BRPI0809423A2 - Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes - Google Patents

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BRPI0809423A2
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Salutria Pharmaceuticals Llc
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Description

USOS E COMPOSIÇÕES DE DERIVADOS DE PROBUCOL PARA O TRATAMENTO DE DIABETES
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
O presente pedido reivindica prioridade do Pedido Provisional 60/920.099 depositado em 2 6 de março de 2007.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece métodos e composições farmacêuticas para o tratamento ou profilaxia de diabetes e desordens relacionadas, compreendendo a administração de 10 uma quantidade eficaz de um monoéster de probucol, particularmente o éster de ácido monossuccínico, ou um sal ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
O diabetes, igualmente referido como diabetes melito, 15 é uma síndrome caracterizada pela hiperglicemia resultando do comprometimento absoluto ou relativo da secreção de insulina e/ou ação da insulina (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17* Ed. Seção 2, Capítulo 13; Berkow, R., Beers, M.H., and Burs. M.F Eds.; John Wiley &
2 0 Sons, 1999) . É caracterizado como uma interrupção
progressiva no uso de glicose em relação à insulina normal. Para funcionar adequadamente, o uso de glicose pelo corpo deve incluir uma saída balanceada de insulina do pâncreas para o transporte de glicose eficazmente para outros órgãos 25 e tecidos para o armazenamento. Qualquer desequilíbrio de insulina ou perda de sensibilidade pode provocar um excesso crônico de glicose levando ao diabetes.
Em 2 006, de acordo com a Organização Mundial de Saúde, pelo menos, 171 milhões de pessoas sofriam de diabetes. Sua
3 0 incidência está aumentando rapidamente e estima-se que até o ano de 2030, esse número dobre. O Diabetes melito ocorre em todo o mundo, no entanto, é mais comum (especialmente o tipo 2), em países mais desenvolvidos.
Há pelo menos 20 anos, as taxas de diabetes na América 5 do Norte aumentaram substancialmente. Segundo a Associação Americana de Diabetes, estima-se que um total de 20,8 milhões de pessoas nos Estados Unidos, cerca de 7,0% da população tem diabetes de alguma forma, e dessas pessoas, cerca de 6,2 milhões de pessoas não foram 10 diagnosticadas.(http://www.diabetes.org/diabetes
statistics/prevalence.jsp). Além disso, cerca de 54 milhões de pessoas devem ser atualmente prediabéticos.
0 Teste de Glicose no Plasma em jejum (FPG) ou o Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG) são usados para 15 diagnosticar diabetes ou prediabetes. Com o teste de FPG, o nível de glicose no sangue em jejum entre 100 e 125 mg/dl indica uma prediabetes. O nível de glicose no sangue em jejum de 126 mg/dl ou superior indica diabetes. No teste OGTT, o nível de glicose no sangue de uma pessoa é medido
2 0 após jejum e duas horas depois de beber uma bebida rica em glicose. Se o nível de glicose no sangue após duas horas estiver entre 14 0 e 199 mg/dl, a pessoa testada tem uma prediabetes. Se o nível de glicose no sangue após duas horas estiver em 200 mg/dl ou mais, a pessoa testada tem 25 diabetes.
Existem diversos tipos de diabetes. No diabetes tipo 1, (também chamado de diabetes melito insulino-dependente (DMID) ou diabetes infantil ou diabetes auto-imune), os pacientes produzem pouca ou nenhuma insulina, o hormônio que regula a utilização de glicose, pois o sistema imunológico ataca as células do pâncreas que produzem e liberam a insulina. Quando essas células morrem, os níveis de açúcar no sangue aumentam. Em geral, o diabetes tipo I é caracterizado clinicamente por hiperglicemia e uma 5 propensão para desenvolver a cetoacidose diabética (CAD), onde o pâncreas produz pouca insulina ou nenhuma. Assim, as pessoas com diabetes tipo 1 precisam de injeção de insulina. 0 diabetes tipo 1, que representa 5% a 10% dos casos diagnosticados de diabetes, afeta, sobretudo, as 10 crianças, embora os adultos possam desenvolvê-la. Os fatores ambientais, genéticos e auto-imunes estão envolvidos no desenvolvimento deste tipo de diabetes.
O diabetes tipo 2, ou diabetes melito não insulinodependente (DMNID) ou diabetes do adulto, geralmente se desenvolve mais tarde na vida. A insulina ainda é produzida no organismo, porém os órgãos e tecidos perdem a sua capacidade de responder eficazmente a insulina. Embora o diabetes tipo 2 seja também caracterizado por hiperglicemia e resistência à insulina, que é freqüentemente associada com obesidade abdominal/visceral, tem muito pouca ou nenhuma propensão à cetoacidose. Ela é tipicamente diagnosticada em pacientes com mais de 30 anos, e tem significativos, mas níveis variáveis de secreção de insulina em relação aos níveis de glicose plasmática. O CDC estima que o diabetes tipo 2 pode representar cerca de 90% a 95% de todos os casos diagnosticados de diabetes. Os fatores de risco para o diabetes tipo 2 incluem idade avançada, obesidade, histórico familiar de diabetes, histórico prévio de diabetes gestacional, intolerância à glicose, nenhuma atividade física e raça/etnia. Os afroamericanos, hispano-americanos/latinos, índios americanos e alguns americanos asiáticos e Ilhas do Pacífico tem particularmente um alto risco para diabetes tipo 2.
O diabetes gestacional é o terceiro tipo de diabetes 5 que se desenvolve em cerca de 4% de todas as gestações cerca de 135.000 casos nos Estados Unidos a cada ano - e geralmente termina com a gravidez. Uma pequena porcentagem de diabetes pode resultar em síndromes genéticas específicas, cirurgia, drogas, desnutrição, infecções e 10 outras doenças.
Além disso, milhões de pessoas possuem uma condição chamada prediabetes. Eles possuem níveis normais de
açúcar no sangue além do normal, mas não alto o suficiente para serem clinicamente denominados como diabéticos. Essas 15 pessoas possuem um risco extremamente elevado de desenvolver diabetes tipo 2. É sugerido que tanto a glicemia de jejum alterada (GJA) e a tolerância diminuída à glicose (TDG) sejam estados intermediários na transição da tolerância à glicose normal (TGN) para diabetes tipo 2 e 20 foram denominados como "prediabetes". Eles estão associados a um risco elevado de progressão para diabetes tipo 2. A produção de glicose hepática (HGP) é o principal determinante da glicose plasmática em jejum (FPG). Foi demonstrado que, na escala de não-diabéticos, o aumento da 25 concentração da glicose plasmática em jejum (FPG) está associada a uma ligeira diminuição na produção de glicose hepática (HGP) e uma acentuada diminuição na taxa de liberação de glicose. Durante o estado de jejum, a diminuição na liberação de glicose resulta no aumento da
3 0 concentração de FPG que estimula a secreção de insulina basal. O aumento da concentração de insulina plasmática em jejum, por sua vez, inibe o HGP, atenuando o aumento da FPG. A taxa de glicose elevada no sangue em jejum nesses sujeitos pode, assim, ser explicada pela diminuição da 5 liberação de glicose. (Rucha Jani, abstract of American Association of Clinicai Endocrinologists Sixteenth Annual Meeting and Clinicai Congress, April 11-16, 2007, Washington State Convention & Trade Center in Seattle.)
O excesso crônico de glicose associada ao diabetes 10 danifica os vasos sanguíneos do corpo e pode levar a muitas doenças relacionadas. Geralmente, altos níveis de glicose no plasma sanguíneo (hiperglicemia) podem levar a uma quantidade superior a normal de hemoglobina específica, HbAlc. A hiperglicemia persistente ou não-controlada que 15 ocorre com a diabetes está associada ao aumento da morbidade e mortalidade prematura. Muitas vezes, a homeostase da glicose anormal é associada direta e indiretamente à obesidade, hipertensão e alterações do metabolismo de lipídios, lipoproteínas e apolipoproteínas, 20 bem como doenças metabólicas e hemodinâmicas. Os pacientes com diabetes melito tipo 2 possuem risco crescente de complicações macrovasculares e microvasculares. Em casos extremos, o diabetes pode levar à amputação de membros e à morte.
O diabetes também é a causa principal de problemas nos
rins nos U.S. (ver American Kidney Fund, 2007; Middleton, et al. (2006) The unrecognized prevalence of chronic kidney disease 2008/058245 in diabetes. Nephrology Dialysis Transplantation 21(1):88-92). De fato, quase 45% de todos
3 0 os casos de problemas nos rins são causados por diabetes. Remédios e dieta podem ajudar a controlar o diabetes e prevenir complicações, mas algumas pessoas podem ainda desenvolver doença renal, mesmo com bons cuidados médicos.
Outras condições relacionadas ao diabetes listadas pelo CDC incluem: doenças do sistema nervoso, que muitas vezes inclui a sensação ou dor atenuada nos pés ou mãos, retarda a digestão dos alimentos no estômago, síndrome do túnel do carpo, e outros problemas neurológicos, doença periodontal, que é um tipo de doença da gengiva que pode levar à perda de dentes, complicações na gravidez, incluindo máformação congênita e morte do feto, e outras complicações, como cetoacidose diabética e coma hiperosmolar não cetótico. Muitos pacientes que possuem resistência à insulina ou diabetes tipo 2 também possuem diversos sintomas que juntos são denominados síndrome X ou síndrome metabólica.
Terapias Atuais para Diabetes
O controle terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo lipídico, obesidade e hipertensão são considerados de extrema importância na administração clínica e tratamento do diabetes melito. A falta de produção de insulina pelo pâncreas faz com o diabetes tipo
1 seja de difícil controle. O tratamento, em geral, requer um regime estrito de estilo de vida, incluindo diversas injeções diárias de insulina.
As drogas atuais usadas para administrar o diabetes tipo 2, normalmente estão incluídas em cinco classes de compostos: as biguanidas, tiazolidinedionas, a
sulfoniluréias, derivados do ácido benzóico e inibidores de alfa-glucosidase. Acredita-se que as biguanidas, tais como metformina, previnem a gliconeogênese hepática excessiva. Acredita-se que as tiazolidinedionas atuem ao aumentar a taxa de eliminação de glicose periférica. As sulfoniluréias, tais como tolbutamida e glibenclamida, os 5 derivados do ácido benzóico, como a repaglinida e os inibidores de alfa-glucosidase, como a acarbose, reduzem a glicose plasmática principalmente por estimular a secreção de insulina. Um tratamento amplamente utilizado envolve a administração de meglitinida ou sulfoniluréias (por 10 exemplo, tolbutamida ou glipizida), que são secretagogos de insulina. Essas drogas aumentam o nível plasmático de insulina ao estimular as células beta pancreáticas para eliminar mais insulina. Os baixos níveis de glicose plasmática perigosos podem ser resultado da administração 15 de insulina e/ou secretagogos de insulina e o aumento do nível de resistência à insulina pode ocorrer.
As biaguanidas são outra classe de drogas que são amplamente usadas para o tratamento de diabetes tipo 2. As duas biguanidas mais conhecidas, fenformina e metformina, 20 causam algumas correções de hiperglicemia, sem risco de provocar hipoglicemia. No entanto, a fenformina e a metformina podem induzir a acidose lática e náusea/diarréia.
As glitazonas (isto é, 5-benziltiazolidina-2-4-dionas)
2 5 podem melhorar a hiperglicemia e outros sintomas do
diabetes tipo 2. Esses agentes aumentam substancialmente a sensibilidade à insulina no músculo, fígado e tecido adiposo em diversos modelos de animais do diabetes tipo 2, resultando na correção parcial ou total dos níveis elevados
3 0 de glicose plasmática sem a ocorrência de hipoglicemia. As glitazonas, que são atualmente comercializadas (rosiglitazona e pioglitazona) são agonistas do subtipo gama (PPAR) de receptor ativado de proliferador peroxissoma. Acredita-se que o agonista gama PPAR, em 5 geral, seja responsável pela sensibilização de insulina diminuída que é observada nas glitazonas.
Derivados de Probucol
Os derivados de probucol foram desenvolvidos como terapêuticos, por exemplo, para o tratamento de doenças
cardiovasculares e como agentes anti-inflamatórios. O Probucol contém dois grupos hidroxila e pode ser modificado para formar derivados mono-substituídos ou di-substituídos. Os monoésteres e éteres de probucol foram apresentados como sendo úteis no tratamento de doenças inflamatórias, como
artrite reumatóide, osteoartrite, asma e dermatite. Os métodos para o tratamento de rejeição de transplante utilizando derivados de mono-substituídos de probucol também foram descritos. Ver Patente U.S. nos. 6.670.398 e 7.087.645.
Patente U.S. No. 5.262.439 a Parthasarathy divulga
análogos de probucol com maior solubilidade em água em que um ou ambos os grupos hidroxila são substituídos por grupos éster que aumentam a solubilidade em água dos compostos. Uma série de patentes francesas divulgam que alguns
2 5 derivados de probucol são agentes hipocolesterolêmico e
hipolipêmico: FR 2168137 (ésteres bis-4-
hidroxifeniltioalcano); FR 2140771 (ésteres alcanóico fenóxi tetralinil de probucol); FR 2140769 (derivados ácido benzofuriloxialcanóico de probucol); FR 2134810 (bis-(3-
3 0 alquila-5-t-alquila-4-tiazola-5-carboxi)feniltio)alcanos; FR 2133024 (bis-(4 nicotmoiloxifeniltio)-propanos; e FR 2130975 (bis(4- fenoxialcanoiloxi)feniltio) alcanos).
A patente européia No. 034 8203 para Shiongi Seiyaku Kabushiki Kaisha divulga tioésteres fenólicos que inibem a 5 desnaturação de LDL e a incorporação de LDL por macrofages. Os derivados do ácido hidroxâmico destes compostos são divulgados na patente européia no. 04 05788 para Shiongi Seiyaku Kabushiki Kaisha e são considerados úteis para o tratamento da arteriosclerose, úlcera, inflamações e 10 alergias. Os derivados de carbamoíla e ciano de tioéteres fenólicos são divulgados na patente U.S. No. 4.954.514 para Kita, et al.
O WO 98/51662 (também patente U.S. no. 6.121.319) e o WO 98/51289 (também patente U.S. no. 6.147.250) para AtheroGenics, Inc. descrevem alguns derivados de probucol e seu uso para o tratamento de desordens mediadas incluindo desordens inflamatórias e cardiovasculares.
0 WO 01/70757 (também patente U.S. no. 6.852.878) para AtheroGenics, Inc. também descrevem o uso de alguns tioéteres da seguinte fórmula e seus sais farmaceuticamente aceitáveis:
onde
Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente qualquer grupo que não afete de modo adverso as propriedades desejadas da molécula, incluindo hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, alquarila, alquarila substituída, aralquila ou aralquila substituída; e Z é (i) um carboidrato substituído ou insubstituído, (ii) um alditol substituído ou insubstituído, (iii) Ci-I0 alquila ou Ci-I0 5 alquila substituído, terminado por ácido sulfônico, (iv) Ci-ioi alquila ou Ci-I0 alquila substituído terminado por ácido fosfônico, (v) Ci-i0 alquila-O-C (O) - C1-I0 alquila substituída ou insubstituída, (vi) C3-i0 alquila polihidroxilado de cadeia reta; (vii) - (CR2) ι-6-COOH, onde R
é independentemente hidrogênio, halo, amina ou hidroxi e onde, pelo menos, um dos substituintes de R não é hidrogênio; ou (viii) - (CR2) ι-δ-Χ, onde X é arila, heteroarila ou heterociclo e R é independentemente hidrogênio, halo, amina ou hidroxi.
Meng et al. divulga uma série de inibidores fenólicos
de expressão induzível TNF de VCAM-I com antioxidante concorrente e propriedades moduladoras de lipídio. Os compostos divulgados tem demonstrado eficácia em modelos de animais com arteriosclerose e hiperlipidemia. (Novel
2 0 Phenolic Antioxidants as Multifunctional Inhibitors of
Inducible VCAM-I Expression for Use in Atherosclerosis, Bioorganic & Med. Chem Ltrs. 12(18), 2545-2548, 2002).
O W02006/007508 para AtheroGenics, Inc. (também Publicação Patente U.S. no. 20060058268) descreve métodos
para o tratamento de algumas doenças microvasculares relacionadas ao diabetes, incluindo neuropatia, nefropatia e retinopatia em um mamífero, o método compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade efetiva de determinados derivados de probucol. Devido à elevada e
3 0 crescente incidência de diabetes no mundo, se faz necessário fornecer novas terapias para o seu tratamento.
Portanto, é objeto da presente invenção fornecer composições e métodos farmacêuticos para o tratamento ou profilaxia do diabetes e desordens relacionadas.
Em uma modalidade, a invenção apresenta um método para o tratamento e profilaxia do diabetes, uma condição de prediabetes ou desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo administrar um composto da 10 fórmula (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas:
X, Y, espaçador, R1, R2, R3 e R4 são aqui definidos,
Em uma modalidade, a invenção apresenta um método para o tratamento e profilaxia do diabetes, uma condição de 2 0 prediabetes ou desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo administrar um composto da fórmula (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas:
5
SUMARIO
15
(A)
onde
x
25
30
(B)
onde Z, Ra, Rb, Rc e Rd são aqui definidos.
Em uma modalidade, a invenção apresenta um método para 10
15
20
25
o tratamento e profilaxia do diabetes, uma condição de
prediabetes ou desordem relacionada ao diabetes em um
hospedeiro, compreendendo administrar um composto de fórmula I:
(D
onde x é selecionado entre 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma submodal idade, o composto é um éster ácido monossuccínico de probucol de estrutura:
Em uma modalidade, a invenção apresenta um método para o tratamento e profilaxia do diabetes, uma condição de prediabetes ou desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo administrar um composto de fórmula II:
Ύ
O
30
onde x é selecionado entre 1, 2, 3 ou 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas. Em uma modalidade específica, x é I. Em outra modalidade, x é 2. Em outra modalidade, x é 3. Em outra modalidade, x é 4.
Em uma modalidade, o composto é de estrutura:
Em uma modalidade, é apresentado um método de
profilaxia de um hospedeiro com risco de desenvolvimento de diabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, é apresentado um método de tratamento de um hospedeiro que foi diagnosticado com diabetes, incluindo a administração de uma quantidade
2 0 efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, o hospedeiro em risco de ou diagnosticado com diabetes está em risco ou diagnosticado com diabetes tipo 2.
Em uma modalidade, é apresentado um método de controle de glicemia um hospedeiro em necessidade, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, é apresentado um método de aumento de sensibilidade de insulina em um hospedeiro em 5 necessidade, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, é apresentado um método de
tratamento de um hospedeiro que foi diagnosticado com condição de prediabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal
farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e composições farmacêuticas para a profilaxia ou tratamento de desordens relacionadas ao diabetes em um hospedeiro,
2 0 compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de
um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e
composições farmacêuticas para o tratamento ou profilaxia da falha nos rins em um hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um éster ácido monossuccínico de
3 0 probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em um aspecto da invenção, é apresentado um método ou composição para o tratamento ou profilaxia de diabetes, uma condição de prediabetes ou desordens relativas ao diabetes, 5 que compreende a administração em um paciente em necessidade de tal tratamento com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II ou sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas em combinação ou alternância com, pelo menos, um composto selecionado entre biguanida, tiazolidinediona,
sulfoniluréia, derivado de ácido benzóico e um inibidor de alfa-glicosidase.
Em algumas modalidades, o hospedeiro que precisa de tratamento foi diagnosticado com baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome X ou outras desordens onde a resistência à insulina é um componente.
Em algumas modalidades, é apresentado um método para
2 0 redução de riscos de seqüelas adversas associadas à
síndrome metabólica em um hospedeiro que precisa de tal tratamento que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de Fórmula A, B, I, II ou sal farmaceuticamente aceitável, 25 éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pródrogas. Em uma modalidade específica, o composto é um éster ácido monossuccínico de probucol.
Em um aspecto da invenção, é apresentado um método ou composição para o tratamento ou profilaxia de diabetes, uma
3 0 condição de prediabetes ou desordens relativas ao diabetes, que compreende a administração em um paciente em necessidade de tal tratamento com uma quantidade efetiva de éster ácido monossuccínico de probucol, sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em um aspecto da invenção, é apresentado um método ou composição para o tratamento ou profilaxia de diabetes, uma condição de prediabetes ou desordens relativas ao diabetes, que compreende a administração em um paciente em 10 necessidade de tal tratamento com uma quantidade efetiva de éster ácido monossuccínico de probucol, ou sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas em combinação ou alternância com, pelo menos, um composto selecionado entre biguanida, tiazolidinediona,
sulfoniluréia, derivado de ácido benzóico e um inibidor de alfa-glicosidase.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 mostra um gráfico de novos aparecimentos do diabetes melito durante o teste de AGI1067 (o éster ácido monossuccínico de probucol) e placebo.
A figura 2 mostra os gráficos de poucas mudanças na glicose no sangue de diabéticos e não diabéticos.
A figura 3 mostra os gráficos de mudanças absolutas na glicose no sangue de diabéticos e não diabéticos.
A figura 4 mostra um gráfico da mudança no estado dos sujeitos com glicose de jejum alterada na linha-base.
A figura 5 mostra um gráfico de alcance de controle de sujeito que tinha diabetes incontrolável na linha-base.
A figura 6 mostra a mudança de HbAlc em sujeitos em relação à insulina na sua linha-base.
A figura 7 mostra a mudança de HbAlc em sujeitos em relação à Pioglitazona na sua linha-base.
A figura 8 mostra a mudança de HbAlc em sujeitos em relação à Metformina na sua base.
A figura 9 mostra a mudança de HbAle em sujeitos em relação à Rosiglitazona na sua linha-base.
A figura 10 mostra a mudança de HbAle em sujeitos em relação à Glibenelamida na sua linha-base.
A figura 11 mostra a mudança de HbAle em sujeitos em
relação aos diversos agentes na sua base.
A Figura 12 mostra a variação da taxa de filtração glomerular estimada para os sujeitos em relação aos ésteres de ácidos monossuccínicos de probucol versus placebo.
A figura 13 mostra a mudança percentual de linha-base
do eGFR.
A figura 14 é um gráfico de mudança de linha-base do eGFR em diabéticos.
A figura 15 é uma tabela que mostra a taxa de alguns 2 0 eventos que possivelmente estão relacionados ao controle de diabetes.
A figura 16 é um gráfico de mudança absoluta no eGFR
A figura 17 é um gráfico de mudança absoluta no eGFR em comparação entre sujeitos diabéticos e não diabéticos.
A figura 18 é um gráfico que mostra a mudança no FPG
para sujeito não diabéticos a partir da linha-base.
A figura 19 é um gráfico que mostra a mudança no FPG para sujeito não diabéticos a partir da linha-base.
A figura 2 0 mostra gráficos que apresentam a mudança na glicose em relação aos sujeitos diabéticos e não diabéticos a partir da linha-base.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Verificou-se que alguns monoésteres de probucol são úteis no tratamento ou profilaxia da diabetes e desordens 5 relacionados, em especial no tratamento do diabetes tipo 2. Verificou-se que estes compostos são úteis para reduzir o aparecimento do diabetes, bem como a sua progressão, ao reduzir os níveis de glicose total no sangue e ao reduzir os níveis de HbAlC.
Compostos
A invenção, em geral, fornece um método para o tratamento ou profilaxia do diabetes, uma condição prediabetes ou desordens relacionadas ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo a administração de um composto de 15 fórmula (A) ou (B) ou fórmulas mais específicas (I) ou (II), bem como as seguintes submodalidades. Em geral, os compostos que podem ser usados na invenção incluem os compostos divulgados na Patente U.S. no. 6,14 7,250.
o tratamento ou profilaxia do diabetes, uma condição prediabetes ou desordens relacionados ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo a administração de um composto de fórmula (A)
Fórmula A
20
Em uma modalidade, a invenção fornecer um método para
25
(A)
30
X é O, S, SO, SO2, CH2, OU i\in; "espaçador" é um grupo selecionado entre o grupo que consiste em-(CH2)n-/ -(CH2)n-CO-, - (CH2) -N- ,- (CH2) n-0-, (CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S-), -(arila0)-. -(O- arila)-, - (alquila-0)- , -(0-alquila)- , -O-C(O)-, 5 -S-C(S)-, -C(O)-O- e -C(S)-S-; n é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 OU 10;
Y é arila, heteroarila, alquila, alcóxi, alcóxialquila, alquilatio, alquiltioalquila,
alquilsulfinila, alquilsulfinilalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, onde qualquer um destes grupos são opcionalmente substituído, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 ;
R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila15 C(O)OH, alquila-C(0)0-alquila, alquila-C(0)0-arila arila, alcarila, aralquila, heteroarila, onde qualquer um destes grupos são opcionalmente substituído, ou quando ligados a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros;
2 0 R1 e R2 são independentemente alquila, arila,
heteroarila, alcarila ou aralquila ramificada ou de cadeia reta, onde qualquer um desses grupos são opcionalmente substituídos por halogênio, alquila, nitro, amina, alquilamina, dialquilamina, acila ou acilóxi; e
2 5 R3 e R4 são independentemente um grupo que não afeta
de alguma forma as propriedades da molécula, incluindo H, halogênio ou R1.
Em uma modalidade mais específica, o composto é de Fórmula A na qual X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)nou -(CH2)nCO-; Y é arila, heteroarila, alquila, acilóxi, onde qualquer um destes grupos são opcionalmente substituído, NH2, NHR ou NR2; R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila ou heteroarila substituída por nitro, ou
quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente cadeia reta, ramificado ou alquila Ci-I0 cíclica; e R e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou R1.
Em outra modalidade dos compostos de Fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO-; Y é arila, heteroarila, alquila, acilóxi, onde qualquer um desses grupos são opcionalmente substituídos, NH2, NHR ou NR2, 15 onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilaCOOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila ou heteroarila substituída por nitro ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes que podem ser combinador para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 20 são independentemente Ci-5 alquila cíclica, de cadeia ramificada ou reta; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)nCO-; Y é alquila cíclica, de cadeia ramificada ou reta, substituído ou insubstituído 25 por um ou mais OC(O)R, SO2OH, C(O)OH ou C(O)OR, uma arila que seja substituída ou insubstituída por uma ou mais alquila, alquenila, alquinila, halo, nitxo, hidróxi, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH onde m é 0-10, haloalquila, alquila mono- ou poli- hidroxisubstituída de 30 cadeia ramificada, um grupo carboidrato, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 ou OCOR, heteroarila que seja substituída ou insubstituída por uma ou mais alquila, alquenila, alquinila, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2 ou OCOR; R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila5 COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila ou heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são 10 independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO-; Y é arila, uma arila que é mono- ou polisubstituída por alquila, alquenila, alquinila, halo, nitro, hidróxi, COOH, COOR, 15 CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)ra-OH, onde m é 0-10, haloalquila, alquila mono- ou poli- hidroxisubstituída de cadeia ramificada, um grupo carboidrato, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 ou OCOR, heteroarila que seja substituída ou insubstituída por uma ou mais alquila, alquenila,
2 0 alquinila, CH2NH2, CH2NHRi CH2NR2, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2
ou OCOR; R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilaCOOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila ou heteroarila subsituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se 25 combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de Fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0-
3 0 10; Y é fenila; fenila que é mono- ou polisubstituída por alquila, alquenila, alquinila, halo, nitro, hidróxi, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH onde m é 0-10, haloalquila, alquila mono- ou poli-hidróxi-substituída de cadeia ramificada, um grupo carboidrato, SO2OH, SO2NH2, 5 SO2NHR, SO2NR2, ou 0C0R, onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, arila, heteroarila ou heteroarila substituída por nitro ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes que podem ser 10 combinados para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5; R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- onde n é 0-10; Y é fenila, fenila que é mono- ou polisubstituída por alquila, 15 alquenila, alquinila, halo, nitro, hidróxi, C00H, C00R, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, onde m é 0-10, haloalquila, alquila mono- ou poli- hidroxisubstituída de cadeia ramificada, um grupo carboidrato, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 ou OCOR; R é alquila, alquenila, alquinila, alquila20 COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, arila, heteroarila ou heteroarila subsituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; o grupo R pode ser substituído ainda por alquila, alquila25 COOH, alquila-COOalquila ou alquila-COOarila; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é Sf SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0- 10; Y é fenila, fenila que é mono- ou polisubstituída por alquila, halo, nitro, hidróxi, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, onde m é 0-10, haloalquila, alquila monoou poli- hidroxisubstituída de cadeia ramificada, um grupo carboidrato, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 ou OCOR; R é 5 alquila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquilaCOOarila, arila, heteroarila ou heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila;
e R3 e R4 são independentemente H. .
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n onde n é 0-10;
Y é fenila, fenila que é mono- ou polisubstituída por alquila, halo, nitro, hidróxi, COOH, COOR, CONH2, CONHR,
CONR2, -(CH2)m-OH, onde m é 0-10, haloalquila, alquila monoou poli- hidroxisubstituída de cadeia ramificada, um grupo carboidrato, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SONR2 ou OCOR; R é alquila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquilaCOOarila, ou furanila substituída por nitro, ou quando
2 0 ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes
podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de Fórmula A, X é S,
SO, ou SO2; "espaçador''' é - (CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0-10; Y é fenila; fenila que é mono- ou polisubstituída por alquila, halo, nitro, hidróxi, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH onde m ê 0-10, haloalquila, alquila monoou polisubstituída de cadeia ramificada, um grupo
3 0 carboidrato, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR3, ou OCOR; R é alquila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila ou furanila substituída por nitro ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes que podem ser combinados para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 5 são independentemente Ci-5 alquila; R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é O10; Y é heteroarila; heteroarila que é mono- ou polisubstituída por alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila,
heteroarila, heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- onde n é 0-10; Y é heteroarila; heteroarila que é mono- ou polisubstituída por
2 0 alquila, alquenila, alquinila, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, C00H, C00R, onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila,
heteroarila, heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de Fórmula A, X é S, S0, ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n-CO-; n é 0-10; Y é heteroarila, substituída ou insubstituída por um ou mais alquila, alquenila, alquinila, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR, onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila,
heteroarila, heteroarila ou heteroarila substituída por nitro ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes que podem ser combinados para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO-; n é 0-10;
Y é isoxazolila ou furanila que pode ser opcionalmente substituído por mono- ou polisubstituída por alquila, alquenila, alquinila, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila15 COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila, heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; R3 e R4 são
2 0 independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO-; onde n é 0-10; Y é isoxazolila que pode ser opcionalmente substituída por mono- ou polisubstituída por alquila, 25 alquenila, alquinila, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, C00H, C00R onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilaCOOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila, heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se
3 0 combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci_s alquila; R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO-; onde n é 5 0-10; Y é furanila que pode ser opcionalmente substituída por mono- ou polisubstituída por alquila, alquenila, alquinila, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, C00H, COOR onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila,
heteroarila substituída por nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S,
SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- ou (CH2)n-CO onde n é ΙΙΟ; Y é NH2, NHR ou NR2 onde R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquila-COOH, alquila-COOalquila, alquila-COOarila, heteroarila, heteroarila substituída por
2 0 nitro, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois
grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S,
SO ou SO2; "espaçador" é - (CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0-10; Y é NH2, NHR ou NR2 onde R é alquila, ou
quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e
3 0 R4 são independentemente H. Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- onde n é 0-10; Y é NH2, NHR ou NR2 onde R é alquila ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para 5 formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci.5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n-CO- onde n é 0-10; Y é NH2,
NHR ou NR2 onde R é alquila ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S,
S0, ou SO2,- "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0- 10; Y é selecionado entre o grupo que consiste de alquila cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta, alquila cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta substituída por
2 0 OCOR, SO2OH, COOH ou COOR e OCOR, onde R é alquila, alquenila, alquinila e arila, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; R1 e R2 são independentemente Ci-S alquila; e R3 e R4 são
2 5 independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO, ou S02; "espaçador" é -(CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0-10; Y é selecionado entre o grupo que consiste de alquila cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta, alquila
3 0 cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta substituída por OCOR, SO2OH, COOH ou COOR e OCOR, onde R é alquila, ou quando ligado a um átomo de nitrogênio, dois grupos R adjacentes podem se combinar para formar um anel de 5 a 7 membros,· R1 e R2 são independentemente C1-S alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO, ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n- onde n é 0-10; Y é selecionado entre o grupo que consiste de alquila cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta, alquila cíclica ou 10 cadeia ramificada ou cadeia reta substituída por OCOR, SO2OH, COOH ou COOR e OCOR, onde R é alquila; R1 e R2 são independentemente C1-S alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, 15 SO, ou SO2; "espaçador" é -(CH2)n-CO- onde n é 0-10; Y é selecionado entre o grupo que consiste de alquila cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta, alquila cíclica ou cadeia ramificada ou cadeia reta substituída por OCOR, onde R é alquila; R1 e R2 são independentemente C1-S alquila; e R3 20 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é - (CH2)n- ou -(CH2)n-CO- onde n é 0-10; Y é OCOR, onde R é alquila; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou SO2; "espaçador" é - (CH2)n- onde n é 0-10; Y é OCOR, onde R é alquila; R1 e R2 são independentemente C1-S alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
3 0 Em outra modalidade de compostos de fórmula A, X é S, SO ou S02"; "espaçador" é - (CH2)n- onde n é 0-10; Y é OCOR, onde R é alquila; R1 e R2 são independentemente Ci-5 alquila; e R3 e R4 são independentemente H.
Em algumas modalidades particulares, os compostos úteis no tratamento ou profilaxia de diabetes, desordens pré-diabéticas ou condições relacionadas à diabetes incluem compostos de fórmula (A) como se segue:
A-I. X=S; R1 = t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H; "espaçador"=CH2- ; Y=4-carboximetilfenila;
A- 2. X=S; R1 = t-butila; R2 = t=butila; R3=H; R4=H;
"espaçador"=-CH2-; Y=4-nitrofenila;
A-3. X=S; R1=t-butila; R2 = t-but ila; R3=H; R4=H; "espaçador" =-(CH2)2-; Y=4-nitrofenila;
A-4. X=S; R1 = t"butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H;
"espaçador" = -CH2-; Y= 2-carboxietila;
A-5. X=S; R1=t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H; "espaçador" =-CH2- ; Y=3-5-di-t-butil-4-
carboxipropanoiloxifenila ;
A- 6. X=S; R1 = t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H;
"espaçador" =-CH2-; Y=4-carboxifenila;
A-7. X=S; R1 = t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H; "espaçador" = -CH2-; Y= 1-acetilóxi-l-metiletila;
A-S. X=S; R1=t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H; "espaçador" = -CH2- ; Y=3-nitrofenila;
A-9. X=S; R^t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H;
"espaçador"= -CH2-; Y= 2-4-dinitrofenila;
A-10. X=S; R1=t-butila; R2=t-butila; R3=H; R4=H; "espaçador" =-CH2- ; Y=4-trifluormetiIfenila;
A-Il. X=S; R1 = t-butila; R2 = t-butila; R3=H; R4=H;
"espaçador" =-CH2-; Y=2-carboxifuranila; A-12. X=S; R1=t-butila; R2=t-butila; R3=H; "espaçador" = - CH2 - ; Y=4-(N-N-dimetil)sulfonamidofenila; A-13. X=SO; R1=t-butila; R2=t=butila; R3=H; "espaçador" = - CH2 - ; Y=4-nitrof enila,· A-14 . X=SO2 ; R1=t-butila; R2=t=butila; R3=H; "espaçador" = - CH2 - ; Y= 4-nitrofenila; A-15. X=S; R1=t-butila; R2 =t-butila; Ul Il £ "espaçador" I ; Y=4-acetiloxifenila; CN X O J II A-16. X=S; R1=t-butila; R2=t-butila; R3=H; "espaçador" Il Y=4-metiIfenila; 0 K W 1 K-17. X=S; R1=t-butila; R2 =t-butila; R3=H; "espaçador" -CH2-; Y=4-fluorfenila; A-15. X=S; R1=t-butila; R2=t-butila; R3=H; "espaçador" -CH2-; Y=ácido etilsulfônico; A-15. X=S; R1=t-butila; R2= t-butila; R3=H; "espaçador" =-CH2-; Y= 2-dimetilaminometila; A- 20. X=S; R1= t-butila; R2=t-butila; R3=H; "espaçador" = - (CH2) 3-; Y=dimetilamina K-21.X =S; R1=t-butila; R2=t-butila; R3=H; "espaçador" =- (CH2)3-; Y=acetilóxi; A- 22. X=S; R1=t-butila; R2=t-butila; R3=H; "espaçador" - CH2-; Y=A-(2-hidróxi)etilfenila. Fórmula B
Em uma modalidade, a invenção apresenta um método para o tratamento e profilaxia do diabetes, uma condição de prediabetes ou desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo administrar um composto de fórmula (B):
30
(B) onde
Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente hidrogênio, 5 alquila de cadeia reta, ramificada (por exemplo, tertbutila) ou cíclica que pode ser substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, alcarila, alcarila substituída, aralquila ou aralquila substituída; os substituintes nos grupos Ra, Rb, Rc e Rd são 10 selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, nitro, amino, haloalquila, alquilamino, dialquilamino, acila e acilóxi;
Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, aralquila, alcarila, heteroarila, heteroaralquila, um grupo carboidrato, -(CH2)n-Re, -C(O)-Rg e -C(O)-(CH2)n-Rh, onde
quando cada um de Ra, Rb, Rc e Rd são t-butila, Z não pode ser hidrogênio, enél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;
2 0 Re é selecionado do grupo que consiste em alquila,
alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidroxi substituída, arila, 25 arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acilóxi, acilóxi substituído, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hidróxi, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, e epóxi ;
Rg é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidróxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída;
Rh é selecionado do grupo que consiste em alquila, 5 alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidróxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, 10 acilóxi, acilóxi substituído, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hidróxi, 0-fosfato, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, C(O)heteroarila, C(0)-(glicina), C(0)-(arginina), C(O)-(ácido glutâmico) e C(O)-(Iisina);
Rk é selecionado do grupo que consiste em alquila, 15 alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidroxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, 20 acilóxi, acilóxi substituído, C00H, C00R, -CH(OH)R, hidróxi, C(O)NH2, C(O)NHR e C(O)NR2;
R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilaC(O)OH, alquila-C(0)0-alquila, alquila-C(0)0-arila,
heteroarila, onde qualquer um destes grupos são 25 substituídos opcionalmente, ou quando unidos a um átomo de nitrogênio, dois grupos adjacentes R podem combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; e os substituintes nos grupos definidos acima na Fórmula B são selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, 30 hidróxi, halo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, arila, heteroarila, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, haloalquila, alcoxialquila, mono ou polyhidroxialquila, CH2-OR, CH2-OH, OCOR, O-fosfato, SO2-NH2, SO2-NHR, SO2-NR2, ácido sulfônico e ácido fosfônico, qualquer um dos quais pode ainda ser substituído.
Em uma modalidade alternativa de fórmula B, Re, Rg, e Rh podem ser independentemente um substituinte que aumente a solubilidade em água do composto que inclui, entre outros, C(O)-espaçador-S03H, C(0)-espaçador-S03M, C(O)espaçador-PO3H2, C (O) -espaçador-PO3M2, C (O)-espaçador-P03HM, C (O) -espaçador-P04H, C (0)-espaçador-PO4M, SO3M, -PO3H2, PO3M2, -PO3HM, fosfato cíclico, polihidróxialquila, grupos carboidratos, C (O) -espaçador- (0 (Ci.3 alquila)p)q, -(0(Ci-3 alquila) p)q, onde q ou p é independentemente 1, 2 ou 3, M é um metal usado para formar um sal farmaceuticamente aceitável, carboxi inferior alquila, alquila inferior alquilcarbonila inferior, N-N- dialquilamina inferior alquila, piridila inferior alquila, imidazolila inferior alquila, morfolinila inferior alquila, pirrolidinila inferior alquila, tiazolinila inferior alquila, piperidinila inferior alquila, morfolinila inferior hidroxialquila, N-pirrila piperazinila inferior alquila, Nalquila piperazinila inferior alquila, triazolila inferior alquila, tetrazolila inferior alquila, tetrazolila amina inferior alquila ou tiazolila inferior alquila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula B, Ra, Rb, Rc, e Rd são independentemente hidrogênio Ci-I0 alquila cíclica, de cadeia ramificada ou reta; Z é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, um grupo carboidrato, -(CH2)n-Re, -C(O)-Rg e C(O) -(CH2)n-Rh e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula B, Ra, Rb, 5 Rc, e Rd são independentemente hidrogênio, CX-5 alquila cíclica, de cadeia ramificada ou reta; Z é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, um grupo carboidrato, -(CH2)n-Re, -C(O)-Rg e 10 C(O)-(CH2)n-Rh e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de fórmula B, Ra, Rb, Rc, e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci-5 alquila cíclica, de cadeia ramificada ou reta; Z é selecionado a 15 partir do grupo que consiste de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, CH2-arilalquiniIa substituída, um grupo carboidrato, -CH2- NR2, -CH2-alcóxi, -CH2-CHOH, -CH2-arila substituída, -CH2- alquila, -CH2-alquila substituída, -CH2-0C0-alquila, -CH2- 20 OCO-alquila substituída, -CH2-COOR, -CH2-CH (OH) CH2NHCH2COOR, -CH2-CH(OH)-Oxiranila substituída (onde o substituinte é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, CH2OH, CH2OCHOH-oxiranila), -CO-arila, -CO-arila
substituída, -CO-heteroarila, -CO-heteroarila substituída, -CO-(CH2)n-COOR, -CO-(CH2)n-OH, -CO- (CH2) n-0-fosfato, -CO(CH2)-CO-NR2, -CO-(CH2) n-arila, -CO-(CH2)n arila substituída, -CO-(CH2) heteroarila, -CO-(CH2)n heteroarila substituída, CO- (CH2)n-CONH(CH2) COOR, -CO- (CH2)n-C0N( (CH2)COOR)2,
monossacarídeos e monossacarídeos cíclicos e seus sais
3 0 farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade dos compostos de fórmula B, Ra, Rb/ Rc, e Rd são independentemente hidrogênio ou Ci.5 alquila cíclica, de cadeia ramificada ou reta; Z é selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, hidroxialquila 5 alquila, polihidroxi alquila, alquenila, hidroxi alquenila, acil-alquenila substituída, alcóxi alquila,
nitrofenilalquiIa, aminofenilalquiIa,
alquilaminafenilalquiIa, dialquilaminafenilalquiIa,
aminoalquila, alquilaminalquila, dialquilaminalquila, carboxialquila, aciloxialquila, oxiranil-hidroxialquila substituída, hidroxialquila-oxiranilmetileno substituído, oxiranil-hidroxi-alcóxi-alqui1 oxiranilmetiIeno
substituído, oxiranilmetileno,
carboxialquilaminahidroxialquila, alcóxi hidroxialquila, glicopiranosila, galactopiranosila, N-N
diacilalquilaminahidroxialquiIa, carboxialquilaminopolihidroxialquiIa,
(amino)(carbóxi)alquilaminohidroxialquila, aciloxihidroxialquila,
polihidroxialquilaminahidroxialquila, CO-carboxialquila, CO-nitrofuranila, COhidroxialquila, CO-polihidroxialquila, CO-amidoalquila, CO-aminoalquila, CO-alquilaminoalquila, CO-dialquilaminoalquila, CO-acilalquila, CO
alcóxicarbonilalquila, CO- tetrazolilalquila, CO
(acil)(amina)alquilamina, dialcóxicarbonilalquilamidaquila e CO- hidroxifenilóxifosfonoxialquila ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade of fórmula B, Zé (i) Ci-I0 alquila ou C1-IL0 alquila substituída, terminado por ácido sulfônico, (ii) C1-IL0 alquila ou C1-Ilo substituída, terminado por ácido fosfônico, (iii) Ci-io alquila-O-C (O)-Ci-io alquila substituída ou insubstituída, (iv) C3-I0 alquila polihidroxilado de cadeia reta; (v) - (CRm2) i-6-COOH, onde Rm é independentemente hidrogênio, halo, amina ou hidróxi; ou 5 (vi) - (CRm2) ι-βΧ/ onde X é arila, heteroarila, ou heterociclo, onde Rm é independentemente hidrogênio, halo, amina ou hidróxi.
Em uma modalidade particular de compostos de fórmula B para uso no tratamento de diabetes, condições prédiabéticas ou desordens relacionadas ao diabetes:
B-I. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=tbutila; Z=4-nitrof enila ,
B-2. Ra=t-butila, Rb-t-butila, Rc=t-butila, e Rdbutila; Z = CO-(CH2)2-COOH;
B-3. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t
butila; Z=CO-(5-nitrofuran-2-ila);
B-4. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=tbutila; Z=3-carboxipropila;
B-5. Ra=l-metiletila, Rb=t-butila, Rc=metila/ e Z=4- 2 0 aminobutila;
B-6. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=tbutila; Z=4-aminobutila;
B-7, Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=tbutila; Z=3-hidroxipropanoíla;
B-5. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t
butila; Z=t-butilcarboniloximetiIa;
B-9. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=H, e Rd=H; Z=4- aminobutila;
B-IO. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=H, e Rd=H; Z = 3- carboxipropila; B-11. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=carboximetila; B-12. Ra=t-butila, Rb=tbutila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z = 2-(CONH2) etanoíla; B13.Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z = CO-aminometila; B-14 . Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila 5 e Rd=t-butila; Z=CO-(3-carboxipropila) ; B-15. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc-butila, e Rd=t-butila; Z=CO-(2-
metóxicarboniletila) ; B-16. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=tbutila, e Rd=t-butila; Z=CO-aminoetila; B-17. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=C0-4- 10 carboxibutila; B-18.Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=2-carboxietila; B-19. Ra=t-butila, Rb=tbutila, Rc=H, e Rd=H; Z=C0-2-carboxietila; B-20. Ra=tbutila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=COmetilamônia 15 (cloreto)
B-21. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=tbutila; Z=2-hidróxi-2-oxiranil-etila; B-22. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=3-
hidróximetiloxirani-2-ilmetila; B-23.Ra=t-butila, Rb=tbutila, Rc=t-butila, e R4=t-butila; Z=3-(2-hidroxi-2- oxiranil)etóxioxiran-2-ilmetila;
B-24. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=tbutila; Z=Oxiranilmetila; B-25. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=2-hidroxi-3-
carboximetilaminapropila;
B-26·. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=tbutila; Z = 2-3-4-trihidróxibutila; B-27. Ra=t-butila, Rb=tbutila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=2-hidróxi-3- etóxipropila; B-2S. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=2-3-dihidroxipropila; B-29. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=etila; B-30.Ra=tbutila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=2- etóxicarboniletenila; B-31. Ra=t-butila, Rb,=t-butila, Rc=tbutila e Rd=t-butila; Z=4-N-N-dimetilaminafenetila;
5 B-32. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=H, e Rd=H; Z=C0-3-
carboxipropila; B-33. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=C0-2-carboxietila(L-éster arginina); B54. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=3-metóxicarbonilpropila;
B-35. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t
butila; Z = 2-carboxietenila; B-36\ Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=galactopiranosilmetila; B-37. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=3- (N-N-dietilamina)propila; B-35. Ra=t-butila, Rb=t-butila, 15 Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=3-etóxicarbonilpropenila; B39. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc-butila, e Rd=t-butila;
Z=carboximetilaminocarbonilraetila; B-40. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=l-3-
dicarboxipropilaminocarbonilmetila; B-41.Ra=t-butila, Rb=tbutila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z = 2-hidroxi-3 -(1-3 dietóxicarbonil)propilaminopropiIa; B-42.Ra=t-butila, Rb=tbutila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=2-3-dihidroxi-4- carboximetilaminobutila; B-43. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=2-hidróxi-3-(5-amino-5- 2 5 carbóxi)propilaminopropila; B-44. RbRb=t-butila, Rc=tbutila, e Rd=t-butila Z=4-etilcarboniloxibutila; B-45.Ra=tbutila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=4- hidroxibutila; B-46’.Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=glucopiranosilmetila; B-4 7, Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila, e Rd=t-butila; Z=C0-3- tetrazolilpropila; B-48. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=tbutila e Rd=t-butila; Z=3-hidroxipropenila; B-49.Ra=tbutila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=CH2CONH
(CH2)CH(NH2)COOH; B-SO. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=tbutila, e Rd=t-butila;
Z = CH2COnHCH (COOet) CH2CH2 (COOet) ;
B-51 .Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=glucopiranosilmetila; B-52. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=tbutila e Ra=t-butila; Z=2-3-4-5-6-pentahidroxihexano; B-53. Ra=t10 butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=C0-3-(2- hidroxifeniloxifosfóxi)propila; B-54. Ra=t-butila; Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=CO-2-2-dimetil-3-hidroxipropila;
B-55. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=2-hidróxi-3-acetoxipropila; B-56·. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=2-acetóxi-3-hidroxipropila;
B-57. Ra=t-butila, Rb=t-butila, Rc=t-butila e Rd=t-butila; Z=CH2CH(OH) CH2NH (2-3-4-5-6) -pentahidroxihexano.
Fórmula I
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para
2 0 tratamento ou profilaxia de diabetes, uma condição prédiabética ou desordens relacionadas ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I:
onde x é selecionado a partir de 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma submodalidade, x é 2. Em outra submodalidade, x é 3. Em uma submodalidade, o hospedeiro é um humano. Em uma submodalidade particular, o composto é um éster ácido 5 monossuccínico de probucol ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma submodalidade específica, o composto é um éster ácido monossuccínico de probucol da estrutura:
15
20
25
Fórmula II
Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratamento ou profilaxia de diabetes, uma condição prédiabética ou desordens relacionadas ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula II:
(CH2)x
Ύ
O
30
(II)
onde x é selecionado a partir de 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas. Em uma modalidade particular, x é I. Em uma submodalidade, x é 2. Em outra submodalidade, x é 3. Em ainda outra submodalidade, x é 4. Em uma modalidade, o composto é de estrutura:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Os compostos específicos a serem utilizados nos
métodos ou composições da presente invenção incluem aqueles listados na Tabela I:
TABELA I Ácido 2-6-di-tert- Ácido butanóico, 4-[4-[ [1-3-5- butil-4- bis(1-1-dimetiletil)-4- tio(4'(metil)fenilacéti hidroxifenil]tio] -1- co)fenol metiletil]tio]2-6-bis(1-1- dimetiletil) fenoxi]2-6-di-tert-butil-4- Ácido butanóico, (1- tio(4'(nitrobenzil)feno metiletilidina)bis[tio[2-6-bi(1-1- 1 dimetiletil) -4-1-fenileno}}éster, 2-6-di-tert-butil-4- Glicina, (1-metiletilideno)bis tio(4'(nitrobenzil)feno [bis [tio2-6-bis (1-1-dimetiltil) 1 4-1-fenileno]]éster, dihidrocloreto 2-6-di-tert-butil-4- Oxiranemetanol, a- [ [4- [ [1- [ [3-5- tio(ácido bis(1-1-dimetiletil)-4- butanóico)fenol hidroxifenil]tio] -1- metiletil]tio]-2-6-bis(1-1- dimetiletil) fenoxi]metil]-; 2-6-di-tert-butil-4- Oxiranemetanol, 3-[[4-[[1-t[3-5tio(3'-5'-ditert-butil- bis(1-1-dimetiletil)-4- 4 '-hidroxifenil ácido hidroxifenil]tio]-1- butanóico éster )fenol metiletil]tio]-2-6-bis(1-1- dimetiletil) fenoxi]metil]-; 2-6-di-tert-butil-4- Oxiranemetanol, a- [ [ [3-[[4-[[1- tio(4'(metil)ácido [ [3-5-bis(1-1-dimetiletil)-4- benzóico )fenol hidroxifenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis(1-1- dimetiletil) fenoxi]metil]oxiranil] metóxi]metil]2-6-di-tert-butil-4- Fenol-4-[[1-[[3-5-bis(1-1- tio(2'-acetóxi-2'- dimetiletil)-4- metilpropil)fenol (oxiranilmetóxi)fenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis(1-1- dimetiletil) 2-6-di-tert-butil-4- Glicina, N-[3- [4- [[1- [[3-5-bis- (1- tio(3'- 1-dimetiltil)-4-hidroxifenil]tio]nitrobenzil)fenol 1-metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenóxi]2- hidroxipropil]2-6-di-tert-butil-4- l-2-3-Butanetriol-4- [4- [ [1- [ [3-5- tio(2'-4'- bis (1-1-dimetiletil)-4- dinitrobenzil)fenol hidroxifenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenóxi]2-hidroxipropil (2-6-di-tert-butil-4- Fenol-4-[[1-[[3-5-bis(1-1- tio(4'- dimetiletil) -4-(3-etóxi-2- trifluorometil)benzil)f hidroxipropoxi)fenil]tio] -1- enol metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil)-; 2 - 6-di-tert-butil-4 - 1-2-Propanediol-3 -[4-[[1- [ [3-5- tio(ácido 2'- bis (1-1-dimetiletil)-Afurancarboxílico)-5- hidroxifenil]tio]-1- metil)fenol metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenoxi]2-6-di-tert-butil-4- Fenol-4-[[1-[[3-5-bis(1-1- tio(4'-metil-N-N- dimetiletil) -A-etóxifenil]tio]-1- dimetilbenzenosulfonami metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- da)fenol dimetiletil) - ; 2-6-di-tert-butil-4- 2-ácido propenóico-3- [4- [ [1- [ [3-5- sulfinil(4'- bis (1-1-dimetiletil)-Anitrobenzil)fenol hidroxifenil]tio]-1- metiletil]tio]-1-metiletil]tio]-2- 6-bis-(1-1-dimetiletil)fenoxi]- , éster etílico, (E)2-6-di-tert-butil-4- Ácido butanedióico, mono [4-[[Ι¬ (sulfonil-(4'- Ε [3-5-bis(1-1-dimetiletil)-Anitrobenzil)fenol metoxifenil]tio]1-metiletil]tio]2-6-bis-(1-1-dimetiletil)fenoxi] éster 2-6-di-tert-butil-4- Fenol-4 - [ [1- [ [4 - [2 - [4- tio(4'- (dimetilamina)fenil]etóxi]-3-5- acetoxibenzil)fenol bis (1-1-dimetiletil)fenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) 2-6-di-tert-butil-4 - Benzenamina-4-A'-[(1- tio(4'- metiletilideno)bis[tio[2-6-bis-(1- metilbenzil)fenol 1-dimetiletil)-A -1-fenileno]oxi-2- 1-etanodil]]bis[N-N-dimetil2-6-di-tert-butil-4- L-arginina,mono[4-[[1-[[3-5-bis(ltio(4' - 1-dimetiletil)-Afluorbenzil)fenol hidroxifenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis- (1-1- dimetiletil) fenil butanoato] 2-6-di-tert-butil-4- ácido pentanodióico-4-[[1-[[3-5- tio(ácido 3 ' - bis (1-1-dimetiletil)-Apropanosulfônico)fenol hidroxifenil] tio] -1- metiletil]tio]-1-metiletil] tio] -6- bis-(1-1-dimetiletil)fenil éster metllico 2-6-di-tert-butil-4- 2-ácido propenóico-3- [4- [ [1- [ [3-5- tio(5'-metil-2'- bis (1-1-dimetiletil)-A((dimetilamina)metil) fu hidroxifenil]tio]-Iran)fenol metiletil]tio]-1-metiletil] tio] -2- 6-bis-(1-1-dimetiletil)fenoxi]-, (E) 2-6-di-tert-butil-4- a-D-Galactopiranose-6-0-[4-[[Ι¬ tio(3'- Ε [3-5-bis (1-1-dimetiletil)-A(dimetilamina)propil)fe hidroxifenil] tio] -1- nol metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenil]-1-2-3-4-bis-O(1-metiletilideno) 2-6-di-tert-butil-4- Fenol-4 - [ [1- [ [4- [3- tio(1'- (dimetilamina)propoxi]-3-5-bis(1- (acetóxi)pentil)fenol 1-dimetiletil)fenil]tio] -1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) 2-6-di-tert-butil-l- Glicinar N- [ [4- [ [1- [ [3-5-bis-(1-1- metóxi-4- tio(4'- dimetiletil) -A-hidroxifenil] tio] trifluormetil)benziI)be 1-metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- nzeno dimetiletil) fenóxi]acetila]2-6-di-tert-butil-4- Ácido Glutâmico, N-[[4-[ [1-[ [3-5- tio(4'-(metil)feniletil bis- (1-1-dimetiletil)-4- álcool)fenol hidroxifenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenóxi]acetila]Fenol-4-[ [1- [3-5-bis(l- Ácido L-glutâmico, N-[3-[4-[[Ι¬ 1-dimetiletil)4- [ (4- Ε [3-5-bis- (1-1-dimetiletil)-Anitrofenil)metoxi]fenil hidroxifenil]tio]-1- ]tio]-1-metiletil]tio] - metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- 2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenóxi]-2- dimetiletil)- hidroxipropila]-di-, éster dietilico Ácido butanedióico, Glicina, N-[A-[4- [ [1-[[3-5-bis-(1- mono [4 - [ [1- [ [3-5-bis (1 - 1-dimetiletil)-4- 1-dimetiletil)-4- hidroxifenil]tio]-1- hidroxifenil]tio] 1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- metiletil]tio]-2-6-bis- dimetiletil) fenóxi]-2-3- (1-1-dimetiletil)fenil] dihidroxibutila]éster Ácidi 2- L-Lisina, N6- [3- [4- [ [1- [ [3-5-bisfurancarboxílico, 5- (1-1-dimetiletil)-Anitro-4-[[1-[[3-5- hidroxifenil] tio] -1- bis (1-1-dimetiletil)-A- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- hidroxifenil]tio] 1- dimetiletil) fenóxi]-2- metiletil]tio]-2-6-bis- hidroxipropila](1-1-dimetiletil)fenil éster Ácido butanóico, 4- [4- Ácido 2-propenóico, 4- [4- [ [1-[ [3- [[I-[[3-5-bis(1-1- 5-bis(1-1-dimetiletil)-4- dimetiletil) -4- hidroxifenil]tio]-1- hidroxifenil]tio]-1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- metiletil]tio]2-6- dimetiletil) fenóxi] éster butil dimetilfenoxi]Fenol-4- [ [1- [ [4- (4- Fenol-4-[[1-[[3-5-bis(1-1- aminobutóxi)-3-5-bis(1- dimetiletil) -4- (4- 1- hidroxibutóxi)fenil]tio]-1- dimetiletil)fenil]tio] - metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- 1-metiletil]tio]-2-6- dimetiletil) bis- (1-1-dimetiletil)Fenol-4- [ [1- [ [4- (4- β-ϋ-Οΐίοορί^ηοΞβ-β-Ο- [4- [ [1- [ [3- aminobutóxi)-3-5-bis(1- 5-bis(1-1-dimetiletil)-4- 1- hidroxifenil]tio]-1- dimetiletil)fenil]tio] - metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- 1-metiletil]tio]-2-6- dimetiletil) fenil] bis- (1-1-dimetiletil) Ácido butanóico, 4- 1-H-Tetrazol-l-ácido butanóicohidroxi-4-[[1-[[3-5- 4[[1-[[3-5-bis(1-1-dimetiletil)-4- bis (1-1-dimetiletil)-4- hidroxifenil]tio]-1- hidroxifenil]tio] -1- metiletil]tio]-2-6-bis(1-1- metiletil]tio]2-6- dimetiletil) fenil éster bis (1-1- dimetiletil) fenil éster Ácido propanóico-2-2- Fenol-4-[ [1-[[3-5-bis(1-1- dimetil- [4 - [ [1- [ [3-5- dimetiletil) -4-[[3-hidroxi-lbis (1-1-dimetiletil)-4- propenil)oxi]fenil]tio]-1- hidroxifenil]tio-1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- metiletil]tio]-2-6- dimetiletil) bis (1-1- dimetietil)fenóxi]metil éster Fenol-4- [ [1- [ [4- (4- L-Lisina, N6- [ [4- [ [1- [ [3-5-bis- (1- aminobutóxi)fenil]tio]- 1-dimetiletil)-A1-metiletil]tio]-2-6- hidroxifenil]tio]-1- bis- (1-1-dimetiletil) - metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- dimetiletil) fenóxi]acetil]Ácido butanóico, 4-[4- D-Glicopiranose-6-O-[4-[[1-[[3-5- [[1-[[3-5-bis(1-1- bis (1-1-dimetiletil)-Adimetiletil) -A- hidroxifenil]tio]-1- hidroxifenil]tio] -1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- metiletil]tio]fenóxi]- dimetiletil) fenil] Ácido acético, [4- [ [ 1- D-glucitol-6-0- [4- [[1- [ [3-5-bis(1- [ [3-5-bis(1-1- 1-dimetiletil)-4- dimetiletil) -A- hidroxifenil]tio]-Ihidroxifenil]tio] -1- metiletil]tio]-2-6-bis-(1-1- metiletil]tio]2-6- dimetiletil) fenil] bis (1-1- dimetiletil) fenóxi]Ácido butanóico, A- Ácido butanóico, A-[[hidroxi(2- amino-4-oxo-4-[[1-[[3- hidroxifenóxi)fosfinil]oxi]-A-[[1- 5-bis(1-1-dimetiletil) - [ [3-5-bis(1-1-dimetiletil)-A4-hidroxifenil]tio] -1- hidroxifenil]tio]-Imetiletil]tio]2-6- metiletil]tio]2-6-bis(1-1- bis (1-1-dimetiletil) dimetiletil) éster feniléster fenilGlicina, 4-[[!-[[3-5- Ácido butanóico, 4-hidroxi-3-3- bis- (1-1-dimetiletil)- dimetil-4-[[1-[[3-5-bis(1-1- 4-hidroxifenil]tio]-1- dimetiletil) -4-hidroxifenil]tio]metiletil]tio]-2-6- 1-metiletil]tio]2-6-bis(1-1- dimetilfenil éster dimetiletil) éster fenil Ácido butanedióico, Ácido butanóico, A-(sulfóxi)-1[4- mono[4-[[1-[[3-5-bis(1- [[3-5-bis(1-1-dimetiletil)-A1-dimetiletil)-A- hidroxifenil]tio]-1- hidroxifenil]tio] 1- metiletil]tio]2-6-bis(1-1- metiletil]-2-6- dimetiletil) éster fenil dimetilfenil] éster Ácido butanedióico, Ácido pentanedióico, (1- mono[4-[[1-[[3-5-bis(1- metiletilideno)bis(tio{2-6-bis(1- 1-dimetiletil)-A- 1-dimetiletil)-4-1-fenileno)] hidroxifenil]tio] 1- éster metiletil}tio-2-6-bis(1-1-dimetiletil)éster fenil metil Glicina, 4-[[!-[[3-5- Ácido pentanedióico, mono[4-[[lbis- (1-1-dimetiletil) - [ [3-5-bis(1-1-metiletil)-A4-hidroxifenil]tio] -1- hidroxifenil]tio] -1- metiletil]tio]-2-6-bis- metiletil]tio]-2-6-bis(1-1- (1-1-dimetiletil) éster dimetiletil) fenil] éster fenil Métodos
Em uma modalidade, é apresentado um método de profilaxia de um hospedeiro com risco de desenvolvimento de diabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade específica, é apresentado um método de profilaxia de um hospedeiro com risco de desenvolvimento de diabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, é apresentado um método de tratamento de um hospedeiro que foi diagnosticado com diabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade específica, é apresentado um método
de tratamento de um hospedeiro que foi diagnosticado com diabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, o hospedeiro em risco de ou diagnosticado com diabetes está em risco ou diagnosticado com diabetes tipo 2.
Em uma modalidade, é apresentado um método de controle
2 0 de glicemia um hospedeiro em necessidade, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pródrogas. Em uma modalidade específica, é apresentado um
2 5 método de controle de glicemia em um hospedeiro em
necessidade, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de éster ácido monossuccínico de probucol, um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
3 0 Em uma modalidade, é apresentado um método de tratamento de um hospedeiro que foi diagnosticado com condição de prediabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em outra modalidade, é apresentado um método de tratamento de um hospedeiro que foi diagnosticado com uma condição de prediabetes, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de éster ácido monossuccínico de
probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma submodalidade particular, o método não é para o tratamento de uma doença vascular diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e
composições farmacêuticas para a profilaxia ou tratamento de desordens relacionadas ao diabetes em um hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, um sal
2 0 farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade específica, a invenção apresenta métodos e composições farmacêuticas para a profilaxia ou tratamento de desordens relacionadas ao diabetes em um
2 5 hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade
efetiva de éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e
3 0 composições farmacêuticas para o tratamento ou profilaxia da falha nos rins em um hospedeiro, compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou 5 suas pró-drogas.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e composições farmacêuticas para o tratamento ou profilaxia da falha nos rins em um hospedeiro, em particular em humanos, incluindo a administração de uma quantidade
efetiva de éster ácido monossuccínico de probucol, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e composições farmacêuticas para o tratamento ou profilaxia 15 da falha nos rins em um hospedeiro diabético, em particular um humano, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas.
2 0 Em uma modalidade particular, os presentes métodos e
composições farmacêuticas são eficazes na redução dos níveis de glicose em humanos afetados com ou em risco de diabetes tipo 2.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e 25 composições farmacêuticas para o tratamento de resistência à insulina em mamíferos diabéticos, em particular, humanos, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas. Em uma modalidade particular, o composto é um éster ácido monossuccínico de probucol.
Em uma modalidade, a invenção apresenta métodos e composições farmacêuticas são eficazes na redução de glicose em hospedeiros diabéticos que desenvolveram tolerância à glicose e/ou estão em uma condição prediabética, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas. Em uma modalidade particular, o composto é um éster ácido monossuccínico de probucol.
Em um aspecto da invenção, é apresentado um método ou composição para o tratamento ou profilaxia de diabetes, uma condição de prediabetes ou desordens relativas ao diabetes, que compreende a administração em um paciente em necessidade de tal tratamento com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula A, B, I ou II ou sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado
farmaceuticamente aceitável ou suas pró-drogas em combinação ou alternância com, pelo menos, um composto selecionado entre biguanida, tiazolidinediona,
sulfoniluréia, derivado de ácido benzóico, um inibidor de alfa-glicosidase, inibidor SGLT2 e peptídeo INGAP. Em outra modalidade, é apresentado o composto de fórmula A, B, I ou
II em combinação ou alternância com, pelo menos, um composto selecionado do grupo que consiste de: (a) inibidores DP-IV; (b) sensibilizadores de insulina selecionados a partir do grupo que consiste de (i) agonistas PPAR e (ii) biguanidas; (c) miméticos de insulina e insulina; (d) sulfoniluréias e outras secretagogos de insulina; (e) inibidores de α-glucosidase; (T) antagonista receptor de glucagon; (g) GLP-1, mimético de GLP-I e agonistas de receptor de GLP-I; (h) GIP, mimético de GIP e 5 agonistas de receptor GIP; (i) PACAP, mimético de PACAP e 3 agonistas de receptor de PACAP; (j) agentes redutores de colesterol selecionados a partir do grupo que consiste de (i) inibidores reductase HMG-CoA, (ii) sequestrantes, (iii) álcool nicotina, ácido nicotínico e seus sais, (iv)
10 agonistas PPARa, (v) agonistas duplo PPARa/γ, (vi) inibidores de absorção de colesterol, (vii) acila CoA: Inibidores de aciltransferase de colesterol e (viii) antioxidantes; (k) agonistas PPAR5; (1) compostos de antiobesidade; (m) um inibidor transportador de ácido < 15 biliar no íleo; (n) agentes anti-inflamatórios, com exceção de glucocorticóide; (o) inibidores de ΙΒ-fosfatase proteína tirosina (PTP-IB); (p) inibidores SGLT2; e (q) peptídeo INGAP. Em uma modalidade específica, o composto de Fórmula A, B, I ou II é um éster ácido monossuccínico de probucol.
2 0 Os compostos de Fórmula I e sais farmaceuticamente
aceitáveis, ésteres ou suas pró-drogas podem ser usados na fabricação de medicamentos para o tratamento de diabetes ou desordens relacionadas em humanos ou outros pacientes mamíferos.
25 Em algumas modalidades, o hospedeiro que precisa de
tratamento foi diagnosticado com baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, retinopatia, nefropatia, neuropatia, Síndrome X ou outras desordens onde a resistência à insulina é um componente.
3 0 Em outras modalidades, o hospedeiro que precisa de tratamento foi diagnosticado com baixa tolerância à glicose, resistência à insulina ou Sxndrome X.
Em algumas modalidades, é apresentado um método para redução dos riscos de seqüelas adversas associadas à 5 síndrome metabólica em um hospedeiro que precisa de tal tratamento que compreende a administração a um paciente com uma quantidade efetiva terapêutica de um composto de fórmula A, B, I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável ou 10 suas pró-drogas. Em uma modalidade específica, o composto é um éster ácido monossuccínico de probucol.
Qualquer composto aqui descrito para combinação ou alternância da terapia pode ser administrado como qualquer pró-drogas que, mediante a administração ao receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, o composto original. Alguns exemplos não-restritos são sais
4,
farmaceuticamente aceitáveis (alternativamente se referem aos "sais fisiologicamente aceitáveis"), e um composto que seja alquila ou acilado em uma posição apropriada. As alterações podem afetar a atividade biológica do composto, em alguns casos, aumentam a atividade no composto original.
Definições
Quando um termo no relatório for identificado como uma variação (isto é, Ci_4 alquila) , a variação se refere 25 independentemente a cada elemento da variação. Como um exemplo não-limitador, Ci_4 alquila significa, independentemente, Ci, C2, C3 ou C4 alquila. Da mesma forma, quando um ou mais substituintes são mencionados como sendo "independentemente selecionados a partir de" um grupo, 30 significa que cada substituinte pode ser qualquer elemento de tal grupo e qualquer combinação desses grupos pode ser separada do grupo. Por exemplo, se R1 e R2 podem ser independentemente selecionados a partir de X, Y e Z, separadamente incluem os grupos R1 é X e R2 é X; R1 é X e R2 5 é Y; R1 é X e R2 é Z; R1 é Y e R2 é X; R1 é Y e R2 é Y; R1 é Y e R2 é Z; R1 é Z e R2 é X; R1 é Z e R2 é Y; e R1 é Z e R2 é Z.
O termo "alquila", salvo especificado de outra forma, se refere a um hidrocarboneto de Ci a Ci0 primário, 10 secundário ou terciário, cíclico, de cadeia reta ou ramificada saturado, e inclui especificamente metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, ciclopentila, isopentila, neopentila, hexila, isohexila, ciclohexila,
‘15 ciclohexilmetila, 3-metilpentila, 2-2 dimetilbutila e 2-3- dimetilbutila. 0 grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por uma ou mais frações selecionadas a partir do grupo que consiste de alquila, halo, hidroxila, carboxila, acila, aciloxila, amina, alquilamina, arilamina, 20 alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato e fosfonato, seja protegido ou desprotegido, conforme necessário, como conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensina Greene, et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, 25 John Wiley e Sons, Second Edition, 1991, aqui incorporado para referência. "Alquila inferior" se refere a C1 a C5 saturado de cadeia reta ou ramificada, ou se apropriado, um grupo alquila cíclico (por exemplo, ciclopropila).
0 termo "arila", salvo disposição em contrário, refere-se a um radical derivado de um composto aromático através da remoção de um hidrogênio. 0 grupo arila pode ser substituído ou insubstituído. Especificamente incluídos no escopo do termo arila estão fenila; bifenila; naftila; fenilmetila; feniletila; 3-4-5-trihidroxifenila; 3-4-5 5 trimetoxifenila; 3-4-5-trietóxifenila; 4-clorofenila; 4- metilfenila; 3-5-di-tertiaributila-4-hidroxifenila; 4- fluorofenila; 4-cloro-l-naftila; 2-metil-l-naftilmetila; 2- naftilmetila; 4-clorofenilmetila; 4-tertiaributilfenila; 4- tertiaributilfenilmetila e similares. O grupo arila pode 10 ser opcionalmente substituído por uma ou mais frações selecionadas a partir do grupo que consiste de alquila, halo, hidroxila, carboxila, acila, aciloxila, amina, alquilamina, arilamina, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, fosfato e 15 fosfonato, seja protegido ou desprotegido, conforme necessário, como conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensina Greene, et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Second Edition, 1991.
0 termo "aralquila", salvo especificado de outra
forma, se refere a um grupo arila ligado a uma molécula por meio de um grupo alquila. 0 termo "alcarila", salvo especificado de outra forma, se refere a um grupo alquila ligado a uma molécula por meio de um grupo arila.
O termo "heteroarila" ou "heteroaromático" conforme
aqui utilizado, se refere a uma fração cíclicainsaturada ou aromática que inclui, pelo menos, um enxofre, oxigênio, nitrogênio ou fósforo no anel aromático. Os exemplos nãorestritos são furila, piridila, pirimidila, tienila, isotiazolila, imidazolila, tetrazolila, pirazinila, benzofuranila, benzotiofenila, quinolila, isoquinolila, benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, indolila, isoindolila, benziraidazolila, purinila, carbazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1-2-4-tiadiazolila, 5 isooxazolila, pirrolila, piridazinila, pirazinila, cinolinila, ftalazinila, quinoxalinila, xantinila, hipoxantinila e pteridinila. Os grupos funcionais de oxigênio e nitrogênio no grupo heteroarila podem ser protegidos conforme necessário ou desejado. Os grupos de 10 proteção adequados são bem conhecidos aqueles versados na técnica, e incluem trimetilsilila, dimetilhexilsilila, tbutildimetilsilila e t-butildifenilsilila, tritila ou tritila substituído, grupos alquila, grupos acila como acetila e propionila, metanossulfonila e p15 toluenolsulfonila. O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por uma ou mais frações selecionadas a partir do grupo que consiste de hidroxila, acila, amina, alquilamina, arilamina, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, 20 fosfato e fosfonato, seja protegido ou desprotegido, conforme necessário, como conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensina Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Second Edition, 1991, aqui incorporado para referência. 0 25 termo "heterocíclico" se refere a um grupo cíclico que pode incluir frações alquila que podem ser substituídas e onde há, pelo menos, um heteroátomo, tais como oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo no anel. Os exemplos nãorestritos são morfolina, piperidina, piperazina,
3 0 pirrolidina, azetidina e tetrahidrofuran. 0 grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por uma ou mais frações selecionadas a partir do grupo que consiste de hidroxila, acila, amina, alquilamina, arilamina, alcóxi, arilóxi, nitro, ciano, ácido sulfônico, sulfato, ácido 5 fosfônico, fosfato e fosfonato, seja protegido ou desprotegido, conforme necessário, como conhecido por aqueles versados na técnica, por exemplo, como ensina Greene, et al. , Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley e Sons, Seeond Edition, 1991, aqui incorporado 10 para referência.
O termo "halo" se refere a cloro, bromo, iodo e flúor.
0 termo "alcóxi", salvo especificado de outra forma, se refere a uma fração da estrutura -O- alquila.
0 termo "acila", salvo especificado de outra forma, se refere a um grupo de fórmula C(O)R1, onde R' é substituído ou insubstituído por grupos alquila, arila, alcarila ou aralquila.
0 termo "protegido", conforme aqui utilizado e, salvo se definido de outra forma, se refere a um grupo que é
2 0 adicionado a um de oxigênio, nitrogênio, ou átomo de fósforo para impedir outra reação ou para outros fins. Uma grande variedade de grupos de proteção de oxigênio e nitrogênio são conhecidos por aqueles versados na técnica de síntese orgânica.
Fica entendido que as diferentes possibilidades de
estereoisômeros de compostos de Fórmula I estão dentro do significado dos termos individuais e exemplos, salvo especificado em contrário. Como um exemplo ilustrativo, "1- metil-butila" existe em ambas as formas (R) e (S) , assim, tanto (R) -1-metil-butila como (S)-1-metil-butila estão incluídas no termo "1-metil-butila", salvo especificado em contrário.
0 termo "pró-drogas" é usado para descrever a um composto que é metabolizado, por exemplo, hidrolisado ou 5 oxidado, no hospedeiro para formar os compostos da presente invenção. Os exemplos típicos de pró-drogas incluem compostos que tem grupos de proteção instável biologicamente em uma fração funcional do composto ativo. As pró-drogas incluem compostos que podem ser oxidados, 10 reduzidos, aminados, deaminados, hidroxilados,
dehidroxilados, hidrolisados, dehidrolizados, alquilados, dealquilados, acilados, deacilados, fosforilados,
desfosforilados para produzir o composto ativo. Eles geralmente incluem qualquer forma farmaceuticamente
* 15 aceitável (tal como um éster, éster de fosfato, sal de um éster ou um grupo relacionado) de um composto que, mediante a administração a um paciente, fornece o composto descrito no relatório. Os exemplos não-restritos são um composto que seja alquilado ou acilado na posição apropriada, por 20 exemplo, por alquilação ou acilação do grupo hidroxila secundário da molécula similar ao probucol.
0 termo "derivado farmaceuticamente aceitável" se refere a um derivado do composto ativo que, mediante a administração para o receptor, é capaz de fornecer direta 25 ou indiretamente, o composto original, ou que exibe a atividade em si.
Conforme utilizado aqui, o termo "sais
farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais ou complexos que mantêm a atividade biológica desejada dos 30 compostos acima identificados e que apresentem um efeitos toxicológicos mínimo indesejáveis. Os exemplos nãorestritos de tais sais são: (a) sais com adição de ácido formado com ácidos inorgânicos, como sulfato, nitrato, bicarbonato e sais carbonatos (por exemplo, ácido 5 hidroclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares) e sais formados com ácidos orgânicos, incluindo tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, α-cetoglutarato, e sais α-glicerofosfato, como o 10 ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido
naftalenodisulfônico e ácido poligalcturônico, (b) sais com 15 adição de base formada com cátions metálicos, tais como zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio, sódio, potássio, lítio e similares ou com um cátion formado a partir de amônia, N-Ndibenziletilenodiamina. D- glicosamina, tetraetilamônia ou 20 etilenodiamina; ou (c) combinações de (a) e (b) ; por exemplo, um sal tanato de zinco ou similar. Também estão incluídos nesta definição os sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica que incluem especificamente o sal
2 5 quaternário de amônio de fórmula -NR+ A~, onde R é como definido acima e A é um contra-íon, incluindo o cloreto, brometo, iodeto,-0-alquila, toluenossulfonato,
metilsulfonato, sulfonato, fosfato ou carboxilato (tais como o benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato e difenilacetato). Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos ao utilizar os procedimentos padrões conhecidos na técnica, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico, 5 tasi como, uma amina com um ácido apropriado que produza um ânion aceitável fisiologicamente.
Desordens
Os métodos e composições farmacêuticas são fornecidos para o tratamento ou profilaxia ou atraso do aparecimento 10 do diabetes, prediabetes e desordens relacionadas. As desordens relacionadas ao diabetes incluem, entre outros, hiperglicemia, homeostase da glicose anormal, resistência à insulina, Síndrome X, desordens metabólicas, dislipidemia diabética.
Em uma modalidade, a doença a ser tratada ou prevenida
é o diabetes tipo 2. 0 excesso crônico de glicose associada ao diabetes danifica os vasos sanguíneos do corpo e pode levar a muitas desordens relacionadas. Geralmente, altos níveis de glicose no plasma sanguíneo (hiperglicemia) podem
2 0 levar a uma quantidade superior a normal de hemoglobina específica, HbAlc. A hiperglicemia persistente ou nãocontrolada que ocorre com o diabetes está associada ao aumento da morbidade e mortalidade prematura. Muitas vezes, a homeostase da glicose anormal é associada, direta e 25 indiretamente, à obesidade, hipertensão e alterações do metabolismo de lipídios, lipoproteínas e apolipoproteínas, bem como doenças metabólicas e hemodinâmicas. Os pacientes com diabetes tipo 2 têm um risco significativamente maior de complicações micro e macrovasculares, incluindo 30 arteriosclerose, doença coronariana, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, microangiopatia, insuficiência ou distúrbios renais, danos nos rins e nos nervos, doença cardíaca, retinopatia diabética e outras doenças oculares, 5 incluindo a cegueira. Em casos extremos, o diabetes pode levar à amputação de membros e à morte.
Outras condições relacionadas ao diabetes listadas pelo CDC incluem: doenças do sistema nervoso, que muitas vezes inclui a sensação ou dor atenuada nos pés ou mãos, 10 retarda a digestão dos alimentos no estômago, síndrome do túnel do carpo, e outros problemas neurológicos, doença periodontal, que é um tipo de doença na gengiva que pode levar à perda de dentes, complicações na gravidez, incluindo má-formação congênita e morte do feto, e outras Γ5 complicações, como cetoacidose diabética e coma hiperosmolar não cetótico.
Muitos pacientes que possuem resistência à insulina ou diabetes tipo 2 também possuem diversos sintomas que juntos são denominados síndrome X ou síndrome metabólica. Um
2 0 paciente com esta síndrome é caracterizado como tendo três
ou mais sintomas selecionados a partir do seguinte grupo de cinco sintomas: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceridemia); (3) colesterol baixo de
lipoproteínas de alta densidade (HDL), (4) pressão arterial 25 elevada e (5) glicose de jejum elevada, o que pode estar no intervalo característico do diabetes tipo 2, se o paciente também for diabético. Cada um desses sintomas é definido no recém-lançado Terceiro Relatório do National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and
3 0 Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Painel de Tratamento em Adultos III, ou ATP III), Institutos Nacional de Saúde (Estados Unidos), 2001, Publicação NIH No. 01- 3670 .
Em uma modalidade, é apresentado o composto de fórmula 5 A, B, I ou II, ou especificamente o éster ácido monossuccínico de probucol a um hospedeiro para promover a depleção de sais biliais. Os sais biliares são esteróides com propriedades detergentes que são utilizados para emulsificar os lipídios nos alimentos que passam através do 10 intestino para permitir a digestão e a absorção de gordura através da parede intestinal. Eles são segregados pelo fígado armazenados na vesícula biliar e passam através do duto biliar para o intestino, quando o alimento está passando. 0 mais abundante dos sais biliares em seres 1'5 humanos são colato e deoxicolato, e eles são normalmente conjugados com glicina ou taurina para produzir glicocolato ou taurocolato, respectivamente. A depleção de sais biliares, incluindo colato e deoxicolato, forçam o fígado a reabsorver o colesterol para produzir novas biles.
2 0 Em uma modalidade, os pacientes com risco de
desenvolver diabetes são tratados profilaticamente para prevenir o aparecimento. Os pacientes com diabetes ou com risco de desenvolver diabetes podem ser identificados através de vários fatores de risco. Um dos principais
2 5 fatores de risco são a idade e a obesidade. Em geral, os pacientes que tem 4 5 anos ou mais e estão acima do peso (com o índice massa corporal superior a 25) correm o risco de desenvolver diabetes.
Os fatores de risco adicionais para o diabetes tipo 2 incluem histórico familiar, etnia (nativo do Alasca, Indiano americano, Afro-Americano, Hispânico/Latino, Americano da Ásia, ou Ilhas do Pacífico está a um risco maior) , histórico de diabetes gestacional ou dar à luz um bebê pesando mais de 9 quilos, histórico prévio de hipertensão ou pressão arterial de 140/90 mm Hg ou superior, níveis de colesterol anormais (incluindo o HDL abaixo de 35 mg/dL, ou nível de triglicerídeos acima de 250 mg/dL), pouca atividade física (menos de três vezes por semana de exercício) , diagnóstico de síndrome do ovário policístico, qualquer teste que mostre intolerância à glicose (IGT) ou glicose de jejum alterada (IFG), condições clínicas associadas à resistência à insulina, como acantose nigricans ou histórico de doença cardiovascular. Os testes a serem realizados incluem teste de glicose no sangue em jejum ou teste de tolerância à glicose oral.
Os níveis de glicose de aproximadamente 100-126 mg/dl em um teste de glicose plasmática em jejum (FPG), ou cerca de 140-200 mg/dl no teste oral de tolerância à glicose (TOTG) indicam prediabetes. Os níveis superiores ou
iguais a 126 mg/dl no FPG ou superiores ou iguais a 200 mg/dl no OGTT indicam diabetes.
Os sintomas do diabetes incluem o aumento da sede, aumento da fome, fadiga, aumento da frequência urinária, especialmente ã noite, perda de peso, visão turva, feridas que não cicatrizam.
Composições farmacêuticas
Os mamíferos, e especificamente os humanos, que sofrem de diabetes ou desordens relacionadas ao diabetes podem ser tratados por inalação, administração sistêmica, oral,
3 0 tópica ou transdérmica de uma composição que compreende uma quantidade eficaz dos compostos aqui descritos ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivados
farmaceuticamente aceitáveis, ou pró-drogas, opcionalmente em um transportador farmaceuticamente aceitável ou 5 diluente. Os materiais ativos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, por via oral, parenteral, intravenosa, intradermal, subcutânea ou tópica.
Os compostos ou composições são, em geral, administrados oralmente ou por inalação. De outra forma, os 10 compostos podem ser administrados por via subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, parenteral, oral, submucosal, por inalação, transdermal por meio de um emplastro de liberação lenta, ou topicamente, em um intervalo de dosagem eficaz para tratar a condição de
1.5 destino.
0 composto ativo está incluído no transportador farmaceuticamente aceitável ou diluente em quantidade suficiente para fornecer a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz sem causar sérios efeitos tóxicos
2 0 no paciente tratado. Em uma modalidade, a dose do composto
ativo para todas as condições acima mencionadas está na faixa de 0,1 a 500 mg/kg, cerca de 0,1 a 100 mg/kg por dia, cerca de 0,1 a 50 mg/kg por dia, cerca de 0,1 a 20 mg/kg por dia, cerca de 0,1 a 10 mg/kg por dia, cerca de 0,1 a 5 25 mg/kg por dia, ou cerca de 0,5 a 2 mg/kg por dia. A variação de dosagem eficaz dos derivados farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada com base no peso do composto original a ser liberado. Se o derivado apresenta atividades por si só, a dosagem eficaz pode ser estimada como acima
3 0 usando o peso do derivado, ou por outros meios conhecidos por aqueles versados na técnica.
Uma dosagem eficaz pode ser facilmente determinada através do uso de técnicas convencionais e pela observação de resultados obtidos em condições análogas. Para 5 determinar a dosagem eficaz, alguns fatores são considerados, incluindo, entre outros: a espécie do paciente, seu tamanho, idade e estado de saúde geral, a doença específica em questão; o grau de envolvimento ou a gravidade da doença, a resposta de cada paciente, o 10 composto especial administrado, o modo de administração, as características de biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dosagem selecionado; e o uso de medicação concomitante.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção 15 são administrados oralmente. Em uma modalidade, os compostos são administrados menos de três vezes ao dia. Em uma modalidade, os compostos são administrados em uma ou duas doses diárias. Em uma modalidade, os compostos são administrados uma vez ao dia. Em algumas modalidades, os 20 compostos são administrados em uma única dosagem oral ao dia.
As composições orais incluirão, em geral, um diluente inerte ou um transportador comestível. Elas podem ser colocadas em cápsulas gelatinosas ou compactadas em 25 tabletes. Para efeitos de administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com excipientes e utilizado sob a forma de comprimidos, pastilhas ou cápsulas. Os agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos
3 0 como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante como a celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina adragante; um 5 excipiente como o amido, Iactose ou povidona, um agente de desintegração, como o ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante como dióxido de silício coloidal, um adoçante como a sacarose ou sacarina, ou um agente 10 aromatizante, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou condimento de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além de material do tipo acima, um transportador líquido, como óleos gordurosos. Além disso, as formas de unidades de dosagens . 15 podem conter diversos materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimento de açúcar, goma-laca ou outros agentes entéricos.
Em uma modalidade particular, o composto é misturado à povidona.
20 O composto ativo ou sal farmaceuticamente aceitável ou
derivados podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolachas, chicletes ou similares. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sacarose como edulcorante e certos conservantes, 25 corantes e colorações e aromas.
Para a administração sistêmica, o composto é convenientemente administrado sob qualquer forma adequada de unidade de dosagem, incluindo, entre outros, uma contendo de 1 a 3000 mg, 5 a 500 mg, 10 a 400 mg, 10 mg a 30 300 mg, 10 a 200 mg, 25 a 150 mg ou 10 a 100 mg de ingrediente ativo por forma de unidade de dosagem. Uma dosagem oral de 25-350 mg é usualmente conveniente. A forma de unidade de dosagem pode ser administrada uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia ou quatro vezes ao 5 dia. O ingrediente ativo deve ser administrado para atingir concentrações plasmáticas máximas do composto ativo de cerca de 0,1 a 100 mm, de preferência cerca de 1-10 mM. Isto pode ser atingido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução ou formulação de ingrediente 10 ativo, opcionalmente, em soro fisiológico, ou um meio aquoso ou administrada como uma pílula de ingredientes ativos.
Em uma modalidade separada, os compostos da invenção estão na forma de uma dosagem inalada. Nesta modalidade, os 15 compostos podem estar na forma de uma suspensão de aerossol, na forma de pó seco ou forma de partículas líquidas. Os compostos podem ser preparados para a liberação como um spray nasal ou em um inalador, como um inalador dosimetrado. Os inaladores pressurizados 20 dosimetrados ("MDI") geralmente liberam partículas aerosolizadas em suspensão de propulsores
clorofluorcarbonos, tais como CFC-11, CFC-12, ou o nãoclorofluorcarbonetos ou propulsores alternados, como o f luorocarbonetos, HFC-134A ou HFC-227 com ou sem 25 tensoativos e agentes de ligação. Os inaladores de pó seco também podem ser usados, tanto por respiração ativada ou liberados por via aérea ou pressão de gás, como o inalador de pó seco divulgado no Pedido de Patente Internacional Sehering Corporation no. PCT/US92/05225, publicado em 7
3 0 Jan. 1993, assim como o Turbuhaler™ (disponível pela Astra Pharmaceutical Products, Inc.) ou Rotahaler™ (disponível pela Allen & Hanburys) que pode ser utilizado para liberar as partículas aerolizadas como um pó finamente moído em grandes agregados seja sozinho ou em combinação com alguns 5 transportadores farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, lactose e nebulizadores.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades específicas e medidas na forma de suspensão aquosa por uso de um frasco de pulverizador. As composições 10 de suspensão aquosa da presente invenção podem ser preparadas pela mistura dos compostos com água e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As composições de suspensão aquosa de acordo com a presente invenção podem incluir, entre outros, água, auxiliares e/ou um ou mais 15 excipientes, tais como: agentes de suspensão, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio, celulose hidroxpropilmetila; umectantes, por exemplo, glicerina e propilenoglicol, ácidos, bases ou substâncias tampão para ajustar o pH, por exemplo, ácido cítrico, 20 citrato de sódio, ácido fosfórico, fosfato de sódio, bem como misturas de citrato e fosfato; surfactantes, por exemplo Polisorbato 80: e preservativos antimicrobiais, por exemplo., cloreto de benzalcônio, álcool feniletila e sorbato de potássio.
As soluções ou suspensões usadas para aplicação
parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica, podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril, como a água para injeção, soro fisiológico, óleos fixos, polietilenoglicol, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como álcool benzílico ou parabenos metila; antioxidantes como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético; tampões, como acetatos, citratos e fosfatos e agentes para a adaptação da 5 tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parental pode ser colocada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas de vidro ou de plástico.
Os veículos ou transportadores apropriados para a aplicação tópica são conhecidos, e incluem loções, suspensões, pomadas, cremes, géis, tinturas,
pulverizadores, pós, pastas, emplastros transdérmicos de liberação lenta, aerossóis para a asma e supositórios para aplicação retal, vaginal, nasal ou mucosa oral. Além de 15 outros materiais que figuram nesta lista para a administração sistêmica, espessantes, emolientes e estabilizadores podem ser usados para preparar as composições tópicas. Os exemplos de agentes espessantes incluem petrolato, cera de abelha, goma xantana ou 20 polietileno, umectantes, como o sorbitol, emolientes, como óleo mineral, lanolina e seus derivados ou esqualeno.
Os condimentos naturais ou artificiais ou edulcorantes podem ser adicionados para intensificar o sabor das preparações tópicas aplicadas para efeito local para 25 superfícies das mucosas. Os corantes inertes ou colorantes podem ser adicionados, especialmente no caso das preparações para aplicação em superfícies de mucosa oral.
Os compostos ativos podem ser preparados com transportadores que protegem contra a liberação rápida,
3 0 como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulado. Os polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser utilizados, tais como acetato de etileno vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno,
poliortoésteres e ácido polilático. Muitos métodos para a preparação de tais formulações são patenteados ou, em geral, conhecidos por aqueles versados na técnica.
Se administrado por via intravenosa, os transportadores preferidos são solução salina ou tampão fosfato-salino (PBS), água bacteriostática ou Cremophor EL ™ (BASF, Parsippany, NJ).
O composto ativo pode ser administrado através de um emplastro transdermal. Os métodos para preparação de emplastros transdermais são conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, ver Brown, L., and Langer, R., Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39:221-229 (1988), incorporados aqui para referência.
Em outra modalidade, os compostos ativos podem ser preparados com transportadores que protegem contra a liberação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo sistemas de implantes e liberação microencapsulada. Os polímeros biodegradáveis,
biocompatíveis podem ser utilizados, tais como acetato de etileno vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Os métodos para preparação de tais formulações ficarão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais também podem ser obtidos comercialmente da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossomais também podem ser transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. no. 4,522,811 (que foi incorporado aqui para referência em sua integralidade). Por 5 exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas pela dissolução de lipídio(s) apropriado(s) (como o fosfatidiletanolamina estearoil, fosfatidilcolina
estearoil, fosfatidilcolina aracadoil e colesterol) em um solvente inorgânico, que depois é evaporado, deixando uma 10 fina película de lipídios secos na superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo ou dos seus monofosfatos, difosfatos e/ou derivados de trifosfato são introduzidos no recipiente. O recipiente é então girado à mão livre de material lipídico dos lados do recipiente e
• 15 para dispersar os agregados lipídicos, formando assim a suspensão lipossomal.
As dosagens sistêmicas típicas de todas as condições aqui descritas são aquelas que variam de 0,1 mg/kg a 500 mg/kg do peso corporal por dia, em dose única diária ou
2 0 dividida em doses diárias. As dosagens preferidas para as
condições descritas variam de 5-1500 mg por dia. Uma dosagem mais particularmente preferida para as condições desejadas varia de 10-750, 10-400, 10-300, 10-150, 20-80 ou 50-100 mg por dia. As dosagens típicas para a aplicação 25 tópica são aquelas que variam de 0,001-100% em peso do composto ativo. Em uma modalidade, os compostos são fornecidos em doses entre 0,1-10 mg/kg. Em uma modalidade, os compostos são fornecidos em doses entre 0,1-3 mg/kg. A quantidade de dosagem será de uma única dose fornecida
3 0 somente em uma ou duas doses por dia, administrado ao longo de pelo menos seis meses, pelo menos um ano, ou mais.
0 composto é administrado por um período de tempo suficiente para aliviar os sintomas indesejados e os sinais clínicos associados à patologia a ser tratada.
5 0 composto ativo está incluído no transportador
farmaceuticamente aceitável ou diluente em quantidade suficiente para fornecer a um paciente uma quantidade terapêutica de um composto in vivo sem sérios efeitos tóxicos.
A concentração do composto ativo na composição da
droga dependerá da absorção, inativação e as taxas de excreção do medicamento, bem como outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Deve-se notar que os valores das dosagens também variará dependendo da gravidade 15 da patologia a ser remediada. Fica entendido ainda que, para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a
2 0 administração das composições e que as variações de dosagem aqui estabelecidas são exemplos únicos e não devem restringir o escopo ou a prática da composição reivindicada. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido em um número de doses 25 menor a ser administrado em diferentes intervalos de tempo.
Terapia por combinação
O composto também pode ser misturado com outras substâncias ativas que não prejudiquem a ação desejada ou com materiais que complementam a ação desejada. Os compostos ativos podem ser administrados em conjunto, ou seja, combinação ou alternância, com outros medicamentos usados no tratamento de diabetes e de desordens relacionadas à doença.
Os compostos normalmente utilizados incluem biguanidas, tiazolidinedionas, sulfoniluréias, derivados do ácido benzóico e inibidores de alfa-glucosidase, inibidores SGLT2 e peptídeo INGAP. As biguanidas, tais como metformina (Glucophage®) , ajudam o corpo a usar a insulina de forma mais eficaz. Elas são freqüentemente usadas por pessoas que estão acima do peso, já que elas também ajudam a controlar o peso.
A ação global de tiazolidinedionas (TZDs) produzem as células mais sensíveis à insulina. Os medicamentos incluem Avandia® e Actos®. A Rezulin® foi a primeira tiazolidinediona, mas foi retirada do mercado após ser detectado que este medicamento causa toxicidade do fígado. Os outros medicamentos desta classe são considerados seguros e eficazes. As sulfoniluréias, tais como Glucotrol® e Micronase®, são medicamentos comumente prescritos para o tratamento de diabetes. As sulfoniluréias funcionam ao ajudar o corpo a produzir insulina. Elas geralmente têm poucos efeitos colaterais, mas não podem ser usadas por pessoas alérgicas a medicamentos à base de sulfonamida. Os inibidores alfa-glucosidase, tais como Precose® e Glyset®, funcionam ao reduzir a absorção de açúcar no trato digestivo. Eles são freqüentemente usados em combinação com outra medicação para o tratamento do diabetes, como a sulfoniluréia. Este tipo de medicamento pode causar problemas no estômago ou intestino em algumas pessoas. A Repaglinida (Prandin®) funciona controlando o açúcar no sangue após as refeições. Este medicamento é tomado junto das refeições e ajustado de acordo com o número de refeições feitas. Pode ser tomado sozinho ou com outros medicamentos e possui poucos efeitos colaterais. A insulina 5 pode ser usada para o tratamento de diabetes.
0 co-transportador de glicose de sódio 2 (SGLT2) desempenha um papel fundamental na manutenção do equilíbrio da glicose no corpo humano, e é um alvo molecular para induzir diretamente a excreção de glicose e de forma segura 10 normalizar a glicemia plasmática no tratamento de diabetes tipo 2. Quimicamente, a maioria dos inibidores SGLT2 é derivada da florizina protótipo e estruturalmente são glicosídeos, como aqueles em estudos clínicos feitos pela Sanofi-Aventis (AVE2268), GlaxoSmLthKline (869682) e ■15 Bristol-Myers Squibb. Algumas exceções são a abordagem antisenso da segunda geração da Isis Pharmaceuticals e antagonistas do peptídeo SGLT da Theratech, ambos em fases pré-clínica. As empresas japonesas, tais como Tanabe Seiyaku com T-1095, inauguraram a arena de inibidores SGLT.
2 0 Os inibidores SGLT2 também são promissores para outros usos
terapêuticos, como a obesidade como causa da perda líquida de calorias do corpo em forma de glicose. Outros exemplos de inibidores SGLT2 incluem sergliflozina e dapagliflozina.
0 peptídeo INGAP é uma seqüência de 15 aminoácidos que 25 consiste de aminoácidos entre 104-118 contidos nol75 aminoácidos INGAP nativos. 0 peptídeo INGAP pode ser sintetizado através de qualquer dos vários meios conhecidos na técnica, embora o meio preferido de síntese seja através da síntese 9-fluorenilnietoxicarbonila (Fmoc) em fase
3 0 sólida. A forma preferida do peptídeo INGAP é INGAP peptídeo em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, preferencialmente sal acetato. A formação de sais de peptídeos é conhecida na técnica.
0 peptídeo INGAP possui a seqüência de aminoácidos: 5 NH2-Ile-Gly-Leu-His-Asp
Pro-Ser-His-Gly-Thr-Leu-Pro-Asn-Gly-Ser-COOH.
Alguns exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser administrados em combinação com um composto de fórmula A, B, I ou H, e ambos administrados separadamente ou na mesma composição farmacêutica, incluem, entre outros: (a) agonistas PPAR gama e outros agonistas parciais, como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazone, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona e similares) e agonistas do PPAR gama e agonistas parciais que não têm uma estrutura glitazona; (b) biguanidas, como a metformina e fenformina; (c) inibidores de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-IB), (d) inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP-IV); (e) miméticos de insulina ou insulina; (f) sulfoniluréias tais como tolbutamida e glipizida ou materiais correlatos; (g) inibidores de α-glucosidase (como acarbose); (h) os agentes que aumentam o perfil lipídico do paciente, tais como (i) inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, sinvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD4522 e outras estatinas), (ii) sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol e derivados de dialquilaminoalquiça de um dextran de ligação cruzada), (iii) álcool nicotílico, ácido nicotínico ou seu sal, (iv) agonistas PPAR como derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) os inibidores de absorção de colesterol, como, por exemplo, a ezetimiba. (vi) acil-CoA: inibidores aciltransferase colesterol (ACAT), como avasimiba, (vii) inibidores de CETP, e (viii) antioxidantes fenólicos, como 5 probucol; (i) agonistas duplo PPAR α/γ, como KRP-297; (j) agonistas PPAR5 como os divulgados na W097/28149; (k) compostos antiobesidade como a fenfluramina,
dexfenfluramina, fentiramina, subitramina, orlistate, inibidores Y5 neuropeptídeo, agonistas Mc4r,
antagonista/agonista inverso receptor canabinóide I (CB-I) e agonista β3 de receptores adrenérgicos; (1) inibidores de transportador de ácidos biliares no íleo; (m) agentes destinados a utilização em condições inflamatórias, tais como a aspirina, drogas anti-inflamatórias não-esteróides, 15 glicocorticóides, azulfidina e inibidores seletivos ciclooxigenase 2; (n) antagonistas do receptor do glucagon; (o) GLP-1, análogos de GLP-1, como exendinas, miméticos de GLP
I e agonistas de receptor de GLP-I (p) GIP-I, miméticos de GIP e agonistas de receptores do GIP; (q) PACAP, miméticos de PACAP e agonistas do receptor PACAP 3.
Os medicamentos específicos que podem ser utilizados em combinação incluem também: Actos® (hidrocloridrato de Pioglitazona), Amaryl® (glimepirida), Avandamet® (maleato de rosiglitazona com hidrocloridrato de metformina), 25 Avandia® (maleato de rosiglitazona), Cozaar® (Losartan potássio), Diabinese® (Clorpropamida), Glucophage® (hidrocloridrato de metformina), Giibenclamide (gliburida), Glucotrol® (Glipizida) , Glucovance® (Gliburida,
Metformina), Insulina, Metaglip® (Glipizida,
3 0 hidrocloridrato de metformina), Micronase® (Gliburida), Orinase® (Tolbutamida) , Prandin® (Repaglinida) , Precose® (Acarbose), Starlix® (Nateglinida), Tolinase® (Tolazamida) e Xenical® (Orlistat).
Outras drogas usadas em conjunto com os compostos da 5 invenção, que também pode ser úteis no tratamento ou melhoria das doenças ou condições para que os compostos de fórmula I são convenientes. Essas outras drogas podem ser administradas por uma via e com uma quantidade comumente utilizada, portanto, simultaneamente ou seqüencialmente com
um composto de fórmula A, B, I ou II. Quando um composto de fórmula A, B, I ou II for usado simultaneamente com uma ou mais drogas, é típico uma composição farmacêutica na forma de dose unitária contendo outras drogas e o composto de fórmula A, B, I ou II. No entanto, a terapia de combinação
também inclui terapias em que o composto de fórmula A, B, I ou II e uma ou mais drogas são administradas em diferentes cronogramas justapostos. Também é considerado quando usado em combinação com um ou mais ingredientes ativos, o composto da presente invenção e outros ingredientes ativos
2 0 podem ser utilizados em doses menores que quando usado
separadamente. Da mesma forma, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contêm um ou mais ingredientes ativos, além do composto de fórmula A, B, I ou II.
As combinações acima de um composto da presente
invenção não somente com um composto ativo, mas também com dois ou mais compostos ativos. Alguns exemplos nãorestritos incluem combinações de compostos com fórmula I com dois ou mais compostos ativos selecionados a partir de
3 0 biguanidas, sulfoniluréias, inibidores reductase HMG-CoA, outros agonistas PPAR, inibidores PTP-IB, inibidores DP-IV e compostos anti- obesidade.
EXEMPLOS
Os resultados mostrados nas figuras 1-20 são derivados 5 de teste ARISE (Redução Agressiva de Eventos de Interrupção Inflamatória). O teste ARISE estava na Fase III, duplocego, teste de placebo controlado acima de 6100 pacientes com a síndrome coronária aguda (ACS) recente. O teste foi realizado em 259 centros cardíacos nos Estados Unidos, 10 Reino Unido, Canadá e África do Sul.
O grupo de estudo incluiu 6.144 pacientes com enfarte do miocárdio anterior ou angina instável em um período de tempo >14 dias e <365 dias, mas sem Intervenção Coronária Percutânea nos últimos 14 dias. Os pacientes estavam no •15 padrão de atendimento e assim foram mantidos durante o período de teste. Inicialmente, todos os pacientes receberam uma injeção de placebo por 14 dias no padrão de atendimento e foram então divididos entre pacientes que receberam 300 mg de ésteres de ácidos monossuccínico de 20 probucol, denominado "AGI-1067" ou "Succinobucol" para fins de estudo. 0 estudo durou três anos. Os pacientes permaneceram em regimes de padrão de atendimento que incluem: Agente de redução de lipídio (estatinas, 94%; Outros 17%); Inibidor de ACE ou ARB, 79%; Beta25 bloqueadores, 73%; e agentes antiplaquetas (aspirina, 90%; Plavix, 57%).
As modificações e variações da presente invenção serão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica acima. Todas as modalidades são consideradas adequadas dentro do
3 0 escopo desta invenção.

Claims (27)

1. Uso de um composto da fórmula (B): <formula>formula see original document page 81</formula> Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente hidrogênio, alquila de cadeia reta, ramificada (por exemplo, tercbutila) ou cíclica que pode ser substituída, arila, arila substituída, heteroarila. ^eterccirila substituída, alcarila, alcarila substituída, aralquila ou aralquila substituída; os substituintes nos grupos Ra, Rb, Rc e Rd são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, nitro, amino, haloalquila, alquilamino, dialquilamino, acila e acilóxi; Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, aralquila, alcarila, heteroarila, heteroaralquila, um grupo carbohidrato, -(CH2)n-Re, -C(O)-Rg e -C(O)-(CH2)n-Rh, onde quando cada um de Ra, Rb, Rc e Rd são t-butila, Z não pode ser hidrogênio, enél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; Re é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidroxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila. heteroarila substituída, acilóxi, acilóxi substituído, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hidróxi, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, e epóxi; Rg é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidróxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; Rh é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído , ai ^oxi=-Iquila, al^w^ictiquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidróxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acilóxi, acilóxi substituído, C00H, C00R, -CH(OH)Rjc, hidróxi, O-fosfato, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, C(O)heteroarila, C(O) -(glicina), C(O) -(arginina), C(O)-(ácido glutâmico) e C(O)-(Iisina); Rk é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidroxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acilóxi, acilóxi substituído, COOH, C00R, -CH(OH)R, hidróxi, C(O)NH2, C(O)NHR e C(O)NR2,. R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilaC(O)OH, alquila-C(O)O-alquila, alquila-C(O)0-arila, heteroarila, onde qualquer um destes grupos são substituídos opcionalmente, ou quando unidos a um átomo de nitrogênio, dois grupos adjacentes R podem combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; e os substituintes nos grupos definidos acima na Fórmula B são selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, hidróxi, halo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, arila, heteroarila, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, haloalquila, alcoxialquila, mono ou polyhidroxialquila, CH2-OR, CH2-OH, OCOR, O-fosfato, SO2-NH2, SO2-NHR, SO2-NR2, ácido sulfônico e ácido fosfônico, qualquer um dos quais pode ainda ser substituído caraterizado pelo fato de ser no prepararo de um medicampnfn par?, c trc-taraeriL-^ uu na. proriiaxia do diabetes, uma condição do pré-diabetes ou uma desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro.
2.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo fato de que Ra, Rb, Rc e Rd são alquila.
3.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, um grupo carbohidrato, -(CH2)n-Re, -C(O)-Rg e -C(O)-(CH2)n-Rh e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, -C(O)-Rg e -C(O)(CH2)n-Rh, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
5.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo fato de que o hospedeiro foi diagnosticado com diabetes.
6.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo fato de que o hospedeiro está em risco de ou diagnosticado com diabetes, está em risco de ou diagnosticado com diabetes tipo 2 ou uma condição de prédiabetes.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caraterizado pelo fato de que o medicamento melhora a sensibilidade a insulina em um hospedeiro.
8. Uso de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 84</formula> onde x é selecionado de 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga do mesmo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia do diabetes, uma condição de pré-diabetes ou uma desordem relativa ao diabetes em um hospedeiro.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caraterizado pelo fato de que x é 2 ou 3.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caraterizado pelo fato de que o hospedeiro foi diagnosticado com diabetes.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caraterizado pelo fato de que o hospedeiro está em risco de ou diagnosticado com diabetes, está em risco de ou diagnosticado com diabetes tipo 2 ou uma condição de prédiabetes.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caraterizado pelo fato de que o medicamento melhora a sensibilidade a insulina em um hospedeiro.
13. Uso de uma quantidade eficaz de um éster de ácido monossuccínico de probucol da estrutura: <formula>formula see original document page 85</formula> , ou um sal do mesmo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medirsmpni-n para c tr^túmcuLu uu a proniaxia do diabetes, uma condição de pré-diabetes ou uma desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro.
14. Uso de um composto da fórmula II: <formula>formula see original document page 85</formula> onde x é selecionado de 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga do mesmo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o tratamento ou a profilaxia do diabetes, uma condição de pré-diabetes ou uma desordem relacionada ao diabetes em um hospedeiro.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caraterizado pelo fato de que x é 1.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caraterizado pelo fato de que hospedeiro foi diagnosticado com diabetes.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caraterizado pelo fato de que o hospedeiro está em risco de ou diagnosticado com diabetes, está em risco de ou diagnosticado com diabetes tipo 2 ou uma condição de prédiabetes .
18. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caraterizado pelo fato de que o medicamento melhora a sensibilidade a insulina em um hospedeiro.
19. ttco «fe uma quantidade dicaz ae um composto da fórmula (B): <formula>formula see original document page 86</formula> e Ra são independentemente hidrogênio, alquila de cadeia reta, ramificada (por exemplo, tercbutila) ou cíclica que pode ser substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, alcarila, alcarila substituída, aralquila ou aralquila substituída; os substituintes nos grupos Ra, Rb, Rc e Rd são selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, nitro, amino, haloalquila, alquilamino, dialquilamino, acila e acilóxi; Z é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, aralquila, alcarila, heteroarila, heteroaralquila, um grupo carbohidrato, -(CH2)n-Re/ -C(O)-Rg e -C(O)-(CH2)n-Rh, onde quando cada um de Ra, Rb, Rc e Rd são t-butila, Z não pode ser hidrogênio, nél, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 OU 10; Re é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidroxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila. heteroarila substituída, acilóxi. 3Γΐΐήγι' cubctituído, CGOH, cuuk, -CH(OH)Rk, hidróxi, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, e epóxi ; Rg é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidróxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila e heteroarila substituída; Rh é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidróxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acilóxi, acilóxi substituído, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, hidróxi, 0-fosfato, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, C(O)heteroarila, C(0)-(glicina), C(0)-(arginina), C(O)-(ácido glutâmico) e C(O)-(Iisina); Rk é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxialquila, alcoxialquila substituída, NH2, NHR, NR2, alquila mono ou polihidroxi substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, acilóxi, acilóxi substituído, COOH, COOR, -CH(OH)R, hidróxi, C(O)NH2, C(O)NHR e C(O)NR2,. R é alquila, alquenila, alquinila, arila, alquilaC(O)OH, alquila-C(O)0-alquila, alquila-C(O)0-arila, heteroarila, onde qualquer um destes grupos são substituídos opcionalmente, ou quando unidos a um átomo de nitrogpnio.dois grupos adjàcrntes R poaem combinar para formar um anel de 5 a 7 membros; e os substituintes nos grupos definidos acima na Fórmula B são selecionados do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, hidróxi, halo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carbóxi, arila, heteroarila, C00R, CONH2, CONHR, CONR2, haloalquila, alcoxialquila, mono ou polyhidroxialquila, CH2-OR, CH2-OH, OCOR, 0-fosfato, SO2-NH2, SO2-NHR, SO2-NR2, ácido sulfônico e ácido fosfônico, qualquer um dos quais pode ainda ser substituído caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o controle glicêmico em um hospedeiro com necessidade do mesmo.
20.Uso, de acordo com a reivindicação 19, caraterizado pelo fato de que Ra, Rb, Rc e Rd são alquila.
21.Uso, de acordo com a reivindicação 19, caraterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, um grupo carbohidrato, -(CH2)n-Re, -C(O)-Rg e -C(O)-(CH2)n-Rh, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caraterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila substituída, -C(O)-Rg e -C(O)(CH2)n-Rh e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Uso de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I: onde x é selecionado de 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga do mesmo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o controle glicêmico em um hospedeiro com necessidade do mesmo.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caraterizado pelo fato de que x é 2 ou 3.
25. Uso de uma quantidade eficaz de um composto de um éster de ácido monossuccínico de probucol da estrutura: <formula>formula see original document page 89</formula> , ou um sal do mesmo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para o controle glicêmico em um hospedeiro com necessidade do mesmo.
26. Uso de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula II:<formula>formula see original document page 90</formula> onde x é selecionado de 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, derivado farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga do mesmo caracterizado pelo fato de ser no preparo de um mcdicamonto para o controle glicemico em um nuspeaeili com necessidade do mesmo.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caraterizado pelo fato de que x é 1.
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