BRPI0809037A2 - Moduladores de canabinoide de hexa-hidro-cicloeptapirazol. - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE CANABINOIDE DE HEXA-HIDRO-CICLO-HEPTAPIRAZOL”.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este presente pedido é um pedido de continuação em parte que 5 reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. N0 Serial 60/720.253, depositado em 23 de setembro de 2005, E Pedido de Patente U.S. Nc serial 11/522.771, depositado em 18 de Setembro de 2006, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos moduladores de canabinoide (CB) de hexa-hidro-ciclo-heptapirazol e a um método para uso em tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide .

,15 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Antes da descoberta dos receptores do canabinoide CB1 e CB2, o termo canabinoide foi usado para descrever os componentes biologicamente ativos de cannabis sativa, os mais abundantes dos quais são delta-9- tetra-hidrocanabinol (TAC) e canabidiol.

CH3

H3C,

H3C CH2

THC Cannabidiol

THC é um agonista parcial moderadamente potente dos recep

tores do CB1 e CB2 e é considerado o "canabinoide clássico," um novo termo usado para referir-se a outros análogos e derivados que são estruturalmente relacionados ao núcleo de THC de dibenzopirano tricíclico. O termo "canabinoide não-clássico" refere-se a agonistas do canabinoide estruturalmente relacionados a canabidiol.

Investigações farmacológicas têm se concentrado em moduladores de receptor do CB seletivos da classe estrutural de pirazol, que inclui SR 141716A (o sal de monocloridrato de SR 141716) e SR 144528.

Moduladores do canabinoide de pirazol são uma entre as muitas classes estruturais diferentes que têm ajudado o desenvolvimento de farma5 cologia de CB1 têm ajudado a determinar os efeitos biológicos mediados pelos receptores do canabinoide, induzirão a outro refinamento de compostos atuais e serão uma fonte de novas classes químicas no futuro.

Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e similares) que foram originalmente classificados como antagonistas seletivos são atualmente considerados agirem como "agonistas inversos" em vez de antagonistas puros. Agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nível constitutivo de ativação de receptor na ausência de um agonista em lugar de apenas bloquear a ativação induzida pela ligação de agonista ao receptor. A atividade constitutiva de receptores de CB tem importantes implicações, visto que existe um nível de sinalização contínua tanto por CB1 quanto CB2, mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta os níveis de proteína de CB1 e sensibiliza as células com relação à ação de agonista, desse modo indicando que agonistas inversos podem ser outra classe de Iigantes usados para modular o sistema endocanabinoide e as séries de reações de sinalização a jusante ativadas pelos receptores do CB.

Pedido PCT W02006/030124 descreve derivados de pirazol

SR 141716

SR 144528 como agonistas de receptor do CB1 ou CB2.

Avanços na síntese de CB e Iigantes canabimiméticos têm promovido o desenvolvimento de farmacologia de receptor e fornecido evidência para a existência de subtipos de receptor do canabinoide adicional. En5 tretanto, permanece uma necessidade contínua quanto à identificação e o desenvolvimento de moduladores do canabinoide de receptor do CB1 ou CB2 para o tratamento de uma variedade de síndromes, distúrbios e doenças modulados por receptor do CB.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Esta invenção é direcionada a um composto de fórmula (I):

(I)

ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que

as linhas tracejadas entre as posições 2 - 3 e as posições 3a 8a na fórmula (I) representam localizações para cada uma de duas ligações duplas presentes quando X1R1 está presente;

as linhas tracejadas entre as posições 3 - 3a e as posições 8a-1 na fórmula (I) representam localizações para cada uma de duas ligações duplas presentes quando X2R2 está presente;

a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 na fórmula (I) representa a localização para uma ligação dupla;

X1 é ausente ou alquileno inferior;

X2 é ausente ou alquileno inferior;

em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente; Χ3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente, ou é alquileno inferior;

quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presen5 te, X4 está ausente;

X5 é ausente ou alquileno inferior;

Ri é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquilsulfonila inferior, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, 10 C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquil-aminossulfonila inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);

R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substitu

ída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquilsulfonila inferior, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquil-aminossulfonila 20 inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi);

R3 é -C(O)-Z1(R6)1 -SO2-NR7-Z2(R8) ou -C(O)-NR9-Z3(Rio); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou alquileno inferior e R4 é hidróxi, alcóxi inferior, halogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ou halogênio;

quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 é ausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente 5 substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ou halogênio;

R5 é hidrogênio, hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;

R6 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquilamino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições 15 por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;

R7 é hidrogênio ou alquila inferior;

R8 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em 20 que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, car25 bamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;

R9 é hidrogênio ou alquila inferior;

R10 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquil-amino infe30 rior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, aminossulfonila, alquil-aminossulfonila inferior, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;

Zi e Z2 são cada qual ausente ou alquila; e,

Z3 é ausente, -NH-, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que Xi é ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquil-sulfonila 10 inferior, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio).

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é

-C(O)-Z1(R6); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Zi é ausente ou alquila; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substi20 tuída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -C(O)-R6; X3 está ausente; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituída por uma ou mais arila ou heterociclila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -SO2-NR7-Z2(R8); X3 é ausente ou alquilideno inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; Z2 é ausente ou alquila; e, R8 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila. Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é

-SO2-NH-Z2(Rs); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z2 é au5 sente ou alquila; e, Re é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -C(O)-NRg-Z3(Ri0); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Rg é hidrogênio ou alquila inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é 10 opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, 15 carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma 20 ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou ami25 nossulfonila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma 30 ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é arila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi ou aminossulfonila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(Ri0); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausen5 te, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Ri0 é hidrogênio ou C3-C12 cicloalquila, em que C3-Ci2 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, alquila, alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi ou carbamoilalquila.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula

(I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é -C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogê15 nío ou heterociclila, em que heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais carbonilalcóxi.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou alquileno inferior e R4 é arila opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alquila inferior ou halogênio.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 é ausente e 25 R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que X5 é ausente e R5 é hidrogênio.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula

(Ia) (I)

ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que Xi é ausente ou alquileno inferior; X3 é ausente ou alquilideno inferior; X4 é ausente ou é alquileno inferior quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está ausente; X4 é ausente quando a linha traceja5 da entre a posição 8 e X4R4 está presente; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquil-sulfonila inferior, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio); R3 é -C(O)-(Re), 10 -SO2-NH-Z2(Re) ou -C(O)-NH-Z3(Rio); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, R4 é arila, em que arila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alquila inferior ou halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente 15 substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio; R6 é heterociclila opcionalmente substituída por uma ou mais arila ou heterociclila; Z2 é ausente ou alquila; Rs é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R-io é hi20 drogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila. Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (Ia) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que Xi é ausente ou alquileno inferior; X3 é ausente ou alquilideno inferior; X4 é ausente ou é alquileno inferior quando o linha tracejada entre a posição 5 8 e X4R4 está ausente; X4 é ausente quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente; Ri é selecionado de hidrogênio ou alquila; R3 é SO2-NH-Z2(R8) ou

- C(O)-NH-Z3(Rio); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, R4 é arila, em que arila é opcionalmente substituída em uma 10 ou mais posições por alquila inferior ou halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila são cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio; Z2 é ausente ou alquila; R8 é arila ou heterociclila; Z3 é ausente ou alquila (em que alquila é op15 cionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, Rio é arila ou heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi ou carbonilalcóxi.

Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula

(Ia) ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que X-iR-i, X3R3 e X4R4 são dependentemente selecionados de

Com¬ X1R1 X3R3 X4R4 posto 1 4-F-benzila C(O)NH-1,3,3-(CH3)3- 4-CH3-benzila biciclo[2.2.1]hept-2-ila 2 ciclo-hexila C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3- 4-CI-benzila biciclo[2.2.1 ]hept-2-ila 3 2,4-CI2-fenila (E)-(CH)2S02NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-CI-benzila 4 ciclo-hexila C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3- 3-CI-benzila biciclo[2.2.1 ]hept-2-ila ciclo-hexila C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-CI-benzila 6 ciclo-hexila C(O)N H-CH(fenil)-(/?)-CH3 4-CI-benzila 7 ciclo-hexila C(0)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-CI-benzila 8 ciclo-hexila C(0)NH-CH(fenil)-(tf)-CH3 3-CI-benzila 9 ciclo-hexila C(0)NH-hexa-hidro-2,5-metano- 3-CI-benzila pentalen-3a-ila £ x

cr

CO

X

ir

x

È -2 o o °

O CL T

JS ro JO JS JS JS JS JS ro ro ro ro JS ro JS JO JS ro ro ro ro JS ro JS ro JS ro JS JS JS ro 'N N N N N N N N 'n N N N N N N 'N N ‘n N 'Fa N N N N 'N 'N 'N N N N *N C C C C C C C C C C C C C C C C C C= C C C C C C C C C C C C C d) Φ Φ d) d) ω d) d) d) CD 0) 0) d> a? d) <L> 0} CD <D CD CD d) <D d) CD $ CD d) d> 0) 0) Xl J3 Xl Xl Xl Xl Xl -Q JQ .Ω X3 -Q Xl n Xl X Xl J3 .O I -Q Xi I Xi I S JOt x> Xi Xi n I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I õ Õ õ õ O õ Õ õ õ õ õ Õ õ 9 Õ Õ O O O õ Õ O O O Õ õ O O O õ õ cò CN oò CN ■4 oò 4 <0 CO CN CO CM có cò cò Tf CN OO Tj- có oò Tf 4 CN CN X

O

C

ca

C

CO

E

CO

Ό

X

O

I

x

Z

ro

TO CN

'T ç CSJ OJ

CO

CN

O O

O Q

C

TO

E

CO

JJ

CD

I

X

Z

O

O

i9 “"eo

T X

<N O JS

c "Τ·τ

ro co CNi

ro E

CO

CO

X

Oro 'T' ’ i CO CM OO

Φ

TO C/j — U r\j . CO O-CN

I I .

I X CN

Z Zo*

°°G

OOS

TO

CL

Zü

Co =T

CNJ ■ VCN X CSI 2 çf

O

w O

ro JO 03 IS X X X X Φ <D 0 CD -C -C -C O ò ó ó O O O O ü 'ü *5 ‘o O

(

CM CO ^t

TO

C

.φ

O

I

CvT

tf)

iS _co TO TO TO JS 'T T "T 'T T ‘T CN CN CN C C C C C C C ro jO TO TO TO TO TO C C C C C "c. C ro ro TO TO TO CO TO E E E E E E E CO ro TO TO CO CO CO Ό ■d TJ Ό Ό XJ Ό CO ro TO TO CO CO TO X X X X X X X 2 2 2 2 2 2 2 O O O O O O O O O O O O O O CQ

CD CU

C

Φ

O O

I I

Osí CN

TO TO TO X X X CD CD (D -C £ JZ I ό I O O O O O *o ü O JS JS JS 3 3 D Xi Xl X o O O Ü o O 'õ O υ X X X Z Z Z O O O O O O ro JTO JO

*N ~ *T Cr-v0)

JS

I w

CO .—

C

"D

ro M CO (0 CD <? CO ·= ·=: -rr ·- ·- CO CD

D

_ _ -Q

0} a> O Q. Q- Õ 'a. Q_ O

I I I

XXX 2 2 2 Ω.

O

i-_ Q.

O

G

0

1

X

α

o u. Q.

O

O

0

1

X

Cl

s

CL

O

0

õ

1

X

OOOOO

OOOOO

OOO

OOO

CL O.

2 8 CL CL

o o o u

0 o

1 I

X X ZZ^

OOO

OOO

3

Xi

o

o

0

1

X

Z

ro

7K 2

E 3

CL Xl O O

CO

O

0

1

X

OOO

OOO

JS ro JS ro ro JS Έ TO C C C Έ Έ ■? X ·? <D CN CN OJ O CM CM O O O O O υ •4- •4 CN õ CN CN CN CN CsT Xl JD

ro ro TO X X 8 0) a> SZ x: j= o o 6 ü o O O *ü υ ã M ro ra

φ (g Φ Φ

JS

c

.<u

T ■— .y

O

- I

õ õ Tf χ χ

O O CN O O

J3 O ο V _« « V Sj O O

(0N00fflOrNn^iniOSB0)OT-CMP)^U)(DSC00)O

T-í-T-T-NNtNNNNNNNCNnnnnnnnnnn^·

_ca _ro JO JO m TO ro JO N N N N N N *N ‘n C C C C C C C C φ â) Φ Φ <D Φ φ Φ -Q JQ _TO _TO -Q J3 LL Li. U. U- LL LL Έ ‘c LL Ll CO CO CO cb OO CO ^φ 5 CO CO X

O JS CO CN CO

- CL 3 -§

CO ^ õ Gi-CSi õ

I . I

X £1 X zõ-z

S- D O

OSO

X

O JS CO CN

«S.

T- Q)

. .c

_ro ro

c c

Q> φ

hT Ύ

CN M

9 9

CN CN

t- CM

co

X

O ro

CO

X

O

I

CO

(0 CO CN JL

CL B X)

co ^ ■§

Ci-cvi o

I . I

X CN X Z OiZ

0-0

C- o ü

OSO

I

cT-B.

J2 " x

^CNj O

I CN X

Z Z

a-§ 9.

OSO

"¢

I

C

Í2

‘u

Φ

.9- Io

9- -p

CO X

<o O

X

0 cfI

M t—

O

O CO TCN^

1 'T'

X X

Z Z^

o o

o o

CO ^

TJ- Tf

X

O

CN I

J- = CL C d) d) x: t” X

CN O CN X

J2 z

■§ 2. s o

_ro

ro

o. i

o ^ Ô*

o <u

o Q

0 Q.

1 I

X X

2 2

O O

O O

ro ro ro ro X X X X Φ φ φ φ j= JZ -C ó ò á ό O ü o ü U O o O ro

N

C

CD

.Q

IO 0 N τί

ro

ro ro

x x

Φ Φ

I

I

O

N

φ O O XJ "o 'o

OO O) O Ti- Tj- LO ι£ Tj

χ

CU

CO

X

JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO N N N N N N N N N N N N N N N C C C C C C C C C C C C C C C CD <D <D <D CD CD CD (D ω ω 0) CD (D (D (D JO JD .Q JQ JD Jp -Q .o -Q -Q SZ JD LL uL LL LL Li. LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL CO CO CO có CO -4 Tf ^f OJ _ro

N N

C C

d) a) -Q

(0 CO

ro _ço

N 'N

c

(0

X

O

OJ

X

O

X

O

CN

O

O

CO (0

CO

~ CO

C

ω co

O Q)

0 -Q

1 I

X X ZZ

OOO

OOO

ç (0 ü,

O. £ Q.

B ií o = Xo

ISS

X2z

OOO

OOO

X

Oro

sTr ‘T CO CO CM =

co" ■— c

- CL Q)

X2 &

^ CVJ o

I . I

X cn χ Z o* Z

O-^O

0 5 0

CO

=· (0

CO

N

C

0)

_Q

X

O

I

CO

N

C

<D

JD

X 2

O O O O

•c X q3 O 9- ' 'o.

I

X Z

O O O O

co

I

X

J?

N

C

ω

.o

N N

u. U- c C

Jt- a) cu

TT fO ÍO -Q -O

*C "c U- LL

Q: co φ q> ·. ·.

' NW <+— «4— ^ ^

x x

O O

Oi CM

X X

O O

JO JO JO JO JO (D ω JO JO ro JO JO JO JO N N N N 'N X) JD N N N N N N N c I I C C C C CD LL LL C C C C C C C CD (D (D 0) I I 0 <D <D 0) (D <D (D JD -Q JD JD I JD JD JD JD JD JD JD LL LL LL U. O Co LL LL LL LL Ll LL LL Tt CO CO CO Tf CO CO Tj- cò Tf CO Tf ro jo tt Ct rT N c d) -Q

X

O

CM

O

O

N

C

V

-Q

co

X

O

CM

O

O u.

O

I

t

X ^ Z

O O

O O

c

.0)

X X

O O

I I

X X

Z Z

O O

O O

® rs Q-S1 V

Q. CO

I I

X X

OOO

OOO

X

O ro

CO CM

ifg Ss t

I . I

INI Z J? Z

o-y O

^ O ü· 0 5 0

JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO JO J5 JO JO JO X X X X X X X X X X X X X X ‘x X *x CD Q) (D (D (D (D (D ω (D a> a> (D Φ CD <D (D <D I J= -C JZ SZ J= -C JZ JZ SI -C SZ JZ c£ O ó ò ώ Ó O ό 6 ô ώ O ó ό 6 O O I O O O o O O O O ü o O O O O O O O O X ‘o ‘5 ‘o o *ü ’ü 'o 'o ü ‘o ‘o ’o O 'o ‘o ‘o *o E o o o CN CO Tf LO CO h- oo a> O T“ CN CO IO CO O Q. IO IO IO LO IO LO LO IO LO CO CO CO CO CO CO CO CO JO JO

N N

C C 0) (D JD -Q

oo σ>

JO JO JO C C C ·? Q) <D 1V CN CN CN O O O Tt Tf CN CN CN ο

r^

X

Ο

I

CO

CO

X O

χ JO A £

O φ χ

CN1 W O

r?" α. X m 9 Z

W. Γ CM

CO O £Írsi w

Y CM CN INt

Zoo

Og X OS ü

CO

X

O

CM

O

O

X 'N

aS

ÍS-uL

r=*

§ K

X X O O

I I

X X Z Z

O O

O O

X

O

CN

O

O

I

N

C

ω

-Q

I

Ο

Ι

ι

X

O

X

O

Il

^ CO

°, ± 9 S>

A.S

Qn £ CO' =T

ÇÍcvi

JO JO JO X X X CD (D (D JZ _c O O O O O O ü ‘o O JO JO JO JO C C C Έ <D ω (D CD V kV 4T CM CM CN CM O O O O Tf ^è* Tt Tf CN CN CN CN CM CO Tf h- h- N

LO CO S- CO 03

t-— r~- r— ι— r—

μ

c

Φ

-Q

I

X

0

1

Ir

O

CC

N

c

tu

-Q

ι

X

O

x

O

CC

X CM

Z Oj

2 D O S

O

I

CN

O

CO

N

C

CD

.Q

ι

X

O

I

X

O

I

tt:

x

-O

°o

O O

tg

°o o o

^o

26- O O

N C 0)

JD

I

X

O

ι

X O |£ 2O

2o

O O

c

O

I

CN

CO

JO

X

CD

-C

ι

O

O

Ό

CN

OO

ç

1O

X

<D

x:

I

O

υ

'o

CO

oo

N

C

<D

CO CO S2

Έ C LL .P .0)

CO

X

O

O

O

I

ST

C

1O

CO

N C (D ι

L

’c -c O

CD φ JN

Q- CL X X

Q-Q-OO

Illl

XXXX

ZZZZ

OOOO

OOOO

JO JO

Έ c ω o

m «

CM CM CO CO

O O 'n ‘n

4.4.S s

CN CM -Q -Q

JO JO

N N

C C

<d ω

-Q .Q

I I

U- LL

I I

Tt CO

X

O

X J5

tOJ CO

O 6 O <D CN

I ^ Q.

Ϊ; Q)

crI-C CO ^=T

CÍcsi

X CM 2 Oi

2-8 O S

JO JO

'T T

Tf Tf

I ι

C C

O O

t tr

0 o

E E

1 I

X X

O O O O

JO

X

(D

JZ

ι

O

O

*o

X X <D CD

_o

O

O

Tf IO CO I^. 00 OO OO OO CO CO

ca o co σ> £ τ·

χ

oo

CU

CO

X

JS JO JS JO JS JS JS JS JO JS JS JS JS JO JS JO JS JO N N ‘n N N N N N N N N *N N N N N N N C C C C C C C C C C C C C C C C C Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ _Q VU Φ Φ Φ Φ Φ _Q JD JS x> JD -O JS -D JS Sl Sl JS I I JS JS -Q JS JS LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL LL O O LL LL LL LL iL CO CO CO CO CO CO tJ* 4 CO CO Tj- CO CO CO CO Tj- Tt CC

X

C O 5 </> 0

O QJ

co CO X JS O ro ·*----■' S tJ- CO CN C co -Λ - Q. õ T- (D A Π O CO =T E ^CN I X χ £± Z Z *o O 0 y y, 0 O O S X

O

I

CO

m (/)

X

<D

JZ

1

O

O

X

O

O

CO

O

co

CM

X

O

(ο

So

X

O

I

=1 CO N C Φ X)

1

X

O

I

τι

I

g X

o

ι

X

=

I ;s

O ül

I I

CvT CN

t- CN

os 03

CO Tf 03 03

X O

IM

So o o

JO JO JS Έ Έ Έ *? ^φ CN CN CN LL LL IL Tj- TjCsf CsT CM IO

03

CC

C é.

x

O

X

O ro

CO CN

N

C

Φ

JS

I

X

O

I

TJ

CO

X

O

<D CC

O

(O

CM

X

O

CO ΪΓ ^CN

X £± 2

9-B

O 5

O O

XJo UT ç

cm CO 1

OiX O a> O • 1 ■ CNJ IO CM

I ^ I

(v α co

CO CN

CO — Qf

^CN ^

X CN X

Z cf Z

0-0

c- o c·

OSO

JO JO JO JO Έ C C C Φ Φ Φ ω V Ύ sCSJ CN CN CN LL LL LL LL Tj- 4 x CM CsT cm" CM O CO

X

O

1

CO =·

X S

·- (D

^x X o ο λ

I TJiè

ο X CO O Al V Iif O Z £

— 2.0 Hi 08

ro

c

.o>

X

O

CM

O

O

I

r· " ι

N

C

Φ

Sl

I

U

I

CO h

σ> σ>

oo

05

σ>

Ο)

O το O

O

I

Ol

O

X

O

I

CO

C

S

X

O

I

X

Z

CM

O

CO

CM

X

O

I

UJ

X

O

CM

X

O

CM

?ι

CN CO ι ^

CO QCO ®

ο: ~

^cn X CN Z O

O^ c. ο

O S

O

X

O

CO

CD

X O

CM

X O

CN

O _ O=X

CN CO O 1 J- 1

(η α. X ζ.

CC O SScvi W

sT^ CN cg

X CN1 χ Zo ο

2-S S

o s üL

jo

N

C

d)

-Q

1

O

I

CO

CO

X

O ίο

A X

co o

Xf

"c O

•B ο

X o = O CN CO

X Co Q

2 co Φ

cm u. r

o q: ™ w SS^j

cn sY^ CM

χ X CN O^o

J2B

ΪΟ S

JS JS JO JS JO JS JS JO JO JS JS JS JS JO JS JD JS JO N N 'n N N N C C C C C C Φ Φ Φ Φ Φ Φ JS O N N I I I JS N N N N JS JS N N *N N N N I Cm I I C C O O LL LL C Φ C C LL LL C C C C C C Φ Φ I I I I Φ Φ Φ I I Φ Φ Φ Φ Φ Φ JS JS CO CO CO CO s* JS JS t t -Q JS -Q JS JS JS I I I ■ LL íP” r- I O I t 5r- ín LL I LL LL I LL LL LL LL LL LL LL 1 I Oc CO OCf CO I I I I QC CO I I I I I I Tj- CO CO CO CO CO CO CO ^JI I JO JS JS JS JS ro JS CO CO ’T *T "T *T 'T *T ’T JO JO X X Φ Φ JT Sl CO <s O X O O O O ‘0 C

0)

LL

I

Tj

CsT

C

.0)

O

I

Tj

CM

X

O

CM

X

O

CN

R ro

9 ^

CM CO

AJ

CO

co 8 ttf Çi-cvi

X cn

Z 5

2 B

O S

ro

‘c

X

O

CM

X

O

c

ro

■o

c

O=O

CN CO CN Α-Λ A CO Q. CO CO ® CN

CC ^ Qf

^CVi ^

X £1 X Z ç? Z

w a-8 s

o O !q O

c

(0

*D

C

1

X

0

1

CM

1

CO

CM

Qf

C

CO

■D

C

I

X

O

c

CO

■O

C

I

X

O

CO CO

CM CM

I I

CO CO

CM CM

Qf Qf

XXX

0 9.

O O

T

C

£

0

E

1 I

X X Z Z

o o o o

C

ro

-o

_ç

(

X

o

ro cn

4 co

1 ÇN

= (V

t ZZ

O

I*

2 0 O O

C

ro

Ό

ç

X

O

I

CN

I

CO

CN

Qf

XXX

O

O

JO JO JS T *T 'T T“ C C C jg Έ φ φ *W Q. Q. <V α *Q. 'EL '5. X X X Z Z Z ó O CD CO CO CO M CN CN X X X O O O m LU S ro ro

c

a>

Tf

CN U.

I

Tj

CM~

c c iS

.0) CD -3

«f. U_ Λ

Jn Jn

oo-v

I 1 CJ

Tf_ Tf_ ~õ

CN CN O

ro ^ ro ro

φ £ i φ x

4T CM T sT Ϊ

TT CN CN -C

ti. O IL Il A iiiiO

^ tj- tt 73

X

0)

-C

υ CM CM Csl CM

O

O

'0

ro JO C C ·? ·? CNJ CN LL LL Tj- tJ- X X CN CsT O O CO to OOO

<0

O

h- CO O) OOO

Tj

I

ç

vC

O

E

tJ

I

C

£

0

E

1 I

X X

z z

CN CN

O O co co

CS CN

X X O O

I I

LU UJ

CO

C

0)

CMCO^-IOCONCOOOt-CMCO^IOCON

T-rrrT-i-rrCMCMCMCMCMCMNCM 132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

154

14

Xi Ri X3R3 X4R4

CH3 (E)-(CH)2S02NH-piperidin-1 -ila 4-F-benziia H C(0)NH-benzila 4-F-benzila SO2CH3 C(0)NH-benzila 4-F-benzila 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(K-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(/?-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-piperidin-1 -ila (E)-A-Cibenzilídeno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-morfolin-4-ila (£)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-CH2-4-S02NH2-fenila (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-S02-fenila (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-CH(4-CI-fenil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(S-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(O)NH-(S-CHKfeniI)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno H C(0)NH-(f?-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno H C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno H C(0)NH-(/?-CH)(fenil)-CH3 (E)-A-Cibenzilideno H C(0)NH-(S-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-A-C]benzilideno H C(0)NH-piperidin-1 -ila (E)-A-Cibenzilideno H C(0)NH-morfolin-4-ila (E)-A-Cibenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(R-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(S-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-piperidin-1 -ila (E)-4-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-morfoiin-4-ila (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-piridin-2-iia (E)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-piridin-4-ila (E)-A-Cibenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-4-S02NH2-fenila (E)-A-Cibenzilideno t£ >?

IO

cr

CO

X

UL

X

δ Il

O ο.

π cn

CD CD

-L α)

O S

O C _ φ O 3

M

C

05

.α

tT ν tT Cu I Cu

CM

I

C

1O

X

O

I

X

Z

O

O

C

.φ

O

1

CnT

OT IO O LO

-=

I

I

Ç

χ>

X

υ

I

χ

Z

O

O

C

.φ

O

I

CN

CO

ιη

9 9

fN % % ΙεΓΓ Uj Φ Ct CO

co η

X X

9- υ χ χ

N

C

Φ

Xi

.2 JS JS ™ .2 ro W

9 9

CO CO

TO

*τ

CM

I

C

iO

X

O

I

X

Z

O

O

C

.φ

υ

I

Tl

CvT

I^

IO

O O

I I

X X

O O

CM CS

X X

O O

CO CO

X X

O O

I I

X X

Z Z

δ

O

O

O

CO

CO

X

CO 9, 'T' X

= υ

ω —

ΪΖ, C

χ S

9 W

Z *

CM O

O ±

00 Z

CN ^

X O

Sio

JO JO JO JO JO N N *N N 'N C C C C C <u 0) 0) 0) <D -Q X3 X) I x> I I I I õ O õ õ O CO CO CO CO CO CO

M

C

α>

X)

I

LL

I

OO

X

O X

χ O

Q X

X χ O O -f

IN J

X O

O O Α.

X

O

CM

X

O

N

C

<D

-Q

N

C

α>

Xi

co ο; co co ο: co

χχχχχχχ

οοοοοοο

ιιιιιιι

XXXXX

X

Z

OOOOO

OOOOO

O O O O

CO CO

(Ο (Q (Ο

C

α>

C

α)

O O

I t

Tl*

CM CNÍ

ο ο υ

1 1 1

't t t

cnT c\T cg

XXXX

O

C

Φ

O

C

φ

O? Ol

^ N

Cu I C i

ο -ρ

CM J

X O

9 ά

Ò? C C Φ

JD & 52- ο

χ Ct

ο ί£

I I

X X Z Z

O O

O O

co co Έ Έ =

Φ © I

Ύ V Ϋ

MNr

LL LL J=

I I Τ3 -Ç

OsT CsT CL

oofflOT-tMotmmscomo

IOW(0(D®(D<0(0(0®(D©S

X

O

I

C

S

χ

ο

CO

X

Z

O

O

JO JO JO N N N C C C 0) d) <D Xi -9 X3 Li. LL LL J- CO CO JO JO J5 JO N N 'N N C C C C Φ a> Φ d) x> Xi -Q Xi I I I I Õ O õ õ CO CO CO CO ο

C

I a) I

|u=9=9=9=9=

4-99999(^®crStir®tír®Ctr®G-S99tírScu®

¢0 CO CO CO CO CO ÍÜX3 s^X) sü-Q ü X3 w JD X> CO CO >3*Χί >ÜX3

O

C

-L Φ

O 1

*N C

JO 05

N C 0)

.Ω

'N C E . Á t

O

C

Φ

Ό

O

C

Φ

O 1O

' N

O

cg

X

O

c

.Φ

X

O

CO CO CM

XXX

υ o o

o

CO CM

X X

υ ο

ct o: cc o; cc o: co

CO

x x

9 9

X X

Z Z

O O

O O

.φ Φ

C

.Φ

XXX

OOO

I I I

XXX

ZZZ

OOO

OOO

Oi TO

X X

O O

I I

X X

Z Z

O O

O O

JS == == ’T

C

1O

JO CO JO Έ C <D Φ X 1T hT O CM CM JZ LL U. I I I O O CM cm" ‘o Ilml

CM CM ^ CN

ç ç 4 c is C

•g

E

§ iS

■g

E

co CO X X O O 0“ X X a) <D JZ JO ó Ó O O T^C X X !2 O O UΦ QC CO Q. 'q. 'T' sT^ I X X X Z 2 Z O O O O O O c .i= .t

Q- t c

LL LL _L LL LL

Is- Q.

Nrt^in(OSCOO)O

Γ''-('-Ν·Ι'·~Ν·[·'-Γ'-ί--0Ο

"T

oo

X O

ro ς.

'c

.Φ

I

C

TJ

CM

OO

C

£

O

E

O

O

JS

*T

t

ç

1O

CO

oo

X

O

<£

o

o

c

Φ

O

ω

I

^r

oo

X

O

I

x

ω

.c

I

O

O

õ

X

O

έ

V

X

Z

O

O

c

.Φ

O

CO

IO

03

(0

X

O

CM

X

O c

0Ί ~

_ X 5

O O õ

N N

C C

Φ Φ

-Q -O

έ S-L

X X

o o

I I

X X Q.

I

JO

CM

I

C

ͧ

‘l_ Q.

I

CM

OOO

OOO

« JS T *r CM CM

C

1O

E

Γ2 co

α α Ti

I I N

ιΓ ιΓ õ

9 9 t

cm

tO N OD

oo co oo

X

O

I

X

(D

JZ

I

0

Sr

X

O

1

CC

O

O

C

Φ

O

I

CM

σ>

CO 192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

16

XiRi X3R3 X4R4

2-CI-fenila C(0)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2-CI-fenila C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)A-Clbenzilideno 2-CI-fenila C(O)N H-(S-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2-CI-fenila C(0)NH-piperidin-1-ila (E)-4-CIbenzilideno 2-CI-fenila C(0)NH-morfolin-4-ila (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(O)NH-(R-CHKfeniI)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(0)NH-(/?-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(0)NH-(S-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(0)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(0)NH-piperidin-1 -ila (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(0)NH-morfolin-4-ila (E)-4-CIbenzilideno 2,5-CI2-fenila C(0)-morfolin-4-ila (£)-4-CIbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(fi-CH)(fenil)-CH2CH3 (E)-4-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(R-CH)(fenil)-(S)-CH20H (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH20H (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-C[(fenil)(CH3)2] (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)-2-piridin-2-ila-piperidin-1-ila (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(1R)-indan-1-ila (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(1S,2R)-2-0H-indan-1-ila (E)-A-Fbenzilideno 2,4-CI2-fenila C(O)NH-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen- (E)-A-F1-ila benzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-CH2-piridin-2-ila (E)-A-OCH3- benzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-C[(fenil)(CH3)2] (E)-A-OCH3- benzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(f?-CH)(fenil)-CH3 (£)-4-0CH3- benzilideno 2,4-CI2-fenila C(O)NH-(S-CHXfeniI)-CH3 (E)-A-OCH3- benzilideno 2,4-CI2-fenila C(0)NH-(f?-CH)(ciclo-hexil)-CH3 (E)-A-OCH3- benzilideno NO Jk

CO

O

X

O

O

CL

eu

S

Q)

IO

IO

O

X

ο

O

ο

I

CD

3

O

X

N>

O

X

ΓΟ

O

X

IO

O

ro

co

co

N>

CO

OO

IO

co

O

O

2

X

v>

0 X

1

-Π

I

CT

(D

3

N

I

O

O

ro

O

X

O

O

CO

I

O

X

CT

CD

3

N

O

O

NJ

O

X

cr -z; ct-z; cr-zr σ

5Ü5ÜI5Ü5

-J I ÍJ i □ I 3

N. CO N. CO N CO N λ' "TI r>’ "Tl rs‘ “TI r>

O

0 Z X

1

O

x

CD

3

O

X

fO

O

X

O

O

Z

X

v>

O

X

CT

CD

3

N

O

O

ro

O

X

O

X

to

CO

O

oj

O

X

IO IO

OO CO

σ> αι

X X

O O

X JT

IO KJ

cn co

0 O

to ro

Z Z

X X

1 I

O O

X X

"“f* **5

CD CD

3 3

3 3 'r 'r

O O

χ χ

CO Ο)

ro N) N) M IV) IS) M co co co co co ro ro

CO M O CO CO

xxxxxxx

ro

ro

IO

ro

σ>

ro ro cn

ro

ro

IO

ro

co

IO IO IO IO V I ^ Ò ò Ò Q to ro to to -V ■jj» ---4% CD CD CD CD 3 ---· 3 3 ÕT ω ω ÕT O

O

0 X

-1

5!

3'

1

IO

O

X

O

0 Z X

1

0 X

—1'

CL

5*

1

ro

O

X

ro

IO

IO

ro

1

O

CD

3

O

0

1

"2

■o*

CD

gl

3’

O

0

Z

X

1

O

X Q.

3'

I

M χ.

I

O

X

N>

IO

I

O

CD

3

O

O

Λ

ro

3

I

IO

1

0 X

1

O

çV

O

Ό

CD

3

ro

ro

o

I

O

3

9*

3’

I

IO

1

qT

O

0

2 X

1

O

CD

3

CO

I

o

X

ro

o

x

IO

<0

O

O

O

CD

X

ro IO ro ro _v --V ■ v 00 σ> cn ■f* ro ro ro "Tl V ÕT Q Ò Ò 3 to ro N A ---s ω CD CD CD 3 3 3 ÕT ÕT ST o 2: O O I 0

Z o, Z X IO X

• L. « ·

9 l? 13

X co 3* ® ω D Ό Ϊ . T 'T Yoiro

O

X

to

O

X

IJJ1 w

S

CD 3 O

CL T CL CD CD

3

O

CT-Z- CT

3 s 3 ®

1 3 1 3

CO N CO N

T1 Cl Q Cl

CD ' CD

3 3

O O

JD §3 §3

CO N N Jk

0 SO ãQ

1 CD I CD I

“I

3

O

3

O

O

X

to

O

X

Jk

I

0 X

W

1

ar

CD

3

N

ÕT

O

0

2

X

1

■g

■σ’

CD

33

Ql

3*

1

I

ST

O

O

3

CL

0)

3

O

O

Co

1

O

X

ãT

3_

1T5

O

X

N>

O

X

13®3 ®S

" i N i N i

■ =U I --·

K O 2 O X =.

0; ò

ÇD O

§<F

D

O

S O 2 O

i<F

1

TD O

0 O

</5 2

<-> P

X

7)

X

W

;o

X Com¬ X-ι Ri X3R3 X4R4 posto 244 CO C(0)NH-CH-[(S)-4-0H-benzil]- (E)-3-FX CH2OH benzilideno O 245 H C(0)NH-(R-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E)-3-CIbenzilideno 246 H C(0)NH-CH-[( S)-4-OH-benzil]- (E)-3-CICH2OH benzilideno 247 H C(0)NH-(fl-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E)-4-CIbenzilideno 248 CH3 C(0)NH-(/?-CH)(4-F-benzil)-C02CH3 (E)-3-Fbenzilideno 249 CH3 C(0)NH-CH-[(/?;-fenila]-(CH2)20H (E)-3-Fbenzilideno 250 H C(0)NH-CH-[(/:?>)-fenila]-(CH2)20H (E)-3-CIbenzilideno 251 H C(0)NH-CH-[(SJ-fenila]-CH20CH3 (R*)-3-CI-benzila 252 H C(0)NH-CH-[(S;-fenila]-CH20CH3 (S*)-3-CI-benzila 253 H C(0)NH-CH-[(f?;-fenila]-CH20CH3 (S*)-3-CI-benzila 254 H C(0)NH-CH-[(R;-fenila]-CH20CH3 (f?*)-3-CI-benzila 255 H (E)-(CH)2S02NH-piperidin-1 -ila 3-CI-benzila 256 H C(0)NH-CH(S-fenil)-CH3 3-CI-benzila 257 H C(0)NH-CH(f?-fenil)-CH3 3-CI-benzila Compostos de Fórmula (I) e formas farmaceuticamente aceitá

veis dos mesmos incluem aqueles selecionados de: Cpdl Cpd 2

Cpd 3

Cpd 4

Cpd 9

ih

<x.NH

Cpd 7

Cpd 12

ZK Cpd 13

Cpd 18

Cpd 19

CL. NH

Cpd 16

o. NH

Cpd 21

Cpd 22

Cpd 25

Cl

Cl Cpd 29 Cpd 30

Cpd 31

Cpd 32

O^NH

CK NH

Cl

Cpd 34

Cl

Cpd 35

OwNH

CK NH

F

Cpd 44 Cpd 45

Cpd 49

ck,nh

Cpd 54

Cpd 47

Cpd 55

Cpd 48

CK, NH

CK. NH

Cpd 56

α

Cpd 60 Cpd 62

°=f ^—OH

Cpd 66

Cpd 67

Cpd 64

Cpd 68

Cpd 69

Cpd 70

Cpd 71 ^ M Cpd 74

Cpd 76

Cr α

Cl

Cpd 80

2

W '?

-H ρι

Cpd 84

Cl Cpd 86

OH

Cpd 97

Cpd 88

Λ ,Ν

Cpd 99

CpdlOO Cpd 101

ο~ίί

íb

ο,^NH

Cpd 105

Cpd 102

0-4

O^NH

Cpd 106

O-jA

%

O^NH

.NH

NH

Cpd 104

Cpd 108

HC^CO

Ow-NH

Cpd 109

Cpd 110

Cpd 112 Cpd 121

Cpd 114

Cpd 118

Cpd 122

CpdllS

Cpd 119

Cpd 123

Cpd 120

Cpd 124

Cpd 125

Cpd 126

Cpd 127

Cpd 128 Cpd 130 Cpd 131

Cpd 132

Cpd 137

Cpd 134

Cpd 138

HN^O

H

W

0

Cl

Cpd 142

Cpd 135

Cpd 139

Cpd 136 Cpd 145 Cpd 146

Cpd 147

Cpd 148

N Cl

Cpd 151

Cpd 152

ι\

N α

Cl

OH

NH

Cpd 158

Cpd 155

OH

NH

Ο=/

ρΛ

\ /-N Cl

W ^ σ

Cl

Cpd 159

Cpd 156 Cpd 161 Cpd 162

Cpd 163

Cpd 164

Cpd 169

Cpd166

Cpd170

Cpd 173

OH

Cpd 168 Cpd 177

Cpd 181

Cpd 178

Cpd 182

C1 H3N

Cpd 185

Cpd 186

G

HíJ

O

N

N Cl

Cpd 189

I"

ci'

Cpd 190

Cpd 179

Cpd 183

Cpd 192 Cpd 193 Cpd 197

Cpd 201

Cpd 194

Cpd 195

Cpd 196

N P

NH

,Cl

Cl

N P

Cpd 204

Cpd 205

Cpd 206

Cpd 208 Cpd 213

Cpd 210

Cpd 214

Cpd 217

Cpd 218

Cpd 211

OH

Cpd 219

Cpd 220

Cpd 221

Cpd 222

Cpd 223

Cpd 224 HN

Cl

OH

Cpd 229

NH

Cpd 226

OH

hnY=O

;

Cpd 227

OH

HN

ι\ ·Ν

NH

Cl

Cpd 231

OH

OH HN.

Cpd 239 OH

OH HN.

O

.OH HN. Cl

Cpd 253 Cpd 254 Cpd 255 Cpd 257

Ρ(' N

W~NH

^rA

Cl

Cpd 258 Cpd = Composto Definições

Como aqui usado, os seguintes termos têm os seguintes significados:

O termo "alquila" significa um radical de hidrocarboneto mono

valente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomos de carbono. Alquila tipicamente inclui, porém não está limitada a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila e similares.

O termo "alquila inferior" significa um radical alquila de até 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar sobre qualquer átomo de carbono de alquila ou alquila inferior e, quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.

O termo "alquileno" significa um grupo de ligação hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomos de carbono, pelo qual o grupo de ligação é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio cada um de dois átomos de carbono. Alquileno tipicamente inclui, porém não está limitado a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno e similares. O termo "alquileno inferior" significa um grupo de ligação alquileno de até 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar sobre qualquer átomo de carbono de 5 alquileno ou alquileno inferior e, quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.

O termo "alquilideno" significa um grupo de ligação alquileno de

1 a 10 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla formada entre dois átomos de carbono adjacentes, em que a ligação dupla é derivada 10 pela remoção de um átomo de hidrogênio cada qual dos dois átomos de carbono. Os átomos podem ser orientados em torno da ligação dupla ou na conformação c/s (E) ou trans (Z). Alquilideno tipicamente inclui, porém não está limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, isopropilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2- 15 butenileno) e similares. O termo "alquilideno inferior" significa um radical ou grupo de ligação de 1 a 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar sobre qualquer átomo de carbono de alquilideno ou alquilideno inferior e, quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.

O termo "alcóxi" significa um radical alquila, alquileno ou alquili

deno de até 10 átomos de carbono ligados por meio de um átomo de oxigênio, pelo qual o ponto de ligação é formado pela remoção do átomo de hidrogênio de um substituinte de hidróxido sobre um radical origem.

O termo "alcóxi inferior" significa um radical alquila, alquileno ou alquilideno de até 4 átomos de carbono. Alcóxi inferior tipicamente inclui, porém não está limitado a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e similares. Quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono de alcóxi.

O termo "cicloalquila" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado ou parcialmente insaturado, ou grupo de ligação. Um anel de 3 a 20 átomos de carbono pode ser designado por C3.2o cicloalquila; um anel de 3 a 12 átomos de carbono pode ser designado por C3.12 cicloalquila, um anel de 3 a 8 átomos de carbono pode ser designado por C3.s cicloalquila e similares.

Cicloalquila tipicamente inclui, porém não está limitada a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ci5 clo-octila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenila, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenila, 6,7,8,9-tetra-hidro-5W-benzociclo-heptenila, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclo-octenila, fluorenila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila, biciclo[2.2.2]octila, biciclo[3,1,1]heptila, biciclo[3.2.1]octila, biciclo[2.2.2]octenila, biciclo[3.2.1]octenila, adamantanila, octa-hidro-4,7- 10 metano-1/-/-indenila, octa-hidro-2,5-metano-pentalenila (também referido como hexa-hidro-2,5-metano-pentalenila) e similares. Quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono de anel.

O termo "heterociclila" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado, parcialmente insaturado ou insaturado ou grupo de ligação, em que pelo menos um átomo de carbono de anel foi substituído com um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S. Um sistema de anel de heterociclila também inclui um sistema de anel tendo até 4 membros do anel de átomo de nitrogênio ou um sistema de anel tendo de 0 a 3 membros de anel de átomo de nitrogênio e 1 membro de anel de átomo de oxigênio ou enxofre. Quando permitido por valências disponíveis, até dois membros de anel adjacentes podem ser um heteroátomo, em que um heteroátomo é nitrogênio e o outro é selecionado de N1 O ou S. Um radical heterociclila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de carbono ou nitrogênio único. Um grupo de ligação de heterociclila é derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio cada qual de átomos de anel de carbono ou nitrogênio.

Heterociclila tipicamente inclui, porém não está limitada a, furila, tienila, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, pirrolila, 1,3- dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 2-imidazolinila (também referida como 4,5-di-hidro-1/-/-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazoliIa1 2/-/-pirano, 4/-/-pirano, piridinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, azepanila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3/-/-indolila, indolinila, ben5 zo[fc>]furila, benzo[b]tienila, 1 λΥ-indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, quinuclidinila, hexahidro-1,4-diazepinila, 1,3-benzodioxolila (também conhecida como 1,3-metilenodioxifenila), 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila (também conhecida 10 como 1,4-etilenodioxifenila), benzo-di-hidro-furila, benzo-tetra-hidro-piranila, benzo-di-hidro-tienila, 5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-ciclo-hepta(b)tienila, 5,6,7-trihidro-4H-ciclo-hexa(b)tienila, 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta(fc)tienila, hexa-hidrociclopenta[c]pirrolila, 2-aza-biciclo[2.2.1Jheptila, 1-aza-biciclo[2.2.2]octila, 8- aza-biciclo[3.2.1]octila, 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptila e similares.

O termo "arila" significa um radical de sistema de anel de hidro

carboneto monocíclico ou policíclico π elétron conjugado, insaturado ou grupo de ligação de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical arila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de carbono único. Um grupo de ligação de arileno é derivado pela remoção de dois 20 átomos de hidrogênio cada qual de dois átomos de anel de carbono. Arila tipicamente inclui, porém não está limitada a, fenila, naftalenila, azulenila, antracenila e similares.

O termo "alquilsulfonilamino" significa um grupo de ligação da fórmula -alquil-S02NH-.

O termo "alquilcarbamoíla" significa um grupo de ligação da

fórmula -alquil-C(0)NH-.

O termo "amino" significa um radical da fórmula -NH2 ou um grupo de ligação da fórmula -NH-.

O termo "aminossulfonila" significa um radical da fórmula

-SO2NH2.

O termo "arilalcóxi" significa um radical da fórmula -O-alquil-arila. O termo "arilóxi" significa um radical da fórmula -O-arila.

O termo "carbamoíla" significa um radical da fórmula -C(O)NH2.

O termo "carbamoilalquila" significa um radical da fórmula -C(0)NH-alquila ou -C(0)N(alquila)2.

O termo "carbonilalcóxi" significa um radical da fórmula

-C(0)0-alquila.

O termo "carbóxi" significa um radical da fórmula -COOH ou

CO2H.

O termo "halo" ou "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "alquil-amino inferior" significa um radical da fórmula -NH-alquila ou -N(alquila)2.

O termo "alquil-aminossulfonila inferior" significa um radical da fórmula -S02NH-alquila ou -S02N(alquila)2.

O termo "alquil-sulfonila inferior" significa um radical da fórmula

-S02-alquila ou -C(0)N(alquila)2.

O termo "substituído" significa um ou mais átomos de hidrogênio sobre uma molécula núcleo que foi substituída com um ou mais radicais ou grupos de ligação, em que o grupo de ligação, por definição é também ainda 20 substituído. A capacidade de um radical particular ou grupo de ligação substituir um átomo de hidrogênio é idealmente esperada por alguém versado na técnica resultar em uma molécula núcleo quimicamente estável .

O termo "dependentemente selecionado" significa que uma ou mais variáveis de substituinte está presente em uma combinação especificada (por exemplo, grupos de substituintes que comumente aparecem em uma lista tabular).

A nomenclatura de substituinte usada na descrição da presente invenção foi derivada usando normas de nomenclatura bem conhecidas por aqueles versados na técnica (por exemplo, IUPAC).

Formas Farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referemse às formas de sal ácidas/aniônicas não-tóxicas ou básicas/catiônicas.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, 5 ser formados misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido nítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico.

Além disso, quando os compostos da presente invenção trans

portam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos adequados podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, 15 sais de amônio quaternário. Desse modo, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromo, cloridrato, iodeto, 20 isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartarato, tosilato.

A presente invenção inclui dentro de seu escopo profármacos e metabolitos dos compostos desta invenção. Em geral, tais profármacos e metabolitos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente conversíveis in vivo em um composto ativo.

Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administrando" deve abranger os métodos para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descrita aqui com um composto 30 especificamente descrito ou um composto, ou profármaco ou metabolito do mesmo, que obviamente seria incluído no escopo da invenção, embora não especificamente descrito para certos dos presentes compostos. O termo "profármaco" significa uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado funcional de um composto da invenção (ou um sal do mesmo), em que o profármaco pode ser: 1) um precursor relativamente ativo que converte-se in vivo em um componente de profármaco ativo; 2) um 5 precursor relativamente inativo que converte-se in vivo em um componente de profármaco ativo; ou 3) um componente relativamente menos ativo do composto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-se disponível in vivo (isto é, como um metabolito). Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados 10 são descritos em, por exemplo, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

O termo "metabolito" significa uma forma farmaceuticamente aceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou um sal do mesmo), em que o derivado é um componente relativamente menos ativo do composto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-se disponível in vivo.

A presente invenção considera compostos de vários isômeros e misturas do mesmos. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, porém diferem-se em propriedades 20 físicas e/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, porém diferem-se na estrutura. A diferença estrutural pode ser na constituição (isômeros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de Iuz polarizada (estereoisômeros).

O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituição 25 idêntica que difere-se na disposição de seus átomos no espaço. Enantiômeros e diastereômeros são estereoisômeros em que um átomo de carbono assimetricamente substituído age como um centro quiral. O termo "quiral" refere-se a uma molécula que não se sobrepõe sobre sua imagem refletida, implicando na ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. O ter30 mo "enantiômero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que são imagens refletidas uma da outra e não se sobrepõem. O termo "diastereômero" refere-se a estereoisômeros que não são relacionados como imagens refletidas. Os símbolos "/?' e "S" representam a configuração de substituintes em torno de átomo(s) de carbono quiral(is). Os símbolos "R*" e "S*" denotam as configurações relativas de substituintes em torno de átomo(s) de carbono quiral(is).

5 O termo "racemato” ou "mistura racêmica" refere-se a um com

posto de quantidades equímolares de duas espécies enantioméricas, em que o composto é desprovido de atividade ótica. O termo "atividade ótica" refere-se ao grau ao qual uma molécula quiral ou mistura não-racêmica de moléculas quirais gira o plano de Iuz polarizada.

O termo "isômero geométrico" refere-se a isômeros que diferem

se na orientação de átomos substituintes em ligação a uma ligação dupla de carbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistema bicíclico em ponte. Átomos substituintes (diferentes de H) sobre cada lado de uma ligação dupla de carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. 15 Na configuração "E" (lados opostos) ou "cadeia", os substituintes estão em lados opostos em ligação à ligação dupla de carbono-carbono; na configuração "Z" (lados opostos) ou "bote", os substituintes são orientados sobre o mesmo lado em ligação à ligação dupla de carbono-carbono. Átomos substituintes (diferentes de H) ligados a um anel carbocíclico podem estar em uma 20 configuração cis ou trans. Na configuração "cis", os substituintes estão sobre o mesmo lado em ligação ao plano do anel; na configuração "trans", os substituintes estão sobre lados opostos em ligação ao plano do anel. Compostos tendo uma mistura de espécies "cis" e "trans" são designados "cis/trans". Átomos substituintes (diferentes de H) ligados a um sistema bicí25 clico em ponte podem estar em uma configuração "endo" ou "exo". Na configuração "endo", os substituintes ligados a uma ponte (não uma cabeça de ponte) indicam a maior das duas pontes restantes; na configuração "exo", os substituintes ligados a uma ponte indicam a menor das duas pontes restantes.

Deve ser entendido que os vários estereoisômeros substituintes,

isômeros geométricos e misturas dos mesmos usados para preparar compostos da presente invenção são ou comercialmente disponíveis, podem ser preparados sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e em seguida obtidos como isômeros resolvidos usando técnicas bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

5 Os descritores isoméricos "R," "S," "S*,” "RY "Ε," "Z," "cis,"

"trans," "exo" e "endo" são usados como descritos aqui para indicar configuração(ões) de átomo com relação a uma molécula núcleo e destinam-se a ser usados como definidos na literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Estereochemistry (Seção E), PureAppi Chem., 1976, 45:13-30).

Os compostos da presente invenção podem ser preparados co

mo isômeros individuais por ou síntese específica de isômero ou resolvidos de uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencionais incluem formar a base livre de cada isômero de um par isomérico usando um sal oticamente ativo (seguido por cristalização fracional e regeneração da base 15 livre), formar um éster ou amida de cada um dos isômeros de um par isomérico (seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral) ou resolver uma mistura isomérica de um material de partida ou um produto final usando TLC preparativa (cromatografia de camada fina) ou uma coluna de HPLC quiral.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma

ou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tal destinam-se a ser incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e tais destinam-se também a ser abrangidos no escopo desta invenção.

Durante quaisquer processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos sobre qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles 30 descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistrv. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Oraanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando métodos conhecidos na técnica.

Uso Terapêutico

Receptores dos canabinoides CB1 e CB2 pertencem à família de receptor acoplado à proteína G (GCPR)1 uma superfamília de receptor com um padrão distintivo de domínios de sete transmembranas, que inibe canais de cálcio tipo N e/ou adenilato ciclase para inibir canais de cálcio tipo Q.

Receptores do CB1 estão presentes no SNC1 predominante10 mente expressos em regiões do cérebro associadas à memória e ao movimento tais como o hipocampo (armazenagem de memória), cerebelo (coordenação de função motora, postura e equilíbrio), gânglios basais (controle de movimento), hipotálamo (regulação térmica, liberação neuroendócrina, apetite), cordão espinhal (nocicepção), córtex cerebral (êmese) e regiões de 15 periferia tais como órgãos Iinfoides (mediados por célula e imunidade inata), células de músculo liso vascular (pressão sanguínea), trato gastrointestinal (anti-inflamatório inato no trato e no esôfago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, controle esofágico e motilidade gastrointestinal), células de músculo liso de pulmão (broncodilatação), corpo ciliar ocular (pressão intraocular).

Os receptores do CB2 parecem ser primariamente expressos

perifericamente em tecido Iinfoide (mediados por célula e imunidade inata), terminações nervosas periféricas (sistema nervoso periférico), células imunes do baço (modulação de sistema imune) e retina (pressão intraocular). O mRNA de CB2 é encontrado no SNC em células de grânulo cerebelar (função motora de coordenação).

Evidência farmacológica e fisiológica também sugere que podem existir outros subtipos de receptor do canabinoide que já foram clonados e caracterizados.

Em que a ativação ou inibição de um receptor do CB parece mediar várias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clínica incluem, porém não estão limitadas a, controle de apetite, regulação de metabolismo, diabetes, redução de pressão intraocular associada ao glaucoma, tratamento de distúrbios sociais e de humor, tratamento de distúrbios relacionados à convulsão, tratamento de distúrbios de abuso de substância, realce de aprendizado, cognição e memória, controle de contração de órgão e espasmo muscular, tratamento de distúrbios respiratórios, 5 tratamento de atividade Iocomotora ou distúrbios de movimento, tratamento de distúrbios imunes e de inflamação, regulamento do crescimento celular, uso no controle da dor, uso como um agente neuroprotetor e similares.

Desse modo, moduladores de receptor do canabinoide, incluindo os compostos da fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteis para 10 tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide incluindo, porém não limitado a, controle de apetite, regulação de metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada ao glaucoma, dor, distúrbios sociais e de humor, distúrbios relacionados à convulsão, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de aprendizado, cognição 15 e/ou memória, distúrbios intestinais, distúrbios respiratórios, distúrbios de atividade locomotora, distúrbios de movimento, distúrbios imunes ou distúrbios de inflamação, controle de contração de órgão e espasmo muscular, realce de aprendizado, cognição e/ou memória, regulação do crescimento celular, fornecimento de neuroproteção e similares.

A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me

lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).

A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me

lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) ou profármaco, metabolito, ou composição do mesmo.

A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me

lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e um agente terapêutico.

A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me5 Ihorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) e um agente terapêutico.

Agentes terapêuticos considerados para uso em um produto de

combinação e/ou terapias da presente invenção incluem um anticonvulsivo ou um agente contraceptivo. Os agentes anticonvulsivos incluem, e não estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou sais 15 farmaceuticamente aceitáveis do mesmos. Os agentes contraceptivos incluem, e não estão limitados a, tais como contraceptivos de progestina apenas e contraceptivos que incluem tanto um componente de progestina quanto um componente de estrogênio. A invenção também inclui uma composição farmacêutica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e em que o con20 traceptivo opcionalmente inclui um componente de ácido fólico.

A invenção também inclui um método de contracepção em um indivíduo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composição, em que a composição compreende um contraceptivo e um composto agonista inverso ou antagonista de receptor do CB1 de fórmulas (I) ou (Ia), 25 em que a composição reduz a ânsia de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indivíduo na perda de peso.

A presente invenção inclui moduladores de receptor do canabinoide úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do CB. A utilidade de um composto da presente 30 invenção ou composição do mesmo como um modulador de CB pode ser determinada de acordo com os métodos descritos aqui. O escopo de tal uso inclui tratar, melhorar ou prevenir uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptor do CB.

A presente invenção é também direcionada a um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do CB em um paciente em necessidade disto em que a síndrome, 5 distúrbio ou doença está relacionada ao apetite, metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada ao glaucoma, distúrbios sociais e de humor, convulsão, abuso de substância, aprendizado, cognição ou memória, contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios intestinais, distúrbios respiratórios, distúrbios de atividade locomotora ou de movimento, distúrbios imu10 nes e de inflamação, crescimento celular desregulado, controle da dor, neuroproteção e similares.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modulador de receptor do CB inclui um composto tendo uma constante de inibição média (IC5o) para atividade de ligação de receptor do CB entre cerca de 50 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca 20 de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modulador do receptor do CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de agonista de CB1 para atividade de ligação de agonista de CB1 entre cerca 25 de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre 30 cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modulador de receptor do CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de antagonista de CB1 para atividade de ligação de antagonista de CB1 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca 5 de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula

dor de receptor do CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de agonista inverso de CB1 para atividade de ligação de agonista inverso de CB1 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ 15 a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula

dor de receptor do CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de agonista de CB2 para atividade de ligação de agonista de CB2 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 25 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula

dor de receptor do CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de antagonista de CB2 para atividade de ligação de antagonista de CB2 de entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en5 tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modulador de receptor do CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 de 10 agonista inverso de CB2 para atividade de ligação de agonista inverso de CB2 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en15 tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.

O termo "receptor do canabinoide" refere-se a qualquer um dos conhecidos ou até agora desconhecidos subtipos da classe de receptores 20 canabinoides que podem ser ligados por um composto modulador canabinoide da presente invenção; em particular, a receptor do canabinoide selecionado do grupo consistindo em um receptor do CB1 e um receptor do CB2. O termo "modulador" também refere-se ao uso de um composto da invenção como um agonista, antagonista ou agonista inverso de receptor do CB.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou

prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do CB em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composição do mesmo, em que o receptor do canabinoide é um 30 receptor do CB1 e CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do CB em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um agente terapêu5 tico tal como um anticonvulsivo ou agente contraceptivo ou composição do mesmo, em que o receptor do canabinoide é um receptor do CB1 ou CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.

Deve-se entender que agentes contraceptivos adequados para uso em um produto de combinação e/ou terapia não estão limitados a contraceptivos orais, porém também incluem outros contraceptivos comumente disponíveis tais como aqueles que são administrados transdermicamente, por injeção ou por meio de implante.

Exceto quando também especificado, "produto de combinação e/ou terapia" significa uma composição farmacêutica compreendendo um 15 composto de fórmulas (I) ou (Ia) em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. As dosagens do composto de fórmula (I) ou (Ia) e o um ou mais agentes terapêuticos são ajustados quando combinados para obter uma quantidade eficaz.

O termo "indivíduo" como aqui usado, refere-se a um paciente, que pode ser um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experiência e está em risco de (ou suscetível a) desenvolver uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do CB.

O termo "administrando" deve ser interpretado de acordo com 25 os métodos da presente invenção. Tais métodos incluem administrar terapeuticamente ou profilaticamente uma quantidade eficaz de uma composição ou medicamento da presente invenção em diferentes tempos durante o curso de uma terapia ou concomitantemente como um produto em uma forma de combinação.

A administração profilática pode ocorrer antes da manifestação

de sintomas característicos de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do CB tal que a síndrome, distúrbio ou doença seja tratada, meCO \JL·,

lhorada, prevenida ou de outros modo retardada em sua progressão. Os métodos da presente invenção devem também ser entendidos como abrangendo todos os regimes de tratamento terapêuticos ou profiláticos usados por aqueles versados na técnica.

5 O termo "quantidade eficaz " refere-se àquela quantidade de

composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou ser humano, que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da síndrome, distúrbio ou doença que está sendo 10 tratada. A quantidade eficaz de um composto da invenção é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.

Em que a presente invenção é direcionada à administração de uma combinação de um composto de fórmula (I) e um anticonvulsivo ou agente contraceptivo, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidade da combinação de agentes empregados juntos a fim de que o efeito combinado elicie a resposta biológica ou médica desejada.

Como aqueles versados na técnica apreciariam, a quantidade eficaz dos componentes que compreendem o produto de combinação pode ser independentemente otimizada e combinada para obter um resultado sinérgico pelo qual a patologia é reduzida mais do que seria se os componentes do produto de combinação fossem usados sozinhos.

Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto de combinação e/ou terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) e topiramato seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade de 25 topiramato que quando empregadas juntas ou seqüencialmente têm um efeito que é eficaz. Além disso, será reconhecido por alguém versado na técnica que no caso de produto de combinação e/ou terapia com uma quantidade eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I) e/ou a quantidade do anticonvulsivo (por exemplo, topiramato) individual30 mente pode ou não ser eficaz.

Em que a presente invenção é direcionada à administração de um produto de combinação e/ou terapia, o presente composto e o anticonvulsivo ou agente contraceptivo podem ser coadministrados por quaisquer métodos adequados, simultaneamente, seqüencialmente ou em uma única composição farmacêutica. Quando o(s) presente(s) composto(s) e o anticonvulsivo ou componentes de agente contraceptivo são administrados separa5 damente, o número de dosagens de cada composto administrado por dia, pode não ser necessariamente o mesmo, por exemplo, em que um composto pode ter uma duração maior da atividade, e será portanto, administrado menos frequentemente.

0(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivo(s) ou agente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados por meio das mesmas ou diferentes vias de administração. 0(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivo(s) ou agente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados por meio das mesmas ou diferentes vias de administração.

Exemplos adequados de métodos de administração são oral15 mente, intravenosa (iv), intramuscular (im),e subcutânea (sc). Os compostos podem também ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo, porém não limitado às vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinhal e/ou periespinhal por liberação por meio de agulhas intracranianas ou intravertebrais e/ou 20 catéteres com ou sem dispositivos de bomba.

0(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivo(s) ou agente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados de acordo com os regimes simultâneos ou alternados, no mesmo ou diferentes tempos durante o curso da terapia, concomitantemente, em formas divididas ou únicas.

As dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmen

te determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular que está sendo tratado, incluindo sexo do paciente, idade, peso, 30 dieta, tempo de administração e doenças concomitantes, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.

O termo "síndrome, distúrbio, ou doença mediada pelo receptor do CB" refere-se a síndromes, distúrbios ou doenças associadas a uma resposta biológica mediada por um receptor do CB tal que exista desconforto ou expectativa de vida diminuída ao organismo.

As síndromes, distúrbios ou doenças mediadas por receptor do 5 CB podem ocorrer tanto em animais quanto em seres humanos e incluem síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao apetite, metabolismo, diabetes, obesidade, pressão intraocular associada ao glaucoma, social, humor, convulsão, abuso de substância, aprendizado, cognição, memória, contração de órgão, espasmo muscular, intestino, respiratório, atividade locomotora, 10 movimento, imune, inflamação, crescimento celular, dor ou neurodegeneração.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao apetite incluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite desregulado e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à obesidade in

cluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de ingestão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa adiposa anormal, distribuição de compartimento adiposo anormal e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao metabolismo

incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão arterial elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação, aterosclerose e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas a diabetes incluem desregulação de glicose, resistência à insulina, intolerância à glicose, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e similares.

Diabetes melito tipo Il (diabetes melito não dependente de insulina) é um distúrbio metabólico (isto é, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismo) em que a desregulação de glicose e a resistência à insulina resultam em complicações médicas a longo prazo, crônicas tanto para adolescentes como para adultos, que afetam os olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos e podem induzir à cegueira, doença renal de estágio terminal, infarto do miocárdio ou amputação de membro e similares. A desregulação de glicose inclui a incapacidade de fabricar insulina suficiente 5 (secreção de insulina anormal) e a incapacidade de eficazmente usar a insulina (resistência à ação da insulina em órgãos e tecidos alvo). Indivíduos que sofrem de diabetes melito tipo Il têm uma deficiência à insulina relativa. Isto é, em tais indivíduos, os níveis de insulina de plasma são normais a elevados em termos absolutos, embora eles sejam menores do que predito para o 10 nível de glicose de plasma que está presente.

Diabetes melito tipo Il é caracterizada pelos seguintes sinais ou sintomas clínicos: concentração de glicose de plasma persistentemente elevada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e I ou polifagia; complicações microvasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e 15 complicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Estas complicações micro- e macrovasculares podem induzir à cegueira, doença renal de estágio terminal, amputação de membro e infarto do miocárdio.

Síndrome de resistência à insulina (IRS) (também referida como Síndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é um distúrbio 20 que apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes tipo Il e doença cardiovascular incluindo intolerância à glicose, hiperinsulinemia, resistência à insulina, dislipidemia (por exemplo, triglicerídeos elevados, baixo colesterol HDL e similares), hipertensão e obesidade.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao social ou humor incluem depressão, ansiedade, psicose, transtornos afetivos sociais ou distúrbios cognitivos e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao abuso de substância incluem abuso de fármaco, abstinência de fármaco, abuso de álcool, abstinência de álcool, abstinência de nicotina, abuso de cocaína, abstinência de cocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao aprendizado, cognição ou memória incluem perda ou enfraquecimento de memória como um resultado de idade, doença, efeitos colaterais de medicações (eventos adversos) e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo muscular incluem esclerose múltipla, paralisia cerebral e similares.

5 Síndromes, distúrbios ou doenças de atividade Iocomotora e

movimento incluem acidente vascular cerebral, mal de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao intestino incluem distúrbios associados à dismotilidade do intestino (ou acompanhadas 10 por dor, diarréia ou constipação ou sem), à síndrome do intestino irritável (e outras formas de dismotilidade de intestino e similares), a doenças intestinais inflamatórias (tais como colite ulcerativa, doença de Crohn e similares) e à doença celíaca.

Um exemplo da invenção inclui síndromes, distúrbios, ou doen15 ças relacionadas ao intestino, associadas à inflamação, com ou sem dor, tal como doença do intestino inflamatória, motilidade do intestino perturbado associada á inflamação originária de cirurgia, dano traumático ou quaisquer seqüelas resultantes de dano traumático, inflamação intraperitoneal, pneumonia basal, infarto do miocárdio, distúrbios metabólicos ou qualquer combi20 nação dos mesmos.

Um exemplo da invenção de síndromes, distúrbios, ou doenças relacionadas ao intestino, associadas à inflamação, com ou sem dor, inclui doenças do intestino inflamatórias tais como colite ulcerativa, doença de Crohn ou doença celíaca. A motilidade do intestino perturbado associada à 25 inflamação originária de cirurgia inclui cirurgia abdominal, cirurgia de transplante, ressecção do intestino, cirurgia ortopédica, cirurgia cardiovascular ou cirurgia ginecológica. Dano traumático inclui quedas, acidentes de carro ou agressão pessoal. As seqüelas resultantes de dano traumático incluem fraturas de membro, fraturas de costela, fraturas da espinha dorsal, lesões to30 rácicas, isquemia ou hecatombe retroperitoneal. Inflamação intraperitoneal inclui sepse intra-abdominal, apendicite aguda, colecistite, pancreatite ou colite uretérica. Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao respiratório incluem distúrbio obstrutivo pulmonar crônico, enfisema, asma, bronquite e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à imunidade ou à inflamação incluem alergia, artrite reumatoide, dermatite, doença autoimune, imunodeficiência, dor neuropática crônica e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao crescimento celular incluem proliferação celular mamífera desregulada, proliferação de célula de câncer de mama, proliferação de célula de câncer de próstata e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à dor incluem dor mediada por via central e periférica, dor de osso e articulação, dor associada à hemicrânia cefaleia, dor de câncer, cólicas menstruais, dor de parto e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à neurodegene

ração incluem mal de Parkinson1 esclerose múltipla, epilepsia, isquemia ou dano bioquímico secundário, dano de cabeça ou cérebro colateral a traumático, inflamação cerebral, dano ocular ou acidente vascular cerebral e similares.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou

prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista canabinoide da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um 30 composto de agonista canabinoide da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de canabinoide da presente invenção 5 ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz 10 de um composto de agonista inverso de canabinoide da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso 15 de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de canabinoide da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou

prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de antagonista de canabinoide da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de 30 um composto de antagonista de canabinoide da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti5 camente ou profilaticamente eficaz de um composto de antagonista de canabinoide da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep15 tor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou 20 prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou

prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do 5 mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, relacionada à obesidade ou relacionada ao metabolismo mediada por agonista inverso de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo com10 preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, relacio15 nada à obesidade ou relacionada ao metabolismo mediada por agonista inverso de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mes20 mo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, relacionada à obesidade ou relacionada ao metabolismo mediada por agonista inverso de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo com25 preendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao apetite incluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite desregulado e similares.

Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à obesidade incluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de ingestão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa adiposa anormal, distribuição de compartimento adiposo anormal e similares.

5 Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao metabolismo

incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão arterial elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação, aterosclerose e similares.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um com20 posto antagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do CB1 em um paciente em necessidade do mesmo compreenden25 do a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor do CB2 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ΛΛ Όέ

agonista de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor do CB2 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a 5 etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista de CB2 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso 10 de receptor do CB2 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou 15 prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor do CB2 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB2 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mes20 mo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do CB2 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor do CB2 em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um com30 posto antagonista de CB2 da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada a diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada à obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença rela5 cionada ao aprendizado, à cognição ou à memória em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou 10 prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada a diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada à obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao aprendizado, à cognição ou à memória em um paciente em ne15 cessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.

A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.

A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo uma mistura de dois ou mais compostos da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.

A presente invenção também inclui uma composição farmacêu

tica ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fórmula (I), um anticonvulsivo e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.

Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis para tratar um indivíduo sofrendo de uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada a diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada à obesidade, ou uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao aprendizado, à cognição ou à memória.

Anticonvulsivos úteis nos métodos e nas composições da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia) in5 cluem, porém não estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos.

Topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-R-Dfructopiranose, é atualmente comercializado para o tratamento de convulsão 10 em pacientes com epilepsia simples e parcial complexa e convulsão em pacientes com convulsão generalizada primária ou secundária nos Estados Unidos, Europa e muitos outros mercados em todo o mundo. Topiramato é atualmente disponibilizado para administração oral em comprimidos redondos contendo 25 mg, 100 mg ou 200 mg de agente ativo, e como cápsulas 15 borrifáveis de 15 mg e 25 mg para administração oral como cápsulas inteiras ou abertas e vaporizáveis sobre alimento macio. A Patente U.S. n° 4.513.006, incorporada aqui por referência, descreve topiramato e análogos de topiramato, sua fabricação e uso para tratar epilepsia. Adicionalmente, topiramato pode ser também preparado pelo processo descrito nas Patentes 20 U.S. noS 5.242.942 e 5.384.327, que são incorporadas aqui por referência. O termo "análogos de topiramato", como aqui usado, refere-se ao sulfamato de compostos de fórmula(l), que são descritos na Patente U.S. n° 4.513.006 (veja, por exemplo, coluna 1, linhas 36-65 de U.S. 4.513.006).

Para uso nos métodos da presente invenção em combinação 25 com um composto da fórmula (I) ou (Ia), topiramato (ou um análogo de topiramato) pode ser administrado na faixa de cerca de 10 a cerca de 1000 mg diariamente, preferivelmente na faixa de cerca de 10 a cerca de 650 mg diariamente, mais preferivelmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 325 mg uma vez ou duas vezes ao dia.

Carbamazepina, 5H-dibenz[ b,f ]azepina-5-carboxamida, é um

anticonvulsivo e analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponível para administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos de XR (liberação prolongada) de 100, 200, e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 ml_ (colher de chá); a Patente U.S. n° 2.948.718, aqui incorporada por referência em sua totalidade, descreve carbamazepina e seus métodos de uso.

Para uso nos métodos da presente invenção em combinação

com um composto da fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser administrada na faixa de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/dia; preferivelmente, cerca de 400 mg/dia.

Ácido valproico, ácido 2-propilpentanoico ou ácido dipropilacéti10 co é um agente antiepiléptico comercialmente disponível como cápsulas elásticas macias contendo 250 mg de ácido valproico, e como xarope contendo o equivalente de 250 mg de ácido valproico por 5 mL como o sal de sódio. Ácido valproico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos na Patente U.S. n° 4.699.927, que é incorporada aqui por referência em sua 15 totalidade.

Para uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), ácido valproico pode ser administrado na faixa de cerca de 250 a cerca de 2500 mg/dia; preferivelmente, cerca de 1000 mg/dia.

Lamotrigina1 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina é um

fármaco antiepiléptico comercialmente disponível para administração oral como comprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de Iamotrigina, e como comprimidos dispersíveis mastigáveis que contêm 2 mg, 5 mg, ou 25 mg de lamotrigina. Lamotrigina e seus usos são descritos na Patente U.S. n° 4.486.354, incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Para uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), lamotrigina pode ser administrado na faixa de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia em uma a duas doses; preferivelmente, cerca de 200 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 200 mg/dia.

Gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclo-hexanoacético, é comercialmente disponível para o tratamento adjuntivo de epilepsia e para neuralgia pós-herpética em adultos como cápsulas que contêm 100 mg, 300 mg, e 400 mg de gabapentina, comprimidos revestidos por película que contêm 600 mg e 800 mg de gabapentina, e uma solução oral contendo 250 mg/5 mL de gabapentina. Gabapentina e seus métodos de uso são descritos na 5 Patente U.S. n° 4.024.175 e 4.087.544, aqui incorporada por referência em sua totalidade.

Para uso nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I) ou (Ia), gabapentina pode ser administrada na faixa de cerca de 300 a cerca de 3600 mg/dia em duas a três doses divididas; preferivelmente, cerca de 300 a cerca de 1800 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 900 mg/dia.

Fenitoína sódica, sal sódico de 5,5-difenil-hidantoína é um anticonvulsivo, que é comercialmente disponível para administração oral como cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de fenitoína sódica.

Para uso nos métodos da presente invenção em combinação

com um composto da fórmula (I) ou (Ia), fenitoína sódica pode ser administrado na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 mg/dia; preferivelmente, cerca de 300 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 300 mg/dia.

A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fórmula (I) ou (Ia), um ou majs contraceptivos e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.

Contraceptivos adequados para uso em um produto de combinação e/ou terapia incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI25 CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponibilizados por Ortho-McNeiI Pharmaceutical, Inc., Rarítan, NJ. Deve-se entender também que contraceptivos adequados para uso na invenção abrangem aqueles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico.

O fumo e/ou a obesidade foram identificados como fatores de risco em mulheres que tomam contraceptivos orais. Antagonistas e agonistas inversos de receptor do CB1 foram descobertos serem agentes terapêuticos úteis para reduzir a ânsia de fumar e para ajudar pacientes com distúrbios de alimentação a perder peso.

Consequentemente, a invenção também inclui um método de reduzir os fatores de risco associados ao fumo e/ou à obesidade para mulheres tomando contraceptivos coadministrando com um contraceptivo pelo menos um de um composto de antagonista de receptor do CB1 e/ou agonista inverso de receptor do CB1 de fórmula (I) ou (Ia).

O uso de tais compostos ou uma composição farmacêutica ou medicamento dos mesmos é para reduzir o desejo de fumar e/ou ajudar na perda de peso para pacientes que tomam contraceptivos.

Composições Farmacêuticas

O termo "composição" refere-se a um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invenção 15 também compreende misturar um ou mais dos compostos da invenção e um portador farmaceuticamente aceitável; e, inclui aquelas composições que resultam de um tal processo. Processos considerados incluem técnicas farmacêuticas tanto tradicionais quanto modernas.

As composições farmacêuticas da invenção podem, alternativãmente ou ainda a um composto de fórmula (I) ou (Ia), compreender um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou um profármaco ou metabolito farmaceuticamente ativo de um tal composto ou sal em mistura com um portador farmaceuticamente aceitável.

O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso no tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide.

"Portador farmaceuticamente aceitável" significa entidades moleculares e composições que são de pureza e qualidade suficientes para uso na formulação de uma composição da invenção e que, quando apropriadamente administrado a um animal ou um ser humano, não produz uma reação adversa, alérgica, ou outra desagradável.

Visto que tanto usos clínicos quanto veterinários são igualmente incluídos no escopo da presente invenção, uma formulação farmaceuticamente aceitável incluiria uma composição ou formulação de medicamento para uso clínico ou veterinário.

A presente invenção inclui um processo para preparar a compo5 sição ou medicamento compreendendo misturar qualquer dos presentes compostos e um portador farmaceuticamente aceitável e inclui aquelas composições ou medicamentos resultando de um tal processo. Os processos considerados incluem técnicas farmacêuticas tanto convencionais quanto não-convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medica10 mento compreendendo uma mistura de pelo menos dois dos presentes compostos em associação com um portador farmaceuticamente aceitável.

A composição ou medicamento pode ser administrado em uma ampla variedade de formas unitárias de dosagem dependendo do método de administração; em que tais métodos incluem (sem limitação) oral, sublingual, 15 nasal (inalada ou insuflada), transdérmica, retal, vaginal, tópica (com ou sem oclusão), intravenosa (bolo ou infusão) ou para injeção (intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente ou parenteralmente) usando uma forma de dosagem adequada bem conhecida por aqueles versados na técnica de administração farmacêutica. Consequente20 mente, o termo "unidade de dosagem" ou "forma de dosagem" é alternativamente usado para referir-se a (sem limitação) um comprimido, pílula, cápsula, solução, xarope, elixir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou solução estéril, emulsão ou suspensão (para injeção de uma ampola ou usando um dispositivo tal como um autoinjetor ou para uso como um aeros25 sol, spray ou gota). Além disso, a composição pode ser fornecida em uma forma adequada para administração semanal ou mensal (por exemplo, como um sal insolúvel do composto ativo (tal como o sal de decanoato) adaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular).

Na preparação de uma forma de dosagem, o ingrediente ativo principal (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, racemato, enantiômero, ou diastereômero do mesmo) é opcionalmente misturado com um ou mais portadores farmacêuticos (tal como um amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante, aglutinante, agente de desintegração e similares), um ou mais excipientes farmacêuiticos inertes (tal como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, xarope e similares), um ou mais 5 ingredientes de formação de comprimido convencionais (tal como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, qualquer de uma variedade de gomas e similares) e um diluente (tal como água e similares) para formar uma composição homogênea (pelo qual o ingrediente ativo é disperso ou suspenso uniforme10 mente em toda a mistura) que pode ser facilmente subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades iguais de um composto da presente invenção.

Aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais (tais como glicose, beta-lactose e similares), adoçantes de milho e 15 gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares). Agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares.

Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsuIas representam uma unidade oral vantajosa de forma de dosagem, em que portadores farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou película ou revestidos por entérico por técnicas-padrão. Comprimidos podem também ser revestidos ou de outros modo compostos para fornecer um efeito terapêutico prolongado. Por exemplo, a forma de dosagem pode compreender uma dosagem interna e um componente de dosagem externa, pelo qual o componente externo é na forma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentes podem também ser separados por uma camada, que resiste à desintegração no estômago (tal como uma camada de entérico) e permite o componente interno passar intacto para dentro do duodeno ou uma camada que retarda ou prolonga a liberação. Uma variedade de camada de entérico e nãoentérico ou materiais de revestimento pode ser usada (tais como ácidos poliméricos, gomas lacas, álcool cetílico, acetato de celulose e similares) ou combinações dos mesmos.

As formas líquidas em que um composto da presente invenção pode ser incorporado para administração oral incluem (sem limitação), solu5 ções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas (usando um agente de dispersão ou suspensão de goma sintética ou natural adequado tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, gelatina e similares), emulsões aromatizadas (usando um óleo comestível adequado tal co10 mo óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim e similares), elixires e outras formas líquidas similares com uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Como é também conhecido na técnica, os compostos podem alternativamente ser administrados parenteralmente por meio de injeção. Para administração parenteral, soluções estéreis ou suspensões injetáveis podem ser veículos parenterais em que portadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares são empregados. Soluções estéreis são um veículo parenteral preferido. Preparações isotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são empregados quando a administração intravenosa é desejada. Uma formulação parenteral pode consistir no ingrediente ativo dissolvido em ou misturado com um portador líquido inerte apropriado. Portadores líquidos aceitáveis compreendem solventes aquosos e similares e outross ingredientes opcionais para ajudar na solubilidade ou conservação. Tais solventes aquosos incluem água estéril, solução de Ringer ou uma solução salina aquosa isotônica. Alternativamente, um óleo não-volátil estéril pode ser empregado como um agente solvente. Outros ingredientes opcionais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim e similares), solventes orgânicos (tal como solcetal, glicerol, formila e similares), conservantes, isotonizantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes suavizantes da dor e similares. Uma formulação parenteral é preparada dissolvendo-se ou suspendendo-se o ingrediente ativo no portador líquido pelo qual a unidade final de dosagem contém de 0,005 a 10% em peso do ingrediente ativo .

Compostos da presente invenção podem ser administrados intranasalmente usando um veículo intranasal adequado. Compostos da presente invenção podem ser administrados topicamente usando um veículo 5 transdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. Administração por meio de um sistema de liberação transdérmica requer um regime de dosagem contínua em vez de intermitente.

Compostos da presente invenção podem também ser administrados por meio de uma composição de rápida dissolução ou uma liberação lenta, em que a composição inclui um portador de rápida dissolução biodegradável ou liberação lenta (tal como um portador de polímero e similares) e um composto da invenção. Portadores de rápida dissolução ou liberação lenta são bem conhecidos na técnica e são usados para formar complexos que capturam nele um composto(s) ativo e rapidamente ou lentamente degradam/dissolvem em um ambiente adequado (por exemplo, aquoso, ácido, básico, etc). Tais partículas são úteis porque elas degradam-se/dissolvem-se em fluidos corporais e liberam o(s) composto(s) ativo(s) neles. O tamanho de partícula de um composto da presente invenção, portador ou qualquer excipiente usado em uma tal composição pode ser idealmente ajustado usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.

A presejite invenção inclui uma composição de um presente composto ou profármaco do mesmo presente em uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz necessária para o alívio sintomático para um indivíduo em necessidade do mesmo.

Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz de

um presente composto ou profármaco do mesmo pode variar de cerca de 0,001 mg a cerca de 1 g e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o método de administração e regime selecionado para o indivíduo.

Dependendo do indivíduo e da doença a ser tratada, a quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz para a pessoa de peso corporal médio de cerca de 70 kg por dia pode variar de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 300 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; ■»Λ Ιέ

de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; ou, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg.

Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz ideal e método e regime de administração podem ser facilmente determina5 dos por aqueles versados na técnica, e variarão dependendo de fatores associados com o paciente particular que está sendo tratado (idade, peso, dieta e tempo de administração), a severidade da condição que está sendo tratada, o composto e a unidade de dosagem sendo empregados, o modo de administração e a intensidade da preparação.

A(s) unidade(s) de dosagem pode(m) ser administrada(s) para

obter a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz em um regime de cerca de uma vez ao dia a cerca de 5 vezes ao dia. A unidade de dosagem preferida para administração oral é um comprimido contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500

mg do ingrediente ativo.

Compostos representativos descritos aqui incluem os compostos selecionados de:

Composto Nome_

1 (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-(4-fluorofenil)-8-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

2 [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(4- cloro-benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

3 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

4 [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

5 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, (hexa-hidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 8-(3-clorobenzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

(1-adamantan-1-ila-etil)-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-iia]-amida de ácido 8-(2- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

adamantan-2-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(4- cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrOcicloheptapirazol-3-carboxílico,

2-ila]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílÍco, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

74

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamída de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxilico, ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1 -ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclopropilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxilico, ciclopropilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclopropilamida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclopropilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(2- cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1 Jhept

2-ila]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol

3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

éster terc-butílico de ácido 4-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}piperidina-1 -carboxílico,

[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-

benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclopropilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1 -ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, cicloexilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila]-(4-fenila-piperazin-1-il)-metanona, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

ciclopropilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)lAõ.e.Z.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol

3-carboxílico,

ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1 A5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[1'Ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-ila]-(4-fenila-piperazin-1-il)-metanona

benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxilico,

piperidin-1-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)lAõ.ej.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico,

4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro

benziO-IAS.ôJ.S-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R)-1-ciclo-hexil-8-(4-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

3-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

h epta pi razo l-3-ca rbox íl ico,

éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico,

éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]hept-5-eno-2-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro

benziO-l^.õ.ej.S-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-ila]

etenossulfônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amída de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8S )-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapírazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico,

piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapírazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (2R)-2-[(1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-fluoro-fenil)

propiônico,

éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)89

90

91

92

93

94

95

96

97

98

99

100

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico,

morfolin-4-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)1 A5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ílamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxiIico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)

8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicio-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro101

102

103

104

105

106

107

108

109

110 111

fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8'hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro

fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}

3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}

3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílíco,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico,

[(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-

(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro112

113

114

115

116

117

118

119

120 121 122

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*) -8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*) -8-(3-cloro

benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapírazol-3-carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*)-1-ciclo-hexil

8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil

8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[1 -(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R)-1-ciclo-hexil-8-

(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico, 123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil1 A5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil

1 A5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanossulfonillAõ.ey.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-

dicloro-fenilJ-l^.õ.ej.S-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S

carboxílico,

4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- 136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

carboxílico,

(8E)-N-[8-(4-cloro-benzilideno )-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-benzenossulfonamida, [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzílideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1 R)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-

(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico, 151

152

153

154

155

156

157

158

84

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4*dicloro-fenil)-8-

(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

piridin-2-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piridin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno )-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(4-sulfamoil-fenil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(piridin-4-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hídrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(2-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hídrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-amida de ácido (8R)-8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo159

160 161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1 S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-amida de ácido (8S)-8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R)-8-(3-cloro-benzil)1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S)-8-(3-cloro-benzil)

1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-

(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxilico,

[(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-

(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- 172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-cíclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-

trifluorometil-pirimidin-2-íl)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenilaetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-

trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(7-cloro

quinolin-4-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-2-cloro-1-fenilaetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-

trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxilico,

[(1S)-2-cloro-1-fenilaetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4- trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1 -piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin

4-ila-1,4,5,6,7l8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxilico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin184

185

186

187

188

189

190

191

192

193

194

4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-benzil-2-hidroxietil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-

trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-benzil-2-cloroetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4-

trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(2-piridin-2-ila-pirrolidin-1-il)

metanona,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1 -(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2- cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxilico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-clorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, 195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

[(1 R)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-

dicloro-feniO-I^.S.ej.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S

carboxílico,

(8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1)4,5I6I7I8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [(1R)-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-fluoro-benzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxilico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

fluoro-benzilideno^l^.õ.ej.S-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S

carboxílico, 209

210

211

212

213

214

215

216

89

(8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(3,4,5I6-tetra-hidiO-2H-[2,2'] bipiridinil-1-il)-metanona,

(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S,2R)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hid rocicloheptapirazol-3-carboxílico,

(piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenilaetil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- 217

218

219

220 221 222

223

224

225

226 227

carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metóxibenzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-8-(4-metil

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}*biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-ciclo-hexil-8-(4-

fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-fluoro

benzilideno)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5)6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-ciclo-heptapírazol-3- carboxílico,

(8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila]-piperidin-1-ila-metanona, (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-piridin-2-ila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-

(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- 228

229

230

231

232

233

234

235

236

237

238

239

carboxílico,

[(1 R)-2-hidróxi-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-cloro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*) -8-(3-cloro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*) -8-(3-cloro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-cloro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8R*) -8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8S*) -8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 2-[8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-cicio-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hid rociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico, 240

241

242

243

244

245

246

247

248

249

250

éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}

3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluoro

benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(8E)-[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-imidazol-1-ila-metanona, [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8- (3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico,

[1-hidroximetil-2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8-

(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}

3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluorobenzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico, 251 [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

252 [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

253 [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-cloro-benziI)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

254 [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

255 piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico,

256 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ou

257 [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico.

Compostos representativos descritos aqui também incluem os compostos selecionados de:

Composto Nome_

2 [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(4- cloro-benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

3 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ila]-etenossulfônico,

4 [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

7 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo

hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxilico,

[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

16 adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1 -ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1 A5,67,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 A5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1 A5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro

fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1 A5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(2-

cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol

3-carboxílico,

ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1 AS^^.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- (2l4-dicloro-fenil)-8-C3_-fluoro-benzil)-1,4,5,6(7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-

ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- benzil-8-fenila-1 AS.ej.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-Scarboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-ciclo-hexil-8-(3-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)* 83

84

91

92

93

96

97

98 101 102 103

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-hidróxi-fenil)-propiônico,

piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(28)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- (2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocÍclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)

8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

ila]-etenossulfônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- (2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico, 104

105

106

107

108

109

110 111 112

113

114

[(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-bicido[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amíno}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)

8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

ila]-etenossulfônico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)

1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-Íla]-amida de ácido (8R*) -8-(3-

cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*) -8-(3-

cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*)-1-ciclo

hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico, 115

121

122

126

129

130

131

132

133

134

134

135

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo

hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo

hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanossulfonil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-

(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxilico,

morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapírazol-3-

carboxílico,

(8E)-N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

benzenossulfonamida,

[1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1 S)-1 -ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-cicio-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 145 (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1 R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-

(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol

3-carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo148

149

150

151

152

155

156

157 160

164

165

166

heptapirazol-3-carboxílico ácido,

[(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-

(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol

3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

piridin-2-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

(piridin-4-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxilico,

(2-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, 181

184

185

186

188

189

190

195

101

[(1 S)-2-cloro-1 -fenila-etilj-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)

8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1 R)-1 -ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1 -piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1 S)-1 -ciclo-hexii-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-benzil-2-hidroxietil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazo l-3-ca rboxíl ico,

(8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6J7,8-

hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(2-piridin-2-ila-pirrolidin-1-il)

metanona,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1 -(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxilico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo202

204

205

206

207

208

209

210

102

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1 S)-1 -ciclo-hexil-etilj-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)

1 -(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclohepta pirazol-3-ca rboxíl ico,

(1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)

8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[2,2'] bipiridinil-1 -il)-metanona,

(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hid rociclo-heptapirazol-3- carboxilico,

[(1S,2R)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico,

(1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-carboxilico,

(piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-

(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(1 -metil-1 -fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)211

212

213

214

215

216 217

222

223

224

225

8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenii)-8-

(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ca rboxíl ico,

[(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

[(1S)-2-hidróxi-1-fenilaetil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol

3-carboxílico,

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-

metóxi-benzilidenoj-l^.õ.ej.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol

3-cariD0XÍIic0,

(1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-

(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(8E)-[8-(4-cloro-benzilideno )-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila] -piperidin-1 -ila-metanona, (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4'fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol

3-carboxilico,

[(1R)-1-piridin-2-ila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro

fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocíclo

heptapirazol-3-carboxílico,

(hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 226

227

228

229

230

231

232 234

237

238

239

240

dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro

ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazoi-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-clorobenziiideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1- 242

244

245

247

248

249

250

251

252

253

254

105

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluorobenzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)8-(3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,

éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hid rociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico,

éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1-

metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico,

[(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluorobenzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico,

[(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-

carboxílico,

[(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico,

255 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ou

257 [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico.

Métodos sintéticos

Compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos que 5 seguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos a título de ilustração; a invenção não deve ser construída como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressas. Os métodos para a preparação dos vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos incluemse bem na experiência de pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativa 10 foi feita para otimizar as produções obtidas em qualquer das reações exemplo. Alguém versado na técnica saberia como aumentar tais produções por meio de variações de rotina em tempos de reação, temperaturas, solventes e/ou reagentes.

Os termos usados na descrição da invenção são comumente usados e conhecidos por aqueles versados na técnica. Quando usadas aqui, as seguintes abreviações e fórmulas têm os significados indicados : Abreviação Significado

Cpd composto

EDCI 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida

DCM Diclorometano

DMAP 4-dimetilaminopiridina

EtOAc acetato de etila

Et20 éter anidroso

K2CO3 carbonato de potássio

LDA di-isopropilamina de lítio

LiHMDS ou LHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio

min/h minuto(s)/hora(s) N2

TA/TA/t.a.

SOCI2

TEA ou ΕίβΝ

nitrogênio

temperatura ambiente cloreto de tionila trietilamina tetra-hidrofurano

THF

Esquema A

R5X5

R5X5

O

Al

Uma solução de Composto A1 de ciclo-heptanona (em um sol

vente tal como THF e similares) é adicionada gota a gota em uma solução de reagente (tal como LDA em um solvente tal como THF anidroso e simila10 res) a -78°C sob uma atmosfera inerte (usando um gás tal como nitrogênio e similares) e reagida, com agitação, a -78°C durante cerca de 1 h. Uma solução do Composto A2 (em um solvente tal como THF anidroso e similares, em que Q-Xy representa um grupo de reação adequado e em que certas porções de Q-Xy são incorporadas em X4R4 como um produto da reação) é 15 adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante cerca de 5 horas, enquanto aquecendo em t.a., para fornecer o Composto A3 depois da preparação.

Uma solução de Composto A3 de ciclo-heptanona (em um solvente tal como THF e similares) é adicionada gota a gota em uma solução de reagente (tal como LHMDS em um solvente tal como THF anidroso e similares) a -78°C sob uma atmosfera inerte e reagida, com agitação, a -78°C durante cerca de 1 h. Uma solução do Composto A4 (em um solvente tal 5 como THF anidroso e similares) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante cerca de 15 horas, enquanto aquecendo em t.a., para fornecer o Composto A5 depois da preparação.

Um reagente (tal como K2CO3 e similares) e um Composto A6 de mono ou dicloridrato de hidrazina substituído são adicionados a uma so10 lução do Composto A5 (em um solvente tal como um ou mais de MeOH, EtOH, CH2CI2 e similares) em uma temperatura de cerca de 50°C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante a noite, enquanto aquecendo em t.a., para fornecer o Composto A7 depois da preparação.

A porção de substituinte XaRa no Composto A6 representa a possibilidade que, depois da separação de isômero, o grupo amina substituído pode ser encontrado no posição N1 como X1R1 ou na posição N2 como X2R2. Composto A7 representa uma mistura de isômeros, em que uma mistura de isômeros X1R1 e X2R2 está presente.

O Composto A6 de dicloridrato ou cloridrato de hidrazina pode ser convertido à base livre por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é preparada in situ (como mostrado para propósitos ilustrativos neste Esquema) ou separadamente (em seguida adicionado à mistura de reação) por reação com K2CO3.

Como ilustrado neste Esquema, Composto A6 pode da mesma forma ser também substituído com uma variedade de substituinte de XaRa (como previamente definido aqui). Em muitos exemplos, o Composto A6 de hidrazina substituída é comercialmente disponível. Quando não

comercialmente disponível, um Composto A6 particularmente substituído pode ser preparado por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

Mais especificamente, uma porção de substituinte de XaRa haIogenada é reagida com uma solução de hidrato de hidrazina em refluxo e usada sem outra purificação no Iugardo Composto A6.

A mistura isomérica do Composto A7 é separada por meio de

cromatografia rápida (eluída com uma mistura de solvente adequada tal como cerca de 10% a cerca de 30% de EtOAc e similares em hexano e similares) para fornecer um Composto A8 de isômero principal purificado e um Composto A9 de isômero secundário. O Composto A8 de isômero principal é 15 substituído na posição N1 com X1R1 (X2R2 está necessariamente ausente). O Composto A9 de isômero secundário é substituído na posição N2 com X2R2 (em que X1R1 está ausente).

Um ácido (tal como 3N de HCI e similares) é adicionado a uma solução do Composto A8 (em um solvente tal como acetona e similares) a cerca de O0C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante cerca de 4 horas, enquanto aquecendo em t.a., para fornecer o Composto A10 depois da preparação.

1M em um solvente tal como THF e similares) é adicionada gota a gota a uma solução do Composto A11 (em um solvente tal como THF anidroso e similares; em que Xb representa um grupo de reação adequado e em que certas porções de XbRb são incorporadas em X3R3 como um produto da reação). Depois de cerca de 45 minutos, uma solução do Composto A10 (em 10 um solvente tal como THF e similares) é adicionada gota a gota. A mistura é reagida durante cerca de 15 horas, enquanto aquecendo em t.a., para fornecer 0 Composto A12 depois da preparação.

quilsulfonilamino ou uma porção de alquilcarbamoíla cada qual também substituída na porção amino. Em geral, Composto A11 está comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível, um Composto A11 particularmente substituído pode ser preparado por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

Esquema B O.

Uma solução de reagente (tal como terc-butóxido de potássio a

Para os propósitos deste Esquema, XbRb é uma porção de al

O O.

R5X5

OH Uma solução do Composto A10 (em um solvente tal como acetona e similares) é adicionada gota a gota a uma solução de reagente (tal como o Reagente de Jone e similares) a cerca de O0C sob uma atmosfera inerte. A suspensão resultante é agitada durante a noite, enquanto aquecen5 do em t.a., para fornecer o Composto B1 depois da preparação.

Uma solução de reagente (tal como um ou mais de EDCI, DMAP e similares) e Composto B2 (em que Xc representa um grupo de reação adequado e em que certas porções XcRc são incorporadas em X3R3 como um produto da reação) são adicionados a uma solução do Composto B1 10 (em um solvente tal como CH2CI2 e similares) a cerca de 0°C sob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada durante cerca de 6 horas, enquanto aquecendo em t.a., para fornecer o Composto A12 depois da preparação.

Para os propósitos deste Esquema, Xc é uma porção amino opcionalmente substituída, pela qual a porção de substituinte do Composto A12 X3R3 incorpora a porção C(O) do substituinte C3 do Composto B1 e a porção amina de XcRc.

Esquema C R5X

O O

R5X:

O

O

'0

0

r

Cl

Uma solução do Composto A3 (em um solvente tal como Et2O1

THF e similares ou uma mistura da mesma) é adicionada gota a gota a uma solução de reagente (tal como LHMDS e similares em um solvente tal como Et2O ou THF e similares ou uma mistura da mesma) a -78°C sob uma at

mosfera inerte e agitada a cerca de -78°C durante cerca de 40 minutos. Uma solução do Composto C1 (em um solvente tal como Et2O e similares) é adicionada gota a gota e a mistura é agitada a cerca de -78°C durante cerca de

1 h, em seguida permitida aquecer em t.a. durante um período de cerca de 2 h para produzir Composto C2 depois da preparação, como um produto bruto usado sem outra purificação adicional na próxima etapa.

Usando o procedimento do Esquema A e Composto C2 no lugar do Composto A5 fornece Composto C3 depois da preparação. Usando o procedimento do Esquema A e Composto C3 no lugar do Composto A7, a mistura isomérica do Composto C3 é separada por meio de cromatografia rápida (eluída com uma mistura de solvente adequada tal como 20% ou 30% de EtOAc:hexano e similares) para fornecer um Compos

to C4 de isômero principal e um Composto C5 de isômero secundário.

O Composto C4 de isômero principal separado é tratado com uma solução de reagente (tal como uma mistura de NaOH ou LiOH em um solvente tal como água, MeOH, THF e similares ou uma mistura do mesmo) e agitado durante a noite para fornecer o Composto C6 depois da preparação. Uma solução de reagente (tal como SOCI2 e similares em um solvente tal como CH2CI2 e similares) é adicionada ao Composto C6 em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura reacional é agitada em temperatura de refluxo durante cerca de 15 minutos para fornecer 0 Composto C7 depois da preparação.

Uma solução do Composto C7 (opcionalmente misturada com TEA e similares) é adicionada a uma solução do Composto B2 (em um solvente tal como CH2CI2 e similares) em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura é agitada em t.a. durante um período de tempo para fornecer o Composto A12 depois da preparação.

Os exemplos sintéticos que seguem aqui descrevem mais completamente a preparação de compostos particulares incluídos dentro do escopo da presente invenção.

Exemplo 1

Piperidin-1-ilamida de ácido (2£)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico (composto 123) LDA, THF

10

Composto 1a de Ciclo-heptanona (3,0 g, 26,8 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de LDA (17,6 mL, 31,7 mmols) em THF anidroso (50 mL) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78°C durante 60 minutos, em seguida Composto 1b de 1- bromometil-3-fluoro-benzeno (5,0 g, 26,5 mmols) em THF anidroso (10 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante 5 horas, enquanto aquecendo em t.a.. A reação foi extinguida com água (5 mL) e a camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 mL), em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida usando 3% de EtOAc em hexano para proporcionar Composto 1c de 2-(3-fluoro-benzil)-cicloheptanona (4,72 g, 80%). Uma solução do Composto 1c (2,94 g, 13,9 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de LiHMDS a 1M (22,2 mL, 22,2 mmols) em THF anidroso (25 mL) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78°C durante 60 minutos, em seguida uma solução de 5 Composto 1d de éster metílico de ácido dimetóxi-acético (1,8 g, 13,4 mmols) em THF anidroso (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 15 horas, enquanto aquecendo em t.a.. A reação foi extinguida com água (5 mL) e diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio anidroso, 10 em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida usando 10% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto 1e de 2-(2,2-dimetóxi-acetil)-7-(3-fluorobenzil)-ciclo-heptanona (2,80 g, 65%).

F

K2CO3 (1,65 g, 12,0 mmols) e Composto 1f de cloridrato de (2,4- 15 difluoro-fenil)-hidrazina (1,80 g, 10 mmols) foram adicionados a uma solução do Composto 1e (3,2 g, 10,0, mmols) em MeOH (50 mL) a O0C uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante a noite, enquanto aquecendo em t.a.. A reação foi extinguida com água (20 mL) e a camada orgânica foi diluída com EtOAc (200 mL), em seguida lavada com água e salmoura. A camada 20 orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida usando 20% de EtOAc em hexano para proporcionar Composto 1g de 1-(2,4-difluoro-fenil)-3-dimetoximetil-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol (3,01 g, 70%) como um óleo incolor.

HCI a 3N (8 mL)foi adicionado a uma solução do Composto 1g 5 (1,66 g, 4,9 mmols) em acetona (50 ml_) a O0C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 4 horas, enquanto aquecendo em t.a.. A reação foi extinguida com água (20 mL), neutralizada em pH 7 com K2CO3 e diluída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, separada e secada com sulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e 10 concentrada em vácuo para produzir o Composto 1h de 1-(2,4-difluoro-fenil)8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbaldeído (1,79 g, 95%) como um óleo incolor.

H2N.

Iil

TEA

N'

H

O=S-N

CISO2CH3 0 112

15

TEA (2,43 mL, 17,46 mmols) e cloreto de metanossulfonila (2,0 g, 17,46 mmols) foram adicionados em uma solução de Composto 11 i1 de piperidin-1-ilamina (1,75 g, 17,46 mmols) a 0°C, sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 3 horas, enquanto aquecendo em t.a. A reação foi extinguida com água (20 mL) e a camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (100 mL), lavada com água e salmoura, separada e secada com sulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir o Composto 1i2 de N-piperidin-1-ilametanossulfonamida como um óleo.

O O

DMAP

5 Éster di-terc-butílico de ácido carbônico (4,57 g, 20,95 mmols) e

DMAP (8 mg) foram adicionados em uma solução do Composto 1i2 em CH2CI2 (10 mL) a O0C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante a noite, enquanto aquecendo em t.a.. A reação foi extinguida com uma solução saturada de NaHCO3 (10 mL). A camada orgânica foi separada e 10 secada com sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto que foi purificado por cromatografia rápida usando 10% de EtOAc em Hexano para proporcionar o Composto 1i de éster tbutílico de ácido (metilsulfonil)l-piperidinil-carbâmico (3,89 g, 80%) como um óleo incolor.

O \\

O=S'

N

I

,NH Uma solução de terc-butóxido de potássio a 1M em THF (0,75 mL, 0,75 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução do Composto 1i (0,070 g, 0,250 mmol) em THF anidroso (5 mL) a -78°C sob uma atmosfera de N2. Depois de 45 minutos, uma solução do Composto 1 h (0,096 g, 0,250 5 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi reagida durante 15 horas, enquanto aquecendo em t.a.. A reação foi extinguida com água (5 mL) e diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio anidroso, em seguida filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto que 10 foi purificado por cromatografia rápida usando 20% de EtOAc em hexano para produzir o composto 123 (0,10 g, 75%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3, 300, MHz) δ 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,92-6,62 (m, 7H), 5,26 (s, 1H), 3,01-2,59 (m, 9H), 2,10-1,25 (m,12H).

Seguindo-se as etapas relevantes no procedimento do Exemplo 1 e outross procedimentos fornecidos aqui, e substituindo-se os materiais de partida apropriados, reagentes, e solventes, os seguintes compostos foram preparados:

Composto Nome_MS_

3 [(1S)-1-fenilaetil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3- 616,2

cloro-benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico

75 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1- 534,2

ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

93 [(1S)-1-fenilaetil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4- 566,2 difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico

94 [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1- 572,3 (2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]101

104

107

108

122

124

125

126

127

120

etenossulfônico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3- 454,2

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4- 468,1

fluoro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

[(1S)-1-feníla-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3- 468

fluoro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

[(1 S)-1 -fenilaetil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4- 566

difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2£)-2-[8-(4- 454

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4- 545

difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico

piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro- 447

benzil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

morfolin-4-ilamida de ácido (2£)-2-[8-(3-fluoro- 449

benzil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro- 449

benzil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4- 547

difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]

etenossulfônico

128 piperidin-1 -ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro- 447

benzil)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

160 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3- 470,1

cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

232 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2£)-2-[(8R*)- 454 8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

1H de RMN (CD2CI2, 400 MHz) δ 7,12-7,29 (m,

7H), 6,79-6,91 (m, 3H), 6,49 (m, 1H), 4,89 (m,

1H), 4,51 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 2,82 (m, 1H),

2,53 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,51 (d, 3H).

233 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8S*) - 454 8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

235 [(1f?)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3- 454 fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

236 [(1ft)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8- 468 (4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

237 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8- 468 (4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-etenossulfônico

1H de RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,20-7,35 (m,

10H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,85 (d, 1H),

4,60 (m, 1H), 2,66(m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,60 (d, 3H). 255 piperidin-1 -ilamida de ácido (2E)-[8-(3-cloro- 449

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol3-ila]-etenossulfônico

Exemplo 2

morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico (Composto 116)

O Reagente de Jone (5,75 mL, 8,6 mmols) foi adicionado a uma

solução do Composto 1h de 1-(2,4-difluorofenil)-8-(3-fluoro-benzil)lAS.ej.e-hexa-hidiO-ciclo-heptapirazol-S-carbaldeído (1,65 g, 4,31 mmols) em acetona (20 mL) a O0C sob uma atmosfera de N2. A suspensão resultante foi agitada durante a noite, enquanto aquecendo em t.a., em seguida fil10 trada através de uma almofada de celite para proporcionar o Composto 2a de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico como um sólido.

EDCI (0,19 g, 0,99 mmol), DMAP (8 mg), e morfolin-4-ilamina (0,035 g, 0,33 mmol) foram adicionados a uma solução do Composto 2a (0,13 g, 0,33 mmol) em CH2CL2 (5 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 6 horas, enquanto aquecendo em t.a.. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida usando 15% de EtOAc em hexano para proporcionar o Composto 116 (0,10 g, 65%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,6 (s, 1H), 7,09- 5 7,04 (m, 1H), 6,93-6,38 (m, 5H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 4H), 2,96- 2,90 (m, 6H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,49- 1,36 (m, 1H).

Seguindo as etapas relevantes no procedimento do Exemplo 2 e substituindo-se os materiais de partida apropriados, reagentes e solventes, os seguintes compostos foram preparados:

Composto Nome_MS_

1 (1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de 514 ácido 1 -(4-fluoro-fenil)-8-(4-metil-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

2 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 522,3 amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

4 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 522,3 amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

5 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro- 490 benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

6 [(l^-l-fenila-etilj-amida de ácido 8-(4-cloro- 492,3 benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

7 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro- 490,2 benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico 9

10

11

12

13

14

15

16

17

124

[(1 R)-1 -fenila-etilj-amida de ácido 8-(3-cloro- 490,2 benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico (hexa-hidro-2,5-metanopentalen-3a-il)-amida 506,2 de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

(1-adamantan-1-ila-etil)-amida de ácido 8-(3- 548,3 cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 522,3 amida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1 -ciclo-hexil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

adamantan-2-ilamida de ácido 8-(3-cloro- 520,4

benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

adamantan-2-ilamida de ácido 8-(2-cloro- 520,3

benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

[(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 586,2

amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-

dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

[(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 586,2 amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro- 522,3 benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico adamantan-2-ilamida de ácido 8-(3-cloro- 582,2 benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

18 adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro- 582 benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

19 adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro- 520,3 benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

adamantan-1-ilamida de ácido 8-(4-cloro- 520,2 benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

21 adamantan-1-ilamida de ácido 8-(2-cloro- 520,2 benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

22 adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro- 584,1 benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

23 ciclobutilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1 - 440,2 ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

24 ciclobutilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- 502 (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1- 502 (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

26 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4- 609 cloro-benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

27 piperidin-1 -ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)- 556,2 (M+Na) 1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico 31

32

33

34

35

36

37

38

126

piperidin-1 -ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)- 533

1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

ciclobutilamida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-8- 533

(3-cloro-benzÍl)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro- 483,1

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1- 426,1 ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- 426,1 ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1- 426,1 ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro- 492,1 (M+Na) benzil)-1,4,5,6,7.8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-8- 470,1

(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

ciclobutilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- 440,2 ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1 - 440,2 ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclohepta pirazo l-3-ca rbox íl ico

ciclopropilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1- 488,1 (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

39 ciclobutilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol

3-carboxílico

40 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]amida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-metil

1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

41 ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

42 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

43 ciclobutilamida de ácido 1 -ciclo-hexil-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

44 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

45 [(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

46 éster terc-butílico de ácido 4-{[1-ciclo-hexil-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-piperidina-1- carboxílico

47 [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1 ]hept-2-ila]amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

372,1

454,2

486,1

568,2

424,2

506,2

474,3

553,3

482 50

51

52

53

54

55

56

57

58

128

[(1 S)-1-feni!a-etil]-amida de ácido 1-benzil-8- 450

fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3- 410,2

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

piperidin-1-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3- 453,3

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hÍdrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

cicloexilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3- 452,2 fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3- 438,3

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro- 460,2 benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- 515,2

hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(4-fenila

piperazin-1-il)-metanona

[(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 1- 490,2

ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

ciclopropilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4- 410,2

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

ciclobutilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4- 424,2

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

[(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-ila]- 506,2 amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro60

61

62

63

64

65

66

67

129

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4- 438,3

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

[1 -ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- 515,2 hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(4-fenilapiperazin-1 -il)-metanona

benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro- 460,2 benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

piperidin-1-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4- 453,1

fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8- 550,3 (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo- 474,2 hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-ciclo- 528,2 hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxilico [(1ft)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 490,4 (8/:?)-1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzii)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

[(1f?)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 490,2 (8S)-1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico 68 piperidin-1 -ilamida de ácido 1-benzil-8-fenila- 429

1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

69 3-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-benzil- 504 8-fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

70 ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8- 486,1 (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

71 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 568,2 amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

72 éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-(2,4-dicloro- 550,2 fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico

74 éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8- 534,3

(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid rocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico

76 éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclo-hexil- 554 8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico

77 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro- 613,2 benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

h id rociclo-heptapi razol-3-ca rboxílico

78 éster metílico de ácido (2f?)-2-{[(8/?)-1-(2,4- 613,2 dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico 79 éster metílico de ácido (2/?)-2-{[(8S)-1-(2,4- 596,2 dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico

80 éster etílico de ácido (2S,3/?)-3-{[1-(2,4- 611,2 dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico

81 éster metílico de ácido (2ft)-2-{[1-(2,4-dicloro- 632,1 (M+Na) fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-hidroxifenil)-propiônico

82 éster metílico de ácido (2/?)-2-{[1-(2,4-dicloro- 548,3 fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-hidroxifenil)-propiônico

83 éster metílico de ácido (2/?)-2-{[1-ciclo-hexil-8- 548,3 (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxifenil)-propiônico

84 éster metílico de ácido (2Λ?)-2-{[1 -ciclo-hexil-8- 516,3 (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid rocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxifenil)-propiônico

85 piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro- 516,2 fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hid rociclo-heptapirazol-3-carboxílico

86 piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro- 428 fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

87 (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 1-benzil-8- 526 fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

88 éster metílico de ácido (2R)-2-[(1-benzil-8- 534,1 fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-fluorofenil)-propiônico

89 éster etílico de ácido (2S,3f?)-3-{[1-ciclo-hexil- 455 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}

biciclo[2.2.1 ]hept-5-eno-2-carboxílico

90 morfolin-4-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4- 455,1 fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

91 morfolin-4-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3- 517,9 fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid rocicloheptapirazol-3-carboxílico

92 morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro- 536,2 fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

95 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ila]- 578,3

amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

97 éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4- 536,2 difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-hidroxifenil)-propiônico

98 [(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-iia]- 578,2 amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

99 éster metílico de ácido (2/?)-2-{[1-(2,4- 564 difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-3-(4-hidroxifenil)-propiônico

100 éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4- 532,5

difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico

102 [(1R2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 626 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

103 éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro- 628 benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-hidroxifenil)-propiônico

105 éster metílico de ácido (2/?)-2-{[8-(3-cloro- 536 benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico

106 éster etílico de ácido (2f?,3S)-3-{[1-ciclo-hexil- 536 8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid rocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico

109 éster etílico de ácido (2/=?,3S)-3-{[1 -ciclo-hexil- 614 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}

biciclo[2.2.1 ] heptano-2-carbox íl ico

110 éster etílico de ácido (2f?,3S)-3-{[8-(3-cloro- 566 benzil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hid ro-ciclo-heptapirazol-3-ca rbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico

111 éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4- 566 difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]

amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico

112 éster etílico de ácido (2/?,3S)-3-{[1-(2,4- 580 difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-berizil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]amino}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico

113 [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 580 (8/?)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

114 [(1fi,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 502 (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hid rociclo-heptapirazol-3- carboxílico

115 [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 502 (8R)-1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

117 [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 533 (8S)-1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

118 morfolin-4-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)- 470 1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hid rociclo-hepta pirazol-3-ca rboxíl ico

119 [1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)- 532

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]morfolin-4-ila-metanona

120 [(1/?,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 502 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico 121 [(1ft,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 502

(8f?)-1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

129 [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 378 (8S)-1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

130 benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)- 456

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

158 benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1- 556 (M+Na) metanossulfonil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

159 [(1S)-1-hidroximetil-2-metil-propil]-amida de 556 (M+Na) ácido (8f?)-8-(3-cloro-benzil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

161 [(1S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-amida de 570 ácido (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1 -(2,4-dÍclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol3-carboxílico

162 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 570 (8f?)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

163 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 582 (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

164 [(1/?)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8- 424 (3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)1.4.5.6.7.8-hexa-hid rociclo-heptapirazol-3- carboxílico

165 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8- 424 (3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

166 [(1/?)-2-hidróxi-1-fenila-etíl]-amida de ácido 8- 438,1 (3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

167 [(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8- 438,1 (3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

168 [(1/?)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8- 520,2 (3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

169 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 1- 538 (2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

172 [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1- 538 (2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrocicio-heptapirazol-3- carboxílico

173 [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1- 504,1 (2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

174 [(1/?)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4- 474,1 difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

175 [(1/?)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo- 554,1 hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico 176 [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro- 570 benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

177 [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8- 569 (3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2- il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

178 [(1/?)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro- 588,2 benzil)-1 -(7-cloro-quinolin-4-il)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

179 [(1/?)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 8- 590,1 (3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2- il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

186 [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3- 584,1 cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

187 [(1/?)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8- 602 (3-cloro-benzil)-1-(4*trifluorometil-pirimidin-2- il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

218 [(1f?)-1-benzil-2-cioro-etil]-amida de ácido 8- 544

(3-cloro-benzil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2- il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

228 éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(4-fluoro- 424 fenil)-8-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico

229 [(1f?)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 424 (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1 A5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

230 [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 424 (8f?)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

1H RMN (CD2CI2, 400 MHz) δ 7,65 (m, 1H), 7,19-7,39 (m, 7H), 7,12 (m, 1H), 6,93 (m, 1H),

5,21 (m, 1H), 3,69 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,69-2,86 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,49 (m, 1H).

231 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 424 (8f?)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-oarboxílico

251 1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,12-7,38 (m, 438 8H), 6,93 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,81 (m, 2H),

3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81 (m,

3H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (m, 1H).

252 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 438 (8S)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocLdo-heptapirazol-3-carboxílico

253 [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 438 (8f?*)-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

254 [(1ft)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 438 (e^HS-cloro-benzilHAS.ej.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

1H RMN (CD2CI2, 400 MHz) δ 7,63 (m, 1H),

7,30 (m, 5H), 7,17 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,41 (m,

1H), 3,32 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,98 (m, 1H),

2,77 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,48 (m, 1H). 256

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro- 408

benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo

heptapirazol-3-carboxílico

1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,32 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,85 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,85 (m, 5H), 1,55 (m, 4H).

257

[(1 R)-1 -fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro- 408 benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hid ro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,32 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 5,22

(m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,95 (m,

1H), 2,79 (m, 2H), 1,84 (m, 5H), 1,56 (m, 4H).

Exemplo 3

[(1ft)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxilico (Composto 146)

adicionada ao Composto 3a de 4-fluoro-benzaldeido (1,07 mL, 10 mmols) e a suspensão foi aquecida a 65°C. Composto 1a de ciclo-heptanona (1,18 mL, 10 mmols) foi adicionado gota a gota em um período de 15 minutos. A mistura foi refluxada durante 5 horas, em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi acidificada com HCI a 1N (26

O

F

5

Uma solução de KOH (0,25 g, 4,46 mmols) em água (4,4 mL) foi mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO^ em seguida filtrada e concentrada. O resíduo amarelo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel (usando com 6% de EtOAc/Hexano) para produzir o Composto 3b de 2-(4-fluoro5 benzilideno)-ciclo-heptanona (1,1 g, 50,4%).

Uma solução do Composto 3b (1,1 g, 5,04 mmols) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de LHMDS (5,04 mL, solução a 1M em THF) a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. Composto 3c de éster dietílico de ácido oxálico (0,68 mL, 5,04 mmols) foi adicionado 10 gota a gota e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 h. A mistura foi permitida gradualmente aquecer em t.a. e foi agitada durante a noite em TA. A mistura reacional foi acidificada com HCI a 1N e extraída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com HCI a 1N (1x) e água (2x), secada em sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada para produzir o Compos15 to 3d de éster etílico de ácido [3-(4-fluoro-benzilideno)-2-oxo-ciclo-heptil]oxo-acético como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. K2CO3 (1,39 g, 10,08 mmols) e Composto 3e de (2,4-diclorofenil)-hidrazina (0,89 g, 5,04 mmols) foram adicionados a uma suspensão do Composto 3d (5,04 mmols) em etanol (30 mL). A mistura foi agitada em t.a. durante a noite, em seguida filtrada e lavada com etanol (20 mL). O filtrado foi concentrado e purificado em coluna de sílica-gel (usando 20% de EtOAc/Hexano) para produzir éster etílico de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico (0,8 g, 34,5%, durante as últimas 2 etapas).

Composto 3f (0,8 g, 1,74 mmol) foi dissolvido em uma mistura 10 de THF (18 mL) e etanol (2 mL), em seguida LiOH aquoso (0,25 g, 10,4 mmols em 6 mL de água) foi adicionado. A mistura foi agitada em t.a. durante a noite, em seguida concentrada e acidificada com HCI a 1N (50 mL). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em cima de magnésio, em seguida filtrada e 15 concentrada para produzir o Composto 3g de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cido-heptapirazol-3-carboxílico (0,73 g, 98%) como um sólido amarelo.

OH

SOClo

SOCI2 (0,99 mL, 13,5 mmols) foi adicionado a uma solução do Composto 3g (0,73 g, 1,69 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi refluxada durante 3 horas, em seguida concentrada sob alto vácuo para produzir 0 Composto 3h de cloreto de 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)

1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonila (0,70 g, 92%) como um sólido amarelo.

Uma mistura do Composto 3i de (R)-(+)-a-metil benzilamina 10 (0,065 g, 0,54 mmol) e Et3N (0,15 mL, 1,08 mmol) foi adicionada a uma solução do Composto 3h (0,12 g, 0,27, mmol) que foi apreendida em DCM (5 mL). A mistura foi agitada em t.a. durante 1 h, em seguida, diluída com DCM e lavada com HCI a IN. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de sódio, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo amarelo 15 resultante foi purificado em coluna de sílica-gel (usando 20% de EtOAc/Hexano) para produzir composto 146 (0,12 g, 84%) como um pó amarelopálido. MS m/z 534 (M+H+).

Seguindo as etapas relevantes no procedimento do Exemplo 3 e substituindo-se os materiais de partida apropriados, reagentes e solventes, os seguintes compostos foram preparados:

Composto Nome MS

131 [(1/?)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 550 benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

132 [(1R)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 556 cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

133 piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 529 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

134 morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 531 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

135 4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 615 benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

136 (8E)-N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro- 586 fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carbonil]-benzenossulfonamida

137 [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)~8-(4- 584 cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

138 [(1S)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 556 cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

139 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 550 benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa142

143

144

145

147

148

149

150

151

144

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1/?)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 412 cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 406

benzilidenoj-l^.õ.ej.e-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

[(1fl)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£>8-(4-cloro- 406

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

[(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 412

cloro-benzilidenoJ-IAS.ej.S-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 385

benziiideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo

heptapirazol-3-carboxílico

morfolin-4-ilamida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 387 benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico

[(1ft)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 540 dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1S)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 540 dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 534 dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico piperidin-1 -ilamida de ácido (8£)-1-(2,4-dicloro- 513 fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxilico morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro- 515 154

155

156

157

170

171

180

181

145

fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 523 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico piridin-4-ilamida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 523 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico (4-sulfamoil-fenil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 601 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahid ro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico (piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 537 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico (piridin-4-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 537 benzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico (2-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4- 551 cloro-benzilidenoj-l^^-dicloro-fenilj-l^.s.ej.ehexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1f?)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 483 benzilideno)-1 -piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 483 benzilideno)-1 -piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexah id rociclo-hepta pi razol-3-ca rboxíl ico [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 489 cloro-benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 489 cloro-benzilideno)-1 -piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico 182 piperidin-1 -ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 462 benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

183 morfolin-4-ilamída de ácido (8£)-8-(4-cloro- 462 benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

184 [(1/?)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 561 benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

185 [(1 R)-1 -cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 567 cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

188 (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 561

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-(2- piridin-2-ila-pirrolidin-1-il)-metanona

189 [(1/?)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 522 cloro-benzilideno)-1 -(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

190 [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 516 benzilideno)-1 -(2-cloro-fenil)Tl ,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

191 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 516 benzilideno)-1 -(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

192 [(1S)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 522 cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

193 piperidin-1-ilamida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 495 benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

194 morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 497 197

198

199

200

201

202

203

204

147

benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

[(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 550

benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

[(1 R)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 556

cloro-benzilideno)-1 -(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

[(1S)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-8-(4- 556

cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-

hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxí!ico

[(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 550

benzilideno)-1 -(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro- 529

benzilideno)-1 -(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

morfolin-4-ilamida de ácido (8£)-8-(4-cloro- 531

benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa

hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

(8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)- 516

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]morfolin-4-ila-metanona

[(1R)-1-fenilapropil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 548 dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(1/?)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)- 550 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

[(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)- 550 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)1.4.5.6.7.8-hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

205 (1 -metil-1 -fenilaetil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 548 dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

206 (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)- 575

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila](3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[2,2'] bipiridinil-1 -il)metanona

207 (1 R)-indan-1 -ilamida de ácido (8£)-1 -(2,4-dicloro- 546 fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

208 [(1S,2R)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 562 (8£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

209 (1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)-amida de ácido 560 (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

210 (piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 533 dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

211 (1-metil-1-fenilaetil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 560 dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

212 [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)-1-(2,4- 546 dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

214 [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 552

dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico 215 [(1/?)-1-cicloexiletil]-amida de ácido (8E)-1 -(2,4- 562 dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

216 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)- 558 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

217 (1 R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro- 525 fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

219 piperidin-1-ilamida de ácido (8£)-1-(2,4-dicloro- 488 fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

220 [(1/?)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)- 552

1 -ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hid rociclo-heptapirazol-3-carboxílico

221 [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)- 526 8-(4-fluoro-benzilideno)-1-(4-trifluorometilpirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico

222 [(1R,2f?)-2-hidroxiciclopentil)-amida de ácido 547 (8£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

223 (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 370 dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

224 (8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa- 535 hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-piperidin-1-ilametanona

225 (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- 535 dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico

226 [(1ft)-1-piridin-2-ilaetil]-amida de ácido (8E)-1- 551 (2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hid ro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

227 (hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido 547 (8£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

234 [(1f?)-1-piridin-2-ilaetil)-amida de ácido (8E)-1- 422

(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico

238 [(1/?)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8£)- 482 8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

239 éster metílico de ácido (8£)-(2S)-2-{[8-(4-cloro- 422 benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico

240 [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)- 482 8-(3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

241 éster metílico de ácido (8£)-(2S)-2-{[8-(3-cloro- 480 benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico

242 éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro- 420 benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico

243 [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)- 351 8-(3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

244 (8E)-[8-(3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8- 450 hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-imidazol-1-ilametanona

245 [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida de 482 ácido (8£)-(2S)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1 -metil

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

246 éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro- 452 benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico

247 [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida de 482 ácido (8E)-(2S)-8-(3-cloro-benzilideno)

1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico

248 éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro- 480 benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico

249 éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro- 434 benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocícloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico

250 [(1R)-3-hidróxi-1-fenilapropil]-amida de ácido 436 (8E)-8-(3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

[(1R)-3-hidróxi-1-fenilapropil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro

benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico

Compostos adicionais podem ser preparados de acordo com os

métodos sintéticos da presente invenção por alguém versado na técnica, diferindo-se apenas em materiais de partida possíveis, reagentes e condições usados nos presentes métodos.

Exemplos Biológicos

Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presente invenção são moduladores do receptor do CB úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

Exemplo 1

Ensaio de Ligação para Agonistas ou Agonistas inversos de CB1 ou CB2 Os receptores de CB1 e CB2 humanos foram estavelmente ex

pressos em células SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (humano) ou pcDNA3 CB-2 (humano). As células foram desenvolvidas em frascos de cultura de célula T-180 sob condições de cultura celular padrão a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%. As células foram coletadas por tripsinização e ho15 mogeneizadas em um tampão de homogeneização (Tris a 10 mM, MgCI2 a 0,2 mM, KCI 5 mM, com os inibidores de protease aprotinina, leupeptina, pepstatina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). O sobrenadante foi em seguida centrifugado em sacarose a 2M (31.300 g) para produzir um pélete de membrana semipurificado. O pélete foi ressuspenso em homogeneização

e armazenado a -80 0C.

No dia do ensaio, o pélete foi descongelado sobre gelo e diluído em tampão de ensaio (Tris-HCI a 50 mM, MgCI2 a 5 mM, EDTA a 2,5 mM, 0,5 mg/mL de albumina de soro bovino livre de ácido graxo, pH 7,5). O pélete de membrana diluído foi adicionado com tampão, ou um composto de tes

te ou veículo-padrão e o radioligante [H]3+-CP-55.940 (0,2 nM) às cavidades de uma placa de polipropileno de 96 cavidades. Ligação não-específica foi avaliada em cavidades contendo WIN 55.212 (10 uM). A placa foi coberta e incubada durante 90 minutos a 30 0C. Os conteúdos foram em seguida aspirados sobre uma placa de fundo filtrante Packard Unifilter GF/C pré30 umedecida com polietilenoimina a 0,5%. As cavidades de placa de polipropileno foram enxaguadas e aspiradas sete vezes com uma solução de 0,9% de solução salina - 0,5% de Tween 20 . A placa Unifilter foi secada, um coquetel de cintilação foi adicionado a cada cavidade e as contas representando ligação foram quantificadas em uma registradora de cintilação TopCount. Resultados de Ligação de Receptor do CB1 e CB2

Para os compostos testados, um valor de ligação de IC50 foi ob

tido de estudos de inibição percentual em que várias concentrações de teste foram usadas. O valor de ligação foi calculado por regressão linear.

Para compostos sem um valor de ligação IC50, a inibição percentual (%) foi obtida em uma concentração de teste de (1) 1 μΜ,(2) 0,2 μΜ, (3) 0,0001 μΜ, (4) 0,0003 μΜ, (5) o valor mostrado é uma inibição percentual média, (6) 2 μΜ, (7) 0,015 μΜ, (8) 0,25 μΜ, (9) 0,003 μΜ, (10) 0,5 μΜ, (11) 0,002 μΜ,(12) 0,008 μΜ ou (13) 0,0125 μΜ.

Tabela 1

IC50 de Ligação do Receptor do Canabinoide CB1 (μΜ)

Composto IC50_Composto IC5Q_Composto IC50

1 0,2 83 0 165 (2) 79% cn <0 O 2 (1) 21% 84 0,7,(5) 67% 166 (2) 24% 3 1,3, (1)60% 85 (5) 39% 167 (2) 57% 4 (1) 51% 86 (8,0% 168 (2) 18% (1) 22% 87 (8)4% 169 (2) 24% 6 (1) 26% 88 (1) 2% 170 (2) 29% 7 1,1,(1) 68% 89 (1)11% 171 (2) 2% 8 (1) 30% 90 (1)1% 172 (2) 64% 9 (1)18% 91 0,3, (1)68% 173 {2) 32% (1) 0% 92 0,1,{1)86% 174 (2) 0% 11 (1) 17% 93 0,4, (1}70% 175 (2) 30% 12 (1) 36% 94 (1)38% 176 (2) 4% 13 (1) 0% 95 (1)36% 177 (2) 4% 14 (1) 29% 96 (1)0% 178 (2) 29% <1) 58% 97 sP 179 (2) 0% Ov 00 00 16 (1) 21% 98 {1)51% 180 (2) 40% 17 (1) 37% 99 (1) 17% 181 (2) 32% 18 (1) 3% 100 (1)31% 182 (2) 21% 19 (1) 18% 101 (1)28% 183 (2)0% (1)4% 102 0,6, (1)77%,(10) 55% 184 0,05,(2) 78% 21 {1)32% 103 0,3, (1)76%,(10) 56% 185 0,03,(2) 75% 22 (1)58% 104 (1) 19% 186 (2) 12% 23 (1)0% 105 (1)2% 187 (2) 12% 24 (1)28% 106 (1)45% 188 0,1,(2) 64% 51%, {1) 71%, (1°) 107 0,3, (1)72%,(10) 59% 189 0,5, (2)78% 30% 26 63%, (1) 70%, (6) 108 44%, (1)55%,(10) 33% 190 0,08,(2)76% 55% 27 (1)28% 109 0,3,(1) 72%,(10) 60% 191 (2) 47% 28 0,1, (1)65% 110 56%,(1) 63%,(10) 48% 192 (2) 45% 29 (1) 13% 111 54%,(1) 62%,(10) 45% 193 (2) 43% (1)28% 112 (1)49% 194 (2) 19% 31 (1)0% 113 53%,(1) 62%,(10) 44% 195 (2) 63% 32 (1)0% 114 (1,17% 196 (2,67% 33 (1)0% 115 0,5%,(1) 79%,(10) 67% 197 0,03, (2)83% 34 (1>0% 116 (1)14% 198 0,02,(2) 87% (1)22% 117 0)44% 199 (2)30% 36 (1)25% 118 (1}4% 200 (2)15% 37 (1)15% 119 (1)39% 201 (2)11% 38 (1)39% 120 (1)9% 202 0,01,(2) 91% 39 (1)0% 121 0,4,(1) 80%,(10) 70% 203 (2) 37% 40 0,07, (2)84% 122 (1)0% 204 0,03, (2)88% 41 0,5, (1)68% 123 (1)47% 205 0,02, (2)93% 42 0,3, (1)65% 124 {1) 14% 206 0,08,(2) 73% 43 (1) 14% 125 (1)0% 207 0,02,(2) 90% 44 0,02,(1) 82% 126 (1)0% 208 0,07,(2) 76% 45 0,7, (1) 54% 127 (1) 36% 209 0,03, (2)88% 46 (1)45% 128 (1)0% 210 0,04, (2) 76% 47 0,1, <1)91% 129 94%, (8) 100%, (12) 211 0,007,(2) 92% 90%, (11)92% NP 130 0,06,(8)84% 212 0,006,(2) 94% σ' CO CD CO O CO NP 131 0,006, (8)93%, (7)53% 213 0,06, (2)71% CO CO Τ“ Gi 50 (1)32% 132 0,005, (δ)94%, (7)64% 214 0,007,(2) 95% sP 133 0,1,(8)66% 215 0,01, <2)88% Ox CD CO TIO νΡ 134 (8) 58% 216 0,009,(2) 91% Ox CD CM Τ“ CM IO 53 (1*33% 135 0,05, (δ)65% 217 0,06, (2)75% 54 (1)18% 136 (8) 39% 222 0,03, <2)48% 55 (1)50% 137 0,01,(8) 77%,(7) 57% 223 (2)40% 56 m0% 138 0,03, (2)71% 224 0,008,(2) 87% 57 (1)35% 139 0,05, (2)72% 225 0,005, 0,0 0,007,(2) 90% 58 0,2, (1)75% 140 0,006, (2)97% 226 0,04, (2)72% 59 (1)27% 141 0,006,(2)95% 227 0,009,(2) 90% 60 (1>38% 142 0,01, <2)83% 228 (2)0% 61 (1)36% 143 0,002,77%, (2)99% 229 0,06,(2) 73% NP 144 0,03, (2)69% 230 0,3 IO CM CD 63 (1)29% 145 (2) 54% 231 0,3 64 (1)51% 146 0,008, 0,01, (2) 93%, 232 0,3, (2)0% (2) 94% 65 (1)29% 147 0,007,(2) 94% 233 (2)0% NP 148 0,08,.(2)69% 234 0,02, (2)87% CD CD CD νΡ 149 0,1, (2) 66% 235 (2)0% ■ST CD 68 (8)0% 150 0,1, (2)65% 236 (2) 0% 69 (8) 23% 151 (2)51% 237 0,3, (2)0% 70 (5) 37% 152 47%, (2)66%, (13)28% 238 0,03, (2)85% 71 (5) 43% 153 (2)44% 239 0,03,(2) 80% 72 (5)38% 154 (2)33% 240 0,2, (2)35% 73 (2)24% 155 0,07, (2)72% 241 0,2, (2)33% 74 (5)1% 156 (2) 50% 242 0,02, (2)80% 75 0,2, (δ)77% 157 0,1, {2)68% 243 (2)0% 76 (5) 44% 158 (2) 14% 244 0,1, (2)68% 77 51%, (5) 57%, (1) 159 (2)40% 245 0,006,(2) 68% 44%

78 0,4, (2)59%

79 (5) 37%

80 0,7, (5)51%

81 (5) 42%

82 1,(5) 46%

160 (2) 2%

161 (2) 35%

162 (2)16%

163 (2) 44%

164 (2) 26%

246 (2)0%

247 0,002,(2) 91%

248 0,007, (2)89%

Tabela 2

ICso da Ligação do Composto IC50

Receptor do Canabinoide CB2 _Composto IC50_

(μΜ)

Composto IC50

1 0,3 83 0,01,(5)98% 165 (2) 98% 2 53% 84 11% 166 (2) 75% 3 26% 85 5% 167 (2) 97% 4 36% 86 (8)22% 168 (2)11% 34% 87 (8)0% 169 (2)14% 6 4% 88 32% 170 (2) 27% 7 12% 89 0% 171 (2) 38% 8 5% 90 2% 172 (2) 41 % 9 4% 91 0% 173 (2)19% 8% 92 0,2, (2)82% 174 (2) 33% 11 21% 93 58% 175 (2) 36% 12 31% 94 1% 176 (2) 43% 13 14% 95 35% 177 (2) 27% 14 7% 96 72%, (1) 94%, (7) 178 (2) 29% 50% 54%

-jg 68%

17 11%

18 23%

19 51%

28%

21 26%

97 0,3,(1)71%

98 43%

99 24%

100 9%

101 0,04, (1)97%

102 59%

103 57%

179 (2) 29%

180 (2)86%

181 (2) 57%

182 (2)31%

183 (2) 14%

184 (2) 27%

185 (2)56% 22 25% 104 93% 186 (2) 58% 23 24% 105 82% 187 (2) 23% 24 0% 106 95% 188 (2) 36% 19% 107 64% 189 (2) 17% 26 29%, (1)35%,(6) 22% 108 100% 190 (2) 12% 27 0% 109 48% 191 (2) 7% 28 11% 110 59% 192 (2) 7% 29 18% 111 65% 193 (2)16% 0,6, (1)65% 112 16% 194 (2)10% 31 35% 113 28% 195 (2) 37% 32 0% 114 47% 196 (2) 49% 33 0% 115 99% 197 (2) 67% 34 0% 116 24% 198 (2,26% 36% 117 22% 199 (2)30% 36 0% 118 31% 200 (2) 6% 37 10% 119 (2)38% 201 (2)0% 38 0% 120 16% 202 (2) 9% 39 30% 121 95% 203 (2)30% 40 75%, (1)84%,(7) 65% 122 0% 204 (2) 34% 41 46% 123 14% 205 (2) 27% 42 0,3, (1)52% 124 47% 206 (2) 22% 43 42% 125 30% 207 (2) 1 % 44 0,6, (1)75% 126 65% 208 (2) 31 % 45 42% 127 0% 209 (2)8% CO 0% 128 0% 210 {2) 49% 47 0,03, (1)94% 129 (8) 86% 211 (2)37% 48 42% 130 (2) 98% 212 (2) 42% 49 9% 131 (2) 34% 213 (2)19% 50 31% 132 (8) 42% 214 (2)43% 51 30% 133 (2,29% 215 (2) 24% 52 21% 134 (2) 26% 216 (2) 33% 53 52% 135 (2)25% 217 (2) 52% 54 41% 136 (8)18% 221 <2) 24% 55 18% 137 (8)0% 222 (2)41% 56 42% 138 (2) 22% 223 (2) 58% 57 29% 139 (2) 30% 224 (2) 4% 58 74%, (1) 98%, (7) 140 (2)100% 225 (1) 16%, (2) 6%, (2) 65% 9% 59 60% 141 (2) 97% 226 (2)48% 60 38% 142 (2) 98% 227 (2) 19% 61 71% 143 {2)100% 228 (2) 45% 62 5% 144 (2) 90% 229 0,02,(2) 95% 63 69% 145 (2) 68% 230 0,04 64 0,6, (1) 70% 146 2,3, 3%,(2) 10% 231 0,2 65 52% 147 (2) 23% 232 0,06 (2)81% 66 33% 148 (2) 39% 233 (2) 20% 67 55% 149 (2) 4% 234 0,06,(2) 93% 68 W27O7o 150 (2)3% 235 (2>41% 69 (8) 12% 151 (2) 15% 236 (2)41% 70 3% 152 (2)21% 237 0,1, (2) 64% 71 32% 153 (2)0% 238 0,01, (2)93% 72 10% 154 (2) 7% 239 0,02, (2)91% 73 8% 155' (2) 8% 240 0,04,(2) 78% 74 10% 156 (2) 36% 241 0,1, (2) 62% 75 27% 157 <2)5% 242 0,1, (2) 50% 76 38% 158 (2)0% 243 (2)0% 77 28% 159 (2) 3% 244 0,02,(2) 78% 78 23% 160 (2) 75% 245 0,002 (2) 93% 79 29% 161 (2) 3% 246 (2)15% 80 23% 162 (2) 5% 247 0,001,(2) 96% 81 28% 163 (2) 7% 248 0,003,(2) 96% 82 0,06, (5) 88% 164 (2) 94% Ensaio de Ligação Modificado para Agonistas ou Agonistas Inversos de CB1 ou CB2 Estudos de ligação de receptor adicionais foram realizados com modificações secundárias como detalhado abaixo

Receptores de CB1 e CB2 humanos foram estavelmente expressos em células de CHO como descrito em Rinaldi-Carmona1 M., Calan5 dra, B., Shire, D., Bouaboula, M., Oustric, D., Barth, F., Casellas, P., Ferrara, P. e Le Fur, G. (1996) J. Pharmacol. Exp. Ter., 278:871-878 e Munro, S., Thomas, K.L. e Abu-Shaar, M. (1993) Nature, 365: 61-65, respectivamente. [3H]CP 55940 (0,5 nM) foi usado como o radioligante para o ensaio de ligação do receptor de CB1. [3HjWIN 55212 (0,8 nM) foi usado como o radioli10 gante para o ensaio de ligação do receptor de CB2. A incubação foi realizada durante 120 minutos a 37°C.

O Iigante específico que liga-se aos receptores é definido como a diferença entre a ligação total e a ligação não-específica determinada na presença de um excesso de Iigante não-rotulado. Os resultados são expres15 sados como um percentual de ligação específica de controle ((ligação específica medida/ligação específica de controle) x 100) obtidos na presença de compostos de teste.

Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição quase máxima da ligação específica de controle) foram determinados por análise 20 de regressão não-linear das curvas de competição geradas com valores de replicação médios usando o ajuste de curva da equação de Hill (em que Y = ligação específica, D = ligação específica mínima, A = ligação específica máxima, C = concentração de composto, C50 = IC50 e nH = fator de declividade):

(Y = D + [(A - D)/(1 + (C/C50)nH)j

Resultados de Ligação do Receptordo CB1 e CB2

Para compostos testados, um valor de ligação de IC5o foi obtido do percentual dos estudos de inibição em que várias concentrações de teste foram usadas. Os resultados são mostrados na tabela 3. Tabela 3

IC50 da Ligação do Receptor de CB1/CB2 (μΜ)

Composto_CB1 IC5Q_CB2 IC5Q

164 0,87 0,23

230 0,37 0,092

231 >3 1,8 237 >3 0,69

Exemplo 2

Ensaio Com Base em Célula Funcional quanto aos Efeitos de Agonista e Agonista Inverso de CB1 ou CB2 sobre a Atividade de Adenilato Ciclase Intracelular

Os receptores de CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteína G (GPCR), que influenciam a função celular por meio da proteína Gi. Estes receptores modulam a atividade de adenilato ciclase intracellular, que por sua vez produz o mensageiro cíclico AMP de sinal intracelular (cAMP).

Em linha de base, ou durante condições de ligação de nãoligante, estes receptores são constitutivamente ativos e tonicamente suprimem a atividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista causa ainda a ativação de receptor e produz a supressão adicional de atividade de adeni15 lato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibe a atividade constitutiva dos receptores e resulta em um aumento em.atividade de adenilato ciclase.

Monitorando a atividade de adenilato ciclase intracelular, a capacidade dos compostos agirem como agonistas ou agonistas inversos pode ser determinada.

Ensaio

Os compostos de teste foram avaliados em células SK-N-MC que, usando procedimentos de transfecção padrão, foram estavelmente transfectados com cDNA humano para receptor pcDNA3-CRE β-gal e pcDNA3 CB1 (humano) ou receptor CD2 de pcDNA3 (humano). Expressando 25 CRE β-gal, as células produziram β-galactosidase em resposta à ativação de promotor de CRE por cAMP. Células expressando CRE β-gal e 0 receptor de CB1 ou CB2 humano produzirá menos β-galactosidase quando tratado com um agonista de CB1/CB2 e produzirá mais β-galactosidase quando tratado com um agonista inverso CB1/CB2.

Crescimentocelular

As células foram desenvolvidas em placas de 96 cavidades sob condições de cultura celular padrão a 37 0C em uma atmosfera de CO2 a 5% de atmosfera de CO2 e meios de cultura (em que os meios foram suplementados com L-glutamina a 2 mM, piruvato de sódio a 1M, 10% de FBS (soro bovino fetal) e antibióticos). Após 3 dias, os meios foram removidos e um composto de teste em meios de ensaio (MEM com 0,1% de BSA de ácido graxo baixo (albumina de soro bovino) foi adicionado à célula. As placas foram incubadas durante 30 minutos a 37 0C e as células de placa foram em seguida tratadas com forscolina durante um período de 4 - 6 horas, em seguida lavadas e lisadas. A atividade de β-galactosidase foi quantificada usando reagentes de kit comercialmente disponíveis (Promega Corp. Madison, Wl) e uma Leitora de Placa Vmax (Molecular Devices, Inc).

Mudança Mediada por Receptor de CB1 em Expressão de β-gal de CRE

Para células expressando β-gal de CRE e 0 receptor de CB1, agonistas de CB1 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneira dependente da dose e agonistas inversos de CB1 aumentaram a atividade de β-galactosidase de uma maneira dependente da dose.

A mudança em atividade de β-galactosidase foi determinada estabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em 100% e expressando a atividade de β-galactosidase avaliada em uma célula tratada com 0 composto correspondente como um percentual da atividade da célula tratada com 0 veículo.

Resultados de Receptor de CB1

O valor de EC50 para atividade funcional para os compostos testados foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em que concentrações de composto variáveis foram usadas.

Em que um valor EC50 não foi obtido para um composto de tes

te, o valor mostrado (em %) representa a mudança em atividade funcional e foi obtido de um estudo em que uma concentração de composto foi usada. Tabela 4

EC50 de Agonista Inverso Funcional do Receptor de CB1 (μΜ) Composto EC50_Composto EC5Q_Composto EC5Q

3 0,07 113 0,1 184 0,003 8 0,4 114 0,04 185 <0,003 1,2 117 0,3 188 0,01 26 0,6 118 0,1 189 0,01 28 0,05 120 0,1 190 0,009 41 0,1 122 0,06 197 0,003 42 0,3 123 2,9 202 0,009 45 1,1 124 3,4 204 0,003 48 0,3 128 2,7 205 0,009 55 0,4 131 <0,03 206 0,01 75 0,07 132 0,01 207 0,007 77 0,1 133 0,03 208 0,01 78 0,2 134 0,01 209 0,01 79 0,5 135 <0,03 210 0,02 80 0,06 136 0,03 211 0,02 81 0,3 137 0,03 212 0,02 84 0,1 138 0,1 213 0,01 85 0,3 146 0,02 214 0,03 91 0,07 147 0,03 215 0,01 92 0,09 148 0,2 216 0,05 93 0,05 149 0,06 217 0,02 94 0,2 150 0,02 222 0,03 99 0,2 151 0,06 224 0,004 102 0,07 152 0,2 225 0,001 104 0,1 155 0,03 226 0,003 110 0,1 156 0,09 227 0,002 111 0,09 157 0,04 112 0,06 172 0,1 Tabela 5

EC50 de Agonista Funcional do Receptorde CB1 (μΜ)

Composto EC50 Composto EC50 Composto EC50 40 0,1 230 1,0 244 0,6 58 1,4 231 >5 245 0,08 83 1,7 232 >5 247 0,008 107 19,8 234 0,008 249 >5 116 0,3 237 1,7 250 >5 130 <0,03 238 0,15 251 0,41 165 0,03 239 0,02 252 >5 167 0,05 240 1,6 253 >5 198 0,02 241 2,8 254 0,08 229 0,06 242 0,03 Tabela 6 atividade do composto atividade do compostp atividade do compostp 4 22% 27 11% 87 40% 7 32% 44 26% 105 25% 12 11% 47 11% 109 10% 14 8% 64 24% 115 25% 18% 68 35% 121 35% 17 22% 69 30% 126 2% 21 7% 82 20% 127 3% 22 24% 86 30% 10

Mudança Mediada por Receptor de CB2 em Expressão de β-gal de CRE

Para células expressando β-gal de CRE e o receptor de CB2, agonistas de CB2 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneira dependente da dose e agonistas inversos de CB2 aumentam a atividade de β-galactosidase de uma maneira dependente da dose.

A mudança em atividade de β-galactosidase foi determinada estabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em 100% e expressando a atividade de β-galactosidase avaliada em uma célula tratada com o composto correspondente como um percentual da atividade da célula tratada com o veículo.

Resultados da Atividade Funcional do Receptor de CB2 O valor EC50 para atividade funcional para os compostos testa

dos foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em que concentrações de composto variáveis foram usadas.

O valor de 1% para o Composto 142 representa a mudança na atividade funcional e foi obtido de um estudo em que uma concentração de composto foi usada.

Tabela 7

EC50 de Agonista Funcional do Receptor de CB2

Composto EC5O Composto EC50 Composto EC50 229 0,002 239 0,0006 249 0,047 230 0,002 240 0,013 250 0,13 231 0,012 241 0,018 251 0,003 232 0,009 242 0,011 252 0,019 234 0,005 244 0,005 253 0,20 237 0,009 245 0,001 254 0,002 238 0,001 247 0,004 Ensaio com Base em Célula Funcional Modificado para Efeitos de Agonistas de CB1 ou CB2 em Atividade de Adenilato Ciclase IntraCeIuIar Estudos de atividade funcionais adicionais foram realizados com

modificações secundárias. Atividade de beta galactosidase foi quantificada usando o Sistema de Ensaio Beta-Glo Iuminescente (Promega Corp. Madison, Wl) e um Luminômetro de Microplaca Orion (Berthold Detection Systems, Oak Ridge, TN). Os valores de EC50 foram calculados usando o GraphPad Prism e uma equação logística de quatro parâmetros.

Resultados do Receptor de CB1/CB2

Os valores de EC50 da atividade funcional para compostos testados (mostrados na Tabela 8) foram obtidos de estudos nos quais as concentrações de composto variadas foram usadas. Com a exceção do Composto 237 (n=3), uma amostra para cada composto foi testada. Tabela 8

EC50 da Atividade Funcional do Receptor de CB1/CB2 (μΜ) Composto CB1 EC50 CB2 EC50

164 >1,0 0,025 230 >1,0 0,011 231 >1,0 0,082 232 ~3,2 0,15 233 ~4,4 ~1,3 237 3,6 3,2 Exemplo 3

Tratamento Agudo (Camundongos Ob/Ob)

O efeito de administração de dose única, aguda de um composto da invenção é testado em camundongos ob/ob obesos hiperfágicos. Os animais são oralmente administrados (gavagem) ou composto de teste ou veículo. Peso corporal, triglicerídeos de plasma e glicose de plasma são monitorados.

Espera-se que os animais administrados com um composto de teste tenham um decréscimo relativamente dependente da dose em peso corporal, triglicerídeos de plasma e glicose de plasma em comparação aos animais administrados com veículo.

Exemplo 4

Modelo de Colite Induzida por Óleo de Mostarda

No cólon distai, o modelo de colite de óleo de mostarda é caracterizado por um padrão descontínuo de dano epitelial mucosal, edema submucosal, infiltração de células inflamatórias (incluindo macrófagos, neutrófi20 Ios e linfócitos) na mucosa e submucosa, peso úmido aumentado do cólon, encolhimento do comprimento do cólon, diarréia e inflamação evidente (veja, Kimball E.S., Palmer J.M., D1Andrea M.R., Hornby P.J. e Wade P.R., Acute Colitis indution by oil of mustard results in Iater development of an IBS-Iike accelerated upper Gl transit In mice, Am. J. PhysioL Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288: G1266-1273).

Indução de Colite

Camundongos CD-1 machos (Charles River Laboratories, Kingston, NC) (9-11 semanas de idade) e óleo fresco de mostarda (OM) (isotiocianato de alila, 98% de pureza, Sigma-Aldrich St. Louis1 MO) foram usados.

Os camundongos (9 por grupo de tratamento) foram rapidamente anestesiados com cetamina/xilasina (Sigma, St. Louis, MO) e uma solução de 0,5% de OM em etanol a 30% (50 μί) foi administrada intracolonicalmente (em uma profundidade de 4 cm) por meio de uma seringa (equipada com uma agulha de 22 G ponta bola).

Um composto de teste foi oralmente administrado um dia antes da indução de colite para avaliar um regime profilático ou um dia após a indução para avaliar um regime terapêutico. Um composto de teste foi oralmente administrado diariamente a seguir. Dois dias após a administração OM, a última dose de composto de teste foi administrada .

Três dias após a administração OM, os animais foram sacrificados. Os cólons foram ressecados, examinados quanto a sinais de inflama20 ção, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimento da extremidade aboral do ceco ao ânus foi medido. Os conteúdos fecais foram examinados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1o e o 4o centímetros foi removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% para análise histológica.

Observações e Critérios Macroscópicos

As observações macroscópicas de inflamação de cólon (uma medida do dano de cólon), peso e comprimento do cólon e consistência e aparência da evacuação foram designados um escore e usados para avaliar a severidade da colite.

Os quatro escores de observação para cada cólon foram combi

nados, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal e um escore combinado de 15 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas foram realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.

Escore de Peso

0 1 2 3 4 Ganho de <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Peso Escore de comprimento 0 1 2 3 4 Encurtamento <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Escore de Evacuação 0 1 2 3 Formação de normal (bem frouxamente amorfa, úmi¬ diarréia Pélete Fecal formada) modelada, da, pegajosa úmida Escore do Dano 0 1 2 3 4 Inflamação nenhuma eritema loca¬ mais am¬ eritema ex¬ úlceras pe¬ observada lizado, bran¬ plamente tensamente netrantes, do distribuído, distribuído, lesões san¬ moderado severo grentas Exame Microscópico (Histológico)

Análises histológicas de tecidos consistiram em manchamento

de secções de tecido embutidas em parafina com corante de hematoxilinaeosina. Os tecidos foram examinados usando microscopia de Iuz por um investigador que foi cegado para os grupos de amostra.

Observações e Critérios Histológicos Às observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu

lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de dano ao músculo) foram designadas um escore e usadas para avaliar a severidade da colite.

Os escores para cada cólon foram combinados, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal e um escore combinado de 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas foram realizadas em Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.

Critérios e Observações

Escore de Dano Epitelial

0 12 3

Perda de Intacto <1/3 da per¬ >1/3 a 2/3 da > 2/3 da Epitélio da perda perda Escore de Infiltração celular 0 1 2 3 Áreas Focais Nenhuma 1-2 áreas >2 áreas N/A de Infiltração focais focais Presença de Nenhuma <1/3 de >1/3 a 2/3 de >2/3 de Célula Infil¬ comprimento comprimento comprimento trada do cólon do cólon do cólon inteiro inteiro Escore de Arquitetura 0 1 2 3 Dano ao nenhum <1/3 de <2/3 de >2/3 de Músculo dano obser¬ comprimento comprimento comprimento (qualquer vado do cólon do cólon do cólon evidência de inteiro inteiro inteiro edema, hiperplasia ou perda de

arquitetura)_

Resultados de Regime de Tratamento de Colite Profilático e Terapêutico

Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópico para cada grupo de tratamento nos regimes profiláticos e terapêuticos foram cada qual combinado em um escore médio e expresso como % de inibição de colite (% de Inib.). Teste (N) representa o número de experiências em cada nível de dose. 16Q Tabela 9

Regime Profilático

Composto Dose (mg/kg) Teste (N) % de Inib. % de Inib.

(Macro)_(Micro)

96 2,5 1 8,0 + 16,7 ND 96 5 2 10,8 + 13,4 ND 108 2,5 1 51,2 + 19,1 ND 108 5 2 13,4 + 13,3 ND Tabela 10 Regime Terapêutico Composto Dose (mg/kg) Teste (N) % de Inib. % de Inib. (Macro) (Micro) 96 5 1 7,6 + 11,5 ND 198 5 1 41,0 + 17 ND 228 5 1 51,7 + 13,2 ND 229 5 1 56,9 + 11,6 ND 230 5 1 25,9 + 24,7 ND 231 5 1 -19 + 20,7 ND Exemplo 5

Modelo de Colite Induzida por Dextrano Sulfato de Sódio (DSS)

No cólon distai, o modelo de colite de DSS é caracterizado por um padrão descontínuo de dano epitelial mucosal, infiltração de células inflamatórias (incluindo macrófagos, neutrófilos e linfócitos) na mucosa e sub10 mucosa, peso úmido diminuído do cólon, encolhimento do comprimento do cólon e diarréia (veja, Blumberg R.S., Saubermann L.J. e StroberW., Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonaId T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. e Buchler 15 M.W., Characterization of acute murine dextrane sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A.J. e Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextrano sulphate sodium induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinicai Pathology, 2001, Vol 1: 3-13; e Diaz-Granados1 Howe K., Lu J. e McKay D.M., Dextrano sulfate sodium-induced cólonic histopathology, but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity, Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).

Indução de Colite

Camundongos Balb/c fêmeas são fornecidos com uma solução de DSS a 5% (peso molecular de 45 kD) em água potável ad Iibitum durante um período de 7 dias. A solução de DSS é reabastecida diariamente e a quantidade consumida é avaliada.

Os camundongos são oralmente administrados com um composto de teste no dia da indução de colite e em seguida diariamente a seguir. Seis dias após a administração de DSS inicial, a última dose de composto de teste é administrada.

Sete dias após a administração de DSS inicial, os animais são

sacrificados. Os cólons são ressecados, examinados quanto a sinais de inflamação, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimento da extremidade aboral do ceco ao ânus é medido. Os conteúdos fecais são examinados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1o e o 4o cen20 tímetros é removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% para análise histológica. _

Observações e Critérios Macroscópicos

As observações macroscópicas de inflamação de cólon (uma medida de dano do cólon), comprimento de cólon e consistência e aparência da evacuação são designados um escore e usados para avaliar a severidade da colite.

Os três escores de observação para cada cólon são combinados, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal e um escore combinado de 11 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA. Escore de Peso

0_ 1 2 3 4

Ganho de <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Peso Escore de comprimento 0 1 2 3 4 Encurtamento <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Escore de Evacuação 0 1 2 3 Formação de normal (bem frouxamente amorfa, úmi¬ Diarréia seve¬ Pélete Fecal formada) modelada, da, pegajosa ra úmida Escore do Dano 0 1 2 3 4 Inflamação nenhuma vermelhidão vermelhidão vermelhidão úlceras pe¬ observada observada, mais am¬ extensamente netrantes, branda plamente distribuída, lesões sandistribuída, severa grentas

_moderada_

Exame Microscópico (Histológico)

Análises histológicas de tecidos consistem no manchamento de seções de tecido embutidas por parafina com corante de hematoxilinaeosina. Os tecidos são examinados usando microscopia de Iuz por um investigador que é cegado para os grupos de amostra.

Observações e Critérios histológicos

As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celular e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de dano ao músculo) são designados um escore e usados para avaliar a severidade da colite.

Os escores para cada cólon são combinados, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal e um escore combinado de 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA. Critérios e Observações

Escore de Dano Epitelial 0 12 3

Perda de Intacto <1/3 da per¬ >1/3 a 2/3 da > 2/3 da Epitélio da perda perda Escore de Infiltração celular 0 1 2 3 Áreas Focais Nenhuma 1-2 áreas >2 áreas N/A de Infiltração focais focais Presença de Nenhuma <1/3 de >1/3 a 2/3 de >2/3 de Célula Infil¬ comprimento comprimento comprimento trada do cólon do cólon do cólon inteiro inteiro Escore de Arquitetura 0 1 2 3 Dano ao nenhum <1/3 de <2/3 de >2/3 de Músculo dano obser¬ comprimento comprimento comprimento (qualquer vado do cólon do cólon do cólon evidência de inteiro inteiro inteiro edema, hiperplasia ou perda de

arquitetura)_

Resultados de Regime de Tratamento de Colite Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópico

para cada grupo de tratamento são cada qual combinado com um escore médio e expresso como % de inibição de colite (% de Inib.).

Exemplo 6

íleo Inflamatório Pós-operatório Inflamação gastrointestinal aguda pode surgir da perturbação di

reta ao intestino durante cirurgia, ou de trauma corporal severo. Inflamação conduz tipicamente ao desenvolvimento de estase intestinal, ou íleo, definido como o prejuízo temporário da motilidade gastrointestinal coordenada. íleo pode ocorrer em qualquer porção do trato gastrointestinal, por exemplo, o estômago, intestino delgado e/ou cólon. O íleo pode resultar de qualquer 5 fator que cause o íleo, por exemplo, cirurgia: cirurgia abdominal tal como cirurgia de transplante ou cirurgia abdominal diferente de cirurgia de transplante, cirurgia ortopédica; lesão traumática, por exemplo, quedas, acidentes de carro, agressão pessoal, ou quaisquer seqüelas que são o resultado da lesão traumática, por exemplo, fraturas de membro, fraturas de costela, fra10 turas de espinha, lesões torácicas, isquemia, hecatombe retroperitoneal; inflamação intraperitoneal, por exemplo, sépse intra-abdominal, apendicite aguda, colecistite, pancreatite, cólica uretérica, pneumonia basal; infarto miocárdico; distúrbios metabólicos; ou qualquer combinação dos mesmos.

Uma das causas mais comuns de inflamação gastrointestinal aguda, e portanto, íleo, é o distúrbio ao intestino durante cirurgia abdominal. Tocar e manipular o intestino inicia um evento inflamatório dentro da parede intestinal que conduz à supressão do mecanismo neuromuscular e perda da motilidade gastrointestinal coordenada. O "íleo pós-operatório" resultante" é caracterizado por esvaziamento gástrico atrasado, dilatação do intestino delgado e cólon, distensão abdominal, perda dos padrões contráteis propulsivos normais, e incapacidade de evacuar gás ou fezes. Holte, K. e H. Kehlet (2000). "Postoperative ileus: a preventable event." Br J Surg 87(11): 1480- 93. Nas aplicações clínicas, íleo pós-operatório conduz ao desconforto do paciente aumentado (distensão abdominal, náusea, êmese), e é um fator contribuinte principal para a permanência prolongada no hospital.

Os mecanismos que contribuem para o desenvolvimento de íleo são complexos e incluem a ativação de reflexos simpáticos, a liberação de agentes humorais inibidores centrais do eixo hipotalâmico-pituitário, liberação de norepinefrina da parede intestinal, como também agentes anestési30 cos e analgésicos (Livingston, E. H. e E. P. Passara (1990) "Postoperative ileus. "Digestive Diseases and Sciences 35(1): 121-132; e Bauer, A. J., N. T. Schwarz, e outros, (2002) "Ileus in criticai illness: mechanisms and management." Curr Opin Crit Care 8(2): 152-7).

O evento central que fundamenta este processo, é a iniciação de uma resposta inflamatória aguda dentro da parede do trato Gl. Estudos que empregam modelos de roedor de íleo pós-operatório demonstraram que 5 a muscularis externa é um compartimento altamente imunologicamente ativo. Normalmente, o residente dentro de muscularis externa é uma ordem impressionante de macrófagos residentes dos quais formam uma rede extensa de células do esôfago ao cólon (Mikkelsen, Η. B. (1995) "Macrophages in the externai muscle Iayers of mammalian intestines." Histology and Histo10 pathology 10:719-736; e, Kalff, J. C., W. H. Schraut, e outross, (1998) "Surgical manipulation of the gut elicits an intestinal muscularis inflammatory response resulting in paralytic ileus."Annals of Surgery 228: 652-663) e os quais são equilibrados para defender o trato gastrointestinal do insulto. Distúrbios para o intestino durante cirurgia abdominal ativam esta rede de macrófagos, 15 iniciando uma resposta inflamatória molecular local. Macrófagos ativados liberam quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias que suprimem o mecanismo neuromuscular e induz a expressão de moléculas de adesão no endotéIio vascular (Kalff, Schraut, e outros, (1998); Kalff, J. C., N. T. Schwarz, e outros, (1998) "Leukocytes of the intestinal muscularis: their phenotype and 20 isolation. "J Leukoc Biol 63(6): 683-91; Josephs1 M. D., G. Cheng, e outros, (1999) "Products of cyclooxygenase-2 catalysis regulate postoperative bowel motility." J Surg Res 86(1):50-4; Kalff, J. C., T. M. Carlos, e outros. (1999) "Surgically induced Ieukocytic infiltrates within the rat intestinal muscularis mediate postoperative ileus." Gastroenterology 117:378-387; Kalff, J. C., W. 25 H. Schraut, e outros, (2000) "Role of inducible nitric oxide synthase in postoperative intestinal smooth muscle dysfunction in rodents." Gastroenterology 118(2): 316-27; e, Wehner, S., N. T. Schwarz, e outros (2005) "Induction of IL-6 within the rodent intestinal muscularis after intestinal surgical stress." Surgery 137(4): 436-46).

Isto, por sua vez, leva a uma resposta inflamatória celular carac

terizada por recrutamento de leucócitos (monócitos, neutrófilo, células t, mastócitos) da circulação sistêmica (Kalff, J. C., N. T. Schwarz, e outros, (1997) "Phagocyte activation and infiltration of the intestinal muscularis with impairment of small bowel motility after surgical manipulation." Langenbecks Archiv fur Chirurgie Suppl.: 425-428; e, Kalff, J. C., B. M. Buchholz, e outros, (1999) "Biphasic response to gut manipulation and temporal correlation of 5 cellular infiltrates and muscle dysfunction in rat." Surgery 126(3): 498-509). Leucócitos infiltrantes liberam citocinas adicionais como também prostaglandinas, óxido nítrico, protease e espécies de oxigênio reativo que também contribuem para a disfunção neuromuscular (von Ritter, C., R. Be1 e outros, (1989) "Neutrophilic proteases: mediators of formyl-methionyl-leucyl10 phenylalanine-induced ileitis in rats.” Gastroenteroiogy 97(3): 605-9; e, Bielefeldt, K. e J. L. Conklin (1997) "Intestinal motility during hypoxia and reoxygenation in vitro." Dig Dis Sei 42(5): 878-84).

Os compostos da invenção presente previnem ou tratam o íleo inibindo-se o influxo de leucócitos circulantes imunologicamente ativos na 15 parede do músculo do trato gastrointestinal, ou inibindo-se a sua atividade. Os compostos da presente invenção da mesma forma previnem ou tratam o íleo prevenindo-se as seqüelas inflamatórias que levam à função contrátil gastrointestinal prejudicada.

Indução de íleo Pós-operatório Camundongos CD-1 machos foram anestesiados por isoflurano

inalado e preparados para cirurgia. O pelo do abdômen foi raspado e tratado com solução antisséptica. O animal foi em seguida coberto com uma cortina cirúrgica, deixando o abdômen exposto. Uma Iaparotomia mediana foi realizada, e o intestino delgado inteiro foi exteriorizado sobre a cortina estéril. 25 Usando dois aplicadores umedecidos, estéreis, com ponta em algodão, o intestino foi em seguida comprimido suavemente ao longo de seu comprimento do ligamento de Treitz à junção íleo-cecal. O intestino delgado foi devolvido em seguida à cavidade abdominal e a incisão fechada por duas camadas de suturas.

Administração de Compostos

Camundongos pareados por idade foram randomizadamente ordenados em grupos (6 animais por grupo) e intraperitonealmente injetados (i.p.) com "veículo" (uma mistura de etanol a 5%/Tween 80 a 5%/90% de dextrano a 5% em água p/v) contendo várias doses de um composto de teste 1 h antes da laparotomia. O segundo grupo foi intraperitonealmente injetado com veículo. O terceiro grupo foi administrado intragastricamente (1 5 mg/kg) com uma mistura (1 mg/mL) de dexametasona em 20% de hidroxipropil metil dextrano em água, uma vez por dia durante dois dias antes de cirurgia e 5 h após laparotomia. O quarto grupo não recebeu nenhuma intervenção e serviu como controles que não receberam tratamento.

Método de Medir a Técnica de Motilidade Gastrointestinal - Trânsito Gastrointestinal Superior - Fluorescelna-isotiocianato (FITC)-Dextrano:

O trânsito gastrointestinal superior foi medido 24 h após laparotomia. Os camundongos foram alimentados com uma refeição-teste que consiste em 150 μί de solução de FITC-dextrano (5 mg/mL de dextrano com 70.000 de peso molecular conjugado por fluoresceína-isotiocianato em 0,5% 15 de hidroxipropil metilcelulose/água desionizada) administrada intragastricamente por um tubo de alimentação de 18 gauge. Depois da administração da refeição-teste de FITC-dextrano, os animais foram devolvidos às suas gaiolas. Depois de um período de teste de 45 min, os camundongos foram eutanizados por overdose de isoflurano e exsanguinação. O trato gastrointestinal 20 inteiro do esfíncter esofágico inferior ao cólon terminal foi removido. Os segmentos do intestino foram abertos ao longo da borda mesentérica. O tecido e teores Iuminais do estômago, 10 segmentos iguais do intestino delgado, o ceco, e 3 segmentos iguais do cólon foram colocados em tubos Eppendorf individuais que contêm 1 ml de PBS. O tecido foi vigorosamente 25 misturado em um vórtice de louça, e os materiais sólidos foram peletizados por centrifugação. Alíquotas do sobrenadante clareado foram lidas em duplicata em uma leitora de placa de fluorescência de 96 cavidades para quantificar a magnitude do sinal fluorescente em cada segmento do intestino.

Estes valores foram utilizados para calcular o Centro Geométrico (REF), que é definido como a distribuição média ponderada do sinal fluorescente ao longo do trato gastrointestinal:

GC = ((% do sinal fluorescente total por segmento x número de segmento)/! 00, Valores de GC mais altos representam taxas mais rápidas de trânsito na escala de 1 a 15. Camundongos normais exibem um GC = 8 que segue uma duração de teste de 45 minutos.

Exame Histológico de Mieloperoxidase Microscópico 5 Exame histológico microscópico foi realizado em tecidos colhi

dos 24 h após laparotomia. As células imunes ativadas tais como neutrófilos e monócitos exibem atividade de mieloperoxidase. Reagente Hanker-Yates (Polysciences Inc.) forma um polímero insolúvel, azul-preto na presença de peróxido de hidrogênio e atividade de enzima peroxidase. Segmentos de intestino delgado médios foram coletados dos tubos de centrífuga descritos na seção anterior. Montes inteiros da camada muscular foram preparados abrindo-se o tubo do intestino ao longo da borda mesentérica e fixando-se o plano do tecido em uma placa de Petri alinhada Sylgard® com uma superfície mucosa voltada para cima. O tecido foi esticado por 1,5 vez do seu comprimento e 2,5 vezes sua largura, e a mucosa removida por dissecação fina. Os montes inteiros de muscularis restantes foram em seguida fixados com etanol a 100% durante 45 min, lavados 3 vezes com PBS1 e incubados durante 20 min em PBS contendo peróxido de hidrogênio a 0,1% e 1 mg/ml de reagente Hanker-Yates (Polysciences, lnc). O reagente é polimerizado na presença de peróxido de hidrogênio e atividade de peroxidase para formar um depósito azul-preto. Depois de uma segunda lavagem com PBS, os montes inteiros foram montados em lâminas de vidro, cobertos, e observados em um microscópio ótico. Leucócitos contendo mieloperoxidase foram contados em 6 a 8 campos óticos de 200X adjacentes, e as contagens celulares médias foram calculadas e registradas.

Resultados de íleo Pós-Operatórios

A presença de células imunes positivas de mieloperoxidase (MPO) na muscularis intestinal é rara em animais normais. O número de leucócitos infiltrantes é notadamente aumentado depois da manipulação cirúrgi30 ca do intestino delgado. A magnitude deste infiltrado é significativamente reduzida com dexametasona ou com um composto de teste da presente invenção como mostrado na Tabela 11. Tabela 11

Tratamento Composto Dose (mg/kg) Células positivas de MPO (Por Campo Ótico de 200X) Linha de referên¬ Nenhum - 0,23 + 0,08 cia Manipulação Ci¬ Veículo 0 254,3 + 8,9 rúrgica Dexametasona 1 29,8 + 3,9* Composto 237 1 57,8+17,0* Composto 237 3 41,3 + 9,4* Composto 237 10 77,7 + 25,7* Composto 237 30 60,3 + 20,9* Composto 232 10 127,6 ±25,7* Composto 232 30 60,2 + 20,8* Dados são média + SE. Significação estatística determinada por 10

15

ANOVA, seguida por teste post-hoc de Bonferroni. ‘Compara os animais tratados com fármaco e tratados com veículo, p < 0,001.

Motilidade Gastrointestinal Associada com íleo Inflamatório Pós-operatório

A manipulação cirúrgica do intestino delgado leva a um atraso significante no trânsito gastrointestinal, passando de um Centro Geométrico de 8,4 em camundongos normais para 3,3 em animais tratados com veículo. Tratamento com dexametasona leva à recuperação parcial. Os resultados mostrados na Tabela 12 para compostos de teste da presente invenção mostram um aumento dependente de dose no trânsito, a um nível comparável àquele obtido por dexametasona.

Consequentemente, os compostos da presente invenção atenuaram o prejuízo da motilidade gastrointestinal associada ao íleo inflamatório pós-operatório. Tabela 12

Tratamento_Composto_Dose (mg/kg) Centro Geométrico

Linha de referên- Nenhum - 8,4 + 0,25

cia

Manipulação Ci- Veículo 0 3,3 + 0,15

rúrgica

Dexametasona 1 6,0 + 0,14*

Composto 237 1 3,8 + 0,40

Composto 237 3 3,6 + 0,53

Composto 237 10 4,7 + 0,40

Composto 237 30 5,6 + 0,76*

Composto 232 10 4,0 + 0,59

Composto 232 30 5,6 + 0,16*

Os dados são média ± SE. Significação estatística determinada por ANOVA seguido por teste post-hoc de Bonferroni. * Compara ao animais tratados com fármaco e tratados com veículo, p < 0,001.

Deve-se entender que a descrição precedente da invenção e vários exemplos da mesma têm enfatizado certos aspectos. Numerosos outros equivalentes não especificamente elaborados em ou descritos podem todavia encontram-se no espírito e no escopo da presente invenção ou nas seguintes reivindicações e destinam-se a ser incluídos.

Claims (40)

1. Composto tendo uma estrutura de acordo com a fórmula (I): <formula>formula see original document page 181</formula> ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que as linhas tracejadas entre as posições 2 - 3 e as posições 3a 8a na fórmula (I) representam localizações para cada uma de duas ligações duplas presentes quando X1R1 está presente; as linhas tracejadas entre as posições 3 - 3a e as posições 8a-1 na fórmula (I) representam localizações para cada uma de duas ligações duplas presentes quando X2R2 está presente; a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 na fórmula (I) representa a localização para uma ligação dupla; Xi é ausente ou alquileno inferior; X2 é ausente ou alquileno inferior; em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente; X3 é ausente, alquileno inferior, alquilideno inferior ou -NH-; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente, ou é alquileno inferior; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 está ausente; X5 é ausente ou alquileno inferior; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquilsulfonila inferior, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquil-aminossulfonila inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi); R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituida em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alquilsulfonila inferior, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila, alquil-aminossulfonila inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi); R3 é -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) ou -C(O)-NR9-Z3(R10); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou alquileno inferior e R4 é hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ou halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 é ausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por hidróxi, oxo, alquila inferior (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi) ou halogênio; Rs é hidrogênio, hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênío, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila; R6 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquilamino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; Re é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; R10 é hidrogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, aminossulfonila, alquil-aminossulfonila inferior, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila; Zi e Z2 são cada qual ausente ou alquila; e, Z3 é ausente, -NH-, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi ou carbonilalcóxi).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que Xi é ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquil-sulfonila inferior, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio).

3.Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-Z1(R6); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z1 é ausente ou alquila; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, amino, alquil-amino inferior, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi inferior (opcionalmente substituído em uma ou mais posições por halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.

4.Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-R6; X3 é ausente; e, R6 é heterociclila opcionalmente substituída por uma ou mais arila ou heterociclila.

5.Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é SO2-NRyZ2(R8); X3 é ausente ou alquilideno inferior; R7 é hidrogênio ou alquila inferior; Z2 é ausente ou alquila; e, R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila.

6.Composto de acordo com a_ reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é SO2-NH-Z2(R8); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z2 é ausente ou alquila; e, R8 é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-NRg-Z3(Rio); X3 é ausente ou alquilideno inferior; R9 é hidrogênio ou alquila inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio, arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio, arila, C3- C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é arila opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio) alcóxi ou aminossulfonila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio ou C3-C12 cicloalquila, em que C3-C-12 cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, alquila, alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi ou carbamoilalquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que R3 é C(O)-NH-Z3(R10); X3 é ausente ou alquilideno inferior; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é hidrogênio ou heterociclila, em que heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais carbonilalcóxi.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, X4 é ausente ou alquileno inferior e R4 é arila opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alquila inferior ou halogênio.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, X4 é ausente e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que X5 é ausente e R5 é hidrogênio.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo também compreendendo um composto de fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 186</formula> ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que X1 é ausente ou alquileno inferior; X3 é ausente ou alquilideno inferior; X4 é ausente ou é alquileno inferior quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente; X4 é ausente quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente; Ri é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila inferiorsulfonila, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, aminossulfonila ou alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio); R3 é -C(O)-(R6), -SO2-NH-Z2(Rs) ou C(0)-NH-Z3(Rio); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, R4 é arila, em que arila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alquila inferior ou halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio; R6 é heterociclila opcionalmente substituída por uma ou mais arila ou heterociclila; Z2 é ausente ou alquila; Rs é arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila; Z3 é ausente, -SO2- ou alquila (em que a alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R1O é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, em que a arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoilalquila ou aminossulfonila.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo, em que X1 é ausente ou alquileno inferior; X3 é ausente ou alquilideno inferior; X4 é ausente ou é alquileno inferior quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente; X4 é ausente quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente; Ri é selecionado de hidrogênio ou alquila; R3 é -SO2-NH-Z2(Re) ou -C(O)-NH-Z3(Ri0); quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 é ausente, R4 é arila, em que arila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alquila inferior ou halogênio; quando a linha tracejada entre a posição 8 e X4R4 está presente, R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída em uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio; Z2 é ausente ou alquila; Re é arila ou heterociclila; Z3 é ausente ou alquila (em que alquila é opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio, hidróxi ou carbonilalcóxi); e, R10 é arila ou heterociclila, em que arila ou heterociclila é cada qual opcionalmente substituída por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições por halogênio), alcóxi ou carbonilalcóxi.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo selecionado de: (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-(4-fluorofenil)-8-(4-metil-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa*hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(4- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1 (2l4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- .1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil. 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexillAõ.e/.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil.1 .4.5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, (hexa-hidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, (1-adamantan-1-ila-etil)-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(2- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil.1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil. 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(4- cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-bicicIo[2.2.1]hept -2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ílamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapjrazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-.1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxilico, .4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1 -ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenilHAS.e.Z.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-8-(3-cloro-benzil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 1-(4-cloro-benzil)-8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(2-cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(2- cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-bemzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster terc-butilico de ácido 4-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-piperidina-1- carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, cicloexilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [l-ciclo-hexil-S-ÍS-fluoro-benziO-l^.õ.ej.e-hexa-hidro-cicloheptapÍrazol-3-il]-(4-fenila-piperazin-1-il)-metanona, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 1 -ciclo-hexil-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopropilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclO'heptapirazol-3-carboxílico, [1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-il]-(4-fenila-piperazin-1-il)-metanona benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R)-1-ciclo-hexil-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-:hexahidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico,3-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-benzil-8-fenila- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- fluoro-fenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]hept5-eno-2-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-ciclo-hexil-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1 A5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)- propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)- propiônico, éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]hept-5-eno- 2-carboxílico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)*8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)- .1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenil)propiônico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster metílico de ácido (2R)-2-[(1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-fluoro-fenil)-propiônico, éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2.2.1]hept5-eno-2-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil). 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)- .1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluorofenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)- .1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico, éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-Íla]-etenossulfônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxifenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster_etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)- 1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)- 1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-s-ilaj-etenossulfônico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8 hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-ca rboxílico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-ca rboxílico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*) -8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-s-carboxílico, [1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrociclo-heptapirazol-3-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido 1-(2,4-difluorofenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R)-1-ciclo-hexil8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossülfônico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil-1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1-metil-1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-.1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4- fluoro-benzil)-1 ,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil-1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanossulfonil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- 1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, .4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-benzenossulfonamida, [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- .1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- 1 Aõ.ej.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, piridin-2-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piridin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (4-sulfamoil-fenil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno).1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (piridin-4-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1 (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílicol (2-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno).1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-amida de ácido (8R)-8-(3- cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-amida de ácido (8S)-8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil).1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1 S)-2-hidróxi-1 -fenila-etilj-amida de ácido (8R)-8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S)-8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil).1 ,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil). 8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4- trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenilaetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(7-cloroquinolinA-iO-I^.S.ej.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(1R)-2-cloro-1-fenilaetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4- trifluorometil-pirimidin^-ilJ-I^.S.ej.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-Scarboxílico, [(1S)-2-cloro-1-fenilaetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4- trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-4-Íla-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin- .4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidroxíetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-cloroetil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(4- trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(2-piridin-2-ila-pirrolidin-1-il)-metanona, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- 1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2- cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2- cloro-feniO-l^.õ.ej.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno).1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1 -(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-morfolin-4-ila-metanona, [(1R)-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, (1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-fluoro-benzilideno)-1>4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-[3,4,5,6,-tetra-hidro-2H-[2,2'] bipiridinil-1-il)metanona, (1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S,2R)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,2,3,4-tetra-hidro-naftalerv1-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilidenoJ-I^.S.CJ.e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico, (1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenilaetil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, (1R)-indan-1 -ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster etílico de ácido (2S,3R)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-8-(4-metilbenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico, [(1 R)-2-hidróxi-1 -fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-ciclo-hexil-8- (4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-fluorobenzilideno)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-5 heptapirazol-3-carboxílico, [(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofeniO-e-^-metóxi-benzilidenoJ-IAS.ôJ.S-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-Scarboxílico, (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-10 metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila]-piperidin-1-ila-metanona, (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-ila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, (hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*) -8-(3-ciorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8R*) -8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1 S)-1 -fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8S*) -8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-bemzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 2-[8-(3-fluoro-benzil). 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno)- .1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonii]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-cloro-bemzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno). 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluorobenzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[8-(3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrocicloheptapirazol-3-ila]-imidazol-1-ila-metanona, [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8- (3-fluoro-benzilideno)-1 -metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, [1-hidroximetil-2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8- (3-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno).1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico, [(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluorobenzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7)8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ou [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hid ro-ciclo-hepta pirazol-3-carbox ílico.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, isômero, profármaco, metabolito ou polimorfo do mesmo selecionado de: [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(4- cloro-benzil)-1 -ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1,4,5,6,7,8-e-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(3- cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, adamantan-2-ilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-ciclo-hexil-1 ,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, adamantan-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, ciclobutilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 8-(4-cloro-benzil)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1,8-bis-(4-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 8-(2- cloro-benzil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1 -(2,4- dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-bemzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-benzil-8-fenila-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-bicido[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1- ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, ciclopentilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil).1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, éster metílico de ácido (2S)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil).1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-bemzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-ciclo-hexil-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1 -ciclo-hexil-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3- fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3- (4-fluoro-fenil)- propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil). 1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxi-fenil)propiônico, piperidin-1-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- ca rboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ila]-amida de ácido 1-(2,4- difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazoi-3- carboxílico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4- hidróxi-fenil)-propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidróxifenil)-propiônico, éster metílico de ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-diclorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-benzil)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(3-fluoro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-.1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-benzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, éster etílico de ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}biciclo[2.2.1 ]heptano-2-ca rboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*) -8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8R*)-1 -ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazoi-3-ca rboxílico, [(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8S*)-1-ciclo-hexil-8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4- fluoro-benziO-l^.õ.ej.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-ilaJ-etenossulfônico, morfolin-4-ilamida de ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-benzil)-1-metil.1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, benzilamida de ácido 8-(4-fluoro-benzil)-1-metanossulfonil.1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5(6,7l8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)'1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, 4-sulfamoil-benzilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-N-[8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carbonil]-benzenossulfonamida, [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,718-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno). 1 ,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazolT3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ca rboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)- .1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, piridin-2-ilamida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,4- dicloro-fenil)-1 A5A7,84iexa-hidiOciclo-heptapirazol-3-carboxílicoI (piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5>6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico> (piridin-4-ilametil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7I8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (2-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno). 1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4>5,6l7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-benzil).1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil). 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil). 1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidróxi-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil).1.4.5.6.7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-cloro-1-fenila-etil]-amida de ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8- (4-fluoro-benzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hÍdrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-piridin-4-ila-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexii-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilidenoj-l-piridin^-ila-l^^.ej.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-s-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico) [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-benzil-2-hidroxietil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1- (4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1)4,5>6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, (8E)-[1 -(2I4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-ila]-(2-piridin-2-ila-pirrolidin-1-il)-metanona, [(1 R)-1 -ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, [(1S)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-cloro-benzilideno)-1- (2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- çarboxílico, (1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-ilaHS^.õ.e-tetra-hidro^H-p^'] bipiridinil-1 ila) -metanona, (1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S,2R)-2-hidróxi-indan-1-ila]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, (1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, (piridin-2-ilametil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidiO-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, (1-metil-1-fenila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8- (4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclo-hexil-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenilaetil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-diclorofenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3- carboxílico, (1R)-indan-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-cicloheptapirazol-3-ila] - piperidin-1-ila-metanona, (1-piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4- fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-ila-etil]-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)8-(4-fluoro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxíIico1 (hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (8E)-1-(2,4- dicloro-fenil)-8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1 -piridin-2-ila-etil)-amida de ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 8-(4-metóxi-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-feniia-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-8-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7.8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*) -8-(3-clorobenzil)-1 A5 A7I8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*) -8-(3-clorobenzil)-1 A5,6,7,84iexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluorobenzil)-1I4,5A7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(4-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-benzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno) 1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno)- 1,4,5,6I7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico, [(1R)-2-hidróxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluoro-bemzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carboxílico, [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida de ácido (8E)-(2S)-8- (3-fluoro-benzilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3- carboxílico, éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-benzilideno).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-benzilideno).1.4.5.6.7.8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)propiônico, éster metílico de ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-benzilideno)-1- metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidrociclo-heptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluorofenil)-propiônico, [(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-fluorobenzilidenoJ-l-metil-l^.õ.ey.e-hexa-hidrociclo-heptapirazol-S-carboxílico, [(1R)-3-hidróxi-1-fenila-propil]-amida de ácido (8E)-8-(3-clorobenzilideno)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8S*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-metóxi-1-fenila-etil]-amida de ácido (8R*)-(3-clorobenzil)-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida de ácido (2E)-[8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-ila]-etenossulfônico, [(1S)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico, ou [(1R)-1-fenila-etil]-amida de ácido 8-(3-cloro-benzil)-1,4,5,6,7,8- hexa-hidro-ciclo-heptapirazol-3-carboxílico.

19. Método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinoide em um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o receptor do canabinoide é um receptor do CB1 e CB2; e o composto de acordo com a reivindicação 1, é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o composto é um agonista inverso do receptor do CB1.

22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o composto é um agonista do receptor do CB2.

23. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a síndrome, distúrbio ou doença está relacionada ao apetite, ao metabolismo, a diabetes, à pressão intraocular associada a glaucoma, transtornos sociais e de humor, convulsão, abuso de substância, aprendizado, cognição ou memória, contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios intestinais, distúrbios respiratórios, distúrbios de atividade Iocomotora ou de movimento, distúrbios imunes e de inflamação, crescimento celular desregulado, controle da dor ou neuroproteção.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que síndromes, distúrbios, ou doenças relacionadas ao intestino associadas à inflamação, com ou sem dor, são selecionadas de doença intestinal inflamatória, motilidade intestinal desordenada associada à inflamação que surge de cirurgia, lesão traumática ou quaisquer seqüelas que resultam de lesão traumática, inflamação intraperitoneal, pneumonia basal, infarto miocárdico, perturbações metabólicas ou qualquer combinação dos mesmos.

25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que as doenças intestinais inflamatórias são selecionadas de colite ulcerativa, doença de Crohn ou doença celíaca.

26. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a cirurgia é selecionada de cirurgia abdominal, cirurgia de transplante, resseção do intestino, cirurgia ortopédica, cirurgia cardiovascular ou cirurgia ginecológica.

27. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a lesão traumática é selecionada de quedas, acidente de carro ou agressão pessoal.

28. Método de acordo com a reivindicação 24, em que as seqüelas que resultam da lesão traumática são selecionadas de fraturas de membro, fraturas de costela, fraturas da espinha, lesões torácicas, isquemia ou hecatombe retroperitoneal.

29. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a inflamação intraperitoneal é selecionada de sepse intra-abdominal, apendicite aguda, colecistite, pancreatite ou cólica uretérica.

30. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1, é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.

31. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a síndrome, distúrbio ou doença é uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite mediado por agonista inverso do receptor do CB1, relacionado à obesidade ou relacionado ao metabolismo.

32. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a síndrome, distúrbio ou doença é uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao intestino mediado por agonista do receptor do CB2, associada à inflamação, com ou sem dor, selecionada dentre doença intestinal inflamatória, motilidade intestinal desordenada associada à inflamação que surge de cirurgia, lesão traumática ou quaisquer sequeias que resultam de lesão traumática, inflamação intraperitoneal, pneumonia basal, infarto miocárdico, perturbações metabólicas ou qualquer combinação dos mesmos.

33. Método de acordo com a reivindicação 19, também compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, e um agente terapêutico.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o agente terapêutico é um anticonvulsivo ou um agente contraceptivo.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o anticonvulsivo é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmos.

36. Método de acordo com a reivindicação 34, em que o agente contraceptivo é um contraceptivo apenas de progestina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um componente de estrogênio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo um componente de ácido fólico.

37. Método de contracepção em um indivíduo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composição, em que a composição compreende um contraceptivo e um composto de antagonista ou agonista inverso do receptor do CB1 como definido na reivindicação 1, em que a composição reduz a ânsia de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indivíduo na perda de peso.

38. Uso do composto como definido na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor do canabinoide.

39. Uso de acordo com a reivindicação 38, em que a síndrome, distúrbio ou doença é uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite mediado por agonista inverso do receptor do CB1, relacionado à obesidade ou relacionado ao metabolismo.

40. Uso de acordo com a reivindicação 38, em que a síndrome, distúrbio ou doença é uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao intestino mediado por agonista do receptor do CB2, associada à inflamação, com ou sem dor, selecionada dentre doença intestinal inflamatória, motilidade intestinal desordenada associada à inflamação que surge de cirurgia, lesão traumática ou quaisquer seqüelas que resultam de lesão traumática, inflamação intraperitoneal, pneumonia basal, infarto miocárdico, perturbações metabólicas ou qualquer combinação dos mesmos.