BRPI0809320A2

BRPI0809320A2 - Método

Info

Publication number: BRPI0809320A2
Application number: BRPI0809320-2A
Authority: BR
Inventors: Richard S Geary; Zhengrong Yu; Mark K Wedel; Diane Tribble
Original assignee: Genzyme Corp
Priority date: 2007-03-24
Filing date: 2008-03-24
Publication date: 2014-09-23
Also published as: RU2559536C2; EP2137311A1; ZA200906772B; US20170096662A1; US9347061B2; WO2008118883A1; JP2010522245A; AU2008230886A1; IL201183A0; KR20150090284A; CN103480002A; JP6028142B2; KR20090128494A; MX2009010196A; JP2015007055A; RU2015127794A; CN101679979A; AU2008230886B2; US20100297105A1; JP2017002061A

Description

“MÉTODO” CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece composições e métodos para diminuir o colesterol LDL e tratamento de condições associadas com níveis elevados de colesterol. Mais especificamente, a invenção diz respeito a composições e métodos para inibir a expressão de apolipoproteína B no fígado.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A doença cardíaca coronária (CHD) foi a causa principal de morte nos Estados Unidos por mais de um século e as complicações de aterosclerose são as causas mais comuns de morte nas sociedades ocidentais (Knopp, New Engl. J. Medicine, 1999, 341, 498-511; Davis e Hui, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2001, 21, 887-898; Bonow, Circulation, 2002, 106, 3140-3141). O colesterol de lipoproteína de densidade baixa elevado (colesterol LDL) é amplamente reconhecido como um fator de risco para CHD. Entretanto, a despeito da intervenção farmacológica, muitos pacientes são incapazes de diminuir os níveis de colesterol LDL.

As diretrizes para a terapia de diminuição de lipídeo foram estabelecidas pelo Painel de Tratamento do Adulto III do National Cholesterol Education Programa (NCEP) em 2001. Modificações para estas diretrizes foram recomendadas pelo Coordinating Committee of the NCEP em 2004 e incluíram metas de tratamento mais agressivas (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239). Estas diretrizes definem 3 categorias de risco para eventos coronários principais e fornecem níveis alvos de colesterol LDL desejáveis. Aqueles em risco mais alto são pacientes com CHD ou risco para CHD equivalente e devem mantêm o colesterol LDL abaixo de 100 mg/dL. As diretrizes NCEP mais recentes recomendaram que pacientes em risco muito alto para CHD usassem terapia medicamentosa para se obter níveis de colesterol LDL de menos do que 70 mg/dL. Equivalente à CHD é definido como pacientes com diabete, doença vascular periférica, aneurisma aórtico abdominal, doença da artéria carótida sintomática e aqueles com fatores de risco múltiplos que conferem um risco de 10 anos para CHD maior do que 20%. Para uma segunda categoria, aqueles pacientes em risco moderadamente alto para CHD com fatores de risco múltiplos (2 ou mais) em quem o rico de anos para CHD é 20%, a meta é colesterol LDL de menos do que 130 mg/dL. As recomendações mais recentes incluem uma opção terapêutica para diminuir os níveis de colesterol LDL a menos do que 100 mg/dL na categoria de risco moderadamente alto. A terceira categoria inclui pacientes com fatores de risco de 0-1 e o colesterol LDL alvo é menor do que 160 mg/dL. Os fatores de risco incluem idade, ato de fumar cigarros, hipertensão, colesterol HDL baixo e história família de CHD. A terapia medicamentosa deve ser iniciada quando o colesterol LDL sérico permanece acima de 130, 160 e 190 mg/dL nos 3 grupos de risco, respectivamente, a despeito da mudança no estilo de vida terapêutica (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227-239).

As lipoproteínas de densidade baixa são uma de cinco classes amplas de lipoproteínas, que incluem as seguintes: quilomícrons, responsáveis pelo transporte de lipídeos dietéticos do intestino para os tecidos; lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL); lipoproteínas de densidade 20 intermediária (IDL); lipoproteínas de densidade baixa (LDL); todas as quais transportam triacilgliceróis e colesterol do fígado para os tecidos; e lipoproteínas de alta densidade (HDL), que transportam colesterol endógeno dos tecidos para o fígado. As partículas de lipoproteína sofrem processamento metabólico contínuo e têm variáveis e composições apropriadas. Os 25 componentes de proteína de lipoproteínas são conhecidos como apolipoproteínas. Pelo menos nove apolipoproteínas, uma das quais é a apolipoproteína B, são distribuídas em quantidades significantes entre as várias lipoproteínas humanas.

A apolipoproteína B (também conhecida como ApoB, apolipoproteína B-100; ApoB-100, apolipoproteína B-48; ApoB-48 e antígeno Ag(x)), é uma glicoproteína grande envolvida na montagem e secreção de lipídeos e no transporte e captação mediada por receptor e liberação de classes distintas de lipoproteínas. A apolipoproteína B realizam 5 uma variedade de funções, incluindo a absorção e processamento de lipídeos dietéticos, assim como a regulagem de níveis de lipoproteína circulante (Davidson e Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193).

Duas formas de apolipoproteína B existem em mamíferos. ApoB-100 representa a proteína de tamanho natural contendo 4536 resíduos 10 de aminoácido, sintetizados primariamente no fígado humano (Davidson e Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). Uma forma truncada conhecida como apoB-48 é colinear com o terminal amino de 2152 resíduos e é sintetizada no intestino delgado de todos os mamíferos (Davidson e Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). Nos seres humanos, apoB-48 15 circula em associação com quilomícrons e quilomícrons remanescentes e estas partículas são depuradas por um receptor distinto conhecido como a proteína relacionada com o receptor de LDL (Davidson e Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). ApoB-48 pode ser visualizado como uma adaptação pela qual o lipídeo dietético é liberado do intestino delgado para o 20 fígado, enquanto o apoB-100 participa no transporte e liberação de colesterol (Davidson e Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). ApoB é o componente de proteína principal do LDL e contém o domínio requerido para a interação desta espécie de lipoproteína com o receptor de LDL. Além disso, ApoB contém um resíduo de cisteína desemparelhado que medeia uma 25 interação com apolipoproteína(a) e gera lipoproteína(a) ou Lp(a), uma outra lipoproteína distinta com potencial aterogênico (Davidson e Shelness, Annu. Rev. Nutr., 2000, 20, 169-193). Os níveis plasmáticos elevados da lipoproteína Lp(a) contendo ApoB são associadas com o risco aumentado para a aterosclerose e suas manifestações, que podem incluir hipercolesterolemia (Seed et al., N. EngL J. Med., 1990, 322, 1494-1499), infartação miocárdica (Sandkamp et al., Clin. Chem., 1990, 36, 20-23) e trombose (Nowak-Gottl et al., Pediatrics, 1997, 99, Eli).

A apolipoproteína B está envolvida na homeostase de colesterol e a sua produção excessiva foi associada com várias doenças, incluindo hipercolesterolemia familiar, ApoB defeituoso familiar e hipercolesterolemia combinada familiar (Kane e Havei, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 2001, 8a edição, 2717-2751). As perturbações no metabolismo de ApoB que correspondem com um risco aumentado de CHD também são observados na diabete e obesidade (Grundy, Am. J. Cardiol., 1998, 81, 18B-25B; Chan et al., Diabetes, 2002, 51, 2377- 2386; Chan et al., Metabolism, 2002, 51, 1041-1046). Além disso, estudos genéticos em modelos de camundongo têm demonstrado uma correlação entre apolipoproteína B elevada, níveis elevados de colesterol e aterosclerose (Kim e Young, J. Lipid Res., 1998, 39, 703-723; Nishina et al., J. Lipid Res., 1990, 31, 859-869).

Em estudos de pacientes com hipobetalipoproteinemia familiar (FHBL), estes pacientes exibem níveis de apolipoproteína B sérica diminuída, níveis de colesterol LDL sérico diminuídos e uma incidência reduzida de 20 doença da artéria coronária (Schonfeld et al., J. Lipid Res., 2003, 44, 878- 883). Estudos de murino têm demonstrado que camundongos tendo deficiências heterozigotas em apolipoproteína B exibem colesterol LDL sérico reduzido e níveis de apolipoproteína B, e, além disso, são protegidos da hipercolesterolemia induzida pela dieta. (Farese et al., Proc. Natl. Acad. Sei. 25 U. S. A., 1995, 92, 1774-1778).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, são aqui fornecidos métodos que compreendem administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica apolipoproteína humana B-100, em que a administração compreende uma fase de indução, em que uma dose do oligonucleotídeo de anti-sentido variando de 100 a 300 mg é administrada uma vez por semana por pelo menos 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que 5 uma dose do oligonucleotídeo de anti-sentido variando de 80 a 200 mg é administrada uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas por tanto tempo quanto necessário, eficaz e/ou tolerado.

Em certas formas de realização, a dose administrada na fase de indução é uma dose de 100 mg e a dose administrada na fase de manutenção é 10 uma dose de 200 mg administrada uma vez por semana. Em certas formas de realização, a dose administrada na fase de indução é uma dose de 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 300 mg administrada uma vez por semana. Em certas formas de realização, a dose administrada na fase de indução é uma dose de 100 mg e a dose administrada na fase de 15 manutenção é uma dose de 200 mg administrada uma vez por semana e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste uma vez por semana durante a fase de manutenção. Em certas formas de realização, a dose administrada na fase de indução é uma dose de 200 mg e a 20 dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 300 mg administrada uma vez por semana e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste.

Em certas formas de realização, a dose administrada na fase de 25 indução é uma dose de 100 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 100 mg administrada uma vez a cada duas semanas e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste. Em certas formas de realização, a dose administrada na fase de indução é uma dose de 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 200 mg administrada uma vez a cada duas semanas e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste. Em certas formas de realização, a 5 dose administrada na fase de indução é de 100 mg a 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é de 200 mg a 300 mg e é administrada uma vez por semana.

Em certas formas de realização, a dita administração compreende a administração parenteral. Em certas formas de realização, a dita 10 administração parenteral compreende a administração subcutânea. Em certas formas de realização, cada dose de indução e cada dose de manutenção compreendem uma única injeção. Em certas formas de realização, cada dose de indução e cada dose de manutenção independentemente compreendem duas ou mais injeções. Em certas formas de realização, os métodos 15 compreendem ainda avaliar a tolerabilidade ou eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido durante ou no final do período de indução ou uma porção deste. Em certas formas de realização, a tolerabilidade e a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas.

Em certas formas de realização, a tolerabilidade do 20 oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração de uma taxa de diminuição da concentração de ApoB no plasma do dito paciente. Em certas formas de realização, a tolerabilidade do oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração da concentração de ApoB no plasma do dito paciente. Em certas formas de realização, a tolerabilidade do oligonucleotídeo 25 de anti-sentido é avaliada pela monitoração de uma taxa de diminuição da concentração de ApoB e da concentração de ApoB no plasma do dito paciente. Em certas formas de realização, a tolerabilidade do oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração de concentrações de ALT no fígado do paciente. Em certas formas de realização, a tolerabilidade do oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração de ANT concentrações no fígado do dito paciente. Em certas formas de realização, a tolerabilidade do oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração das concentrações de bilirrubina no plasma do paciente.

Em certas formas de realização, uma taxa de diminuição na

concentração de ApoB maior do que cerca de 30 mg/dL*dia indica que o paciente não está tolerando a administração do oligonucleotídeo de antisentido. Em certas formas de realização, uma concentração de ApoB menor do que cerca de 60 mg/dL indica que o paciente não está tolerando a administração do oligonucleotídeo de anti-sentido. Em certas formas de realização, uma taxa de diminuição na concentração de ApoB maior do que cerca de 30 mg/dL*dia e uma concentração de ApoB menor do que cerca de 60 mg/dL indica que o paciente não está tolerando a administração do oligonucleotídeo de anti-sentido. Em certas formas de realização, a dose de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é tolerada. Em certas formas de realização, a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é tolerada. Em certas formas de realização, a dose de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é tolerada. Em certas formas de realização, a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é tolerada.

Em certas formas de realização, a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDLC, não-HDL-C, triglicérides séricos, triglicérides hepáticos, Lp(a), Ox-LDL-C ou concentração de partícula de LDL densa pequena no plasma do dito paciente. Em certas formas de realização, uma redução de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, não-HDL-C, triglicérides séricos, triglicérides hepáticos, Lp(a), Ox-LDL-C ou concentração de partícula de LDL densa pequena indica que o oligonucleotídeo de anti-sentido é eficaz. Em certas formas de realização, a dose de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de antisentido é eficaz. Em certas formas de realização, a dose de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é eficaz. Em certas formas de realização, a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é eficaz. Em certas formas de realização, a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é eficaz.

Em certas formas de realização, o dito paciente tem ApoB elevado antes da dita administração. Em certas formas de realização, o dito paciente tem colesterol elevado antes da dita administração. Em certas formas de realização, o dito colesterol elevado é selecionado de colesterol total 20 elevado, colesterol LDL elevado, colesterol VLDL elevado, colesterol IDL elevado ou colesterol não HDL elevado antes da dita administração. Em certas formas de realização, o dito paciente tem Lp(a) elevado antes da dita administração. Em certas formas de realização, o dito paciente tem triglicérides séricos elevados antes da dita administração. Em certas formas de 25 realização, o dito paciente tem triglicérides hepáticos elevados antes da dita administração. Em certas formas de realização, o dito paciente tem partículas de LDL denso pequeno elevado antes da dita administração.

Em certas formas de realização, o dito paciente tem hipercolesterolemia. Em certas formas de realização, o dito paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas formas de realização, o dito paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas formas de realização, o dito paciente tem hipercolesterolemia familiar homozigótica. Em certas formas de realização, o dito paciente tem hipercolesterolemia familiar 5 heterozigótica. Em certas formas de realização, o dito paciente tem dislipidemia mista. Em certas formas de realização, o dito paciente tem uma história de doença cardíaca coronária.

Em certas formas de realização, o dito paciente tem um ou mais fatores de risco para a doença cardíaca coronária. Em certas formas de realização, o dito um ou mais fatores de risco é selecionado de idade, ato de fumar, hipertensão, colesterol HDL baixo e uma história familiar de doença cardíaca coronária precoce. Em certas formas de realização, o dito paciente tem diabete do tipo II com dislipidemia. Em certas formas de realização, o dito paciente foi tratado por uma estatina. Em certas formas de realização, o dito paciente falhou em atingir o alvo de colesterol LDL na terapia com estatina. Em certas formas de realização, o dito paciente não cumpriu com a terapia recomendada. Em certas formas de realização, o dito paciente experimentou efeitos colaterais da terapia com estatina. Em certas formas de realização, o dito paciente tem atividade do receptor de LDL baixo. Em certas formas de realização, o dito paciente falhou em atingir o alvo de colesterol LDL na terapia de diminuição de lipídeo antes da dita administração.

Em certas formas de realização, a dita fase de manutenção compreende administrar a dita composição farmacêutica por toda a vida do paciente. Em certas formas de realização, a duração da dita fase de 25 manutenção é de um ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos, 12 anos, 13 anos, 14 anos, 15 anos, 16 anos, 17 anos, 18 anos, 19 anos ou 20 anos. Em certas formas de realização, a duração da dita fase de manutenção é de uma semana a vinte anos.

Em certas formas de realização, a dose de indução é de 100 mg. Em certas formas de realização, a dose de indução é de 200 mg. Em certas formas de realização, a dose de indução é de 300 mg. Em certas formas de realização, a dose de manutenção é de 100 mg. Em certas formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg.

5 Em certas formas de realização, a dita administração da dita

composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 5 e 100 ng/ml. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 5 e 50 10 ng/ml. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 10 e 40 ng/ml. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 15 e 35 15 ng/ml. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 20 e 30 ng/ml.

Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta na redução de ApoB de pelo menos 10%. 20 Em certas formas de realização, a dita redução de ApoB é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 25 100%. Em certas formas de realização, a dita redução de ApoB está entre 10% e 80%, entre 20% e 70%, entre 30% e 60% ou entre 30% e 70%.

Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução do colesterol LDL de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, a dita redução do colesterol LDL é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% 5 ou pelo menos 100%. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução do colesterol VLDL de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, a dita redução do colesterol VLDL é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, 10 pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta na redução de Lp(a) de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, a dita redução de Lp(a) é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução na partícula de LDL pequena de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, a dita redução na partícula de LDL pequena é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução no colesterol não-HDL de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, a dita redução no colesterol não-HDL é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, 5 pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em risco de doença cardíaca coronária reduzido no paciente. Em certas formas de realização, a dita administração da 10 dita composição farmacêutica diminui ou interrompe a progressão da aterosclerose no paciente. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica reduz o risco de desenvolver aterosclerose no paciente. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em resultado 15 cardiovascular melhorado para o paciente. Em certas formas de realização, o dito resultado cardiovascular melhorado é um risco reduzido de eventos adversos cardiovasculares maiores no paciente. Em certas formas de realização, o dito resultado cardiovascular melhorado é a espessura média da íntima da carótida melhorada. Em certas formas de realização, o dito 20 resultado cardiovascular melhorado é a espessura de ateroma melhorada. Em certas formas de realização, o dito resultado cardiovascular melhorado é o colesterol HDL aumentado.

Em certas formas de realização, a dita administração resulta em diminuição de lipídeo. Em certas formas de realização, a dita 25 administração resulta em reduções no colesterol LDL, triglicérides ou partículas de LDL pequenas ou uma combinação destes. Em certas formas de realização, a dita administração resulta em uma razão LDL/HDL melhorada. Em certas formas de realização, a dita administração resulta em um aumento no nível de colesterol HDL de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, o dito aumento no nível de colesterol HDL é de 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 5 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma diminuição do nível de triglicérides hepático de pelo menos 10%.

Em certas formas de realização, a dita diminuição do nível de triglicérides hepático é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%. Em certas formas de realização, a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução do éster de colesterol hepático de pelo menos 10%. Em certas formas de realização, a dita redução do éster de colesterol hepático reduziu 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

Em certas formas de realização, os métodos compreendem ainda co-administrar a dita composição farmacêutica e pelo menos uma terapia adicional. Em certas formas de realização, a dita co-administração é 25 simultânea. Em certas formas de realização, a dita composição farmacêutica é administrada antes da administração da dita terapia adicional. O método de acordo com a reivindicação 100, em que a dita composição farmacêutica é administrada depois da administração da dita terapia adicional. Em certas formas de realização, o intervalo entre a administração da dita composição farmacêutica e a dita terapia adicional é de cerca de uma hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas ou cerca de 12 horas. Em certas formas de realização, o intervalo 5 entre a administração da dita composição farmacêutica e da dita terapia adicional é de cerca de 1 dia, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas ou cerca de 12 semanas. Em certas formas de realização, 10 o intervalo entre a administração da dita composição farmacêutica e da dita terapia adicional é de cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses ou cerca de 6 meses.

Em certas formas de realização, os métodos compreendem ainda administrar uma única terapia adicional. Em certas formas de 15 realização, os métodos compreendem ainda administrar 2 ou mais terapias adicionais. Em certas formas de realização, a dita terapia adicional é uma terapia que diminui lipídeo. Em certas formas de realização, a dita terapia adicional que diminui lipídeo é a mudança do estilo de vida terapêutica. Em certas formas de realização, a dita terapia adicional que diminui lipídeo é um 20 inibidor da HMG-CoA redutase. Em certas formas de realização, o inibidor da HMG-CoA redutase é selecionado de atorvastatina, rosuvastatina ou sinvastatina. Em certas formas de realização, a dita terapia adicional que diminui lipídeo é um inibidor da absorção de colesterol. Em certas formas de realização, o inibidor da absorção de colesterol é ezetimibe. Em certas formas 25 de realização, a dita 2 ou mais terapias adicionais compreendem um inibidor da HMG-CoA redutase e um inibidor da absorção de colesterol. Em certas formas de realização, os ditos inibidores da HMG-CoA redutase é sinvastatina e o dito inibidor da absorção de colesterol é ezetimibe. Em certas formas de realização, a dita terapia adicional que diminui lipídeo é a aferese de LDL. Em certas formas de realização, a dita administração da dita terapia adicional compreende a administração intravenosa. Em certas formas de realização, a dita terapia adicional que diminui lipídeo é um inibidor de MTP.

Em certas formas de realização, a dita composição 5 farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em certas formas de realização, o dito excipiente farmaceuticamente aceitável é solução salina. Em certas formas de realização, a concentração de dose do oligonucleotídeo de anti-sentido é administrada em uma concentração de cerca de 50 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 125 10 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 175 mg/ml, cerca de 200 mg/ml, cerca de 225 mg/ml ou cerca de 250 mg/ml.

Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido compreende pelo menos uma porção de açúcar modificado. Em certas formas de realização, a porção de açúcar modificado compreende uma porção 15 de açúcar de 2’-metoxietila. Em certas formas de realização, a porção de açúcar modificado compreende uma porção de açúcar de ácido nucléico bicíclico.

Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido compreende um segmento de intervalo de 2’-desoxinucleotídeo 20 posicionado entre segmentos de flanco, em que cada nucleotídeo dos segmentos de flanco compreende uma porção de açúcar modificado. Em certas formas de realização, cada nucleotídeo do segmento de flanco compreende uma porção de açúcar de 2’-0-metoxietila. Em certas formas de realização, cada nucleotídeo do segmento de flanco compreende uma porção 25 de açúcar de ácido nucléico bicíclico. Em certas formas de realização, o segmento de intervalo compreende dez nucleotídeos e cada segmento de flanco compreende cinco nucleotídeos.

Em certas formas de realização, pelo menos uma ligação intemucleosídica é uma ligação intemucleosídica de fosforotioato. Em certas formas de realização, cada ligação intemucleosídica é uma ligação intemucleosídica de fosforotioato.

Em certas formas de realização, pelo menos uma citosina é uma 5-metilcitosina. Em certas formas de realização, cada citosina é uma 5- metilcitosina.

Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido é de pelo menos 90% complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido é de pelo menos 95% complementar a um ácido nucléico que codifica 10 a ApoB humana. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido é 100% complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana.

Em certas formas de realização, o ácido nucléico que codifica a ApoB humana compreende uma seqüência identificada pelo número de acesso NM 0003 84.1.

Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido compreende 12 a 30 nucleotídeos. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 15 a 25 nucleotídeos. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende 17 20 a 23 nucleotídeos. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de antisentido compreende de 18 a 22 nucleotídeos. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 19 a 21 nucleotídeos. Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende 20 nucleotídeos.

Em certas formas de realização, o oligonucleotídeo de anti

sentido é ISIS 301012.

Em certas formas de realização da presente invenção são métodos que compreendem administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana, em que a administração compreende uma fase de indução que compreende pelo menos uma dose de indução e uma fase de manutenção que compreende pelo menos uma dose de manutenção, em que a duração da fase de indução é maior do que cinco semanas.

Em certas formas de realização da presente invenção são métodos que compreendem administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana, em que a IO administração compreende uma fase de indução que compreende pelo menos uma dose de indução e um fase de manutenção que compreende pelo menos uma dose de manutenção, em que uma dose de indução é menor do que uma dose de manutenção.

f

Em certas formas de realização da presente invenção são 15 métodos que compreende administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana, em que a administração compreende uma fase de indução que compreende pelo menos uma dose de indução.

Em certas formas de realização da presente invenção são

métodos que compreende administrar a um paciente tendo hipercolesterolemia familiar uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana, em que a administração compreende uma fase de 25 indução que compreende pelo menos uma dose de indução e uma fase de manutenção que compreende pelo menos uma dose de manutenção, em que a fase de indução é de pelo menos 8 semanas.

Em certas formas de realização da presente invenção são métodos que compreendem administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica apolipoproteína humana B100, em que a administração compreende uma fase de manutenção que compreende pelo menos uma dose de manutenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Deve ser entendido que tanto a descrição geral precedente quanto a descrição detalhada a seguir são apenas exemplares e explicativas e não são restritivas da invenção, como reivindicada. Aqui, o uso do singular inclui o plural a menos que especificamente de outro modo estabelecido. 10 Como aqui usado, o uso de “ou” significa “e/ou” a menos que de outro modo estabelecido. Além disso, o uso do termo “incluindo” assim como outra forma, tal como “inclui” e “incluído”, não está limitando. Também, termos tais como “elemento” ou “componente” abrangendo tanto elementos quanto componentes que compreendem uma unidade e elementos e componentes que 15 compreendem mais do que uma subunidade, a menos especificamente de outro modo estabelecido.

Os títulos de seção aqui usados são apenas com propósitos organizacionais e não devem ser interpretados como limitantes do assunto objeto descrito. Todos os documentos ou porções de documentos, citados 20 neste pedido, incluindo, mas não limitado a, patentes, pedidos de patente, artigos, livros e tratados, são por meio deste expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer propósito. O pedido de patente US serial nos 10/712.795 e 10/200.710 são por meio deste expressamente incorporados por referência na sua totalidade para qualquer propósito.

A. Definições

A menos que definições específicas sejam fornecidas, a nomenclatura utilizada em conexão com e os procedimentos e técnicas da, química analítica, química orgânica sintética e medicinal e química farmacêutico aqui descritos são aqueles bem conhecidos e habitualmente usados na técnica. As técnicas padrão podem ser usadas para a síntese química, análise química, preparação farmacêutica, formulação e liberação e tratamento de pacientes. Certas de tais técnicas e procedimentos podem ser encontrados por exemplo em “Remington’s Pharmaceutical Sciences,” Mack 5 Publishing Co., Easton, Pa., 18a edição, 1990 e [outras referências de liberação de formulações e medicamento importantes] que é por meio deste incorporadas por referência para qualquer propósito.

Como aqui usado, uma “composição farmacêutica” significa uma mistura de substâncias adequadas para administrar a um paciente. Por exemplo, uma composição farmacêutica pode compreender um oligonucleotídeo de anti-sentido e uma solução aquosa estéril.

Como aqui usado, um “oligonucleotídeo de anti-sentido” significa um oligonucleotídeo de filamento único tendo uma seqüência de nucleobase que permite a hibridização a uma região correspondente de um ácido nucléico alvo. Um tal oligonucleotídeo de anti-sentido é “alvejado” ao ácido nucléico.

Como aqui usado, “complementaridade” significa a capacidade de formar par entre nucleobases de um primeiro ácido nucléico e um segundo ácido nucléico.

Como aqui usado, “totalmente complementar” significa que

cada nucleobase de um oligonucleotídeo é capaz de emparelhar base com precisão com as nucleobases correspondentes de um ácido nucléico alvo.

Como aqui usado, “inibição de anti-sentido” significa redução dos níveis de ácido nucléico alvo na presença de um oligonucleotídeo complementar a um ácido nucléico alvo comparado com os níveis de ácido nucléico alvo na ausência do oligonucleotídeo.

Como aqui usado, os termos “ácido nucléico alvo,” “RNA alvo,” “transcrito de RNA alvo” e “alvo de ácido nucléico” todos significam qualquer ácido nucléico capaz de ser alvejado pelos oligonucleotídeos de antisentido. Como aqui usado, os termos “ácido nucléico alvo de ApoB” e “ácido nucléico que codifica a ApoB” abrangem ácido nucléico, incluindo, por exemplo, DNA (incluindo, por exemplo, cDNA), RNA (incluindo, por exemplo pré-mRNA e mRNA) transcritos a partir do DNA que codifica a 5 ApoB e também cDNA derivado de tal RNA. Em uma forma de realização, um ácido nucléico alvo de ApoB é a seqüência do GENBANK® Acesso Ns NM 000384.1, primeiro depositado com o GENBANK® em 24 de março de 1999.

Como aqui usado, “um ácido nucléico que codifica a ApoB humana” significa DNA que codifica a ApoB ou RNA transcrito do DNA que codifica a ApoB.

Como aqui usado, “administrar” significa fornecer um agente farmacêutico a um paciente e inclui, mas não está limitado A administrar por um profissional médico e auto-administrar.

Como aqui usado, um “paciente” significa um ser humano ou

animal não humano selecionado para o tratamento ou terapia.

Como aqui usado, “fase de indução” significa uma fase de dosagem durante a qual a administração é iniciada e concentrações de estado constante de agente farmacêutico ativo são obtidas em um tecido alvo. Por 20 exemplo, uma fase de indução é uma fase de dosagem durante a qual concentrações em estado constante de oligonucleotídeo de anti-sentido são obtidas no fígado.

Como aqui usado, “fase de manutenção” significa uma fase de dosagem depois que as concentrações no tecido alvo em estado constante de medicamento foram obtidas.

Como aqui usado, “duração” significa o período de tempo durante o qual uma atividade ou evento continua. Por exemplo, a duração de uma fase de indução é o período de tempo durante o qual as doses de indução são administradas. Por exemplo, a duração de uma fase de manutenção é o período de tempo durante o qual as doses de manutenção são administradas.

Como aqui usado, “administração parenteral,” significa administrar através de injeção ou infusão. A administração parenteral inclui, mas não está limitada a, administração subcutânea, administração intravenosa ou administração intramuscular.

Como aqui usado, “administração subcutânea” significa administrar exatamente abaixo da pele. Como aqui usado, “administração intravenosa” significa administrar em uma veia.

Como aqui usado, “dose de manutenção” significa uma dose administrada em uma única administração durante a fase de manutenção. Como aqui usado, “dose de indução” significa uma dose administrada em uma única administração durante a fase de indução.

Como aqui usado, uma “dose” significa uma quantidade especificada de um agente farmacêutico fornecido em uma única 15 administração. Em certas formas de realização, uma dose pode ser administrada em dois ou mais bolos, tabletes ou injeções. Por exemplo, em certas formas de realização, onde a administração subcutânea é desejada, a dose desejada requer um volume não facilmente acomodado por uma única injeção. Em tais formas de realização, duas ou mais injeções podem ser 20 usadas para se obter a dose desejada. Em certas formas de realização, uma dose pode ser administrada em duas ou mais injeções para minimizar a reação no sítio de injeção em um paciente.

Como aqui usado, uma “unidade de dosagem” significa uma forma em que um agente farmacêutico é fornecido. Em certas formas de realização, uma unidade de dosagem é um frasco contendo ISIS 301012 liofilizado. Em certas formas de realização, uma unidade de dosagem é um frasco contendo ISIS 301012 reconstituído.

Como aqui usado, um “regime de dosagem” é uma combinação de doses planejadas para se obter um ou mais efeitos desejados. Em certas formas de realização, um regime de dose é planejado para fornecer um efeito terapêutico rapidamente. Em certas formas de realização um regime de dose é planejado para reduzir e efeito colateral indesejado, por exemplo, toxicidade hepática.

Como aqui usado, um “agente farmacêutico” significa uma

substância que fornece um beneficio terapêutico quando administrada a um paciente. Por exemplo, em certas formas de realização, um oligonucleotídeo de anti-sentido alvejado a ApoB é agente farmacêutico.

Como aqui usado, “ingrediente farmacêutico ativo” significa a substância em uma composição farmacêutica que fornece um efeito desejado. Por exemplo, ISIS 301012 é o ingrediente farmacêutico ativo em uma composição farmacêutica que compreende ISIS 301012 e solução salina.

Como aqui usado, “ApoB” significa proteína de apolipoproteína B-100. A concentração de ApoB no soro (ou plasma) é tipicamente quantificado em mg/dL ou nmol/L. “ApoB sérico” e “ApoB plasmático” significa ApoB no soro e plasma, respectivamente.

Como aqui usado, “colesterol de lipoproteína de densidade baixa (LDL-C)” significa colesterol associado com partículas de lipoproteína de densidade baixa. A concentração de LDL-C no soro (ou plasma) é tipicamente quantificada em mg/dL ou nmol/L. “LDL-C sérico” e “LDL-C plasmático” significa LDL-C no soro e plasma, respectivamente.

Como aqui usado, “colesterol de lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL-C)” significa colesterol associado com partículas de lipoproteína de densidade muito baixa. A concentração de VLDL-C no soro 25 (ou plasma) é tipicamente quantificado em mg/dL ou nmol/L. “VLDL-C sérico” e “VLDL-C plasmático” significam VLDL-C no soro ou plasma, respectivamente.

Como aqui usado, “colesterol de lipoproteína de densidade baixa intermediária (IDL-C)” significa colesterol associado com lipoproteína de densidade intermediária. A concentração de IDL-C em soro (ou plasma) é tipicamente quantificada em mg/ml ou nmol/L. “IDL-C sérico” e “IDL-C plasmático” significam IDL-C no soro ou plasma, respectivamente.

Como aqui usado, “colesterol de lipoproteína de densidade não alta (Não-HDL-C)” significa colesterol associado com lipoproteínas outras que não lipoproteínas de densidade alta e inclui, sem limitação, LDL-C, VLDL-C e IDL-C.

Como aqui usado, “lipoproteína-C de alta densidade (HDLC)” significa colesterol associado com partículas de lipoproteína de alta densidade. A concentração de HDL-C no soro (ou plasma) é tipicamente quantificada em mg/dL ou nmol/L. “HDL-C sérico” e “HDL-C plasmático” significam HDL-C no soro e plasma, respectivamente.

Como aqui usado, “colesterol total” significa todos os tipos de colesterol, incluindo, mas não limitado a, LDL-C, HDL-C, IDL-C e VLDL-C. A concentração de colesterol total no soro (ou plasma) é tipicamente quantificada em mg/dL ou nmol/L.

Como aqui usado, “lipoproteína(a)” ou “Lp(a)” significa uma partícula de lipoproteína que é compreendida de LDL-C, uma partícula de apolipoproteína(a) e uma partícula de apolipoproteína B-100.

Como aqui usado, “ApoAl” é a proteína de apolipoproteína

Al no soro. A concentração de ApoA 1 no soro é tipicamente quantificada em mg/dL ou nmol/L.

Como aqui usado, “a razão ApoB:ApoAl” é a razão da concentração de ApoB para a concentração de ApoAl.

Como aqui usado, “lipoproteína contendo ApoB” significa

qualquer lipoproteína que tem apolipoproteína B como o seu componente de proteína e é entendido incluir LDL, VLDL, IDL e lipoproteína(a).

Como aqui usado, “partículas de LDL densas pequenas” significa uma subclasse de partículas de LDL caracterizada por um tamanho menor, mais denso comparado com outras partículas de LDL.

Como aqui usado, “triglicérides” significa lipídeos que são os triésteres de glicerol. “Triglicérides séricos” significa triglicérides presentes no soro. “Triglicérides hepáticos” significa triglicérides presentes no tecido hepático.

Como aqui usado, “lipídeos séricos” incluem, mas não são limitados a, colesterol sérico e triglicérides séricos.

Como aqui usado, “teor de éster colesterílico” significa a quantidade de éster colesterílico presente no tecido hepático. Em certas formas de realização, a concentração de éster colesterílico sérico é usado como um indicador do teor de éster colesterílico hepático.

Como aqui usado, “colesterol total elevado” significa colesterol total em uma concentração em um paciente ao qual a terapia que diminui lipídeo é recomendado e inclui, sem limitação, “LDL-C elevado”, 15 “VLDL-C elevado,” “IDL-C elevado,” e “não-HDL-C elevado.” Em certas formas de realização, as concentrações de colesterol total de menos do que 200 mg/dL, 200 a 239 mg/dL e maior do que 240 mg/dL são consideradas desejáveis, limítrofe alta e alta, respectivamente. Em certas formas de realização, as concentrações de LDL-C de 100 mg/dL, 100 a 129 mg/dL, 130 20 a 159 mg/dL, 160 a 189 mg/dL e mais do que 190 mg/dL são consideradas ideal, quase ideal/acima de ideal, limítrofe alta, alta e muito alta, respectivamente.

Como aqui usado, “triglicéride elevado” significa concentrações de triglicéride no soro ou fígado nas quais a terapia que 25 diminui lipídeo é recomendada e inclui “triglicéride sérico elevado” e “triglicéride hepático elevado.” Em certas formas de realização, a concentração de triglicéride sérico de 150 a 199 mg/dL, 200 a 499 mg/dL e maior do que ou igual a 500 mg/dL são consideradas limítrofe alta, alta e muito alta, respectivamente. Como aqui usado, “partículas de LDL densas pequenas” significa uma concentração de partículas de LDL densas pequenas em um paciente ao qual a terapia que diminui lipídeo é recomendada.

Como aqui usado, “lipoproteína(a) elevada” significa uma concentração de lipoproteína(a) em um paciente ao qual a terapia que diminui lipídeo é recomendada.

Como aqui usado, “HDL-C baixo” significa uma concentração de HDL-C em um paciente ao qual a terapia que diminui lipídeo é recomendada. Em certas formas de realização a terapia que diminui lipídeo é 10 recomendada quando HDL-C baixo é acompanhado por elevações no nãoHDL-C e/ou elevações no triglicéride. Em certas formas de realização, as concentrações de HDL-C de menos do que 40 mg/dL são consideradas baixas. Em certas formas de realização, as concentrações de HDL-C de menos do que 50 mg/dL são consideradas baixas.

Como aqui usado, “Cdepressão” ou “concentração de depressão

plasmática” significa uma concentração plasmática mínima quando as concentrações de agente farmacêutico plasmáticas estão em equilíbrio com as concentrações de agente farmacêutico no tecido alvo. Por exemplo, em certas formas de realização, uma concentração de depressão plasmática de ISIS 20 301012é obtida quando as concentrações plasmáticas de ISIS 301012 estão em equilíbrio com as concentrações de ISIS 301012 no tecido hepático.

Como aqui usado, “AUCdepressão” ou “AUC de depressão plasmática” significa a área sob a curva da concentração-tempo em um tempo quando as concentrações de farmacêutico agente plasmáticas estão em equilíbrio com as concentrações de agente farmacêutico no tecido alvo.

Como aqui usado, “razão LDL/HDL” significa a razão de LDL-C para HDL-C.

Como aqui usado, “LDL oxidado” ou “Ox-LDL-C” significa LDL-C que é oxidado a seguir da exposição aos radicais livres. Como aqui usado, “hipercolesterolemia” significa uma condição caracterizada pelo colesterol sérico elevado. Em certas formas de realização, a hipercolesterolemia inclui, mas não está limitada a, hipercolesterolemia poligênica, hipercolesterolemia familiar heterozigótica e uma hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Como aqui usado, “hiperlipidemia” significa uma condição caracterizada pelos lipídeos séricos elevados.

Como aqui usado, “hipertrigliceridemia” significa uma condição caracterizada pelos níveis de triglicéride elevados.

Como aqui usado, “hipercolesterolemia não familiar” significa

uma condição caracterizada pelo colesterol elevado que não é o resultado de uma mutação de gene único.

Como aqui usado, “hipercolesterolemia poligênica” significa uma condição caracterizada pelo colesterol elevado que resulta da influência de uma variedade de fatores genéticos. Em certas formas de realização, a hipercolesterolemia poligênica pode ser exacerbada pela ingestão dietética de lipídeos.

Como aqui usado, “hipercolesterolemia familiar (FH)” significa um distúrbio metabólico dominante autossômico caracterizado por 20 uma mutação no gene do receptor de LDL (LDL-R), LDL-C e início prematuro da aterosclerose. Um diagnóstico de hipercolesterolemia familiar é feito quando um paciente atinge um ou mais dos seguintes critérios: teste genético que confirmam 2 genes do receptor de LDL mutados; teste genético confirmando um gene receptor de LDL mutado; história documentada de 25 colesterol LDL sérico não tratado maior do que 500 mg/dL; xantoma tendinoso e/ou cutâneo antes da idade de 10 anos; ou, ambos os pais têm colesterol LDL sérico elevado documentado antes da terapia que diminui lipídeo compatível com a hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

Como aqui usado, “hipercolesterolemia familiar homozigótica” ou “HoFH” significa uma condição caracterizada por uma mutação nos genes de LDL-R tanto matemos quanto paternos.

Como aqui usado, “Hipercolesterolemia familiar heterozigótica” ou “HeFH” é uma condição caracterizada por uma mutação no gene LDL-R materno ou paterno.

Como aqui usado, “dislipidemia mista” significa uma condição caracterizada pelo colesterol sérico elevado e triglicérides séricos elevados.

Como aqui usado, “dislipidemia diabética” ou “Diabete do tipo

II com dislipidemia” significam uma condição caracterizada pela Diabete do tipo II, HDL-C reduzida, triglicérides séricos elevados e partículas de LDL pequenas, densas elevadas.

Como aqui usado, “equivalentes de risco de CHD,” significa indicadores de doença aterosclerótica clínica que confere um alto risco para a doença cardíaca coronária e incluem doença cardíaca coronária clínica, doença da artéria carótida sintomática, doença arterial periférica e/ou aneurisma aórtico abdominal.

Como aqui usado, “fatores de risco principais” que contribuem para um risco alto para a doença cardíaca coronária incluem o ato de fumar cigarros, hipertensão, HDL-C baixo, história familiar de doença cardíaca coronária e idade.

Como aqui usado, “fatores de risco de CHD” incluem equivalentes de risco de CHD e fatores de risco principais. Como aqui usado, “doença cardíaca coronária (CHD)” significa um estreitamento dos vasos sanguíneos pequenos que fornecem sangue e oxigênio para o coração, que é frequentemente um resultado da aterosclerose.

Como aqui usado, “risco de doença cardíaca coronária reduzido” significa uma redução na probabilidade de que um paciente desenvolverá doença cardíaca coronária.

Como aqui usado, “aterosclerose” significa um endurecimento das artérias que afetam as artérias de tamanho grande e médio e é caracterizado pela presença de depósitos gordurosos. Os depósitos graxos são chamados de “ateromas” ou “placas,” que consistem principalmente de colesterol e outras gorduras, cálcio e tecido cicatricial e dano ao revestimento das artérias.

Como aqui usado, “história de doença cardíaca coronária” significa a ocorrência de doença cardíaca coronária clinicamente evidente na história médica de um paciente ou um membro da família do paciente.

Como aqui usado, “doença cardíaca coronária de início precoce” significa um diagnóstico de doença cardíaca coronária antes da idade de 50.

Como aqui usado, “paciente intolerante à estatina” significa um paciente que como um resultado da terapia com estatina experimenta um ou mais de aumento da creatina cinase, anormalidades em teste do funcionamento do fígado, dores musculares ou efeitos colaterais do sistema nervoso central.

Como aqui usado, “eficácia” significa a capacidade para produzir um efeito desejado. Por exemplo, eficácia de uma terapia que diminui lipídeo pode ser redução na concentração de um ou mais de LDL-C, VLDL-C, IDL-C, não-HDL-C, ApoB, lipoproteína(a) ou triglicérides.

Como aqui usado, “perfil de segurança aceitável” significa um padrão de efeitos colaterais que está dentro de limites clinicamente aceitáveis.

Como aqui usado, “efeitos colaterais” significa respostas fisiológicas atribuíveis a um tratamento outras que não efeitos desejados. No 25 presente contexto, efeitos colaterais incluem, sem limitação, reações no sítio de injeção, anormalidades no teste de funcionamento do fígado, anormalidades no funcionamento renal, toxicidade hepática, toxicidade renal, anormalidades do sistema nervoso central e miopatias. Por exemplo, níveis de aminotransferase aumentados no soro pode indicar toxicidade hepática ou anormalidades no funcionamento do fígado. Por exemplo, bilirrubina aumentada pode indicar toxicidade hepática ou anormalidades no funcionamento do fígado.

Como aqui usado, “reação no sítio de injeção” significa inflamação ou vermelhidão anormal da pele em um sítio de injeção em um paciente.

Como aqui usado, “aceitação do paciente” significa adesão a uma terapia recomendada ou prescrita por um paciente.

Como aqui usado, “terapia que diminui lipídeo” significa um regime terapêutico fornecido a um paciente para reduzir um ou mais lipídeos em um paciente. Em certas formas de realização, uma terapia que diminui lipídeo é fornecida para reduzir um ou mais de ApoB, colesterol total, LDLC, VLDL-C, IDL-C, não-HDL-C, triglicérides, partículas LDL densas pequenas e Lp(a) em um paciente.

Como aqui usado, “agente que diminui lipídeo” significa um agente farmacêutico fornecido a um paciente para se obter uma diminuição de lipídeos no paciente. Por exemplo, em certas formas de realização, um agente que diminui lipídeo é fornecido a um paciente para reduzir um ou mais de ApoB, LDL-C, colesterol total e triglicerídeos.

Como aqui usado, “alvo de LDL-C” é um nível de LDL-C que é desejado a seguir da terapia que diminui lipídeo.

Como aqui usado, “concordar” como aqui usado significa a adesão a uma terapia recomendada por um paciente.

Como aqui usado, “terapia recomendada” significa um regime terapêutico recomendado por um profissional médico para o tratamento, melhora ou prevenção de uma doença.

Como aqui usado, “atividade do receptor de LDL baixo” significa atividade de receptor de LDL que não é suficientemente alta para manter níveis clinicamente aceitáveis de LDL-C na corrente sanguínea. Como aqui usado, “resultado cardiovascular” significa a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos principais.

Como aqui usado, “resultado cardiovascular melhorado” significa uma redução na ocorrência de eventos cardiovasculares adversos 5 principais ou o risco desta. Os exemplos de eventos cardiovasculares adversos principais incluem, sem limitação, morte, reinfartação, acidente vascular cerebral, choque cardiogênico, edema pulmonar, parada cardíaca e disritmia atrial.

Como aqui usado, “marcadores substitutos de resultado 10 cardiovascular” significa indicadores indiretos de eventos cardiovasculares ou o risco destes. Por exemplo, marcadores substitutos de resultado cardiovascular incluem a espessura média da íntima carótida (CIMT). Um outro exemplo de um marcador substituto de resultado cardiovascular inclui o tamanho do ateroma. O tamanho do ateroma pode ser determinado pelo ultra15 som intravascular (IVUS).

Como aqui usado, “HDL-C aumentada” significa um aumento no soro HDL-C em um paciente com o tempo.

Como aqui usado, “diminuição de lipídeo” significa uma redução em um ou mais lipídeos séricos em um paciente com o tempo.

Como aqui usado, “co-administrar” significa a administração

de dois ou mais agentes farmacêuticos a um paciente. Os dois ou mais agentes farmacêuticos podem estar em uma única composição farmacêutica ou pode estar em composições farmacêuticas separadas. Cada um de dois ou mais agentes farmacêuticos podem ser administrado através das mesmas ou 25 diferentes vias de administração. Co-administrar abrange administrar em paralelo ou seqüencialmente.

Como aqui usado, “mudança do estilo de vida terapêutica” significa mudanças dietéticas e de estilo de vida intencionadas a diminuir o colesterol e reduzir o risco de desenvolver doença cardíaca e inclui recomendações quanto a ingestão dietética de calorias diárias totais, gordura total, gordura saturada, gordura poliinsaturada, gordura monoinsaturada, carboidrato, proteína, colesterol, fibras insolúveis, assim como recomendações quanto a atividade física.

Como aqui usado, “estatina” significa um agente farmacêutico

que inibe a atividade da HMG-CoA redutase.

Como aqui usado, “inibidor da HMG-CoA redutase” significa um agente farmacêutico que atua através da inibição da enzima HMG-CoA redutase.

Como aqui usado, “inibidor da absorção de colesterol”

significa um agente farmacêutico que inibe a absorção de colesterol exógeno obtido da dieta.

Como aqui usado, “aferese de LDL” significa uma forma de aferese pela qual LDL-C é removido do sangue. Tipicamente, um sangue do paciente é removido de uma veia e separado em células vermelhas e plasma. A LDL-C é filtrada do plasma antes do retomo do plasma e células sanguíneas vermelhas para o paciente.

Como aqui usado, “inibidor de MTP” significa um agente farmacêutico que inibe a enzima da proteína de transferência de triglicéride microssômico.

Como aqui usado, “nucleosídeo” significa uma combinação de

base-açúcar.

Como aqui usado, “nucleobase” significa uma porção de base

heterocíclica.

Como aqui usado, “nucleotídeo” significa um nucleosídeo

tendo um grupo fosfato covalentemente ligado à porção de açúcar do nucleosídeo.

Como aqui usado “ligação intemucleosídica” significa uma ligação covalente entre nucleosídeos adjacentes. Como aqui usado “ligação intemucleosídica que ocorre naturalmente” significa uma ligação de 3’ a 5’ fosfodiéster.

Como aqui usado “oligonucleotídeo” significa um polímero de nucleotídeos ligados, cada um do qual pode ser, independentemente, modificado ou não modificado.

Como aqui usado “oligonucleosídeo” significa um oligonucleotídeo em que a ligação intemucleosídica não contém um átomo de fósforo.

Como aqui usado nucleobases “não modificadas” significam as bases de purina, adenina (A) e guanina (G) e as bases de pirimidina, timina (T), citosina (C) e uracila (U).

Como aqui usado “porção de açúcar modificada” significa uma porção de açúcar tendo uma substituição e/ou qualquer mudança de uma porção de açúcar natural.

Como aqui usado, uma “porção de açúcar natural” significa uma porção de açúcar encontrada no DNA (2’-H) ou RNA (2’-OH).

Como aqui usado uma “porção de açúcar de 2’-0-metoxietila” significa um anel de furosila 2’-substituído tendo um grupo substituinte 2’O(CH2)2-OCH3 (2’-0-metoxietila ou 2’-MOE).

Como aqui usado, “2’-0-metoxietil nucleotídeo” significa um nucleotídeo que compreende uma porção de açúcar modificada com 2’-Ometoxietila.

Como aqui usado “porção de açúcar de ácido nucléico bicíclico” significa um anel de furosila modificado pela ligação em ponte de dois átomos de anel não-geminal.

Como aqui usado “segmento de flanco” significa uma pluralidade de nucleosídeos modificados para comunicar a um oligonucleotídeo propriedades tais como atividade inibidora realçada, afinidade de ligação aumentada a um ácido nucléico alvo ou resistência à degradação pelas nucleases in vivo.

Como aqui usado “segmento de intervalo” significa uma pluralidade de nucleotídeos que suportam a clivagem pela endonuclease RNaseH.

Como aqui usado “ISIS 301012” significa um agente que

diminui lipídeo que é um oligonucleotídeo de anti-sentido tendo a seqüência “GCCTCAGTCTGCTTCGCACC”, onde cada ligação intemucleosídica é uma ligação intemucleosídica de fosforotioato, cada citosina é uma 5- metilcitosina, os nucleotídeos de 6 a 15 são 2’-desoxinucleotídeos e os 10 nucleotídeos de 1 a 5 e de 16 a 20 são 2’-0-metoxietil nucleotídeos. ISIS 301012 é complementar aos nucleotídeos 3249-3268 da seqüência com Acesso no GENBANK Ns NM 000384.1.

Como aqui usado “Síndrome Metabólica” significa definido como um agrupamento de fatores de risco cardiovascular lipídico e não15 lipídico de origem metabólica. Em certas formas de realização, a síndrome metabólica é identificada pela presença de qualquer 3 dos seguintes fatores: circunferência da cintura de mais do que 102 cm nos homens ou maior do que 88 cm nas mulheres; triglicéride sérico de pelo menos 150 mg/dL; HDLC menor do que 40 mg/dL nos homens ou menor do que 50 mg/dL nas 20 mulheres; pressão sanguínea de pelo menos 130/85 mmHg; e glicose no jejum de pelo menos 110 mg/dL.

Como aqui usado, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” significa um quantidade de um agente farmacêutico que fornece um benefício terapêutico a um paciente. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente 25 eficaz de um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana é uma quantidade que resulta em LDLC reduzido.

B. Certas Composições Farmacêuticas

Em certas formas de realização, a presente invenção fomece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais oligonucleotídeos diferentes. Em certas de tais formas de realização, estas composições farmacêuticas compreendem um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucléico que codifica a ApoB humana. Em certas 5 formas de realização, tais composições farmacêuticas compreendem ISIS 301012. ISIS 301012 é um agente farmacêutico que, quando administrado a um paciente, resulta em reduções dependentes da dose de ApoB, lipoproteínas contendo ApoB, incluindo mas não limitado a LDL-C, triglicérides e Lp(a). ISIS 301012 resulta em eficácia quando administrado sozinho e também 10 resulta em eficácia quando

Em certas formas de realização, composições farmacêuticas compreendem um oligonucleotídeo tendo complementar a um ácido nucléico alvo. Em certas de tais formas de realização, um número suficiente de nucleobases do oligonucleotídeo podem sofrer ligação de hidrogênio com 15 nucleobases correspondentes em um ácido nucléico alvo tal que um efeito desejado ocorra. Em certas de tais formas de realização, um efeito desejado é a inibição de anti-sentido de um ácido nucléico alvo. Em certas de tais formas de realização, um efeito desejado é a inibição de anti-sentido de apoB. Em certas de tais formas de realização, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo 20 menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% das nucleobases de um oligonucleotídeo podem sofrer ligação de hidrogênio com uma nucleobase correspondente de um ácido nucléico alvo. Em certas de tais formas de realização, 100% das nucleobases de um oligonucleotídeo podem 25 sofrer ligação de hidrogênio com uma nucleobase correspondente de um ácido nucléico alvo. Nestas formas de realização, oligonucleotídeos são totalmente complementares (isto é, 100% complementares) a um ácido nucléico alvo. Em certas de tais formas de realização, oligonucleotídeos são totalmente complementares a um ácido nucléico que codifica a ApoB. Em certas formas de realização, um ácido nucléico que codifica a ApoB humana é mRNA de ApoB. Em certas formas de realização, tal mRNA de ApoB pode incluir ou não algum ou todos os exons.

Em certas formas de realização, oligonucleotídeos são de 12 a 5 30 nucleotídeos no comprimento, isto é, os oligonucleotídeos são de 12 a 30 nucleotídeos ligados. Em certas de tais formas de realização, os oligonucleotídeos são de 15 a 25 nucleotídeos no comprimento. Em certas de tais formas de realização, os oligonucleotídeos são de 17 a 23 nucleotídeos no comprimento. Em certas de tais formas de realização, os oligonucleotídeos 10 são de 18 a 22 nucleotídeos no comprimento. Em certas de tais formas de realização, os oligonucleotídeos são de 19 a 21 nucleotídeos no comprimento. Em certas de tais formas de realização, os oligonucleotídeos são de 20 nucleotídeos no comprimento.

Em certas formas de realização, os oligonucleotídeos compreendem uma identidade percentual com uma seqüência de nucleotídeo particular. Um oligonucleotídeo tem identidade com um outro oligonucleotídeo se as nucleobases de cada oligonucleotídeo têm a mesma capacidade de emparelhamento de nucleobase. Em certas de tais formas de realização, um oligonucleotídeo tem 90% de identidade com um outro oligonucleotídeo. Em certas de tais formas de realização, um oligonucleotídeo tem 95% de identidade com um outro oligonucleotídeo. Em certas de tais formas de realização, um oligonucleotídeo tem 100% de identidade com um outro oligonucleotídeo. Em certas de tais formas de realização, a identidade é em relação ao tamanho natural do oligonucleotídeo. Em certas de tais formas de realização, a identidade é uma porção de um oligonucleotídeo.

Em certas formas de realização, oligonucleotídeos compreendem modificações químicas. Em certas de tais formas de realização, as modificações para oligonucleotídeos abrangem substituições ou mudanças para ligações intemucleosídicas, porções de açúcar ou nucleobases. Os oligonucleotídeos modificados são frequentemente preferidos em relação à forma nativa por causa das propriedades desejáveis tais como, por exemplo, captação celular realçada, afinidade realçada para o ácido nucléico alvo, estabilidade aumentada na presença de nucleases ou atividade inibidora aumentada.

Em certas formas de realização, nucleosídeos quimicamente modificados também podem ser utilizados para aumentar a afinidade de ligação de um oligonucleotídeo de anti-sentido encurtado ou truncado ao seu ácido nucléico alvo.

Em certas formas de realização, os oligonucleotídeos

compreendem um ou mais ligação intemucleosídicas modificadas, isto é que não ocorrem naturalmente. Em certas de tais formas de realização, oligonucleotídeos tendo ligações intemucleosídicas modificadas incluem ligações intemucleosídicas que retém um átomo de fósforo assim como 15 ligações intemucleosídicas que não têm um átomo de fósforo. As ligações intemucleosídicas contendo fósforo representativas incluem, mas não são limitados a, fosfodiésteres, fosfotriésteres, metilfosfonatos, fosforamidato e fosforotioatos. Os métodos de preparação de ligações contendo fósforo e não contendo fósforo são bem conhecidas.

Em certas formas de realização, os oligonucleotídeos

compreendem um ou mais nucleotídeos que compreendem porções de açúcar modificadas. Em certas de tais formas de realização, o anel de açúcar de furanosila de um nucleosídeo é modificado em vários modos incluindo, mas não limitado a: adição de um grupo substituinte, particularmente na posição 25 2’; ligação em ponte de dois átomos de anel não geminal para formar um ácido nucléico bicíclico (BNA); e substituição de um átomo ou grupo tal como -S-, -N(R)- ou -C(Ri)(R2) no lugar do oxigênio do anel na posição 4’. Em certas de tais formas de realização, açúcares modificados incluem, mas não são limitados a: açúcares substituídos, especialmente açúcares 2’substituídos tendo um grupo substituinte 2’-F, 2’-OCH2 (2’-OMe) ou um 2’O(CH2)2-OCH3 (2’-0-metoxietila ou 2’-MOE); e açúcares bicíclicos modificados (BNAs), tendo uma ponte de 4’-(CH2)n-0-2’, onde n = 1 ou n =

2. Os métodos para as preparações de açúcares modificados são bem 5 conhecidas por aqueles habilitados na técnica.

Em certas formas de realização, os oligonucleotídeos compreendem um ou mais nucleotídeos que compreendem nucleobases modificadas. Em tais formas de realização, as nucleobases são modificadas de modo a manter a ligação de hidrogênio. Em certas de tais formas de 10 realização, as nucleobases modificadas incluem, mas não são limitadas a, 5- metilcitosina (5-meC). As nucleobases modificadas adicionais incluem 5- hidroximetil citosina, xantina, hipoxantina, 2-aminoadenina, derivados de 6- metila e outro alquila de adenina e guanina, derivados de 2-propila e outro alquila de adenina e guanina, 2-tiouracila, 2-tiotimina e 2-tiocitosina, 5- 15 halouracila e citosina, 5-propinil (-C=C-CH3) uracila e citosina e outros derivados de alquinila de bases de pirimidina, 6-azo uracila, citosina e timina, 5-uracila (pseudouracila), 4-tiouracila, 8-halo, 8-amino, 8-tiol, 8-tioalquila, 8- hidroxila e outras adeninas e guaninas 8-substituídas, 5-halo particularmente 5-bromo, 5-trifluorometila e outras uracilas e citosinas 5-substituídas, 7- 20 metilguanina e 7-metiladenina, 2-F-adenina, 2-aminoadenina, 8-azaguanina e 8-azaadenina, 7-desazaguanina e 7-desazaadenina e 3-desazaguanina e 3- desazaadenina.

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um ou mais oligonucleotídeos e um ou 25 mais excipientes. Em certas de tais formas de realização, os excipientes são selecionados de água, soluções salinas, álcool, polietileno glicóis, gelatina, lactose, amilase, estearato magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção é preparada usando técnicas conhecidas, incluindo, mas não limitadas aos processos de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou tabletagem.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica

da presente invenção é um líquido (por exemplo, uma suspensão, elixir e/ou solução). Em certas de tais formas de realização, uma composição farmacêutica líquida é preparada usando ingredientes conhecidos na técnica, incluindo, mas não limitados a, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservantes e agentes corantes.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção é um sólido (por exemplo, um pó, tablete e/ou cápsula). Em certas de tais formas de realização, uma composição farmacêutica sólida que compreende um ou mais oligonucleotídeos é preparada usando 15 ingredientes conhecidos na técnica, incluindo, mas não limitado a, amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção é formulada como uma preparação depósito. Certas de 20 tais preparações depósito são tipicamente de ação mais longa do que as preparações não depósito. Em certas formas de realização, tais preparações são administradas pela implantação (por exemplo subcutânea ou intramuscularmente) ou pela injeção intramuscular. Em certas formas de realização, as preparações de depósito são preparadas usando materiais 25 poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica ou como derivados parcamente solúvel, por exemplo, como um sal parcamente solúvel.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um sistema de liberação. Os exemplos de sistemas de liberação incluem, mas não são limitados a, lipossomas e emulsões. Certos sistemas de liberação são úteis para preparar certas composições farmacêuticas incluindo aquelas que compreendem compostos hidrofóbicos. Em certas formas de realização, certos solventes orgânicos tais como sulfóxido de dimetila são usados.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma ou mais moléculas de liberação específicas de tecido planejadas para liberar o um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção aos tecidos ou tipos de célula específicos. 10 Por exemplo, em certas formas de realização, as composições farmacêuticas incluem lipossomas revestidos com um anticorpo específico de tecido.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um sistema de co-solvente. Certos de tais sistemas de co-solvente compreendem, por exemplo, álcool benzílico, um 15 tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água e uma fase aquosa. Em certas formas de realização, tais sistemas de co-solvente são usados para compostos hidrofóbicos. Um exemplo não limitante de um tal sistema co-solvente é o sistema de co-solvente VPD, que é uma solução de etanol absoluto que compreende 3% p/v de álcool benzílico, 8% p/v do 20 tensoativo não polar Polissorbato 80® e 65% p/v de polietileno glicol 300. As proporções de tais sistemas de co-solvente podem ser variadas consideravelmente sem alterar significantemente a sua solubilidade e características de toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes de co-solvente pode ser variada: por exemplo, outros tensoativos podem ser 25 usados ao invés de Polissorbato 80®; o tamanho da fração de polietileno glicol pode ser variado; outros polímeros biocompatíveis podem substituir o polietileno glicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir no lugar da dextrose.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende um sistema de liberação prolongada. Um exemplo não limitante de um tal sistema de liberação prolongada é uma matriz semi-permeável de polímeros hidrofóbicos sólidos. Em certas formas de realização, os sistemas de liberação prolongada, dependendo da sua 5 natureza química, podem liberar agentes farmacêuticos em um período de horas, dias, semanas ou meses.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção é preparada para a administração oral. Em certas de tais formas de realização, uma composição farmacêutica é formulada 10 combinando-se um ou mais oligonucleotídeos com um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. Certos de tais carregadores possibilitam que as composições farmacêuticas sejam formuladas como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e outros, para a ingestão oral por um paciente. Em certas formas de realização, as 15 composições farmacêuticas para o uso oral são obtidas misturando-se oligonucleotídeo e um ou mais excipientes sólidos. Os excipientes adequados incluem, mas não são limitados a, enchedores, tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, 20 gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Em certas formas de realização, uma tal mistura é opcionalmente triturada e auxiliares são opcionalmente adicionados. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas são formadas para se obter tabletes ou núcleos de 25 drágeas. Em certas formas de realização, agentes desintegrantes (por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada, ágar ou ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio) são adicionados.

Em certas formas de realização, os núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos. Em certas de tais formas de realização, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser 5 adicionados aos revestimentos tabletes ou drágeas.

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas para a administração oral são cápsulas de encaixe feitas de gelatina. Certas de tais cápsulas de encaixe compreendem um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção em mistura com um ou mais enchedores tais como lactose, 10 aglutinantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas para a administração oral são cápsulas moles, seladas feitas de gelatina e um plasticizante, tal como glicerol ou sorbitol. Em certas cápsulas moles, um ou mais agentes farmacêuticos da 15 presente invenção devem ser dissolvidos ou colocados em suspensão em líquidos adequados, tais como óleos gordurosos, parafinas líquidas ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas são preparadas para a administração bucal. Certas de tais composições farmacêuticas são tabletes ou pastilhas formulados na maneira convencional.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica é preparada para administrar pela injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea, intramuscular, etc.). Em certas de tais formas de realização, uma 25 composição farmacêutica compreende um carregador e é formulada em solução aquosa, tal como água ou tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão de solução salina fisiológica. Em certas formas de realização, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que ajudam na solubilidade ou servem como preservantes). Em certas formas de realização, suspensões injetáveis são preparadas usando carregadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de 5 dose múltipla. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Certos solventes adequados para o uso em composições farmacêuticas para injeção incluem, mas não são limitados a, solventes lipofílicos e óleos graxos, 10 tais como óleo de gergelim, ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicérides e lipossomas. As suspensões de injeção aquosa podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, tais suspensões também podem conter estabilizadores adequados ou agentes que 15 aumentam a solubilidade dos agentes farmacêuticos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica é preparada para a administração transmucósica. Em certas de tais formas de realização penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usadas na formulação. Tais penetrantes são no geral conhecidos na técnica.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica é preparada para administração pela inalação. Certas de tais composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma pulverização em aerossol em uma embalagem pressurizada ou um nebulizador. Certas de tais 25 composições farmacêuticas compreendem um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. Em certas formas de realização usando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que libera uma quantidade medida. Em certas formas de realização, cápsulas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas. Certas de tais formulações compreendem uma mistura em pó de um agente farmacêutico da invenção e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica

é preparada para a administração retal, tal como um supositório ou enema de retenção. Certas de tais composições farmacêuticas compreendem ingredientes conhecidos, tais como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica 10 é preparada para a administração tópica. Certas de tais composições farmacêuticas compreendem bases umidificadoras suaves, tais como umguentos ou cremes. As bases de unguento adequadas exemplares incluem, mas não são limitadas a, vaselina, vaselina mais siliconas voláteis, lanolina e água em emulsões oleosas tais como Eucerin®, disponível da Beiersdorf 15 (Cincinnati, Ohio). As bases cremosas adequadas exemplares incluem, mas não são limitadas a, Creme Nivea®, disponível da Beiersdorf (Cincinnati, Ohio), creme gelado (USP), Purpose Cream®, disponível da Johnson & Johnson (New Brunswick, N. J.), unguento hidrofílico (USP) e Lubriderm®, disponível da Pfizer (Morris Plains, N. J.).

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica

da presente invenção compreende um oligonucleotídeo em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas formas de realização, a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou para prolongar a sobrevivência do paciente que é 25 tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade daqueles habilitados na técnica.

Em certas formas de realização, um ou mais oligonucleotídeos da presente invenção são formulados como um pró-medicamento. Em certas formas de realização, na administração in vivo, um pró-medicamento é quimicamente convertido para a forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente mais ativa do oligonucleotídeo. Em certas formas de realização, os pró-medicamentos são úteis porque eles são mais fáceis de administrar do que a forma ativa correspondente. Por exemplo, em certos 5 casos, um pró-medicamento pode ser mais biodisponível (por exemplo, através da administração oral) do que é a forma ativa correspondente. Em certos casos, um pró-medicamento pode ter solubilidade melhorada comparada com a forma ativa correspondente. Em certas formas de realização, pró-medicamentos são menos solúveis em água do que a forma 10 ativa correspondente. Em certos casos, tais pró-medicamentos possuem transmissão superior através das membranas celulares, onde a solubilidade em água é nociva para a mobilidade. Em certas formas de realização, um prómedicamento é um éster. Em certas de tais formas de realização, o éster é metabolicamente hidrolisado ao ácido carboxílico na administração. Em 15 certos casos o composto contendo ácido carboxílico é a forma ativa correspondente. Em certas formas de realização, um pró-medicamento compreende um peptídeo curto (poliaminoácido) ligado a um grupo ácido. Em certas de tais formas de realização, o peptídeo é clivado na administração para formar a forma ativa correspondente.

Em certas formas de realização, um pró-medicamento é

produzido modificando-se um composto farmaceuticamente ativo tal que o composto ativo será regenerado na administração in vivo. O pró-medicamento pode ser planejado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um medicamento, para mascarar efeitos colaterais ou 25 toxicidade, para melhorar o aroma de um medicamento ou para alterar outras características ou propriedades de um medicamento. Em virtude do conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de medicamento in vivo, aqueles de habilidade nesta técnica, uma vez que um composto farmaceuticamente ativo é conhecido, podem planejar prómedicamentos do composto (ver, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392).

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica que compreende um ou mais agentes farmacêuticos da presente invenção é útil para tratar uma condição ou distúrbios em um paciente mamífero e particularmente em um humano. As vias de administração adequadas incluem, mas não são limitadas à oral, retal, transmucósica, intestinal, enteral, tópica, supositório, através da inalação, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular e parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular e subcutânea). Em certas formas de realização, produtos farmacêuticos intratecais são administrados para se obter exposição local ao invés de sistêmica. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser injetadas diretamente na área de efeito desejado (por exemplo, na área renal ou cardíaca).

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada na forma de uma unidade de dosagem (por exemplo, tablete, cápsula, bolo, etc.). Em certas formas de realização, tais composições farmacêuticas compreendem um oligonucleotídeo em uma 20 dose selecionada de 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 25 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 270 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg e 800 mg. Em certas de tais formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção compreende uma dose de oligonucleotídeo selecionada de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg e 800 mg. Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica é compreendida de uma dose de oligonucleotídeo selecionada de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg e 400 mg.

Em um outro aspecto, um agente farmacêutico é oligonucleotídeo liofilizado estéril que é reconstituído com um diluente adequado, por exemplo, água estéril para injeção. O produto reconstituído é administrado como uma injeção subcutânea ou como uma infusão intravenosa 20 depois da diluição em solução salina. O produto medicamentoso liofilizado consiste do oligonucleotídeo que foi preparado em água para injeção, ajustada ao pH 7,0 a 9,0 com ácido ou base durante a preparação e depois liofilizada. O oligonucleotídeo liofilizado pode ser de 25 a 800 mg do oligonucleotídeo. É entendido que isto abrange 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 25 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775 e 800 mg de oligonucleotídeo liofilizado. O produto medicamentoso liofilizado pode ser embalado em um frasco de vidro claro de 2 ml Tipo I (tratado com sulfato de amônio), tampado com um fechamento de borracha de bromobutila e selado com um selo de alumínio FLIP-OFF®. Em uma forma de realização, o agente farmacêutico liofilizado compreende ISIS 301012.

As composições da presente invenção podem adicionalmente conter outros componentes auxiliares convencionalmente encontrados em 5 composições farmacêuticas, nos seus níveis de uso estabelecidos na técnica. Assim, por exemplo, as composições podem conter materiais adicionais, compatíveis, farmaceuticamente ativos tais como, por exemplo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locais ou agentes antiinflamatórios ou podem conter materiais adicionais úteis na formulação física de várias formas de dosagem 10 das composições da presente invenção, tais como corantes, agentes flavorizantes, preservantes, antioxidantes, opacificadores, agentes espessantes e estabilizadores. Entretanto, tais materiais, quando adicionados, não devem interferir indevidamente com as atividades biológicas dos componentes das composições da presente invenção. As formulações podem ser esterilizadas e, 15 se desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, preservantes, estabilizadores, agentes de umectação, emulsificadores, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, flavorizantes e/ou substâncias aromáticas e outros que não interajam deleteriamente com o(s) oligonucleotídeo(s) da formulação.

C. Certos Regimes de Dosagem

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas são administradas de acordo com um regime de dosagem. Em certas de tais formas de realização, o regime de dosagem compreende uma fase de indução e uma fase de manutenção.

Em certas formas de realização, a fase de indução inclui um,

dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte ou mais do que vinte doses.

Em certas formas de realização, a fase de indução dura de um dia a seis meses. Em certas formas de realização uma fase de indução dura de uma semana a cinco meses como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura de 5 uma semana a cinco meses como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura de duas semanas a cinco meses como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase 10 de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura de três semanas a quatro meses como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura de cinco semanas a três meses como medida a partir da administração da 15 primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura cinco semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura seis semanas como 20 medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura sete semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma 25 fase de indução dura oito semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura nove semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura dez semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura onze semanas como medida a partir da 5 administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura doze semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura 10 treze semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura quatorze semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de 15 realização uma fase de indução dura quinze semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura dezesseis semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da 20 primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura dezessete semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura dezoito semanas como medida a partir da administração 25 da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura dezenove semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura vinte semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura vinte e uma semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a 5 administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura vinte e duas semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura vinte e três semanas como medida a 10 partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização uma fase de indução dura vinte e quatro semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeira dose da fase de manutenção. Em certas formas de 15 realização uma fase de indução dura vinte e cinco semanas como medida a partir da administração da primeira dose da fase de indução até a administração da primeiro dose da fase de manutenção. Em certas de tais formas de realização, as doses administradas durante a fase de indução são mais baixas do que as doses administradas durante a fase de manutenção.

Em certas formas de realização, a dose administrada durante a

fase de indução é mais baixa do que a dose administrada durante a fase de manutenção para evitar efeitos colaterais indesejados. Em certas formas de realização, o efeito colateral indesejado é a toxicidade hepática. Em certas de tais formas de realização, o efeito colateral indesejado é ALT aumentado. Em 25 certas de tais formas de realização, a dose de indução mais baixa fornece tempo para o metabolismo de lipídeo no fígado compensar quanto a produção diminuída de ApoB. Em certas de tais formas de realização, aumentos brandos em ALT refletem a atividade de diminuição de lipídeo rápida.

Em certas formas de realização onde a fase de indução inclui mais do que uma dose, as doses administradas durante a fase de indução são todas da mesma quantidade entre si. Em certas formas de realização, as doses administradas durante a fase de indução não estão todas na mesma quantidade. Em certas de tais formas de realização, as doses aumentam com o tempo. Em certas formas de realização, as doses diminuem com o tempo.

Em certas formas de realização, uma dose de indução é administrada pela administração parenteral. Em certas de tais formas de realização, a administração parenteral é a administração subcutânea. Em certas de tais formas de realização, a administração parenteral é a infusão intravenosa.

Em certas formas de realização, as doses durante a fase de indução são selecionadas de 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 15 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 270 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 20 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg,565 mg, 570 mg, 575 25 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg e 800 mg. Em certas de tais formas de realização, as doses durante a fase de indução são selecionadas de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg e 800 mg. Em certas de tais formas de realização, as doses durante a fase de 5 indução são selecionadas de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg e 400 mg. Em certas de tais formas de realização, as doses durante a fase de indução são selecionadas de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg e 250 mg. Em certas formas de realização, a dose administrada durante a fase de 10 indução é de 100 mg. Em certas formas de realização, a dose administrada durante a fase de indução é de 125 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 150 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 175 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 15 200 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 225 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 250 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 300 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 325 mg. Em 20 certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 350 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 375 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de indução é de 400 mg.

Em certas formas de realização, onde a administração 25 subcutânea é desejada, uma dose de indução pode ser administrada em duas ou mais injeções subcutâneas. Em certas de tais formas de realização, quando a dose de indução desejada requer um volume não facilmente acomodado para uma única injeção, duas ou mais injeções subcutâneas podem ser usadas para se obter a dose de indução desejada. Em certas de tais formas de realização, duas ou mais injeções subcutâneas podem ser usadas para administrar a dose de indução desejada e minimizar ou eliminar uma reação no sítio de injeção em um paciente.

Em certas formas de realização, a dose, frequência de dose e duração da fase de indução podem ser selecionadas para se obter um efeito desejado. Em certas formas de realização, aquelas variáveis são ajustadas para resultar em uma concentração de agente farmacêutico desejada em um paciente. Por exemplo, em certas formas de realização, a dose e a frequência de dose são ajustadas para fornecer concentração plasmáticas de um agente farmacêutico em uma quantidade suficiente para se obter um efeito desejado. Em certas de tais formas de realização a concentração plasmática é mantida acima da concentração eficaz mínima (MEC). Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas da presente invenção são administradas com um regime de dosagem planejado para manter uma concentração acima da MEC durante 10 a 90% do tempo, entre 30 a 90% do tempo ou entre 50 a 90% do tempo.

Em certas formas de realização, as doses, frequência de dose e duração da fase de indução podem ser selecionados para se obter uma concentração desejado de depressão plasmática de uma composição 20 farmacêutica. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é um oligonucleotídeo. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 5 a 100 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 5 a 50 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de 25 depressão plasmática desejada é de 10 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 15 a 35 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 20 a 30 ng/ml.

Em certas formas de realização, a dose, a frequência de dose e a duração da fase de indução pode ser selecionada para se obter um efeito desejado dentro de cinco a treze semanas. Em certas de tais formas de realização, a dose é a mesma e a frequência de dose é variada para se obter o efeito desejado dentro de cinco a treze semanas. Em certas de tais formas de 5 realização, a dose aumenta com o tempo e a frequência de dose permanece constante. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência de dose são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de seis a 13 semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de seis semanas. Em 10 certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de sete semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de oito semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito 15 desejado dentro de nove semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de dez semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de onze semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são 20 selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de doze semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de treze semanas. Em certas de tais formas de realização, uma ou mais doses da fase de indução é maior do que uma ou mais doses da fase de manutenção. Em certas de tais formas de 25 realização, cada uma das doses de indução é maior do que cada uma das doses de manutenção.

Em certas formas de realização, as doses, a frequência de dose e a duração da fase de indução podem ser selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de 13 a 25 semanas. Em certas de tais formas de realização, a dose é a mesma e a frequência de dose é variada para se obter o efeito desejado dentro de 13 a 25 semanas. Em certas de tais formas de realização, a dose aumenta com o tempo e a frequência de dose permanece constante. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas 5 para se obter um efeito desejado dentro de treze semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de quatorze semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de quinze semanas. Em certas de tais formas de realização, as 10 doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de dezesseis semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de dezessete semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de dezoito semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de dezenove semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de vinte semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são 20 selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de vinte e uma semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de vinte e duas semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de vinte e três semanas. 25 Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de vinte e quatro semanas. Em certas de tais formas de realização, as doses e a frequência são selecionadas para se obter um efeito desejado dentro de vinte e cinco semanas. Em certas formas de realização, uma ou mais doses da fase de indução é menor do que uma ou mais doses da fase de manutenção. Em certas de tais formas de realização, cada dose da fase de indução é menor do que cada dose da fase de manutenção.

Em certas formas de realização, é desejável obter um efeito 5 desejado tão rapidamente quanto possível. Em tais formas de realização, uma fase de indução com uma alta dose e/ou alta frequência de dose pode ser desejável. Tais formas de realização podem incluir administrar aos pacientes com concentrações de colesterol muito altas.

Em certas formas de realização, é desejável mitigar um efeito 10 colateral indesejado. Em certas de tais formas de realização, uma fase de indução com uma dose baixa e/ou frequência de dose baixa e/ou duração longa pode ser desejável. Por exemplo, uma fase de indução longa, com doses relativamente baixas, podem resultar em melhor tolerância do agente farmacêutico. Certas de tais formas de realização, resultam em mudanças 15 fisiológicas que resultem em efeitos colaterais globais reduzidos. Em certas formas de realização, um tal regime de dose resulta em toxicidade hepática reduzida quando comparado com doses e/ou frequência iniciais mais altas. Tais formas de realização podem incluir aumentos graduais de dose com o tempo.

Em certas formas de realização em que uma composição

farmacêutica é administrada localmente, o regime de dosagem é selecionado para se obter uma concentração local desejada de um agente farmacêutico da presente invenção.

Em certas formas de realização, as doses, a frequência de dose 25 e a duração da fase de indução podem ser selecionadas para se obter um perfil de segurança aceitáveis. Por exemplo, em certas formas de realização, tais variáveis podem ser selecionadas para mitigar a toxicidade da composição farmacêutica. Em certas de tais formas de realização, tais variáveis são selecionadas para mitigar a toxicidade hepática. Em certas de tais formas de realização, tais variáveis são selecionadas para mitigar a toxicidade renal. Em certas de tais formas de realização, as doses aumentam com o tempo. Em certas formas de realização, uma ou mais doses da fase de indução é mais baixa do que uma ou mais doses da fase de manutenção. Em certas de tais 5 formas de realização, um perfil de segurança não é aceitável quando ALT é de 5 a 10 vezes o limite superior do normal. Em certas de tais formas de realização, um perfil de segurança não é aceitável quando ALT é de 5 a 10 vezes o limite superior do normal e bilirrubina é elevada duas ou mais vezes o limite superior do normal. Em certas de tais formas de realização, um perfil 10 de segurança aceitável compreende elevações de ALT que estão acima de três vezes o limite superior do normal, mas não excede cinco vezes o limite superior do normal. Em certas de tais formas de realização e perfil de segurança aceitáveis compreende elevações de ALT que estão acima de três vezes o limite superior do normal, mas não excede cinco vezes o limite 15 superior do normal e as elevações de bilirrubina que não excedem duas vezes o limite superior do normal. Em certas de tais formas de realização, quando a administração de uma composição farmacêutica da invenção resulta em elevações de ALT que estão acima de três vezes o limite superior do normal, a dose e/ou a frequência de dose é ajustada para mitigar a elevação de ALT. 20 Em certas de tais formas de realização, quando a administração de uma composição farmacêutica da invenção resulta em elevações de ALT que estão acima de três vezes o limite superior do normal e concentrações de bilirrubina que estão acima de duas vezes o limite superior do normal, a dose e/ou a frequência de dose é ajustada para mitigar a elevação de ALT e a elevação de 25 bilirrubina. Em certas de tais formas de realização, a dose e/ou a frequência de dose é ajustada para mitigar apenas a elevação de bilirrubina.

Em certas formas de realização, a fase de manutenção inclui um, dois três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte ou mais do que vinte doses.

Em certas formas de realização, a fase de manutenção dura de um dia até o tempo de vida do paciente. Em certas formas de realização a fase de manutenção dura de uma semana a vinte anos como medida a partir da 5 administração da última dose da fase de indução até a administração da última dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização a fase de manutenção dura de duas semanas a quinze anos como medida a partir da administração da última dose da fase de indução até a administração da última dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização a fase de 10 manutenção dura de três semanas a dez anos como medida a partir da administração da última dose da fase de indução até a administração da última dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização a fase de manutenção dura de quatro semanas a dez anos como medida a partir da administração da última dose da fase de indução até a administração da última 15 dose da fase de manutenção. Em certas formas de realização a fase de manutenção dura tanto quanto a dose continue a ser necessária, eficaz e tolerada.

Em certas formas de realização onde a fase de manutenção inclui mais do que uma dose, as doses administradas durante a fase de 20 manutenção são todas as mesmas entre si. Em certas formas de realização, as doses administradas durante a fase de manutenção não são todas as mesmas. Em certas de tais formas de realização, as doses aumentam com o tempo. Em certas formas de realização, as doses diminuem com o tempo.

Em certas formas de realização, uma dose de manutenção é administrada pela administração parenteral. Em certas de tais formas de realização, a administração parenteral é a administração subcutânea. Em certas de tais formas de realização, a administração parenteral é a infusão intravenosa.

Em certas formas de realização, as doses durante a fase de manutenção são selecionadas de 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 5 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 270 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 10 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg, 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 510 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg, 595 mg, 600 mg, 605 mg, 610 mg, 15 615 mg, 620 mg, 625 mg, 630 mg, 635 mg, 640 mg, 645 mg, 650 mg, 655 mg, 660 mg, 665 mg, 670 mg, 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, 705 mg, 710 mg, 715 mg, 720 mg, 725 mg, 730 mg, 735 mg, 740 mg, 745 mg, 750 mg, 755 mg, 760 mg, 765 mg, 770 mg, 775 mg, 780 mg, 785 mg, 790 mg, 795 mg e 800 mg. Em certas de tais formas de realização, as 20 doses durante a fase de manutenção são selecionadas de 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg e 800 mg. Em certas de tais formas de realização, as doses durante a fase de manutenção são selecionadas de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg 25 e 400 mg. Em certas de tais formas de realização, as doses durante a fase de manutenção são selecionadas de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg e 250 mg. Em certas formas de realização, a dose administrada durante a fase de manutenção é de 100 mg. Em certas formas de realização, a dose administrada durante a fase de manutenção é de 125 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de manutenção é de 150 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de manutenção é de 175 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de manutenção é de 200 mg. Em certas formas de realização a 5 dose administrada durante a fase de manutenção é de 225 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de manutenção é de 250 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de manutenção é de 275 mg. Em certas formas de realização a dose administrada durante a fase de manutenção é de 300 mg.

Em certas formas de realização, onde a administração

subcutânea é desejada, uma dose de manutenção pode ser administrada em duas ou mais injeções subcutâneas. Em certas de tais formas de realização, quando a dose de manutenção desejada requer um volume não facilmente acomodado por uma única injeção, duas ou mais injeções subcutâneas podem 15 ser usadas para se obter a dose de manutenção desejada. Em certas de tais formas de realização, duas ou mais injeções subcutâneas podem ser usadas para administrar a dose de manutenção desejada e minimizar ou eliminar uma reação no sítio de injeção em um paciente.

Em certas formas de realização, as doses, a frequência de dose 20 e a duração da fase de manutenção pode ser selecionada para se obter um efeito desejado. Em certas formas de realização, aquelas variáveis são ajustadas para resultar em uma concentração desejada de agente farmacêutico em um paciente. Por exemplo, em certas formas de realização, a dose e a frequência de dose são ajustadas para fornecer concentração plasmática de um 25 agente farmacêutico da presente invenção em uma quantidade suficiente para se obter um efeito desejado.

Em certas de tais formas de realização a concentração plasmática é mantida acima da concentração eficaz mínima (MEC). Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas da presente invenção são administradas com um regime de dosagem planejado para manter uma concentração acima da MEC durante IOa 90% do tempo, entre 30 a 90% do tempo ou entre 50 a 90% do tempo.

Em certas formas de realização, as doses, a frequência de dose e a duração da fase de manutenção podem ser selecionadas para se obter uma concentração de depressão plasmática desejada de uma composição farmacêutica. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é um oligonucleotídeo. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 5 a 100 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 5 a 50 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 10 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 15 a 35 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática desejada é de 20 a 30 ng/ml.

Em certas formas de realização, as doses, a frequência de dose e a duração da fase de manutenção podem ser selecionadas para se obter um perfil de segurança desejado. Por exemplo, em certas formas de realização, tais variáveis podem ser selecionadas para mitigar a toxicidade da composição 20 farmacêutica. Em certas de tais formas de realização, tais variáveis são selecionadas para mitigar a toxicidade hepática. Em certas de tais formas de realização, tais variáveis são selecionadas para mitigar a toxicidade renal. Em certas de tais formas de realização, as doses aumentam com o tempo.

Em certas formas de realização, as doses, a frequência de dose 25 e a duração da fase de manutenção podem ser ajustadas de tempo em tempo para se obter um efeito desejado. Em certas formas de realização, os pacientes são monitorados quanto aos efeitos (efeitos terapêuticos e/ou tóxicos) e as doses, a frequência de dose e/ou a duração da fase de manutenção podem ser ajustadas com base nos resultados de tal monitoramento. Será reconhecido por uma pessoa de habilidade comum na técnica que as doses, a frequência de dose e a duração da fase de indução e da fase de manutenção podem ser manipuladas independentemente para se obter um efeito desejado. Por exemplo, em certas formas de realização, a invenção 5 fornece regimes de dosagem listados nas Tabelas de 1 a 6, abaixo. Uma pessoa de habilidade na técnica reconhecerá que as variáveis na tabela podem ser selecionadas e combinadas independentemente. A tabela é incluída unicamente para ilustrar com as variáveis podem ser combinadas e a mesma não limita a invenção. Além disso, a presente invenção não está limitada às 10 variáveis listadas na tabela.

Em certas formas de realização, um método de administrar uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose de indução de 200 a 400 mg é administrada uma vez por semana por pelo menos 8 semanas, seguida por uma fase de 15 manutenção, em que uma dose de manutenção de 100 a 300 mg é administrada em intervalos variando de uma por semana a uma vez a cada três meses, por tanto tempo quanto necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas formas de realização a dose de indução é administrada uma vez por semana por 8 a 20 semanas. Em certas formas de realização a dose de indução 20 é administrada uma vez por semana por 10 a 15 semanas. Em certas formas de realização, a dose de indução é administrada uma vez por semana por pelo menos 12 semanas. Em certas formas de realização a dose de indução é administrada uma vez por semana por pelo menos 14 semanas. Em certas formas de realização a dose de indução é administrada uma vez por semana 25 por pelo menos 16 semanas. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 400 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção varia de 200 a 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 250 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a 5 dose de manutenção é administrada uma vez por semana. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por mês. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada três meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos 6 meses. Em certas de tais formas 10 de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos um ano. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por até cinco anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por até dez anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por tanto tempo quanto seja 15 necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da administração da dose de manutenção é ajustada para se obter a eficácia desejado e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da dose de manutenção é ajustada para se obter uma concentração de depressão plasmática de 20 oligonucleotídeo desejada. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 15 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, o 25 efeito desejado é selecionado de ApoB reduzida, LDL-C reduzido, VLDL-C reduzido, IDL-C reduzido, não-HDL-C reduzido, triglicérides séricos reduzidos, triglicérides hepáticos reduzidos, Lp(a) reduzida, Ox-LDL-C reduzido e partículas de LDL densas pequenas reduzidas. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar homozigótica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Em 5 certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é coadministrada com uma estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente é intolerante às estatinas. Em certas de tais formas de realização, o paciente não está atingindo o alvo de LDL-C na terapia corrente. Os exemplos não limitantes de certos regimes de dosagem são ilustrados na Tabela 1.

Tabela 1 Certos Regimes de Dosagem

Fase de Indução Fase de Manutenção Doses Frequência de Duração Doses Frequência de Dose Duração Dose 300 Uma vez / 8 a 20 150 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 8-20 semanas 200 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 8 a 20 250 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 12 a 16 150 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 12 a 16 200 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 12 a 16 250 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses Em certas formas de realização, um método de administrar

uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose de 200 mg é administrada uma vez por semana por 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose variando 5 de 80 a 200 mg é administrada em intervalos variando de uma vez por semana a uma vez a cada três meses, por tanto tempo quanto necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção varia de 100 a 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 100 mg. Em certas de tais formas de realização, a 10 dose de manutenção é de 125 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 140 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 175 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 180 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por semana. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por mês.

Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada três meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos 6 meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos um ano. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada 10 por até cinco anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por até dez anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por tanto tempo quanto seja necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da administração da dose de manutenção é ajustada 15 para se obter a eficácia desejada e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da dose de manutenção é ajustada para se obter uma concentração de depressão plasmática de oligonucleotídeo desejada. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido 20 administrado é de 15 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, o efeito desejado é selecionado de ApoB reduzida, LDL-C reduzido, VLDL-C reduzido, IDL-C reduzido, não-HDL-C reduzido, triglicérides séricos 25 reduzidos, triglicérides hepáticos reduzidos, Lp(a) reduzida, Ox-LDL-C reduzido e partículas de LDL densas pequenas reduzidas. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é co-administrada com uma estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente é intolerante às estatinas. Em certas de tais formas de realização, o paciente não está atingindo o alvo de LDL-C na terapia corrente. Os exemplos não limitantes de certos regimes de dosagem são ilustrados na Tabela 2.

Tabela 2 Certos Regimes de Dosagem

Fase de Indução Fase de Manutenção Doses Frequência de Duração Doses Frequência de Dose Duração Dose 200 Uma vez / 13 80 mg Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 100 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 125 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 140 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 150 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 175 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 180 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 200 Uma vez / 13 200 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses Em certas formas de realização, um método de administrar

uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose de 300 mg é administrada uma vez por semana por 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose variando de 100 a 250 mg é administrada em intervalos variando de uma vez por semana a uma vez a cada três meses, por tanto tempo quanto necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 100 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 125 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 175 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 250 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por semana. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por mês. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada três meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos 6 meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos um ano. Em 5 certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por até cinco anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por até dez anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por tanto tempo quanto seja necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a 10 frequência da administração da dose de manutenção é ajustada para se obter a eficácia desejada e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da dose de manutenção é ajustada para se obter uma concentração de depressão plasmática de oligonucleotídeo desejada. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão 15 plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 15 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 15 a 40 20 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, o efeito desejado é selecionado de ApoB reduzida, LDL-C reduzido, VLDL-C reduzido, IDL-C reduzido, não-HDL-C reduzido, triglicérides séricos reduzidos, triglicérides hepáticos 25 reduzidos, Lp(a) reduzida, Ox-LDL-C reduzido e partículas de LDL densas pequenas reduzidas. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é co-administrada com uma estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente é intolerante às estatinas. Em certas de tais formas de realização, o paciente não está atingindo o alvo de LDL-C na terapia corrente. Os exemplos não limitantes de certos regimes de dosagem são ilustrados na Tabela 3.

Tabela 3 Certos Regimes de Dosagem

Fase de Indução Fase de Manutenção Doses Frequência de Duração Doses Frequência de Dose Duração Dose 300 Uma vez / 13 100 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 13 125 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 13 150 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 13 200 - Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 300 Uma vez / 13 250 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses LJma vez / três meses Em certas formas de realização, um método de administrar

uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose de 100 mg é administrada uma vez por semana por

13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose variando 5 de 100 a 300 mg é administrada em intervalos variando de uma vez por semana a uma vez a cada três meses, por tanto tempo quanto necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a dose varia de 150 a 250 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 100 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de 10 manutenção é de 125 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 175 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 225 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de 15 manutenção é de 250 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 275 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por semana. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por mês. Em certas 20 de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada três meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos 6 meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos um ano. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por 25 até cinco anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por até dez anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por tanto tempo quanto seja necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da administração da dose de manutenção é ajustada para se obter a eficácia desejada e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da dose de manutenção é ajustada para se obter uma concentração de depressão plasmática de oligonucleotídeo desejada. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão 5 plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 15 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, o efeito desejado é selecionado de ApoB reduzida, LDL-C reduzido, VLDL-C reduzido, IDL-C reduzido, 10 não-HDL-C reduzido, triglicérides séricos reduzidos, triglicérides hepáticos reduzidos, Lp(a) reduzida, Ox-LDL-C reduzido e partículas de LDL densas pequenas reduzidas. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas de tais formas de 15 realização, a composição farmacêutica é co-administrada com uma estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente é intolerante às estatinas. Em certas de tais formas de realização, o paciente não está atingindo o alvo de LDL-C na terapia corrente. Os exemplos não limitantes de certos regimes de dosagem são ilustrados na Tabela 4.

Tabela 4 Certos Regimes de Dosagem

Fase de indução Fase de manutenção Doses Frequência de Duração Doses Frequência de Dose Duração Dose 100 Uma vez / 13 100 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez I três meses 100 Uma vez / 13 125 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez ! 13 150 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 13 175 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas tng Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 13 200 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas tng Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 13 225 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 13 250 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas tng Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez 1 13 275 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 13 300 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses Em certas formas de realização, um método de administrar

uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose variando de 100 a 200 mg é administrada uma vez por semana por 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que 5 uma dose variando de 100 a 300 mg é administrada em intervalos variando de uma vez por semana a uma vez a cada três meses, por tanto tempo quanto necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 100 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 125 mg. Em certas de tais formas de 10 realização, a dose de indução é de 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 175 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, durante uma fase de indução quatro doses de 100 mg são seguidas por cinco doses de 150 mg que são seguidas por quatro doses de 200 mg. Em certas de tais formas de realização durante uma fase de indução quatro doses de 100 mg são seguidas por quatro doses de 150 mg que são seguidas por cinco doses de 200 mg. Em certas de tais formas de realização cinco doses de 100 mg são seguidas por quatro doses de 150 mg que são seguidas por quatro 5 doses de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é mais alta do que a dose de indução. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 100 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 125 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 150 mg. Em certas de tais formas de 10 realização, a dose de manutenção é de 175 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 225 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 250 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 275 mg. Em certas de tais formas de 15 realização, a dose de manutenção é de 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por semana. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por mês. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada três meses. Em certas de tais formas de 20 realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos 6 meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos um ano. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por até cinco anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por até dez anos. Em certas 25 de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por tanto tempo quanto seja necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a quantidade ou frequência da dose de indução é ajustada para se obter a eficácia desejada e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, a quantidade ou frequência da dose de indução é ajustada para se obter uma concentração de depressão plasmática de oligonucleotídeo desejada de anti-sentido. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 15 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de 5 realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a quantidade ou a frequência da administração da dose de manutenção é ajustada para se obter a eficácia desejada e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, a frequência da 10 dose de manutenção é ajustada para se obter uma concentração de depressão plasmática de oligonucleotídeo desejada. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de anti-sentido administrado é de 15 a 40 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a concentração de depressão plasmática do oligonucleotídeo de 15 anti-sentido administrado é de 20 a 30 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, o efeito desejado é selecionado de ApoB reduzida, LDL-C reduzido, VLDL-C reduzido, IDL-C reduzido, não-HDL-C reduzido, triglicérides séricos reduzidos, triglicérides hepáticos reduzidos, Lp(a) reduzida, Ox-LDL-C reduzido e partículas de LDL densas pequenas 20 reduzidas. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é co-administrada com uma estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente é intolerante às estatinas. 25 Em certas de tais formas de realização, o paciente não está atingindo o alvo de LDL-C na terapia corrente. Os exemplos não limitantes de certos regimes de dosagem são ilustrados na Tabela 5.

Tabela 5 Certos Regimes de Dosagem

Fase de indução Fase de manutenção Doses Frequência de Dose Duração Doses Frequência de Dose Duração 100 Uma vez / semana, 4 a 5 13 150 Uma vez / semana Pelo menos 6 mg semanas semanas mg Uma vez / duas meses 150 Uma vez / semana, 4 a 5 totais semanas Pelo menos um mg semanas Uma vez / três ano 200 Uma vez / semana, 4 a 5 semanas Pelo menos mg semanas Uma vez / mês dois anos Uma vez / dois Pelo menos meses cinco anos Uma vez / três Até cinco anos meses Até dez anos 100 Uma vez / semana, 4 a 5 13 175 Uma vez / semana Pelo menos 6 mg semanas semanas mg Uma vez / duas meses 150 Uma vez / semana, 4 a 5 totais semanas Pelo menos um mg semanas Uma vez / três ano 200 Uma vez / semana, 4 a 5 semanas Pelo menos mg semanas Uma vez / mês dois anos Uma vez / dois Pelo menos meses cinco anos Uma vez / três Até cinco anos meses Até dez anos 100 Uma vez / semana, 4 a 5 13 200 Uma vez / semana Pelo menos 6 mg semanas semanas mg Uma vez / duas meses 150 Uma vez / semana, 4 a 5 totais semanas Pelo menos um mg semanas Uma vez / três ano 200 Uma vez / semana, 4 a 5 semanas Pelo menos mg semanas Uma vez / mês dois anos Uma vez / dois Pelo menos meses cinco anos Uma vez / três Até cinco anos meses Até dez anos 100 Uma vez / semana, 4 a 5 13 225 Uma vez / semana Pelo menos 6 mg semanas semanas mg Uma vez / duas meses 150 Uma vez / semana, 4 a 5 totais semanas Pelo menos um mg semanas Uma vez / três ano 200 Uma vez / semana, 4 a 5 semanas Pelo menos mg semanas Uma vez / mês dois anos Uma vez / dois Pelo menos meses cinco anos Uma vez / três Até cinco anos meses Até dez anos Em certas formas de realização, um método de administrar

14 a 20 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose variando de 100 a 300 mg é administrada em uma frequência variando de uma vez por semana a uma vez a cada três meses, por tanto tempo quanto necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a fase de indução é de 16 a 20 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 14 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 15 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 16 5 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 17 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 18 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 19 semanas. Em certas de tais formas de realização, a duração da fase de indução é de 20 semanas. Em certas de tais formas de 10 realização, a dose de manutenção é mais alta do que a dose de indução. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção varia de 100 a 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção varia de 100 a 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 100 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 15 125 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 150 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 175 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 225 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 20 250 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 275 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é de 300 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por semana. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez por mês. Em certas de tais 25 formas de realização, a dose de manutenção é administrada uma vez a cada três meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos 6 meses. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por pelo menos um ano. Em certas de tais formas de realização, a dose de manutenção é administrada por até cinco anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por até dez anos. Em certas de tais formas de realização a dose de manutenção é administrada por tanto tempo quanto seja necessário para sustentar o efeito desejado. Em certas de tais formas de realização, a 5 frequência da administração da dose de manutenção é ajustada para se obter a eficácia desejada e/ou o perfil de segurança desejado. Em certas de tais formas de realização, o efeito desejado é selecionado de ApoB reduzida, LDL-C reduzido, VLDL-C reduzido, IDL-C reduzido, não-HDL-C reduzido, triglicérides séricos reduzidos, triglicérides hepáticos reduzidos, Lp(a) 10 reduzida, Ox-LDL-C reduzido e partículas de LDL densas pequenas reduzidas. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem hipercolesterolemia familiar. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é co-administrada com uma estatina. 15 Em certas de tais formas de realização, o paciente é intolerante às estatinas. Em certas de tais formas de realização, o paciente não está atingindo o alvo de LDL-C na terapia corrente. Os exemplos não limitantes de certos regimes de dosagem são ilustrados na Tabela 6.

Tabela 6 Certos Regimes de Dosagem

Fase de indução Fase de manutenção Doses Frequência de Duração Doses Frequência de Dose Duração Dose 100 Uma vez / 14 a 20 100 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 125 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês A.té dez anos Jma vez / dois meses Jma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 150 Jma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Jma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Jma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 175 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 200 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 225 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 275 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses 100 Uma vez / 14 a 20 300 Uma vez / semana Pelo menos 6 meses mg semana semanas mg Uma vez / duas Pelo menos um ano semanas Pelo menos dois anos Uma vez / três Pelo menos cinco anos semanas Até cinco anos Uma vez / mês Até dez anos Uma vez / dois meses Uma vez / três meses Em uma forma de realização particular, um método de

administrar uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose variando de 100 a 300 mg é administrada uma vez por semana por 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose variando de 80 a 200 mg é administrada uma vez por semana por tanto tempo quanto necessário, eficaz e/ou tolerado. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente durante a fase de indução e/ou a fase de manutenção. Em certas de tais formas de realização, o paciente é afligido com 10 hipercolesterolemia familiar (heterozigótica ou homozigótica), hipercolesterolemia não familiar ou hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, a fase de manutenção dura de um dia até o final do tempo de vida do paciente ou qualquer fração deste como debatido acima. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 100 mg e a 15 dose de manutenção é de 80 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ou 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 200 mg e a dose de manutenção é de 80 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ou 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 300 mg e a dose de manutenção é de 80 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg ou 200 mg.

Em certas de tais formas de realização, a administração no

final da fase de indução obtém uma redução na concentração plasmática de ApoB de cerca de -28% e -65%. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma redução na concentração plasmática de ApoB de cerca de -32% e -48%, de cerca de -35% a cerca de -52%, de cerca de -40% a cerca de -60%, de cerca 5 de -43% a cerca de -65% ou de cerca de - 45% a cerca de -67%. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma redução na concentração plasmática de LDL-Col de cerca de -26% e 60%. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma redução na concentração 10 plasmática de LDL-Col de cerca de -29% e -44%, de cerca de -32% a cerca de -48%, de cerca de -37% a cerca de -55%, de cerca de -40% a cerca de -61% ou de cerca de -42% a cerca de -63%.

Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma concentração de depressão plasmática de 15 um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 11 a 38 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma concentração de depressão plasmática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 7 a 27 ng/ml, de cerca de 20 8 a 31 ng/ml, de cerca de 11 a 38 ng/ml, de cerca de 13 a 46 ng/ml ou de cerca de 14 a 50 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma concentração hepática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 55 a 190 μg/G. Em certas de tais formas de realização, a 25 administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma concentração hepática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 38 a 133 μg/G, de cerca de 44 a 152 μg/G, de cerca de 55 a 190 μg/G, de cerca de 66 a 228 μg/G ou de cerca de 7 a 247 μg/G. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma redução na concentração plasmática de ApoB de cerca de -34% e -77%. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma 5 redução na concentração plasmática de ApoB de cerca de -38% e -58%, de cerca de -43% a cerca de -65%, de cerca de -47% a cerca de -70% ou de cerca de -49% a cerca de -74%. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma redução na concentração plasmática de LDL-Col de cerca de -31% e -73%. Em certas de 10 tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma redução na concentração plasmática de LDL-Col de cerca de -35% e -54%, de cerca de -40% a cerca de -61%, de cerca de -44% a cerca de -66% ou de cerca de -46% a cerca de -70%.

Em certas de tais formas de realização, a administração no 15 final da fase de indução obtém uma concentração de depressão plasmática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 16 a 57 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma concentração de depressão plasmática de um oligonucleotídeo administrado 20 como parte da composição farmacêutica de cerca de 10 a 37 ng/ml, de cerca de 13 a 46 ng/ml, de cerca de 16 a 55 ng/ml ou de cerca de 18 a 65 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma concentração hepática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 82 a 285 25 μg/G. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma concentração hepática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 52 a 181 μg/G, de cerca de 66 a 228 μg/G, de cerca de 80 a 276 \ig/G ou de cerca de 94 a 323 μg/G. Em uma outra forma de realização particular, um método de administrar uma composição farmacêutica a um paciente que compreende uma fase de indução, em que uma dose variando de 100 a 300 mg é administrada uma vez por semana por 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose variando de 100 a 200 mg é administrada uma vez por semana por tanto tempo quanto necessário, eficaz e/ou tolerado, em que a eficácia e/ou a tolerabilidade do oligonucleotídeo de anti-sentido são monitoradas durante a fase de indução, a fase de manutenção ou ambas ou qualquer porção destas. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente durante a fase de indução e/ou a fase de manutenção. Em certas de tais formas de realização, o paciente é afligido com hipercolesterolemia familiar (heterozigótica ou homozigótica), hipercolesterolemia não familiar ou hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, a fase de manutenção dura de um dia até o final do tempo de vida do paciente ou qualquer fração deste como debatido acima.

Em certas de tais formas de realização, a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB é monitorada durante as fases de indução e/ou manutenção. Em certas de tais formas de realização, a concentração plasmática de ApoB é monitorada durante as fases de indução e/ou 20 manutenção. Em certas formas de realização, se a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB excede 30 mg/dL* dia, a dose de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB excede 30 mg/dL*dia, a frequência da administração de composição 25 farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 50 mg/dL, a dose de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 50 mg/dL, a frequência da administração de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 60 mg/dL, a dose de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a concentração plasmática de ApoB cai 5 abaixo de cerca de 60 mg/dL, a frequência da administração de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida.

Em certas formas de realização, se a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB excede 30 mg/dL*dia e a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 50 mg/dL, a dose de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB excede mg/dL*dia e a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 50 mg/dL, a frequência da administração de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB excede 30 mg/dL*dia e a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 60 mg/dL, a dose de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida. Em certas formas de realização, se a taxa de redução na concentração plasmática de ApoB excede mg/dL*dia e a concentração plasmática de ApoB cai abaixo de cerca de 60 mg/dL, a frequência da administração de composição farmacêutica é alterada, por exemplo, reduzida.

Em uma outra forma de realização particular, um método de administrar uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma fase de indução, em que uma dose variando de 100 a 200 mg é administrada 25 uma vez por semana por 13 semanas e uma fase de manutenção, em que uma dose variando de 200 a 300 mg é administrada uma vez por semana por tanto tempo quanto necessário, eficaz e/ou tolerado, em que a tolerabilidade e/ou eficácia da composição farmacêutica é avaliada durante ou no final da fase de indução ou qualquer porção desta. Em certas de tais formas de realização, a dose da fase de manutenção é aumentada em relação à dose da fase de manutenção se a dose da fase de indução é bem tolerada e as metas de tratamento não são atingidas. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente durante a fase de 5 indução e/ou a fase de manutenção. Em certas de tais formas de realização, o paciente é afligido com hipercolesterolemia familiar (heterozigótica ou homozigótica), hipercolesterolemia não familiar ou hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, a fase de manutenção dura de um dia até o final do tempo de vida do paciente ou qualquer fração deste 10 como debatido acima. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 100 mg e a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 200 mg e a dose de manutenção é de 300 mg. Em certas formas de realização, as metas de tratamento são avaliadas pela monitoração da concentração plasmática de ApoB, LDL-C, 15 VLDL-C, não-HDL-C, HDL-C, ApoAl, colesterol total, triglicérides e Lp(a). Em certas formas de realização, a tolerabilidade é avaliada pela monitoração da atividade de ALT, atividade de AST e concentrações de bilirrubina plasmática.

Em certas de tais formas de realização, a administração no 20 final da fase de indução obtém uma redução na concentração plasmática de ApoB de cerca de -17% e -40%. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 26 semanas da fase de manutenção obtém uma redução na concentração plasmática de ApoB de cerca de -42% e -63%. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de 25 indução obtém uma redução na concentração plasmática de LDL-Col de cerca de -14% e -35%. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 13 semanas da fase de manutenção obtém uma redução na concentração plasmática de LDL-Col de cerca de -39% e -60%.

Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma concentração de depressão plasmática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 5 a 19 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a administração depois de 26 semanas da fase de manutenção obtém uma concentração de 5 depressão plasmática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 12 a 44 ng/ml. Em certas de tais formas de realização, a administração no final da fase de indução obtém uma concentração hepática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 27 a 95 μg/G. Em certas de tais formas 10 de realização, a administração depois de 26 semanas da fase de manutenção obtém uma concentração hepática de um oligonucleotídeo administrado como parte da composição farmacêutica de cerca de 63 a 220 μg/G.

Em uma outra forma de realização particular, um método de administrar uma composição farmacêutica a um paciente compreende uma 15 fase de indução, em que uma dose variando de 100 a 200 mg é administrada uma vez por semana por 13 semanas e uma fase de manutenção, em que uma dose variando de 200 a 300 mg é administrada uma vez a cada uma ou duas semanas por tanto tempo quanto necessário, eficaz e/ou tolerado, em que a tolerabilidade e/ou eficácia da composição farmacêutica é avaliada durante ou 20 no final da fase de indução ou qualquer porção desta. Em certas de tais formas de realização, a frequência da administração de dose durante a fase de manutenção é reduzida relativo se a dose da fase de indução não é bem tolerada e/ou as metas de tratamento são atingidas. Em certas de tais formas de realização, a composição farmacêutica é administrada subcutaneamente 25 durante a fase de indução e/ou a fase de manutenção. Em certas de tais formas de realização, o paciente é afligido com hipercolesterolemia familiar (heterozigótica ou homozigótica), hipercolesterolemia não familiar ou hipercolesterolemia poligênica. Em certas de tais formas de realização, a fase de manutenção dura de um dia até o final do tempo de vida do paciente ou qualquer fração deste como debatido acima. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 100 mg e a dose de manutenção é de 200 mg. Em certas de tais formas de realização, a dose de indução é de 200 mg e a dose de manutenção é de 300 mg. Em certas formas de realização, as metas de 5 tratamento são avaliadas pela monitoração da concentração plasmática de ApoB, LDL-C, VLDL-C, não-HDL-C, HDL-C, ApoA 1, colesterol total, triglicérides e Lp(a). Em certas formas de realização, a tolerabilidade é avaliada pela monitoração de níveis de ALT, níveis de AST, concentrações de bilirrubina plasmática ou bilirrubina total.

D. Certas Terapias Combinação

Em certas formas de realização, uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção são co-administradas com um ou mais outros agentes farmacêuticos. Em certas formas de realização, um tal ou mais outros agentes farmacêuticos são planejados para tratar a mesma doença ou 15 condição como a uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção. Em certas formas de realização, um tal ou mais outros agentes farmacêuticos são planejados para tratar uma doença ou condição diferentes como a uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção. Em certas formas de realização, um tal ou mais outros agentes farmacêuticos são 20 planejados para tratar um efeito indesejado de uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção. Em certas formas de realização, uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção são co-administradas com um outro agente farmacêutico para tratar um efeito indesejado daquele outro agente farmacêutico. Em certas formas de realização, uma ou mais 25 composições farmacêuticas da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados ao mesmo tempo. Em certas formas de realização, uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são administrados em tempos diferentes. Em certas formas de realização, uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados juntos em uma única formulação. Em certas formas de realização, uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção e um ou mais outros agentes farmacêuticos são preparados separadamente.

Em certas formas de realização, agentes farmacêuticos que podem ser co-administrados com uma composição farmacêutica da presente invenção incluem agentes que diminuem lipídeo. Em certas de tais formas de realização, agentes farmacêuticos que podem ser co-administrados com uma 10 composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não são limitados a atorvastatina, sinvastatina, rosuvastatina e ezetimibe. Em certas de tais formas de realização, o agente que diminui lipídeo é administrado antes da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção. Em certas de tais formas de realização, o agente que diminui lipídeo é 15 administrado a seguir da administração de uma composição farmacêutica da presente invenção. Em certas de tais formas de realização o agente que diminui lipídeo é administrado ao mesmo tempo como uma composição farmacêutica da presente invenção. Em certas de tais formas de realização a dose de um agente que diminui lipídeo co-administrado é a mesma como a 20 dose que seria administrada se o agente que diminui lipídeo fosse administrado sozinho. Em certas de tais formas de realização a dose de um agente que diminui lipídeo co-administrado é mais baixa do que a dose que seria administrada se o agente que diminui lipídeo fosse administrado sozinho. Em certas de tais formas de realização a dose de um agente que 25 diminui lipídeo co-administrado é maior do que a dose que seria administrada se o agente que diminui lipídeo fosse administrado sozinho.

Em certas formas de realização, um agente que diminui lipídeo co-administrado é um inibidor da HMG-CoA redutase. Em certas de tais formas de realização o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina. Em certas de tais formas de realização a estatina é selecionada de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina e rosuvastatina.

Em certas formas de realização, um agente que diminui lipídeo co-administrado é um inibidor da absorção de colesterol. Em certas de tais formas de realização, o inibidor da absorção de colesterol é ezetimibe.

Em certas formas de realização, um agente que diminui lipídeo co-administrado é um inibidor da HMG-CoA redutase e inibidor da absorção de colesterol co-formulados. Em certas de tais formas de realização o agente que diminui lipídeo co-formulado é ezetimibe/ sinvastatina.

Em certas formas de realização, um agente que diminui lipídeo

co-administrado é um inibidor da proteína de transferência de triglicéride microssômico.

Em certas formas de realização, um agente que diminui lipídeo co-administrado é um oligonucleotídeo selecionado de um oligonucleotídeo

alvejado a PCSK9, um oligonucleotídeo alvejado a ACAT-2, um oligonucleotídeo alvejado à lipase endotelial e um oligonucleotídeo alvejado a CETP.

Em certas formas de realização, um agente farmacêutico coadministrado é um sequestrante de ácido biliar. Em certas de tais formas de realização, o sequestrante de ácido biliar é selecionado de colestiramina, colestipol e colesevelam.

Em certas formas de realização, um agente farmacêutico coadministrado é um ácido nicotínico. Em certas de tais formas de realização, o ácido nicotínico é selecionado de ácido nicotínico de liberação imediata, ácido nicotínico de liberação estendida e ácido nicotínico de liberação prolongada.

Em certas formas de realização, um agente farmacêutico coadministrado é um ácido fíbrico. Em certas de tais formas de realização, um ácido fíbrico é selecionado de genfibrozila, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato e ciprofibrato.

Outros exemplos de agentes farmacêuticos que podem ser coadministrados com uma composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não são limitados a, corticoesteróides, incluindo mas não 5 limitado a prednisona; imunoglobulinas, incluindo, mas não limitadas a imunoglobulina intravenosa (IVIg); analgésicos (por exemplo, acetaminofeno); agentes antiinflamatórios, incluindo, mas não limitados a medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, ibuprofeno, inibidores de COX-I e inibidores de COX-2); salicilatos; antibióticos;

antivirais; agentes antifungicos; agentes antidiabéticos (por exemplo, biguanidas, inibidores de glicosidase, insulinas, sulfoniluréias e tiazolidenodionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormônios (por exemplo, esteróides anabólicos, androgênios, estrogênios, calcitonina, progestina, somatostan e hormônios da tireóide); imunomoduladores;

relaxantes musculares; anti-histaminas; agentes contra a osteoporose (por exemplo, bifosfonatos, calcitonina e estrogênios); prostaglandinas, agentes antineoplásticos; agentes psicoterapêuticos; sedativos; produtos do carvalho venenoso ou sumagre venenoso; anticorpos; e vacinas.

Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas

da presente invenção podem ser administradas em conjunção com uma terapia que diminui lipídeo. Em certas de tais formas de realização, uma terapia que diminui lipídeo é mudança do estilo de vida terapêutica. Em certas de tais formas de realização, uma terapia que diminui lipídeo é a aferese de LDL.

E. Certas Indicações

Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos

de tratar um paciente que compreende administrar um ou mais agente farmacêuticos da presente invenção. Em certas formas de realização, tal paciente tem hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia não familiar, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia familiar heterozigótica, hipercolesterolemia familiar homozigótica, doença cardíaca coronária, aterosclerose, dislipidemia mista, dislipidemia diabética. Em certas formas de realização, tal paciente foi identificado como tendo um ou mais equivalentes de risco de CHD. Em certas formas de realização, tal paciente foi 5 identificado ter fatores de risco principais para a doença cardíaca coronária. Em certas formas de realização, tal paciente foi identificado como tendo um ou mais fatores de risco de CHD. Em certas formas de realização, tal paciente foi identificado estar em risco para a aterosclerose. Em certas formas de realização, tal paciente foi identificado como tendo uma história de doença 10 cardíaca coronária. Em certas formas de realização, tal paciente foi identificado como tendo uma história familiar de doença cardíaca coronária de início precoce.

Em certas formas de realização, o paciente foi identificado como tendo colesterol elevado. Em certas formas de realização, o paciente foi 15 identificado como em necessidade da terapia de diminuição de lipídeo. Em certas de tais formas de realização, o paciente foi identificado como em necessidade da terapia que diminui lipídeo de acordo com as diretrizes estabelecidas pelo Painel III de Tratamento do Adulto do National Cholesterol Education Program (NCEP) em 2001 e modificado pelo Coordinating 20 Committee of the NCEP em 2004 (Grundy et al., Circulation, 2004, 110, 227- 239). Em certas de tais formas de realização, o paciente em necessidade de terapia que diminui lipídeo tem LDL-C acima de 190 mg/dL. Em certas de tais formas de realização, o paciente em necessidade de terapia que diminui lipídeo tem LDL-C acima 160 mg/dL. Em certas de tais formas de realização 25 o paciente em necessidade de terapia que diminui lipídeo tem LDL-C acima 130 mg/dL. Em certas de tais formas de realização, o paciente em necessidade de terapia que diminui lipídeo deve manter o LDL-C abaixo de 160 mg/dL. Em certas de tais formas de realização, o paciente em necessidade de terapia que diminui lipídeo deve manter o LDL-C abaixo de 130 mg/dL. Em certas de tais formas de realização, o paciente em necessidade de terapia que diminui lipídeo deve manter o LDL-C abaixo de 100 mg/dL. Em certas de tais formas de realização o paciente deve manter o LDL-C abaixo de 70 mg/dL.

Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos 5 para reduzir a concentração de ApoB em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece método para reduzir a concentração de lipoproteína contendo ApoB em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para reduzir a concentração de LDL-C em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para 10 reduzir a concentração de VLDL-C em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para reduzir a concentração de IDL-C em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para reduzir a concentração de não-HDL-C em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para reduzir a concentração de 15 Lp(a) em um paciente. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para reduzir a concentração de triglicéride sérica em um paciente. Em certas formas de realização a invenção fornece métodos para reduzir a concentração de Ox-LDL-C em um paciente. Em certas de tais formas de realização, a redução em ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, 20 não-HDL-C, Lp(a), triglicérides ou Ox-LDL-C é, independentemente, selecionada de pelo menos 10%, pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo 25 menos 90%, pelo menos 95% e pelo menos 100%. Em certas de tais formas de realização, a redução em ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, não-HDL-C, Lp(a), triglicérides ou Ox-LDL-C é, independentemente, selecionado de pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60% e pelo menos 70%. Em certas de tais formas de realização, a redução em ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, colesterol total, não-HDL-C, Lp(a), triglicérides ou Ox-LDL-C é, independentemente, selecionado de pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60% e pelo menos 70%.

Em certas formas de realização, a invenção fornece método

para elevar a concentração de HDL-C em um paciente.

Em certas formas de realização, os métodos fornecidos pela presente invenção não diminuem HDL-C. Em certas formas de realização, os métodos fornecidos pela presente invenção não resultam em acúmulo de lipídeos no fígado.

Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para diminuir a concentração de ApoB em um paciente enquanto reduz os efeitos colaterais associados com o tratamento. Em certas de tais formas de realização, um efeito colateral é a toxicidade hepática. Em certas de tais 15 formas de realização, um efeito colateral é o funcionamento hepático anormal. Em certas de tais formas de realização, um efeito colateral é a inflamação hepática ou outros eventos adversos que ocorrem no fígado. Em certas de tais formas de realização, um efeito colateral é a alanina aminotransferase elevada (ALT). Em certas de tais formas de realização, um efeito colateral é a 20 aspartato aminotransferase elevada (AST). Por exemplo, certos regimes de dosagem da presente invenção resultam na diminuição eficaz da concentração de ApoB com menos toxicidade hepática do que tem sido observado a partir dos estudos que utilizam regimes de dosagem diferentes. Em certas formas de realização, os regimes de dosagem da presente invenção resultam na 25 diminuição eficaz de ApoB com menos elevação em ALT. Em certas de tais formas de realização, a quantidade de uma dose de indução administrada é mais baixa do que a quantidade de uma dose de manutenção administrada.

Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para diminuir a concentração de ApoB em um paciente que não está atingindo os níveis de LDL-C alvo como um resultado da terapia que diminui lipídeo. Em certas de tais formas de realização, ISIS 301012 é o único agente que diminui lipídeo administrado ao paciente. Em certas de tais formas de realização, o paciente não tem cumprido com a terapia que diminui lipídeo 5 recomendada. Em certas de tais formas de realização, uma composição farmacêutica da invenção é co-administrada com uma terapia que diminui lipídeo adicional diferente. Em certas de tais formas de realização, uma terapia que diminui lipídeo adicional é a aferese de LDL. Em certas de tais formas de realização, uma terapia que diminui lipídeo adicional é uma 10 estatina. Em certas de tais formas de realização, uma terapia que diminui lipídeo adicional é ezetimibe.

Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para diminuir a concentração de ApoB em um paciente intolerante à estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem aumentos na 15 concentração de creatina cinase como um resultado da administração de estatina. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem anormalidades de funcionamento hepático como um resultado da administração de estatina. Em certas de tais formas de realização o paciente tem dores musculares como um resultado da administração de estatina. Em certas de tais formas de 20 realização o paciente tem efeitos colaterais no sistema nervoso central como um resultado da administração de estatina. Em certas formas de realização, o paciente não tem cumprido com a administração de estatina recomendada.

Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para diminuir triglicérides hepáticos em um paciente. Em certas de tais formas 25 de realização, o paciente tem triglicérides hepáticos elevados. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem esteato-hepatite. Em certas de tais formas de realização, o paciente tem esteatose. Em certas de tais formas de realização, os níveis de triglicéride hepáticos são medidos pela formação de imagem pela ressonância magnética. Em certas formas de realização, a invenção fornece métodos para reduzir o risco de doença cardíaca coronária em um paciente. Em certas formas de realização a invenção fornece métodos para diminuir a progressão da aterosclerose em um paciente. Em certas de tais formas de realização a 5 invenção fornece métodos para deter a progressão da aterosclerose em um paciente. Em certas de tais formas de realização a invenção fornece métodos para reduzir o tamanho e/ou a prevalência das placas ateroscleróticas em um paciente. Em certas formas de realização os métodos fornecidos reduzem um risco do paciente de desenvolver aterosclerose.

Em certas formas de realização os métodos fornecidos

melhoram o resultado cardiovascular em um paciente. Em certas de tais formas de realização o resultado cardiovascular melhorado é a redução do risco de desenvolver doença cardíaca coronária. Em certas de tais formas de realização, o resultado cardiovascular melhorado é uma redução na ocorrência de um ou mais eventos cardiovasculares maiores, que incluem, mas não são limitados a, morte, infartação do miocárdio, reinfartação, acidente vascular cerebral, choque cardiogênico, edema pulmonar, parada cardíaca e disritmia atrial. Em certas de tais formas de realização, o resultado cardiovascular melhorado é evidenciado pela espessura média da íntima da carótida melhorada. Em certas de tais formas de realização, a espessura média da íntima da carótida melhorada é uma diminuição na espessura. Em certas de tais formas de realização, a espessura média da íntima da carótida melhorada é uma prevenção de um aumento da espessura média da íntima. DIVULGAÇÃO NÃO LIMIT ANTE E INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Embora a presente invenção fosse descrita com especificidade de acordo com certas formas de realização, os seguintes exemplos servem apenas para ilustra a invenção e não são intencionados a limitar a mesma. Cada uma das referências, Números de Acesso no GenBank e outros declarados no presente pedido são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

EXEMPLOS Exemplo 1 Pacientes

Três pacientes foram identificados como tendo hipercolesterolemia familiar homozigótica usando os seguintes critérios: (1) história documentada de LDL-C acima de 500 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo; e (2) pelo menos um de (a) teste genético confirmando 2 10 genes do receptor de LDL mutados; (b) xantoma tendinoso e/ou cutâneo antes da idade de 10 anos; ou (c) documentação de LDL-C elevado antes da terapia que diminui lipídeo compatível com a hipercolesterolemia familiar heterozigótica em ambos os pais (se uma história médica dos pais não foi disponível, uma história de doença cardíaca coronária em um parente de 15 primeiro grau do sexo masculino mais jovem do que 55 anos de idade ou parente de primeiro grau do sexo feminino mais jovem do que 60 anos de idade foi usada como um critério em lugar de uma história médica dos pais). Regime de dose

Os três pacientes receberam uma dose de 300 mg de ISIS 20 301012 nos Dias 1, 4, 8, 11, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78 e 85, como resumido na tabela, abaixo. ISIS 301012 foi administrado subcutaneamente. As quatro doses nos Dias 1, 4, 8 e 11 foram administradas para se obter níveis de ISIS 301012 estimados no tecido hepático que são aproximadamente 60 a 90% da concentração de estado constante. Os pacientes foram monitorados 25 quanto as concentrações de ApoB, LDL-C, VLDL-C, não-HDL-C, HDL-C, ApoA 1, colesterol total, triglicérides e Lp(a). Os pacientes também foram monitorados para garantir perfis de segurança aceitáveis. Os pacientes também receberam uma ou mais terapias de diminuição de lipídeo.

Tabela 7: Co-administração de ISIS 301012 com uma ou mais terapias de diminuição de lipídeo adicionais em pacientes com hipercolesterolemia

familiar homozigótica.

Fase de Indução Fase de Manutenção Doses Frequência de Dose Duração Doses Frequência de Dose Duração 300 Duas vezes / 2 semanas 300 mg LJma vez / semana 11 semanas mg semana Resultados

No Dia 43, depois de 9 doses de 301012, tanto ApoB quanto LDL-C foram reduzidos em aproximadamente 30% (n = 3) comparado com a concentração do paciente na referência, antes de administrar ISIS 301012.

No Dia 78, depois de 14 doses de ISIS 301012, (n = 2; um paciente não tinha recebido ainda a 14a dose no momento deste escrito) tanto ApoB quanto LDL-C foram reduzidos em aproximadamente 50%. A concentração de VLDL-C foi reduzida em aproximadamente 30%. As reduções na concentração de não-HDL-C variaram de 32 a 50%. As reduções na concentração de colesterol total variaram de 30% a 46%. As reduções na concentração de triglicéride variaram em 29% e 33%. As reduções na concentração de Lp(a) de 19%, 20% e 54% foram observadas. Os aumentos 15 na concentração de HDL-C de 5%, 7% e 40% foram observadas.

Estes dados demonstram que ISIS 301012 diminuiu as concentrações de lipídeo em pacientes tendo hipercolesterolemia familiar. As reduções de LDL-C em pacientes tendo hipercolesterolemia familiar foram observadas mais tarde durante o período de administração relativo às reduções 20 de LDL-C em pacientes tendo hipercolesterolemia não familiar, sugerindo que um período de indução mais longo em pacientes hipercolesterolêmicos familiares pode fornecer um benefício terapêutico para tais pacientes. Por exemplo, um período de indução de pelo menos 8 semanas pode fornecer um benefício terapêutico aos pacientes tendo hipercolesterolemia familiar, ao 25 passo que períodos de indução mais curtos ou períodos de indução com doses mais baixas podem ser suficientes para pacientes com hipercolesterolemia não familiar. Exemplo 2 - Taxa e Magnitude de redução de ApoB com ISIS 301012

Sem estar ligado a uma teoria particular, acredita-se que aumentos brandos nos níveis de ALT observados durante o tratamento inicial com ISIS 301012 em regimes de dose tendo um período de carga de multi5 dose alta, refletem diminuição extrema de atividade de lipídeo. Particularmente, a elevação em ALT pode ser atribuída à taxa e magnitude de diminuição de lipídeo. Uma elevação em ALT pode ser diminuída ou prevenida por um regime de dosagem que limite a taxa e magnitude da redução de ApoB durante o período de dosagem de indução ou inicial, 10 aproximadamente nos primeiros 15 a 90 dias de tratamento. Assim, pela primeira vez, a taxa e magnitude de redução de ApoB foram correlacionadas com os níveis de ALT.

Pacientes

Hipercolesterolêmicos na terapia de estatina estável. Os níveis de ApoB e os níveis de ALT foram determinados para os pacientes no teste. A Tabela 8 fornece os níveis de ApoB para pacientes individuais e os níveis de ALT resultantes.

Tabela 8: Níveis de ApoB e ALT para Pacientes Individuais

Dose Paciente Taxa de Redução de Concentração ALT Max ApoB de ApoB Min (U/L) (mg/dL/dia) (mg/dL) 400 mg nos dias 5043 2,5 44 130 1,8, 10, 12, 15, 22 e 29 400 mg nos dias 5044 1,7 60 175 1, 8, 10, 12, 15, 22 e 29 400 mg nos dias 5124 2,5 30 125 1, 8, 10, 12, 15, 22 e 29 300 mg nos dias 4097 3,5 55 190 1,8,10, 12,15, 22 e 29 300 mg nos dias 4011 2,8 45 100 1,8, 10, 12, 15, 22 e 29 300 mg nos dias 4035 3,5 25 270 1, 8, 10, 12, 15, 22 e 29 200 mg nos dias 3083 2,3 60 140 1, 8,10, 12,15, 22 e 29 200 mg nos dias 3097 1,8 60 120 1, 8, 10, 12, 15, 22 e 29 200 mg nos dias 3174 1,8 50 125 1,8, 10, 12, 15, 22 e 29 mg nos dias 1035 0,5 70 25 1,8, 10, 12, 15, 22 e 29 Resultados

Os dados fornecidos indicam que aumentos nos níveis de ALT podem ocorrer quando pacientes caem abaixo de dois limiares, uma 5 concentração mínima de ApoB de cerca de 60 mg/dL ou menos durante os primeiros 15 a 60 dias e uma taxa média de redução de 1,5 mg/dL/dia ou maior dentro dos primeiros 15 a 60 dias de tratamento podem resultar em um ALT elevado de cerca de 100 U/L ou maior. Isto também pode ser considerado em termos de uma queda de aproximadamente 15% por dia ou maior ou uma mudança de mais do que 30 mg/dL nos primeiros 30 dias. Um ALT de 100 U/L é considerado maior do que três vezes o limite superior do normal. O limite superior do normal para a concentração de ALT é de aproximadamente 30 U/L. Um valor três vezes acima de tal limite seria considerado desfavorável.

Duzentos e quarenta e quatro pacientes de 6 testes clínicos diferentes incluindo voluntários saudáveis, paciente hipercolesterolêmico familiar, paciente hipercolesterolêmico poligênico e paciente na terapia com estatina foram avaliados e níveis limítrofes de ApoB foram associados com os 10 níveis de ALT. A Tabela 8 mostra o número de pacientes tendo uma inclinação positiva (taxa de redução de ApoB maior do que 1 mg/dL/dia) e aqueles que violaram o limiar para a magnitude de redução (concentração de ApoB de menos do que 60 mg/dL). 80% de tais pacientes (32 de 41) experimentaram e elevaram ALT de 3 XULN ou acima.

Tabela 9: Análise de Inclinação e Limiar

Inclinação Positiva Inclinação Negativa Limiar 41 (32) 5(0) Violado Limiar 24(6) 156 (8) Intacto N = 244

18(0) - não interpretável devido aos níveis de limiar limítrofe Exemplo 3 - Redução em ApoB com ISIS 301012 em Pacientes com Hipercolesterolemia Poligênica Pacientes

Os pacientes foram identificados como tendo hipercolesterolemia poligênica. Os pacientes tipicamente tiveram níveis de LDL-C maiores do que cerca de 130 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo.

Dosagem

Três grupos de 8 pacientes cada foram dosados. Os grupos foram dosados com 200, 300 ou 400 mg de ISIS 301012 uma vez por semana por 13 semanas sem nenhuma carga inicial. ISIS 301012 foi administrado pela injeção subcutânea.

Tabela 10: Níveis de ApoB e Elevações de ALT

200 mg/semana 300 mg/semana 400 mg/semana (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) Referência de 130 139 150 ApoB (93-150) (109-160) (118-172 ApoB em 2 -47 -61 >70** semanas (% de mudança da referência) Elevações* de 0 0 5 ALT * Elevações de ALT > 3XULN nas duas medições consecutivas pelo menos 7 dias de distância

**4 de 8 pacientes atingiram o limite mais baixo de detecção para ApoB Resultados

A queda em ApoB a partir da referência em 2 semanas para os 10 grupos de dose de 200 e 300 mg/kg resultou, em média em uma queda de taxa e/ou magnitude que não atingiu ou excedeu as exigências de limiar identificadas no exemplo 2. Não houve nenhuma elevação de ALT nos três grupos de tratamento durante o período de dosagem. A queda em ApoB a partir da referência em 2 semanas para o grupo de dose de 400 mg/kg resultou 15 em média em uma queda de taxa e/ou magnitude que excedeu as exigências de limiar identificadas no exemplo 2 e resultaram em aumentos em ALT de 3XULN.

Exemplo 4 - Efeito Preditivo da Indução Longa em Dose Alta Pacientes

Os pacientes são identificados como tendo hipercolesterolemia

familiar ou poligênica. Os pacientes tipicamente têm níveis de LDL-C maiores do que cerca de 120 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo. Regime de dose

Os pacientes são inicialmente dosados usando uma indução longa em dose mais alta depois a dose de manutenção. O Grupo A recebe uma dose de 200 mg de ISIS 301012 uma vez uma semana por 13 semanas. O Grupo B recebe uma dose de 300 mg de ISIS 301012 uma vez uma semana por 13 semanas. Depois de 13 semanas, os pacientes são colocados em um regime de dose de manutenção reduzida. O Grupo A recebe uma dose de 100 mg de ISIS 301012 uma vez por semana e o Grupo B recebe uma dose de 200 mg de ISIS 301012 uma vez por semana. ISIS 301012 pode ser administrado subcutaneamente ou por qualquer outro método aqui fornecido. As doses de indução de 13 semanas são administradas para se obter níveis de ISIS 301012 estimados em tecido hepático que são de aproximadamente 60 a 90% da concentração em estado constante. Os pacientes são monitorados quanto as concentrações de ApoB, LDL-C, VLDL-C, não-HDL-C, HDL-C, ApoAl, colesterol total, triglicérides e Lp(a). Os pacientes são também monitorados para garantir perfis de segurança aceitáveis incluindo ALT, AST e bilirrubina.

Tabela 11: Administração de ISIS 301012

Fase de inc ução Fase de manutenção Grupo Dose/Frequência de Duração Dose/Frequência de Dose Duração Dose A 200 mg/semana 13 semanas 100 mg/semana 52 B 300 mg/semana 13 semanas 200 mg/semana 52 Embora 100 e 200 mg/semana sejam exemplificadas acima, as

doses de manutenção podem ser mais altas ou mais baixas. As Tabelas 9, 10, 11 e 12 fornecem valores prognosticados com base nos regimes de dosagem de modelo. Os modelos são fundamentados nos dados de teste clínico obtidos até agora e particularmente os testes de monoterapia poligênica no Exemplo

3. Com base em uma indução de 200 ou 300 mg/semana, os níveis de ApoB e LDL assim como depressão plasmática e concentrações hepáticas são prognosticados para as fases de indução e manutenção,

Tabela 12: Efeito Prognosticado (% de mudança a partir da referência) no final da indução de 13 semanas e manutenção de 13 semanas a 200

mg/semana

ApoB LDL Grupo Semana Média (95% C. I.) Média (95% C. I.) Indução: 200 14 -46,9 (-65,3 a -28,5) -43,3 (-60,3 a-26,3) mg/semana Manutenção: 80 28 -40,0 (-47,9 a -32,2) -36,3 (-43,4 a-29,2) mg/semana 100 28 -43,7 (-52,2 a-35,1) -40,0 (-47,8 a -32,2) mg/semana 140 28 -49,6 (-59,3 a-39,9) -46,0 (-55,1 a-37,0) mg/semana 180 28 -54,2 (-64,8 a-43,5) -50,7 (-60,6 a -40,7) mg/semana 200 28 -56,0 (-67,0 a -45,0) -52,6 (-62,9 a -42,3) mg/semana Tabela 13: PK prognosticado no final da indução de 13-semanas e

manutenção de 13 semanas a 200 mg/semana

Cdepressão Plasmática Prognosticada Cone. Hepática (ng/ml) Prognosticada (μ§/8) Grupo Dia Média (95% C. I.) Média (95% C. I.) Indução: 200 mg/semana 92 24,5 (11,1 a 38,0) 123 (55,3 a 190) Manutenção: 80 mg/semana 183 17,2 (7,8 a 26,6) 86,0 (38,8 a 133) 100 mg/semana 183 19,7 (8,9 a 30,4) 98,3 (44,3 a 152) 140 mg/semana 183 24,6 (11,1 a 38,0) 123 (55,4 a 190) 180 mg/semana 183 29,5 (13,3 a 45,6) 147 (66,5 a 228) 200 mg/semana 183 31,9 (14,4 a 49,40 159 (72,0 a 247) Resultados do Grupo A

No final da fase de indução de 13 semanas, a concentração hepática média de 301012 no Grupo A é prognosticada ser de aproximadamente 123 μg/g. Esta concentração é mantida em uma dose de manutenção de cerca de 100 mg/semana. No final da indução de 13 semanas, 10 a mudança percentual média nos níveis de ApoB a partir da referência é de aproximadamente 46,9%. Na semana 13 de manutenção, a mudança percentual média nos níveis de ApoB a partir da referência é mantida. No final da indução de 13 semanas, a mudança percentual média nos níveis de LDL a partir da referência é de aproximadamente 43,3%. Na semana 13 de manutenção, a mudança percentual média nos níveis de LDL a partir da referência é mantida. No final da fase de indução de 13 semanas, a concentração de depressão plasmática é de aproximadamente 24,5 ng/ml. Na semana 13 de manutenção, a concentração de depressão plasmática é mantida.

Tabela 14: Efeito Prognosticado (% de mudança a partir da referência) no final da indução de of 13 semanas e manutenção de 13 semanas

a 300 mg

ApoB LDL Grupo Semana Média (95% C. I.) Média (95% C. I.) Indução: 300 mg/semana 14 -56,0 (-77,9 a -34,0) -52,5 (-73,1 a-31,9) Manutenção: 100 mg/semana 28 -48,3 (-57,8 a 38,8) -44,7 (-53,5 a -35,9) 150 mg/semana 28 -54,2 (.64,8 a -43,6) -50,7 (-60,6 a -40,7) 200 mg/semana 28 -58,4 (-69,9 a -47,0) -55,0 (-65,8 a -44,2) 250 mg/semana 28 -61,6 (-73,7 a -49,5) -58,3 (-69,7 a -46,8) Tabela 15: PK Prognosticado no final da indução de 13 semanas (com base

nos testes de monoterapia poligênica no Exemplo 3) e manutenção de 13

semanas a 300 mg

Cdepressão PlüSIIiatica Cone. Hepática Prognosticada Prognosticada (ng/ml) (μβ/g) Grupo Dia Média (95% C. I.) iMédia (95% C. I.) Indução: 300 mg/semana 92 36,8 (16,6 a 56,9) 184 (82,9 a 285) Manutenção: 100 mg/semana 183 23,4 (10,5 a 36,2) 117 (52,7 a 181) 150 mg/semana 183 29,5 (13,3 a 45,7) 147 (66,5 a 228) 200 mg/semana 183 35,6 (16,1 a 55,1) 178 (80,3 a 276) 250 mg/semana 183 41,7 (18,8 a 64,6) 209 (94,2 a 323) Resultados do Grupo B

No final da fase de indução de 13 semanas, a concentração hepática média de 301012 no Grupo B é prognosticada ser de 15 aproximadamente 184 μg/g. Esta concentração é mantida em uma dose de manutenção de cerca de 200 mg/semana. No final da indução de 13 semanas, a mudança percentual média nos níveis de ApoB a partir da referência é de aproximadamente 56%. Na semana 13 de manutenção, a mudança percentual média nos níveis de ApoB a partir da referência é mantida. No final da indução de 13 semanas, a mudança percentual média nos níveis de LDL a partir da referência é de aproximadamente 52,5%. Na semana 13 de manutenção, a mudança percentual média nos níveis de LDL a partir da 5 referência é mantida. No final da fase de indução de 13 semanas, a concentração de depressão plasmática é de aproximadamente 36,8 ng/ml. Na semana 13 de manutenção, a concentração da depressão plasmática é mantida. Exemplo 5 - Efeito Preditivo de Indução Longa em Dose Baixa Pacientes

Os pacientes são identificados como tendo hipercolesterolemia

poligênica ou familiar. Os pacientes tipicamente têm níveis de LDL-C maiores do que cerca de 130 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo.

Regime de dose

Os pacientes são inicialmente dosados usando uma indução

longa em dose mais baixa depois a dose de manutenção. O Grupo A recebe uma dose de 100 mg de ISIS 301012 uma vez por semana por 13 semanas. O Grupo B recebe uma dose de 200 mg de ISIS 301012 uma vez por semana por 13 semanas. Depois de 13 semanas, os pacientes são avaliados com base na 20 tolerabilidade e eficácia com respeito às metas de tratamento. Se a dosagem é bem tolerado e as metas de tratamento não estão sendo atingidas, os pacientes são colocados em um regime de dose de manutenção elevada. O Grupo A recebe uma dose de 200 mg de ISIS 301012 uma vez por semana e o Grupo B recebe uma dose de 300 mg de ISIS 301012 uma vez por semana. ISIS 25 301012é administrada subcutaneamente. As doses de indução de 13 semanas são administradas para se obter níveis de ISIS 301012 estimados em tecido hepático que são de aproximadamente 60 a 90% da concentração em estado constante. Os pacientes são monitorados quanto as concentrações de ApoB, LDL-C, VLDL-C, não-HDL-C, HDL-C, ApoAl, colesterol total, triglicérides e Lp(a). Os pacientes foram também monitorados para garantir perfis de segurança aceitáveis (incluindo ALT, AST e bilirrubina.

Tabela 16: Administração de ISIS 301012

Fase de indução Fase de manutenção Grupo Dose/Frequência de Duração Dose/ Frequência de Duração Dose Dose A 100 mg/semana 13 semanas 200 mg/semana 52 B 200 mg/semana 13 semanas 300 mg/semana 52 As Tabelas 14 e 15 fornecem valores prognosticados com base

em um regime de dosagem modelado. O modelo está fundamentado nos dados de teste clínico obtidos até agora e particularmente os testes de monoterapia poligênica no Exemplo 3. Com base em uma indução de 100 mg/semana, os níveis de ApoB e LDL assim como a depressão plasmática e concentrações hepáticas são prognosticados para as fases de indução e manutenção.

Tabela 17: Efeito Prognosticado (% de mudança a partir da referência) para um teste de 6 meses com um regime de preparação de 13 semanasde 100 mg/semana e um de manutenção de 26 semanas de 200

mg/semana

ApoB LDL Grupo Semana Média I (95% C. I.) Média (95% C.I.) I Finalde 13 semanas: 100 mg/semana for 13 semanas 14 -28,4 (-39,5 a-17,3) -24,5 (-34,0 a -14,9) Final de 26 semanas: 200 mg/semana por 13 semanas 28 -53,1 (-63,5 a-42,7) -49,6 (-59,3 a-39,9) Tabela 18: PK prognosticado para um teste de 6 meses com

um regime de preparação de 13 semanas e um de manutenção de 26 semanas

Cdepressão Plasmatica Cone. Hepática Prognosticada Prognosticada (ng/ml) (μβ/g) Grupo Dia Média (95% C. I.) Média I (95% C. I.) Final c e 13 semanas: 100 mg/semanal por 13 semanas 92 12,3 (5,5 a 19,0) 61,3 (27,6 a 95) Final de 26 semanas: 200 mg/semana por 13 semanas 183 28,2 (12,7 a 43,7) 141 (63,6 a 218) Resultados do Grupo A No final da fase de indução de 13 semanas, a concentração hepática média de 301012 no Grupo A é prognosticada ser de aproximadamente 61,3 μg/g. Esta concentração é aumentada para 141 depois de 13 semanas da dose de manutenção a 200 mg/semana. No final da indução 5 de 13 semanas, a média percentual de mudança nos níveis de ApoB a partir da referência é de aproximadamente 28,4%. Na semana 26 da dosagem, a mudança percentual média nos níveis de ApoB a partir da referência é de 53,1%. No final da indução de 13 semanas, a mudança percentual média nos níveis de LDL a partir da referência é de aproximadamente 24,5%. Depois de 10 13 semanas de manutenção, a mudança percentual média nos níveis de LDL a partir da referência é aumentada para 49,6%. No final da fase de indução de 13 semanas, a concentração da depressão plasmática é de aproximadamente 12,3 ng/ml. Na semana 13 de manutenção, a concentração da depressão plasmática é prognosticada aumentar para 28,2 ng/ml.

Exemplo 6 - Dosagem no Intervalo de Semana Sim Semana Não Pacientes

Os pacientes foram identificados como tendo hipercolesterolemia poligênica. Os pacientes tipicamente tiveram níveis de LDL-C maiores do que cerca de 120 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo.

Regime de dose

ISIS 301012 foi administrada pela injeção s.c. em 200 mg duas vezes por semana por duas semanas seguida por uma dose de 200 mg semana sim semana não por 11 semanas.

25 Tabela 19: Níveis de ApoB em Duas e Quatorze Semanas de Tratamento

200 mg semana sim semana não (mg/dL) Referência de ApoB 129 (100 a 185) ApoB em 2 semanas** -23 ApoB em 14 semanas** -28,4 Elevações de ALT * 0 * Elevações de ALT > 3XULN

** (% de mudança a partir da referência)

Resultados

Os resultados mostram a eficácia de liberar ISIS 301012 em

um regime de semana sim semana não sem nenhuma elevação de ALT associada.

Exemplo 7 - Efeito Prognosticado da Dosagem com Intervalo de Semana Sim Semana Não Com a Fase de Indução Pacientes

Os pacientes são identificados como tendo hipercolesterolemia familiar e representam uma população de tolerância mais baixa tais como diabéticos e mix-hiperlipidêmicos. Pacientes tipicamente têm níveis de LDLC maiores do que cerca de 130 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo.

Regime de dose

ISIS 301012 é administrada pela injeção s.c. em uma dose de 200 mg a cada semana por 13 semanas e depois 200 mg semana sim semana não por 52 semanas.

Tabela 20: Efeito Prognosticado (% de mudança a partir da

referência) para um teste de 6 meses com uma indução de 13 semanas de 200 mg/semana e uma manutenção prognosticada de 13 semanas de 200 mg semana sim semana não ApoB LDL Grupo Semana Média !(95% C. I.) Média (95% C. I.) Final de 13 semanas: 200 mg/semana por 13 14 -46,9 (-65,3 a - -43,3 (-60,3 a -26,3) semanas 28,5) Final de 26 semanas: 200 mg a semana sim|26 -43,7 (-52,2 a - -40,0 (-47,8 a -32,2) semana não por 13 semanas | 35,1) Tabela 21: PK prognosticado para um teste de 6 meses com uma indução de

13 semanas de 200 mg/semana e uma manutenção prognosticada de 13

semana de 200 mg semana sim semana não

Cdepressão Plasmatica Cone. Hepática Prognosticada Prognosticada (ng/ml) (Mg/g) Grupo Semana Média (95% C. I.) Média (95% C. I.) Final de 13 semanas: 200 mg/semana por 13 semanas 14 124,5 (11,1 a 38,0) 123 (55,3 a 190) Final de 26 semanas: 200 mg semana sim semana não 26 119,7 (8,9 a 30,4) 98,3 (44,3 a 152) por 13 semanas Resultados

Os resultados mostram que a liberação de ISIS 301012 em um regime de uma vez semana sim semana não pode ser um regime eficaz e não é provável resultar em níveis de ALT elevados.

Exemplo 8 - Efeito Prognosticado de Dosagem de Intervalo de uma Vez ao Mês com Fase de Indução Pacientes

Os pacientes são identificados como tendo hipercolesterolemia familiar e representam uma população de tolerância mais baixa tais como diabéticos e mix-hiperlipidêmicos. Os pacientes tipicamente têm níveis de LDL-C maiores do que cerca de 130 mg/dL na ausência de terapia que diminui lipídeo.

Regime de dose

ISIS 301012 é administrada pela injeção s.c. ou por qualquer método aqui fornecido. Em certas formas de realização, os pacientes podem ser dosados em 200, 400 ou 800 mg mês sim mês não por 12 meses (Figura I). Em outras formas de realização, os pacientes são dosados em 200 mg/semana por 1 mês e depois 200, 400 ou 600 mg uma vez ao mês por 11 meses (Figura 2). Em outras formas de realização, os pacientes são dosados 5 em 200 mg/semana por 3 mês e depois 200, 400 ou 600 mg uma vez ao mês por 9 meses (Figura 3).

Resultados

Os resultados prognosticam que a liberação de ISIS 301012 em um regime uma vez ao mês com ou sem um período de indução pode ser um regime eficaz e não é provável resultar em níveis de ALT elevados.

Claims

1. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente uma composição farmacêutica que compreende um oligonucleotídeo de anti-sentido complementar a um ácido nucleico que codifica a apolipoproteína humana B-100, em que a administração compreende uma fase de indução, em que uma dose do oligonucleotídeo de anti-sentido variando de 100 a 300 mg é administrada uma vez por semana por pelo menos 13 semanas, seguida por uma fase de manutenção, em que uma dose do oligonucleotídeo de anti-sentido variando de 80 a 200 mg é administrada uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas por tanto tempo quanto necessário, eficaz e/ou tolerado.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é uma dose de 100 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 200 mg administrada uma vez por semana.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é uma dose de 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 300 mg administrada uma vez por semana.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é uma dose de 100 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 200 mg administrada uma vez por semana e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste uma vez por semana durante a fase de manutenção.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é uma dose de 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 300 mg administrada uma vez por semana e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é uma dose de 100 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 100 mg administrada uma vez a cada duas semanas e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é uma dose de 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é uma dose de 200 mg administrada uma vez a cada duas semanas e em que a tolerabilidade ou a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido são avaliadas durante ou no final do período de indução ou uma porção deste.

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose administrada na fase de indução é de 100 mg a 200 mg e a dose administrada na fase de manutenção é de 200 mg a 300 mg e é administrada uma vez por semana.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita administração compreende a administração parenteral.

10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita administração parenteral compreende administração subcutânea.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada dose de indução e cada dose de manutenção compreende uma única injeção.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada dose de indução e cada dose de manutenção independentemente compreendem duas ou mais injeções.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda avaliar a tolerabilidade ou eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido durante ou no final do período de indução ou uma porção deste.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade e a eficácia do oligonucleotídeo de antisentido são avaliadas.

15. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade do oligonucleotídeo de antisentido é avaliada pela monitoração de uma taxa de diminuição da concentração de ApoB no plasma do dito paciente.

16. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade do oligonucleotídeo de antisentido é avaliada pela monitoração da concentração de ApoB no plasma do dito paciente.

17. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade do oligonucleotídeo de antisentido é avaliada pela monitoração de uma taxa de diminuição da concentração de ApoB e a concentração de ApoB no plasma do dito paciente.

18. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade do oligonucleotídeo de antisentido é avaliada pela monitoração de concentrações de ALT no fígado do paciente.

19. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade do oligonucleotídeo de antisentido é avaliada pela monitoração de concentrações de ALT no fígado do dito paciente.

20. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a tolerabilidade do oligonucleotídeo de antisentido é avaliada pela monitoração das concentrações de bilirrubína no plasma do paciente.

21. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 17, caracterizado pelo fato de que uma taxa de diminuição na concentração de ApoB é maior do que cerca de 1 mg/dL/dia indica que o paciente não está tolerando a administração do oligonucleotídeo de anti-sentido.

22. Método de acordo com as reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que uma concentração de ApoB menor do que cerca de 60 mg/dL indica que o paciente não está tolerando a administração - do oligonucleotídeo de anti-sentido.

23. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que uma taxa de diminuição na concentração de ApoB é maior do que cerca de 1 mg/dL/dia e uma concentração de ApoB menor do que cerca de 60 mg/dL indica que o paciente não está tolerando a administração do oligonucleotídeo de anti-sentido.

24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 23, caracterizado pelo fato de que a dose de oligonucleotídeo de antisentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é tolerada.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 23, caracterizado pelo fato de que a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é tolerada.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 15 a 23, caracterizado pelo fato de que a dose de oligonucleotídeo de antisentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é tolerada.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de .15 a 23, caracterizado pelo fato de que a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é tolerada.

28. Método de acordo com as reivindicações 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a eficácia do oligonucleotídeo de anti-sentido é avaliada pela monitoração de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, não-HDL-C, triglicérides séricos, triglicérides hepáticos, Lp(a), Ox-LDL-C ou concentração de partícula de LDL densa pequena no plasma do dito paciente.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que uma redução de ApoB, LDL-C, VLDL-C, IDL-C, não-HDLC, triglicérides séricos, triglicérides hepáticos, Lp(a), Ox-LDL-C ou concentração de partícula de LDL densa pequena indica que o oligonucleotídeo de anti-sentido é eficaz.

30. Método de acordo com as reivindicações 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a dose de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é eficaz.

31. Método de acordo com as reivindicações 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a dose de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é eficaz.

32. Método de acordo com as reivindicações 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é reduzida a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido é eficaz.

33. Método de acordo com as reivindicações 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que a frequência da administração de oligonucleotídeo de anti-sentido é aumentada a seguir de uma indicação de que a administração do dito oligonucleotídeo de anti-sentido não é eficaz.

34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem ApoB elevado antes da dita administração.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem colesterol elevado antes da dita administração.

36. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito colesterol elevado é selecionado de colesterol total elevado, colesterol LDL elevado, colesterol VLDL elevado, colesterol IDL elevado ou colesterol não HDL elevado antes da dita administração.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem Lp(a) elevado antes da dita administração.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem triglicérides séricos elevados antes da dita administração.

39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem triglicérides hepáticos elevados antes da dita administração.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem partículas de LDL denso pequeno antes da dita administração.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem hipercolesterolemia.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem hipercolesterolemia poligênica.

43. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem hipercolesterolemia familiar.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem hipercolesterolemia familiar homozigótica.

45. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem hipercolesterolemia familiar heterozigótica.

46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem dislipidemia mista.

47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem uma história de doença cardíaca coronária.

48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem um ou mais fatores de risco para a doença cardíaca coronária.

49. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o dito um ou mais fatores de risco são selecionados de idade, ato de fumar, hipertensão, colesterol HDL baixo e uma história familiar de doença cardíaca coronária precoce.

50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem diabete do tipo II com dislipidemia.

51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente foi tratado por uma estatina.

52. Método de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o dito paciente falhou em atingir o alvo de colesterol LDL na terapia com estatina.

53. Método de acordo com as reivindicações 51 ou 52, caracterizado pelo fato de que o dito paciente não cumpriu com a terapia recomendada.

54. Método de acordo com as reivindicações 51 ou 52 ou 53, caracterizado pelo fato de que o dito paciente experimentou efeitos colaterais da terapia com estatina.

55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de51a 54, caracterizado pelo fato de que o dito paciente tem atividade do receptor de LDL baixo.

56. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dito paciente falhou em atingir o alvo de colesterol LDL na terapia de diminuição de lipídeo antes da dita administração.

57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita fase de manutenção compreende administrar a dita composição farmacêutica por toda a vida do paciente.

58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 a 56, caracterizado pelo fato de que a duração da dita fase de manutenção é um ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos, 12 anos, 13 anos, 14 anos, 15 anos, 16 anos, 17 anos, 18 anos,19 anos ou 20 anos.

59. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de1 a 56, caracterizado pelo fato de que a duração da dita fase de manutenção é de uma semana a vinte anos.

60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dose de indução é de 100 mg.

61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dose de indução é de 200 mg.

62. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dose de indução é de 300 mg.

63. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é de 100 mg.

64. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dose de manutenção é de 200 mg.

65. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 5 e 100 ng/ml.

66. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 5 e 50 ng/ml.

67. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 10 e 40 ng/ml.

68. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 15 e 35 ng/ml.

69. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em níveis de vale plasmáticos de oligonucleotídeo de anti-sentido entre 20 e 30 ng/ml.

70. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta na redução de ApoB de pelo menos 10%.

71. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a dita redução de ApoB é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

72. Método de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que a dita redução de ApoB está entre 10% e 80%, entre 20% e 70%, entre 30% e 60% ou entre 30% e 70%.

73. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução do colesterol LDL de pelo menos 10%.

74. Método de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que a dita redução do colesterol LDL é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

75. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução do colesterol VLDL de pelo menos 10%.

76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que a dita redução do colesterol VLDL é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

77. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta na redução de Lp(a) de pelo menos 10%.

78. Método de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que a dita redução de Lp(a) é de pelo menos 15%, pelo menos20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

79. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução na partícula de LDL pequena de pelo menos 10%.

80. Método de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que a dita redução na partícula de LDL pequena é de pelo menos15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos100%.

81. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma redução no colesterol não-HDL de pelo menos 10%.

82. Método de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que a dita redução no colesterol não-HDL é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

83. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em risco de doença cardíaca coronária reduzido no paciente.

84. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica diminui ou interrompe a progressão da aterosclerose no paciente.

85. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica reduz o risco de desenvolver aterosclerose no paciente.

86. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em resultado cardiovascular melhorado para o paciente.

87. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dito resultado cardiovascular melhorado é um risco reduzido de eventos adversos cardiovasculares maiores no paciente.

88. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dito resultado cardiovascular melhorado é a espessura da média íntima da carótida melhorada.

89. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dito resultado cardiovascular melhorado é a espessura de ateroma melhorada.

90. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que o dito resultado cardiovascular melhorado é o colesterol HDL aumentado.

91. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta na diminuição de lipídeo.

92. Método de acordo com a reivindicação 86, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em reduções no colesterol LDL, triglicérides ou partículas de LDL pequenas ou uma combinação destes.

93. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em uma razão de LDL/HDL melhorada.

94. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração resulta em um aumento no nível de colesterol HDL de pelo menos 10%.

95. Método de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que o dito aumento no nível de colesterol HDL é de 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

96. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita composição farmacêutica resulta em uma diminuição do nível de triglicérides hepático de pelo menos 10%.

97. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita diminuição do nível de triglicérides hepático é de pelo menos 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

98. Metodo de acordo com qualquer uma das reivindica90es precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita administra9a0 da dita c0mp0si9a0 farmaceutica resulta em uma redu9S0 do ester de colesterol hepatico de pelo menos 10%.

99. Metodo de acordo com a reivindica9a0 98，caracterizado pelo fato de que a dita redu9a0 do ester de colesterol hepatico reduziu 15%, pelo menos 20%, pelo menos 25%, pelo menos 30%, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%.

100. Metodo de acordo com qualquer uma das reivmdica96es precedentes, caracterizado pelo fato de que compreende co-administrar a dita c0mp0si9a0 farmaceutica e pelo menos uma terapia adicional.

101. Metodo de acordo com a reivindica#o 100, caracterizado pelo fato de que a c0-administra9a0 e simultanea.

102. Metodo de acordo com a reivindica9S0 100, caracterizado pelo fato de que a dita c0mp0si9a0 farmaceutica e administrada antes da administra9a0 da dita terapia adicional.

103. Metodo de acordo com a reivindica9a0 100, caracterizado pelo fato de que a dita c0mp0si9a0 farmaceutica e administrada depois da administra9a0 da dita terapia adicional.

104. Metodo de acordo com as reivindicag5es 102 ou 103, caracterizado pelo fato de que 0 intervalo entre a administo9a0 da dita c0mp0si5a0 farmaceutica e da dita terapia adicional e de cerca de uma hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 11 horas ou cerca de 12 horas.

105. Metodo de acordo com as reivindica90es 102 ou 103， caracterizado pelo fato de que 0 intervalo entre a administra9a0 da dita composição farmacêutica e a dita terapia adicional é de cerca de 1 dia, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, cerca de 5 semanas, cerca de 6 semanas, cerca de 7 semanas, cerca de 8 semanas, cerca de 9 semanas, cerca de 10 semanas, cerca de 11 semanas ou cerca de 12 semanas.

106. Método de acordo com as reivindicações 102 ou 103, caracterizado pelo fato de que o intervalo entre a administração da dita composição farmacêutica e da dita terapia adicional é de cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses ou cerca de .6 meses.

107. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 100 a 106, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma única terapia adicional.

108. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 100 a 106, caracterizado pelo fato de que compreende administrar 2 ou mais terapias adicionais.

109. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 100 a 108, caracterizado pelo fato de que a dita terapia adicional é uma terapia que diminui lipídeo.

110. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a dita terapia adicional que diminui lipídeo é a mudança do estilo de vida terapêutica.

111. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a dita terapia adicional que diminui lipídeo é um inibidor da HMG-CoA redutase.

112. Método de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que o inibidor da HMG-CoA redutase é selecionado de atorvastatina, rosuvastatina ou sinvastatina.

113. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a dita terapia adicional que diminui lipídeo é um inibidor da absorção de colesterol.

114. Método de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o inibidor da absorção de colesterol é ezetimibe.

115. Método de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que as ditas 2 ou mais terapias adicionais compreendem um inibidor da HMG-CoA redutase e um inibidor da absorção de colesterol.

116. Método de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor da HMG-CoA redutases é sinvastatina e o dito inibidor da absorção de colesterol é ezetimibe.

117. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a dita terapia adicional que diminui lipídeo é a aférese de LDL.

118. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a dita administração da dita terapia adicional compreende a administração intravenosa.

119. Método de acordo com a reivindicação 109, caracterizado pelo fato de que a dita terapia adicional que diminui lipídeo é um inibidor de MTP.

120. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a dita composição farmacêutica compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.

121. Método de acordo com a reivindicação 120, caracterizado pelo fato de que o dito excipiente farmaceuticamente aceitável é a solução salina.

122. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a concentração de dose do oligonucleotídeo de anti-sentido é administrada a uma concentração de cerca de 50 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 125 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 175 mg/ml, cerca de 200 mg/ml, cerca de 225 mg/ml ou cerca de 250 mg/ml.

123. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende pelo menos uma porção de açúcar modificado.

124. Método de acordo com a reivindicação 123, caracterizado pelo fato de que a porção de açúcar modificado compreende uma porção de açúcar de 2’-metoxietila.

125. Método de acordo com a reivindicação 123, caracterizado pelo fato de que a porção de açúcar modificado compreende uma porção de açúcar de ácido nucleico bicíclico.

126. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende um segmento de intervalo de 2’-desoxinucleotídeo posicionado entre segmentos de flanco, em que cada nucleotídeo dos segmentos de flanco compreende uma porção de açúcar modificado.

127. Método de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que cada nucleotídeo do segmento de flanco compreende uma porção de açúcar de 2’-0-metoxietila.

128. Método de acordo com a reivindicação 127, caracterizado pelo fato de que cada nucleotídeo do segmento de flanco compreende uma porção de açúcar de ácido nucleico bicíclico.

129. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 126 a 128, caracterizado pelo fato de que o segmento de intervalo compreende dez nucleotídeos e cada segmento de flanco compreende cinco nucleotídeos.

130. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma ligação intemucleosídica é uma ligação intemucleosídica de fosforotioato.

131. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada ligação intemucleosídica é uma ligação intemucleosídica de fosforotioato.

132. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma citosina é uma 5- metilcitosina.

133. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que cada citosina é uma 5- metilcitosina.

134. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido é pelo menos 90% complementar a um ácido nucleico que codifica ApoB humano.

135. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido é pelo menos 95% complementar a um ácido nucleico que codifica ApoB humano.

136. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido é 100% complementar a um ácido nucleico que codifica ApoB humano.

137. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o ácido nucleico que codifica ApoB humano compreende uma seqüência identificada pelo número de acesso NM 0003 84.1.

138. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 12 a 30 nucleotídeos.

139. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 15 a 25 nucleotídeos.

140. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 17 a 23 nucleotídeos.

141. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 18 a 22 nucleotídeos.

142. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende de 19 a 21 nucleotídeos.

143. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido compreende 20 nucleotídeos.

144. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o oligonucleotídeo de anti-sentido é ISIS 301012.