BRPI0809355A2 - Simbiótico para melhorar a microbiota do intestino - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SIMBIÓTICO PARA MELHORAR A MICROBIOTA DO INTESTINO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se à administração a bebês que nas5 ceram de secção cesariana de uma mistura simbiótica específica, isto é, um probiótico e um oligossacarídeo, capaz de promover uma microbiota bifidogênica precoce do intestino.
Antecedentes da Invenção
Imediatamente antes do parto acredita-se que o trato gastrointestinal de um bebê seja estéril. Durante o processo normal de parto, ele encontra bactérias provenientes do trato digestivo, da pele e do ambiente da mãe e começa a se tornar colonizado. A microbiota fecal de um bebê saudável, nascido vaginalmente, alimentado no seio com uma idade de 2 a 4 semanas, que pode ser considerada como a microbiota ótima para este grupo de idade, é dominada por espécies de Bifidobactérias com algumas espécies de Lactobacillus e menores quantidades de Bacteróides, tais como espécies de Bacteriodes fragilis, com a exclusão de patógenos potenciais, tais como Clostridia. Depois de completar o desmame em torno de 2 anos de idade, torna-se estabelecido um padrão de microbiota do intestino que se parece com o padrão de adulto.
Devia ser observado que, no bebê saudável, nascido vaginalmente, alimentado no seio, as Bifidobactérias formam a base da microbiota responsável por 60 a 90% das bactérias totais no intestino do bebê. A amamentação também promove o desenvolvimento da barreira intestinal que, 25 juntamente com a dominação bifidobacteriana leva à adsorção melhorada e, portanto à utilização da nutrição ingerida.
Grõnlund e outros estudaram a microbiota fecal de bebês saudáveis nascidos de secção cesariana e compararam a mesma com aquela de um grupo comparável de bebês nascidos por parto vaginal. Eles concluí30 ram que a flora intestinal de bebês nascidos de secção cesariana pode ser perturbada durante até seis meses depois do nascimento. Especificamente, eles observaram que as taxas de colonização por Bifidobactérias e Lactobacilos no grupo cesariano atingiram as taxas de colonização no grupo nascido vaginalmente somente depois de um mês e dez dias respectivamente (Grõnlund e outros, "Fecal Microflora in Healthy Infants Born by Different Methods of Delivery: Permanent Changes in Intestinal Flora After Cesarean Delivery", Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 28:19 - 25).
Outros pesquisadores sugeriram que esta colonização retardada/anormal pode ter conseqüências específicas em termos do desenvolvimento subsequente do bebê e ligaram estas conseqüências às diferenças na flora intestinal. Por exemplo, Laubereau e outros descobriram que os be10 bês nascidos por secção cesariana tinham um maior risco de diarréia do que os bebês nascidos vaginalmente (Laubereau e outros, Caesarean Section and gastrointestinal symptoms, atopic dermatitis and sensitisation during the first year of life", Arch Dis Child 2004; 89: 993-997). Negele e outros descobriram que a secção cesariana pode ser um fator de risco adicional para res15 piração ofegante e sensibilização alérgica a agentes alergênicos provenientes de alimentos até a idade de dois anos (Negele e outros "Mode of delivery and development of atopic disease during the first 2 years of life" Pediatr AlIergy Immunol 2004: 15:48 - 54). Foi sugerido também que uma inflamação sistêmica de baixo grau e uma microbiota subótima do intestino também 20 possam estar implicadas no desenvolvimento da obesidade (Fantuzzi G. "Adipose tissue, adipokines, and inflammation" J Allergy Clin Immunol. 2005;115: 911-919. Báckhed F, Ding H, Wang T, e outros. "The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage" Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 15718-15723).
O leite materno é recomendado para todos os bebês. No entan
to, em alguns casos, a alimentação ao seio é inadequada ou malsucedida por razões médicas ou a mãe escolhe não amamentar. As fórmulas para bebês foram desenvolvidas para estas situações.
No passado recente, certas cepas de bactérias atraíram uma atenção considerável porque foi descoberto que elas exibem propriedades valiosas para o ser humano se ingeridas. Em particular, foi descoberto que cepas específicas dos gêneros Lactobacilli e Bifidobaeteria são capazes de colonizar o intestino, para reduzir a capacidade que têm as bactérias patogênicas de aderir ao epitélio intestinal, para apresentar efeitos imunomoduIadores e para ajudar a manutenção do bem-estar. Tais bactérias são às vezes denominadas probióticos e já foi proposto adicionar bactérias probióticas adequadas às fórmulas para bebês.
Foram realizados estudos extensivos para identificar novas cepas probióticas. Por exemplo, a EP O 199 535, a EP O 768 375, a WO 97/00078, a EP O 577 903 e a WO 00/53200 divulgam cepas específicas de Lactobacilli e de Bifidobacteria e seus efeitos benéficos.
Mais recentemente, foram expressas algumas preocupações a
respeito da adição de bactérias probióticas às fórmulas para bebês que tenham a intenção de ser a única fonte de nutrição para os bebês nos primeiros seis meses de vida. Estas preocupações foram resumidas no artigo de posição medida do ESPGHAN Committee on Nutrition intitulado "Probiotic 15 Bactéria in Dietetic Products for Infants" (Journal of Paediatric GastroenteroIogy and Nutrition1 38:365-374).
Uma outra abordagem para promover os números e/ou as atividades de bactérias benéficas no cólon é a adição de pré-bióticos aos gêneros alimentícios. Um pré-biótico é um ingrediente alimentício não-digerível 20 que afeta beneficamente o hospedeiro estimulando seletivamente o crescimento e/ou a atividade de uma ou de um número limitado de bactérias no cólon e, assim, melhora a saúde do hospedeiro. Tais ingredientes são nãodigeríveis no sentido de que eles não são rompidos e absorvidos no estômago ou no intestino delgado e, assim, passam intactos para o cólon, onde 25 eles são seletivamente fermentados pelas bactérias benéficas. Exemplos de pré-bióticos incluem certos oligossacarídeos, tais como frutooligossacarídeos (FOS) e galacto-oligossacarídeos (GOS).
Sabe-se que o leite humano contém uma maior quantidade de oligossacarídeos indigestos do que a maioria dos outros leites de animais. De fato, os oligossacarídeos indigestos representam o terceiro maior componente sólido (depois da Iactose e dos lipídeos) no leite materno, ocorrendo a uma concentração de 12 a 15 g/l em colostro e 5 a 8 g/l no leite maduro. Os oligossacarídeos do leite humano são muito resistentes à hidrólise enzimática, indicando que estes oligossacarídeos podem apresentar funções essenciais não-relacionadas diretamente ao seu valor calorífico.
Como a composição do leite humano se torna mais bem entendida, foi proposto também adicionar pré-bióticos à fórmula para os bebês. Várias fórmulas para os bebês suplementadas com pré-bióticos, tais como misturas de fruto-oligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos, por exemplo, estão comercialmente disponíveis. No entanto, tais misturas se aproximam apenas a grosso modo das misturas de oligossacarídeos no leite humano. Foram detectados mais de 100 componentes oligossacarídeos diferentes no leite humano, alguns dos quais não foram detectados até agora em leites de animais, tais como leite bovino de forma alguma ou foram detectados somente em pequenas quantidades. Exemplos de classes de oligossacarídeo de leite humano que estão presentes em leite bovino e colostro somente em quantidades muito pequenas ou de maneira alguma, são os oligossacarídeos sialilados e fucosilados.
Também foram propostas fórmulas de mamadeira para os bebês que contenham tanto probióticos como pré-bióticos na procura contínua de se produzir fórmulas de mamadeira para os bebês que imitem, tanto quanto possível, a composição e a eficiência do leite humano. Por exemplo, na WO 2005/000748 é proposto suplementar a fórmula para bebês com uma mistura de uma cepa de Bifidobacterium breve, galacto-oligossacarídeos e frutooligossacarídeos (inulina). É reivindicado que esta mistura, que é descrita como um simbiótico, regula a população de Bifidobacterium no cólon de bebês que consomem a fórmula suplementada para uma população mais "infantil", isto é, nas espécies inferiores de Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum e Bifidobacterium adolescentis, e nas espécies superiores em Bifidobacterium infantis, Bifidobaeterium breve e Bifidobacterium iongum. A mistura também é citada como sendo útil para a prevenção ou para o tratamento de uma condição imune.
A microbiota intestinal representa um papel importante na hidrólise de oligossacarídeos e polissacarídeos indigestos a monossacarídeos absorvíveis e ativação de lipoproteína Iipase por ação direta sobre o epitélio viloso. Além disso, foi demonstrado recentemente que o leite humano contém não apenas oligossacarídeos, mas também Bifidobactérias. Ao mesmo tempo, estudos genômicos demonstraram convincentemente que as Bifido5 bactérias presentes no intestino de bebês alimentados no seio, tal como Bifidobacterium longum, são especialmente equipados para utilizar os oligossacarídeos do leite materno como nutrientes. O Bifidobacterium longum também está adaptado às condições no intestino grosso onde ocorre a coleta de energia de carboidratos lentamente absorvíveis.
Em resumo, mais e mais evidência está surgindo que sugere
que o estabelecimento de uma microbiota intestinal apropriada precocemente na vida pode ser significativo em um desenvolvimento saudável subsequente. Ao mesmo tempo, a proporção de partos cesarianos continua a aumentar alcançando tanto quanto 70% de todos os nascimentos em alguns 15 países. É, portanto, evidente que há uma necessidade de fornecer um meio para promover o rápido estabelecimento de uma microbiota intestinal apropriada em bebês quando isto não ocorrer naturalmente. Esta necessidade é particularmente aguda dada a prática corrente de administrar rotineiramente doses profiláticas de antibióticos às mulheres grávidas que são submetidas a 20 um secção cesariana eletivo.
Sumário da Invenção
Como observado acima, no bebê saudável, nascido vaginalmente, alimentado no seio, as Bifidobactérias constituem a base da microbiota que é responsável por 60 a 90% das bactérias totais no intestino do bebê. 25 As espécies de Bifidobactérias que são encontradas predominantemente em tais bebês são Bifidobacterium breve, Bifidobaeterium infantis e Bifidobacterium longum. Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que a coadministração de uma subespécie específica de Lactobacillus, a saber, uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e uma mistura de oligossa30 carídeo que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GaINAcaI ,3Gaipi,4Glc e Galpl ,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi ,6Galp1,4Glc Galpl ,6Gaipi,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Gaipi ,3Gaipi ,4Glc, Galpl ,6Gaipi ,6Galp1,4Glc, Galpl ,6Galp1,3Galp1,4Glc Galpl ,3Gaipi ,6Galp1,4Glc e Gaipi,3Gaipi,3Gaipi,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossa5 carídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc promove sinergisticamente o desenvolvimento de uma microbiota intestinal bifidogênica em bebês nascidos por uma secção cesariana.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece o uso de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e uma mistura de oligossacarídeo que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNAca1,3Gaipi,4Glc e Galp1,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi,6Galp1,4Glc Galp1,6Gaipi,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galpl ,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpl,6Gaipi ,3Gaipi ,4Glc Galpl ,3Gaipi ,6Gaipi ,4Glc e Galp1,3Gaipi,3Galp1,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc na fabricação de um medicamento ou de uma composição nutricional terapêutica para promover o desenvolvimento de uma microbiota intestinal bifidogênica precoce em bebês que nasceram de secção cesariana.
A invenção também fornece o uso de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e de uma mistura de oligossacarídeos que compre25 ende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNAca1,3Gaipi,4Glc e Gaipi,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi,6Gaipi,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Gaipi,3Glc, Galpl,3Gaipi,4Glc, 30 Galpl ,6Gaipi ,6Galp1,4Glc, Gaipi ,6Galp1,3Galp1,4Glc Galpl ,3Galp1,6Galp1,4Glc e Gaipi,3Gaipi,3Galp1,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Galp1,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc na fabricação de um medicamento ou de uma composição nutricional terapêutica para reduzir o risco de desenvolvimento subsequente de alergia em bebês que nasceram de secção cesariana.
Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e de uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo Nacetilado selecionado do grupo que compreende GalNAca1,3Gaipi,4Glc e Gaipi,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi ,6Galp1,4Glc Galp1,6Galp1,6Glc, Galp1,3Gaipi,3Glc, Gaipi,3Galp1,4Glc, Galpl ,6Gaipi ,6Galp1,4Glc, Galpl ,6Galp1,3Galp1,4Glc Gaipi ,3Gaipi ,6Galp1,4Glc e Gaipi,3Galp1,3Gaipi,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc na fabricação de um medicamento ou de uma composição nutricional terapêutica para evitar ou tratar diarréia em bebês que nasceram de secção cesariana.
A invenção estende-se a um processo para promover o desenvolvimento de uma microbiota intestinal bifidogênica precoce em bebês que nasceram de secção cesariana que compreende fornecer uma quantidade terapêutica de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNAcaI ,3Galp1,4Glc e Gaipi ,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi,6Gaipi,4Glc Gaipi,6Gaipi,6Glc, Gaipi,3Gaipi,3Glc, Gaipi ,3Gaipi ,4Glc, Galpl ,6Galp1,6Galp1,4Glc, Gaipi ,6Galp1,3Gaipi ,4Glc Galp1,3Gaipi,6Gaipi,4Glc e Gaipi,3Gaipi,3Gaipi,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc a um bebê que nasceu de secção cesariana e que necessite o mesmo.
A invenção também se estende a um processo de redução do risco de que um bebê que nasceu de secção cesariana vá subsequentemente desenvolver alergia, que compreende fornecer uma quantidade terapêutica de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNA5 ca1,3Gaipi,4Glc e Galp1,6GalNAca1.3Gaipi,4Glc. 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi.6Gal. Galp1,6Galp1,4Glc Gaipi,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Galpl.3Gaipi ,4Glc, Galpl ,6Galp1,6Gaipi ,4Glc, Galpl ,6Galp1,3Galp1,4Glc Gaipi,3Gaipi.6Gaipi.4Glc e Gaipi,3Galp1,3Gaipi,4Glc e 5 a 50% em peso 10 de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc and NeuAca2,6Gaipi,4Glc a um bebê que nasceu de secção cesariana e que necessite o mesmo.
A invenção também se estende a um processo de prevenir ou de tratar diarréia em um bebê que nasceu de secção cesariana que compreende fornecer uma quantidade terapêutica de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNAca1,3Gaipi,4Glc e Galp1,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Galp1,6Gaipi,4Glc Gaipi,6Gaipi,6Glc, Galp1,3Gaipi,3Glc, Gaipi,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpl,6Galp1,3Galp1,4Glc Galpl,3Gaipi.6Gaipi.4Glc e Galpl,3Gaipi.3Galp1.4Glc e a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Galp1,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc a um bebê que nasceu de secção cesariana e que necessite o mesmo.
Sem que se deseje ficar preso à teoria, os presentes inventores acreditam que a administração de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e de uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do gru30 po que compreende GaINAcaI .3Galp1,4Glc e Gaipi .6GalNAca1,3Gaipi ,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi ,6Gal, Galp1,6Gaipi,4Glc Galp1,6Gaipi,6Glc, Gaipi,3Galp1,3Glc, Gaipi,3Gaipi,4Glc, Gaipi,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galp1,6Gaipi,3Gaipi,4Glc Gaipi ,3Galp1,6Gaipi,4Glc e Galpl ,3Galp1,3Galp1,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Galp1,4Glc e NeuAca2,6Gaipi ,4Glc a 5 um bebê que nasceu de secção cesariana de alguma maneira como ainda incompletamente entendido prepara o trato gastrointestinal do bebê para favorecer a colonização subsequente por aquelas espécies de Bifidobactérias que são comumente encontradas nos tratos de bebês saudáveis nascidos de parto vaginal. Acredita-se que esta colonização benéfica reduza o 10 risco de episódios de diarréia, tal como foi demonstrado para bebês em sofrimento que nasceram de secção cesariana. Acredita-se também que a colonização benéfica reduza o risco de desenvolvimento subsequente de alergia como manifestado, por exemplo, por respiração ofegante e sensibilização a alimentos alergênicos.
Devia ser observado que não é nem o objetivo nem o efeito de
tal tratamento para promover colonização pelo próprio probiótico Lactobacillus rhamnosus mas sim para melhor promover colonização com outras espécies, de modo a conseguir uma microbiota intestinal bifidogênica precoce comparável com aquela encontrada em bebês saudáveis, alimentados no seio, nascidos de parto vaginal.
Breve Descrição das Ilustrações
A Figura 1 apresenta as contagens de Staphylococcus aureus e de Clostridium perfringens em amostras fecais no 14° dia de tratamento em camundongos gnotobióticos que foram submetidos a uma alimentação forçada com uma microbiota de bebê humano e
a Figura 2 apresenta as contagens de Bifidobaeterium breve e de Bifidobacterium longum em amostras fecais no 14° dia de tratamento em camundongos gnotobióticos que foram submetidos a uma alimentação forçada com uma microbiota de bebê humano.
Descrição Detalhada da Invenção
Neste relatório descritivo, os termos a seguir têm os seguintes significados:"Microbiota intestinal bifidogênica precoce" significa para um bebê com idade de até 12 meses uma microbiota intestinal que apresenta predominância de Bifidobactérias, tais como Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis e Bifidobaeterium longum com a exclusão de populações consi5 deráveis de espécies, tais como Clostridia e Streptococci e que geralmente pode ser comparada com aquela encontrada em um bebê, nascido de parto vaginal, alimentado no seio, da mesma idade.
"Bebê" significa uma criança com uma idade menor do que 12
meses.
"Pré-biótico" significa um ingrediente alimentício não-digerível
que afeta beneficamente o hospedeiro estimulando seletivamente o crescimento e/ou a atividade de um ou de um número limitado de bactérias no cólon e, assim, melhora a saúde do hospedeiro (Gibson e Roberfroid "Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics" J. Nutr 125:1401 - 1412).
"Probiótico" significa preparações de célula microbiana ou componentes de células microbianas com um efeito benéfico sobre a saúde ou o bem-estar do hospedeiro. (Salminen S1 Ouwehand A. Benno Y. e outros "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sei. Technol. 1999:10 107-10).
Todas as referências a percentagens são percentagens em peso, a não ser se afirmados de outra maneira.
Cepas probióticas adequadas de Lactobacillus rhamnosus incluem Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 que podem ser obtidas inter alia 25 pela Valio Oy da Finlândia sob a marca registrada LGG e Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724. Uma dose diária adequada é de 10e5 a 10e11 unidades de formação de colônia (efu), mais preferivelmente de 10e7 a 10e10cfu.
O probiótico Lactobacillus rhamnosus é coadministrado com uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNAca1,3Galp1,4Glc e Galp1,6GalNAccrt,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi ,6Gaipi ,4Glc Gaipi,6Galp1,6Glc, Galp1,3Gaipi,3Glc, Gaipi,3Gaipi,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpl ,6Gaipi ,3Galp1,4Glc Galpl ,3Galp1,6Galp1,4Glc e Gaipi ,3Galp1,3Galp1,4Glc 5 e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc. Uma tal mistura de oligossacarídeos é descrita com mais detalhe na WO 2007/090894, cujo teor é aqui incorporado como referência e é denominada aqui a seguir "a mistura de oligossacarídeos descrita acima". O termo coad10 ministração inclui tanto a administração simultânea do probiótico Lactobacillus rhamnosus como a mistura de oligossacarídeos e a administração seqüencial do Lactobacillus rhamnosus e a mistura de oligossacarídeos.
De preferência, a mistura de oligossacarídeos descrita acima compreende 10 a 70% em peso do(s) oligossacarídeo(s) N-acetilado(s) es15 pecificado(s), 20 a 80% em peso do(s) oligossacarídeo(s) neutro(s) especificado^) e 10 a 50% em peso do(s) oligossacarídeo(s) sialilado(s) especificado^). Mais preferivelmente, a mistura compreende 15 a 40% em peso do(s) oligossacarídeo(s) N-acetilado(s), 40 a 60% em peso dos outro(s) oligossacarídeo(s) neutro(s) e 15 a 30% em peso do(s) oligossacarídeo(s) sialila20 do(s). Uma mistura particularmente preferida tem 30% em peso do (s) oligossacarídeo(s) N-acetilado(s), 50% em peso do(s) oligossacarídeo(s) neutro(s) e 20% em peso do(s) oligossacarídeo(s) sialilado(s).
Alternativamente, a mistura de oligossacarídeos descrita acima pode convenientemente compreender 5 a 20% em peso do (s) olígossacarídeo (s) N-acetilado (s) especificado (s), 60 a 90% em peso do (s) oligossacarídeo (s) neutro (s) especificado (s) e 5 a 30% em peso do (s) oligossacarídeo (s) sialilado (s) especificado (s).
A mistura de oligossacarídeos descrita acima pode ser preparada partindo de um ou mais leites animais. O leite pode ser obtido de qualquer mamífero, em particular de vacas, bodes, búfalos, cavalos, elefantes, camelos ou ovelhas.
Alternativamente, a mistura de oligossacarídeos descrita acima pode ser preparada adquirindo e misturando os componentes individuais. Por exemplo, galacto-oligossacarídeos sintetizados tais como Gaipi,6Galp1,4Glc Gaipi ,6Galp1,6Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Gaipi,6Galp1,6Gaipi,4Glc, Gaipi,6Gaipi,3Gaipi,4Glc e Gaipi,3Galp1,6Galp1,4Glc e misturas dos mes5 mos são comercialmente disponíveis sob as marcas registradas Vivinal® e Elix’or®. Outros fornecedores de oligossacarídeos são Dextra Laboratories, Sigma-Aldrich Chemie GmbH e Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Alternativamente, podem ser usadas glicosiltransferases específicas, tais como galactosiltransferases para produzir oligossacarídeos neutros.
Os oligossacarídeos N-acetilados podem ser preparados pela
ação de glucosaminidase e/ou galactosaminidase sobre N-acetil-glicose e/ou N-acetil galactose. Igualmente, as N-acetil-galactosil transferases e/ou as Nacetil-glicosil transferases podem ser usadas para esta finalidade. Os oligossacarídeos N-acetilados também podem ser produzidos por tecnologia da fermentação que usa as enzimas respectivas (recombinantes ou naturais) e/ou fermentação microbiana. Neste último caso, os micróbios podem expressar as suas enzimas naturais e substratos ou podem ser engenheiradas para produzir os respectivos substratos e enzimas. Podem ser usadas culturas microbianas simples ou culturas mistas. A formação de oligossacarídeo N-acetilado pode ser iniciada por substratos aceitantes partindo de qualquer grau de polimerização (DP) desde DP = 1 em diante. Uma outra opção é a conversão química de ceto-hexoses (por exemplo, frutose) livre ou ligada a um oligossacarídeo (por exemplo, lactulose) em N-acetil-hexosamina ou em uma N-acetil-hexosamina que contenha oligossacarídeo, como descrito em Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828.
Os oligossacarídeos sialilados 3’sialil-lactose e 6' sialil-lactose podem ser isolados por tecnologia cromatográfica ou de filtração de uma fonte natural, tais como de leites de animais. Alternativamente, eles também podem ser produzidos por biotecnologia que usa sialiltransferases específi30 cas, seja por tecnologia da fermentação à base de enzima (enzimas recombinantes ou naturais) ou por tecnologia de fermentação microbiana. Neste último caso, os micróbios podem expressar as suas enzimas naturais e substratos ou podem ser engenheirados para produzir os respectivos substratos e enzimas. Podem ser usadas culturas microbianas simples ou culturas mistas. A formação de sialil-oligossacarídeo pode ser iniciada por substratos aceitantes partindo de qualquer grau de polimerização (DP) de DP = 1 em diante.
Outras bactérias probióticas podem ser administradas com o probiótico Lactobacillus rhamnosus. Podem ser usadas quaisquer bactérias de ácido láctico ou Bifidobacteria com características probióticas estabelecidas. As bactérias de ácido láctico probióticas adequadas incluem Lactobacil10 Ius reuteri ATCC 55730 que pode ser obtido por Biogaia ou Lactobacillus paracasei CNCM 1-2116.
As cepas probióticas de Bifidobactéria adequadas incluem Bifidobacterium Iactis CNCM I-3446 comercializado interalia pela companhia de Christian Hansen da Dinamarca sob a marca registrada Bb12, Bifidobacteri15 um longum ATCC BAA-999 comercializado por Morinaga Milk Industry Co. Ltd. do Japão sob a marca registrada BB536, a cepa de Bifidobacterium breve comercializada por Danisco sob a marca registrada Bb-03, a cepa de Bifidobacterium breve comercializada por Morinaga sob a marca registrada M16V e a cepa de Bifidobacterium breve comercializada por Institut Roseli 20 (LaIIemand) sob a marca registrada R0070. Pode ser usada uma mistura de bactérias de ácido láctico e Bifidobactéria.
O probiótico Lactobacillus rhamnosus e uma mistura de oligossacarídeos descrita acima são de preferência administrados ao bebê imediatamente após o parto e depois disso durante pelo menos os primeiros dois 25 meses de vida do bebê. Mais preferivelmente, a administração continua até que o bebê alcance seis meses de idade. O probiótico Lactobacillus rhamnosus e a mistura de oligossacarídeos descrita acima pode ser administrada convenientemente em uma fórmula para bebês.
Uma fórmula para bebês para uso de acordo com a presente invenção pode conter uma fonte de proteínas em uma quantidade de não mais do que 2,0 g/100 kcal, de preferência de 1,8 até 2,0 g/100 kcal. Não se acredita que seja o tipo de proteína que é crítica para a presente invenção, contanto que os requisitos mínimos para o teor de amino ácido essencial sejam satisfeitos e seja garantido o crescimento satisfatório embora seja preferível que acima de 50% em peso da fonte de proteína seja soro de leite. Desse modo, podem ser usadas fontes de proteínas baseadas em soro de 5 leite, caseína e misturas dos mesmos, assim como as fontes de proteína baseadas em soja. No que se refere às proteínas do soro de leite, a fonte de proteína pode ser à base de um soro de leite ácido ou de um soro de leite doce ou de misturas dos mesmos e podem incluir alfa-lactalbumina e betaIactoglobulina em quaisquer proporções desejadas.
As proteínas podem estar intactas ou hidrolisadas ou uma mistu
ra de proteínas intactas e hidrolisadas. Pode ser desejável fornecer proteínas parcialmente hidrolisadas (grau de hidrólise entre 2 e 20%), por exemplo, para bebês que se acredita estarem sob risco de desenvolver alergia a leite de vaca. Se forem necessárias proteínas hidrolisadas, o processo de 15 hidrólise pode ser realizado como desejado e como é sabido na técnica. Por exemplo, pode ser preparado um hidrolisado de proteína de soro de leite por hidrólise enzimática da fração do soro de leite em uma ou mais etapas. Se a fração do soro de leite usada como material de partida for substancialmente livre de lactose, descobre-se que a proteína sofre muito menos bloqueio de 20 Iisina durante o processo de hidrólise. Isto permite que a extensão do bloqueio de Iisina seja reduzida desde aproximadamente 15% em peso de Iisina total até menos do que aproximadamente 10% em peso de lisina; por exemplo, aproximadamente 7% em peso de lisina, que melhora bastante a qualidade nutricional da fonte de proteína.
A fórmula para bebês pode conter uma fonte de carboidrato.
Qualquer fonte de carboidrato convencionalmente encontrada em fórmulas para bebês, tais como lactose, sacarose, maltodextrina, amido e misturas dos mesmos, pode ser usada, embora a fonte de carboidratos preferida seja a lactose. De preferência, as fontes de carboidratos contribuem com entre 35 e 65% da energia total da fórmula.
A fórmula para bebês pode conter uma fonte de lipídeos. A fonte de lipídeos pode ser qualquer lipídeo ou gordura que seja adequada para uso em fórmula para bebês. As fontes de gordura preferidas incluem oleína de dendê, óleo de girassol de alto teor oléico e óleo de açafrão de alto teor oleico. Os ácidos graxos essenciais ácido Iinoleico e α-linolênico também podem ser adicionados, como podem pequenas quantidades de óleos que 5 contêm altas quantidades de ácido araquidônico e ácido docosa-hexaenoico pré-formados, tais como óleos de peixe ou óleos microbianos. No total, o teor de gordura é de preferência tal de modo a contribuir com entre 30 a 55% da energia total da fórmula. A fonte de gordura de preferência tem uma proporção de n-6 para n-3 ácidos graxos desde aproximadamente 5:1 até 10 aproximadamente 15:1; por exemplo aproximadamente 8:1 até aproximadamente 10:1.
A fórmula para bebês também pode conter todas as vitaminas e os minerais que se entendem como sendo essenciais na dieta diária em quantidades nutricionalmente significativas. Foram estabelecidos requisitos 15 mínimos para certas vitaminas e certos minerais. Exemplos de minerais, vitaminas e outros nutrientes opcionalmente presentes na fórmula para bebês incluem vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, vitamina E, vitamina K, vitamina C, vitamina D, ácido fólico, inositol, niacina, biotina, ácido pantotênico, colina, cálcio, fósforo, iodo, ferro, magnésio, co20 bre, zinco, manganês, cloreto, potássio, sódio, selênio, cromo, molibdênio, taurina e L-carnitina. Os minerais são usualmente adicionados na forma de sal. A presença e as quantidades de minerais específicos e de outras vitaminas irão variar dependendo da população de bebês pretendida.
Se necessário, a fórmula para bebê pode conter emulsificantes e estabilizadores, tais como Iecitina de soja, ésteres de ácido cítrico de monoe diglicerídeos e similares.
De preferência, a fórmula para bebê irá conter a mistura de oligossacarídeos descrita acima em uma quantidade de desde 0,2 até 5 gramas por litro de fórmula reconstituída, de preferência 1 a 2 g/l.
A fórmula para bebê pode opcionalmente conter outras substân
cias que possam ter um efeito benéfico, tais como lactoferrina, nucleotídeos, nucleosídeos e similares. Tanto a fórmula para bebê como a fórmula nutricional descrita acima podem ser preparadas de qualquer maneira adequada. Por exemplo, elas podem ser preparadas por mistura da proteína, da fonte de carboidrato e da fonte de gordura em proporções apropriadas. Se usados, os emulsifi5 cantes podem ser incluídos neste ponto. As vitaminas e os minerais podem ser adicionados neste ponto, porém são usualmente adicionados mais tarde para evitar degradação térmica. Quaisquer vitaminas lipofílicas, emulsificantes e similares podem ser dissolvidos na fonte de gordura antes da mistura. Água, de preferência água que tinha sido sujeita à osmose reversa, pode 10 então ser misturada para formar uma mistura líquida. A temperatura da água é convenientemente desde aproximadamente 50°C até aproximadamente 80°C para ajudar na dispersão dos ingredientes. Podem ser usados liquidificadores comercialmente disponíveis para formar a mistura líquida. A mistura líquida é então homogeneizada, por exemplo, em dois estágios.
A mistura líquida pode então ser tratada a quente para reduzir as
cargas bacterianas, por aquecimento rápido da mistura líquida até uma temperatura na faixa de aproximadamente 80°C até aproximadamente 150°C durante aproximadamente 5 segundos até aproximadamente 5 minutos, por exemplo. Isto pode ser realizado por injeção de vapor d’água, autoclave ou por trocador de calor, por exemplo, um trocador de placa quente.
Então, a mistura líquida pode ser resfriada até aproximadamente 60°C até aproximadamente 85°C, por exemplo, por resfriamento rápido. A mistura líquida pode então ser homogeneizada novamente, por exemplo, em dois estágios em torno de 10 MPa até aproximadamente 30 MPa no primeiro 25 estágio e em torno de 2 MPa até aproximadamente 10 MPa no segundo estágio. A mistura homogeneizada pode então ser ainda resfriada para adicionar quaisquer componentes sensíveis ao calor, tais como vitaminas e minerais. O pH e o teor de sólidos da mistura homogeneizada são convenientemente ajustados neste ponto.
A mistura homogeneizada é transferida para um aparelho de
secagem adequado, tal como um secador de atomização ou um secador de congelamento, e convertida a pó. O pó devia ter um teor de umidade menor do que aproximadamente 5% em peso.
O probiótico Lactobacillus rhamnosus pode ser cultivado de acordo com qualquer método adequado e preparado para adição à fórmula nutricional ou para bebê por secagem por congelamento ou por secagempor 5 atomização, por exemplo. Alternativamente, o Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 pode ser adquirido da Valio Oy da Finlândia sob a marca registrada LGG já preparada em uma forma adequada para adição a produtos alimentícios, tais como fórmulas nutricionais e para bebês. O probiótico Lactobacillus rhamnosus pode ser adicionado à fórmula em uma quantidade 10 entre 10e3 e 10e12 cfu/g de pó, mais preferivelmente entre 10e7 e 10e12 cfu/g de pó.
A invenção será agora ilustrada ainda com referência aos seguintes exemplos:
Exemplo 1
Um exemplo da composição de uma fórmula adequada para bebê asenjsadajTajNOsentejnvenção^ _
Nutriente por 100 kcal por litro Energia (kcal) 100 670 Proteína (g) 1,83 12,3 Gordura (g) 5,3 35,7 Ácido Iinoleico (g) 0,79 5,3 Ácido α-Linolênico (mg) 101 675 Lactose (g) 11,2 74,7 Minerais (g) 0,37 2,5 Na (mg) 23 150 K (mg) 89 590 Cl (mg) 64 430 Ca (mg) 62 410 P (mg) 31 210 Mg (mg) 7 50 Mn (yg) 8 50 Se (pg) 2 13 Nutriente por 100 kcal por litro Vitamina A (pg RE) 105 700 Vitamina D (pg) 1,5 10 Vitamina E (mg TE) 0,8 5,4 Vitamina K1 (pg) 8 54 Vitamina C (mg) 10 67 Vitamina B1 (mg) 0,07 0,47 Vitamina B2 (mg) 0,15 1,0 Niacina (mg) 1 6,7 Vitamina B6 (mg) 0,075 0,50 Ácido fólico (pg) 9 60 Ácido pantotênico (mg) 0,45 3 Vitamina B12 (pg) 0,3 2 Biotina (pg) 2,2 15 Colina (mg) 10 67 Fe (mg) 1,2 8 I (M9) 15 100 Cu (mg) 0,06 0,4 Zn (mg) 0,75 5 L. rhamnosus ATCC 53103 2.107 cfu/g de pó, bactérias vivas Exemplo 2
Este exemplo compara o efeito de Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724 com um ingrediente oligossacarídeo inclusive com oligossacarídeos N-acetilados, oligossacarídeos neutros e oligossacarídeos sialila5 dos (denominados aqui mais adiante CMOS-GOS) no estabelecimento de uma microbiota intestinal bifidogênica precoce em um modelo de secção cesariana de camundongo gnotobiótico com o efeito de uma mistura de probiótico e oligossacarídeo sozinho e com um controle. Este modelo é um modelo de animal apropriado de bebês nascidos de secção cesariana e que 10 tenham microbiota intestinal subótima em termos de população de Bifidobactéria. Além da observação do tamanho da população de Bifidobactéria, este modelo também é adequado para seguir o efeito benéfico das Bifidobactérias como uma barreira contra bactérias potencialmente patogênicas, como Clostridium perfringens.
Materiais e Métodos
Camundongos Germfree C3H fêmeas e machos foram adquiri
dos de Charles River Laboratories France e transportados para o Nestlé Research Centre em recipientes com isolamento para transporte. Os animais foram transferidos para recipientes com isolamento para criação depois de controle do status de esterilização. A prole feminina desta população de re10 produção foi usada para este estudo. Os animais foram divididos aleatoriamente a um de 4 grupos de estudo: A, controle de dieta e controle de bebida; B, controle de dieta com mistura com 3% de oligossacarídeo e controle de bebida; C, controle de dieta e bebida probiótica L. rhamnosus CGMCC 1.3724; D, controle de dieta com mistura com 3% de oligossacarídeo e bebi15 da probiótica L. rhamnosus CGMCC 1.3724.
Os animais foram mantidos em isolamento em gaiolas de 5 animais cada uma. Os grupos AeB foram mantidos em recipientes com isolamento e os grupos CeD foram mantidos em um outro recipiente com isolamento para evitar a contaminação cruzada com L. rhamnosus posteriormen20 te no estudo. O status de esterilização foi monitorado semanalmente em fezes recém coletadas de um animal por gaiola. Durante este período, os animais foram alimentados com a dieta AIN-93 basal. Na idade de 7 a 8 semanas, 2 animais por gaiola foram recontrolados para status de esterilização e cada animal recebeu depois disso, por ingestão forçada, uma dose única de 25 200 μΙ de coquetel de microbiota humano para bebê (HBF), como descrito na Tabela 1. No mesmo dia, a dieta foi mudada para uma mistura AIN (para os grupos A e C) ou AIN-CMOS-GOS (para os grupos B e D) e a água para beber foi mudada para água salina potável contendo 0,5% (volume/volume) MRS (para grupos A e B) ou água salina potável contendo 0,5% (volu30 me/volume) de MRS e uma concentração final de 2 χ 10e7 cfu/ml de L. rhamnosus. Este dia é considerado o dia -1. No dia seguinte (considerado aqui como dia 0), foram coletadas fezes recentes de cada animal e sujeitas imediatamente depois à análise da microbiota por contagem em placa.
Uma amostra de leite de vaca enriquecido com oligossacarídeo (CMOS) foi preparada partindo de um permeado de soro de leite industrial desproteinado e desmineralizado (Lactosérum France1 França). Em resumo, 5 um permeado de soro de leite de vaca proveniente de ultrafiltração foi desmineralizado em uma linha industrial de desmineralização equipada com módulos de eletrodiálise e trocadores de ânion e de cátion (Lactosérum France). O permeado de soro de leite desmineralizado foi então sujeito a 2 ciclos de cristalização de lactose industriais e foi subsequentemente seco 10 por atomização (Lactosérum France). O licor-mãe modificado para pó resultante foi dissolvido em água a 30% (peso/volume) e clarificado passando através de um leito de carvão vegetal ativo seguido por filtração em um filtro de 0,22 pm (Millipore). O filtrado resultante foi carregado sobre uma coluna preparativa Bio-Gel P2 (BioRad) (50 χ 850 mm) que funciona com bicarbo15 nato de amônio a 20 mM (NH4CO3) a uma vazão de 2 ml/minuto. Frações contendo oligossacarídeos e eluição antes da lactose foram coletadas, reunidas e liofilizadas.
Os oligossacarídeos Iiofilizados foram mesclados com galactosiloligossacarídeos comerciais (Vivinal GOS1 DOMO Friesland Foods) para 20 obter uma mistura final que contém em torno de 9% em peso de oligossacarídeos N-acetilados, aproximadamente 85% em peso de oligossacarídeos neutros e aproximadamente 6% em peso de oligossacarídeos sialilados. Este ingrediente CMOS-GOS foi incorporado a uma dieta semissintética para roedores AIN-93 para fornecer um teor final de oligossacarídeo de 3% em 25 peso. A dieta de controle AIN-93 foi suplementada com glicose e lactose para 0 controle de glicose e lactose que são introduzidas na dieta com CMOSGOS pelas matérias-primas usadas.
L. rhamnosus foi preparado pela Nestle Culture Collection. Em resumo, NCC4007 foi reativo e cultivado em meio MRS (Man Rogosa Sharpe) até aproximadamente 4-5 * 10e8 cfu/ml. Depois disso, 0 L rhamnosus foi concentrado por centrifugação em seu meio MRS esgotado e diluído até
4 χ 10e9 cfu/ml com meio MRS novo. O L. rhamnosus foi então dividido em alíquotas de 1 ml que foram congeladas a - 80°C até serem usadas. Todo dia, uma alíquota de 1 ml recém-descongelada de L. rhamnosus em MRS ou
1 ml de MRS (para grupos sem L. rhamnosus) foi introduzido nos recipientes com isolamento e dissolvido em 200 ml de solução salina e dividido igualmente entre quatro frascos para beber. Com um consumo médio de 5 ml/dia e camundongo cada animal nos grupos com probiótico recebeu aproximadamente 10e8 cfu de L. rhamnosus por dia.
Amostras fecais foram coletadas e analisadas no dia 14 por contagem em placa. Em resumo, para cada camundongo, 1 pélete fecal foi ho10 mogeneizado em 0,5 ml de solução de Ringer (Oxoid, UK) suplementado com 0,05% (peso/volume) de L-Cisteina (HCI) e diluição diferente da solução bacteriana foi aplicada sobre meios seletivos e semisseletivos para a lista de micro-organismos seletivos: Bifidobactéria em meio de Tomate Eugom, Lactobacillus em meio MRS suplementado com antibióticos (fosfomicina, sulfa15 metoxazol e trimetoprima), C. perfringens em meio NN-ágar, Enterobacteriaceae em meio de Drigalski e Bacteroides em meio Shaedler Neo Vanco. As placas foram incubadas a 37°C sob condições aeróbicas durante 24 horas para contagem de Enterobacteriaceae e sob condições anaeróbicas durante 48 horas para Bifidobactéria, Lactobacillus, Bacteroides e C. perfringens.
Tabela 1 - Composição da Microbiota
Cepa Fenótipo da concentração colônia sobre a administrada placa log(cfu/ml) Bifidobacterium breve NCC452 (viv4) Branco, grande <2 Bifidobacterium longum NCC572 (viv5) Cinza, pequeno <2 Staphylococcus aureus FSM124 (viv3) Branco, grande 7,0 Staphylococcus epidermidis FSM115 (viv2) Cinza, pequeno 7,0 Eseheriehia eoli FSM325 (vivi) 8,08 Baeteroides distasonis FSM24 (viv20) 5,0 Clostridium perfringens FSMC14 (vivi 9) <5,0 Resultados
A Figura 1 apresenta as contagens de Staphylococcus aureus e de Clostridium perfringens em fezes duas semanas após ingestão forçada com HBF para os grupos A, B1 C e D. Pode ser observado que embora as 5 contagens de St. aureus fossem reduzidas em ambos os grupos B e D, e as contagens de C. perfringens fossem reduzidas em ambos os grupos CeD, foi somente no grupo D que foi encontrada uma redução significativa da contagens de ambos os patógenos.
A Figura 2 apresenta as contagens de Bifidobacterium breve e 10 de Bifidobacterium longum em fezes duas semanas após ingestão forçada com HBF para os grupos A, B, C e D. Pode ser observado que ambas as espécies (que tipicamente dominam a microbiota intestinal de um bebê nascido vaginalmente, alimentado no seio) constituem uma proporção muito maior da microbiota no grupo D do que nos outros grupos. Em resumo, estes 15 resultados apresentam um efeito sinergístico do probiótico Lactobacillus rhamnosus e da mistura de oligossacarídeo na promoção da colonização com Bifidobactéria e na prevenção do estabelecimento de populações significativas de Staphylococcus aureus e Ciostridium perfringens.
Claims (11)
1. Uso de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e de uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GalNAca1,3Gaipi,4Glc e Gaipi,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Gaipi,6Gaipi,4Glc Galpl ,6Gaipi,6Glc, Gaipi,3Gaipi,3Glc, Galp1,3Gaipi,4Glc, Gaipi,6Galp1,6Gaipi,4Glc, Galp1,6Gaipi,3Galp1,4Glc Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc e Galpl ,3Galp1,3Galp1,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Galp1,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc na fabricação de um medicamento ou de uma composição nutricional terapêutica para promover o desenvolvimento de uma microbiota intestinal bifidogênica precoce em bebês que nasceram de secção cesariana.
2. Uso de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e de uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GaINAcaI,3Galp1,4Glc e Gaipi,6GalNAca1,3Gaipi,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Galp1,6Gal, Gaipi,6Galp1,4Glc Galp1,6Gaipi,6Glc, Gaipi,3Gaipi,3Glc, Galp1,3Galp1,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Gaipi,6Gaipi,3Galp1,4Glc Galp1,3Galp1,6Galp1,4Glc e Galpl,3Gaipi,3Galp1,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Gaipi,4Glc e NeuAca2,6Gaipi,4Glc na fabricação de um medicamento ou de uma composição nutricional terapêutica para reduzir o risco de desenvolvimento subsequente de alergia em bebês que nasceram de secção cesariana.
3. Uso de uma cepa probiótica de Lactobacillus rhamnosus e de uma mistura de oligossacarídeos que compreende 5 a 70% em peso de pelo menos um oligossacarídeo N-acetilado selecionado do grupo que compreende GaINAcaI ,3Galp1,4Glc e Gaipi ,6GalNAca1,3Galp1,4Glc, 20 a 90% em peso de pelo menos um oligossacarídeo neutro selecionado do grupo que compreende Gaipi,6Gal, Galp1,6Gaipi,4Glc Gaipi,6Gaipi,6Glc, Galp1,3Galp1,3Glc, Gaipi,3Gaipi,4Glc, Galp1,6Galp1,6Galp1,4Glc, Galpl ,6Gaipi ,3Galp1,4Glc Gaipi ,3Galp1,6Galp1,4Glc e Gaipi ,3Galp1,3Galp1,4Glc e 5 a 50% em peso de pelo menos um oligossacarídeo sialilado selecionado do grupo que compreende NeuAca2,3Galp1,4Glc and NeuAca2,6Gaipi ,4Glc na fabricação de um medicamento ou de uma composição nutricional terapêutica para prevenir ou tratar diarréia em bebês que nasceram de secção cesariana.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o probiótico Lactobacillus rhamnosus é o Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 ou o Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a mistura de oligossacarídeos compreende 10 a 70% em peso dos oligossacarídeos N-acetilados, 20 a 80% em peso dos oligossacarídeos neutros e 10 a 50% em peso dos oligossacarídeos sialilados.
6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a mistura de oligossacarídeos compreende 15 a 40% em peso dos oligossacarídeos N-acetilados, 40 a 60% em peso dos oligossacarídeos neutros e 15 a 30% em peso dos oligossacarídeos sialilados.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a mistura de oligossacarídeos compreende 5 a 20% em peso dos oligossacarídeos N-acetilados, 60 a 90% em peso dos oligossacarídeos neutros e 5 a 30% em peso dos oligossacarídeos sialilados.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o medicamento ou a composição nutricional terapêutica é administrada ao bebê imediatamente depois do parto e, depois disso, durante pelo menos 2 meses.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o medicamento ou a composição nutricional terapêutica é administrada ao bebê durante pelo menos 6 meses depois do parto.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição nutricional terapêutica é uma fórmula para bebê.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que a fórmula para bebê compreende entre 10e3 e 10e12 cfu do probiótico Lactobacillus rhamnosus por grama de composição (peso seco) e 0,2 a 5 gramas por litro de fórmula reconstituída da mistura de oligossacarídeos.
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