BRPI0809483A2 - Derivados heteroarílicos - Google Patents

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BRPI0809483A2
BRPI0809483A2 BRPI0809483-7A BRPI0809483A BRPI0809483A2 BR PI0809483 A2 BRPI0809483 A2 BR PI0809483A2 BR PI0809483 A BRPI0809483 A BR PI0809483A BR PI0809483 A2 BRPI0809483 A2 BR PI0809483A2
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BRPI0809483-7A
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Masato Matsuoka
Tatsuya Oyama
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS HETEROARÍLICOS"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a um novo derivado heteroarílico e a uma composição farmacêutica compreendendo o derivado heteroarílico como componente ativo.
Antecedentes da Técnica
A transdução de sinais neuronais é feita de tal maneira que um neurotransmissor tal como serotonina e norepinefrina é liberado do terminal do neurônio pré-sináptico e se liga a vários receptores na membrana plasmática neuronal pós-sináptica (transmissão sináptica). Para a transmissão sináptica seguinte, o neurotransmissor existente na fenda sináptica é submetido à reabsorção através de um sítio de absorção existente no terminal do nervo pré-sináptico.
Quando a reabsorção é inibida, a concentração do neurotransmissor na fenda sináptica fica alta e com isso ocorre transdução de sinais mais fortes.
Hoje em dia são conhecidos muitos compostos com atividade inibitória da reabsorção de serotonina e com atividade inibitória da reabsorção de norepinefrina. Esses compostos conhecidos inibem a reabsorção de serotonina e norepinefrina nas membranas de células pré-sinápticas e assim exercem vários efeitos farmacológicos e são usados como agentes terapêuticos para várias doenças em todo o mundo (vide, por exemplo, NPL 1).
Exemplos de indicações específicas para inibidores da reabsorção de serotonina e norepinefrina incluem depressão, síndrome do pânico, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo, dor crônica, fibromialgia, obesidade, incontinência urinária de tensão e bexiga hiperativa (NPL 2 a NPL 10). NPL 1] Kent JM, Lancet, 355, 911-918, 2000
NPL 2] Tremblay P & Blier P, Curr Drug Targets, 7(2), 149-158, 2006
NPL 3] Cloos JM, CurrOpin Psychiatry, 18(1), 45-50, 2005
NPL 4] Dhillon S et al., CNS Drugs1 20(9), 763-790, 2006
NPL 5] Kamijima K & Aoki M1 Expert Rev Neurother, 6(7), 945-956, 2006 NPL 6] Grothe DR et al., Pharmacotherapy, 24(5), 621-629, 2004 NPL 7] Rooks DS, CurrOpin Rheumatol, 19(2), 111-117, 2007 NPL 8] Hainer V et al., Ann N Y Acad Sci., 1083, 252-269, 2006 NPL 9] Mariappan P et al., Eur Urol., 51(1), 67-74, 2007 NPL 10] Andersson KE1 Urology, 55(5A Suppl), 51-57, 2000 Descrição da Invenção
Problemas que a Invenção Pretende Resolver
O objetivo principal da presente invenção é oferecer um novo derivado heteroarílico. Um outro objetivo da presente invenção é oferecer uma composição farmacêutica compreendendo o derivado heteroarílico como componentes ativo.
Meios para Resolver os Problemas
A presente invenção pode incluir os compostos mencionados nos itens (1) a (15) a seguir.
(1) Um composto representado pela seguinte fórmula [1] (doravante denominado "o composto da presente invenção") ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Composto Químico 1
Ar
O
[ 1 ]
Na fórmula [1]:
Ou X ou Y é CH e o outro é oxigênio ou enxofre;
R representa hidrogênio, dialquilaminoacetila oualquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi;
Z representa hidrogênio, alquila, halogênio, nitrila ou feniia que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi e halogênio;
Ar representa fenila, naftila, piridila, quinolila, isoquinolila, indoliIa1 carbazolila, dibenzofuranila, benzotienila oubenzofuranila, cada uma de5 Ias podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, nitro, ciano, fenila, aminocarbonila, benzilóxi, benziloxicarbonila, hidroxicarbonila, metoxicarbonila, metanossulfonila, amino, acetilamino, ftalimido, acetila, monoalquilaminocarbonil e dialquilaminocarbonila;
quando Ar é uma fenila opcionalmente substituída, a fenila como
tal pode ser condensada com um anel ciclopentano, um anel ciclo-hexano ou um anel dioxolano; e
n é 1 ou 2 e m é 1 ou 2,
excluindo os compostos nos quais n não é 2 e m não é 2.
(2) O composto de acordo com o item (1) acima ou um sal far
maceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]: ou X ou Y é CH e o outro é oxigênio.
(3) O composto de acordo com o item (1) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
ou X ou Y é CH e o outro é enxofre.
(4) O composto de acordo com o item (1) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
n é 1 e m é 1.
(5) O composto de acordo com o item (1) acima ou um sal far
maceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
né1 emé2ouné2emé1.
(6) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1) a (5) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
Ré hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi. (7) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1) a (5) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1],:
Z é hidrogênio, alquila, halogênio ou nitrila.
(8) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1) a (5)
acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
Z é hidrogênio ou alquila.
(9) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1) a (5) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, nitro, ciano, 15 fenila, aminocarbonila, benzilóxi, benziloxicarbonila, hidroxicarbonila, metoxicarbonila, metanossulfonila, amino, acetilamino, ftalimido, acetila, monoalquiIaminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e
quando Ar é uma fenila opcionalmente substituída, a fenila como tal pode ser condensada com um anel ciclopentano, um anel ciclo-hexano ou um anel dioxolano.
(10) O composto de acordo com qualquer um dos itens (1) a (5) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila.
(11)0 composto de acordo com o item (2) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi; Z é hidroqênio ou alquila; Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e
n é 1 e m é 1.
(12) O composto de acordo com o item (2) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1],:
R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi;
Z é hidrogênio ou alquila;
Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e
né1 emé2, ouné2emé1.
(13) O composto de acordo com o item (3) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1],:
R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi;
Z é hidrogênio ou alquila;
Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e
n é 1 e m é 1.
(14) O composto de acordo com o item (3) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]:
R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hiZ é hidrogênio ou alquila;
Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e né1emé2, ouné2emé1.
(15) O composto de acordo com o item (1) acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto esse que é selecionado do grupo que consiste nos compostos (1a) a (25a) a seguir.
(1a) 5-metil-7-(naftalen-1 -ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina (2a) 4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-etil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina,
(3a) 4-(3,4-diclorofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina, (4a) 4-(4-bromo-3-clorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina, (5a) 4-(4-cloronaftalen-1-ilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-
c]piridina,
(6a) 4-(3,4-dibromofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, (7a) 2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepina, (8a) 8-(3,4-diclorofenilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-c]azepina, (9a) 6-metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepina, (10a) 8-(4-cloronaftalen-1-ilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2- 20 c]azepina,
(11a) 4-(3,4-dibromofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3- c]azepina,
(12a) 2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ílóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepina, (13a) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/V-tieno[2,3- c]azepina,
(14a) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepina, (15a) 5-metil-8-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3,2-c]azepina, (16a) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-
c]azepina,
(17a) 8-(2,3-diclorofenílóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepina, (18a) 4-(3-bromo-2-clorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- cjazepina, (19a) 7-metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepina, (20a) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepina, (21a) 4-(3-bromo-2-clorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- c]azepina,
(22a) 4-(2-cloro-4-carbamoilfenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- c]azepina,
(23a) (+)-4-(3-bromo-2-clorofenóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- c]azepina,
(24a) (+)-4-(2,3-diclorofenóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-
cjazepina, e
(25a) (+)-2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-
cjazepina.
Uma composição farmacêutica compreendendo o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como 15 componente ativo pode ser usada como agente preventivo ou terapêutico para depressão, síndrome do pânico, ansiedade, distúrbio obsessivocompulsivo, dor crônica, fibromialgia, obesidade, incontinência urinária de tensão ou bexiga hiperativa.
A presente invenção será ilustrada detalhadamente a seguir.
Exemplos de "alquila" incluem uma alquila linear ou ramificada
tendo 1 a 10 carbono(s) ou, mais especificamente, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, nhexila, iso-hexila, n-heptila, iso-heptila, n-octila, n-nonil e n-decila. Entre os acima, alquila tendo 1 a 6 carbono(s) é preferível e alquila tendo 1 a 4 carbono(s) é mais preferível.
Exemplos de porção alquila de "hidroxialquila", "dialquilamino", "monoalquilaminocarbonila", "dialquilaminocarbonila", "dialquilaminoacetila" e "alcoxicarbonila" incluem a mesma alquila descrita acima.
Exemplos de "alcóxi" incluem um alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 10 carbono(s) ou, mais especificamente, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, n-hexilóxi, iso-hexilóxi, n-heptilóxi, iso-heptilóxi, n-octilóxi, n-nonilóxi e ndecilóxi. Entre os acima, alcóxi tendo 1 a 6 carbono(s) é preferível e alcóxi tendo 1 a 4 carbono(s) é mais preferível.
Exemplos de "cicloalquila" incluem uma cicloalquila monocíclica a tricíclica tendo 3 a 10 carbonos ou, mais especificamente, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclo-octila, ciclononil e ciclodecanila. Entre os acima, cicloalquila tendo 4 a 9 carbonos é preferível e cicloalquila tendo 5 a 8 carbonos é mais preferível.
Exemplos de "alquenila" incluem uma alquenila linear ou ramificada tendo 2 a 8 carbonos ou, mais especificamente, vinila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenil e octenila. Entre os acima, alquenila tendo 2 a 6 carbonos é preferível e alquenila tendo 2 a 4 carbonos é mais preferível.
Exemplos de "halogênio" incluem flúor, cloro, bromo e iodo.
Exemplos de "haloalquila" incluem uma alquila onde hidrogênio(s) é/são substituídos nas posições 1 a 3 do mesmo com halogênio, a saber, mono-haloalquila, di-haloalquil e tri-haloalquila.
Exemplos de porção alquila do "haloalquila" incluem a mesma alquila descrita acima.
Exemplos de porção halogênio do "haloalquila" incluem o halogênio descrito acima.
Exemplos de "haloalcóxi" incluem um alcóxi onde 1 a 3 posições da porção alquila do mesmo é/são substituídas com halogênio(s), a saber, mono-haloalcóxi, di-haloalcóxi e tri-haloalcóxi.
Exemplos de porção alcóxi do "haloalcóxi" incluem o mesmo alcóxi descrito acima.
Exemplos de porção halogênio do "haloalcóxi" incluem o mesmo halogênio descrito acima.
Exemplos de "naftila" incluem 1-naftil e 2-naftila.
Exemplos de "piridila" incluem 2-piridila, 3-piridil e 4-piridila.
Exemplos de "quinolila" incluem 2-quinolila, 3-quinolila, 4-
quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7-quinolil e 8-quinolila.
Exemplos de "isoquinolila" na presente invenção incluem 1- isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila, 6-isoquinolila, 7- isoquinolil e 8-isoquinolila.
Exemplos de "indolila" incluem 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4- indolila, 5-indolila, 6-indolil e 7-indolila.
carbazolila, 4-carbazolil e 9-carbazolila.
Exemplos de "dibenzofuranila" incluem 1-dibenzofuranila, 2- dibenzofuranila, 3-dibenzofuranil e 4-dibenzofuranila.
Exemplos de "benzotienila" incluem 2-benzotienila, 3- benzotienila, 4-benzotienila, 5-benzotienila, 6-benzotienil e 7-benzotienila.
Exemplos de "benzofuranila" incluem 2-benzofuranila, 3- benzolfuranila, 4-benzofuranila, 5-benzofuranila, 6-benzofuranil e 7- benzofuranila.
Melhor Modo para Realizar a Invenção O composto da presente invenção pode ser produzido a partir de
um composto conhecido ou de um intermediário que pode ser facilmente preparado, por exemplo, pelo processo de produção 1 a seguir. Quando o material possui um substituinte que pode afetar a reação na produção do composto da presente invenção, é comum que a reação seja conduzida de20 pois de o material ser protegido com grupos protetores apropriados por um método convencional. O grupo protetor pode ser removido por um método convencional depois da reação.
Processo de Produção 1 Composto Químico 2
5
Exemplos de "carbazolila" incluem 1-carbazolila, 2-carbazolila, 3-
H
Ar
Z'
Ar-F ou Ar-OH [12] [13]
Z
[11]
[1]
25
Nas fórmulas, X, Y, Z, R, Ar, n e m têm os mesmos significados
mencionados acima Como a presente reação é uma reação de condensação de um composto [11] com um composto [12] ou [13], ela pode ser realizada por um método que é conhecido per se como uma reação de condensação. Um composto [1] pode ser produzido pela reação do composto [12] ou [13] com 5 o composto [11].
Quando o composto [12] é usado, um agente condensante (tal como benzoato de potássio) é usado e a reação pode ser conduzida a uma temperatura na faixa de -20°C a 100°C na presença ou ausência de uma base (tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio). O solvente útil para 10 tal reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem amida tais como N1Ndimetilformamida (DMF) e Ν,Ν-dimetilacetamida; éter tal como tetrahidrofurano (THF) e éter dietílico; nitrila tal como acetonitrila e propionitrila; hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno; hidrocarboneto halogenado tal 15 como clorofórmio e cloreto de metileno; sulfóxido tal como dimetil sulfóxido (DMSO); e uma mistura dos mesmos. O tempo de reação vai variar dependendo do tipo de material e de agente condensante, da temperatura reacional etc. e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 30 minutos a 24 horas. As quantidades do composto [12] e do agente condensante usado 20 para o mesmos de preferência estão na faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar em relação ao composto [11].
Quando o composto [13] é usado, vários tipos de azodicarboxilato (tal como dietil azodicarboxilato (DEAD) e diisopropil azodicarboxilato (DlAD)) podem ser usados como o agente condensante e a reação pode ser 25 conduzida na presença de trialquilfosfina ou triarilfosfina (tal como tributilfosfina e trifenilfosfina) a uma temperatura na faixa de -20 a 100°C. O solvente útil para a mesma não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem amida tal como DMF e Ν,Νdimetilacetamida; éter tal como THF e éter dietílico; nitrila tal como acetonitri30 Ia e propionitrila; hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno; hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno; sulfóxido tal como DMSO; e uma mistura dos mesmos. O tempo de reação vai variar depen10
15
20
25
dendo do tipo de material e de agente condensante, da temperatura da reação etc. e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 30 minutos a 24 horas. As quantidades do composto [13] e do agente condensante de preferência estão na faixa de 1 a 3 vezes as quantidades molares em relação ao composto [11].
Processo de Produção 1-1: Processo de Produção para o Composto Material (11)
O composto material [11] pode ser produzido por um método convencional. Mais especificamente, o composto [11] pode ser produzido pelo seguinte processo.
Composto Químico 3
o
Agente de Redução
Nas fórmulas, X, Y, Z, R, Ar, n e m têm os mesmos significados mencionados acima.
Esta reação é uma reação de redução de um grupo cetona do composto [14] para um grupo álcool e, portanto, pode ser realizada por um método que é conhecido per se como uma reação de redução
A presente reação pode ser conduzida usando-se um agente redutor apropriado (tal como hidreto misto de Iitio e alumínio, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, cianoborohidreto de sódio e borano). Também é possível usar um método de redução catalítica usando-se, por exemplo, platina, níquel de Raney, platina-carbono (Pt-C), paládio em carbono (Pd-C) ou um complexo de rutênio como catalisador e com isso um grupo cetona pode ser hidrogenado. Também é possível nesta reação produzir o composto [11] oticamente ativo usando-se um Iigante assimétrico apropriado (tal como (R)2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil ((R)-BINAP), (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1 binaftil ((S)-BINAP), (R)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftil ((R)-Tol-BINAP), (S)-2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftil ((S)-Tol-BINAP), (R)-1,1'-bis(pmetoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina ((R)-DAIPEN), (S)-1,1'-bis(pmetoxifenil)-2-isopropil-1,2-etanodiamina ((S)-DAIPEN), (R)-1,2-difenil-1,2- etanodiamina ((R)-DPEN), (S)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina ((S)-DPEN), (R)5 N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina ((R)-TsDPEN), (S)-N-(ptoluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina ((S)-TsDPEN), (R)-N(metanossulfonil)-l ,2-difenil-1,2-etanodiamina ((R)-MsDPEN) ou (S)-N(metanossulfonil)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina ((S)-MsDPEN)) e um catalisador redutor assimétrico (tal como cloro[(1S,2S)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2- 10 difeniletanodiamina](p-cimeno)rutênio(ll), cloro[(1 R,2R)-N-(p
toluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina](p-cimeno) rutênio(ll), cloro[(1 S,2S)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-d ifenil-1,2-
etanodiamina](mesitileno)rutênio(ll), cloro[(1 R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2- difenil-1,2-etanodiamina](mesitileno)rutênio(ll), cloro[(1 S,2S)-N-(p
toluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina](hexametilbenzeno)rutênio(ll), cloro[(1 R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-
etanodiamina](hexametilbenzeno)rutênio(ll), cloro[(1S,2S)-N
(metanossulfonil)-l ,2-difenil-1,2-etanodiamina](p-cimeno)rutênio(ll), cloro[(1 R,2R)-N-(metanossulfonil)-1,2-d ifenil-1,2-etanodiamina](pcimeno)rutênio(ll), [(1 S,2S)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-
etanodiamina](p-cimeno)rutênio(ll), [(1 R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2- difenil-1,2-etanodiamina](p-cimeno)rutênio(ll), hidreto de [(1S,2S)-N-(ptoluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-etanodiamina](mesitileno)rutênio(ll) e hidreto de [(1 R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difenil-1,2-
etanodiamina](mesitileno)rutênio(ll)).
Processo de Produção 1-1-1: Processo de produção para o composto material [14
O composto material [14] pode ser produzido de acordo com um método mencionado, por exemplo, em Chemistry Letters, 1980, 1389, J. Heterocyclic Chem., 13, 1347, 1976, J. Heterocyclic Chem., 22, 1011, 1985 ou J. Químico Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 877-884. Mais especificamente, o composto [14] pode ser produzido pelo seguinte processo. Composto Químico 4
O
X+
O
Λ
"Ή_ Vi
z-^ λ Il +H2N Ji '-*- (CíCÍ^OMe. RX
- Np^ NcH^SoMr9en,edeRedusâo z-<QL I
Etapal y" " ^
(CH2)Ti H
[15] [16] [17]
Nas fórmulas, X, Y, Z, R, n e m têm os mesmos significados mencionados acima. X1 é halogênio. Me é metila.
Etapa 1
O composto [17] pode ser produzido por redução de uma imina
preparada por uma condensação desidratante do composto [16] com o composto [15]. Por conseguinte, esta reação pode ser realizada pelos métodos que são conhecidos per se como reação de desidratação e reação de redução.
Esta reação normalmente pode ser realizada de tal maneira que
o composto [15] é deixado reagir com o composto [16] com subsequente desidratação em condições de aquecimento em um solvente apropriado (tal como um solvente não-polar tal como benzeno e tolueno) e a imina resultante é reduzida por um agente redutor apropriado (tal como hidreto misto de 15 lítio e alumínio, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, cianoborohidreto de sódio e borano).
Também é possível usar uma reação de redução catalítica no lugar de um agente redutor. Um exemplo do método de redução catalítica é que um catalisador tal como platina, níquel de Raney, platina-carbono (Pt-C), 20 paládio em carbono (Pd-C) e um complexo de rutênio é usado para hidrogenação. Quanto à temperatura de reação, a faixa de -78°C a 200°C geralmente é apropriada. O tempo de reação varia dependendo do tipo e da quantidade do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, a faixa de 30 minutos a 24 horas é apropriada.
Etapa 2 O composto [18] é produzido por alquilação ou carbonilação do composto [17]. Por conseguinte, esta reação ode ser conduzida por um método que é conhecido per se como reação de alquilação ou reação de carbonilação.
5 Esta etapa normalmente é realizada usando o halogeneto de
alquila ouo halogeneto de carbonila correspondente e anidrido de ácido etc. em um solvente apropriado e na presença de uma base apropriada se necessários. Exemplos de base que podem ser usados incluem qualquer substância básica convencionalmente útil (tal como piridina e trietilamina), hidreto de metal (tal como hidreto de sódio) e base inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio). O solvente adequado não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno, sulfóxido tal como DMSO, água e um solvente misto. A temperatura de reação na faixa de -78°C a 200°C geralmente é apropriada. O tempo de reação varia dependendo do tipo e da quantidade do material usado e da temperatura de reação e, normalmente, a faixa de 30 minutos a 24 horas é apropriada.
Etapa 3
O composto [19] pode ser produzido de tal maneira que o composto [18] é hidrolisado e o ácido carboxílico resultante é convertido em um cloreto de ácido. Por conseguinte, esta reação é conduzida por um método conhecido per se como uma reação de hidrólise de éster seguida de uma reação de conversão em um cloreto de ácido.
A produção de um ácido carboxílico por hidrólise de éster é conduzida em uma condição ácida ou alcalina. Exemplos de ácido que pode ser usado para a hidrólise incluem ácido inorgânico tal como ácido clorídrico e 30 ácido enxofreico exemplos da base útil incluem base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente reacional útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem álcool tal como metanol e etanol, éter tal como THF e 1,4-dioxano, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de O0C a 100°C é apropriada e o tempo de reação geralmente está na faixa de vários minutos a 24 horas.
5 A conversão de um ácido carboxílico em um cloreto de ácido
normalmente pode ser conduzida usando-se cloreto de tionila em um solvente apropriado se necessário. O solvente reacional útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como 10 DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno, sulfóxido tal como DMSO, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de 0°C a 100°C normalmente é apropriada e o tempo de reação geralmente está na 15 faixa de vários minutos a 24 horas.
Etapa 4
O composto [14] pode ser produzido por uma reação de ciclização intramolecular do tipo Friedel-Crafts usando-se o composto [19]. Esta reação pode ser realizada usando-se um halogeneto de metal apropriado entre outros em um solvente apropriado se necessário. Exemplos de halogenetos de metal úteis incluem cloreto de alumínio, cloreto de estanho, brometo de alumínio e brometo de estanho. O solvente reacional útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno, sulfóxido tal como DMSO, acetona, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de -78°C a 200°C normalmente é apropriada. O tempo de reação varia dependendo do tipo do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 30 minutos a 24 horas.
Processo de Produção 1-1-2: Processo de produção para o composto material [14] (caso em que m = 2 e n = 1)
O composto material [14] (m = 2, n = 1) também pode ser produzido pelo seguinte método.
Composto Químico 5
ClCO2Et _ ('[jl f BrCH2CO2Et
___NH2 Base NaH, DMF
(CH2)2 (Chfc)2 CO2Et
Etapa 1 Etapa 2
[20] [21]
^ ^Hidrólise
2) SOCI2
5 Nas fórmulas, X, Y, Z e Me têm os mesmos significados já mencionados. Et é etila.
Etapa 1
O composto [21] pode ser produzido a partir do composto [20] por uma reação de carbonilação usando-se etil cloroformiato. Por conseguinte, esta reação pode ser conduzida por um método conhecido per se como reação de carbonilação.
Esta etapa geralmente pode ser realizada usando-se o halogeneto de carbonila correspondente, anidrido de ácido etc. na presença de uma base apropriada se necessário em um solvente apropriado. Exemplos de base útil incluem qualquer substância básica convencionalmente usada (tal como piridina e trietilamina), hidreto de metal (tal como hidreto de sódio) e base inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio). O solvente útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno, sulfóxido tal como DMSO, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de -78°C a 200°C normalmente é apropriada . O tempo de reação varia dependendo do tipo do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 2
O composto [22] pode ser produzido por alquilação do composto 5 [21]. Por conseguinte, esta reação pode ser conduzida por um método conhecido per se como reação de alquilação.
Esta etapa geralmente é realizada usando-se o a-haloacetato correspondente na presença de uma base apropriada se necessário em um solvente apropriado. Exemplos de base útil para a reação incluem qualquer substância básica convencional usada (tal como piridina e trietilamina), hidreto de metal (tal como hidreto de sódio) e base inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio). O solvente útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno, sulfóxido tal como DMSO, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de -78°C a 200°C normalmente é apropriada . O tempo de reação varia dependendo do tipo do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 30 minutos a 24 horas.
Etapa 3
O composto [23] pode ser produzido de tal maneira que uma porção éster do composto [22] é hidrolisada e o ácido carboxílico resultante é convertido em seu cloreto de ácido. Por conseguinte, esta reação é conduzida por um método conhecido per se como reação de hidrólise de éster seguida de uma reação de conversão em um cloreto de ácido.
A produção de um ácido carboxílico por hidrólise de éster pode ser conduzida em uma condição ácida ou alcalina. Exemplos de ácido que pode ser usado para a hidrólise incluem ácido inorgânico tal como ácido clorídrico e ácido enxofreico e exemplos da base útil para a reação incluem base inorqânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. O solvente reacional útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem álcool tal como metanol e etanol, éter tal como THF e 1,4-dioxano, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de O0C a 100°C normalmen5 te é apropriada e o tempo de reação geralmente está na faixa de vários minutos a 24 horas.
A conversão de um ácido carboxílico em um cloreto de ácido geralmente pode ser conduzida usando-se cloreto de tionila em um solvente apropriado se necessário. O solvente reacional útil para a reação não é es10 pecificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno, sulfóxido tal como DMSO, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de 0°C a 100°C 15 normalmente é apropriada e o tempo de reação geralmente está na faixa de vários minutos a 24 horas.
Etapa 4
O composto [14] pode ser produzido por uma reação de ciclização intramolecular do tipo Friedel-Crafts usando-se o composto [23].
Esta reação pode ser realizada usando-se um halogeneto de
metal apropriado entre outros em um solvente apropriado se necessário. Exemplos de halogeneto de metal útil para a reação incluem cloreto de alumínio, cloreto de estanho, brometo de alumínio e brometo de estanho. O solvente reacional útil para a reação não é especificamente limitado uma vez 25 que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno, sulfóxido tal como DMSO, acetona, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatu30 ra de reação na faixa de -78°C a 200°C normalmente é apropriada . O tempo de reação varia dependendo do tipo do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 30 minutos a 24 horas.
Processo de Produção 1-2: Processo de produção para o composto material [11
O composto material [11] também pode ser produzido, por exemplo, por um método semelhante àquele mencionado em Heterociclos, 12, 1479, 1979. Mais especificamente, o composto [11] também pode ser produzido pelo seguinte método.
Composto Químico 6
OM e
Condição Ácida
OM e
Nas fórmulas, X, Y, Z, R, Ar, n, m e Me têm os mesmos significados mencionados acima.
Esta reação é uma reação de ciclização intramolecular do composto [24] e pode ser realizada pelos métodos conhecidos per se como desproteção do grupo acetal em uma condição ácida e uma subsequente reação de redução intramolecular.
Esta reação ocorre em uma condição ácida apropriada (por e
xemplo, em um ácido inorgânico forte como solução aquosa de ácido clorídrico, ácido clorídrico alcoólico, solução aquosa de ácido enxofreico e ácido enxofreico alcoólico). O tempo de reação varia dependendo do tipo de material e de ácido, da temperatura de reação etc. e, normalmente, ela varia a20 propriadamente na faixa 30 minutos a 24 horas. A quantidade de ácido a ser usada varia dependendo do tipo de material e de ácido, da temperatura de reação etc. e, geralmente, é apropriado que esteja na faixa de 0,01 a 3 vezes as quantidades molares em relação ao composto [24],
Processo de Produção 1-2-1: Processo de produção para o composto materia I [24
O composto material [24] também pode ser produzido, por exemplo, por um método semelhante àquele mencionado em Heterociclos, 12, 1479, 1979. Mais especificamente, o composto [24] também pode ser produzido pelo seguinte método.
Composto Químico 7
H9N,,
'(CH2Jm-I H
[25]
OM e
'(CHrfn OMe [26]
1 JCaIor
2)Agente Redutor Etapa 1
OMe
(CH2)Ti OM e
R-X
Etapa 2
(CH2)m H
OM e
(CH2)n OM e
(CH2)m R
t27] [24]
Nas fórmulas, X, Y, Z, R, n, m e Me têm os mesmos significados já mencionados.
Etapa 1
O composto [27] pode ser produzido por redução de uma imina preparada por condensação desidratante do composto [25] com o composto [26]. Por conseguinte, esta reação pode ser realizada pelos métodos que são conhecidos per se como reação de desidratação e reação de redução.
Esta reação normalmente pode ser realizada de tal maneira que o composto [25] é deixado reagir com o composto [26] acompanhada de desidratação em uma condição de aquecimento em um solvente apropriado (tal 15 como um solvente não-polar tal como benzeno e tolueno) e a imina resultante é reduzida por um agente redutor apropriado (tal como hidreto misto de lítio e alumínio, borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, cianoborohidreto de sódio ou borano) para converter a mesma em uma amina secundária [27).
Também é possível usar uma reação de redução catalítica no
lugar de um agente redutor. Um exemplo do método de redução catalítica é que um catalisador tal como platina, níquel de Raney, platina-carbono (Pt-C), paládio em carbono (Pd-C) ou um complexo de rutênio é usado para hidrogenação. Quanto à temperatura de reação, a faixa de -78°C a 200°C normalmente é apropriada. O tempo de reação varia dependendo do tipo do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, a faixa de 30 minutos a 24 horas é apropriada.
5 Etapa 2
O composto [24] é produzido por alquilação do composto [27]. Por conseguinte, esta reação pode ser conduzida por um método que é conhecido per se como reação de alquilação ou reação de carbonilação.
Esta etapa geralmente é realizada usando-se o halogeneto de alquila ouo halogeneto de carbonila correspondente e anidrido de ácido, etc. em um solvente apropriado e na presença de uma base apropriada se necessário. Exemplos de base que podem ser usadas incluem qualquer substância básica convencionalmente útil (tal como piridina e trietilamina), hidreto de metal (tal como hidreto de sódio) e base inorgânica (tal como carbonato de potássio, carbonato ácido de sódio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio). O solvente útil para a reação não é especificamente limitado uma vez que ele não participa na reação e exemplos do mesmo incluem éter tal como THF e 1,4-dioxano, amida tal como DMF e Ν,Ν-dimetilacetamida, nitrila tal como acetonitrila e propionitrila, hidrocarboneto tal como benzeno e tolueno, hidrocarboneto halogenado tal como clorofórmio e cloreto de metileno, sulfóxido tal como DMSO, água e um solvente misto dos mesmos. A temperatura de reação na faixa de -78°C a 200°C normalmente é apropriada . O tempo de reação varia dependendo do tipo do material usado e da temperatura de reação e, geralmente, a faixa de 30 minutos a 24 horas é apropriada.
Embora seja possível usar composto da presente invenção per se como droga, também é possível usar o mesmo depois de sua conversão em uma forma de um sal farmaceuticamente aceitável por meio de métodos convencionais. Exemplos de tais sais incluem um sal com ácido mineral tal 30 como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido enxofreico e ácido fosfórico, um sal com ácido orgânico tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzenossulfânico e ácido metanossulfônico.
Por exemplo, um cloridrato do composto da presente invenção pode ser produzido por dissolução do composto da presente invenção em uma solução de cloreto de hidrogênio em álcool, acetato de etila ou éter die5 tílico.
Nos compostos da presente invenção, existem alguns compostos com carbono assimétrico e qualquer um dos isômeros óticos e uma mistura dos mesmos está coberto pela presente invenção. Um isômero ótico pode ser produzido, por exemplo, por meio de resolução ótica de acordo 10 com métodos convencionais usando um ácido oticamente ativo (tal como ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico e ácido 10- canforassulfônico) a partir do composto racêmico mencionado acima utilizando sua propriedade básica ou por meio do uso do composto oticamente ativo já preparado como um material. Além desses, ele também pode ser 15 produzido por meio de resolução ótica usando uma coluna quiral ou uma síntese assimétrica.
Em alguns dos compostos da presente invenção, existem compostos cis-, trans-, ZeEe cada um desses isômeros e uma mistura dos mesmos também estão cobertos pela presente invenção.
Quando o composto da presente invenção ou um sal farmaceuti
camente aceitável do mesmo é administrado como uma droga, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado a mamíferos incluindo humanos seja como tal ou como uma composição farmacêutica contendo o composto, por exemplo, em 0,001% a 25 99,5% ou, de preferência, 0,1% a 90% do mesmo um carreador atóxico e inerte farmaceuticamente aceitável.
Quanto ao carreador, podem ser usados um ou mais tipos de diluentes, cargas e outros agentes sólidos, semissólidos ou líquidos para prescrições farmacêuticas. A composição farmacêutica de acordo com a 30 presente invenção é de preferência administrada em uma forma unitária de dose. A composição farmacêutica também pode ser administrada por através de intersticial, oral, intravenosa, tópica (tal como por através de percutânea e por gotejamento no olho) ou por através de trans-retal. Não é preciso dizer que a administração é conduzida por uma forma de dosagem adequada para o método de administração acima descrito.
A dose como uma droga é de preferência ajustada levando-se 5 em consideração o estado do paciente tal como idade peso, tipo e grau da doença e através de de administração e, normalmente, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como o componente ativo para um adulto por dia no caso de administração oral varia na faixa de 0,1 mg a 5 g/adulto ou, de preferência, na faixa de 1 mg a 500 10 mg/adulto. Em alguns casos, será suficiente no máximo a quantidade acima ao passo que, em alguns outros casos, será necessário no mínimo a quantidade acima. Geralmente, ele é administrado uma vez ao dia ou em doses fracionadas várias vezes ao dia ou pode ser necessário sua administração intravenosa por um período de 1 a 24 horas continuamente.
EXEMPLO
A presente invenção será ainda ilustrada por meio dos seguintes Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos de Teste e Exemplos de Preparação embora a presente invenção não esteja limitada aos mesmos. Exemplo de Referência 1 20 6-Metil-4,5.6,7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridin-4-ol Etapa 1
Furfurilaminoacetato de Etila
Furfurilamina (15,0 g) e 17,2 g de trietilamina foram dissolvidos em 75 mL de tolueno, 20,8 g de cloroacetato de etila foi adicionado à mistura 25 e esta foi aquecida até o refluxo por 3 horas. Depois de a solução reacional esfriar, 100 mL de água foram adicionados à solução e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por 30 cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 18,2 do composto desejado como um líquido amarelo. Etapa 2
FurfuriKetoxicarboniDaminoacetato de Etila
Furfurilaminoacetato de etila (18,2 g) preparado na etapa 1 e 13,1 g de trietilamina foram dissolvidos em 135 mL de cloreto de metileno, 5 11,9 g de cloroformiato de etila foram gradualmente pingados na mistura com resfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Água (100 mL) foi adicionada à solução reacional e a mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio 10 e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar
24.0 g do composto desejado como um líquido levemente amarelo.
Etapa 3
(EtoxicarboniOaminoacetato de furfurila Furfuril(etoxicarbonil)aminoacetato de etila (19,1 g) preparado na
etapa 2 foi dissolvido em 100 mL de metanol, 6,3 g de hidróxido de potássio foram adicionados à mistura e esta foi aquecida até o refluxo por 3 horas. O solvente da solução reacional foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. A solução resultante foi lentamente neutralizada 20 com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N (cerca de 150 mL) com agitação para ajustar o pH em 3. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar
17.0 g do composto desejado.
Etapa 4
6-Etoxicarbonil-4,5,6.7-tetra-hidrofuroí2,3-c1piridin-4-ona
Ácido furfuril(etoxicarbonil)aminoacético (17,0 g) preparado na etapa 3 foi dissolvido em 320 mL de cloreto de metileno, e em seguida 8,2 mL de cloreto de tionila e 0,78 mL de DMF foram adicionados à mistura e 30 esta foi aquecida até o refluxo por 3 horas. Depois de a solução reacional ser resfriada e diluída com 600 mL de cloreto de metileno, 20,0 g de cloreto de alumínio foram adicionados à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 25 minutos. A solução reacional foi despejada em .500 mL de água gelada, a camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissol5 vido em acetato de etila, sucessivamente lavado com amônia aquosa a 5% e água e secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 9,61 g do composto desejado como um pó levemente amarelo.
Etapa 5
6-Metil-4,5,6.7-tetra-hidrofurof2,3-clpiridin-4-ol
Uma solução de 1,76 g de 6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ona preparada na etapa 4 em 20 mL de THF seco foi lentamente pingada em uma solução gelada de 0,45 g de hidreto misto de lítio e alumínio em 20 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente a15 quecida seguida de aquecimento até o refluxo por 30 minutos. A solução reacional foi resfriada, o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio foi decomposto pela adição gradual de gelo e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solven20 te foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 1,03 g do composto desejado.
Pó levemente amarelo, Espectro de MS: 154[M+H]+
Exemplo de Referência 2
2.6-Dimetil-4.5,6,7-tetra-hidrofurof2.3-clpiridin-4-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 1 foi condu
zido usando 5-metilfurfurilamina no lugar de furfurilamina para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 168[M+H]+
Exemplo de Referência 3-1 5-Metil-4,5.6,7-tetra-hidrofurof3.2-clpiridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 1 foi conduzido usando 3-furilmetilamina no lugar de furfurilamina para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 154[M+Hf Exemplo de Referência 3-2 (um processo alternativo)
5-Metil-4,5.6,7-tetra-hidrofuroí3.2-c1piridin-7-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi condu
zido usando 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 33 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 154[M+H]+
Exemplo de Referência 4
4.5.6.7-Tetra-hidrofuro[2,3-c1piridin-4-ol Etapa 1
N-(Trifluorometanossulfonil)furfurilamina
Furfurilamina (5,0 g) e 5,73 g de trietilamina foram dissolvidos 15 em 50 mL de cloreto de metileno e em seguida 16,0 g de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico foram lentamente pingados na mistura com agitação e resfriamento com gelo. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e despejada em 50 mL de água e a mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi su20 cessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 11,8 g do composto desejado como um líquido amarelo-claro.
Etapa 2
N-furfuril-N-(trifluorometanossulfonil) aminoacetato de t-butil N-(Trifluorometanossulfonil)furfurilamina (11,8 g) preparada na
etapa 1 foi dissolvida em 30 mL de DMF, e em seguida 2,47 g de hidreto de sódio a 60% foi lentamente adicionado à mistura com agitação e resfriamento com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 hora. Bromoacetato de terc-butila (12,1 g) foi lentamente despejado na solução 30 reacional acima com resfriamento com gelo e a mistura foi levada de volta para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas.
A solução reacional foi despejada em 50 mL de água e a mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 10,9 g do composto desejado como um líquido amarelo-claro.
Etapa 3
N-Furfuril-N-(trifluorometanossulfoniOaminoacetato
N-furfuril-N-(trifluorometanossulfonil)-aminoacetato de terc-butila (10,9 g) preparado na etapa 2 foi dissolvido em 60 mL de cloreto de metileno, 20 mL 10 de ácido trifluoracético foi adicionado à mistura e esta foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente da solução reacional foi evaporado a vácuo e o resíduo foi solidificado lavando-se o mesmo com n-hexano para dar 8,69 g do composto desejado como um pó amarelo-claro.
Etapa 4
6-Trifluorometanossulfonil-4.5.6,7-tetra-hidrofurof2,3-c1piridin-4(5/-/)ona
Ácido N-Furfuril-N-(trifluorometanossulfonil)aminoacético (1,70 g) preparado na etapa 3 foi dissolvido em 20 mL de cloreto de metileno, e em seguida 0,5 mL de cloreto de tionila e uma gota de DMF foram adicionados à mistura e esta foi aquecida até o refluxo por 1 hora. Depois que a solução reacional esfriou, ela foi diluída pela adição de 50 mL de cloreto de metileno, 1,5 g de cloreto de alumínio foi adicionado à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução reacional foi despejada em 100 mL de água gelada, a camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, sucessivamente lavado com amônia aquosa a 5% e água e secado em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel para dar 1,10 g do composto desejado como um líquido levemente amarelo.
Etapa 5
4.5.6.7-Tetra-hidrofuro[2,3-c1piridin-4-ol Uma solução de 1,10 g de 6-trifluorometanossulfonil-4,5,6,7- tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4(5/-/)-ona preparada na etapa 4 em 10 ml de THF seco foi lentamente pingada em uma solução gelada de 0,31 g de hidreto misto de lítio e alumínio em 10 ml de THF seco. A solução reacional foi 5 gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por 30 minutos. A solução reacional foi resfriada, o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio foi decomposto pela adição gradual de gelo e a solução reacional foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de mag10 nésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,49 g do composto desejado.
Líquido levemente amarelo, Espectro de MS: 140[M+H]+
Exemplo de Referência_5 4.5.6.7-Tetra-hidrotieno[2.3-c1piridin-4-ol Etapa 1
2.2-Dietóxi-N-(tiofen-2-ilmetileno)etanamina
2-Tiofeno aldeído (62,8 g) e 74,6 g de aminoacetaldeído dietilacetal foram dissolvidos em 200 mL de tolueno e a mistura foi aquecida até o 20 refluxo por 6 horas junto com desidratação usando um sifão Dean-Stark. Depois de confirmada a separação de uma quantidade teórica de água, o solvente foi evaporado a vácuo. O líquido concentrado por purificado por destilação a vácuo para dar 119 g do composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Ponto de ebulição: 160°C /ImmHg Etapa 2
2.2-Dietóxi-N-(tiofen-2-ilmeti0etanamina
2,2-Dietóxi-N-(tiofen-2-ilmetileno)etanoamina (100 g) preparada
na etapa 1 foi dissolvida em 500 mL de etanol seco, e em seguida 18,3 g de borohidreto de sódio foi lentamente adicionado à mistura aos poucos à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado da solução reacional a vácuo e o resíduo foi despejado em 300 mL de uma solução aquosa a 10% de ácido acético. A solução aquosa resultante foi lavada com éter dietílico, neutralizada com amônia aquosa a 10% e submetida à extração com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi 5 evaporado a vácuo para dar 72,5 g do composto desejado como um líquido incolor.
Etapa 3
4.5.6.7-Tetra-hidrotienof2,3-clpiridin-4-ol
2,2-Dietóxi-N-(tiofen-2-ilmetil)etanoamina (72,5 g) preparada na 10 etapa 2 foi dissolvida em uma solução de ácido clorídrico a 5 N e agitada por uma noite à temperatura ambiente. A solução reacional foi neutralizada com amônia aquosa a 10% e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, e secada em sulfato de magnésio anidro e 15 o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 14,0 g do composto desejado.
Sólido levemente amarelo, Espectro de MS: 156[M+H]+
Exemplo de Referência 6 6-Metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienoí2,3-c1piridin-4-ol 4,5,6,7-Tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (6,21 g) preparado no
Exemplo de referência 5 e 8,29 g de carbonato de sódio foram suspendidos em 50 mL de DMF, 6,25 g de iodeto de metil foram adicionados à mistura em gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi despejada em 200 mL de água e submetida à extração 25 com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 5,63 g do composto desejado.
Sólido amarelo, Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 7
6-Etil-4.5,6.7-tetra-hidrotienof2,3-clpiridin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando iodeto de metil no lugar de iodeto de etil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 8 2-Metil-4.5.6J-tetra-hidrotienor2.3-clpiridin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 5 (etapas 1 a 3) foi conduzido usando 5-metil-2-tiofenaldeído no lugar de 2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 9
2,6-Dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotienof2,3-c1 piridin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol produzido no Exemplo de referência 8 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 10
6-Etil-2-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienoí2.3-c1piridin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol produzido no Exemplo de referência 8 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando iodeto de etil no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 198[M+H]+
Exemplo de Referência 11
2-Cloro-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrotienoí2,3-c1piridin-4-ol Etapa 1
2-Cloro-4,5.6,7-tetra-hidrotienoí2,3-clpiridin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 5 (etapas 1 a 3) foi conduzido usando 5-cloro-2-tiofenaldeído no lugar de 2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Etapa 2 2-Cloro-6-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienoí2,3-c1piridin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 2-cloro-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol produzido pelo processo 1 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 204[M+H]+
Exemplo de Referência 12
2-Bromo-6-metil-4,5.6.7-tetra-hidrotienoí2,3-c1piridin-4-ol
6-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (1,2 g) preparado no Exemplo de referência 6 foi dissolvido em 60 mL de ácido acético, uma solução de 2,72 g de bromo em 10 mL de ácido acético foi adicionada à mistura por gotejamento, e em seguida 0,1 mL de solução a 33% de brometo de hidrogênio em solução de ácido acético foi adicionado à mistura e esta foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. À solução reacional foram adicionados 10 mL de solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio e em seguida a solução reacional foi concentrada a vácuo para evaporar o ácido acético. O resíduo foi basificado por adição de amônia aquosa a 25% com resfriamento seguido de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,74 g do composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 249[M+H]+
Exemplo de Referência 13 4.5.6.7-Tetra-hidrotienor3.2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 5 (etapas 1 a 3) foi conduzido usando 3-tiofenaldeído no lugar de 2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 156[M+H]+
Exemplo de Referência 14
5-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienof3,2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 13 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 15
5-Ciclopropilmetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 13 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando (bromometil)ciclopropano no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 210[M+H]+
Exemplo de Referência 16 5-Alil-4.5.6.7-tetra-hidrotienof3,2-c1piridin-7-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi condu
zido usando 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 13 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando um brometo de alil no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 196[M+H]+
Exemplo de Referência 17
5-(2-Fluoretil)-4.5.6.7-tetra-hidrotienof3,2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3)2-cJpiridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 13 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando 1-bromo-2-fluoretano no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 202[M+H]+
Exemplo de Referência 18 2-Bromo-5-metil-4.5,6 J-tetra-hidrotieno[3,2-clpiridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 12 foi conduzido usando 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 14 no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-4-ol para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 248[M+H]+
Exemplo de Referência 19 7-Metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepin-4-ol Etapa 1
Etila 3-í(furan-2-ilmetileno)aminolpropanoato
2-Furaldeído (10 g) foi dissolvido em 170 mL de cloreto de metileno, e em seguida 10 g de sulfato de magnésio, 16 mL de trietilamina e 16 g 10 de cloridrato de etil 3-aminopropionato foram sucessivamente adicionados à mistura e esta foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A solução reacional foi despejada em 100 mL de água, a mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de acetato de etila, sucessivamente lavada com 15 água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 19,2 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 2
Etila 3-í(furan-2-ilmetil)aminolpropanoato Etila 3-[(furan-2-ilmetileno)amino]propionato (19,2 g) preparado
na etapa 1 foi dissolvido em 200 mL de etanol seco, 4,46 g de borohidreto de sódio foram lentamente adicionados aos poucos à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo da reação e o resíduo foi despejado em 300 mL de solu25 ção aquosa a 10% de ácido acético. A solução aquosa resultante foi lavada com éter dietílico, neutralizada com amônia aquosa a 10% e submetida à extração com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo da camada orgânica 30 para dar 10,8 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 3
Etila 3-r(furan-2-ilmetil)(etoxicarbonil)aminolpropanoato Etila 3-[(furan-2-ilmetil)amino]propionato (10,8 g) preparado na etapa 2 e 18,3 mL de trietilamina foram dissolvidos em 180 mL de cloreto de metileno, 7,14 g de cloroformiato de etila foram lentamente adicionados à mistura em gotas com resfriamento com gelo e a mistura foi agitada à tem5 peratura ambiente por 5 horas. Água (200 mL) foi adicionada à solução reacional e a mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo da camada orgânica. O resíduo foi purificado por croma10 tografia em coluna de sílica-gel para dar 13,77 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 4
Ácido 3-í(Furan-2-ilmetil)(etoxicarbonil)amino1 propanoico
3-[(furan-2-ilmetil)(etoxicarbonil)amino]-propionato de etila (13,77 15 g) preparado na etapa 3 foi dissolvido em 200 mL de metanol, 5,0 g de hidróxido de potássio foi adicionado à mistura e esta foi aquecida até o refluxo por 3 horas. O solvente da solução reacional foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno. A solução resultante foi lentamente neutralizada até pH 3 usando-se uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 20 N (cerca de 80 mL) com agitação. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo da camada orgânica para dar 12,56 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 5
7-Etoxicarbonil-5.6,7.8-tetra-hidrofuror2,3-c1azepin-4-ona
Ácido 3-[(Furan-2-ilmetil)(etoxicarbonil)amino]propionico (3,6 g) preparado na etapa 4 foi dissolvido em 300 mL de cloreto de metileno, e em seguida 2,66 g de cloreto de tionila e 5 gotas de DMF foram adicionados à 30 mistura e esta foi aquecida até o refluxo por 3 horas. A solução reacional foi resfriada, 20,0 g de cloreto de alumínio foram adicionados à solução e a mistura foi novamente aquecida até o refluxo por 30 minutos. A solução reacional foi despejada em 300 mL de água gelada, a camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo da camada orgânica. O resíduo foi purificado por cromatografia em 5 coluna de sílica-gel para dar 1,38 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 6
7-Metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3-c1azepin-4-ol
Uma solução de 1,38 g de 7-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-c]azepin-4-ona preparado na etapa 5 em 30 mL de THF seco foi lentamente adicionada em gotas a uma solução gelada de 0,29 g de hidreto misto de lítio e alumínio em 20 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por 30 minutos. A solução reacional foi resfriada, o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio foi decomposto pela adição gradual de gelo à solução e a solução reacional foi submetida â extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,45 g do composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 168[M+H]+
Exemplo de Referência 20
2.7-Dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furof2.3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi conduzido usando 5-metil-2-furaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 182[M+H]+
Exemplo de Referência 21
5-Metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-furoí3,2-c1azepin-8-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi condu
zido usando 3-furaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado. Espectro de MS: 168[M+H]+
Exemplo de Referência 22
7-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tienof2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi condu
zido usando 2-tiofenaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 23
2,7-Dimetil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-clazepin-4-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi condu
zido usando 5-metil-2-tiofenaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 198[M+H]+
Exemplo de Referência 24 2-Cloro-7-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi conduzido usando 5-cloro-2-tiofenaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 218[M+H]+
Exemplo de Referência 25
5-Metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3.2-c1azepin-8-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi conduzido usando 3-tiofenaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 26
2.6-Dimetil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furoí2.3-dlazepin-4-ol Etapa 1
2-Metil-5-(2-nitrovinil)furano 5-Metil-2-furaldeído (2,75 g) foi gradualmente adicionado em
gotas, com agitação e com resfriamento com gelo, a uma solução preparada por gotejamento de 3,05 g de nitrometano em 50 mL de uma solução aquosa a 20% de hidróxido de sódio, gelada. Depois de completada a adição, a mistura foi vigorosamente agitada por mais 10 minutos para terminar a reação e a solução reacional foi lentamente despejada em 60 ml de ácido clorídrico a
6 N gelado. A solução mista foi agitada por 10 minutos e os cristais resultantes separados foram filtrados, lavados com água e secados para dar 2,20 g do composto desejado como um pó amarelo.
Etapa 2
2-(5-Metilfuran-2-iPetilamina
Uma solução de 2,0 g de 2-metil-5-(2-nitrovinil)furano preparado 10 na etapa 1 em 50 mL de THF seco foi lentamente adicionada em gotas a uma solução de 1,0 g de hidreto misto de lítio e alumínio gelado em 50 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por 4 horas. A solução reacional foi resfriada, gelo foi gradualmente adicionada à solução para decompor o excesso de hidreto 15 misto de lítio e alumínio e a solução reacional foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 1,75 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 3
í2-(5-metilfuran-2-il)etincarbamato de etila
2-(5-Metilfuran-2-il)etilamina (1,0 g) preparado na etapa 2 e 2,2 mL de trietilamina foram dissolvidos em 25 mL de cloreto de metileno, 0,87 g de cloroformiato de etila foi lentamente adicionado em gotas com resfriamen25 to com gelo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. À solução reacional foram adicionados 200 mL de água seguido de extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado 30 por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,61 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 4 (etoxicarbonilf2-(5-metilfuran-2-il)etil1amino)acetato de etila
[2-(5-metilfuran-2-il)etil]carbamato de etila (0,60 g) preparado na etapa 3 foi dissolvido em 6 mL de DMF1 0,15 g de hidreto de sódio a 60% foi lentamente adicionado à mistura com agitação e com resfriamento com gelo 5 e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 hora. Bromoacetato de etila (0,40 g) foi lentamente adicionado em gotas à solução reacional com resfriamento com gelo e a mistura foi levada de volta para a temperatura ambiente seguida de agitação por uma noite. A solução reacional foi despejada em 20 mL de água seguida de extração com éter dietílico. A camada 10 orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,65 g do composto desejado como um líquido amarelopálido.
Etapa 5
Ácido {Etoxicarboniir2-(5-metilfuran-2-i0etil1amino)acético
Etila {etoxicarbonil[2-(5-metilfuran-2-il)etil]-amino}acetato (0,65 g) preparado na etapa 4 foi dissolvido em 5 mL de etanol, 0,30 g de hidróxido de potássio foi adicionado à mistura e esta foi aquecida até o refluxo por 3 20 horas. O solvente da solução reacional foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução resultante foi lentamente neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N (cerca de 80 mL) com agitação para ajustar o pH em 3. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e 25 secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,18 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 6
6-Etoxicarbonil-2-metil-5.6.7.8-tetra-hidrofuro[2,3-d1azepin-4-ona
Ácido {Etoxicarbonil[2-(5-metilfuran-2-il)etil]amino}-acético (0,17
g) preparado na etapa 5 foi dissolvido em 3,5 mL de cloreto de metileno, e em seguida 0,12 g de cloreto de tionila e 1 gota de DMF foram adicionados à mistura e esta foi aquecida até o refluxo por 2 horas. Depois que a solução reacional esfriou, ela foi diluída com 5 mL de cloreto de metileno, e em seguida 0,18 g de cloreto de alumínio foram adicionados à solução e a mistura foi novamente aquecida até o refluxo por 30 minutos. Depois que a solução 5 reacional esfriou, ela foi despejada em 50 mL de água gelada, a camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,07 g do composto desejado como um líquido 10 amarelo.
Etapa 7
2.6-Dimetil-5.6,7,8-tetra-hidro-4AV-furof2. 3-d1azepin-4-ol
Uma solução de 6-etoxicarbonil-2-metil-4,5,7,8-tetra-hidrofuro[2,3-d]azepin-4-ona (27 mg) preparada na etapa 6 em 1 mL de THF seco 15 foi lentamente adicionada em gotas a uma solução gelada de 6,4 mg de hidreto misto de lítio e alumínio em 1 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por 2 horas. E em seguida a solução reacional foi resfriada, gelo foi gradualmente adicionado à solução para que o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio fosse 20 decomposto e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 17 mg do composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 182[M+H]+
Exemplo de Referência 27
6-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furor2.3-d1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 26 foi conduzido usando 2-furaldeído no lugar de 5-metil-2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 168[M+H]+
Exemplo de Referência 28 6-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-d1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 26 foi conduzido usando 2-tiofenaldeído no lugar de 5-metil-2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 29
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof2.3-d1azepin-4-ol
Etapa 1
N-í2-(Tieno-2-il)etilltrifluorometanosulfonamida 2-(Tieno-2-il)etilamina (5,0 g) e 4,38 g de trietilamina foram dis
solvidos em 100 mL de cloreto de metileno e 12,2 g de anidrido de ácido trifluorometanossulfônico foram lentamente adicionados em gotas à mistura com agitação e com resfriamento com gelo. A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e despejada em 200 mL de água e a 15 mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 10,2 g do composto desejado como um líquido amarelo. Etapa 2
(trifluorometanossulfonil-[2-(tieno-2-il)etil1amino)acetato de etila
N-[2-(Tieno-2-il)etil]trifluorometano sulfonamida (10,2 g) preparada na etapa 1 foi dissolvida em 30 mL de DMF, 1,73 g de hidreto de sódio a 60% foi adicionada à mistura com resfriamento com gelo e com agitação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 hora. À solução re25 acionai foram lentamente adicionados em gotas 7,23 g de bromoacetato de etila com resfriamento com gelo e a mistura foi levada de volta para a temperatura ambiente e agitada por uma noite.
A solução reacional foi despejada em 100 mL de água seguida de extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 12,5 g do composto desejado como um líquido incolor.
Etapa 3
Ácido (Trifluorometanossulfonil[2-(tieno-2-inetillamino)acético
{trifluorometanossulfonil-[2-(tieno-2-il)-etil]amino}acetato de etila (12,3 g) preparado na etapa 2 foi dissolvido em 100 mL de etanol, e em seguida 0,71 g de água e 1,57 g de hidróxido de sódio foram adicionados à mistura e esta foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. O solvente da solução reacional foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução resultante foi lentamente neutralizada com solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N (cerca de 50 mL) com agitação para ajustar o pH em 3. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 10,6 g do composto desejado como um líquido amarelo.
Etapa 4
6-Trifluorometanossulfonil-4,5.7.8-tetra-hidro-tienoí2,3-d1azepin-4-ona
Ácido {Trifluorometanossulfonil-[2-(tieno-2-il)etil]-amino}acético (10,5 g) preparado na etapa 3 e 0,7 mL de DMF foram dissolvidos em 120 20 mL de cloreto de tionila e a mistura foi aquecida até o refluxo por 3 horas. O cloreto de tionila foi evaporado da solução reacional a vácuo, o resíduo foi diluído com 200 mL de cloreto de metileno, 8,8 g de cloreto de alumínio foram adicionados à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi despejada em 300 mL de água gelada, a 25 camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 7,0 g do composto desejado.
Etapa 5
5,6.7.8-Tetra-hidro-4/-/-tienor2.3-d1azepin-4-ol
Uma solução de 2,5 g de 6-trifluorometanossulfonil-4,5,7,8-tetrahidro-tieno[2,3-d]azepin-4-ona preparada na etapa 4 em 30 mL de THF seco foi lentamente adicionada em gotas a uma solução gelada de 0,63 g de hidreto misto de lítio e alumínio em 20 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por uma noite. Em seguida a solução reacional foi resfriada, gelo foi gradualmente 5 adicionado à mesma para que o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio fosse decomposto e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo.
0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,69 g do composto desejado.
Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 30
2-Metil-4,5.6.7-tetra-hidrotienor3.2-clpiridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 5 (etapas 1 a 3) foi conduzido usando 5-metil-3- tiofenaldeído no lugar de 2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 31
2.5-Dimetil-415.6,7-tetra-hidrotienoí3,2-c1piridin-7-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi condu
zido usando 2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 30 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-
01 para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 32
5-Etil-2-metil-4,5.6,7-tetra-hidrotieno[3.2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 30 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando iodeto de etil no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 198[M+H]+ Exemplo de Referência 33
4.5.6.7-Tetra-hidrofuror3,2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 5 (etapas 1 a 3) foi conduzido usando 2-tiofenaldeído no lugar de 3-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 140[M+H]+
Exemplo de Referência 34
5-Etil-4.5.6,7-tetra-hidrofuror3.2-c1piridin-7-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol produzido no Exemplo de referência 33 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando iodeto de etil no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 168[M+H]+
Exemplo de Referência 35
5.6.7.8-Tetra-hidro-4H-tienoí2.3-c1azepin-4-ol Etapa 1
3-r(tiofen-2-ilmetil)aminolpropanoato de etila
2-Tiofeno aldeído (11,2 g) foi dissolvido em 100 mL de metanol, 20 e em seguida 12,1 g de trietilamina e 16,1 g de cloridrato de etil 3- aminopropionato foram adicionados nesta ordem e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A solução reacional foi resfriada para 0°C, 2,27 g de borohidreto de sódio foram lentamente adicionados à solução aos poucos e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
O solvente foi evaporado da solução reacional a vácuo e o resí
duo foi despejado em 300 mL de solução aquosa a 10% de ácido acético. A solução aquosa resultante foi lavada com éter dietílico, neutralizada com amônia aquosa a 10% e submetida à extração com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de 30 cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 15,5 g do composto desejado como um líquido amarelo. Etapa 2
3-r(tiofen-2-ilmetil)(formil)aminoT propanoato de etila
3-[(tiofen-2-ilmetil)amino]propionato de etila (13,8 g) preparado na etapa 1 e 47,8 g de etil formiato foram dissolvidos em 100 mL de tolueno e a solução foi aquecida até o refluxo por uma noite. Depois que a solução reacional esfriou, o solvente foi evaporado a vácuo para dar 15,6 g do composto desejado como um líquido amarelo-claro.
Etapa 3
Ácido 3-r(Tiofen-2-ilmetiD(formi0amino1propanoico 3-[(tiofen-2-ilmetil)(formil)amino]-propionato de etila (15,6 g) pre
parado na etapa 2 foi adicionado a uma solução de 5,4 g de hidróxido de potássio em 100 mL de etanol e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado da solução reacional a vácuo, 50 mL de água foram adicionados ao resíduo e a mistura foi submetida à extra15 ção com éter dietílico. A solução aquosa resultante foi lentamente neutralizada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 1 N com agitação para ajustar o pH em 3 seguida de extração com éter dietílico. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi 20 evaporado a vácuo para dar 13,8 g do composto desejado como um líquido amarelo-claro.
Etapa 4
7-Formil-5,6,7,8-tetra-hidrotienof2,3-c1azepin-4-ona
Ácido 3-[(Tiofen-2-ilmetil)(formil)amino]-propiônico (13,8 g) preparado na etapa 3 foi dissolvido em 25 mL de nitrobenzeno, e em seguida 9,2 g de cloreto de tionila e 0,01 mL de DMF foram adicionados e a mistura foi aquecida com agitação a 70°C por 2 horas.
Uma solução de 22,6 g de cloreto de zircônio em 80 mL de nitrobenzeno foi aquecida a 70°C e a solução reacional acima foi lentamente adicionada em gotas àquela solução seguida de aquecimento por 1 hora com agitação.
Depois que a solução reacional esfriou, ela foi despejada em 200 mL de água gelada, 10 g de carvão ativo foram adicionados à solução e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite para remover as substâncias insolúveis e o filtrado foi submetido à extração com dietila éter (2 χ 200 mL). A camada orgânica foi separada, sucessiva5 mente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e o éter dietílico foi evaporado a vácuo da solução para dar uma solução contendo nitrobenzeno. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel para dar 9,2 g do composto desejado como um líquido amarelo-claro. Etapa 5
5.6,7,8-Tetra-hidrotienoí2.3-c1azepin-4-ona
7-Formil-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-c]azepin-4-ona (2,6 g) preparado na etapa 4 foi dissolvido em uma solução de ácido clorídrico/dioxano a 4N, 13,5 mL de água foram adicionados à solução e a mistura foi aquecida a 60°C por 6 horas com agitação. O solvente foi evaporado da solução rea15 cional a vácuo, água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi submetida à extração com éter dietílico. A solução aquosa resultante foi lentamente neutralizada com uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio com agitação e submetida à extração com éter dietílico. A camada orgânica foi separada, sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto 20 de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 2,1 g do composto desejado como um sólido castanho. Etapa 6
5.6.7.8-Tetra-hidro-4/-/-tienoí2.3-c1azepin-4-ol
Uma solução de 2,1 g de 5,6,7,8-tetra-hidrotieno-[2,3-c]azepin-4- 25 ona preparada na etapa 5 em 20 mL de metanol foi resfriada com gelo, 0,28 g de borohidreto de sódio foi lentamente adicionado à solução e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A solução reacional foi lentamente adicionada à água gelada para que o excesso de borohidreto de sódio fosse decomposto e, depois disto, a solução reacional foi submetida à 30 extração com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 1,37 q do composto deseiado. Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 36
2.5-Dimetil-5.6,7.8-tetra-hidro-4H-tienor3,2-clazepin-8-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 19 foi conduzido usando 5-metil-3-tiofenaldeído no lugar de 2-furaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 198[M+H]+
Exemplo de Referência 37 5.6.7.8-Tetra-hidro-4/-/-furor2,3-c1azepin-4-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 35 foi condu
zido usando 2-furaldeído no lugar de 2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 154[M+H]+
Exemplo de Referência 38 7-(2.2.2-Trifluoro-1-etil)-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furoí2.3-c1azepin-4-ol Etapa 1
7-Trifluoroacetil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3-clazepin-4-ol
5,6,7,8-Tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (28 mg) preparado no Exemplo de referência 37 e 57 mg de trietilamina foram dissolvidos em 1 20 mL de cloreto de metileno, 57 mg de anidrido de ácido trifluoracético foram adicionados em gotas à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A solução reacional foi despejada em 1 mL de água seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato 25 de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 37 mg do composto desejado.
Etapa 2
7-(2,2,2-Trifluoro-1-etiO-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-furor2. 3-c1azepin-4-ol
7-Trifluoroacetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]-azepin-4-ol preparado na etapa 1 foi dissolvido em 1 mL de THF, um equivalente três molar de uma solução de borano em THF foi adicionado em gotas à solução com resfriamento com gelo e com agitação e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A solução reacional foi despejada em 1 mL de água seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 23 mg do composto desejado.
Espectro de MS: 236[M+H]+
Exemplo de Referência 39
7-Ciclopropilmetil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-furor2.3-c1azepin-4-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 38 (etapas 1
a 2) foi conduzido usando cloreto de ciclopropano carbonila no lugar de anidrido trifluoracético para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 208[M+H]+
Exemplo de Referência 40 7-(2-Metóxi-1-etiO-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furoí2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 37 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando 2-bromoetil metila éter no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 212[M+H]+
Exemplo de Referência 41
7-Cianometil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 37 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno [2,3-c]piridiη-4-οI e foi conduzido usando bromoacetonítrila no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 193[M+H]+
Exemplo de Referência 42
7-Etoxicarbonilmetil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 37 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando etilbromoacetato no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 240[M+H]+
Exemplo de Referência 43
7-(2-Hidróxi-2-metil-1-propil)-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 37 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando 1-cloro-2-metil-2-propanol no Iugarde iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 226[M+H]+
Exemplo de Referência 44 2-Metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2.3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 35 foi conduzido usando 5-metil-2-furaldeído no lugar de 2-tiofenaldeído para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 168[M+H]+
Exemplo de Referência 45
6-Etil-5,6J,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-d1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 29 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando iodeto de etil no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 198[M+H]+
Exemplo de Referência 46
5.6.7.8-Tetra-hidro-4/-/-tienor3.2-d1azepin-4-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 29 (etapas 1
a 5) foi conduzido usando 2-(tieno-2-il)etilamina no lugar de 2-(tieno-3- il)etilamina para dar o composto desejado. Espectro de MS: 170[M+H]+
Exemplo de Referência 47
6-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2-d1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6) foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 46 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 184[M+H]+
Exemplo de Referência 48 6-Etil-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-tienof3,2-d1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 6 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 46 no lugar de 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol e foi conduzido usando iodeto de etil no lugar de iodeto de metil para dar o composto desejado.
Espectro de MS: 198[M+H]+
Exemplo de Referência 49
(+)-6-Etoxicarbonil-4.5,6,7-tetra-hidrofuroí2.3-clpiridin-4-ol
6-Etoxicarbonil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]-piridin-4-ona (0,42 g) preparada no Exemplo de referência 1 (Etapa 4) e 0,066 g de cloro[(1R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difeniletanodiamina](hexametilbenzeno)rutênío(ll) foram preparados em uma atmosfera de argônio e 0,87 g de uma mistura 5/2 (em proporção molar) de ácido fórmico/trietilamina foi adicionado à mistura seguido de agitação em condição de temperatura ambiente por 65 horas. A mistura reacional foi diluída com água e submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,42 g do composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 212[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]D= +43,5° (25°C, c=1,55, MeOH) Exemplo de Referência 50 (+)-6-Metil-4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2.3-c1piridin-4-ol
Uma solução de 0,42 g de (+)-6-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol preparado no Exemplo de referência 49 em 8 mL 5 de THF seco foi lentamente adicionada em gotas a uma solução gelada de 0,12 g de hidreto misto de lítio e alumínio em 4 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por 60 minutos. A solução reacional foi resfriada, gelo foi gradualmente adicionado à solução para que o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio 10 fosse decomposto e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,27 g do composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 154[M+H]+
Rotação específica [a]D =+11,2° (25°C, c =0,93, MeOH)
Exemplo de Referência 51
(+)-7-Etoxicarbonil-5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furoí2, 3-c1azepin-4-ol
7-Etoxicarbonil-5,6,7,8-tetra-hidrofuro[2,3-c]-azepin-4-ona (0,80 g) preparada no Exemplo de referência 19 (Etapa 5) e 0,11 g de cloro[(1 R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-
difeniletanodiamina](mesitileno)rutênio(ll) foram preparados em uma atmosfera de argônio e 1,55 g de uma mistura 5/2 (em proporção molar) de ácido fórmico/trietilamina foi adicionado à mistura seguido de agitação em condi25 ção de temperatura ambiente por 24 horas. A solução reacional foi diluída com água seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato ácido de sódio e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia 30 em coluna de sílica-gel para dar 0,90 g do composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 226[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]D =+20,7° (25°C, c =0,91, MeOH) Exemplo de Referência 52
(+)-7-Metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepin-4-ol
Uma solução de 0,90 g de (+)-7-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetra-hidro4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol preparado no Exemplo de referência 51 em 20 mL 5 de THF seco foi lentamente pingada em uma solução gelada de 0,20 g de hidreto misto de lítio e alumínio em 10 mL de THF seco. A solução reacional foi gradualmente aquecida seguida de aquecimento até o refluxo por 30 minutos. Em seguida a solução reacional foi resfriada, gelo foi gradualmente adicionado à solução para que o excesso de hidreto misto de lítio e alumínio 10 fosse decomposto e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 0,58 g do composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 168[M+H]+
Rotação específica [a]D =+26,2° (25°C, c =1,24, MeOH)
Exemplo de Referência 53
M-7-Etoxicarbonil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furor2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 51 foi conduzido usando cloro[(1S,2S)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difeniletanodiamina] (mesitileno)rutênio(ll) no lugar de cloro[(1R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2- difeniletanodiamina](mesitileno)rutênio(ll) para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 226[M+H]+, 98,7% ee Rotação específica [a]D =-15,2° (25°C, c =1,02, MeOH)
Exemplo de Referência 54
M-7-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 52 foi conduzido usando (-)-7-etoxicarbonil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 53 no lugar de (+)-7-etoxicarbonil5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol para dar o composto desejado. Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 168[M+H]+
Rotação específica [a]D =-26,7° (25°C, c =1,81, MeOH) Exemplo de Referência 55
(+)-7-Etoxicarbonil-2-metil-5,617,8-tetra-hidro-4/-/-furor2.3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 51 foi conduzido usando 7-etoxicarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrofuro[2,3-c]azepin-4-ona produzido no Exemplo de referência 20 (etapa 5) no lugar de 7-etoxicarbonil
5,6,7,8-tetra-hidrofuro[2,3-c]azepin-4-ona para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 240[M+H]\ 99,9% ee Rotação específica [a]o =+2,3° (25°C, c =0,84, MeOH)
Exemplo de Referência 56 (+)-2.7-Dimetil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-7-furoí2.3-clazepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 52 foi conduzido usando (+)-7-etoxicarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 55 no lugar de (+)-7- etoxicarbonil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 182[M+H]+
Rotação específica [a]D = +22,1° (25°C, c =0,95, MeOH)
Exemplo de Referência 57
M-7-Etoxicarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2.3-c1azepin-4-ol O mesmo método usado no Exemplo de referência 51 foi condu
zido usando 7-etoxicarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidrofuro[2,3-c]azepin-4-ona (Exemplo de referência 20 (etapa 5)) no lugar de 7-etoxicarbonil-5,6,7,8- tetra-hidrofuro[2,3-c]azepin-4-ona e foi conduzido usando cloro[(1S,2S)-N-(ptoluenossulfonil)-1,2-difeniletanodiamina](mesitileno)rutênio(ll) no lugar de cloro[(1 R,2R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-
difeniletanodiamina](mesitileno)rutênio(ll) para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 240[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]D =-2,5° (25°C, c =1,11, MeOH)
Exemplo de Referência 58 (-)-2.7-Dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furoí2.3-c1azepin-4-ol
O mesmo método usado no Exemplo de referência 52 foi conduzido usando (-)-7-etoxicarbonil-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol produzido no Exemplo de referência 57 no lugar de (+)-7- etoxicarbonil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 182[M+H]+
Rotação específica [a]o =-14,7° (25°C, c =0,97, MeOH)
Exemplo 1
6-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrotienof2,3-c1piridina
Hidreto de sódio a 60% (96 mg) foi lavado com n-hexano e 5 mL de DMSO foram adicionados ao mesmo. À suspensão resultante foram adicionados 340 mg de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]-piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) seguido de agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. A esta solução mista foram adicionados 385 mg de benzoato de potássio seguido de agitação à temperatura ambiente por mais 30 minutos. A esta solução reacional foram lentamente adicionados em gotas 351 mg de 1- fluoronaftaleno seguido de agitação a 80°C por uma noite. A solução reacional foi despejada em 30 mL de água gelada seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 150 mg do composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 2
5-Metil-7-(naftalen-1-ilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrotienof3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 3
Cloridrato de 4-(3-Fluorofenilóxi)-6-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienor2.3-c1piridina Hidreto de sódio a 60% (96 mg) foi lavado com n-hexano e 5 mL de DMSO foram adicionados ao mesmo. À suspensão resultante foram adicionados 340 mg de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]-piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) seguido de agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. A esta solução mista foram adicionados 385 mg de benzoato de potássio seguido de agitação à temperatura ambiente por mais 30 minutos. A esta solução reacional foram lentamente adicionados em gotas 251 mg de
1,3-difluorobenzeno seguido de agitação a 80°C por uma noite. A solução reacional foi despejada em 30 mL de água gelada seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi puri10 ficado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar uma substância livre do composto desejado.
A substância livre resultante foi dissolvida em 5 mL de acetato de etila e 1 equivalente de uma solução de ácido clorídrico/acetato de etila foi adicionado em gotas à substância com agitação por 30 minutos. A solução mista foi concentrada para dar 220 mg do composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 264[M+H]+
Exemplo 4
Cloridrato de 7-(3-Fluorofenilóxi)-5-metil-4.5.6.7-tetra-hidrotienoí3.2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 264[M+H]+
Exemplo 5
4-(2-Metoxifenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrotienof2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo de referência 1 foi conduzido usando o-fluoroanisol no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido incolor, Espectro de MS: 276[M+H]+
Exemplo 6
Cloridrato de 7-(2-Metoxifenilóxi)-5-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo de referência 3 foi conduzido usando 5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando o-fluoroanisol no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido castanho, Espectro de MS: 313[M+H]+
Exemplo 7
4-(2,3-Diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 8
4-(3.4-Diclorofenilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrotienor2.3-c|piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 9
7-(2,3-Diclorofenilóxi)-5-metil-4.5,6.7-tetra-hidrotienoí3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 10
7-(3.4-Diclorofenilóxi)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí3,2-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4 -ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 11
7-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-5-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienoí3,2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1 -bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 374[M+H]+
Exemplo 12
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienor2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 1- bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 374[M+H]+
Exemplo 13
6-Metil-4-(3-nitrofenilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrotienoí2.3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 1-
flúor-3-nitrobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 291[M+H]+
Exemplo 14
4-(3-Cianofenilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrotieno[2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 3- fluorobenzo carbonitrila no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo. Espectro de MS: 271fM+H1+
Exemplo 15
6-Metil-4-r3-(trifluorometil)fenilóxi1-4.5.6.7-tetra-hidrotienof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 3- fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 16
5-Metil-7-(3-nitrofenilóxi)-4.5,6.7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e 1-flúor-3-nitro benzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 291[M+H]+
Exemplo 17
7-(3-Cianofenilóxi)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienoF3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-fluorobenzo carbonitrila no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 271[M+H]+
Exemplo 18
5-Metil-7-f3-(trifluorometil)fenilóxn-4,5,6,7-tetra-hidrotienor3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-oKExemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 19
4-(2,3-Diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Sólido amarelo-pálido, Espectro de MS: 298[M+H]+
Exemplo 20
6-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-4.5,6.7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Sólido incolor, Espectro de MS: 280[M+H]+
Exemplo 21
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c] piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Sólido cor de linho, Espectro de MS: 298[M+H]+
Exemplo 22
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Sólido cor de linho, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 23
Cloridrato de 4-(2.3-Diclorofenilóxi)-6-etil-4,5.6.7-tetra-hidrotieno[2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- etil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 7) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 24
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-6-etil-4,5,6.7-tetra-hidrotienof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- etil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 7) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 25
Cloridrato de 5-Metil-7-(naftalen-1-ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí3,2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 26
Cloridrato de 5-Ciclopropilmetil-7-(naftalen-1-ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí3,2-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- ciclopropilmetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 15) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 336[M+H]+ Exemplo 27
7-(3,4-Diclorofenilóxi)-5-ciclopropilmetil-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí3,2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- ciclopropilmetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 15) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 354[M+H]+
Exemplo 28
Cloridrato de 5-Alil-7-(naftalen-1 -ilóxi)-4,5.6,7-tetra-hidrotieno[3,2-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- alil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 16) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 29
Cloridrato de 5-Alil-7-(2,3-diclorofenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5-
alil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 16) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 340[M+H]+
Exemplo 30
Cloridrato de 5-Alil-7-(3,4-diclorofenilóxi)-4,5.6.7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- alil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 16) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 340[M+H]+
Exemplo 31
Cloridrato de 5-(2-Fluoretil)-7-(naftalen-1-ilóxi)-4,5.6,7-tetra-hidrotienoí3,2- ctoiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- (2-fluoretil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 17) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 32
7-(2.3-Diclorofenilóx0-5-(2-fluoretil)-4.5,6.7-tetra-hidrotienor3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- (2-fluoretil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 17) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 346[M+H]+
Exemplo 33
Cloridrato de 7-(3.4-Diclorofenilóxi)-5-(2-fluoretil)-4.5.6.7-tetra-hidrotienoí3.2- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo de referência 3 foi conduzido usando 5-(2-fluoretil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 17) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4- ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 346[M+H]+
Exemplo 34
Cloridrato de 5-Metil-7-(6-metilnaftaleno-2-ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotienor3.2- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-oi (Exemplo de referência 14) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-flúor-6-metilnaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 310[M+H]+
Exemplo 35
7-(,3.4-Diclorofenilóxi)-4,5.6.7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 13) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6)
e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 300[M+H]+
Exemplo 36
Cloridrato de 7-(Naftalen-1 -ilóxi)-4,5.6,7-tetra-hidrotienoí3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 13) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno
para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 282[M+H]+
Exemplo 37
7-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-4.5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 13) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 360[M+H]+
Exemplo 38
6-Metil-4-(quinolin-8-ilóxi)-4,5,6.7-tetra-hidrofuroí2,3-c1piridina
Em uma atmosfera de argônio, foi preparada uma solução de 40 mg de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência
1), 45,4 mg de 8-hidroxiquinolina e 82,1 mg de trifenil fosfina em 1 mL de THF anidro. A esta solução mista foram adicionados em gotas 136 mg de uma solução a 40% de azodicarboxilato/tolueno de dietila em uma atmosfera 5 de argônio seguido de agitação à temperatura ambiente por mais 2 horas. O resíduo preparado por concentração da solução reacional a vácuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 15,8 mg de um produto oleoso amarelo.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 303[M+Na]+
Exemplo 39
4-(3.4-Diclorofenilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrotienor2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 5) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6)
e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Sólido amarelo-pálido, Espectro de MS: 300[M+H]+
Exemplo 40
Cloridrato de 4-(Naftalen-1 -ilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrotienof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 5) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluo ro benze no para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 282[M+H]+
Exemplo 41
4-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 5) no lugar
de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6)
e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
20
25 Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 360[M+H]+ Exemplo 42
4-(3-Cianofenilóxi)-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrofurof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]pirídin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-fluorobenzonitrila no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Sólido amarelo-pálido, Espectro de MS: 255[M+H]+
Exemplo 43
Cloridrato de 6-Metil-4-[3-(trifluorometil)fenilóxiV4,5,6.7-tetra-hidrofuroí2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 298[M+H]+
Exemplo 44
Cloridrato de 6-Metil-4-(3-nitrofenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofuroí2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c] piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-flúor-3-nitrobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 275[M+H]+
Exemplo 45
Cloridrato de 6-Metil-4-(6-metilnaftalen-2-ilóxi)-4,5.6,7-tetra-hidrofuro[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-flúor-6-metilnaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 46
Cloridrato de 4-(4-Bromofenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuroí2,3-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 47
Cloridrato de 4-(4-Cloro-3-metilfenilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofuroí2,3- clpiridina
Em uma atmosfera de argônio, foi preparada uma solução de
200 mg de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1), 223 mg de 4-cloro-3-metilfenol e 514 mg de trifenil fosfina em 5 mL de THF anidro. A esta solução mista foram adicionados em gotas 853 mg de uma solução a 40% de azodicarboxilato de dietila em tolueno em uma at20 mosfera de argônio seguido de agitação à temperatura ambiente por mais 2 horas. O resíduo preparado por concentração da solução reacional a vácuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e o produto oleoso resultante foi dissolvido em 5 mL de acetato de etila. À solução de acetato de etila resultante foi adicionado em gotas 1 equivalente de uma solução de 25 ácido clorídrico/acetato de etila e a mistura foi concentrada para dar 218 mg do composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 278[M+H]+
Exemplo 48
Cloridrato de 4-(4-lsopropilfenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- isopropilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado. Pó incolor, Espectro de MS: 272[M+H]+ Exemplo 49
Cloridrato de 2-Bromo-4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienoí2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- bromo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 12) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 392[M+H]+
Exemplo 50
Cloridrato de 7-(3,4-Diclorofenilóxi)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuroí3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 298[M+H]+
Exemplo 51
Cloridrato de 7-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror3.2- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 360[M+H]+
Exemplo 52
Cloridrato de 4-(2,3-Diclorofenilóxi)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 8) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 53
Cloridrato de 2-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-4,5.6.7-tetra-hidrotienoí2.3-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 8) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 54
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienor2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 8) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 374[M+H]+
Exemplo 55
Cloridrato de 4-(2.3-Diclorofenilóxi)-2.6-dimetil-4,5,6.7-tetra-hÍdrotienor2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 9) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 56 Cloridrato de 4-(3,4-DimetoxifenilóxO-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
0 mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando Acloro-3-metilfenol, no lugar de 3,4-dimetoxifenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 290[M+H]+
Exemplo 57
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5.6,7-tetra-hidrofurof2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 58
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-2,6-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrofuro í2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 59
Cloridrato de 4-r4-Cloro-3-(trifluorometil)fenilóxi1-6-metil-4,5.6,7-tetra-hidrofuror2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando Acloro-3-(trifluorometil)fenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 332[M+H]+
Exemplo 60 Cloridrato de 4-(3-Bromofenilóxi)-6-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina 0 mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 3- bromofenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 61
Cloridrato de 2,6-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-4,5.6.7-tetra-hidrotienof2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 9) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de
referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 310[M+H]+
Exemplo 62
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1-ilóxO-2,6-dimetil-4.5.6.7-tetra-hidrotienoí2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 9) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de
referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 388[M+H]+
Exemplo 63
Cloridrato de 2-Bromo-6-metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2- bromo-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 12) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 1-naftol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 374[M+H]+
Exemplo 64 Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1-ilóxO-4,5,6,7-tetra-hidrotienof2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 5) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 360[M+H]+
Exemplo 65
Cloridrato de 2-Bromo-7-(3,4-diclorofenilóxi)-5-metil-4.5.6,7-tetra-hidrotienoí3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2- bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 18) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,4-diclorofenol no lugar de 4-cloro
3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 392[M+H]+
Exemplo 66
Cloridrato de 4-(4-Bromo-3-clorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-bromo-3-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 344[M+H]+
Exemplo 67
Cloridrato de 4-(4-Cloro-3,5-dimetilfenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-cloro-1-flúor-3,5-dimetilbenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 292[M+H]+
Exemplo 68
Cloridrato de 4-(3.4-Difluorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1,3,4-trifluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 266[M+H]+
Exemplo 69
Cloridrato de 4-(4-Bromo-3,5-dimetilfenilóxi)-6-metil-4,5.6.7-tetra-hidrofuro r2.3-dpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-bromo-1-flúor-3,5-dimetilbenzeno no Iugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 337[M+H]+
Exemplo 70
Cloridrato de 4-(4-Clorofenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuroí2,3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- cloro-fenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 264[M+H]+
Exemplo 71
Cloridrato de 2-Bromo-5-metil-7-(naftalen-1 -ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3.2- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2-
bromo-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 18) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 1-naftol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 374[M+H]+
Exemplo 72
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-6-metil-2-fenil-4.5,6,7-tetra-hidrotienor2.3-clpjridina
Em uma atmosfera de argônio, foi preparada uma solução mista de 36 mg de cloridrato de 2-bromo-4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina (Exemplo 49), 22 mg de ácido fenilborônico, 5 mg de um catalisador à base de tetraquis(trifenil fosfina) paládio e 19 mg de carbonato de potássio em 1 mL de tolueno, esta foi fechada hermeticamente e agitada a 90°C por uma noite. Depois que a solução reacional esfriou, 5 mL de água foram adicionados à solução e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e o produto oleoso resultante foi dissolvido em 2 mL de acetato de etila. À solução de acetato de etila resultante foi adicionado em gotas 1 equivalente de uma solução de ácido clorídrico/acetato de etila e a mistura foi concentrada para dar 20 mg do composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 390[M+H]+
Exemplo 73
Cloridrato de 2-Cloro-4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrotieno í2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2- cloro-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência
11) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,4-diclorofenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 348[M+H]+
Exemplo 74 Cloridrato de 2-Ciano-4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-metil-4,5.6.7-tetra-hidrotieno r2.3-c1piridina
Em uma atmosfera de argônio, foi preparada uma solução mista de 57 mg de cloridrato de 2-bromo-4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-tieno[2,3-c]piridina (Exemplo 49), 28 mg de cianeto de zinco e 25 mg de um catalisador à base de tetraquis(trifenil fosfina) paládio em 2 mL de DMF, esta foi fechada hermeticamente e agitada a 150°C por uma noite. Depois que a solução reacional esfriou, 5 mL de amônia aquosa a 25% foram adicionados à solução e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e o produto oleoso resultante foi dissolvido em 2 mL de acetato de etila. À solução de acetato de etila foi adicionado em gotas 1 equivalente de uma solução de ácido clorídrico/acetato de etila e a mistura foi concentrada para dar 9 mg do composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 339[M+H]+
Exemplo 75
Cloridrato de 4-(3,4-Dibromofenilóxi)-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrofuroí2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 76
Cloridrato de 4-(2.4-Diclorofenilóxi)-6-metil-4.5,6,7-tetra-hidrofuro[2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2,4-diclorofenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado. Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 298[M+H]+ Exemplo 77
Cloridrato de 4-(4-Cloro-3,5-dimetilfenilóxi)-2,6-dimetil-4,5.6,7-tetra-hidrofurof2.3-c]piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-cloro-3,5-dimetilfenol no lugar de 4-cloro
3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 306[M+H]+
Exemplo 78
Cloridrato de 4-(4-Bromo-3-clorofenilóxi)-2.6-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrofuro r2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-bromo-3-c!orofenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 356[M+H]+
Exemplo 79
Cloridrato de 4-(3.4-Diclorofenilóxi)-2-metil-4,5,6.7-tetra-hidrotienor2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 8) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 80
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-2,6-dimetil-4.5,6.7-tetra-hidrotieno[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência
9) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 81
Cloridrato de 4-(4-Bromo-3-metilfenilóxi)-6-metil-4,5.6,7-tetra-hidrofuro[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-bromo-3-metil-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 82
Cloridrato de 4-(4-Bromo-3,5-dimetilfenilóxi)-2.6-dimetil-4,5.6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-bromo-3,5-dimetilfenol no lugar de 4- cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 350[M+H]+
Exemplo 83
Cloridrato de 4-(4-Cloro-3-etilfenilóxi)-2.6-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de refe
rência 1) e foi conduzido usando 4-cloro-3-etilfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 306[M+H]+ Exemplo 84
Cloridrato de 4-(4-Cloronaftaleno-1 -ilóx0-2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-cloro-1-naftol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 85
Cloridrato de 4-(4-ClorofenilóxO-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 1-clorofenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 378[M+H]+
Exemplo 86
Cloridrato de 4-(4-Cloro-3-etilfenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando Acloro-3-etilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 292[M+H]+
Exemplo 87
6-Metil-4-(auinolin-4-ilóxiV4.5,6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 38 foi conduzido usando Ahidroxiquinolina no lugar de 8-hidroxiquinolina para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 281[M+H]+
Exemplo 88 Cloridrato de 7-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2,3-dazepina
0 mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 22) no lugar de 6-metil-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó "thirst-colored" pálido, Espectro de MS: 310[M+H]+
Exemplo 89
Cloridrato de 4-(3-Clorofenilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofuro[2.3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 3- clorofenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 264[M+H]+
Exemplo 90
Cloridrato de 4-(lsoquinolina-5-ilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofuroí2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- hidroxiisoquinolina no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 281[M+H]+
Exemplo 91
Cloridrato de 4-(3,4-Dimetilfenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuro[2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 3,4-dimetilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 258[M+H]+
Exemplo 92
Dicloridrato de 4-(2-Metilpiridil-5-ilóxi)-6-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- hidróxi-2-metilpiridina no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado. Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 245[M+H]+
Exemplo 93
Cloridrato de 4-(lndan-5-ilóx0-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- hidroxi-indano no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 270[M+H]+
Exemplo 94
Cloridrato de 4-(3,4-Metilenedioxifenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuroí2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
3.4-metilenodioxifenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 274[M+H]+
Exemplo 95
Cloridrato de 4-(3,5-Dimetilfenilóxi)-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrofurof2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
3.5-dimetilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 258[M+H]+
Exemplo 96
Cloridrato de 6-Metil-4-(4-fenilfenóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando Ahidroxibifenila no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 306[M+H]+
Exemplo 97
Cloridrato de 4-(4-Cloronaftalen-1 -ilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando Acloro- 1-naftol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado. Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 98
Cloridrato de 4-(3,4-Dibromofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência
9) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4 -ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 416[M+H]+
Exemplo 99
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 22) no lugar de 6-metil-5,6,7,8-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 100
Cloridrato de 4-(3,4-DiclorofenilóxiV2.7-dimetil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno [2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4- ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-diclorofluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 101
Cloridrato de 6-Metil-4-(3,4,5-trimetilfenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 3,4,5-trimetilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 272[M+H]+
Exemplo 102
Cloridrato de 2,7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4- ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 103
Cloridrato de 4-(3.4-Diclorofenilóxi)-6-etil-2-metil-4,5.6,7-tetra-hidrotienof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência
10) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 104
Cloridrato de 6-Etil-2-metil-4-(naftalen-1 -ilóxi)-4,5.6,7-tetra-hidrotienof2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência
10) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 105 Cloridrato de 4-(2,3-Diclorofenilóxi)-6-etil-2-metil-4.5.6,7-tetra-hidrotieno[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 10) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 106
Cloridrato de 5-Metil-8-(3,4,5-trimetilfenilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 25) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,4,5-trimetilfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido castanho, Espectro de MS: 302[M+H]+
Exemplo 107
Cloridrato de 4-(3.4-Diclorofenilóx0-2,7-dimetil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 326[M+H]+
Exemplo 108
Cloridrato de 8-(3,4-Diclorofenilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 25) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,4-diclorofenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 109
Cloridrato de 6-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tienof2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 310[M+H]+
Exemplo 110
Cloridrato de 2-Cloro-4-(3,4-diclorofenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- cloro-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 24) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 362[M+H]+
Exemplo 111
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-6-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof2,3- dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 112
Cloridrato de 8-(3,4-DibromofenilóxO-5-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-tienof3,2- clazepi na
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 25) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 416[M+H]+
Exemplo 113
Cloridrato de 8-(4-Cloro-3,5-dimetilfenilóxi)-5-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/tieno[3,2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 25) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-cloro-3,5-dimeti!fenol no lugar de 4- cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 114
Cloridrato de 8-(4-Bromo-3.5-dimetilfenilóx0-5-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4Htienof3.2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 25) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-bromo-3,5-dimetilfenol no lugar de 4- cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 466[M+H]+
Exemplo 115
Cloridrato de 8-(4-Cloronaftalen-1 -ilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 25) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-cloro-1-naftol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 344[M+H]+
Exemplo 116
Cloridrato de 4-(3,4-Dicianofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-fluorftalonitrila no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 117
4-(4-Carbamoilfenilóxi)-2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2.3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorobenzamida no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 317[M+H]+
Exemplo 118
Cloridrato de 4-(3-Cloro-4-carbometoxifenilóxi)-6-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofuroí2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-415,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]píridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-4-fluorobenzoato de metila no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 119
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
4,516,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Sólido amarelo-pálido, Espectro de MS: 284[M+H]+
Exemplo 120
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-4,5.6,7-tetra-hidrofuro[2.3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no lugar de
6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e
foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Sólido amarelo-pálido, Espectro de MS: 344[M+H]+
Exemplo 121
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóx0-6-metil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2.3- dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-
difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 122
Cloridrato de 4-(3-Cloro-4-metilfenilóxi)-6-metil-4,5.6.7-tetra-hidrofuro[2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-4-flúor-1-metilbenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Sólido amarelo-pálido, Espectro de MS: 278[M+H]+
Exemplo 123
4-(3,4-Diclorofenilóxi)-2,6-dimetil-516,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2.3-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.6-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 26) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar
de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 326[M+H]+
Exemplo 124
Cloridrato de 4-(Dibenzofuran-2-ilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuroí2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2-
hidroxidibenzofurano no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 320[M+H]+
Exemplo 125
2,6-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6J.8-tetra-hidro-4H-tienoí2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.6-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 26) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 126
Cloridrato de 6-Metil-4-(naftalen-1 -ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2.3- dlazeoina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 127
4-(3,4-DiclorofenilóxO-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 27) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 128
Cloridrato de 6-Metil-4-f4-(trifluorometil)fenilóxil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-(trifluorometil)fenol no lugar de 4- cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 129
Cloridrato de 4-(4-Etilfenilóxi)-6-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2,3-dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-etilfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 288[M+H]+
Exemplo 130
Cloridrato de 4-f2-(1-Metilpropi0fenilóxi1-4,5.6,7-tetra-hidrofuroí2.3-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no lugar de
6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2-(1 -metilpropil) fenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 272[M+H]+
Exemplo 131 Cloridrato de 4-(2-Propilfenilóx0-4.5,6.7-tetra-hidrofurof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e
foi conduzido usando 2-propilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó cor de linho, Espectro de MS: 258[M+H]+
Exemplo 132
4-f4-(Trifluorometinfenilóxi1-4.5,6,7-tetra-hidrofuroí2.3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 284[M+H]+
Exemplo 133
Cloridrato de 2 J-dimetil-4-f4-(trifluorometil)fenilóxi^-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/tienoí2.3-c^azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorbenzotrifluoreto no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 134
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-2 J-dimetil-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/tienoΓ2,3-c^azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (E
xemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado. Pó rosa, Espectro de MS: 402[M+H]+
Exemplo 135
Cloridrato de 4-(3,4-Dibromofenilóxi)-2,7-dimetil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 430[M+H]+
Exemplo 136
4-(3.4-DiclorofenilóxO-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 137
7-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 138
Dicloridrato de 6-(2-Aminoetil)-4-(3,4-diclorofenilóxO-4.5,6.7-tetra-hidrofu
ro[2.3-c1piridina
Etapa 1
6-{2-í(t-Butoxicarbonil)amino1etilV4-(3.4-diclorofenilóxi)-4.5.6.7-tetrahidrofuror2.3-clpiridina
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofuro-[2,3- c]piridina (Exemplo 119) (100 mg) foi dissolvido em 2 mL de DMF e em seguida 256 mg de carbonato de césio e 87 mg de N-(terc-butoxicarbonil)-2- bromoetilamina foram sucessivamente adicionados à solução. Esta solução reacional foi aquecida a 80°C com agitação por uma noite e despejada em 5 30 mL de água gelada seguida de extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 35 mg do produto desejado como uma substância oleosa.
Etapa 2
Dicloridrato de 6-(2-Aminoetil)-4-(3,4-diclorofenilóxO-4,5,6.7-tetra-hidrofuro[2.3-c1piridina
6-{2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]etil}-4-(3,4-di-clorofenilóxi)
4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina (35 mg) preparada na etapa 1 foi disso!15 vida em 2 mL de metanol desidratado, 20 equivalentes de uma solução de ácido clorídrico/acetato de etila foram adicionados em gotas à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução reacional foi concentrada a vácuo para evaporar o solvente e o excesso de ácido clorídrico. Ao resíduo resultante foram adicionados 2 mL de éter dietílico, a mis20 tura foi agitada e o sólido separado da mistura foi filtrado e secado para dar 8 mg do composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 327[M+H]+
Exemplo 139
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-6-(2-hidroxietiD-4,5.6.7-tetra-hidrofuro f2,3-ctoiridina
Cloridrato de 4-(3,4-Diclorofenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofuro-[2,3- cjpiridina (Exemplo 119) (50 mg) foi dissolvido em 5 mL de etanol desidratado e em seguida 220 mg de 2-iodoetanol foram adicionados em gotas à solução. A solução reacional foi aquecida com agitação a 80°C por uma noite e 30 concentrada a vácuo para evaporar o solvente e o excesso de 2-iodoetanol. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel e a substância livre resultante do composto desejado foi dissolvida em 5 mL de acetato de etila. A esta solução de acetato de etila foi adicionada em gotas uma solução de um equivalente de ácido clorídrico acetato de etila e a solução mista resultante foi concentrada para dar 18 mg do composto desejado. Líquido castanho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 140
2.7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo
de referência 6) para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 141
2.7-Dimetil-4-í4-(trifluorometil)fenilóxi1-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorbenzotrifluoreto no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 326[M+H]+
Exemplo 142
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1 -ilóx0-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2.3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-ciano-4-fluoronaftaleno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 335[M+H]+
Exemplo 143
Cloridrato de 4-[3-Cloro-4-(trifluorometil)fenilóxi1-6-metil-5,6.7,8-tetra-hidro4/-/-tienof2.3-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-4-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 362[M+H]+
Exemplo 144
4-r3-Cloro-2-(trifluorometil)fenilóxi1-6-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-
dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-6-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 362[M+H]+
Exemplo 145
4-(4-Cianofenilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e
foi conduzido usando 4-fluorobenzonitrila no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido incolor, Espectro de MS: 241[M+H]+
Exemplo 146
4-r4-Bromo-2-(trifluorometil)fenilóxiM,5,6.7-tetra-hidrofurof2.3-cjpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1-
fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 362[M+H]+
Exemplo 147 4-(2,3.4-Tribromofenilóxi)-4.5.6,7-tetra-hidrofuro[2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 4) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e
foi conduzido usando 2,3,4-tribromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido cor de linho, Espectro de MS: 450[M+H]+
Exemplo 148
Cloridrato de 4-(2.3-Diclorofenilóxi)-2.7-dimetil-5.6.7.8-tetra-hidro-4H-tienor2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno
no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 149
Cloridrato de 4-(2,3-Diclorofenilóxi)-7-metil-5,6J,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 22) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 150
Cloridrato de 7-Metil-4-[4-(trifluorometil)fenilóxn-5,6.7,8-tetra-hidro~4H-tienoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 22) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorbenzotrifluoreto no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 328[M+H]4 Exemplo 151
2.7-Dimetil-4-(naftalen-2-ilóxi)-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 152
Cloridrato de 6-Metil-4-(naftalen-2-ilóxi)-4,5,6.7-tetra-hidrofurof2,3-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 280[M+H]+
Exemplo 153
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-2-cloro-3-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 154
Cloridrato de 4-(3-Acetil-2,4-diclorofenilóxO-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro^.S-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,6-dicloro-3-fluoracetofenona no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 340[M+H]+
Exemplo 155
Cloridrato de 4-(3-Cloro-2-metilfenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuro[2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-6-fluortolueno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 278[M+H]+
Exemplo 156
4-(3.4-Diclorofenilóxi)-7-metil-516.7,8-tetra-hidro-4H-furoí2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7l8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 157
5-Metil-8-(naftalen-1-ilóxi)-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furof3,2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido,
Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 158
8-(3,4-Diclorofenilóxi)-5-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- 9ο metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 159
8-(3,4-DibromofenilóxiV5-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[3.2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 400[M+H]+
Exemplo 160
8-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-5-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof3.2-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó cor de linho, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 161
6-Metil-4-(quinolin-8-ilóxi)-4,5,6.7-tetra-hidrofuroF2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 38 foi conduzido usando 5- hidroxiquinolina no lugar de 8-hidroxiquinolina para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 281[M+H]+
Exemplo 162
Dicloridrato de 6-(2-Aminoetil)-4-(3,4-diclorofenilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/tienoí2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 138 foi conduzido usando cloridrato de 4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3- d]azepina (Exemplo 121) no lugar de cloridrato de 4-(3,4-diclorofenilóxi)
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina (Exemplo 119) para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 357[M+H]+
Exemplo 163
4-(2,3-Diclorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-furof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo
de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Sólido castanho, Espectro de MS: 326[M+H]+
Exemplo 164
Cloridrato de 6-Metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1 -ilóxi)-4,5.6.7-tetra-hidrofuro[2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
5,6,7,8-tetra-hidro-1-naftol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 284[M+H]+
Exemplo 165
6-Metil-4-(2.4.5-triclorofenilóxi)-4.5.6,7-tetra-hidrofurof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 38 foi conduzido usando 2,4,5-triclorofenol no lugar de 8-hidroxiquinolina para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 332[M+H]+
Exemplo 166
Cloridrato de 4-( 1 -Bromonaftalen-2-ilóxi)-6-metil-4,5.6,7-tetra-hidrofurof2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 1- bromo-2-naftol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 358[M+H]+ Exemplo 167
5-Metil-8-f4-(trifluorometil)fenilóxi1-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3.2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 168
8-(2,3-Diclorofenilóxi)-5-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof3,2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó cor de linho, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 169
4-(2,3-Diclorofenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 170
4-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-7-metil-5,6 J,8-tetra-hidro-4/-/-furoí2.3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 372[M+H]+ Exemplo 171
4-(3.4-Dibromofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 400[M+H]+
Exemplo 172
7-Metil-4-(naftalen-2-ilóxi)-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido castanho, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 173
7-Metil-4-f4-(trifluorometi0fenilóxi1-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 174
4-(4-Cloro-3-nitrofenilóxi)-6-metil-4.5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-5-fluornitrobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 309[M+H]+ Exemplo 175
Cloridrato de 6-Metil-4-(5.6.7.8-tetra-hidronaftalen-2-ilóxiV4,5,6.7-tetrahidrofurof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 284[M+H]+
Exemplo 176
5-Metil-8-(naftalen-2-ilóxiV5.6,7.8-tetra-hidro-4H-furof3.2-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido castanho, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 177
4-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-7-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 356[M+H]+
Exemplo 178
4-[3-Cloro-2-(trifluorometinfenilóxn-7-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furoí2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4*ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-6-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 346[M+H]+ Exemplo 179
Cloridrato de 7-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 180
Cloridrato de 2,7-Dimetil-4-(naftalen-2-ilóx0-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-furoí2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo
de referência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 181
Cloridrato de 4-(3,4-Dibromofenilóxi)-2,7-dimetil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo
de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 416[M+H]+
Exemplo 182
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóx0-2,7-dimetil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 183
Cloridrato de 4-( 1 -Bromonaftalen-2-ilóxi)-2.7-dimetil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 1-bromo-2-naftol no lugar de 4-cloro
3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 184
Cloridrato de 4-(2,3-Dimetoxifenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2,3-dimetóxi-1-fenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 290[M+H]+
Exemplo 185
4-f3-Cloro-4-(trifluorometiD-fenilóxn-6-metil-4.5,6,7-tetra-hidrofuro[2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2- cloro-4-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 332[M+H]+
Exemplo 186
Cloridrato de 4-(2-Acetil-3-clorofenilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c)piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-cloro-6-fluoracetofenona no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 306[M+H]+
Exemplo 187
Cloridrato de 4-(3.4-Dibromofenilóxi)-2,6-dimetil-4.5,6.7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 400[M+H]+
Exemplo 188
Cloridrato de 2,6-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóx0-4,5.6,7-tetra-hidrofuror2.3- cloiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de re
ferência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 189
2.6-Dimetil-4-[4-(trifluorometil)fenilóxi1-4.5,6,7-tetra-hidrofuror2.3-ctoiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-fluorobenzotrifluoreto no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 190
Cloridrato de 2,6-Dimetil-4-(naftalen-2-ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5)6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de re
ferência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 191
Cloridrato_de_4-( 1 -Bromonaftalen-2-ilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra
hidrofuro[2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 1-bromo-2-naftol no lugar de 4-cloro-3-
metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 192
Cloridrato de 6-Metil-4-r4-(benziloxicarbonil)fenilóxi-4.5.6.7-tetra-hidrofurof2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4-
hidroxibenzilbenzoato no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 364[M+H]+
Exemplo 193
6-Metil-4-[4-(hidroxicarbonil)fenilóxi-4,5.6,7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
Em uma atmosfera de argônio, 55 mg de cloridrato de 6-metil-4- [4-(benziloxicarbonil)fenilóxi]-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina (Exemplo 192) foram dissolvidos em 5 mL de acetato de etila e 10 mg de um catalisador à base de 10% de paládio em carbono foram adicionados à mistura. A 30 mistura foi submetida a uma reação de redução em uma atmosfera de hidrogênio usando-se um aparelho de redução de pressão comum. O catalisador foi removido por filtração da solução reacional, o filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 30 mg do composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 274[M+H]+
Exemplo 194
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/furor2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 195
Cloridrato de 4-(Fenilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
fenol no Iugarde 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 230[M+H]+
Exemplo 196
2.7-Dimetil-4-(naftalen-2-ilóxi)-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaIeno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 197
4-(3,4-DibromofenilóxQ-2,7-dimetil-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-furor2.3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo
de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dibromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado. Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 414[M+H]+ Exemplo 198
4-(4-Bromonaftalen-1-ilóxi)-2J-dimetil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 199
4-(1-Bromonaftalen-2-ilóxi)-2,7-dimetil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 38 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 1-bromo-2-naftol no lugar de 8- hidroxiquinolina para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 200
4-(3-Bromo-2-clorofenílóxi)-2,7-dimetil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-furoí2.3-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo, Espectro de MS: 370[M+H]+
Exemplo 201
Cloridrato de 4-(2.5-Diclorofenilóxi)-7-metil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,5-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 349[M+H]+
Exemplo 202
Cloridrato de 4-(4-Acetilamino-fenilóx0-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- acetilaminofenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 287[M+H]+
Exemplo 203
Cloridrato de 4-(2.3-Diclorofenilóxi)-2,6-dimetil-4.5.6.7-tetra-hidrofuroí2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 204
6-Metil-4-(4-ftalimidafenilóxO-4,5.6,7-tetra-hidrofurof2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 38 foi conduzido usando 4- ftalimida fenol no lugar de 8-hidroxiquinolina para dar o composto desejado. Pó incolor, Espectro de MS: 375[M+H]+
Exemplo 205
Dicloridrato de 4-(4-Aminofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e 4-aminofenol no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 245[M+H]+
Exemplo 206
Cloridrato de 4-(4-MetoxifenilóxO-6-metil-4.5,6,7-tetra-hidrofuroF2,3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- metoxifenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 260[M+H]+
Exemplo 207
Cloridrato de 4-(2.3-Diclorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6.7.8-tetra-hidro-4Hfuro[2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo
de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 326[M+H]+
Exemplo 208
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no
lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 370[M+H]+
Exemplo 209
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-2-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4Hfuror2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 356[M+H]+
Exemplo 210
L-tartarato de 2,7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2.3- clazepina
A massa livre de 2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-furo[2,3c]azepina produzida no Exemplo 140 foi dissolvida em metanol, e em seguida foi adicionado à solução de metanol resultante 1 equivalente de ácido L-tartárico e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada para dar o composto desejado.
Pó castanho avermelhado, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 211
D-tartarato de 2,7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóx0-5.6,7.8-tetra-hidro-4H-furof2.3- clazepina
A massa livre de 2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furo[2,3-c]azepina produzida no Exemplo 140 foi dissolvida em metanol, e em seguida foi adicionado à solução de metanol resultante 1 equivalente de ácido D-tartárico e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada para dar o composto desejado.
Pó castanho avermelhado, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 212
4-(Carbazol-2-ilóxi)-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrofuroí2,3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando carbazol-2-ol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado. Pó incolor, Espectro de MS: 319[M+H]+
Exemplo 213
Cloridrato de 4-(2,3-Diclorofenilóxi)-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4H-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 214
Cloridrato_de_4-(4-Metanossulfonilfenilóxi)-2.6-dimetil-4,5.6 J-tetra
hidrofurof2.3-ctoiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de refe
rência 1) e foi conduzido usando 4-metanossulfonilfenol no lugar de 4-cioro
3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 215
Cloridrato de 4-(3.5-Bis(metoxicarbonil)-fenilóx0-2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra~ hidrofuror2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,5-bis(metoxicarbonil)fenol no lugar de 4-
cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 360[M+H]+
Exemplo 216
Cloridrato de 4-(2,4-Difluorofenilóxi)-2.6-dimetil-4.5.6.7-tetra-hidrofuroí2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2,4-difluorfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 280[M+H]+
Exemplo 217
Cloridrato de 5-Metil-8-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[3,2- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepin-8-ol (Exemplo de referência 21) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 218
Citrato de 5-Metil-8-(naftalen-1-ilóxO-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furof3,2-c1azepina A massa livre de 5-metil-8-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro
4H-furo[3,2-c]azepina produzida no Exemplo 157 foi dissolvida em metanol, e em seguida foi adicionado à solução de metanol resultante 1 equivalente de ácido cítrico e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 219
Citrato de 8-(3,4-DiclorofenilóxiV5-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furoí3.2- clazepina
A massa livre de 8-(3,4-diclorofenilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4/-/-furo[3,2-c]azepina produzida no Exemplo 158 foi dissolvida em metanol, e em seguida foi adicionado à solução de metanol resultante 1 equivalente de ácido cítrico e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 220
Cloridrato de 4-(5-Cloropiridin-2-ilóxi)-2,6-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrofuro[2.3- clpiridina
Em 1 mL de DMF foram suspendidos 18 mg de hidreto de sódio a 60%, e em seguida 50 mg de 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) foram adicionados à mistura e esta foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos e 0,13 g de 2,5- dicloropiridina foi adicionado à mistura seguido de agitação a 90°C por 15 horas. A solução reacional foi resfriada, uma solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio foi adicionada à solução e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro 5 e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 65 mg de uma substância livre do composto desejado.
A substância livre resultante foi dissolvida em acetato de etila, uma solução de ácido clorídrico/acetato de etila foi adicionada em gotas à solução e o pó separado da mesma foi filtrado e secado para dar 55 mg do composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 279[M+H]+
Exemplo 221
4-(4-Nitrofenilóx0-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuror2,3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 38 foi conduzido usando A
nitrofenol no lugar de 8-hidroxiquinolina para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 275[M+H]+
Exemplo 222
Cloridrato de 2.7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 223
Cloridrato de 4-(2-Cloro-4-cianofenilóxi)-7-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/furo[2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/V-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-cloro-4-fluorobenzonitrila no lugar de
1.3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 303[M+H]+
Exemplo 224
Cloridrato de 4-(2.4-Diclorofenilóxi)-7-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furoí2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1.3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 225
Cloridrato de 4-(2-Cloro-4-carbamoilfenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4Hfuro[2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 321[M+H]+
Exemplo 226
Dicloridrato de 4-(lsoquinolin-1 -ilóxi)-2,6-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrofuro[2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 220 foi conduzido usando
1-cloroisoquinolina no lugar de 2,5-dicloropiridina para dar o composto desejado.
Pó cor de linho, Espectro de MS: 295[M+H]+
Exemplo 227
Cloridrato de 4-(4-Metilfenilóxi)-6-metil-4,5,6.7-tetra-hidrofuro[2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- metilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado. Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 244[M+H]+
Exemplo 228
Cloridrato de 4-(4-Carbamoilfenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4-
carbamoilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 273[M+H]+
Exemplo 229
Cloridrato de 4-(lndol-4-ilóxi)-6-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofuroí2.3-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- hidroxi-indol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 269[M+H]+
Exemplo 230
Cloridrato de 4-[(4-Hidroximetil)fenilóxi1-6-metil-4,5.6,7-tetra-hidrofuro[2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- hidroximetilfenol no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 260[M+H]+
Exemplo 231
Dicloridrato de 4-(3-Amino-4-clorofenilóxi)-6-metil-4,5.6.7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-amino-4-clorofenol no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 279[M+H]+
Exemplo 232
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1 -ilóxi)-7-metil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/
furof2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-ciano-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 319[M+H]+
Exemplo 233
Cloridrato de 4-(4-Carbamoilnaftalen-1 -ilóxi)-7-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4Hfurof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-carbamoil-4-fluoronaftaleno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 337[M+H]+
Exemplo 234
Cloridrato de 4-(2-ClorofenilóxO-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4H-furor2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-cloro-2-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 278[M+H]+
Exemplo 235
Cloridrato de 4-(2-Bromofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-2-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado. Pó branco, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 236
Cloridrato de 4-(2-Bromo-4-acetilfenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-acetil-3-bromo-4-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 364[M+H]+
Exemplo 237
Cloridrato de 4-(2-Bromo-4-carbamoilfenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-4-carbamoil-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 365[M+H]+
Exemplo 238
Cloridrato de 4-(Benzotiofen-7-ilóxi)-2,6-dimetil-4.5,6,7-tetra-hidrofuroí2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7- hidroxibenzotiofeno no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 300[M+H]+
Exemplo 239
Cloridrato de 4-(3-Carbamoil-4-clorofenilóxO-2,6-dimetil-4.5.6,7-tetrahidrofuror2.3-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3-carbamoil-4-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 321[M+H]+
Exemplo 240
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-3-clorofenilóxi)-2.6-dimetil-4,5.6.7-tetrahidrofuror2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de refe
rência 1) e foi conduzido usando 4-carbamoil-3-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 321[M+H]+
Exemplo 241
Cloridrato de 4-(4-Carbamoilnaftalen-1 -ilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuroí2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-carbamoil-1-fluoronaftaleno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 337[M+H]+
Exemplo 242
Cloridrato de 4-(2-Carbamoilfenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2-carbamoil-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 287[M+H]+
Exemplo 243
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-7-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/tienoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 22) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 337[M+H]+
Exemplo 244
Cloridrato de 4-í4-Carbamoil-2-(trifluorometil)fenilóxn-7-metil-5.6.7,8-tetrahidro-4H-furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-flúor-5-carbamoilbenzotrifluoreto no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 355[M+H]+
Exemplo 245
Cloridrato de 4-(3-Bromofenilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 246
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6.7.8-tetra-hidro4H-furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 335[M+H]+
Exemplo 247
Cloridrato de 4-(2-Bromofenilóxi)-2J-dimetil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 336[M+H]+
Exemplo 248
Cloridrato de 4-(4-Bromofenilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4H-furo[2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 249
Cloridrato de 4-(3-Carbamoilfenilóxi)-2,6-dimetil-4.5,6,7-tetra-hidrofurof2,3- cTpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3-carbamoil-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 287[M+H]+
Exemplo 250
Cloridrato de 4-(4-Etilcarbamoil-2-clorofenilóxi)-2,7-dimetil-5.6.7.8-tetra-hidro4/-/-furo[2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 20) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-etilcarbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 363[M+H]+
Exemplo 251
Cloridrato de 4-(2-Carbamoilfenilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4H-furo[2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-carbamoil-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 287[M+H]+
Exemplo 252
Cloridrato de 4-(4-Metilcarbamoil-2-clorofenilóxi)-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro4H-furor2.3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-metil carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 335[M+H]+
Exemplo 253
Cloridrato de 4-(4-lsopropilcarbamoil-2-clorofenilóx0-7-metil-5,6,7.8-tetrahidro-4H-furof2.3-ctezepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-isopropil carbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 363[M+H]+
Exemplo 254
Cloridrato de 4-(2-Bromofenilóxi)-2.6-dimetil-4.5,6.7-tetra-hidrofuro[2.3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 255
Cloridrato de 4-(Benzotiofen-7-ilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 7-hidroxibenzotiofeno no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 300[M+H]+
Exemplo 256
Cloridrato de 4-(2-Metoxifenilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4H-furo[2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-metóxi-1 -fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 274[M+H]+
Exemplo 257
Cloridrato de 4-(4-Dibutilcarbamoil-2-clorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro4/-/-furof2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de re5 ferência 6) e foi conduzido usando 4-dibutil carbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 433[M+H]+
Exemplo 258
Cloridrato de 4-(2-Trifluorometoxifenilóxi)-7-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-flúor-2-trifluorometoxibenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 259
Cloridrato de 4-(Benzotiofen-4-ilóxi)-2.6-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrofuroí2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-hidroxibenzotiofeno no Iugarde 4-cloro-3-
metilfenol para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 300[M+H]+
Exemplo 260
Cloridrato de 4-(Benzofuran-4-ilóxi)-2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2.6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-hidroxibenzofuran no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 284[M+H]+
Exemplo 261
Cloridrato de 4-(Benzotiofen-4-ilóxi)-6-metil-4,5.6.7-tetra-hidrofuror2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- hidroxibenzotiofeno no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 286[M+H]+
Exemplo 262
Cloridrato de 4-(Benzofuran-4-ilóxi)-6-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofurof2,3- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 4- hidroxibenzofuran no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 270[M+H]+
Exemplo 263
Cloridrato de 4-(3-Metilcarbamoil-2-clorofenilóxi)-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro4/-/-furo[2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-metilcarbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 335[M+H]+
Exemplo 264
Cloridrato de 4-(3-Dimetilcarbamoil-2-clorofenilóxi)-7-metil-5.6,7,8-tetrahidro-4H-furof2.3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-dimetilcarbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 349[M+H]+
Exemplo 265
Cloridrato de 4-(3-Trifluorometoxifenilóxi)-7-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4Hfuror2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-trifluorometóxi-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 266
Cloridrato de 4-(4-Acetilaminofenilóxi)-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-oi (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 4-acetilaminofenilóxi-1-fenol no lugar de Acloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 301[M+H]+
Exemplo 267
Cloridrato de 4-(4-Acetilaminofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3-acetilaminofenilóxi-1-fenol no lugar de Acloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 301[M+H]+
Exemplo 268
Cloridrato de 4-(5-Fluorobenzotiofen-4-ilóxi)-2,6-dimetil-4,5.6,7-tetrahidrofurof2,3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando
2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 2) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 5-flúor-4-hidroxibenzotiofeno no lugar de 4- cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 318[M+H]+
Exemplo 269
Cloridrato de 4-(5-Fluorobenzotiofen-4-ilóxi)-6-metil-4.5,6.7-tetra-hidrofurof2.3-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 5- flúor-4-hidroxibenzotiofeno no lugar de 4-cloro-3-metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 304[M+H]+
Exemplo 270
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-7-(2,2.2-trifluoroetil)-5.6.7.8- tetra-hidro-4/-/-furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- (2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de 20 referência 38) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo amarelo, Espectro de MS: 389[M+H]+
Exemplo 271
Cloridrato de 4-(4-T rifluorometoxifenilóxi)-7-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/furo[2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-trifluorometóxi-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado. Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 328[M+H]+ Exemplo 272
Cloridrato de 4-(2,4-Difluorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2,4-difluorfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 279[M+H]+
Exemplo 273
Cloridrato de 4-(2,3-Difluorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furoí2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2,3-difluorfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 279[M+H]+
Exemplo 274
Cloridrato de 4-(3,4-Difluorofenilóxi)-7-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furor2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 3,4-difluorfenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 279[M+H]+
Exemplo 275
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-7-ciclopropilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- ciclopropilmetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 39) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 361[M+H]+
Exemplo 276
Cloridrato de 4-(2-Cloro-6-fluorofenilóxi)-7-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4H-furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2-cloro-6-fluorofenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Amorfo amarelo-pálido, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 277
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-2-cloro-7-metil-5.6.7.8-tetra-hidro4/-/-tienor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- 20 cloro-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 24) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo amarelo-pálido, Espectro de MS: 408[M+H]+
Exemplo 278
Cloridrato de 4-(2.6-Diclorofenilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4H-furo[2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,6-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 279
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-2-cloro-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tienor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- cloro-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 24) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1- 10 fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 371[M+H]+
Exemplo 280
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-(2-metóxi-1 -etil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- (2-metóxi-1 -etil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 40) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1- 20 fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 400[M+H]+
Exemplo 281
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-cianometil-5,6.7,8-tetra-hidro-4Hfurof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- cianometil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 41) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido castanho, Espectro de MS: 381[M+H]+
Exemplo 282 Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-etoxicarbonilmetil-5,6.7,8-tetrahidro-4/-/-furor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- etoxicarbonilmetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de 5 referência 42) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 428[M+H]+
Exemplo 283
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-(2-hidróxi-2-metil-1-propiP
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- (2-hidróxi-2-metil-1-propil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (E15 xemplo de referência 43) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2- cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Líquido amarelo-pálido, Espectro de MS: 414[M+H]+
Exemplo 284
Cloridrato de 4-(Naftalen-1 -ilóxi)-2-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho pálido, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 285
Cloridrato de 4-(2-Bromofenilóxi)-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo castanho, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 286
Cloridrato de 4-(3-Bromofenilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de refe
rência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo castanho, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 287
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1 -ilóxi)-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-
difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo castanho, Espectro de MS: 305[M+H]+
Exemplo 288
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-furoí2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 289
Cloridrato de 4-(4-Carbamoilnaftalen-1-ilóxi)-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-carbamoil-4-fluoronaftaleno no lugar de
1.3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 323[M+H]+
Exemplo 290
Cloridrato de 4-(4-Bromonaftalen-1 -ilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4Hfuroí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-bromo-4-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 291
Cloridrato de 4-(2.3-DiclorofenilóxiV2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furof2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1.3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 292
Cloridrato de (+)-4-(3-Bromo-2,5-diclorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro4/-/-furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2,5-dicloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 392[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]D =+114,4° (25°C, c =1,00, MeOH)
Exemplo 293
Cloridrato de 4-(2-Bromofenilóx0-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 294
Cloridrato de 4-(3-Bromofenilóxi)-2-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furof2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no Iugarde 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 295
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxO-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-furoí2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no Iugarde 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo castanho, Espectro de MS: 307[M+H]+
Exemplo 296
Cloridrato de 4-(Benzotiofen-7-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 7-fluorobenzotiofeno no lugar de 1,3-
difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Amorfo castanho, Espectro de MS: 286[M+H]+
Exemplo 297
Cloridrato de 4-r4-Bromo-2-(trifluorometil)fenilóxfl-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/furoí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-bromo-1-flúor-2-benzotrifluoreto no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 378[M+H]+
Exemplo 298
Cloridrato de 4-(4-Metilnaftalen-1 -ilóxi)-2-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4Hfurof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-metil-1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 299
Cloridrato de 4-(2,3-Diclorofenilóxi)-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 35) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de refe
rência 6) e foi conduzido usando 2,3-dícloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 314[M+H]+ Exemplo 300
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 35) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 301
Cloridrato de 4-(Naftalen-1 -ilóxi)-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 35) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 302
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1 -ilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furo[2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 319[M+H]+
Exemplo 303
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2,5-diclorofenilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 2-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 44) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-cJpiridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2,5-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 394[M+H]+
Exemplo 304
Cloridrato de (+)-4-(5-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4Hfurof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)
7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de
referência 6) e foi conduzido usando 5-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 358[M+H]\ 99,0% ee Rotação específica [a]o =+297,6° (25°C, c =1,00, MeOH)
Exemplo 305
Cloridrato de (+)-4-(4-Bromo-3-clorofenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4Hfuroí2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)
7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de
referência 6) e foi conduzido usando 4-bromo-3-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 358[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]o =+123,0° (25°C, c =1,00, MeOH) Exemplo 306
Dicloridrato de 4-(Naftalen-1-ilóxi)-2-metil-7-(piridin-3-ilmetil)-5.6.7.8-tetrahidro-4/-/-furof2, 3-clazepina Etapa 1
4-(Naftalen-1-ilóxi)-2-metil-7-(3-piridilcarbonil)-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3-
clazepina
Cloridrato de 4-(Naftalen-1-ilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H
furo[2,3-c]azepina (50 mg) preparado no Exemplo 284 e 47 mg de trietilamina foram dissolvidos em 1 mL de cloreto de metileno, e em seguida 39 mg de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (WSCD.HCI), 25 mg de ácido nicotínico e 27 mg de 1-hidroxibenzotriazol foram sucessivamente adicionados em gotas à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A solução reacional foi despejada em 2 mL de água e 5 a mistura foi submetida à extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 70 mg de 4-(naftalen-1-ilóxi)-2-metil-7-(3-piridilcarbonil)10 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina.
Espectro de MS: 398[M+H]+
Etapa 2
Dicloridrato de 4-(Naftalen-1-ilóxi)-2-metil-7-(piridin-3-ilmetil)-5.6,7,8-tetrahidro-4H-furoí2,3-c1azepina Hidreto misto de lítio e alumínio (7,6 mg) foi lentamente adicio
nado, com resfriamento com gelo e com agitação, a uma solução de 40 mg de 4-(naftalen-1-ilóxi)-2-metil-7-(3-piridilcarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furo[2,3-c]azepina preparada na etapa 1 em 2 mL de THF e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas seguida de aquecimento até o re20 fluxo por mais 3 horas. A solução reacional foi resfriada, 2 mL de água foram despejados na mesma e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e secada em sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por 25 cromatografia em coluna de sílica-gel para dar 28 mg de uma substância livre.
A substância livre resultante foi dissolvida em 3 mL de acetato de etila, um equivalente de uma solução de ácido clorídrico/acetato de etila foi adicionado em gotas à solução e a mistura foi agitada por 30 minutos. Esta mistura foi concentrada para dar 27 mg do composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 383[M+H]+
Exemplo 307 Cloridrato de 4-(2,3-Dibromofenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-furof2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 47 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 19) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 1) e foi conduzido usando 2,3-dibromofenol no lugar de 4-cloro-3- metilfenol para dar o composto desejado.
Pó branco, Espectro de MS: 400[M+H]+
Exemplo 308
Cloridrato de 4-(4-Benzilóxi-3-bromo-2-clorofenilóxO-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/furo[2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 37) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de refe
rência 6) e foi conduzido usando 4-benzilóxi-3-bromo-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 448[M+H]+
Exemplo 309
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-(2-dimetilaminoacetil)-2-metil
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-furor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 306 (etapa 1) foi conduzido usando cloridrato de 4-(bromo-2-clorofenilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/furo[2,3-c]azepina (Exemplo de referência 209) no lugar de cloridrato de 4- (naftalen-1 -ilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepina (Exemplo de referência 284) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 441[M+H]+
Exemplo 310
Dicloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-7-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 306 (etapa 2) foi conduzido usando 4-(3-bromo-2-clorofenilóxi)-7-(2-dimetilaminoacetil)-2-metil-5,6,7,8- tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepina (Exemplo de referência 309) no lugar de 4- (naftalen-1-ilóxi)-2-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepina para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 427[M+H]+
Exemplo 311
Dicloridrato de 4-(Naftalen-1 -ilóxi)-7-(2-(dimetilamino)etill-2-metil-5.6.7.8- tetra-hidro-4/-/-furor2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 306 foi conduzido usando Ν,Ν-dimetilglicina no lugar de ácido nicotínico para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 365[M+H]+
Exemplo 312
7-(3.4-Diclorofenilóxi)-2-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienor3.2-cjpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 30) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 313
7-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-2-metil-4.5.6,7-tetra-hidrotienoí3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 30) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 314
7-(2-Bromofenilóxi)-2-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 30) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 315
7-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-2-metil-4,5,6.7-tetra-hidrotieno[3.2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 30) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 316
7-(Naftalen-1-ilóxi)-2-metil-4,5.6,7-tetra-hidrotienof3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 30) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6), e o composto desejado foi preparado.
Pó castanho, Espectro de MS: 295[M+H]+
Exemplo 317
7-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienor3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 30) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 320[M+H]+
Exemplo 318
7-(3,4-Diclorofenilóxi)-2.5-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrotienor3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 31) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 319
7-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-2,5-dimetil-4,5.6,7-tetra-hidrotienof3,2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 31) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 320
7-(2-Bromofenilóxi)-2.5-dimetil-4.5.6,7-tetra-hidrotienof3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 31) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de
referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 338[M+H]+
Exemplo 321
7-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-2.5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotienof3,2- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência
31) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de
referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 336[M+H]+
Exemplo 322
7-(Naftalen-1-ilóxi)-2,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotienor3,2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência
31) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 309[M+H]+
Exemplo 323
7-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-2,5-dimetil-4,5.6,7-tetra-hidrotienor3.2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência
31) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 334[M+H]+
Exemplo 324
7-(3,4-Diclorofenilóxi)-5-etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotienor3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 32) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 325
7-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-5-etil-2-metil-4.5.6,7-tetra-hidrotienof3,2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência
32) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no
lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 326
7-(2-Bromofenilóxi)-5-etil-2-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienof3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência
32) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no Iugarde 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 352[M+H]+
Exemplo 327
7-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-5-etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3.2- clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-2-metil-4I5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 32) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 350[M+H]+
Exemplo 328
7-(Naftalen-1-ilóxi)-5-etil-2-metil-4.5,6,7-tetra-hidrotienoí3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 32) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 323[M+H]+
Exemplo 329
7-(4-Cianonaftalen-1-ilóxO-5-etil-2-metil-4.5.6.7-tetra-hidrotienof3.2-ctoiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 32) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 348[M+H]+
Exemplo 330
8-(3,4-Diclorofenilóxi)-2,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3.2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 36) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 331
8-(3-Bromo-2-clorofenilóxiV2.5-dimetil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 36) no lugar de 6 metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-
fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado. Pó castanho, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 332
8-(2-Bromofenilóxi)-2.5-dimetil-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof3.2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 36) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 352[M+H]+
Exemplo 333
8-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-2.5-dimetil-5,6,7.8-tetra-hidro-4H-tienof3,2-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 36) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (E
xemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 350[M+H]+
Exemplo 334
8-(Naftalen-1-ilóxi)-2,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3.2-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 36) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 323[M+H]+
Exemplo 335
8-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-2.5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3,2- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2,5-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 36) no lugar de 6-meti!-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 348[M+H]+
Exemplo 336
8-(3,4-Diclorofenilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3.2-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 46) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 337
8-(3-Bromo-2-clorofenilóxiV5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 46) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 338
8-(2-Bromofenilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-tienof3,2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 46) no lugar de e-metiM.õ^J-tetra-hidrotieno^^-clpiridin^-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 339
8-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxO-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3.2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 46) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de refe
rência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 340
8-(Naftalen-1-ilóxi)-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2-dlazepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 46) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 295[M+H]+
Exemplo 341
Cloridrato de 8-(4-Cianonaftalen-1 -ilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí3.2- dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 46) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 321[M+H]+
Exemplo 342
8-(3.4-Diclorofenilóxi)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3,2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 47) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 343
8-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 47) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 344
8-(2-Bromofenilóxi)-6-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tienof3,2-dlazepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6-
metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 47) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 338[M+H]+
Exemplo 345
8-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-6-metil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3,2-
dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 47) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 336[M+H]+
Exemplo 346
8-(Naftalen-1-ilóxO-6-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3,2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 47) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 309[M+H]+
Exemplo 347
8-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-6-metil-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tienor3,2-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 47) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 334[M+H]+
Exemplo 348
8-(3.4-DiclorofenilóxO-6-etil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-tienof3,2-dtezepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6-
etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 48) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 349
8-(3-Bromo-2-clorofenilóxQ-6-etil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor3.2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 48) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 350
8-(2-Bromofenilóxi)-6-etil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 48) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 352[M+H]+
Exemplo 351
8-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-6-etil-5.6.7.8-tetra-hidro-4H-tienof3.2-
dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[3,2-d]azepin-4 -ol (Exemplo de referência 48) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 351[M+H]+
Exemplo 352
8-(Naftalen-1-ilóxi)-6-etil-5.6.7,8-tetra-hidro-4H-tienoí3,2-dtezepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 48) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 353
8-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-6-etil-5.6.7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3.2-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 48) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 349[M+H]+
Exemplo 354
4-(3.4-Diclorofenilóxi)-2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4- ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1- fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado. Pó castanho, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 355
4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6.7.8-tetra-hidro-4H-tieno[2.3-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (E
xemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1- fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 356
4-(2-BromofenilóxO-2,7-dimetil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no
lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 352[M+H]+
Exemplo 357
4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóx0-2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2.3-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2.7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1- fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 351[M+H]+
Exemplo 358
4-(Naftalen-1-ilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 359
4-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-2.7-dimetil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tÍeno[2,3-
clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 23) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 349[M+H]+
Exemplo 360
Cloridrato de 4-(3.4-DiclorofenilóxiV5.6.7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2.3-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de refe
rência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 314[M+H]+
Exemplo 361
Cloridrato de 4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-5,6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3- dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar
de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 358[M+H]+
Exemplo 362 Cloridrato de 4-(2-Bromofenilóxi)-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-dlazepina
0 mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de refe
rência 6) e 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 363
4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2, 3-dlazepina O mesmo método usado no Exempio 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 323[M+H]+
Exemplo 364
4-(Naftalen-1-ilóxi)-5.6,7,8-tetra-hidro-4H-tienof2.3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 296[M+H]+
Exemplo 365
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2.3- dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando
5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 29) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3-
difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 321[M+H]+
Exemplo 366 Cloridrato de 4-(3,4-DiclorofenilóxiV6-metil-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/-tienor2.3- dlazepina
0 mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 367
4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-6-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienof2,3-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 372[M+H]+
Exemplo 368
4-(2-Bromofenilóxi)-6-metil-5.6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 338[M+H]+
Exemplo 369
Cloridrato de 4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxO-6-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/tienor2,3-dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado. Pó castanho, Espectro de MS: 337[M+H]+
Exemplo 370
4-(Naftalen-1-ilóxi)-6-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 310[M+H]+
Exemplo 371
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1 -ilóxi)-6-metil-5.6.7.8-tetra-hidro-4/-/tienoí2.3-dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 28) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1 -fluoronaftaleno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 335[M+H]+
Exemplo 372
4-(3.4-Diclorofenilóxi)-6-etil-5,6.7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d1azepina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6-
etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 45) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 373
4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-6-etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tienor2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 45) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftalenopara dar o composto desejado. Pó castanho, Espectro de MS: 386[M+H]+
Exemplo 374
4-(2-Bromofenilóxi)-6-etil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2.3-dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 45) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 352[M+H]+
Exemplo 375
4-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-6-etil-5.6.7,8-tetra-hidro-4/-/-tienoí2.3-
dlazepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 45) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 351[M+H]+
Exemplo 376
4-(Naftalen-1-ilóxi)-6-etil-5.6.7,8-tetra-hidro-4H-tienoí2,3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 45) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 324[M+H]+
Exemplo 377
Cloridrato de 4-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-6-etil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/tienoí2.3-d1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 6- etil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-tieno[2,3-d]azepin-4-ol (Exemplo de referência 45) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 349[M+H]+
Exemplo 378
r
7-(3.4-Diclorofenilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrofuroí3.2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 33) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 284[M+H]+
Exemplo 379 *
7-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrofuror3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 33) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6)
e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 328[M+H]+
Exemplo 380
7-(2-BromofenilóxO-4,5.6.7-tetra-hidrofurof3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 33) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1-fluorobenzeno no lugar de 1-
fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 381
7-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-4.5,6,7-tetra-hidrofurof3.2-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 33) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 293[M+H]+
Exemplo 382
7-(Naftalen-1-ilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrofurof3.2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 33) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 266[M+H]+
Exemplo 383
7-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-4.5.6.7-tetra-hidrofuroí3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando
4.5.6.7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 33) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol(Exemplo de referência 6)
e foi conduzido usando 4-ciano-1 -fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 291[M+H]+
Exemplo 384
7-(3,4-Diclorofenilóxi)-5-metil-4.5,6,7-tetra-hidrofuroí3.2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 298[M+H]+
Exemplo 385
7-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-5-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofuror3.2-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado. Pó castanho, Espectro de MS: 342[M+H]+
Exemplo 386
7-(2-Bromofenilóxi)-5-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofuror3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 308[M+H]+
Exemplo 387
7-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxiV5-metil-4.5.6,7-tetra-hidrofuro[3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 307[M+H]+
Exemplo 388
7-ÍNaftaJen-1-iJóxi)-5-meti)-4.5.6,7-tetra-hidrofuror3.2-c1piridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5-
metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 280[M+H]+
Exemplo 389
7-(4-Cianonaftalen-1-ilóxO-5-metil-4,5.6,7-tetra-hidrofurof3,2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 3) no lugar de 6-metil-4,5,6,7~tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 305[M+H]+ Exemplo 390
7-(3.4-Diclorofenilóx0-5-etil-4.5,6.7-tetra-hidrofuror3,2-clpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 34) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 312[M+H]+
Exemplo 391
7-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-5-etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 34) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1 -fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 356[M+H]+
Exemplo 392
7-(2-Bromofenilóx0-5-etil-4.5,6,7-tetra-hidrofurof3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 34) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2-bromo-1 -fluorobenzeno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 322[M+H]+
Exemplo 393
7-(4-Carbamoil-2-clorofenilóxi)-5-etil-4.5,6,7-tetra-hidrofuror3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 34) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no Iugarde 1-fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 321[M+H]+ Exemplo 394
7-(Naftalen-1-ilóxi)-5-etil-4.5.6.7-tetra-hidrofuror3.2-c1piridina
O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5- etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3)2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 34) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 294[M+H]+
Exemplo 395
7-(4-Cianonaftalen-1-ilóxi)-5-etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuror3.2-clpiridina O mesmo método usado no Exemplo 1 foi conduzido usando 5-
etil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[3,2-c]piridin-7-ol (Exemplo de referência 34) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-ciano-1-fluoronaftaleno no lugar de 1- fluoronaftaleno para dar o composto desejado.
Pó castanho, Espectro de MS: 319[M+H]+
Exemplo 396
Cloridrato de (+)-4-(3,4-Diclorofenilóxi)-6-metil-4.5.6.7-tetra-hidrofurof2.3- cjpiridina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 50) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]pirídin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3,4-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Sólido cor de linho, Espectro de MS: 298[M+H]\ 99,0% ee Rotação específica [a]D =+102,6° (25°C, c =1,18, MeOH)
Exemplo 397
Cloridrato de (+)-7-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7.8-tetra-hidro-4H-furoí2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 294[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [ot]D =+30,3° (25°C, c =3,13, MeOH)
Exemplo 398
Cloridrato de (+)-4-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-7-metil-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/furoí2.3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando 7- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 358[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]p =+56,3° (25°C, c =2,01, MeOH)
Exemplo 399
Cloridrato de (+)-4-(3-Bromo-2-clorofenilóxi)-2.7-dimetil-5,6.7,8-tetra-hidro4/-/-furof2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 56) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno no Iugarde 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 370[M+H]+, 99,9% ee Rotação específica [a]D =+29,2° (25°C, c =0,96, MeOH)
Exemplo 400
Cloridrato de (+)-4-(2.3-Diclorofenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro-4/-/furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]\ 99,0% ee Rotação específica [α]ο =+79,0° (25°C, c =1,38, MeOH) Exemplo 401
Cloridrato de (+)-2.7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5.6,7.8-tetra-hidro-4/-/furor2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 56) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 308[M+H]+, 99,9% ee Rotação específica [a]D =+7,0° (25°C, c =1,03, MeOH)
Exemplo 402
Cloridrato de (+)-4-(2-Cloro-4-carbamoilfenilóxi)-7-metil-5,6.7,8-tetra-hidro4H-furof2,3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (+)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 52) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 321[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [α]ο =+100,3° (25°C, c =2,63, MeOH) Exemplo 403
Cloridrato de (-)-7-Metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6.7.8-tetra-hidro-4/-/-furoí2.3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (-)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 54) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 294[M+H]+, 98,7% ee Rotação específica [a]o =-35,4° (25°C, c =2,48, MeOH)
Exemplo 404 Cloridrato de (-)-4-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4Hfuror2.3-c1azepina
0 mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (-)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 54) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 358[M+H]\ 98,7% ee Rotação específica [a]o =-61,5° (25°C, c =1,83, MeOH)
Exemplo 405
Cloridrato de(-)-4-(3-Bromo-2-clorofenilóxO-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4Hfuror2.3-c1azepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (-)
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 58) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 3-bromo-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amareio-páiido, Espectro de MS: 370[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [cx]d =-40,9° (25°C, c =1,67, MeOH)
Exemplo 406
Cloridrato de (-)-4-(2.3-Diclorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furoí2,3- clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (-)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 54) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 2,3-dicloro-1-fluorobenzeno no lugar de
1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó incolor, Espectro de MS: 312[M+H]+, 98,7% ee Rotação específica [a]o =-94,0° (25°C, c =1,00, MeOH)
Exemplo 407
Cloridrato de (-)-2.7-Dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5.6,7.8-tetra-hidro-4Hfuro[2,3-c1azepina O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (-)
2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 58) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 1-fluoronaftaleno no lugar de 1,3- difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó rosa, Espectro de MS: 308[M+H]+, 99,0% ee Rotação específica [a]D =-13,6° (25°C, c =1,00, MeOH)
Exemplo 408
Cloridrato de (-)-4-(2-Cloro-4-carbamoilfenilóxi)-7-metil-5.6.7.8-tetra-hidro4/-/-furof2,3-clazepina
O mesmo método usado no Exemplo 3 foi conduzido usando (-)7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4/-/-furo[2,3-c]azepin-4-ol (Exemplo de referência 54) no lugar de 6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-4-ol (Exemplo de referência 6) e foi conduzido usando 4-carbamoil-2-cloro-1 -fluorobenzeno no lugar de 1,3-difluorobenzeno para dar o composto desejado.
Pó amarelo-pálido, Espectro de MS: 321[M+H]+, 98,7% ee Rotação específica [a]D =-105,7° (25°C, =1,81, c MeOH)
Exemplo de Teste 1
Experiência para inibição da reabsorção de serotonina e Experiência para inibição da reabsorção de norepinefrina
Córtex cerebral de ratos SD machos (JAPAN SLC Inc.), com mais de seis semanas de idade foi excisado e uma solução de sacarose
0,32 M foi adicionada ao mesmo em uma quantidade de 10 ml_ por grama do córtex cerebral seguido de homogeneização. A solução homogeneizada foi 25 centrifugada, o sobrenadante da mesma foi ainda centrifugado à alta velocidade e, às pelotas resultantes, uma solução de PSS (pH 7,4; compreendendo 150 mM de NaCI, 4 mM de KCI, 1 mM de MgCI2, 2,5 mM de HEPES, 0,9 mg/mL de glicose, 0,176 mg/mL de ácido ascórbico e 1 mM de pargilina) foi adicionada em uma quantidade de 10 ml_ por grama das pelotas para dar 30 uma solução de sinaptossoma. Um composto a ser testado (100 μΙ_) foi adicionado a 100 μί da solução de sinaptossoma e 700 μΙ_ de um 50 mM de um tampão Tris (pH 7,4; tri-hidroxilaminometano) seguido de pré-incubação a 37°C por 5 minutos. Depois da pré-incubação, 100 μΙ_ de [3Hjserotonina ou [3Hjnorepinefrina diluídos para 10 nM e 20 nM respectivamente com um tampão Tris foram adicionados à solução seguido de incubação a 37°C por 5 minutos.
O sinaptossoma foi recuperado em um filtro GF/B usando um
aparelho de coleta de células e ainda lavado três vezes usando-se uma solução de lavagem (50 mM de tampão Tris; pH 7,4; 4°C). O filtro foi transferido para um frasco, um cintilador foi acrescentado ao mesmo e a atividade radioativa foi medida usando-se um contador de cintilação líquida.
Eventualmente, a reação inespecífica foi definida como a ativi
dade radioativa com resfriamento com gelo (4°C) e a diferença entre a atividade radioativa total e a atividade radioativa na reação inespecífica foi adotada como a atividade radioativa especificamente reabsorvida no sinaptossoma. O valor de IC50 foi determinado a partir da taxa de inibição da reab
sorção na presença de um composto de teste e, a partir do valor de IC5o e do valor de Kd da [3Hjserotonina ou [3Hjnorepinefrina, foi calculado o valor de Ki do composto de teste apresentando atividade inibitória da reabsorção de serotonina ou de norepinefrina, respectivamente.
Tabela 1
Composto de Atividade Inibitória da Re¬ Atividade Inibitória da Teste absorção de Serotonina; Reabsorção de Norepi¬ valor de Ki (nM) nefrina; valor de Ki(nM) Exemplo 2 27,2 477,8 Exemplo 24 9,5 278,6 Exemplo 57 14,1 244,0 Exemplo 66 3,9 484,4 Exemplo 84 7,9 207,1 Exemplo 98 8,6 454,9 Exemplo 102 3,4 4,0 Exemplo 108 1,7 64,4 Exemplo 109 8,9 66,2 Exemplo 115 1,2 70,7 Exemplo 135 5,4 43,2 Composto de Atividade Inibitória da Re¬ Atividade Inibitória da Teste absorção de Serotonina; Reabsorção de Norepivalor de Ki (nM) nefrina; valor de Ki(nM) Exemplo 140 4,1 8,4 Exemplo 148 2,1 2,0 Exemplo 149 1,8 1,7 Exemplo 157 6,8 57,5 Exemplo 163 3,8 12,0 Exemplo 168 6,6 23,8 Exemplo 177 3,1 27,5 Exemplo 179 1,0 24,4 Exemplo 213 0,9 4,1 Exemplo 200 1,7 21,5 Exemplo 225 18,3 11,7 Exemplo 398 1,7 5,6 Exemplo 400 0,5 2,4 Exemplo 401 1,0 3,2 Exemplo de Teste 2
Medição da pressão no ponto de vazamento de urina em rato sob anestesia Sob anestesia com uretano (1,2 g/kg; administração subcutânea), a espinha torácica de ratas de 8 a 12 semanas de idade (Japan SLC Inc.) foi cortada no nível de T8 a T9 para fazer desaparecer o reflexo de micturição, e em seguida o abdômen foi submetido a uma incisão mediana para expor a bexiga e então uma cânula foi inserida na bexiga. Uma quantidade apropriada (cerca de 0,4 mL) de uma solução salina fisiológica foi preatravés demente infundida na bexiga, os dois lados da bexiga foram gradualmente prensados com dois pedaços de algodão e a pressão interna da bexiga quando a solução salina fisiológica vazou pelo orifício uretral foi medida como a pressão de vazamento de urina. A medição foi repetida várias vezes até que os valores medidos ficassem estáveis, e depois disso, o composto de teste foi administrado por através de intravenosa e o efeito farmacológico do composto de teste foi avaliado.
Como resultado, a administração intravenosa de no máximo 10 mg/kg dos compostos de teste dos Exemplos 21, 102, 133, 398, 400 e 401 aumentou a pressão no ponto de vazamento. Portanto, quando os compostos de teste foram administrados, resultou um estado no qual a urina apresentava menos tendência ao vazamento.
Exemplo de Teste 3
Medição do eletromioqrama do esfíncter uretral externo de ratos sob anestesia
O abdômen de ratas de 6 a 12 semanas de idade ou em estado isolado (Japan SLC Inc.) foi submetido a uma incisão mediana sob anestesia com uretano (1,2 g/kg; administração subcutânea para cortar o púbis. Um eletrodo inoxidável foi inserido no esfíncter uretral externo encontrado em volta do canal urinário usando-se uma agulha 27G como cânula-guia. O sinal elétrico do eletrodo inoxidável foi amplificado usando um amplificador biológico (MEG-1200 produzido pela NIHON KOHDEN CORPORATION) e o eletromiograna do esfíncter uretral externo foi lido usando-se um "recticorder" e um gravador de DAT. Se necessário, a medição da pressão interna da bexiga e a incisão da espinha torácica eram feitas ao mesmo tempo. Depois de confirmado o desaparecimento ou a estabilização da ignição naturai do esfíncter uretral externo, o composto de teste foi administrado por através de intravenosa, subcutânea ou intraduodenal e a influência do composto de teste no eletromiograma do esfíncter uretral externo foi examinada.
Exemplo de Teste 4
Observação de sintomas gerais em camundonqos
O composto de teste foi administrado por através de intravenosa a camundongos Slc:ICR machos de seis semanas de idade (Japan SLC Inc.) e o comportamento dos camundongos foi continuamente observado até 6 horas depois e também depois de 24 horas.
Exemplo de Teste 5
Medições da frequência cardíaca e eletrocardioqrama de porquinhos-da
índia sob anestesia
Porquinhos-da-índia machos da classe Std:Hartley pesando de 350 a 1.000 g (Japan SLC Inc.) foram anestesiados com isoflurano (5%; 25% Ü2 + 75% ar) em uma câmara, retirados da câmara e presos em posição com a cabeça para cima. Durante a experiência, os porquinhos-da-índia foram submetidos à anestesia por inalação (54 inspirações/minuto; volume corrente 10 mL/kg) com isoflurano (2,5 a 3,5%; 25% O2 + 75% ar) através de 5 um respirador artificial (Modelo 681; Harvard Apparatus Inc., EUA) por meio de uma cânula inserida na através de aérea. O eletrocardiograma foi medido por um pré-amplificador para bioeletricidade (AB-621G; produzido pela NlHON KOHDEN CORPORATION) por meio das induções-padrão I e Il dos quatro membros e a análise do mesmo foi efetuada usando-se um proces10 sador de ECG (SP 2000 versão 1.31 F4, Softron). A frequência cardíaca foi medida por uma unidade de frequência cardíaca instantânea (AT-601G; produzida pela NIHON KOHDEN CORPORATION) usando-se a onda R do eletrocardiograma como gatilho. A estimulação foi conduzida de tal maneira que um eletrodo foi inserido da veia jugular direita até o ventrículo direito e a ex15 tensão do ciclo foi fixada a 300 mseg através de um isolador (SS-202J; produzido pela NIHON KOHDEN CORPORATION) de um aparelho de estimulação elétrica (SEN-3301; produzido pela NIHON KOHDEN CORPORATION). Uma cânula para a administração do composto de teste foi inserida na veia jugular esquerda. A administração do composto de teste foi realizada de 20 tal maneira que um volume de 2,0 mL/kg foi aplicado durante 10 minutos. A medição de parâmetros um período sem estimulação foi conduzida a intervalos de um minuto durante os períodos de 15 minutos antes e depois da administração e em 20, 25 e 30 minutos depois da administração, ao passo que a medição durante um período de estimulação foi conduzida a intervalos 25 de cinco minutos desde imediatamente antes da administração até 30 minutos depois da administração. A correção dos intervalos de QT no período sem estimulação foi efetuada usando-se as fórmulas de Bazette (QTcb, QT/RR1/2) e de Fridericia (QTcf, QT/RR1/3). Quando uma arritmia tal como batimento prematuro ou bloqueio atriventricular era observada no eletrocar30 diograma antes da administração do composto de teste, tal caso era excluído da experiência.
Exemplo de Teste 6 Medição da frequência cardíaca e eletrocardioqrama de cães sob anestesia Cães pesando de 8 a 12 kg foram anestesiados com tiopental sódico (20 mg/kg, i.v.) e fixados com cabeça para cima em uma esteira para manter a temperatura mantida a 37 a 38°C (K-20; American Pharmaseal Company, Valencia). Durante a experiência, os cães foram sbumetidos à anestesia por inalação (volume corrente 20 mL/kg; 20 inspirações/min.) com halotano (1 a 2%; 25% O2 + 75% air) através de um respirador artificial (Modelo 681; Harvard Apparatus Inc., EUA) por meio de uma cânula inserida na através de aérea. O eletrocardiograma foi medido por um pré-amplificador para bioeletricidade (AB-620G; produzido pela NIHON KOHDEN CORPORATION) usando um eletrodo de agulha por meio das induções-padrão Il dos quatro membros e a análise do mesmo foi efetuada usando-se um processador de ECG (SP 2000 versão 1.31F4, Softron). A correção dos intervalos de QT (QTcf) foi efetuada pelas fórmulas de Fridericia (QT/RR1/3). A administração de um meio ou de um composto de teste foi efetuada de tal maneira que um volume de 2 mL/kg foi submetido a uma infusão contínua por um período de 30 minutos usando-se uma bomba de infusão (KDS 100; KD Scientific Inc., U. S. A.) por uma cânula preatravés demente colocada na veia safena externa. A medição foi efetuada a intervalos de 5 minutos a contar de 10 minutos antes da infusão contínua de um composto de teste até 120 minutos depois do início.
Exemplo de Teste 7 Medição da Corrente de hERG
Foram usadas células CHO-K1 transformadas com hERG. Um 25 líquido extracelular foi perfundido (cerca de 3 mL/min) em uma câmara para "patch cramp" fixada à platina de um microscópio. Uma lamínula à qual as células para medição foram aderidas foi alinhada na câmara. Um método de "patch cramp" foi aplicado às células para a medição e a corrente de hERG foi transmitida por um amplificador de "patch cramp". Foi usado um eletrodo 30 mostrando a resistência de eletrodo de 4 a 8 ΜΩ quando um líquido interno de eletrodo foi introduzido no mesmo. O potencial de membrana das células foi fixado em -75 mV e um pulso de despolarização de +50 mV foi aplicado por 0,5 segundo à frequência de uma vez a cada dez segundos e, depois disso, um pulso de repolarização de -40 mV foi aplicado por 0,5 segundo para induzir a corrente de hERG. Depois de confirmado que uma corrente de cauda de hERG estável foi recebida, uma solução de aplicação de um com5 posto de teste foi aplicada. A lamínula semeada com as células foi era trocada a cada aplicação. A temperatura do líquido extracelular no recipiente de perfusão foi mantida a 36°C ± 1°C. Depois da perfusão da solução aplicada de um composto de teste foi aplicada, uma substância de controle positiva a uma alta concentração (E-4031; 10 μΐτιοΙ/L) e ficou confirmado que a 10 corrente de hERG foi totalmente suprimida.
Exemplo de Teste 8
Teste simples de mutação reversa
Depois que uma cepa de teste (Salmonella typhimurium e Escherichia coli), um composto de teste e a mistura S9 {uma fração de sobre15 nadante 9000 χ g de um homogeneizado de fígado de ratos da cepa SD (Charles River Laboratories Japan Inc.) to aos quais fenobarbital e 5,6- benzoflavona foram coadministrados; produzida pela Oriental Yeast Co., Ltd.} foram submetidas a uma pré-incubação (a 37°C por 20 minutos), eia foi semeada em um prato de cultura e incubada por 48 horas e o número de 20 colônias que sofreram mutação reversa que apareceram no prato foi contado. A medição do número de colônias que sofreram mutação reversa foi conduzida usando-se um contador de colônias automático (BMS-400; produzido pela TOYO SOKKI CO., LTD.) onde o mesmo prato foi girado de 90° duas vezes. Depois disso, foram feitas a correção da área e a correção da 25 contagem perdida e o resultado foi considerado como o número de colônias que sofreram mutação reversa em cada prato. Quando a contagem feita pelo contador de colônias automático não foi possível devido à separação do composto de teste, foi usado um contador de colônias manual e a observação foi feita a olho nu.
Exemplo de Teste 9
Teste simples de aberração cromossômica
Como cepa celular para o teste, foi usada uma cepa celular CHL/IU derivada do pulmão de hamsteres chineses recém-nascidos e o teste foi realizado na ausência e na presença da mistura S9 {uma fração de sobrenadante 9000 χ g de um homogeneizado de fígado de ratos da cepa SD (Charles River Laboratories Japan Inc.) aos quais fenobarbital e 5,6- 5 benzoflavona foram coadministrados; produzida pela Oriental Yeast Co., Ltd.}. A cepa de teste foi semeada em um prato de cultura, um composto de teste foi adicionado depois de 3 dias, e em seguida a cepa celular foi retirada no dia seguinte e a aberração cromossômica foi testada. Um espécime de cromossoma foi preparado por um método convencional e a aberração es10 trutural (hiato, incisão e troca do tipo cromátide e do tipo cromossoma e fragmentação) e o número de aberrações (ploidia) foram observados. Com relação à frequência do aparecimento de células com as aberrações cromossômicas, o método de Fisher de cálculo direto de probabilidades foi conduzido entre um controle negativo (solvente) e um composto de teste. Uma 15 parte do líquido de coleta de células coletado na preparação dos espécimes de cromossoma foi retirada e submetida à medição do número de células usando-se um aparelho de contagem/análise de partículas e com isso a taxa de crescimento celular foi calculada.
Como mencionado acima, é evidente que o composto da pre20 sente invenção e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo possuem uma excelente ação inibitória contra a reabsorção de serotonina e uma excelente ação inibitória contra a reabsorção de norepinefrina e podem ser usados como agente preventivo ou terapêutico para doenças tais como depressão, síndrome do pânico, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo, dor 25 crônica, fibromialgia, obesidade, incontinência urinária de tensão ou bexiga hiperativa.
Exemplo de Preparação 1 Comprimidos (para administração oral)
Formulação: Cada comprimido (80 mg) contém os seguintes componentes Composto do Exemplo 1 5,0 mg
Amido de milho 46,6 mg
Celulose cristalina 24,0 mg Metil celulose 4,0 mg
Estearato de magnésio 0,4 mg
O pó misto na proporção acima foi transformado em comprimidos por um método convencional para preparar comprimidos para administração oral.
Exemplo de Preparação 2 Comprimidos (para administração oral)
Formulação: Cada comprimido (80 mg) contém os seguintes componentes
Composto do Exemplo 2 5,0 mg
Amidodemilho 46,6 mg
Celulose cristalina 24,0 mg
Metil celulose 4,0 mg
Estearato de magnésio 0,4 mg
O pó misto na proporção acima foi transformado em comprimidos por um método convencional para preparar comprimidos para administração oral.
Aplicabilidade Industrial
O composto da presente invenção e um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser usados como agente preventivo ou terapêutico para doenças tais como depressão, síndrome do pânico, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo, dor crônica, fibromialgia, obesidade, incontinência urinária de tensão ou bexiga hiperativa.

Claims (17)

REIVINDICACOES
1. Composto representado pela seguinte formula [1] ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo. Na fórmula 1: Ou X ou Y é CH e o outro é oxigênio ou enxofre; R representa hidrogênio, dialquilaminoacetila oualquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi; Z representa hidrogenio, alquila, halogenio, nitrila ou fenila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, alcóxi e halogênio; Ar representa fenila, naftila, piridila, quinolila, isoquinolila, indolila carbazolila, dibenzofuranila, benzotienila oubenzofuranila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, nitro, ciano, fenila, aminocarbonila, benzilóxi, benziloxicarbonila, hidroxicarbonila, metoxicarbonila, metanossulfonila, amino, acetilamino, ftalimido, acetila, monoalquilaminocarbonil e dialquilaminocarbonila; quando Ar é uma fenila opcionalmente substituído, a fenila como tal pode ser condensado com um anel ciclopentano, um anel ciclo-hexano ou um anel dioxolano; n é 1 ou 2 e m é 1 ou 2; excluindo os compostos nos quais n é 2 e m é 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: ou X ou Y é CH e o outro é oxigênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: ou X ou Y é CH e o outro é enxofre.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: n é 1 e m é 1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: né1 emé2ouné2emé1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: R ê hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]: Z é hidrogênio, alquila, halogênio ou nitrila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1, Z é hidrogênio ou alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, hidroxialquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, haloalcóxi, nitro, ciano, fenila, aminocarbonila, benzilóxi, benziloxicarbonila, hidroxicarbonila, metoxicarbonila, metanossulfonila, amino, acetilamino, ftalimido, acetila, monoalquilaminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e quando Ar é uma fenila opcionalmente substituído, a fenila como tal pode ser condensado com um anel ciclopentano, um anel ciclo-hexano ou um anel dioxolano.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi; Z é hidrogênio ou alquila; Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e n é 1 e m é 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi; Z é hidrogênio ou alquila; Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e né1emé2, ouné2emé1.
13. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula [1]: R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi; Z é hidrogênio ou alquila; Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e n é 1 e m é 1.
14. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula 1: R é hidrogênio ou alquila que pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em cicloalquila, alquenila, halogênio, ciano, amino, dialquilamino, alcoxicarbonila, piridila, alcóxi e hidróxi; Z é hidrogênio ou alquila; Ar é fenila, naftila oupiridila, cada uma delas podendo ser substituída com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, halogênio, aminocarbonil e dialquilaminocarbonila; e né 1 emé2, ouné2emé1.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto esse que é selecionado do grupo que consiste nos compostos (1) a (25) a seguir: (1) 5-metil-7-(naftalen-1 -ilóxi)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina, (2) 4-(3,4-diclorofenilóxi)-6-etil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, (3) 4-(3,4-diclorofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina, (4) 4-(4-bromo-3-clorofenilóxi)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina, (5) 4-(4-cloronaftalen-1-ilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrofuro[2,3-c]piridina, (6) 4-(3,4-dibromofenilóxi)-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina, (7) 2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina, (8) 8-(3,4-diclorofenilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-c]azepina, (9) 6-metil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina, (10) 8-(4-cloronaftalen-1 -ilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[3,2-c]azepina, (11) 4-(3,4-dibromofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina, (12) 2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (13) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina, (14) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina, (15) 5-metil-8-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepina, (16) 4-(2,3-diclorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (17) 8-(2,3-diclorofenilóxi)-5-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[3,2-c]azepina, (18) 4-(3-bromo-2-clorofenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (19) 7-metil-4-(naftalen-1 -ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (20) 4-(2,3-diclorofeniióxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (21) 4-(3-bromo-2-clorofenilóxi)-2,7-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (22) 4-(2-cloro-4-carbamoilfenilóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (23) (+)-4-(3-bromo-2-clorofenóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, (24) (+)-4-(2,3-dicloroclorofenóxi)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina, and (25) (+)-2,7-dimetil-4-(naftalen-1-ilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-furo[2,3-c]azepina.
16. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como componente ativo.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que a composição é para a prevenção ou para o tratamento de depressão, síndrome do pânico, ansiedade, distúrbio obsessivo-compulsivo, dor crônica, fibromialgia, obesidade, incontinência urinária de tensão ou bexiga hiperativa.
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