BRPI0809492A2 - Composto, uso de um composto, e, métodos para tratar uma condição e uma doença, e para intensificar a cognição em um paciente mamífero - Google Patents

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Description

I “COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODOS PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO E UMA DOENÇA, E PARA INTENSIFICAR A COGNIÇÃO EM UM PACIENTE MAMÍFERO”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A esquizofrenia é um distúrbio psiquiátrico debilitante
caracterizado por uma combinação de sintomas negativos (afeto embotado, retraimento, anedonia) e positivos (paranóia, alucinações, delírios), bem como déficits cognitivos marcantes. Embora a etiologia da esquizofrenia seja correntemente desconhecida, a doença parece ser produzida por uma interação 10 complexa de fatores biológicos, ambientais e genéticos. Os antipsicóticos atípicos formam a linha de frente no tratamento da esquizofrenia e, mais recentemente, no distúrbio bipolar. Entretanto, até 30 % dos pacientes esquizofrênicos não são adequadamente tratados pela medicação correntemente disponível. Embora existam vários agentes antipsicóticos 15 atípicos correntemente disponíveis, estes agentes sofrem de um alto índice de descontinuação devido ou insatisfação ou do paciente e/ou do médico com a eficácia ou a segurança/tolerabilidade. Os antipsicóticos atípicos possuem uma farmacologia que é julgada fundamentar sua capacidade para obter eficácia em sintomas positivos através do antagonismo nos receptores da 20 dopamina D2 e da serotonina 5-HT2a. Estas atividades produzem alguma eficácia sobre os sintomas negativos, mas também contribuem para os efeitos colaterais adversos. Estes efeitos colaterais adversos incluem os efeitos de ganho de peso/metabólicos (julgados como sendo associados com os receptores do antagonismo em 5-HT2c e antagonismo na histamina Hl), 25 efeitos extrapiramidais e secreção da prolactina (julgada ser associada com o antagonismo nos receptores da dopamina D2), sedação (julgada estar associada com o antagonismo em al adrenérgico e antagonismo nos receptores da histamina Hl), e debilitação cognitiva (julgada estar associada com o antagonismo nos receptores Ml muscarínicos). Consequentemente, 10
existe uma necessidade na técnica de agentes antipsicóticos atípicos com melhor eficácia sobre os sintomas positivos, os sintomas negativos e/ou os efeitos colaterais adversos reduzidos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a agentes terapêuticos que sejam antipsicóticos atípicos e que sejam úteis no tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção da neurotransmissão da dopamina D2 e da serotonina 5-HT2A.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada aos compostos da fórmula
I:
I
em que:
R1 é alquila Ci_6, que é não substituída ou substituída por 1-6 fluoro, em que R1 e o grupo hidroxila no anel são ligados ao mesmo átomo de 15 carbono;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R1 é alquila C1.3, a qual é não substituída ou substituída por 1-6 fluoro.
Ainda dentro desta forma de realização, a presente invenção
inclui compostos em que R1 é selecionado do grupo consistindo de:
(1) metila, (3) n-propila, (4) isopropila,
(5) trifluorometila e
(6) trifluoroetila.
Ainda dentro desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R1 é metila. Igualmente dentro ainda desta forma de realização, a presente invenção inclui compostos em que R1 seja trifluorometila.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ia:
Ia
em que R1 é aqui definido;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ia’:
Ia1
em que R1 é aqui definido; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ib:
Ib
em que R1 é aqui definido;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma forma de realização da presente invenção inclui compostos da fórmula Ib’:
Ib*
em que R1 é aqui definido;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Formas de realização específicas da presente invenção incluem um composto que é selecionado do grupo consistindo dos compostos objeto dos Exemplos incluídos neste relatório específico, e os sais destes farmaceuticamente aceitáveis, e seus enantiômeros e diastereômeros.
Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros quirais e podem, assim, ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Centros assimétricos adicionais podem estar presentes, dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. Cada um de tais centros assimétricos produzirá independentemente dois isômeros ópticos e se pretende que todos os possíveis isômeros ópticos e diastereômeros nas 5 misturas, como compostos puros ou parcialmente purificados, sejam incluídos dentro do âmbito desta invenção. A presente invenção pretende incluir todas essas formas isoméricas destes compostos.
As sínteses independentes destes diastereômeros ou suas separações cromatográficas, podem ser obtidas como conhecido na técnica 10 mediante modificação apropriada da metodologia aqui apresentada. Sua estereoquímica absoluta pode ser determinada pela cristalografia de raio-x dos produtos cristalinas ou intermediários cristalinos que sejam derivados, se necessário, com um reagente contendo um centro assimétrico de configuração absoluta conhecida. Se desejável, as misturas racêmicas dos compostos 15 podem ser separadas de modo que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada por métodos bem conhecidos na técnica, tais como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, seguida pela separação dos diastereômeros individuais por 20 métodos padrão, tais como a cristalização ou cromatografia fracionárias. A reação de acoplamento é frequentemente a formação dos sais com o uso de um ácido ou base enantiomericamente puros. Os derivados diastereomérieos podem, então, ser convertidos em enantiômeros puros pela clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos pode também 25 ser separada diretamente por métodos cromatográficos utilizando fases estacionárias quirais, métodos estes bem conhecidos na técnica. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto pode ser obtido pela síntese estereosseletiva com o uso de materiais de partida opticamente puros ou reagentes de configuração conhecida por métodos bem conhecidos na técnica.
Como será observado por aqueles de experiência na técnica, halo ou halogênio, como aqui usados, incluem flúor, cloro, bromo e iodo. De forma semelhante, Ci_6, como em alquila Ci_6, é definido para identificar o 5 grupo como tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos em uma disposição linear ou ramificada, de tal modo que alquila Ci_6 especificamente inclua metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila. Um grupo que seja designado como sendo independentemente substituído por substituintes, pode ser independentemente substituído por números múltiplos 10 de tais substituintes.
A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que incluam bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, 15 amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganosos, potássio, sódio, zinco e outros. Formas de realização particulares incluem os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais na forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura cristalina, e podem também estar na forma de hidratos. Os sais derivados de bases não 20 tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo as aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas ée troca de íons, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, 25 etilenodiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e outros. Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem o ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, 5 maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, e outros. Ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maléico, fosfórico, sulfurico, fumárico e tartárico de formas de realização particulares. Será entendido que, como aqui usadas, as referências aos compostos da presente invenção também 10 incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplificando, a invenção é o uso dos compostos apresentados nos Exemplos, e neste relatório.
Os compostos objeto são úteis em um método de tratar de um distúrbio neurológico ou psiquiátrico associado com a disfunção de neurotransmissão da dopamina D2 e da serotonina 5-HT2A em um paciente, 15 tal como um mamífero, em necessidade de tal inibição, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto. Além dos primatas, especialmente seres humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com o método da presente invenção.
A presente invenção é ainda dirigida a um método para a 20 fabricação de um medicamento para tratar de distúrbio neurológico ou psiquiátrico associado com a disfunção da neurotransmissão da dopamina D2 e da serotonina 5-HT2A nos seres humanos e animais, compreendendo combinar um composto da presente invenção com um veículo ou diluente farmacêuticos.
O paciente tratado nos presentes métodos é geralmente um
mamífero, em particular um ser humano, sendo macho ou fêmea, em quem a terapia seja desejada. A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” significa a quantidade do composto objeto que eliciará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano, que esteja sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Reconhecese que uma pessoa versada na técnica possa influir nos distúrbios neurológicos e psiquiátricos mediante o tratamento de um paciente presentemente afligido com os distúrbios, ou profilaticamente tratando um 5 paciente afligido com tais distúrbios, com uma quantidade eficaz do composto da presente invenção. Como aqui usados, os termos “tratamento” e “tratar” referem-se a todos os processos em que possa haver uma redução, interrupção, interrupção, controle ou parada da progressão dos distúrbios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos, mas não indicam necessariamente 10 uma total eliminação de todos os sintomas do distúrbio, bem como a terapia profilática para retardar a progressão ou reduzir o risco das condições observadas, particularmente em um paciente que esteja predisposto a tal doença o distúrbio.
O termo “composição”, como aqui usado, intenta incluir um 15 produto contendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tal termo em relação à composição farmacêutica, intenta incluir um produto contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que 20 compõe(m) o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção 25 incluem qualquer composição produzida pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por “farmaceuticamente aceitável” denota-se que o veículo, o diluente ou o excipiente devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais ao seu receptor. As expressões “administração do” e/ou “administrar um” composto devem ser entendidas como significando prover um composto da invenção ou um pró-medicamento de um composto da invenção, ao indivíduo em necessidade do tratamento.
A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção 5 como antipsicóticos atípicos pode ser demonstrada por metodologia bem conhecida na técnica. Em particular, os compostos dos seguintes exemplos tinham atividade com referência a ensaios pela apresentação de antagonismo de alta afinidade pela dopamina D2, serotonina 5-HT2A, receptores adrenérgicos a2C, agonismo parcial nos receptores 5-HTIA e fraca afinidade 10 em 5-HT2C, e receptores Hl e Ml da histamina.
Com respeito a outros compostos de imida, tais como aqueles apresentados na Patente U.S. n° 5.532.372 (emitida em 2 de julho de 1996) e no Pedido de Patente Japonesa JP 8-333368 (publicado em 17 de dezembro de 1996), os presentes compostos apresentam propriedades inesperadas, tais 15 como em relação à estabilidade metabólica aumentada, à biodisponibilidade oral, segurança e/ou seletividade em relação aos receptores relevantes. Em geral, os presentes compostos possuem antagonismo de afinidade relativamente elevada pela dopamina D2, serotonina 5-HT2A, receptores adrenérgicos a2C, agonismo parcial nos receptores 5-HT1A e fraca afinidade 20 em 5-HT2C, e receptores NI e Ml da histamina. Com base neste perfil de receptor, espera-se que os presentes compostos tenham eficácia sobre os sintomas positivos e negativos da esquizofrenia. Espera-se também que os presentes compostos sejam relativamente bem tolerados. Espera-se também que os presentes compostos tenham uma propensão mais baixa quanto ao 25 ganho de peso e aos distúrbios metabólicos relacionados ao tratamento em relação aos antipsicóticos atípicos correntemente comercializados.
Os compostos da presente invenção têm utilidade em tratar de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo uma ou mais das seguintes condições ou doenças: esquizofrenia ou psicose, incluindo a esquizofrenia (paranóide, desorganizada, catatônica ou indiferenciada), distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral e distúrbio psicosepsicótico 5 induzido por substância ou induzido por medicamento (fenciclidina, cetamina e outros anestésicos dissociativos, anfetamina e outros psicoestimulantes e cocaína), psicose associada com distúrbios afetivos, psicose reativa breve, psicose esquizoafetiva, distúrbios do “espectro da esquizofrenia” tais como distúrbios da personalidade esquizóide ou esquizotípica, ou doença associada 10 com a psicose (tal como a depressão grave, o distúrbio maníaco-depressivo (bipolar), o mal de Alzheimer e a síndrome do estresse pós-traumático), incluindo os sintomas da esquizofrenia tanto os positivos quanto os negativos e outras psicoses; distúrbios cognitivos incluindo a demência (associada com o mal de Alzheimer, isquemia, a demência de múltiplos infartos, trauma, 15 problemas vasculares ou acidente vascular cerebral, a doença do HIV, o mal de Parkinson, a doença de Huntington, a doença de Pick, a doença de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, outras condições médicas gerais ou abuso de substâncias); delírio, distúrbio amnéstico ou declínio cognitivo relacionado à idade; distúrbios da ansiedade, incluindo o distúrbio de estresse 20 agudo, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivocompulsivo, ataque de pânico, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse póstraumático, distúrbio de ansiedade de separação, fobia social, fobia específica, distúrbio de ansiedade induzida por substância e ansiedade devida a uma condição médica geral; distúrbios relacionados à substância e 25 comportamentos de vícios (incluindo o delírio induzido por substância, a demência persistente, o distúrbio amnéstico persistente, distúrbio psicótico ou distúrbio de ansiedade; tolerância, dependência ou abstinência de substância, incluindo álcool, anfetaminas, canábis, cocaína, alucinógenos, inalantes, nicotina, opióides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos ou ansiolíticos); obesidade, bulimia nervosa e distúrbios de alimentação compulsiva; distúrbios bipolares, distúrbios do humor, incluindo dos distúrbios depressivos; depressão, incluindo a depressão unipolar, a depressão sazonal e a depressão de pós-parto, a síndrome pré-menstrual (PMS) e o distúrbio pré5 menstruai disfórico (PDD), distúrbios do humor devido a uma condição médica geral, e distúrbios do humor induzidos por substâncias; distúrbios do aprendizado, distúrbio desenvolvimentais difusos incluindo o distúrbio autístico, distúrbios da atenção incluindo o distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (ADHD) e distúrbio de conduta; distúrbios relacionados ao 10 receptor de NMDA, tais como o autismo, a depressão, o esquecimento benigno, os distúrbios do aprendizado da infância, e lesão fechada da cabeça; distúrbios do movimento, incluindo acinesia e síndromes acinético-rígidas (incluindo o mal de Parkinson, o parkinsonismo induzido pelo medicamento, parkinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, atrofia 15 multissistêmica, degeneração corticobasal, complexo da demência de parkinsonismo-ALS e calcificação dos gânglios basais), parkinsonismo induzido pela medicação (tal como o parkinsonismo induzida por drogas neurolépticas, síndrome maligna neuroléptica, distonia aguda induzida por drogas neurolépticas, acatisia aguda induzida por drogas neurolépticas, 20 discinesia tardia induzida por drogas neurolépticas e tremor postural induzido pela medicação), síndrome de Gilles de Ia Tourette, epilepsia, espasmos musculares e distúrbios associados com a espasticidade muscular ou fraqueza incluindo tremores, discinesias [incluindo tremor (tal como o tremor de repouso, o tremor postural e o tremor de intenção), coréia (tal como a coréia 25 de Sydenham, a doença de Huntington, a coréia hereditária benigna, a neuroacantocitose, a coréia sintomática, a coréia induzida pelo medicamento e o hemibalismo), mioclônus (incluindo o mioclônus generalizado e o mioclônus focal), tiques (incluindo os tiques simples, os tiques complexos e os tiques sintomáticos), e distonia (incluindo a distonia generalizada tal como a distonia idiopática, a distonia induzida pelo medicamento, a distonia sintomática e a distonia paroximal e a distonia focal tal como o blefarospasmo, distonia oromandibular, disfonia espasmódica, torcicolo espasmódico, distonia axial, cãibra de escritor distônica e distonia 5 hemiplégica)]; incontinência urinária; dano neuronal, incluindo o dano ocular, a retinopatia ou a degeneração macular do olho, zumbido, redução e perda auditiva, e edema cerebral; êmese; e distúrbios do sono, incluindo insônia e narcolepsia.
Dos distúrbios acima, o tratamento da esquizofrenia, distúrbio bipolar, depressão incluindo a depressão unipolar, a depressão sazonal e a depressão de pós-parto, a síndrome pré-menstrual (PMS) e o distúrbio disfórico pré-menstrual (PDD), os distúrbios do aprendizado, o distúrbio desenvolvimental difuso incluindo o distúrbio autístico, os distúrbios da atenção incluindo o Distúrbio de Déficit da Atenção/Hiperatividade, autismo, distúrbios de tiques incluindo o distúrbio de Tourette, os distúrbios da ansiedade incluindo a fobia e o distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios cognitivos associados com a demência, demência da AIDS, mal de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, espasticidade, mioclônus, espasmo muscular, zumbido e enfraquecimento e perda da audição, são de particular importância.
Em uma forma de realização específica, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbios cognitivos, compreendendo: administrar a um paciente em sua necessidade, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Distúrbios cognitivos específicos são a 25 demência, o delírio, distúrbios amnésticos e declínio cognitivo relacionado à idade. Presentemente, a revisão de texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta diagnostica que inclui distúrbios cognitivos incluindo demência, delírio, distúrbios amnésticos e declínio cognitivo relacionado à idade. Como aqui usado, a expressão “distúrbios cognitivos” inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais como descrito no DSM-IV-TR. O técnico versado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação 5 para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, a expressão “distúrbios cognitivos” intenta incluir distúrbios iguais que sejam descritos em outras fontes diagnosticas.
Em outra forma de realização específica, a presente invenção fornece um método para tratar de distúrbios de ansiedade, compreendendo: 10 administrar a um paciente em sua necessidade, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Distúrbios de ansiedade específicos são distúrbios de ansiedade generalizados, distúrbio obsessivo-compulsivo e ataque de pânico. No presente, a revisão de texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, 15 American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta diagnostica que inclui os distúrbios de ansiedade e o distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo-compulsivo e ataque de pânico. Como aqui usada, a expressão “distúrbios de ansiedade” inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais como descrito no DSM-IV-TR. O técnico habilitado 20 reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, a expressão “distúrbios de ansiedade” intenta incluir distúrbios iguais que sejam descritos em outras fontes diagnosticas.
Em outra forma de realização específica, a presente invenção
fornece um método para tratar de esquizofrenia ou psicose, compreendendo: administrar a um paciente em sua necessidade, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. As patologias específicas de esquizofrenia ou psicose são esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatônica ou indiferenciada e o distúrbio psicótico induzido por substância. No presente, a revisão de texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta diagnostica que inclui a 5 esquizofrenia paranóide, desorganizada, catatônica ou indiferenciada e o distúrbio psicótico induzido por substância. Como aqui usados, a expressão “esquizofrenia ou psicose” inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais, como descrito no DSM-IV-TR. O técnico habilitado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os 10 distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, a expressão “esquizofrenia ou psicose” intenta incluir distúrbios iguais que sejam descritos em outras fontes diagnosticas.
Em outra forma de realização específica, a presente invenção provê um método para tratar de distúrbios relacionados à substância e 15 comportamentos relacionados ao vício, compreendendo: administrar a um paciente em sua necessidade uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Distúrbios relacionados à substância e comportamentos relacionados ao vício particulares são a demência persistente, o distúrbio amnéstico persistente, o distúrbio psicótico ou o distúrbio de ansiedade 20 induzido pelo abuso de substância; e tolerância, dependência ou afastamento das substâncias de abuso. Presentemente, a revisão do texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta diagnostica que inclui a demência persistente, o distúrbio 25 amnéstico persistente, o distúrbio psicótico ou o distúrbio de ansiedade induzidos pelo abuso de substância; e tolerância, dependência ou afastamento das substâncias de abuso. Como aqui usada, a expressão “distúrbios relacionados à substância e comportamentos relacionados ao vício” inclui o tratamento daqueles distúrbios mentais descritos na DSM-IV-TR. O profissional habilitado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para os distúrbios mentais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim, a expressão “distúrbios relacionados à substância e comportamentos relacionados ao 5 vício” se entende incluir distúrbios semelhantes que sejam descritos em outras fontes diagnosticas.
Em outra forma de realização específica, a presente invenção fornece um método para tratar da dor, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade deste tratamento, uma quantidade eficaz de um 10 composto da presente invenção. Formas de realização específicas de dor são a dor nos ossos e nas juntas (osteoartrite), a dor do movimento repetitivo, a dor dental, a dor de câncer, a dor miofascial (lesão muscular, fibromialgia), a dor perioperatória (cirurgia geral, ginecológica), a dor crônica e a dor neuropática.
Em outra forma de realização específica, a presente invenção 15 fornece um método para tratar da obesidade ou distúrbios de alimentação associados com a excessiva ingestão de alimentos e complicações com isso associadas, compreendendo: administrar a um paciente em sua necessidade de tratamento, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Presentemente, a obesidade se acha incluída na décima edição da 20 International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD
10) (1992 Organização Mundial da Saúde) como uma condição médica geral. A revisão do texto da quarta edição do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) fornece uma ferramenta diagnostica que inclui a obesidade 25 na presença de fatores psicológicos que afetam a condição médica. Como aqui usada, a expressão “obesidade ou distúrbios da alimentação associados com a excessiva ingestão de alimentos” inclui o tratamento daquelas condições e distúrbios médicos descritos na ICD-10 e na DSM-IV-TR. O profissional habilitado reconhecerá que existem nomenclaturas alternativas, nosologias e sistemas de classificação para as condições médicas gerais, e que estes sistemas evoluem com o progresso médico e científico. Assim sendo, a expressão “obesidade ou distúrbios da alimentação associados com a excessiva ingestão de alimentos” é entendida incluir condições e distúrbios semelhantes que sejam descritos em outras fontes diagnosticas.
Os compostos objeto são ainda úteis em um método para a prevenção, o tratamento, o controle, a melhora ou a redução do risco das doenças, distúrbios e condições acima mencionados em combinação com outros agentes. Os compostos da presente invenção podem ser usados em 10 combinação com um ou mais outros medicamentos no tratamento, na prevenção, no controle, na melhora ou na redução do risco de doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção ou os outros medicamentos possam ter utilidade, em que a combinação entre si dos medicamentos sejam mais seguros ou mais eficazes que outro medicamento 15 isoladamente. Esse(s) outro(s) medicamento(s) pode(m) ser administrado(s) por uma via e em uma quantidade comumente para isso usada(s) simultânea ou seqüencialmente com um composto da presente invenção. Quando um composto da presente invenção é usado simultaneamente com um ou mais outros medicamentos, uma composição farmacêutica na forma de dosagem 20 unitária contendo esses outros medicamentos e o composto da presente invenção pode ser desejável. Entretanto, a terapia de combinação pode também incluir terapias em que o composto da presente invenção e um ou mais outros medicamentos sejam administrados em diferentes programas de sobreposição. Considera-se que, quando usados em combinação com um ou 25 mais outros ingredientes ativos, os compostos da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um deles seja usado isoladamente. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que contenham um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. As combinações acima incluem combinações de um composto da presente invenção, não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Da mesma forma, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com outros medicamentos que 5 sejam usados na prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco das doenças ou condições para as quais os compostos da presente invenção sejam úteis. Esses outros medicamentos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente para isso usada, simultânea ou seqüencialmente com um composto da presente invenção. Consequentemente, 10 as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos, além de um composto da presente invenção. A relação em peso do composto da presente invenção para o segundo ingrediente ativo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada. Assim, por 15 exemplo, quando um composto da presente invenção seja combinado com outro agente, a relação em peso do composto da presente invenção para o outro agente variará em geral de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, tal como de cerca de 200:1 a cerca de 1:200. As combinações de um composto da presente invenção com outros ingredientes ativos também em geral de situará 20 dentro da faixa acima mencionada, mas, em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser usada.
Em tais combinações, o composto da presente invenção e outros agentes ativos podem ser administrados separadamente ou em combinação. Além disso, a administração de um elemento pode ser feita anterior, simultânea ou subsequente à administração de outro(s) agente(s).
Consequentemente, os compostos objeto podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros agentes que sejam conhecidos como sendo benéficos nas indicações objeto ou com outros medicamentos que afetem os receptores ou as enzimas que, ou aumentam a eficácia, a segurança, a conveniência, ou reduzam efeitos colaterais ou a toxicidade indesejáveis dos compostos da presente invenção. O composto objeto e outro agente podem ser coadministrados ou em terapia concomitante ou em uma combinação fixada.
Em uma forma de realização, o composto objeto pode ser 5 empregado em combinação com agentes anti-Alzheimer, inibidores da betasecretase, inibidores da gama-secretase, inibidores da HMG-CoA redutase, NSAID’s incluindo ibuprofeno, vitamina E e anticorpos antiamilóides.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser empregado em combinação com sedativos, hipnóticos, anxiolíticos, 10 antipsicóticos, agentes antiansiedade, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas e antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbituratos, antagonistas 5HT-2, e outros, tais como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amissulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, 15 bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína cloral, hidrato cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam,desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenildramina, doxepina, estazolam, 20 etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, lítio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, mecloqualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, 25 nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldeído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclone, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoroperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem, e seus sais, e combinações destes, etc., ou o composto objeto pode ser administrado em combinação com o uso de métodos físicos, tal como com terapia de luz ou estímulo elétrico.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser empregado em combinação com levodopa (com ou sem um inibidor de descarboxilase extracerebral seletivo, tal como carbidopa ou benserazida), anticolinérgicos tais como a biperidena (opcionalmente como seu sal de cloridreto ou de lactato) e cloridreto de triexilfenildila (benzexol), inibidores de COMT tais como entacapona, inibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas do receptor da adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas do receptor de NMDA, antagonistas do receptor de serotonina e agonistas do receptor de dopamina tais como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lusirida, naxagolida, pergolida e pramipexol. Será observado que o agonista da dopamina pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo o bromidreto de alentemol, o mesilato de bromocriptina, o mesilato de fenoldopam, o cloridreto de naxagolida e o mesilato de pergolida. A lisurida e o pramipexol são usados comumente em uma forma não de sal.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser empregado em combinação com um composto da fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e classes de indolona de agente neuroléptico. Exemplos adequados de fenotiazinas 25 incluem a clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina e trifluoroperazina. Exemplos adequados de tioxantenos incluem o clorprotizeno e o tiotizeno. Um exemplo de uma dibenzazepina é a clozapina. Um exemplo de uma butirofenona é o haloperidol. Um exemplo de uma difenilbutilpiperidina é a pimozida. Um exemplo de uma indolona é a molindolona. Outros agentes neurolépticos incluem a loxapina, sulpirida e risperidona. Será observado que os agentes neurolépticos, quando usados em combinação com o composto objeto, podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, o 5 cloridreto de clorpromazina, o besilato de mesoridazina, o cloridreto de tioridazina, o maleato de acetofenazina, o cloridreto de flufenazina, o enatato de flufenazina, decanoato de flufenazina, cloridreto de trifluoperazina, cloridreto de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina e cloridreto de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, 10 pimozida e risperidona são comumente usados em uma forma que não de sal. Assim, o composto objeto pode ser empregado em combinação com acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amissulprida, benzexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa com benserazida, levodopa com 15 carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, triexifenidila, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina ou ziprasidona.
Em outra forma de realização, o composto objeto pode ser 20 empregado em combinação com um agente antidepressivo ou antiansiedade, incluindo os inibidores de reabsorção da norepinefrina (incluindo os tricíclicos de amina terciária e os tricíclicos de amina secundária), os inibidores de reabsorção da serotonina seletiva (SSRIs), os inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), os inibidores reversíveis da monoamina 25 oxidase (RIMAs), os inibidores da reabsorção da serotonina e da noradrenalina (SNRIs), os antagonistas do fator de liberação da corticotropina (CRF), os antagonistas do α-adrenorreceptor, os antagonistas do receptor da neurocinina-1, antidepressivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas ou antagonistas de 5-HTiA, especialmente os agonistas parciais de 5-HTia, e os antagonistas do fator de liberação da corticotropina (CRF). Agentes específicos incluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina; isocarboxazida, 5 fenelzina, tranilcipromina e selegilina; moclorbemida; venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropion, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam; buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, e os sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados
pelas vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracistemal ou infusão, injeção subcutânea, ou implante), pulverização em inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica, e podem ser formulados, isoladamente ou juntos, em 15 formulações unitárias de dosagem adequadas contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais, apropriados para cada via de administração. Além do tratamento de animais de sangue quente tais como camundongos, ratos, cavalos, gado bovino, carneiros, cães, gatos, macacos etc., os compostos da invenção são eficazes 20 para uso em seres humanos.
O termo “composição”, como aqui usado, intenta incluir um produto contendo ingredientes especificados em quantidades ou proporções predeterminadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades 25 especificadas. Este termo, em relação às composições farmacêuticas, inclui um produto compreendendo um ou mais ingredientes ativos, e um veículo opcional contendo ingredientes inertes, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Em geral, as composições farmacêuticas são preparadas pela colocação uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e depois, 5 se necessário, formar o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto ativo objeto é incluído em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou condição das doenças. Em conseqüência, a composição farmacêutica da presente invenção inclui qualquer composição produzida pela mistura de um composto da 10 presente invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo de agentes 15 edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes de preservação, de modo a prover preparações farmaceuticamente superiores agradáveis ao paladar. Os tabletes contêm o ingrediente ativo em mistura com os excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação dos tabletes. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles 20 podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrintestinal e por esse meio prover uma ação prolongada através de um período mais longo. As composições para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que os ingredientes ativos são misturados com um diluente sólido inerte, por 25 exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite. As suspensões aquosas, as suspensões oleosas, os pós ou grânulos dispersíveis, emulsões de óleo em água, e suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril podem ser preparadas por métodos padrão conhecidos na técnica.
Os compostos objeto são ainda úteis em um método para a prevenção, tratamento, controle, melhora ou redução do risco das doenças, distúrbios e condições observadas neste relatório. A dosagem do ingrediente 5 ativo nas composições desta invenção pode ser variada, porém é necessário que a quantidade do ingrediente ativo seja tal que uma forma de dosagem adequada seja obtida. O ingrediente ativo pode ser administrado aos pacientes (animais e seres humanos) em necessidade de tal tratamento, nas dosagens que proporcionem eficácia farmacêutica ótima. A dosagem selecionada 10 depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração e da duração do tratamento. A dose variará de paciente para paciente, dependendo da natureza e da gravidade da doença, do peso do paciente, de dietas especiais então sendo seguidas por um paciente, da medicação simultânea e de outros fatores que aqueles versados na técnica identificarão. Geralmente os níveis de 15 dosagem entre 0,0001 a 10 mg/kg de peso do corpo diariamente são administrados ao paciente, por exemplo seres humanos e seres humanos de idade avançada. A faixa de dosagem será geralmente de cerca de 0,5 mg a 1,0 g por paciente por dia, a qual pode ser administrada em doses únicas ou múltiplas. Em uma forma de realização, a faixa de dosagem será de cerca de 20 0,5 mg a 500 mg por paciente por dia; em outra forma de realização, de cerca de 0,5 mg a 200 mg por paciente por dia; e ainda em outra forma de realização, de cerca de 5 mg a 50 mg por paciente por dia. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser fornecidas em uma formulação de dosagem sólida tal como contendo cerca de 0,5 mg a 500 mg de 25 ingrediente ativo, ou contendo cerca de 1 mg a 250 mg de ingrediente ativo. A composição farmacêutica pode ser fornecida em uma formulação de dosagem sólida contendo cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg ou 250 mg de ingrediente ativo. Para a administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de tabletes contendo 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, tal como 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, tal como uma 5 vez ou duas vezes por dia.
Vários métodos para preparar os compostos desta invenção são ilustrados nos seguintes Esquemas e Exemplos. Os materiais de partida e os intermediários necessários acham-se, em alguns casos, comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados de acordo com procedimentos da 10 literatura, ou como ilustrado no presente relatório. Os compostos desta invenção podem ser preparados pelo emprego de reações como mostrado nos seguintes esquemas, além de outras manipulações padrão que são conhecidas da literatura ou exemplificadas nos procedimentos experimentais. A numeração dos substituintes, conforme apresentada nos esquemas, não se 15 correlacionam necessariamente com aquela usada nas reivindicações e, frequentemente, para clareza, um substituinte único é apresentado ligado ao composto em que substituintes múltiplos sejam considerados sob as definições aqui acima apresentadas. As reações usadas para gerar os compostos desta invenção são preparadas pelo emprego de reações como 20 mostradas nos esquemas e nos exemplos citados neste relatório, além de outras manipulações padrão tais como a hidrólise de éster, a clivagem de grupos de proteção, etc., como pode ser conhecido na literatura ou exemplificado nos procedimentos experimentais.
Em alguns casos, o produto final pode ser ainda modificado, 25 por exemplo pela manipulação dos substituintes. Estas manipulações podem incluir, porém sem limitar, as reações de redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise que são comumente conhecidas daqueles habilitados na técnica. Em alguns casos, a ordem de realizar os esquemas de reação acima pode ser variada para facilitar a reação ou para evitar produtos de reação indesejáveis. Os seguintes exemplos são fornecidos de modo que a invenção possa ser mais completamente entendida. Estes exemplos são ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitativos da invenção, sob qualquer aspecto.
EXEMPLO 1
ETAPA lrac-(3aS,4S7S7aR)-tetraídro-lH-4J-metanoisoindol-l,3,5(4HV triona
Trióxido de cromo (2,7 g) foi dissolvido em ácido sulfurico concentrado (2,3 ml) e água (10 ml). 12,17 ml desta solução foram adicionados às gotas a uma solução a 0 0C de rac-(3aS, 4R, 5S, 7R, 7aR)-5- hidróxi-hexaidro-lH-4,7-metanoisoindol-l,3-diona (4,21 g) (preparada pela modificação dos procedimentos da Publicação de Patente Japonesa JP 8- 333368, de 17 de dezembro de 1996), em 20 ml de acetona. Após 1 hora, 2- propanol (20 ml) foi adicionado, e a reação foi agitada por 30 minutos (dissipados cor de laranja). A reação foi filtrada através de celita e concentrada in vacuo. A cromatografia em gel de sílica eluindo com 5 CH2Cl2:MeOH a 98:2 produziu 4 g do composto do título como um sólido branco.
ETAPA 2:
rac-f3aS,4S.5R,7S,7aR)-5-hidróxi-5-metil-hexaídro-lH-4,7-metanoisoindol
1,3-diona
O
A uma solução a -78 0C de rac-(3aS,4S.5R,7S,7aR)-tetraidro
lH-4,7-metanoisoindol-l,3,5(4H)-triona (1,08 g, 6,03 mmoles) (Kossakowski, Jerzy; Zawadowski, Teodor; Balicka, Eliza., Acta Poloniae Pharmaceutica (1997), 54(6), 479-481) em 50 ml de THF anidro, foi adicionado brometo de metilmagnésio (5,02 ml de uma solução a 3 M em THF, 15,07 mmoles). Após 2 horas, um adicional de 3 ml de solução de brometo de metilmagnésio foi acrescentado. Após outras 2 horas, um adicional de 2 ml de solução de brometo de metilmagnésio foi acrescentado. Após o total de 6 horas a -78 °C, o banho de esfriamento foi removido e a reação foi deixada aquecer-se até temperatura ambiente. A reação foi extinta com ácido acético (1,725 ml, 30,1 mmoles (Cuidadosamente). 200 ul de água foram adicionados, e a mistura foi diluída com CH2Cl2 e 2 ml de MeOH. A mistura foi secada através de Na2SO4, filtrada e concentrada para dar uma espuma branca. A espuma foi dissolvida em 5 % de MeOH/CH2Cl2 e filtrada através de um tampão de sílica para dar o composto do título como um sólido amarelado. ETAPA 3
(3aS,4S,5RJS,7aRV2-r(ÜR,2R)-2-{r4-(T,2-benzisotiazol-3-ir)piperazin-liHmetiücicloexil)metiH-5-hidróxi-5-metil-hexaídro-lH-4.7-metanoisoindol
1,3-diona
e (3aR,4S,5S.7SJaSV2-\(( 1 R,2RV2- (\4-( 1.2-benzisotiazol-3-
iPpiperazin-1 -i lmetil) cicloexi Dmetill 5-hidróxi-5-meti 1-hexaídro-1 H-4,7- metanoisoindol -1,3-diona
A uma solução de rac-(3aS,4S,5R,7S,7aR)-5-hidróxi-5-metilhexaídro-lH-4,7-metanoisoindol-1,3-diona (88 mg, 0,451 mmol) em tolueno 10 (5 ml) e DMF (1,8 ml) foram adicionados metanossulfonato de trans-R,R3 a,7a-octaídroisoindólio-2-espiro-1 ’ - [4 ’ -(1,2-benzoisotiazol-3 -il)}piperazina (191 mg, 0,451 mmol) e carbonato de potássio (125 mg, 0,902 mmol). A reação foi aquecida em 110 0C por 23 horas, depois removida do calor. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, e a solução aquosa foi 15 lavada uma vez mais com acetato de etila. As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com EtOAc/hexanos para dar 189 mg de uma mistura dos dois compostos do título. HPLC preparativa (Chiralcel OD, 60 % EtOH/hexanos + 0,1 % de dietilamina) fornecida: (3aS,4S,5R,7S,7aR)-2-[((lR,2R)-2-{[4-(l,2-benziso-tiazol-3-il)piperazin-l
il]metil}cicloexil)metil]-5-hidróxi-5-metil-hexaídro-lH-4,7-metanoisoindol
1,3-diona e (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2-[((lR,2R)-2-{[4-(l,2-benzisotiazol-3- 5 il)piperazin-l-il]metil}cicloexil)metil]-5-hidróxi-5-metil-hexaídro-lH-4,7- metanoisoindol-1,3 -diona. (3 aS ,4S, 5R, 7 S ,7aR)-2- [((1 R,2R)-2- {[4-( 1,2- benzisotiazol-3-il)piperazin-1 -il]metil} cicloexil)metil] -5-hidróxi-5-metilhexaídro-lH-4,7-metanoisoindol-l,3-diona. Tempo de retenção de 4,6 minutos. 1H RMN (CDCl3) δ 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,80 (d, 1H, J = 8 Hz); 10 7,46 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz); 3,94 (dd, 1H, J = 13, 4 Hz); 3,53 (t, 3H, J = 5 Hz); 3,50 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,34 (dd, 1H, J = 13, 10 Hz); 2,73 (d,
1H, J = 7 Hz); 2,68-2,59 (m, 6 H); 2,48 (s, 1H); 2,23 (dd, 1H, J = 13, 7 Hz); 1,89 (br d, 1H, J = 14 Hz); 1,74 (dd, 1H, J = 13, 5 Hz); 1,67 (br d, 2H, J = 12 Hz); 1,61-1,51 (m, 3H); 1,48 (d, 2H, J = 11 Hz); 1,41 (s, 3H); 1,38 (dd, 1H, J 15 = 13, 3 Hz); 1,27-1,09 (m, 4H); 1,06-0,96 (m, 2H). HRMS (ESI) calculado para C29H38N4O3S: 523,2738 [M+H]+; encontrado: 523,2713. Afinidade In Vitro (Ki) sobre Receptores Humanos: 5HT1A (nativo) 8 nM; a2C 9 nM; a2A 59 nM; D2 1 nM; 5HT2A <10 nM; D3 2 nM; 5HT2C 16 nM; Hl 371 nM; Dl 457 nM; alA 31 nM; alD 82 nM; hERG 644 nM. Potência 20 Funcional (IC50) sobre Receptores Humanos: 5HT1A EC50 = 98 (77 % máx); oc2C 160 nM; a2A 1217 nM; 5HT2A 32 nM; D2 25 nM; Dl 1650 nM; 5HT2C 1707 nM; Hl 3100 nM; hERG 4000 nM. (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2- [((1 R,2R)-2- {[4-( 1,2-benzisotiazol-3 -il)-piperazin-1 -il] metil} cicloexil)metil] 5-hidróxi-5-metil-hexaídro- lH-4,7-metanoisoindol-1,3-diona. Tempo de 25 retenção 5,2 minutos. 1H RMN (CDC13) δ 7,91 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,80 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,46 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz); 3,95 (dd, 1H, J = 13, 4 Hz); 3,53 (t, 3H, J = 5 Hz); 3,50 (d, 1H, J = 7 Hz); 3,34 (dd, 1H, J - 13, 10 Hz); 2,73 (d, 1H, J = 7 Hz); 2,68-2,59 (m, 6 H); 2,48 (s, 1H); 2,23 (dd, 1H, J = 13, 7 Hz); 1,89 (br d, 1H, J = 13 Hz); 1,74 (dd, 1H, J = 13, 5 Hz); 1,70-1,46 (m, 7H); 1,41 (s, 3H); 1,37 (dd, 1Η, J = 13, 3 Hz); 1,27-1,09 (m, 4H); 1,06-
0,96 (m, 2Η). HRMS (ESI) calculado para C29H38N4O3S: 523,2738 [M+H]+; encontrado: 523,2709.
Os compostos da Tabela 1 foram sintetizados como mostrado 5 acima, mas substituindo-se o rac-(3aS,4S,5R,7S,7aR)-5-hidróxi-5-alquilhexaídro-lH-4,7-metanoisoindol-1,3-diona como descrito nos Esquemas e nos exemplos acima. Os materiais de partida necessários eram disponíveis comercialmente, descritos na literatura ou facilmente sintetizados por uma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica.
10 TABELA I
Composto Nomeuclahua MS M+l CHi^CK/-K_On~<^ (3aR,4S,5S,7S,7aS)-2- 537,2867 o [((lR,2R)-2-{[4-(l,2- b enzis otiazol-3-il) piperaziii-1 -ilmetil) ciclo exil)inetil] -5 -liidrõxi-5 -edlhexaídro-lH-4,7- metanoisoindol-1,3- diona ° ( \ (3aS,4S,5R,7S,7aR) 537,2863 ru N--- ---tf f -2-[((lR,2R)-2-{[4- O (1,2 -b enzis o tiazol-3 -il) piperaziu-1 -il]metil}cicloexil) Hietü] -5 -liidróxi-5 - etálliexaidio-lH-4,7- metanoisoindoi- 1,3-diona m^yA Ç\ N_s (3aR,4S,5Ss7S,7aS) 577,2432 CF3^\J^/N---* '---_H---(] -2-[((lR,2R)-2-{[4-(l,2- o b enzis o tiazol-3 -il)pip er azin -1 -il]iiietü}cicloexü)inetil] -5 -Iiidf óxi-5 -trifluro-metílhexaídro-lH-4,7-iuetanoisoindol-1,3-diona o (3aS,4S,5R,7S,7aR) 577,2433 -2-[((lR,2R)-2-{[4- (1 h2-benzisotiazol-3-il) piperazin-l-il] metil}cicloexil)metil] -5-hidróxi-5- trifluorometil-liexaídro1H-4.7 -uietanoisoindol1,3-diona, Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada Com referência a certas de suas formas de realização particulares, aqueles habilitados na técnica observarão que várias adaptações, mudanças, 5 modificações, substituições, deleções ou adições dos procedimentos e protocolos podem ser feitas, sem que se afaste do espírito e escopo da invenção.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula I: em que: R1 é alquila Cj.6, que é não substituída ou substituída por 1 a 6 fluoro, em que R1 e o grupo hidroxila no anel são ligados ao mesmo átomo de carbono; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia’: <formula>formula see original document page 33</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ib: <formula>formula see original document page 33</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ib’: <formula>formula see original document page 33</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-3, que é não substituída ou substituída por 1-6 fluoro.
7.Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de: (1) metila, (2) etila, (3) n-propila, (4) isopropila, (5) trifluorometila e (6) trifluoroetila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é etila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R1 é trifluorometila.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 35</formula> <formula>formula see original document page 36</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
14. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, o uso caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio psicótico.
15. Método para tratar uma condição sendo distúrbio neurológico ou psiquiátrico associado com a disfunção da neurotransmissão da dopamina D2 e da serotonina 5-HT2A em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Método para tratar uma condição sendo esquizofrenia em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Método para tratar uma condição sendo distúrbio bipolar em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18. Método para tratar uma doença sendo mal de Alzheimer em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
19. Método para intensificar a cognição em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
20. Método para tratar uma condição ansiedade em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
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