BRPI0809089A2 - Método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, composição hormonal oral, uso de uma composição hormonal oral, e, produto contraceptivo oral - Google Patents

Description

“MÉTODO PARA QUE SEJA ALCANÇADA A CONTRACEPÇÃO EM UMA FÊMEA HUMANA5 COMPOSIÇÃO HORMONAL ORAL, USO DE UMA COMPOSIÇÃO HORMONAL ORAL, E, PRODUTO CONTRACEPTIVO ORAL”

Em todo este pedido, várias publicações são referidas entre parênteses pelo nome do autor e pela data. As citações completas, referentes a estas publicações, podem ser encontradas no final do relatório, precedendo imediatamente às reivindicações. As exposições destas publicações, em sua totalidade, são incorporadas este, a título referencial, de um modo a descrever, de uma forma mais completa, o estado da arte conforme conhecido para aqueles versados na matéria., No entanto, a citação de uma referência, neste caso, não deve ser construída como um reconhecimento de que uma tal referência é considerada como arte antecedente à presente invenção.

Fundamentos da Invenção

A maior parte dos contraceptivos orais (OCs) em uso presentemente são uma combinação de um estrogênio sintético, etinilestradiol (EE), e de uma progestina sintética, de um modo típico um derivado de 19- nortestosterona. Os OCs monofásicos contêm uma dose fixa de EE e de progestina a ser ingerida durante 21 dias, seguida por 7 dias sem tratamento. O período sem tratamento pode ser ou um semana isenta de pílulas, ou um período de um semana de ingestão de um comprimido de placebo diário. Nestes OCs, a combinação do progestógeno e do estrógeno é responsável pela inibição da ovulação. Em adição à contribuição para a inibição da ovulação, o EE é incluído na composição de um modo a compensar quanto à estrogenicidade endógena reduzida, causada pela inibição (efetiva) da função ovariana.

De um modo a diminuir o risco quanto a eventos cardiovasculares e tromboembólicos, a quantidade de EE tem que ser progressivamente diminuída e a maior parte das preparações contêm, presentemente, de 20 a 35μg. Em adição à contribuição par a inibição da ovulação, o componente de progestina induz alterações do muco cervical (o que impede o transporte de esperma ) e do endométrio (o que impede implantação do embrião).

Apesar disto, o que se segue constitui ainda um desejo de

aperfeiçoar tais produtos OC.

De um modo a assim fazê-lo, muitas tentativas foram efetuadas para substituir o etinil estradiol (EE) pelo hormônio secretado naturalmente pelos ovários, o 17-beta-estradiol (E2), mas nenhuma destas 10 resultou em um produto que tivesse sido tomado disponível para as mulheres. De um modo geral, o efeito antiovulatório foi claramente obtido, mas muitas das falhas foram devidas a um controle deficiente do perfil de sangramento vaginal cíclico desejado, resultando no aparecimento de escapamentos e de sangramento, o que tomou o método inaceitável.

Deste modo, combinações de estrógenos naturais com

desogestrel (Wenzl, 1993; Kivinen and Saure 1996; Csemicsky et al., 1996), com acetato de ciproterona (Hirvonen et al., 1998; Hirvonen et al., 1995), com noretisterona (Astedt et al., 1977; World Health Organization, 1980; Serup et al. 1981) foram verificadas com sendo contraceptivas, mas o 20 sangramento intermenstrual, os escapamentos e a fraca qualidade dos períodos foram considerados como inaceitáveis. Em alguns casos, a razão para estas falhas está baseada em um estímulo estrogênico insuficiente devido à fraca biodisponibilidade de estradiol ou de ésteres do mesmo; e a um efeito progestativo excessivamente intenso, o que conduziu a uma inibição parcial 25 da proliferação endometrial e, deste modo, a um sangramento anárquico (Hirvonen et al., 1995; Csemicsky et al., 1996). Apenas uma combinação forneceu resultados satisfatórios em termos de controle do ciclo menstruai; uma combinação multifásica de valerato de estradiol e de dienogest (Oettel et al., 1999; Hoffinan et al.). De acordo com estes autores, os resultados positivos foram devidos a uma forte dissociação entre a atividade central (atividade antiovulatória) e atividade periférica (atividade endometrial)para o benefício desta última atividade para dienogest. Deste modo, os dados previamente publicados mostram que o resultado depende intimamente do 5 efeito antigonadotrópico do agentes progestativo, da biodisponibilidade de estradiol ou de derivados dos mesmos na formulação usada, de uma razão ótima entre os estímulos estrogênio e progestativo, e do regime específico realizado.

As tentativas para manufaturar um produto de droga 10 combinado contraceptivo contendo E2 conduziram a um OC que contém acetato de nomegestrol (NOMAC) e estradiol (E2). O referido contraceptivo oral é exposto na patente US 6.906.049, na qual 1,5 mg de E2/2,5 mg de NOMAC é exposto de um modo específico. Neste produto combinado, a eficácia contraceptiva pode ser atribuível, principalmente, à progestina, um 15 derivado de 19-norprogesterona com um alto efeito de inibição de gonadotropina (Bazin et al., 1987; Couzinet et al., 1999). O acetato de nomegestrol é um agente progestativo oralmente ativo, poderoso, que possui um novo perfil farmacológico. Tal como os derivados 19-nor-testosterona, o acetato de nomegestrol possui uma alta atividade antigonadotrópica mas, 20 diferentemente destes derivados de 19-nor-testosterona, ele não exibe qualquer atividade androgênica ou estrogênica residual, e ele apresenta uma forte atividade antiestrógena. Tal como os derivados de 17-alfahidroxiprogesterona, ele possui um perfil farmacológico puro, mas diferentemente dos derivados acima, ele apresenta um forte efeito 25 antigonadotrópico. Ele pertence à categoria dos agentes progestativos conhecidos como híbridos (Oettel et al., 1999), os quais não exibem efeitos metabólicos deletérios devido à ausência da função 17-alfa-etinila e combinam as vantagens dos derivados de progesterona com aquelas dos derivados de 19-nor-testosterona mais modernos. O E2 é adicionado de um modo a produzir um produto aceitável em termos de controle de ciclo, de um modo a compensar quanto à deficiência de estrogênio devido ' à inibição do crescimento folicular pela progestina, e de um modo a reforçar o efeito de inibição de gonadotropina de NOMAC.

De um modo geral, os OCs são administrados durante 21 dos

18 dias do ciclo feminino. No entanto, algumas ovulações foram observadas com o regime de 1,5 mg de E2/2,5 mg de NOMAC 21-7. Algumas delas foram associados com uma fraca compatibilidade, mas elas ocorreram na primeira parte do ciclo, o que sugeriu um crescimento folicular excessivo durante o intervalo isento de droga.

r

E conhecido que, durante o intervalo isento de droga, a ausência de esteróides inibidores permite com que a função ovariana pituitária seja reassumida. Ocorre um aumento no FSH, o que propicia um recrutamento dos folículos, a partir dos quais um folículo dominante pode ser 15 selecionado. Comparando vários OCs combinados de baixa dose, Van Heusden et al. concluíram que o componente de EE, de um modo preferido ao componente de progestina, determinou a extensão da atividade ovariana residual durante o intervalo isento de droga (Van Heusden et al., 1999). Eles verificaram que, durante este período de entreciclo, os diâmetros dos folículos 20 foram estatisticamente menores em mulheres tratadas com o comprimido contendo 30 μg de EE comparados com os dois comprimidos de 20 μg de EE.

Foi também demonstrado, que os produtos contendo 20 μg de EE permitem um maior desenvolvimento folicular e níveis sanguíneos de E2 mais elevados, do que aqueles contendo 30 μg de EE (Mall-Haefeli et al., 25 1991). A redução da dose de EE sugere que a omissão da dose pode conduzir, de um modo mais freqüente, à ovulação e à falha contraceptiva (Fitzgerald et al., 1994).

A redução do intervalo isento de droga para menos do que 7 dias seria um meio para diminuir a atividade ovariana residual em mulheres, que estivessem utilizando uma combinação de OCs em baixa dose (Spona et al., 1996). Sullivan et al. Compararam a inibição da ovulação e a atividade ovariana em mulheres que tomam a mesma combinação de OCs em baixa dose contendo 15 μg de EE e 60 μg de gestodeno ou durante 21 ou durante 24 5 dias de cada ciclo (Sullivan et al., 1999). Eles demonstraram que a redução do intervalo isento de droga para 4 dias estava associada com uma inibição da ovulação mais efetiva e com menos atividade ovariana residual, quando comparada com o regime convencional com um intervalo isento de drogas de 7 dias. No entanto, nenhuma diferença significativa foi demonstrada no que se 10 refere ao perfil de sangramento entre os regimes de EE/gestodieno de 21/7 e de 24/4.

Na presente invenção, foi demonstrado que a combinação contraceptiva de 1,5 mg de E2/2,5 mg de NOMAC administrada de um modo monofásico durante 24 de 28 dias provê uma duração total do sangramento 15 genital significativamente mais curta do que o regime de 21/7 monofásico. Esta duração mais curta do sangramento genital é devida a uma duração mais curta de ambos o sangramento intermenstrual e de retirada.

Sumário da Invenção

A presente invenção provê um método monofásico de que seja

alcançada a contracepção em fêmea humana, que compreende administrar, por via oral, à fêmea humana, uma composição que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, durante 24 horas, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

A presente invenção também provê um método monofásico de 25 que seja alcançada a contracepção em um fêmea humana, em que a duração do sangramento genital é reduzida. Este método compreende administrar, por via oral, à fêmea humana, uma composição que compreende 1,5 mg de 17- beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias. Esta invenção provê ainda um método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, que compreende executar, de um modo repetido, o método acima descrito, por exemplo, pelo fato de que o método seja novamente executado iniciando-se o dia 29.

Esta invenção refere-se ainda a uma composição hormonal oral, que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, para o uso como um produto contraceptivo oral a ser administrado durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de

4 dias.

Esta invenção refere-se ainda ao uso de uma composição hormonal oral, que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2, 5 mg de acetato de nomegestrol pra a preparação de um produto contraceptivo oral a ser administrado durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

A referida composição hormonal oral consiste em uma composição estroprogestativa monofásica.

A invenção refere-se ainda a um produto contraceptivo oral, que compreende 24 dosagens unitárias, cada uma das quais compreendendo

1,5 mg de 17-beta-estradiol 2,5 mg de acetato de nomegestrol, o referido contraceptivo compreendendo, de um modo opcional, 4 dosagens unitárias de placebo.

Breve Descrição das Figuras

As figuras contêm as abreviações que se seguem: m (médio), SD (desvio padrão), CI (intervalo de segurança) e IU (Unidade Internacional).

Figura 1. Diâmetro médio do maior folículo com 2 regimes na população ITT (m ± SD).

O diâmetro médio do maior folículo detectado através de medições de ultrassom vaginal, em cada avaliação, durante o estudo para os regimes de 21 dias e de 24 dias na intenção de tratar a população. Figura 2. Diâmetro médio do maior folículo com os 2 regimes na população PP (m ± SD).

O diâmetro médio do maior folículo detectado por medições de ultrassom vaginal, em cada avaliação, durante o estudo para regimes de 21 dias e de 24 dias na população por-protocolo.

Figura 3. Níveis sanguíneos de progesterona médios fng/ml) com os 2 regimes na população ITT (m ± 95% CD.

Os níveis sanguíneos de progesterona médios, detectados através de medições de ultrassom vaginal, em cada avaliação, durante o estudo para os regimes de 21 dias e de 24 dias.

Figura 4. Níveis sanguíneos de estradiol médio (pg/ml) com os 2 regimes na população ITT (m ± 95% CD.

Os níveis sanguíneos de estradiol médios através de medições de ultrassom vaginais, em cada avaliação, durante o estudo para os regimes de

21 dias e de 24 dias.

Figura 5. Níveis sanguíneos de hormônio estimulante do folículo (FSH) médios (mIU/ml) com 2 regimes na população de ITT ím ± 95% CD.

Os níveis sanguíneos de FSH médios detectados através de medições de ultrassom vaginal, em cada avaliação, durante o estudo dos regimes de 21 dias e de 24 dias.

Figura 6. Níveis sanguíneos de hormônio luteinizante (LH) médios (mIU/ml) com 2 regimes na população de ITT (m ± 95% CD.

Os níveis sanguíneos de LH médios detectados através de medições de ultrassom vaginal, em cada avaliação, durante o estudo dos regimes de 21 dias e de 24 dias.

Figura 7. Valores individuais de diâmetro folicular > 13 mm na população de ITT.

Os valores individuais do diâmetro folicular para mulheres com um folículo de mais do que 13 mm de diâmetro durante o tratamento em cada grupo de regime.

Figura 8. Diâmetro do maior folículo em mulheres em regime de não-tratamento.

O diâmetro do maior folículo medido para três mulheres em regime de não-tratamento, em cada grupo, durante o ciclo de não-adesão correspondente.

Figura 9. Disposição do paciente

Fluxograma, que demonstra a disposição dos pacientes quando completado o estudo.

Descrição Detalhada da Invenção

“Retomo à fertilidade” significa a presença de níveis de progesterona no sangue de > 3 ng/ml, medidos em tomo do dia 20 (e alguns dias após, se necessário) e a menstruação espontânea ocorrendo ao término do tratamento.

“Sangramento de retirada” significa a ocorrência de um sangramento programado conforme relacionado ao período isento de pílula ou ao período de ingestão diária de comprimidos de placebo.

“Sangramento/escapamento de intervalo” (também denominado de sangramento intermenstrual) significa um sagramento irregular ou não-programado, isto é, um sangramento durante o período de ingestão de pílulas ativas, isto é, qualquer ocorrência de sangramento vaginal fora dos períodos de sangramento de retirada.

“Ausência de sangramento de retirada” significa a ausência de sangramento programado no intervalo isento de pílulas (ou pílula de placebo).

“Duração intermenstrual “ significa o intervalo, isto é, o número de dias entre o primeiro dia de 2 sangramentos de retirada consecutivos.

“Ovulação “ deve significar que a presença de um folículo, que era >13 mm de diâmetro, que foi rompido dentro de alguns dias, combinado com um nível de progesterona no sangue > 3 ng/ml.

“Paciente compatível” significa qualquer paciente compatível com a ingestão diária de comprimidos (substância ativa e/ou placebo) e um regime de tratamento associado (21-7 contra 24-4) durante todos os ciclos de tratamento.

“Sangramento Genital” durante o período de tratamento significa que a menstruação espontânea ocorre no final do ciclo de prétratamento, os sangramentos de retirada ocorrendo após os ciclos de tratamento 1 e 2 e todos os sangramentos intermenstruais registrados entre estes três episódios de sangramento.

“Uma embalagem de bolhas” é uma embalagem contendo um único ciclo de medição de estudo, seja de 21 comprimidos de 1,5 mg de E2 e

2,5 mg de NOMAC mais 7 comprimidos de placebo, ou de 24 comprimidos 15 de 1,5 mg de E2 e 2,5 mg de NOMAC mais 4 comprimidos de placebo, fornecidos pelo investigador a cada paciente no início do tratamento. Cada embalagem de bolhas possui um rótulo com os itens que se seguem: nome e endereço do fornecedor, número de protocolo, número do ciclo, duração do tratamento, via de administração, nomes dos ingredientes, número de 20 identificação do paciente, número da batelada, iniciais do paciente, e data de expiração.

“Ciclo de tratamento” consistiu de 21 ou de 24 dias de um tratamento uma vez ao dia com 1,5 mg de E2 /2,5 mg de NOMAC, seguido por placebo durante 7 ou 4 dias, respectivamente. Os pacientes foram instruídos a ingerir a primeira pílula da medicação de estudo no primeiro dia, mas não após o dia 3 de seu sangramento menstruai natural.

“Tratamento compatível” significa que, para um determinado ciclo, nenhuma pílula falhou a partir do dia 1 ao dia 24 (inclusive) ou não mais do que uma dose falhou durante este período, contanto que o paciente ingerisse duas doses no dia seguinte, e a ausência de níveis de soro de NOMAC abaixo do limite de quantificação durante o tratamento com a substância ativa. A compatibilidade com o tratamento foi determinada a partir da revisão dos diários completados para cada ciclo de tratamento e tendo em 5 consideração o número de pílulas da medicação de estudo em cada ciclo nas embalagens de bolhas devolvidas pelos pacientes. A compatibilidade com a menção de todos os comprimidos falhados foi registrada na forma de registro de caso (CRF) pelo investigador. Os níveis de plasma de NOMAC foram medidos em todas as amostras de sangue (exceto no dia 27) coletadas em todo 10 o estudo.

Uma “avaliação” significa o desempenho de um ultrassom vaginal e a obtenção de uma amostra de sangue para a determinação dos níveis hormonais ovarianos e pituitários.

Um “ciclo por-protocolo” significa que, durante o período de 15 tratamento de (21 ou 24 dias) os pacientes não falharam nenhuma pílula ou não mais do que uma dose, contanto que o paciente ingerisse duas doses após a dose falhada; nenhum dos níveis sanguíneos de NOMAC medidos durante o período de tratamento com a substância ativa estavam abaixo do limite de quantificação; não estavam faltando mais do que dois ultra-sons endovaginais 20 consecutivos.

Uma “população por-protocolo” (população PP) inclui todos os pacientes, que estavam em tratamento compatível e que preencheram as três condições de ciclo por-protocolo fornecidas acima.

A população “intencionada a ser tratada” (população ITT) inclui todos os pacientes randomizados, que iniciaram o tratamento e apresentaram pelo menos uma avaliação de eficácia (ultrassom endovaginal para medir o diâmetro dos folículos) durante qualquer ciclo de tratamento.

“Paciente elegível” inclui mulheres que estavam de acordo com os critérios que se seguem: forneceram consentimento informado escrito; apresentavam entre 18 e 38 anos de idade; com boa saúde geral; cooperativas com relação à compatibilidade com os requerimentos de ensaio e que preenchessem cartão diário do paciente; possuíssem útero e ovários intactos; tivessem interrompido o uso prévio de contracepção oral, dispositivos 5 intrauterinos (DIUs) ou implantes 2 meses antes da ingestão da droga de estudo (isto é, Visita 1); residissem na cidade ou na vizinhança próxima ao sítio de investigação durante o período de ensaio; estivessem de acordo em utilizar preservativos durante as relações sexuais durante todo o período de estudo; apresentassem um ciclo prévio de 28 ± 7 dias(isto é, último ciclo antes 10 da Visita 1); os resultados da amostra de sangue fossem considerados normais pelo investigador; apresentassem um esfregadura de Papanicolau benigna dentro dos últimos 18 meses; apresentassem um teste de gravidez negativo; tivessem um nível sanguíneo de progesterona > 3 ng/ml (9 mol/1) durante o ciclo de pré-tratamento; apresentassem um índice de massa corpórea do 15 paciente (BMI) de 17 < BMI < 30. Em adição, para que fossem consideradas como um “paciente elegível”, uma mulher não poderia estar de acordo com um dos critérios que se seguem: ter sido incapaz de usar um contraceptivo oral no passado; apresentar uma história de alergia ou de intolerância à droga de estudo; estar grávida ou amamentando; apresentar uma história de, ou uma 20 doença tromboembólica corrente (arterial ou venosa); uma história de, ou hipertensão corrente (pressão sanguínea diastólica > 90 mmHG medida em mais do que 3 ocasiões consecutivas) ou história de síndrome pré-eclâmptica; uma história de, ou uma doença cardiovascular corrente: doença arterial coronária, valvulopatia, distúrbios do ritmo cardíaco trombogênicos, doença 25 cerebrovascular ou doença ocular de origem vascular; uma história de, ou câncer corrente; uma história de, ou doença de mama fibrocística severa corrente (tal que a doença de Reclu); uma história de tumor da pituitária; insuficiência renal conhecida; uma história de, ou insuficiência respiratória ou asma severa corrente; dores de cabeça ou enxaquecas severas e freqüentes; epilepsia; uma história de lupus eritomatosus sistêmico ou outros distúrbios do tecido conectivo; uma história de profiria; uma história de otoesclerose; um história de anemia da célula falciforme; uma história de doença do fígado severa ou recente; uma história de colestase severa ou relacionada à gravidez;

diabetes melitus tipo I ou II conhecida; uma doença endócrina; hipo-ou hipertiroidismo, síndrome de Cusching ou acromegalia; um história de, ou endometriose severa corrente; estar sob liberdade vigida ou sob guarda; fumar 10 ou mais cigarros por dia; ser tratada correntemente com, ou ter sido submetida dentro dos últimos 2 meses anteriores a uma inclusão em um 10 tratamento de estroprogestina ou progestina; ser correntemente tratada com ou ter sido tratada dentro dos últimos 2 meses antes da inclusão (isto é, Visita 1), a indutores de enzima (rifampicina, barbitúricos, hidantoína, primidona, carbamazepina ou griseofulvina); participar correntemente de um outro ensaio clínico ou ter tomado parte em um ensaio clínico dentro de um período de um 15 mês antes da seleção (isto é, Visita 0); ter apresentado em um ultrassom pélvico: um mioma maior do que 30 mm ou um mioma submucosal uterino; ter apresentado em um ultrassom pélvico um massa ovariana a ser investigada; ter apresentado um nível de hemoglobina < 10 g/dl; ou ter apresentado um teste laboratorial positivo para um antígeno superficial de 20 Hepatite B (HbsAg), anticorpos de HIV1 e 2 e anticorpo de HCV.

Esta invenção provê um método, isto é, um método monofásico, par que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, que compreende administrar, por via oral, a uma fêmea humana, uma composição que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol (E2) e 2,5 mg de 25 acetato de nomegestrol (NOMAC), durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

Esta invenção provê ainda um método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, em que a duração do sangramento genital é reduzida, que compreende administrar, por via oral, à fêmea humana, uma composição que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2, 5 mg de acetato de nomegestrol, durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

Esta invenção também provê o método pra que seja alcançada a contracepção aqui citada, em que a composição está sob a forma de um comprimido, e cujo comprimido contém aglutinantes convencionais, excipientes, e os similares.

Esta invenção ainda provê um método para que seja alcançada contracepção em uma fêmea humana, que compreende executar, de um modo repetido, o método aqui citado, por exemplo, pelo fato de que o método seja iniciado no dia 29.

Deve ser ainda considerado que um placebo pode ser administrado, diariamente, durante o período isento de hormônio.

Esta invenção refere-se ainda a uma composição hormonal oral, que compreende 1, 5 mg de 17-beta-estradiol e 2, 5 mg de acetato de nomegestrol para o uso como um produto contraceptivo oral, a ser administrado durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de

4 dias.

A invenção refere-se ainda ao uso de uma composição hormonal oral, que compreende 1, 5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol pára a preparação de um produto contraceptivo oral, a ser administrado durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

A referida composição hormonal oral é uma composição estroprogestativa monofásica.

Esta invenção refere-se ainda a um produto contraceptivo oral, que compreende 24 dosagens unitárias, cada uma das quais compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2, 5 mg de acetato de nomegestrol, o referido contraceptivo compreendendo, de um modo opcional, 4 dosagens unitárias de placebo.

Detalhes Experimentais

Os detalhes experimentais que se seguem são expostos de um modo a auxiliar à compreensão da invenção e não têm a intenção, e não devem ser construídos, de um modo a limitar, de nenhum modo, a invenção, tal como exposta nas reivindicações que se seguem.

Introdução

Este Ensaio de Validação de Regime (RVS), um centro único, duplo-cego, de um estudo randomizado de dois grupos paralelos, foi projetado de um modo a comparar dois regimes da mesma combinação contraceptiva de

1,5 mg de E2 e 2,5 mg de NOMAC, fornecida em 21 e 24 dias de 28 dias, durante 3 ciclos consecutivos.

O objetivo primário do estudo foi o de comparar o efeito sobre a atividade ovariana da mesma combinação (1,5 mg de E2/2,5 mg de 15 NOMAC) fornecida em dois regimes cíclicos: 21 de 28 dias (intervalo isento de droga: 7 dias) e 24 de 28 dias (intervalo isento de droga: 4 dias). A atividade ovarina foi avaliada através da monitoração da maturação folicular com ultrassom vaginal, de um modo repetido, durante um período de 3 ciclos, com foco especial durante os intervalos isentos de droga. Os hormônios 20 pituitário e ovariano foram medidos ao mesmo tempo.

Os objetivos secundários eram os de avaliar os efeitos da combinação de E2/NOMA sobre o muco cervical usando a classificação de Insler; avaliar o controle sanguíneo; determinar a incidência de ovulação e da síndrome de folículo não-rompido luteal (LUF); confirmar o “retomo à 25 fertilidade “ durante o ciclo de pós-tratamento; e estabelecer os perfis hormonais ao longo de todo o período de tratamento (FSH, LH, E2 e progesterona).

Materiais e Métodos

Disposição dos Pacientes

Todos os pacientes foram recrutados em um único centro. Cento e quarenta e cinco mulheres pré-menopáusicas (de 18 a 38 anos de idade) foram tríadas para este estudo, 80 foram randomizadas. A principal razão, pela qual 65 pacientes foram excluídas após a triagem foi a falha em satisfazer os critérios de inclusão (29% das pacientes triadas não satisfizeram ao critério: progesterona sanguínea > 3 ng/ml).

Dentre as 80 pacientes randomizadas, 3 delas retiraram o seu consentimento antes de ingerir qualquer tratamento de estudo e foram excluídas da análise. Setenta e sete pacientes foram tratadas: 37 no grupo de regime de 21 dias e 40 no grupo de regime de 24 dias. Das 77 mulheres, que 10 foram randomizadas e tratadas, 5 (6,5 %) não completaram o estudo. As razões para a retirada são fornecidas na Tabela I. A disposição das pacientes é ilustrada na Figura 9.

Tabela 1-Razões de retirada_

Regime de 21 dias Regime de 24 dias (N = 37) (N= 40)

Retira de consentimento (%) 0 2 (5,0)

Não compatibilidade com o 1 (2,7) 1 (2,5)

protocolo (%)

Inclusão errada (%) 1 (2,7) 0

Total (%) 2(5,4) 3(7,5)

O ponto terminal primário, usado para calcular o tamanho da amostra, foi o diâmetro do maior folículo durante o segundo e o terceiro ciclos tratados. Com base em um estudo prévio (Sullivan et al., 1999), a diferença esperada mínima entre os grupos, considerada como clinicamente 25 significativa, foi de 5 mm. O desvio padrão estimado foi de 5,5 mm. O tamanho da amostra requerido pra detectar esta diferença no nível de 0,05 foi de 30 pacientes por grupo. Assumindo-se que 20% das pacientes iriam deixar o estudo ou não poderiam ser avaliadas, aproximadamente 40 pacientes por grupo, foram requeridas a serem incluídas. Ciclo de Pré-tratamento

As pacientes elegíveis, que entraram no ciclo de pré-tratamento, foram providas com diários, nos quais elas deveriam registrar os dias em que viesse a ocorrer o sangramento ou o escapamento genital.

As mulheres que utilizassem OCs, DIUs ou implantes

contraceptivos, tiveram que descontinuar o uso destes métodos dois meses antes que o tratamento fosse iniciado e foi-lhes oferecido contraceptivos de barreira, para que fossem utilizados durante um ciclo menstruai de pré-tratamento e durante todo o período de tratamento.

As avaliações clínicas, que incluem a medição do peso, a pressão

sanguínea sistólica e diastólica, foram efetuadas antes e após o tratamento, e três vezes durante o período de tratamento.

Durante o ciclo de pré-tratamento, amostras de sangue para a determinação dos hormônios ovarianos e de pituitária tiveram que ser obtidas 15 aproximadamente no dia 20. Estas amostras foram congeladas e processadas. As mulheres, que apresentassem um nível de progesterona > 3 ng/ml foram elegíveis pra continuar no estudo. No final da semana 3 ou 4 do ciclo de pré-tratamento, cada paciente teve que ser submetida a uma exame de ultrassom vaginal.

Próximo ao final do ciclo de pré-tratamento, quando os resultados

dos ensaios de progesterona e de química e hematologia clínica foram conhecidos, todas as pacientes foram submetidas a um teste de gravidez. As mulheres que não estavam grávidas, que satisfizeram a todos os critérios de elegibilidade, foram randomizadas para o tratamento durante 3 ciclos com o regime de 21 ou de 24 dias. Quarenta pacientes foram designadas de um modo aleatório, a cada grupo de 25 regime.

Comprimidos contendo 1,5 mg de E2/2,5 mg de NOMAC

O presente estudo foi projetado de um modo a determinar qual de dois regimes diferentes produziram a inibição do crescimento folicular mais forte. Os seguintes suprimentos de droga foram usados no estudo para cada ciclo de tratamento: (i) 21 comprimidos de 1,5 mg de E2 e 2,5 mg de NOMAC, além de 7 comprimidos de placebo; (ii) 24 comprimidos de 1,5 mg de E2 e 2,5 mg de NOMAC, além de 4 comprimidos de placebo. Os comprimidos contendo E2 e NOMAC e os comprimidos de placebo possuíam uma aparência idêntica. A aparência idêntica dos dois tipos de comprimidos foi verificada através de um teste de similaridade, antes do início do estudo. Cada ciclo de medicação do estudo foi embalado em uma embalagem de bolhas. As embalagens de bolhas foram incluídas em cada kit de paciente, que foi rotulado com a mesma informação sobre cada embalagem de bolhas. O investigador forneceu às pacientes uma embalagem de bolhas para cada ciclo o início do tratamento (embalagem de bolhas 1), no final do ciclo 2 (embalagem de bolhas 2),e durante o ciclo 2 (embalagem de bolhas 3). Uma embalagem de bolhas adicional foi incluída no kit da paciente a ser usado, se necessário (deterioração ou perda de uma embalagem de bolhas pela paciente). As pacientes foram designadas de um modo aleatório para receber a combinação de E2 /NOMAC, ou para o regime de

21 dias seguido por 7 comprimidos de placebo ou para o regime de 24 dias, seguido por 4 comprimidos de placebo. Para cada ciclo de tratamento, as pacientes deveriam ingerir um comprimido, a cada dia, a partir de sua embalagem de bolhas. No ciclo de tratamento 1, as pacientes foram instruídas a ingerir o primeiro 20 comprimido no primeiro dia do sangramento menstruai, se não fosse possível nos dias 2 ou 3 do ciclo. Cada dose da medicação de estudo deveria ser ingerida no mesmo momento a cada dia, à noite. Os 3 ciclos de medicação de estudo deveriam ser ingeridos de um modo consecutivo e contínuo.

Registro de dados pelas pacientes durante os ciclos de tratamento Para cada um dos ciclos de tratamento, foram fornecidos às

pacientes diários, nos quis elas deveriam registrar, a cada dia, se elas haviam ingerido a medicação de estudo e os dias, nos quais ocorresse o sangramento ou o escapamento vaginal. Elas deveriam também fornecer, durante cada ciclo de tratamento, qual dia elas haviam considerado como sendo o primeiro dia de sangramento de retirada.

Avaliações clínicas

No início do tratamento, a cerca dos dias 21, 24 e 27 do ciclo 1 e nos dias 2, 5, 8, 11, 13, 16, 21, 24 e 27 dos ciclos 2 e 3, as pacientes foram 5 submetidas a exames de ultrassom vaginal e foram obtidas amostras de sangue para a determinação dos níveis hormonais ovarianos e pituitários. Estas avaliações foram repetidas a cerca do dia 20 do ciclo de pós-tratamento. A progesterona sanguínea durante o ciclo de pós-tratamento foi também medida. O exame de ultrassom e as medições hormonais são convencionais e foram utilizados os meios 10 apropriados de avaliação da eficácia dos dois regimes do mesmo contraceptivo na supressão da maturação folicular e da ovulação (van Heusden et al., 1999; Mall Haefeli et al., 1991; Spoina et al., 1996, Sullivan et al., 1999). Todos os ultra-sons vaginais foram executados na mesma clínica, pelo menos operadores, com o mesmo aparelho de ultra-sonografia (frequência de 3 a 8,5 Mhz).

As pacientes foram programadas para visitas clínicas na inclusão,

quando do final do ciclo de tratamento Iea cerca do dia 13 dos ciclos de tratamento 2 e 3, e quando do ciclo de pós-tratamento. Nestas visitas clínicas, o uso de medicações concomitantes foi avaliado, os seus sinais vitais foram tomados, e as pacientes foram avaliadas quanto a eventos adversos, e o uso dos 20 cartões do diário foi revisto e os cartões de diário completados foram coletados. Na visita clínica durante os ciclos de tratamento 2 e 3 e durante o ciclo de póstratamento, as mulheres foram submetidas um exame de mama e a um exame pélvico, com a avaliação do muco cervical e a um teste de gravidez. No final do ciclo de tratamento 3, amostras sanguíneas foram também obtidas para a análise 25 química e hematológica clínica.

A programação das avaliações durante o estudo é apresentada na

Tabela 2. Tabela 2-Programação das Avaliações Pré- Ciclo tratado n° 1 Ciclo tratado n° 2 Ciclo tratado n° 3 Póstratamento tratamento Dias ±1 D13 D20 INCL# D21 D24 D27 D2 D5 D8 D11 D13 D16 D21 D2A D27 D2 D5 D8 DV D13 D1í D21 D13 D20 Visitas VO V1 V2 V3 V4 V5 rriagem Inclusão Monitoraçãi Monitoração Vlonitoraçãc Última Visita Teste Sanguíneo X X de Segurança Exame físico geral X X X TA/Peso X X X X X X Teste sanguíneo X X X X X de gravidez amostras de soro X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X de FSH/LH de Progesterona Estradiol /Estrona classificação Insler X X X X de exame de mama e qinecológico Esfregadura X* Papanicolau Ultrassom pélvico X* X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X* endovaginal Embalagem de 1 2 3 bolhas dada cartão diário 1 2 3 fornecido Cartão diário 1 2 3 devolvido/embalagem de bolhas devolvida Eventos Adversos , ->· 1: (V1) cartão diário e de tratamento para o ciclo 1 fornecidos à paciente 2: (V2) cartão diário e de tratamento para o ciclo 2 fornecidos à paciente INCL #: 1o dia (2o dia ou 3o dia) de sangramentos menstruais 3: (V3) cartão diário e de tratamento para o ciclo 3 fornecidos à paciente

X*: Ultrassom pélvico incluindo medições do útero X*: Exceto se a última esfregadura Papanicolau <18 meses Análise estatística de dados

Toda a manipulação de dados, tabulação de estatística descritiva e teste estatísticos foram executados usando a versão SAS 8.2 para o sistema Windows. Todos os testes estatísticos de significado foram executados como testes de duplo lado e uma diferença resultando em um valor p de < 0,05 foi considerada como estatisticamente significativa.

Os métodos analíticos usados para a análise estatística estão sumariados na Tabela 3.

Tabela 3-Métodos Analíticos para Análises Planejadas

Métodos Propósito Variável Analítica Estatísticos Teste t de Análise de linha de Student: referência:

Análise de Eficácia:

Idade5 peso, BMI, pressão sanguínea sistólica e diastólica, duração do último ciclo, idade e menarca, diâmetro do maior folículo e concentrações hormonais.

Diâmetro médio do maior folículo, concentrações hormonais médias, período de tempo pra o início do sangramento de retirada, duração média do sangramento de retirada e intermenstrual em cada ciclo e em todo o período tratado, espessura endometrial.

Teste de faixa de Wilcoxon

Teste de faixa de Wilcoxon designada

Análise de linha de referência:

Análise de Eficácia:

Análise de Eficácia:

Número de gravidezes, número de nascimentos, e Classificação Insler na triagem.

Dia do ciclo que corresponde ao início do sangramento de retirada e Classificação Insler no ciclo 2 e no ciclo 3.

Alteração da linha de referência para o ciclo 2 e para o ciclo 3 na Classificação de Insler.

Teste de Chiquadrado ou teste exato de Fischer

Análise de linha de origem étnica, hábitos de fiimar, resultados totais referência: de exame físico e ginecológico.

Análise de eficácia:

Modelo

ANOVA com tratamento como fator e valor de linha de referência

Análise

segurança:

Análise

segurança:

de

de

Número de pacientes com folículo >10 mm, com folículo >13 mm, com mais do que um folículo > mm no mesmo ultrassom. Número de pacientes em cada ciclo e número de ciclos com sangramento de retirada, e com pelo menos um dia de sangramento intermenstrual. incidência de eventos adversos, número de pacientes com pelo menos um evento adverso, alteração a partir da linha de referência para o ciclo 3, em pressão sanguínea sistólica e diastólica média, peso e testes laboratoriais padrões no final do Ciclo de Tratamento 3.

como

variável

coOs eventos adversos foram codificados usando o dicionário MedDRA antes da descoberta. As classes orgânicas do sistema MedDRA (SOC) e os termos preferidos foram usados para os sumários estatísticos de dados de evento adversos.

Resultados

Intenção de tratar a população e características de linha de referência e demográficas:

No total, as 76 pacientes da população intencionada a ser tratada tinham de 19 a 39 anos de idade (média 7,4 anos), 69,7% eram caucasianas, 29,0% eram negras e 1,3% eram asiáticas. Não houve diferença significativa entre os grupos de regime no que se refere à idade e à origem étnica (Tabela 4).

Tabela 4-Características Demográficas, População ITT

Características Regime de 21 dias regime de 24 dias (N ValorP (N = 37) = 39) Idade (anos) 26,3 ± 4,9 28,5 ± 4,8 0,053 Média ± SD Faixa 19-38 20-38 Raça Caucasiana n (%) 23 (62,2) 30 (76,9) 0,130 Negra n (%) 14 (37,8) 8 (20,5) Asiática n (%) 0 1 (2,6) Não houve diferença significativa entre os grupos de regime na

idade média e menarca, duração média do último ciclo de menstruação, gravidade e paridade, e uso de tabaco (menos de 10 cigarros por dia, conforme requerido pelo protocolo ) (Tabela 5).

Para todas as mulheres, a idade média na menarca foi de 12, 7 anos (faixa de 9-16 nos), a duração média do último ciclo menstruai foi de 28,6 dias (faixa: 25-32 nos), 56, 6% nunca estiveram grávidas, 79,0% nunca pariram e 42,1% fumavam. Tabela 5-História Ginecológica e Uso de Tabaco, população ITT

regime de 21 dias regime de 24 dias valor P (N = 37) (N= 39) Idade e menarca (anos) Média ± SD 12,7 ± 1,5 12,7 ± 1,4 0,974 Faixa 9-16 10-16 Duração do último ciclo menstruai (dias) Média ± SD 28,7 + 1,6 28,4 ±1,3 0,412 Faixa 25-32 25-32 Nunca engravidaram n (%) 22 (59,5) 21 (53,9) 0,622 Nunca pariram n (%) 30(81,1) 30 (76,9) 0,657 Tabaco n (%) 18 (48,7) 14 (35,9) 0,260 Não houveram diferenças acentuadas entre os grupos de

regime nas proporções de pacientes com histórias médicas e/ou doenças concomitantes e entre todas as pacientes que tomavam terapia concomitante permitida (Tabela 6 e Tabela 7).

Tabela 6-História Médica e/ou doenças concomitantes (ITT)

TOTAL 21 dias 24 dias valores P N % N % N % NÃO 11 14,47 4 10,81 7 17.95 0,3767 SIM 65 85,53 33 89,19 32 82.05 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100.00 Tabela 7-Terapia Concomitante (ITT)

TOTAL 21 dias 24 dias Valor P N % N % N % NÃO 53 69,74 27 72,97 26 66,67 0,5497 SIM 23 30,26 10 27,03 13 33,33 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 As pacientes nos dois grupos de regime não apresentaram diferenças significativas com relação e a seu peso médio, índice de massa corpórea, ou pressão sanguínea sistólica e diastólica (Tabela 8). Tabela 8-Exame Físico, População ITT

regime de 21 dias regime de 24 dias valor P (N= 37) (N= 39) Peso (kg) 60,8 ± 8,1 61,3 ±8,5 0,777 Média ± SD 48-82 45-78 Faixa BMI (kg/m2) 22,4 ± 2,7 22,7 + 3,1 0,726 Média ± SD 17-29 18-30 Faixa Pressão sanguínea sistólica 114,9 ± 10,2 114,8 ± 10,3 0,958 (mmHg) 94-137 101-145 Média ± SD Faixa Pressão sanguínea diastólica 63,0 ± 6,7 62,4 + 6,1 0,674 (mmHg) 46-77 52-79 Média ± SD Faixa O exame ginecológico, as características do muco cervical

avaliadas com a Classificação de Insler e as esfregaduras Papanicolau foram comparáveis entre os grupos de regime (Tabela 9 a Tabela 11). Ocorreram apenas algumas descobertas anormais no exame ginecológico e nas esfregaduras Papanicolau, que não foram consideradas como clinicamente significativas.

Tabela 9-Exame Ginecológico (ITT)

TOTAL 21 dias 24 dias Valores N % N % N % EXAME DA VULVA NORMAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 EXAME VAGINAL NORMAL 75 98,68 36 97,30 39 100,00 0,4868 ANORMAL NAO 1 1,32 1 2,70 CS* TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 EXAME DO CERVIX NORMAL 74 97,37 36 97,30 38 97,44 1,0000 ANORMAL NAO 2 2,63 1 2,70 1 2,56 CS* TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 EXAME DO UTERO NORMAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 TOTAL 75 100,00 37 100,00 39 100,00 EXAME DO OVARtO NORMAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 EXAME DAMAMA NORMAL 75 98,68 36 97,30 39 100,00 0,4868 NORMAL NÃO CS* 1 1,32 1 2,70 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 *CS: Clinicamente significativo Tabela I Ο-Classificação de Insler (ITT)

CLASSEFICAÇAO DE Ί rOTAL 21 dias 24 dias Valor P N % N % N % 1 1 1,32 1 2,56 0,1183 2 5 6,58 2 5,41 3 7,69 3 5 6,58 3 8,11 2 5,13 4 4 5,26 3 8,11 1 2,56 9 11,84 6 16,22 3 7,69 6 12 15,79 8 21,62 4 10,26 7 7 9,21 4 10,81 , 3 7,69 8 6 7,89 1 2,70 5 12,82 9 27 35,53 10 27,03 17 43,59 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 Tabela 11 — Esfregadura Papanicolau (ITT)

ESFREGADURA 1 OTAL 21 dias 24 dias Valor P N % N % N % NORMAL 72 94,74 34 91,89 38 97,44 0,4800 ANORMAL NAO CS 2 2,63 1 2,70 1 2,56 INADEQUADA 2 2,63 2 5,41 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 As pacientes nos dois grupos de regime não apresentaram diferenças significativas no que se refere a descobertas em ultrassom vaginal de linha de referência. No total, houveram 32, 9 e 19,7% de mulheres que apresentaram pelo menos um folículo com mais do que 10 e 13 mm de diâmetro, respectivamente. O diâmetro médio do maior folículo foi de 8,8 ± 5,

14 mm (Tabela 12 e Tabela 13).

Tabela 12-UItrassom Endovaginal (ITT)

Variável Regime N MIN MAX Médio MEDIANO SD SEM Valores P COMPRIMENTO DO 21 dias 37 40 74 59,4 59,0 6,47 1,06 0,7262 24 dias 39 46 78 59,9 59,0 7,63 1,22 TODOS 76 40 78 59,6 59,0 7,05 0,81 LARGURA DO UTERO 21 dias 37 27 59 40,4 L 41,0 7,22 1,19 0,3352 24 dias 39 27 66 42,1 41,0 8,42 1,35 TODOS 76 27 66 41,3 41,0 7,86 0,90 ESPESSURA DO ÚTERO 21 dias 37 24 44 33,4 34,0 5,08 0,84 0,6032 24 dias 39 24 49 32,8 34,0 5,13 0,82 TODOS 76 24 49 33,1 34,0 5,08 0,58 ESPESSURA 21 dias 37 4 14 7,9 8,0 2,21 0,36 0,2584 24 dias 39 2 13 7,3 7,0 2,46 0,39 TODOS 76 2 14 7,6 7,0 2,35 0,27 DIÂMETRO DO 21 dias 37 20 46 30,9 29,0 6,25 1,03 0,2288 24 dias 39 17 41 29,2 29,0 5,67 0,91 TODOS 76 17 46 30,0 29,0 5,98 0,69 DIÂMETRO DO 21 dias 37 19 50 30,8 29,0 6,34 1,04 0,4396 24 dias 39 20 41 29,7 29,0 5,29 0,85 TODOS 76 19 50 30,2 29,0 5,81 0,67 Tabela 13-Ultrassom Endovaginal-Folículos (ITT)

PRESENÇA DO FOLÍCULO TOTAL 21 dias 24 dias Valor P N % N % N % NÃO 5 6,58 3 8,11 2 5,13 0,6705 SIM 71 93,42 34 91,89 37 94,87 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 Variável Regime N MIN MAX MÉDIO MEDIANO SD SEM ValorP DIÂMETRO DO 21 dias 37 0 31 9,8 9,0 5,99 0,98 FOLÍCULO 24 dias 39 0 18 8,0 7,0 4,07 0,65 0,1316 MAIOR TODOS 76 0 31 8,8 8,0 5,14 0,59 MULHERES COM TOTAL 21 dias 24 dias ValorP N % N % N % NÃO 51 67,11 22 59,46 29 74,36 0,1670 SIM 25 32,89 15 40,54 10 25,64 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 NÚMERO DE FOLÍCULOS COM DIÂMETRO > 10 mm TOTAL 21 dias 24 dias N % N % N % 0 51 67,11 22 59,46 29 74,36 1 24 31,58 14 37,84 10 25,64 2 1 1,32 1 2,70 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 MULHERES COM DIÂMETRO DO FOLÍCULO TOTAL 21 dias 24 dias Valor N % N % N % NÃO 61 80,26 27 72,97 34 87,18 0,1199 SIM 15 19,74 10 27,03 5 12,82 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 Na linha de referência, os hormônios pituitários e ovarianos

(LH, FSH, estradiol e progesterona) e as proteínas veículo (SHBG, CBG e TBG) medidas no Dia 20 do ciclo de pré-tratamento foram similares entre os grupos de regime (Tabela 14 e Tabela 15). Conforme requerido pelo 10 protocolo, todas as mulheres apresentaram ovulação no ciclo de prétratamento, conforme avaliado pelo nível sanguíneo de progesterona > 3 ng/ml (Tabela 15). Tabela 14-Hormônios pituitários e ovarianos e proteínas veículo (ITT)

Variável Regime N MIN MAX MÉDIO MEDIANO SD SEM Valores P FSH 21 dias 36 1,7 15,1 3,93 3,07 2,655 0,442 0,3532 24 dias 38 1,5 14,5 4,50 3,76 2,559 0,415 TODOS 74 1,5 15,1 4,22 3,53 2,604 0,303 E2 21 dias 36 92,0 447,0 221,34 197,50 88,921 14,820 0,5253 24 dias 38 51,4 522,0 207,91 186,00 91,954 14,917 TODOS 74 51,4 522,0 214,44 196,00 90,124 10,477 P 21 dias 36 0,1 22,0 10,08 8,94 7,024 1,171 0,8729 24 dias 38 0,5 23,8 9,83 10,08 6,105 0,990 TODOS 74 0,1 23,8 9,95 9,58 6,523 0,758 LH 21 dias 36 0,2 78,8 6,70 3,11 13,123 2,187 0,7105 24 dias 38 0,2 32,7 5,80 3,91 6,775 1,099 TODOS 74 0,2 78,8 6,23 3,56 10,297 1,197 El 21 dias 36 58,3 448,0 166,48 139,50 85,782 14,297 0,4986 24 dias 38 76,1 325,0 153,93 133,50 72,718 11,796 TODOS 74 58,3 448,0 160,03 137,00 79,045 9,189 SHBG 21 dias 36 18,8 128,0 64,69 63,05 21,706 3,618 0,2392 24 dias 38 21,6 155,0 72,28 62,25 31,989 5,189 TODOS 74 18,8 155,0 68,59 62,60 27,552 3,203 TBG 21 dias 36 23,7 61,3 45,72 45,35 8,202 1,367 0,7823 24 dias 38 34,5 60,3 45,81 45,10 6,252 1,014 TODOS 74 23,7 61,3 45,76 45,20 7,216 0,839 CBG 21 dias 36 23,7 61,3 45,72 45,35 8,202 1,367 0,9584 24 dias 38 34,5 60,3 45,81 45,10 6,252 1,014 TODOS 74 23,7 61,3 45,76 45,20 7,216 0,839 Tabela 15-Concentração de progesterona na triagem (ITT)

Variável Regime N MIN MAX MEDIA MEDIANA SD SEM Valores P PROGESTERONA 21 dias 37 3 38 12,9 11,5 7,70 1,27 0,9943 24 dias 40 4 32 12,9 12,6 6,03 0,95 ALL 77 3 38 12,9 12,2 6,84 0,78 Características da linha de referência e demográficas da população por

protocolo

No total, 65 pacientes da população PP tinham 19-39 nos de idade (média: 27, 5 nos), 70,8% eram caucasianas, 27, 7% eram negras e 1, 5% eram asiáticas. Os dois grupos de regime diferiram de um modo significativo (p = 0,015) com relação a sua idade média, que foi 3 anos 10 inferior no grupo de regime de 21 dias (Tabela 16). Não houve diferença significativa entre os grupos de regime no que se refere à origem étnica (Tabela 16). Tabela 16 — Características Demográficas, População PP

Características regime de 21 dias regime de 24 dias Valor P (N =32) (N =33) Idade (anos) 26,0 ± 4,8 29,0 ± 4,9 0,015 Média ± SD 19-38 20-38 Faixa Raça 20 (62,5) 26 (78,8) 0,130 Caucasiana n (%) 12 (37,5) 6(18,2) Negra n (5) 0 1 (3,0) Asiática n (%) Não houveram diferenças significativas entre os grupos de regime no que se refere à idade média na menarca, duração média do último ciclo de menstruação, gravidade e paridade,e uso de tabaco (menos do que 10 cigarros por dia, conforme requerido pelo protocolo) (Tabela 17). Para todas as mulheres, a idade média n menarca foi de 12, 7 anos (faixa de 9-16 anos), a duração média do último ciclo menstruai foi de 28,6 dias (faixa: 25-32 dias), 52, 3% nunca engravidaram, 78, 5% nunca pariram e 41, 5% fumavam. Tabela 17-História Ginecológica e Uso de Tabaco, População PP regime de 21 dias regime de 24 dias (N valor P (N= 32) = 33) Idade na menarca (anos) 12,6 ± 1,5 12,8 ± 1,3 0,711 Média ± SD 9-16 10-16 Faixa Duração do último ciclo menstruai 28,8 ± 1,6 28,4 ± 1,3 0,327 (dias) 25-32 25-32 Média ± SD Faixa Nunca engravidaram n (%) 18(56,3) 16(48,5) 0,531 Nunca pariram n (%) 26 (81,3) 25 (75,8) 0,590 Tabaco n (%) 16 (50,0) 11 (33,3) 0,213 Não houveram diferenças acentuadas entre os grupos de

regime quanto às proporções de pacientes com histórias médias e/ou doenças concomitantes e de pacientes que tomavam terapia concomitante consentida (Tabela 18 e Tabela 19). Tabela 18-História Médica e/ou doenças concomitantes (PP)

HISTORIA TOTAL 21 dias 24 dias ValorP N % N % í N % NAO 9 13,85 2 6,25 7 21,21 0,1487 SIM 56 86,15 30 93,75 26 78,79 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 Tabela 19-Terapia Concomitante (PP)

TERAPIA CONCOMITANTE TOTAL 21 dias 24 dias ValorP N % N % N % NAO 44 67,69 23 71,88 21 63,64 0,5977 SIM 21 32,31 9 28,13 12 36,36 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 As pacientes nos dois grupos de regime não apresentaram

diferenças significativas com relação a seu peso médio, índice de massa corpórea, ou pressão sanguínea sistólica e diastólica (Tabela 20).

Tabela 20 — Exame Físico, População PP

regime de 21 dias regime de 24 dias (N valor P (N= 32) =33) Peso(kg) Média ± SD 60,6 ± 8,6 61,4 + 8,5 0,701 Faixa 48-82 50-78 BMI (kg/m2) Média ± SD 22,4 ± 2,9 22,7 ±3,2 0,714 Faixa 17-29 18-30 Pressão sanguínea sistólica (mmHg) Média ± SD 116,2 ± 9,9 116,1 ± 10,5 0,950 Faixa 94-137 101-145 Pressão sanguínea diastólica 63,7 ± 6,5 63,0 ± 6,3 0,694 (mmHg) Média ± SD Faixa 46-77 52-79 O exame ginecológico, as características do muco cervical

avaliadas com a Classificação de Insler e as esfregaduras Papanicolau foram comparáveis entre os grupos de regime (Tabela 21 a Tabela 23). Ocorreram apenas algumas descobertas anormais no exame ginecológico e nas esfregaduras Papanicolau, que foram considerados como clinicamente significativos. Tabela 21 — Exame Ginecológico (PP)

TOTAL 21 dias 24 d ias Valores N % N % N % VXJLVA NORMAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 VAGINAL NORMAL 64 98,46 31 96,88 33 100,00 0,4923 ANORMAL NAO CS* 1 1,54 1 3,13 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 CERVIX NORMAL 63 96,92 31 96,88 32 96,97 1,000 ANORMAL NÃO CS* 2 3,08 1 3,13 1 3,03 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 UTERO NORMAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 OVARIO NORMAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 MAMA NORMAL 64 98,46 31 96,88 33 100,00 0,4923 ANORMAL NAO CS* 1 1,54 1 3,13 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 *CS: Clinicamente significativo

Tabela 22 - Classificação de Insler (PP)

CLASSIFICAÇAO TOTAL 21 d ias 24 d ias Valor P N % N % N % 1 1 1,54 1 3,03 0,4121 2 4 6,15 1 3,13 3 9,09 3 4 6,15 2 6,25 2 6,06 4 3 4,62 2 6,25 1 3,03 9 13,85 6 18,75 3 9,09 6 11 16,92 8 25,00 3 9,09 7 5 7,69 3 9,38 2 6,06 8 6 9,23 1 3,13 5 15,15 9 22 33,85 9 28,13 13 39,39 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 Tabela 23 - Esfregadura Papanicolau (PP)

ESFREGADURA TOTAL 21 C ias 24 d ias Valor P N % N % N % NORMAL 63 96,92 31 96,88 32 96,97 1,000 ANORMAL NAO CS* 1 1,54 1 3,03 INADEQUADA 1 1,54 1 3,13 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 *CS: Clinicamente significativo

As pacientes nos dois grupos de regime não apresentaram diferenças significativas com relação às descobertas no ultrassom endovaginal de linha de referência. No total, houveram 30,8 e 16,9% de mulheres com pelo menos um folículo de mais do que 10 e 13 mm de diâmetro, respectivamente. O diâmetro médio do maior folículo foi de 8,4± 4, 37 mm (Tabela 24 e Tabela 25).

Tabela 24-Ultrassom endovaginal (PP)

Variáveis Regime N MI MA MÉD MEDIA SD SEM Valores N X IA NO P COMPRIMENTO DO 21 dias 32 51 74 60,8 61,0 5,27 0,93 0,5924 24 dias 33 46 78 59,9 59,0 7,94 1,38 TODO 65 46 78 60,3 60,0 6,72 0,83 LARGURA DO ÚTERO 21 dias 32 29 59 41,0 41,5 7,28 1,29 0,5722 24 dias 33 27 66 42,1 40,0 8,97 1,56 TODO 65 27 66 41,6 41,0 8,14 1,01 ESPESSURA DO ÚTERO 21 dias 32 24 44 33,9 34,0 5,11 0,90 0,4459 24 dias 33 24 49 32,9 34,0 5,36 0,93 TODO 65 24 49 33,4 34,0 L5,22 0,65 ESPESSURA 21 dias 32 4 14 8,2 8,0 2,19 0,39 0,0945 24 dias 33 2 13 7,2 7,0 2,56 0,45 TODO 65 2 14 7,6 7,0 2,42 0,30 DIÂMETRO DO 21 dias 32 20 46 31,2 30,0 6,27 1,11 0,2398 24 dias 33 17 41 29,5 29,0 5,71 0,99 TODO 65 17 46 30,3 29,0 6,01 0,75 DIÂMETRO DO 21 dias 32 23 43 30,7 29,0 5,44 0,96 0,6471 24 dias 33 20 41 30,1 29,0 5,56 0,97 TODO 65 20 43 30,4 29,0 5,47 0,68 Tabela 25 - Ultrassom endovaginal

PRESENÇA DO FOLÍCULO TOTAL 21 dias 24 dias Valor P N % N % N % NÃO 4 6,15 2 6,25 2 6,06 1,000 SIM 61 93,85 30 93,75 31 93,94 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 5

Variável Regime N MIN MAX MEDIO MEDIANO SD SEM valor p DIÂMETRO DO 21 dias 32 0 19 9,1 8,5 4,74 0,84 0,2205 24 dias 33 0 16 7,8 7,0 3,95 0,69 Todo 65 0 19 8,4 8,0 4,37 0,54 MULHERES COM DIÂMETRO DO TOTAL 21 dias 24 dias valor p N % N % N % NAO 45 69,23 20 62,50 25 75,76 0,2469 SIM 20 30,77 12 37,50 8 24,24 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 NUMERO DE FOLICULOS COM DIÂMETRO > TOTAL 21 dias 24 dias N % N % N % 0 45 69,23 20 62,50 25 75,76 1 19 29,23 11 34,38 8 24,24 2 1 1,54 1 3,13 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 MULHERES COM DIÂMETRO DO TOr rAL 21 dias 24 dias valor p N % N % N % NAO 54 83,08 25 78,13 29 87,88 0,2944 SIM 11 16,92 7 21,88 4 12,12 TOTAL 65 100,00 32 100,00 33 100,00 Na linha de referência, os hormônios pituitários e ovarianos (LH5 LSH, estradiol e progesterona) e as proteínas veículo (Globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG), Globulina de Ligação de Cortisol (CBG) e Globulina de Ligação da Tireóide (TBG)) medidos no Dia 20 do ciclo de pré-tratamento foram similares entre os grupos de regime (Tabela 26 a Tabela 27).

Conforme requerido pelo protocolo, todas as mulheres tiveram ovulação no ciclo de pré-tratamento, conforme avaliado pelo nível sanguíneo de progesterona > 3 ng/ml (Tabela 27).

Tabela 26-Hormônios da

jituitária e ovarianos e proteínas veículo (PP)

Variável Regime N MIN MAX MEDIA MEDIANO SD SEM valor p FSH 21 dias 31 1,7 15,1 3,81 3,10 2,603 0,468 0,2612 24 dias 32 1,5 14,5 4,58 3,76 2,726 0,482 TOTAL 63 1,5 15,1 4,20 3,51 2,673 0,337 LH 21 dias 31 0,6 78,8 7,27 3,02 14,036 2,521 0,7091 24 dias 32 0,2 32,7 6,22 3,91 7,277 1,286 TOTAL 63 0,2 78,8 6,74 3,70 11,049 1,392 PROGESTERONE 21 dias 31 0,1 22,0 9,52 8,63 7,016 1,260 0,8680 24 dias 32 0,5 23,8 9,79 9,58 6,061 1,071 TOTAL 63 0,1 23,8 9,66 9,04 6,497 0,818 El (estrona) 21 dias 31 58,3 448,0 174,80 140,00 88,038 15,812 0,3436 24 dias 32 76,1 325,0 154,88 125,50 77,392 13,681 TOTAL 63 58,3 448,0 164,68 139,00 82,740 10,424 E2 (estradiol) 21 dias 31 92,0 447,0 221,62 197,00 90,985 16,341 0,6377 24 dias 32 51,4 522,0 210,42 186,00 96,661 17,087 TOTAL 63 51,4 522,0 215,93 196,00 93,323 11,758 SHBG 21 dias 31 18,8 99,8 62,10 63,20 18,878 3,391 0,0551 24 dias 32 21,6 155,0 75,64 67,50 33,782 5,972 TOTAL 63 18,8 155,0 68,98 64,30 28,101 3,540 CBG 21 dias 31 23,7 61,3 45,16 45,20 8,089 1,453 0,5458 24 dias 32 34,5 60,3 46,28 45,25 6,571 1,162 TOTAL 63 23,7 61,3 45,73 45,20 7,320 0,922 TBG 21 dias 31 16,1 28,6 22,17 22,30 3,009 0,540 0,6211 24 dias 32 15,7 29,7 21,81 22,05 2,870 0,507 TOTAL 63 15,7 29,7 21,99 22,10 2,921 0,368 Tabela 27-Concentração de progesterona na triagem

Variável Regime N MIN MAX MEDIA MEDIANO SD SEM valor p PROGESTERONA 21 dias 32 3 38 12,4 11,2 7,86 1,39 0,9099 24 dias 33 4 32 12,2 11,3 6,11 1,06 TOTAL 65 3 38 12,3 11,3 6,97 0,86 Medição da compatibilidade com o tratamento.

A compatibilidade com o regime de dosagem foi verificada a partir da informação provida nos diários do paciente. De um modo a verificar 5 a compatibilidade com o tratamento, os níveis sanguíneos NOMAD foram medidos em todas as amostras de sangue após o final do estudo. Os níveis de E2 foram medidos ao mesmo tempo. As medições foram executadas usando um método validado por cromatografia líquida - espectrometria de massa/espectrometria de massa (LC-MS/MS).

A partir destes dados, a compatibilidade com o tratamento foi

definida como se segue: um ciclo compatível refere-se a qualquer ciclo que preencha as condições de que (i) não sejam falhadas qualquer pílula do Dia 1 ao Dia 24 (inclusive) de que não mais do que uma dose seja falhada neste período, provido que a paciente tomasse duas doses no dia seguinte, e (ii) 15 nenhum nível no soro de NOMAC estivesse abaixo do limite de quantificação durante o tratamento com a substância ativa; uma paciente compatível era qualquer paciente que estivesse compatível durante todos os ciclos de tratamento.

A Tabela 28 apresenta os níveis sanguíneos de NOMAC e de E2 médios durante os ciclos de tratamento, obtidos a partir de todas as medições, efetuado enquanto as pacientes recebiam o tratamento com a substância ativa. Tabela 28-Níveis sanguíneos de NOMAC e de E2 médios durante os ciclos de tratamento na população ITT.

regime de 21 dias m± regime de 24 dias m ± Valores P 10 ° SD SD Ciclo 1* 74,9 ±46,92 87,7 ± 57,39 0,300 E2 Ciclo 2 97,8 ± 40,42 88,6 ± 39,92 0,331 (pg/ml) Ciclo 3 122,4 ±98,29 88,7 ± 43,74 0,069 Todo 106,4 ±58,68 88,7 ± 39,84 0,131 Ciclo 1* 4,1 ± 1,66 4,7 + 1,84 0,187 Nomac Ciclo 2 3,9 ± 1,28 3,9 ± 1,09 0,766 (ng/ml) Ciclo 3 4,0 ± 1,46 4,0 ± 1,27 0,799 Todo 3,9 ± 1,32 4,0 ± 1,16- 0,797 * medido apenas no Dia 21. parâmetro, não foram apresentadas diferenças Para cada significativas entre os regimes e ciclos.

Resultados de Eficácia

Atividade ovariana a partir de avaliações de ultrassom.

A Tabela 29 fornece o percentual de mulheres com pelo menos um folículo >10 mm e > 13 mm em diâmetro durante o período de tratamento em PP e na população ITT.

Tabela 29-Incidência de folículo > 10 mm e > 13 mm de diâmetro

População Diâmetro regime de 21 dias n regime de 24 dias n Valor P (%) (%) > 10 mm 19(51,4) 13 (33,3) 0,112 ITT > 13 mm 12 (32,4) 6 (15,4) 0,081 > IOmm 15 (46,9) 9 (27,3) 0,102 PP > 13 mm 8 (25,0) 5 (15,2) 0,321 Não houveram diferenças estatísticas entre os dois grupos de regime. Contudo, no grupo de regime de 24 dias houveram cerca de metade das mulheres com um folículo >13 mm do que no regime de 21 dias. Em cada grupo, houveram 3 mulheres com mais do que um folículo >10 mm (Tabela 30).

Tabela 30-Incidência de folículo > 10 mm e > 13 mm em diâmetro (ITT).

PELO MENOS UM FOLÍCULO > 10 TOTAL regime de 21 regime de 24 valor p mm dias dias N % N % N % NÃO 44 57,89 18 48,65 26 66,67 0,1118 SIM 32 42,11 19 51,35 13 33,33 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 PELO MENOS UM FOLÍCULO > 13 mm TOTAL regime de 21 regime de 24 Valor P dias dias N % N % N % NAO 58 76,32 25 67,57 33 84,62 0,0806 SIM 18 23,68 12 32,43 6 15,38 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 PELO MENOS UMA ULTRA- TOTAL regime de 21 regime de 24 Valor P SONOGRAFIA COM MAIS DO dias dias N % N % N % NAO 70 92,11 34 91,89 36 92,31 1,000 SIM 6 7,89 3 8,11 3 7,69 TOTAL 76 100,00 37 100,00 39 100,00 A Tabela 31 e a Tabela 32 fornecem o diâmetro médio do

maior folículo durante o período de tratamento em PP e a população ITT, respectivamente.

Tabela 31-Diâmetro médio (mm) do maior folículo na população ITT

Ciclo de tratamento regime de 21 dias m ± SD reS^me c^as m Valor-p

Ciclo 1 8,6 ± 5,75 6,9 ± 2,28 0,078 Ciclo 2 11,3 ±5,33 9,0 ± 3,00 0,020 Ciclo 3 11,5 ±6,04 9,2 ± 3,04 0,041 Todo 13,0 ± 7,52 9,9 ± 3,36 0,024 Tabela 32 - Diâmetro médio (mm) do maior folículo a população PP

Ciclo de tratamento regime de 21 dias m ± SD regime de 24 dias m Valor-p ± SD Ciclo 1 8,3 ± 4,66 6,8 ± 2,24 0,074 Ciclo 2 10,7 ± 4,04 9,0 ± 3,06 0,045 Ciclo 3 10,5 ±3,73 9,1 ±3,01 0,041 Todo 11,4 ±4,16 9,7 ± 3,45 0,081 Nas duas populações, o diâmetro médio do maior folículo no

grupo de regime de 24 dias foi inferior o grupo de regime de 21 dias. A diferença entre os 2 grupos foi estatisticamente significativa para o ciclo 2 e o ciclo 3 nas duas populações, e para todos os ciclos de tratamento, considerados como um total na população ITT.

Os diâmetros médios do maior folículo em cada avaliação durante o estudo para os dois regimes são apresentados na Figura 1 e na Figura 2 para a população ITT e PP, respectivamente.

A alteração no diâmetro do folículo maior foi similar nas duas

populações. O diâmetro médio para o regime de 24 dias permaneceu em < 8 mm, durante todo o curso dos 3 ciclos de tratamento; com o regime de 21 dias, o diâmetro médio foi aumentado para próximo de 10 mm nos ciclos de tratamento 2 e 3. O diâmetro médio do maior folículo foi encontrado, de um 15 modo geral, como sendo significativamente mais baixo nos grupos de regime de 24 dias na avaliação executada no final de cada intervalo inseto de pílula (dia 27) e no início de cada ciclo de tratamento que se segue (dia 2 e 5). Avaliações Hormonais Níveis de progesterona

Durante o período de tratamento, não haviam níveis

sanguíneos de progesterona > 3 ng/ml nas duas populações com os dois regimes. Isto significa que não houve ovulação ou síndrome de folículo não rompido luteal durante o estudo. Como apresentado na Figura 3, os níveis de progesterona médios permaneceram baixo de 0,15 ng/ml durante todo o curso dos 3 ciclos de tratamento nos dois grupos.

Níveis de estradiol

A Figura 4 mostra os níveis sanguíneos de estradiol médios em cada avaliação no decorrer do estudo. Houve uma diferença significante estatística entre os 2 grupos de regime em quatro avaliações. No dia 24 dos ciclos de tratamento 1 e 2, o nível de estradiol médio estava significativamente mais elevado no grupo de regime de 24 dias (último dia de tratamento com a substância ativa) do que no grupo de regime de 21 dias (terceiro dia do intervalo isento de pílula). No fmal do segundo intervalo isento de pílula (dia 27), o nível de estradiol médio estava significativamente mais baixo nos grupos de regime de 24 dias, comparado ao grupo de regime de 21 dias. A diferença entre os 2 grupos permaneceu no decorrer do ciclo de tratamento seguinte (ciclo 3), mas foi estatisticamente significativa apenas no dia 21. As alterações nos níveis de estrona foram bastante similares.

Níveis de FSH

Os níveis sanguíneos médios de FSH em cada avaliação são fornecidos na Figura 5. No grupo de regime de 21 dias, houve, após o fmal do tratamento com a substância ativa, um aumento rápido e dramático em

FSH. Este aumento foi retardado e apenas um pouco inferior nos grupos de regime de 24 dias. Contudo, o nível de FSH médio foi verificado como sendo significativamente mais baixo apenas no dia 24, com o regime de 24 dias. Níveis de LH

Os níveis sanguíneos médios de LH em cada avaliação são 25 fornecidos na Figura 6. Pode ser verificado que não houveram picos ovulatórios durante o período de tratamento com os 2 regimes. Os níveis de LH médios permaneceram abaixo de 4 mIU/ml durante todo o decorrer dos ciclos de tratamento. Eles foram mais baixos nos grupos de regime de 24 dias, mas a diferença em relação o grupo de regime de 21 dias foi estatisticamente significativa uma vez durante cada intervalo isento de pílula: no dia 27 do ciclo de tratamento 1 e 2, no dia 24 do ciclo de tratamento 2. Os resultados obtidos para a população PP foram bastante similares.

Padrão de sangramento As análises quanto ao sangramento genital foram executadas a

partir dos dados registrados nos diários menstruais. Duas pacientes, que falharam em devolver um diário foram excluídas das análises de padrão de sangramento. Os dados, que são apresentados a seguir, são fornecidos para a população ITT. Os resultados obtidos para a população PP foram bastante similares.

Duração do sangramento genital

A Tabela 33 sumaria a duração do sangramento genital durante o período de tratamento, incluindo a menstruação espontânea, que ocorre no final do ciclo de pré-tratamento, os sangramentos de retirada 15 ocorrendo após os ciclos de tratamento 1 e 2 e todos os sangramentos intermenstruais tendo sido registrados entre estes três episódios de sangramento.

Tabela 33-Número de dias de sangramento durante o período de

tratamento na população ITT

regime de 21 dias m± regime de 24 dias m± v ,

Duração total 15,5 ±5,57 12,4 ±4,87 0,013 Ultima menstruação espontânea 4,1 ±1,80 4,6 ±3,18 0,383 Sangramento de retirada 5,0 ±2,55 3,5 ± 1,29 0,002 Ciclo 1 Ciclo 2 4,8 ± 1,74 3,9 ±1,55 0,030 Sangramento Intermenstrual 2,4 ± 4,46 1,3 + 2,98 0,207 A duração total média do sangramento genital foi estatisticamente mais curta em cerca de 3 dias com o regime de 24 dias, comparado com o regime de 21 dias (12,4 ± 4, 87 contra 15, 5 ± 5, 57 dias, p < 0,05). A diferença entre os dois grupos foi devida a uma duração mais curta de ambos o sangramento intermenstrual e do sangramento de retirada com o regime de 24 dias. Contudo5 apenas a diferença quanto aos sangramentos de retirada alcançou uma significância estatística.

Sangramento de retirada A Tabela 34 sumaria as características do sangramento de

retirada.

Tabela 34-Características do sangramento de retirada (sr) na população

ITT

regime de 21 dias regime de 24 dias Número de mulheres 36 39 Valor-p Número de ciclos 107 115 Número de mulheres 32 (88,9%) 34 (87,2%) 1,00 com (sr) em cada ciclo Número de ciclos com (sr) 102 (95,3%) 108 (93,9 %) 0,642 Período de tempo para o início, 3,6 ±3,30 4,5 ± 4,97 0,139 todos os ciclos(dias) Período de duração, todos os ciclos 4,9 ±2,18 3,7 ± 1,43 <0,001 (dias) Período de duração intermenstrual 26,7 ±4,16 28,5 ± 5,59 0,011 (dias) O percentual de mulheres com sangramento de retirada no término de todos os ciclos de tratamento foi de cerca de 88%, mas não significativamente diferente para os dois regimes.

No decorrer de todos os ciclos, o número de ciclos com sangramento de retirada (94 a 95%), o período de tempo médio partir do dia do último tratamento com a substância ativa para o início do sangramento de retirada (de 3,6 a 4,5 dias), não foi significativamente diferente para os dois grupos de regime.

Dentre os pacientes com sangramento de retirada no final dos ciclos I e 2, a duração média do sangramento de retirada foi estatisticamente significativa nos grupos de regime: 3, 7 ± 1, 43 dias com o regime de 24 dias, contra 4, 9 ± 2, 18 dias após o regime de 21 dias (p - 0,001 ) (Tabela 35). O período de duração intermenstrual média (isto é, o intervalo entre o primeiro dia dos dois sangramentos de retirada consecutivos) estava próximo a 28 dias,

mas era significativamente mais curto no regime de 21 dias, comparado ao regime de 24 dias (26, 7 contra 28,5 dias).

Tabela 35 — Duração do sangramento de retirada (ITT)

DURAÇÃO DO Regime N MIN MAX MÉDIO MEDIANO SD SEM Valores SANGRAMENTO P DE RETIRADA Ciclo de pré- 21 Dias 36 0 10 4,1 4,0 1,80 0,30 0,3832 24 Dias 39 1 18 4,6 4,0 3,18 0,51 TOTAL 75 0 18 4,4 4,0 2,61 0,30 Ciclo I (Cl) 21 Dias 34 3 16 5,0 5,0 2,55 0,44 0,0022 24 Dias 35 1 7 3,5 3,0 1,29 0,22 TOTAL 69 1 16 4,2 4,0 2,14 0,26 Ciclo 2 (C2) 21 Dias 32 2 11 4,8 5,0 1,74 0,31 0,0300 24 Dias 34 1 7 3,9 4,0 1,55 0,27 TOTAL 66 1 11 4,3 4,0 1,69 0,21 Duração média 21 Dias 35 3,0 11,5 4,93 4,5 1,787 0,302 0,0010 24 Dias 36 1,0 6,0 3,68 3,5 1,196 0,199 TOTAL 71 1,0 11,5 4,30 4,0 1,631 0,194 DURAÇÃO MÉDIA DO Regime N MIN MAX MÉDIO MEDIANO SD SEM ValorSANGRAMENTO DE P RETIRADA Ciclo I e Ciclo 2 21 Dias 66 2,0 16,0 4,91 5,0 2,182 0,269 0,0002 24 Dias 69 1,0 7,0 3,68 4,0 1,430 0,172 TOTAL 135 1,0 16,0 4,28 4,0 1,930 0,166 O primeiro dia do sangramento de retirada ocorreu, na maioria

dos casos, entre o dia 23 e o dia 28 do ciclo corrente, no grupo de regime de

21 dias e entre o dia 26 do ciclo corrente e o dia 2 do próximo ciclo, no grupo de regime de 24 dias (Tabela 36). Tabela 36 - Dia do ciclo correspondendo ao início do sangramento de retirada (ITT)

Ciclo Dia TOI rAL regime de 21 dias regime de 24 Valores P dias N % N % N % Cl MV 8 10,39 3 8,11 5 12,50 <0,0001 Cl Diall 1 1,30 1 2,70 Cl Dia 15 1 1,30 1 2,70 Cl Dia 16 1 1,30 1 2,70 Cl Dia 21 2 2,60 2 5,41 Cl Dia 22 1 1,30 1 2,50 Cl Dia 23 1 1,30 1 2,70 Cl Dia 24 7 9,09 7 18,92 Cl Dia 25 9 11,69 9 24,32 Cl Dia 26 11 14,29 6 16,22 5 12,50 Cl Dia 27 8 10,39 4 10,81 4 10,00 Cl Dia 28 15 19,48 2 5,41 13 32,50 C2 Dial 10 12,99 10 25,00 C2 Dia 2 1 1,30 1 2,50 C2 Dia 4 1 1,30 1 2,50 TOTAL 77 100,00 37 100,00 40 100,00 C2 MV 11 14,29 5 13,51 6 15,00 <0,0001 C2 Dia 14 1 1,30 1 2,70 C2 Dia 16 1 1,30 1 2,70 C2 Dia 18 1 1,30 1 2,50 C2 Dia 22 1 1,30 1 2,70 C2 Dia 23 2 2,60 1 2,70 1 2,50 C2 Dia 24 5 6,49 5 13,51 C2 Dia 25 6 7,79 6 16,22 C2 Dia 26 15 19,48 11 29,73 4 10,00 C2 Dia 27 12 15,58 3 8,11 9 22,50 C2 Dia 28 11 14,29 3 8,11 8 20,00 C3 Dial 8 10,39 8 20,00 C3 Dia 2 3 3,90 3 7,50 TOTAL 77 100,00 37 100,00 40 100,00 C3 MV 7 9,09 3 8,11 4 10,00 <0,0001 C3 Dia 12 1 1,30 1 2,50 C3 Dia 13 1 1,30 1 2,70 C3 Dia 15 1 1,30 1 2,50 C3 Dia 18 1 1,30 1 2,70 C3 Dia 19 1 1,30 1 2,70 C3 Dia 23 5 6,49 5 13,51 C3 Dia 24 3 3,90 2 5,41 1 2,50 C3 Dia 25 9 11,69 9 24,32 C3 Dia 26 5 6,49 4 10,81 1 2,50 C3 Dia 27 10 12,99 6 16,22 4 10,00 C3 Dia 28 14 18,18 3 8,11 11 27,50 C4 DiaOl 7 9,09 1 2,70 6 15,00 C4 Dia 02 3 3,90 3 7,50 C4 Dia 03 2 2,60 1 2,70 1 2,50 C4 Dia 05 1 1,30 1 2,50 C4 Dia 06 1 1,30 1 2,50 C4 Dia 12 2 2,60 2 5,00 C4 Dia 16 2 2,60 2 5,00 C5 Dia 04 1 1,30 1 2,50 TOTAL 77 100,00 37 100,00 40 100,00 Sangramento Intermenstrual

Como mostrado na Tabela 37, a proporção de mulheres com pelo menos um dia de sangramento intermenstrual e o percentual de ciclos de tratamento com sangramento intermenstrual não foram 5 significativamente diferentes nos 2 grupos de regime. A duração total do sangramento intermenstrual e a duração média por ciclo foram mais curtas nos grupos de regime de 24 dias, mas a diferença entre os dois grupos apenas alcançou um significação estatística para o segundo parâmetro: no caso do regime de 24 dias, ocorreram menos 2,4 dias de sangramento 10 intermenstrual por ciclo.

Tabela 37-Incidência e duração do sangramento intermenstrual (ib) na população ITT

regime de 21 dias regime de 24 dias valor P Número de mulheres 36 39 Número de ciclos 107 115 Número de mulheres com pelo 13 (36,1%) 13 (33,3%) 0,804 menos um dia de ib Número de ciclos com pelo 15 (14,2%) 22 (19,3 %) 0,310 menos um dia de ib Duração, todos os ciclos(dias) 6,6 ± 5,27 3,9 ±4,18 0,095 (n=13) (n=13) Duração por ciclo (dias) 5,7 ± 4,95 2,3 ±2,19 0,021 (n=15) (n=22) Muco cervical A Tabela 38 apresenta a classificação de muco cervical, medida durante 4 ciclos: ciclo de pré-tratamento, ciclos de tratamento 2 e 3, e ciclo de pós-tratamento, para os 2 grupos na população ITT. Tabela 38 - Classificação de muco cervical em cada avaliação na população ITT

Ciclo regime de 21 dias regime de 24 dias Valor-p (N = 37) (N= 39) Pré-tratamento 6,2 ± 2,20 6,9 ± 2,50 0,142 Ciclo de tratamento 2 1,6 ±1,57 1,2 ± 1,16 0,378 Ciclo de tratamento 3 0,7 ± 1,13 0,9 ± 1,47 0,800 Ciclo de pós-tratamento 5,2 ± 3,07 5,8 ±2,55 0,508 alteração a partir da linha de <0,0001 <0,0001 referência para o ciclo 2 Valor P alteração a partir da linha de <0,0001 <0,0001 referência para o ciclo 3 valor P A classificação do muco cervical não foi significativamente diferente entre os 2 grupos de regime em cada avaliação. Contudo5 houve uma diferença significativa ao longo dos ciclos. Comparado ao valor de prétratamento, o índice de muco cervical diminuiu em 79 e 88% para todas as pacientes durante os ciclos de tratamento 2 e 3, respectivamente.

Espessura endometrial

A espessura endometrial média em cada avaliação (ciclo de pré-tratamento, ciclo de tratamento 3 e ciclo de pós-tratamento) são fornecidas na Tabela 39.

Tabela 39-Espessura endometrial média em cada avaliação na população ITT

Ciclo regime de 21 dias regime de 24 dias Valor-p Ciclo de pré-tratamento 7,9 ± 2,21 7,4 ± 2,45 0,288 (n = 37) (n = 39) Ciclo de tratamento 3 3,8 ±3,8 3,6 ± 1,46 0,820 (n = 18) (n = 18) Ciclo de pós-tratamento 6,5 ± 2,36 6,5 ± 1,86 0,979 (n = 35) (n = 30) Em cada avaliação, não houve diferença significativa entre os grupos de regime. Para todas as mulheres, a espessura endometrial foi reduzida à metade durante o tratamento, comparada ao valor de prétratamento.

Retorno da fertilidade

Como previamente mostrado na Tabela 38 e na Tabela 39, o índice de muco cervical e a espessura endometrial medidos durante o ciclo de pós-tratamento retomaram ao valor de pré-tratamento.

Ocorreu uma gravidez durante o ciclo de pós-tratamento em uma mulher (paciente 001) que decidiu abortar.

Os níveis de progesterona medidos uma vez na segunda parte de um ciclo de pós-tratamento foi verificado como sendo > 3 ng/ml (isto é, correspondendo a um ciclo ovulatório) em 52 (72%) das mulheres (Tabela 40).

Tabela 40 - Níveis sanguíneos de progesterona no ciclo de pós

tratamento

Progesterona > 3 ng/ml TOTAL Total/regime de 21 regime de 24 dias valor-P dias N % N % N % NÃO 20 27,78 10 28,57 10 27,03 0,8837 SIM 52 72,22 25 71,43 27 72,97 TOTAL 72 100,00 35 100,00 37 100,00 Tabela 41-Incidência de sangramento de retirada (ITT)

Número de mulheres com TOTAL regime de 21 regime de 24 valor-p sangramento de retirada dias dias N % N % N % Ciclo 1 NAO 6 8,00 2 5,56 4 10,26 0,6759 SIM 69 92,00 34 94,44 35 89,74 TOTAL 75 100,00 36 100,00 39 100,00 Ciclo 2 NÃO 6 8,33 3 8,57 3 8,11 1,000 SlM 66 91,67 32 91,43 34 91,89 TOTAL 72 100,00 35 100,00 37 100,00 Ciclo 3 SIM 71 100,00 34 100,00 37 100,00 TOTAL 71 100,00 34 100,00 37 100,00 NAO 9 12,00 4 11,11 5 12,82 Em cada ciclo NAO SIM 66 88,00 32 88,89 34 87,18 1,000 TOTAL 75 100,00 36 100,00 39 100,00 NÚMERO DE CICLOS SOM TOTAL regime de 21 regime de 24 valor-P SANGRAMENTO DE RETIRADA dias dias N % N % N % NAO 12 5,41 5 4,67 7 6,09 SIM 210 94,59 102 95,33 108 93,91 0,6415 TOTAL 222 100,00 107 100,00 115 100,00 Tabulação de dados de resposta individuais

A Figura 7 mostra que os valores individuais do diâmetro folicular para mulheres com um folículo de mais do que 13 mm de diâmetro durante o tratamento em cada grupo de regime. Dentre as mulheres que completaram o estudo, haviam 3 mulheres compatíveis com o não-tratamento, em cada grupo.

A Figura 8 apresenta para estas mulheres o diâmetro do maior folículo, medido durante o ciclo não-compatível correspondente. No grupo de regime de 24 dias, o diâmetro do maior folículo não era superior a 13 mm em mulheres não-compatíveis. Pelo contrário, ele era superior a 13 mm em todas as mulheres não-compatíveis do grupo de regime de 21 dias.

Em resumo, nos dois grupos de regime não houve ovulação, nem síndrome LUF, e os níveis sanguíneos de progesterona permaneceram muito baixos durante todo o período de tratamento. Comparado ao regime de

21 dias, o regime de 24 dias resultou em uma inibição significativamente mais forte do crescimento folicular. Este efeito foi ilustrado pelo diâmetro estatisticamente mais baixo do maior folículo no fmal do intervalo isento de pílula e no início do ciclo consecutivo. Os níveis sanguíneos de estradiol mais 20 baixos, encontrados no fmal do segundo intervalo isento de pílula e durante o ciclo de tratamento 3 no grupo de regime de 24 dias poderiam também responder pela inibição mais forte do crescimento folicular. O regime de 24 dias retardou o aumento de FSH durante o intervalo isento de pílula. O regime de 24 dias também resultou em um melhor padrão de sangramento. O número 25 de dias de sangramento genital foi verificado ser significativamente mais baixo do que no regime de 21 dias. O período de duração de sangramento foi mais curto, tanto para o sangramento/escapamento de retirada, como para o intermenstrual mas a diferença alcançou uma significância estatística apenas no caso do sangramento de retirada. Não houveram diferenças significativas entre os dois grupos no que se refere à incidência de sangramento 5 intermenstrual, mas a duração do sangramento intermenstrual por ciclo foi significativamente mais curta com o regime de 24 dias. Os dois regimes foram similarmente capazes de diminuir o índice de muco cervical e de espessura endometrial. Finalmente, o retomo de fertilidade foi verificado em todas as mulheres durante o ciclo de pós-tratamento.

Discussão

No estudo de validação de regime, a mesma combinação contraceptiva (1,5 mg de E2/2, 5 mg de NOMAC) foi fornecida, de um modo aleatório, em dois regimes: de 21 e de 24 dias de 28 dias durante 3 ciclos de tratamento consecutivo. A medicação foi idêntica para os dois grupos de 15 tratamento (isto é, a aparência dos comprimidos de substância ativa e de placebo foi idêntica para ambos os grupos de tratamento), isto é, as mulheres não estavam cônscias de serem randomizadas ou para 21-7 ou para 24-4 (projeto de estudo duplo-cego).

No presente estudo, não houve ovulação, nem síndrome LUF nos dois regimes testados. Os níveis de progesterona no sangue permaneceram muito baixos durante todo o período de estudo em ambos os grupos.

No entanto, a monitoração da maturação folicular através de ultrassom vaginal encontrou algumas diferenças significativas entre os 2 25 grupos. Devido à combinação contraceptiva para 24 contra 21 dias, resultou um diâmetro significativamente menor do maior folículo no final do intervalo isento de pílula e durante os primeiros cinco dias do ciclo de tratamento seguinte. Esta diferença entre os dois regimes foi observada em cada intervalo entre os ciclos de tratamento durante o estudo. Neste estudo, é também importante considerar os níveis sanguíneos de E2. Eles refletiram apenas a atividade folicular residual durante o intervalo isento de pílula, mas eles também levaram em consideração ο E2 exógeno, devido à medicação de estudo durante a seqüência de tratamento 5 ativa. O E2 sanguíneo mais baixo encontrado com o regime de 24 horas no final do segundo intervalo isento de pílula e durante o ciclo consecutivo poderia também responder pela inibição folicular mais forte produzida por este regime.

Os perfis de gonadotropina explicaram a supressão mais forte da atividade ovariana no regime de 24 dias. O aumento da seqüência de tratamento resultou em um retardo no aumento do FSH e em níveis sanguíneos significativamente mais baixos de LH e de FSH em algumas medições durante o intervalo isento de pílula.

Mesmo se não houvesse diferença significativa entre os dois grupos, havia no grupo de regime de 24 dias cerca de menos metade de mulheres, que não estavam inteiramente compatíveis com o regime de 24 dias, comparado com o regime de 21 dias.

A diferença significativa encontrada entre os dois regimes no presente estudo refere-se ao perfil de sangramento. O regime de 24 dias 20 resultou em um melhor padrão de sangramento: ele reduziu, de um modo significativo, a duração total dos sangramentos genitais durante o período de tratamento de estudo em aproximadamente 3 dias. Esta redução foi encontrada, tanto para os sangramentos de retirada como para os sangramentos intermenstruais. Os padrões de sangramento diferentes 25 poderiam explicar, de um modo parcial, a diferença significativa encontroada entre os dois grupos na alteração da contagem de células vermelhas e de hematócritos durante o tratamento. Estes parâmetros diminuíram ligeiramente com o regime de 21 dias, embora eles não fossem alterados com o regime de

24 dias. Ambos os regimes foram similarmente potentes em inibir o muco cervical e na redução da espessura endometrial. O retomo à ovulação e/ou menstruação espontânea foi verificado em todas as mulheres após o final do tratamento.

Não ocorreram eventos adversos sérios, nem alterações,

devido a razões de segurança. Os eventos adversos mais freqüentes foram aqueles usualmente relatados em mulheres tratadas com hormônios.

Em conclusão, o regime monofásico da presente invenção proporcionou um padrão de sangramento significativamente melhor, quando comparado com o regime convencional de 21/7. Em adição, o regime de 24 dias foi associado com uma supressão folicular significativamente mais forte. Referências

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Claims (18)

1. Método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, o método sendo monofásico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, por via oral, à fêmea humana, uma composição que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição está sob a forma de um comprimido.

3. Método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, caracterizado pelo fato de que compreende executar, de um modo repetido, o método como definido na reivindicação 1.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o desempenho repetido do método é iniciado no dia 29.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um placebo é administrado, diariamente, durante o período isento de hormônio.

6. Método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, o método sendo monofásico, caracterizado pelo fato de que a duração do sangramento genital é reduzida, compreendendo administrar, por via oral, à fêmea humana, uma composição, que compreende 1,5 mg de 17- beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a composição está sob a forma de um comprimido.

8. Método para que seja alcançada a contracepção em uma fêmea humana, caracterizado pelo fato de que compreende executar, de um modo repetido, o método como definido na reivindicação 6.

9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o desempenho repetido do método é iniciado no dia 29.

10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o placebo é administrado, diariamente, durante o período isento de hormônio.

11. Composição hormonal oral, caracterizada pelo fato de que compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, para o uso como um produto contraceptivo oral, a ser administrado durante dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

12. Uso de uma composição hormonal oral, que compreende 1, 5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um produto contraceptivo oral, a ser administrado durante 24 dias, seguido por um período isento de hormônio de 4 dias.

13. Produto contraceptivo oral, caracterizado pelo fato de que compreende 24 dosagens unitárias, em que cada uma das quais compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2, 5 mg de acetato de nomegestrol.

14. Produto contraceptivo oral de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende ainda 4 dosagens unitárias de placebo.

15. Produto contraceptivo oral de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a dosagem unitária está sob a forma de um comprimido.

16. Composição hormonal oral, caracterizada pelo fato de estar sob a forma de 24 dosagens unitárias, em que cada uma das quais compreende 1,5 mg de 17-beta-estradiol e 2,5 mg de acetato de nomegestrol, que se destina à contracepção.

17. Composição hormonal oral de acordo com reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que compreende ainda 4 dosagens unitárias de placebo.

18. Composição hormonal oral de acordo com as reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que a dosagem unitária está sob a forma de um comprimido.