BRPI0809567A2 - Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, método para modular a atividade de um receptor de p2x7, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, e para determinar a presença ou ausência do receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondiciaonada, e, uso de um composto Download PDF

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BRPI0809567A2
BRPI0809567A2 BRPI0809567-1A BRPI0809567A BRPI0809567A2 BR PI0809567 A2 BRPI0809567 A2 BR PI0809567A2 BR PI0809567 A BRPI0809567 A BR PI0809567A BR PI0809567 A2 BRPI0809567 A2 BR PI0809567A2
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pyrazolo
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ylmethyl
adamantan
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BRPI0809567-1A
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David C Ihle
Qin Guo
Kevin Hodgetts
Jun Yuan
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Lundbeck & Co As H
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Description

I “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA MODULAR A ATIVIDADE DE UM RECEPTOR DE P2X7, PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO RESPONSIVA Ã MODULAÇÃO DO RECEPTOR DE P2X7 EM UM PACIENTE, PARA INIBIR A MORTE DAS 5 CÉLULAS DO GÂNGLIO RETINAL EM UM PACIENTE, E PARA DETERMINAR A PRESENÇA OU AUSÊNCIA DO RECEPTOR DE P2X7 EM UMA AMOSTRA, PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA ACONDICIONADA, E, USO DE UM COMPOSTO”
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S.
No. 60/910,864, depositado em 10 de abril de 2007, que é aqui incorporado por referência para qualquer assunto neste que seja aqui omitido.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção diz respeito no geral aos análogos de heteroaril 15 amida que tem propriedades farmacológicas úteis. A invenção ainda diz respeito ao uso de tais compostos para tratar condições relacionadas com a ativação do receptor P2X7, para identificar outros agentes que se ligam ao receptor de P2X7 e como sondas para a detecção e localização dos receptores de P2X7.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A percepção da dor, ou nocicepção, é mediada pelos terminais periféricos de um grupo de neurônios sensoriais especializados, chamados de “nociceptores.” Uma ampla variedade de estímulos físicos e químicos induzem a ativação de tais neurônios em mamíferos, levando ao 25 reconhecimento de um estímulo potencialmente nocivo. A ativação inadequada ou excessiva de nociceptores, entretanto, pode resultar em dor debilitante aguda ou crônica.
A dor neuropática, que tipicamente resulta do dano ao sistema nervoso, envolve a transmissão de sinal de dor na ausência de estímulo, a dor de um estímulo normalmente inócuo (alodinia) e dor aumentada de um estímulo normalmente doloroso (hiperalgesia). Na maioria dos casos, a dor neuropática é considerada ocorrer por causa da sensibilização nos sistemas nervoso periférico e central a seguir do dano inicial ao sistema nervoso 5 periférico (por exemplo, por intermédio da lesão direta ou doença sistêmica). Dor neuropática é tipicamente abrasadora, aguda e contínua na sua intensidade e pode algumas vezes ser mais debilitante do que a lesão inicial ou processo de doença que a induz.
Os tratamentos existentes para a dor neuropática são no geral subótimas. Opiatos, tais como morfina, são analgésicos potentes, mas a sua utilidade é limitada por causa dos efeitos colaterais adversos, tais como dependência física e propriedades de retirada, assim como depressão respiratória, mudanças de humor e motilidade intestinal diminuída com constipação concomitante, náusea, vômito e alterações nos sistemas nervosos endócrino e autonômico. Além disso, a dor neuropática frequentemente não é responsiva ou apenas parcialmente responsiva aos regimes analgésicos de opióide convencionais ou ao tratamento com outros medicamentos, tais como gabapentina. Os tratamentos que utilizam a cetamina antagonista de N-metilD-aspartato ou a clonidina agonista de alfa(2)-adrenérgico podem reduzir as dores aguda ou crônica e permitem uma redução no consumo de opióide, mas estes agentes são de modo freqüente escassamente tolerados devido aos efeitos colaterais.
Uma outra condição comum para a qual as terapias existentes são insuficientes ou problemáticas é a inflamação. A inflamação transitória é 25 um mecanismo benéfico que protege os mamíferos de patógenos invasores. A inflamação descontrolada, entretanto, causa dano ao tecido e dor e é a causa subjacente de muitas enfermidades, incluindo a asma, assim como outras doenças alérgicas, infecciosas, autoimunes, degenerativas e idiopáticas. Os tratamentos existentes frequentemente exibem eficácia baixa, demorada ou apenas temporária, efeitos colaterais indesejáveis e/ou uma falta de seletividade. Existe uma necessidade contínua quanto a novos medicamentos que superem um ou mais das deficiências dos medicamentos correntemente usados para a imunossupressão ou no tratamento ou prevenção de distúrbios 5 inflamatórios, incluindo distúrbios alérgicos, distúrbios autoimunes, distúrbios fibrogênicos e doenças neurodegenerativas, tais como esclerose múltiplas, esclerose lateral amiotrófica, mal de Alzheimer e doença de Huntington.
O receptor de P2X7 (“P2X7”) é um canal iônico ativado por 10 ligando que é ativado pelo ATP e está presente em uma variedade de tipos de célula, incluindo micróglia no sistema nervoso central e células envolvidas na inflamação e função do sistema imune. Em particular, P2X7 está envolvido na ativação de linfócitos e monócitos/macrófagos levando à liberação aumentada de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNFalfa e IL-I beta) a partir
destas células. Estudos recentes indicam que a inibição da ativação de P2X7 em situações de inflamação (por exemplo, artrite reumatóide e outras doenças autoimunes, osteoartrite, uveíte, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença do intestino inflamatório) ou fibrose intersticial resulta em um efeito terapêutico. Estes e outros estudos indicam que os antagonistas de P2X7 20 podem encontrar uso no tratamento e profilaxia da dor, incluindo dor aguda, crônica e neuropática, assim como uma variedade de outras condições incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, artrosclerose, doença do intestino inflamatório, mal de Alzheimer, lesão cerebral traumática, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e fibrose de órgãos internos (por exemplo, 25 fibrose intersticial).
Os antagonistas de P2X7 de molécula pequena são desejáveis para tais terapias. A presente invenção satisfaz esta necessidade e fornece outras vantagens relacionadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece análogos de heteroaril amida da
fórmula I:
X-Y
W
u
Fórmula I
assim como sais farmaceuticamente aceitáveis de tais
compostos.
5
Dentro da Fórmula I:
T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N;
em certas formas de realização, exatamente um de T, U e V é CRA;
W é -C(=0)NR4-, -NR4CC=O)- ou -NR4-NR4-CC=O)-;
X é ausente ou alquileno C1-C6 que é substituído com O a 4
substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila Ci-C4, (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2 e fenil-alquila Co-C2; (ii) substituintes que são tomados juntos para formar um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros; e (iii) substituintes que são tomados juntos com R4 para formar um heterocicloalquila de 4 a 7 membros;
Y é alquila CrCs, cicloalquila C3-Ci6, heterocicloalquila de 4 a
16 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído e cada um dos quais é preferivelmente substituído com 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, 20 aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila, 25 mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminossulfonila e (alquila Ci-C6) sulfonilamino;
Zi e Z3 são independentemente N, CH ou carbono substituído (por exemplo, CR2);
Z2 é N, CH ou carbono substituído (por exemplo, CRa ou
CR2);
Cada R2 e cada R3 são independentemente escolhidos de 5 hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, amino-sulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila Cj-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, alcanoíla Cj-C6, éter de alquila C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Cj-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alcanoíla CrC6 10 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila C1- C6) aminossulfonila e (alquila CrC6) sulfonilamino;
Cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila Cj-C6, (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2 ou quando junto com um substituinte de X para formar um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; e Ra é um grupo da fórmula -L-A-M, em que:
L é ausente ou alquileno C1-C6 que é opcionalmente modificada pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, alquileno este que é opcionalmente substituído com oxo ou uma porção ácida tal como -COOH, SO3H, -SO2NH2, -PO3H2, tetrazol ou oxadizolona;
A é ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-C7) alquileno C0-C4 ou (heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquileno C0-C4; em que R6 é hidrogênio ou alquila C1-C6; e
Mé:
(i) hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila ou
COOH; ou
(ii) haloalquila C1-C6, alcóxi CrC6, carbociclo de 5 a 10 membros, heterociclo de 4 a 10 membros, alcanoilóxi C1-C6, alcanoíla C1-C6 amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila Cj-C6 sulfonilamino, alquila C1-C6 sulfonilóxi, mono- ou di-alquila CrC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, ou mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila; cada um dos quais é opcionalmente substituído e cada um dos quais é preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, 5 amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Cj-C6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 10 amino) carbonila e heterociclo de 4 a 7 membros.
Dentro de certos aspectos, Y é cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 16 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído com 0 a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, 15 aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila C1-C6, aminoalquila Cj-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi Ci-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla Cj-C6, alquila Cj-C6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila Co-C4, mono- ou di-(alquila C1- C6) amino, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) 20 aminocarbonila, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila e (alquila C1- C6) sulfonilamino;
Dentro de certos aspectos, análogos de heteroaril amida da fórmula I são antagonistas P2X7 com um valor IC50 não maior do que 20 micromolares, 10 micromolares, 5 micromolares, 1 micromolar, 500 25 nanomolar ou 100 nanomolares em um ensaio in vitro para a determinação da atividade antagonista de P2X7. Em certas formas de realização, tais agonistas P2X7 não exibem nenhuma atividade agonista detectável em um ensaio in vitro da atividade P2X7 (isto é, em um ensaio fornecido no Exemplo 4, aqui) em uma concentração igual à IC50, 10 vezes a IC50 ou 100 vezes a IC50 e/ou em uma concentração de 2.500 nM.
Dentro de certos aspectos, análogos de heteroaril amida aqui fornecidos são rotulados com um marcador detectável (por exemplo, radiorrotulado ou conjugado de fluoresceína).
A presente invenção ainda fornece, dentro de outros aspectos,
composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um análogo de heteroaril amida fornecido aqui em combinação com um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitáveis.
Dentro de outros aspectos, os métodos são fornecidos para 10 modulação (por exemplo, redução) da ativação ou atividade P2X7 celular, que compreendem contatar uma célula (por exemplo, micróglia, astrócito ou macrófagos ou monócitos periféricos) que expressa um P2X7 com pelo menos um modulador de P2X7 como aqui descrito. Tal contato pode ocorrer in vivo ou in vitro e é no geral realizado usando uma concentração do modulador de 15 P2X7 que é suficiente para alterar a detectabilidade da atividade P2X7 in vitro (como determinado usando um ensaio fornecido no Exemplo 4).
A presente invenção ainda fornece métodos para tratar uma condição responsiva à modulação de P2X7 em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista P2X7 como aqui descrito.
Dentro de outros aspectos, os métodos são fornecidos para tratar a dor em um paciente, que compreende administrar a um paciente que sofre de (ou em risco para) dor uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista P2X7 como aqui descrito.
Dentro de outros aspectos, os métodos são fornecidos para
tratar a inflamação em um paciente, que compreende administrar a um paciente que sofre de (ou em risco para) inflamação uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista P2X7 como aqui descrito. Os métodos também são fornecidos para tratar osteoartrite, artrite reumatóide, arterosclerose, doença do intestino inflamatória, mal de Alzheimer, lesão cerebral traumática, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, condições oculares (por exemplo, glaucoma), cirrose, lupo, 5 esclerodermia, ou fibrose dos órgãos internos (por exemplo, fibrose intersticial) em um paciente, que compreende administrar a um paciente que sofre de (ou em risco para) uma ou mais das condições precedentes uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista P2X7 como aqui descrito.
Ainda dentro de outros aspectos, a presente invenção fornece
métodos para inibir a morte de das células do gânglio retinal em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um antagonista P2X7 como aqui descrito.
Os métodos também são fornecidos para identificar um agente 15 que se liga ao P2X7, que compreendem: (a) contatar o P2X7 com um composto rotulado que é um análogo de heteroaril amida como aqui descrito sob as condições que permitam a ligação do composto ao P2X7, gerando deste modo o composto ligado, rotulado; (b) determinar um sinal que corresponda à quantidade do composto ligado, rotulado na ausência agente de teste; (c) 20 contatar o composto ligado, rotulado com um agente de teste; (d) determinar um sinal que corresponda à quantidade do composto ligado, rotulado na presença do agente de teste; e (e) determinar um diminuir no sinal detectado na etapa (d), como comparado ao sinal detectado na etapa (b).
Dentro de outros aspectos, a presente invenção fornece 25 métodos para determinar a presença ou ausência de P2X7 em uma amostra, que compreende: (a) contatar uma amostra com um composto como aqui descrito sob as condições que permitam a modulação pelo composto da atividade de P2X7; e (b) determinar um sinal indicativo de um nível do composto que module a atividade de P2X7. A presente invenção também fornece preparações farmacêuticas acondicionadas, que compreende: (a) uma composição farmacêutica como aqui descrita em um recipiente; e (b) instruções para uso da composição para (i) tratar uma ou mais condições responsivas à modulação 5 de P2X7, tais com a dor, osteoartrite, artrite reumatóide, arterosclerose, doença do intestino inflamatória, mal de Alzheimer, lesão cerebral traumática, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, condições oculares (por exemplo, glaucoma), cirrose, lupo, esclerodermia, e/ou fibrose dos órgãos internos (por exemplo, fibrose intersticial) ou (ii) fornecer neuroproteção retinal (por 10 exemplo, inibir a morte das células do gânglio retinal).
Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para preparar os compostos aqui divulgados, incluindo os intermediários.
Estes e outros aspectos da invenção tomar-se-ão evidentes na referência à seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Como mencionado acima, a presente invenção fornece análogos de heteroaril amida. Tais compostos podem ser usados in vitro ou in vivo, para modular a atividade de P2X7 em uma variedade de contextos.
Terminologia
Os compostos são no geral aqui descritos usando nomenclatura padrão. Para os compostos tendo centros assimétricos, deve ser entendido que (a menos que de outro modo especificado) todos dos isômero óticos e misturas destes são abrangidos. Além disso os compostos com ligações duplas 25 carbono-carbono podem ocorrer nas formas ZeE, com todas as formas isoméricas dos compostos sendo incluídas na presente invenção a menos que de outro modo especificado. Onde um composto existe em várias formas tautoméricas, um composto relatado não é limitado a qualquer um tautômero específico, mas ao invés é intencionado a abranger todas as formas tautoméricas. Certos dos compostos são aqui descritos usando uma fórmula geral que inclui variáveis (por exemplo, R1, A, X). A menos que de outro modo especificado, cada variável dentro de uma tal fórmula é definida independentemente de qualquer outra variável e qualquer variável que ocorra 5 mais do que uma vez em uma fórmula é definida independentemente em cada ocorrência.
A frase “análogo de heteroaril amida,” como aqui usado, abrange todos os compostos da fórmula I, assim como os compostos das outras fórmulas fornecidas aqui (incluindo quaisquer enantiômeros, racematos 10 e estereoisômeros) e sais destes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas formas de realização, pirimidinonas substituídas fornecidas aqui são isoladas de modo a serem substancialmente livres do solvente orgânico residual (isto é, qualquer um de tais solventes na preparação está presente em uma quantidade que está no ou abaixo do limite ajustado para este solvente pelo International 15 Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)).
Um “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto aqui relatado é um sal ácido ou base que é adequado para o uso em contato com os tecidos de ser humano ou animais sem a toxicidade excessiva ou 20 carcinogenicidade e preferivelmente sem irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação. Tais sais incluem sais ácidos minerais e orgânicos de resíduos básicos tais como aminas, assim como alquila ou sais orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos. Ânions farmaceuticamente aceitáveis específicos para o uso na formação de sal incluem, mas não são 25 limitados a, acetato, 2-acetoxibenzoato, ascorbato, benzoato, bicarbonato, brometo, edetato de cálcio, carbonato, cloreto, citrato, dicloridreto, difosfato, ditartarato, edetato, estolato (etil-succinato), formiato, fumarato, gliceptato, gliconato, glitamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, iodidreto, hidroximaleato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, metilbrometo, metil-nitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fenilacetato, fosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfanilato, 5 sulfato, sulfonatos incluindo besilatos (benzenossulfonato), cansilato (canforsulfonato), edisilato (etano-l,2-dissulfonato), esilato (etanossulfonato) 2-hidroxietil-sulfonato, mesilato (metanossulfonato), triflato (trifluorometanosulfonato) e tosilato (p-toluenossulfonato), tanato, tartarato, teoclato e trietiodeto. Similarmente, cátions farmaceuticamente aceitáveis para o uso na 10 formação de sal incluem, mas não são limitados a amônio, benzatieno, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglimina, procaína e metais tais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Aqueles de habilidade comum na técnica reconhecerão ainda sais farmaceuticamente aceitáveis para os compostos aqui fornecidos. No geral, 15 um sal ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados a partir de um composto precursor que contém uma porção básica ou ácida por qualquer método químico convencional. Em resumo, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados em água 20 ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura de dois; no geral, o uso de meio não aquoso, tal como éter, acetato de etila, etanol, metanol, isopropanol ou acetonitrila, é preferido.
Estará evidente que os compostos e sais destes aqui fornecidos podem ser, mas não precisam ser formulados como um hidrato e que tais 25 hidratos são abrangidos pelas fórmulas, nomes e estruturas aqui relatadas. Além disso os vários solvatos não hidratados, complexos não covalentes, formas cristalinas e polimorfos dos compostos aqui fornecidos estão dentro do escopo da presente invenção. Também aqui são fornecidos os pró medicamentos dos compostos das Fórmulas relatadas . Um “pró medicamento” é um composto que não pode satisfazer totalmente as exigências estruturais dos compostos aqui fornecidos, mas é modificado in vivo, seguindo a administração a um paciente, para produzir um composto da fórmula aqui fornecida. Por exemplo, um pró medicamento pode ser um 5 derivado acilado de um tal composto. Os pró medicamentos incluem compostos em que grupos hidróxi, amina ou sulfidrila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um paciente mamífero, cliva para formar um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Os exemplos dos pró medicamentos incluem, mas não são limitados a, acetato, formiato, 10 benzoato e derivados de peptídeo de grupos funcionais de álcool e amino dentro de um composto aqui fornecido. Os pró medicamentos podem ser no geral preparados pelos modificação dos grupos funcionais presentes nos compostos em um tal modo que as modificações são clivadas in vivo para produzir os compostos precursores.
Como aqui usado, o termo “alquila” refere-se a um
hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila incluem grupos tendo de 1 a 8 átomos de carbono (alquila Ci-C8), de 1 a 6 átomos de carbono (alquila CrC6) e de 1 a 4 átomos de carbono (alquila CrC4), tal como metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc20 butila, pentila, 2-pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila e 3- metilfenila. “alquila C0-Cn” refere-se a uma ligação covalente simples (C0) ou um grupo alquila tendo de 1 a n átomos de carbono; por exemplo “alquila C0- C4” refere-se a uma ligação covalente simples ou um grupo alquila Co-C4. Em alguns casos, um substituinte de um grupo alquila é especificamente indicado. 25 Por exemplo, “hidroxialquila Ci-C6” é um grupo alquila CrCe, substituído com pelo menos um -OH; “aminoalquila CrC6” é um grupo alquila CrC6 substituído com pelo menos um -NH2; cianoalquila CrC6 é um grupo alquila CrC6 substituído com pelo menos um -CN.
“Alquenila” refere-se aos grupos alqueno de cadeia reta ou ramificada, que compreende pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono insaturada. Os grupos alquenila incluem grupos alquenila C2-Cg, alquenila C2- C6 e alquenila C2-C4, que têm de 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente, tais como etenila, alila ou isopropenila. “Cianoalquenila C2- C6” é um grupo alquenila C2-C6 substituído com pelo menos um -CN.
“Alquinila” refere-se aos grupos alquino de cadeia reta ou ramificada, que têm uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas, pelo menos uma das quais é uma ligação tripla. Os grupos alquinila incluem grupos alquinila C2-C8, alquinila C2-C6 e alquinila C2-C4, que têm de 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
“Alquileno” refere-se a um grupo alquila bivalente, como definido acima. Alquileno C1-C2 é metileno ou etileno; alquileno Co-C4 é uma ligação covalente simples ou um grupo alquileno tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono; Alquileno C0-C2 é uma ligação covalente simples, metileno ou 15 etileno. Um “alquileno C1-C6 que é opcionalmente modificada pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono” é um grupo alquileno Ci-C6 como descrito acima, ou um alqueno C2-C6 ou alquino C2-C6 bivalentes.
Um “cicloalquila” é um grupo que compreende um ou mais 20 anéis saturados e/ou parcialmente saturados em que todos os membros do anel são carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, adamantila, mirtanila e variantes parcialmente saturadas dos precedentes, tais como cicloexenila. Os grupos cicloalquila não compreendem um anel aromático ou um anel heterocíclico. Certos grupos 25 cicloalquila são cicloalquila C3-C7, em que o grupo cicloalquila contém um único anel tendo de 3 a 7 membros no anel, todos dos quais são carbono. Um “(cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4” é um grupo cicloalquila C3-C7 ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou um grupo alquileno CrC4.
Um “(cicloalquila C4-C7) alquileno C0-C4” é um grupo (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4 bivalente que é ligado por intermédio de duas ligações covalentes simples a duas porções específicas. No geral, uma ligação covalente simples é localizada na porção cíclica e a outra está localizada na porção alquileno, se presente; alternativamente, se nenhum 5 grupo alquileno está presente, ambas as ligações covalentes simples estão em membros diferentes no anel. Por exemplo, com respeito ao grupo Ra, se A é (Cicloalquila C6) alquileno C2 e M é COOH, uma porção Ra assim formada é:
Por alcóxi,” como aqui usado, é intencionado um grupo alquila como descrito acima ligado por intermédio de uma ponte de oxigênio. Grupos alcóxi incluem grupos alcóxi C1-C6 e alcóxi Ci-C4, que têm de 1 a 6 ou de 1 a
4 átomos de carbono, respectivamente. Metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, nbutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, 2-pentóxi, 3-pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi e 3-metilpentóxi são grupos alcóxi representativos.
O termo “oxo” é aqui usado refere-se a um substituinte de
oxigênio de um átomo de carbono que resulta na formação de um grupo carbonila (C=O). Um grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono não aromático resulta em uma conversão de -CH2- a -C(=0)-. Um grupo oxo que é um substituinte de um átomo de carbono aromático resulta 20 em uma conversão de -CH- a -C(=0)- e pode resultar em uma perda de aromaticidade.
O termo “alcanoíla” refere-se a uma grupo acila (por exemplo, -(C=0)-alquila), em que os átomos de carbono estão em um arranjo de alquila linear ou ramificado e onde a ligação é através de carbono do grupo ceto. Os 25 grupos alcanoíla têm o número indicado de átomos de carbono, com o carbono do grupo ceto sendo incluído nos átomos de carbono numerados. Por exemplo um grupo alcanoíla C2 é -(C=O)CH3. Os grupos alcanoíla incluem, por exemplo, os grupos alcanoíla C2-Cg, alcanoíla C2-C6 e alcanoíla C2-C4, que têm de 2 a 8, de 2 a 6 ou de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. “Alcanoíla Ci” refere-se a -(C=O)H, que (junto com o alcanoíla C2-Cg) é abrangido pelo termo “alcanoíla C1-C8."
5 “Éter de alquila” refere-se a um éter linear ou ramificado
substituinte (isto é, um grupo alquila que é substituído com um grupo alcóxi). Os grupos de éter alquila incluem grupos éter de alquila C2-Cg, éter de alquila C2-C6 e éter de alquila C2-C4, que têm 2 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente. Um éter de alquila C2 substituinte é -CH2-O-CH3.
O termo “alcoxicarbonila” refere-se a uma grupo alcóxi ligado
através de uma ponte de ceto (-(C=O)-) (isto é, um grupo tendo a estrutura geral -C(=0)-0-alquila). Os grupos alcoxicarbonila incluem Os grupos alcoxicarbonila CrC8, CrC6 e CrC4, que têm de 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente, na porção alquila do grupo (isto é, o carbono da 15 ponte ceto não está incluído no número indicado de átomos de carbono). “Alcoxicarbonila Ci” refere-se a -C(=0)-0-CH3; alcóxi-carbonila C3 indica C(=0)-0-(CH2)2CH3 ou -C(O)-O-(CH)(CH3)2.
“Alcanoilóxi,” como aqui usado, refere-se a grupo alcanoíla ligado por intermédio de uma ponte de oxigênio (isto é, um grupo tendo a 20 estrutura geral -0-C(=0)-alquila). Os grupos alcanoilóxi incluem os grupos alcanoilóxi CrC8, CrC6 e C1-C4, que têm de 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectivamente, na porção alquila do grupo. Por exemplo, “alcanoilóxi Ci” refere-se a -0-C(=0)-CH3.
Similarmente, “alcanoilamino,” como aqui usado, refere-se ao 25 grupo alcanoíla ligado por intermédio de uma ponte de nitrogênio (isto é, um grupo tendo a estrutura geral -N(R)-C(=0)-alquila) e que R é hidrogênio ou alquila C1-C6. Os grupos alcanoilamino incluem os grupos alcanoilamino C1- C8, C1-C6 e C1-C4, que têm de 1 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono dentro do grupo alcanoíla, respectivamente, na porção alquila do grupo. “Alquilsulfonila” refere-se aos grupos da fórmula -(SO2)alquila, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação. Os grupos alquilsulfonila incluem os grupos alquila Ci-C6 sulfonila e alquila CrC4 sulfonila, que têm de 1 a 6 ou de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente.
5 Metilsulfonila é um grupo alquilsulfonila representativo. “Haloalquila CrC4 sulfonila” é um grupo alquilsulfonila que tem de 1 a 4 átomos de carbono e é substituído com pelo menos um halogênio (por exemplo, trifluorometilsulfonila).
“Alquilsulfonilamino” refere-se aos grupos da fórmula -N(R)10 (S02)-alquila e que R é hidrogênio ou alquila CrC6 e o átomo de nitrogênio é o ponto de ligação. Os grupos alquilsulfonilamino incluem os grupos alquila CrC6 sulfonilamino e alquila CrC4 sulfonilamino, que têm de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metilsulfonilamino é um grupo alquilsulfonilamino representativo. “Haloalquila CrC6 sulfonilamino” é um 15 grupo alquilsulfonilamino que tem de 1 a 6 átomos de carbono e é substituído com pelo menos um halogênio (por exemplo, trifluorometilsulfonilamino).
“Aminossulfonila” refere-se aos grupos da fórmula -(SO2)NH2, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação. O termo “mono- ou di(alquila CrC6) aminossulfonila” refere-se aos grupos que satisfazem a 20 fórmula -(SO2)-NR2, em que o átomo de enxofre é o ponto de ligação e em que um R é alquila CrC6 e o outro R é hidrogênio ou um alquila CrC6 independentemente escolhido.
“Alquilaminoalquila” refere-se a um grupo alquilamino ligado por intermédio de um grupo alquileno (isto é, um grupo tendo a estrutura 25 geral -alquileno-NH-alquila ou -alquileno-N(alquila)-(alquila)) em que cada alquila é selecionada independentemente dos grupos alquila, cicloalquila e (cicloalquila)-alquila. Os grupos alquilamino-alquila incluem, por exemplo, mono- e di-(alquila CrCg) aminoalquila CrC8, mono- e di-(alquila CrC6) aminoalquila CrC6 e mono- e di-(alquila CrC6) aminoalquila CrC4. “Monoou di-(alquila C1-C6) amino alquila C0-C6” refere-se a um grupo mono- ou di(alquila CrC6) amino ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou de um grupo alquileno CrC6. Os seguintes são representativos dos grupos alquil-aminoalquila:
Estará evidente que a definição do “alquila” como usado nos
termos “alquilamino” e “alquilaminoalquila” difere da definição do “alquila” usado para todos os outros grupos contendo alquila, na inclusão dos grupos cicloalquila e (cicloalquila)alquila (por exemplo, (ciclo-alquila C3-C7) alquila Co-C6).
O termo “aminocarbonila” refere-se a um grupo amida (isto é,
-(C=O)NH2). “Mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila” refere-se aos grupos da fórmula -(C=O)-N(R)2, em que o carbonila é o ponto de ligação, um R é alquila C1-C6 e o outro R é hidrogênio ou um alquila C1-C6 independentemente escolhido.
“Mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonilalquila Co-C4” é
um grupo aminocarbonila em que um ou ambos dos átomos de hidrogênio são substituídos com alquila C1-C6 e que é ligado por intermédio de uma ligação covalente simples (isto é, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila) ou de um grupo alquileno C1-C4 (isto é, -(alquila Co-C4)-(C=0)N (alquila CrC6)2).
Se ambos os átomos de hidrogênio são assim substituídos, os grupos alquila C1-C6 podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo “aminossulfonila” refere-se a um grupo sulfonamida (isto é, -(SO2)NH2). “Mono- ou di-(alquila C1-Cg) aminossulfonila” refere-se aos grupos da fórmula -(SO2)-N(R)2, em que o átomo de enxofre é o ponto de
ligação, um R é alquila CrC8 e o outro R é hidrogênio ou um alquila C1-C8 independentemente escolhido.
“Mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonilalquila C0-C4” é um grupo aminossulfonilato em que um ou ambos dos átomos de hidrogênio são substituídos com alquila CrC6 e que é ligado por intermédio de uma ligação covalente simples (isto é, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila) ou de um grupo alquileno CrC4 (isto é, -(alquila C1-C4)5 (SO2)N (alquila CrC6)2). Se ambos os átomos de hidrogênio são assim substituídos, os grupos alquila C1-C6 podem ser os mesmos ou diferentes.
O termo “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Um “haloalquila” é um grupo alquila que é substituído com 1 ou mais halogênios independentemente escolhidos (por exemplo, “grupos 10 haloalquila CrC6” têm de 1 a 6 átomos de carbono). Os exemplos dos grupos haloaquila incluem, mas não são limitados a, mono-, di- ou tri-fluorometila; mono-, di- ou tri-clorometila; mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-fluoroetila; mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-cloroetila; e 1,2,2,2-tetrafluoro-ltrifluorometil-etila. Os grupos haloalquila típicos são trifluorometila e 15 difluorometila. O termo “haloalcóxi” refere-se a um grupo haloalquila como definido acima que é ligado por intermédio de uma ponte de oxigênio.
Um traço (“-”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, CONH2 é ligado através de átomo de carbono.
Um “carbociclo” ou “grupo carbocíclico” compreende pelo
menos um anel formado totalmente pelas ligações carbono-carbono (aludido aqui como um anel carbocíclico) e não contém um heterociclo. A menos que de outro modo especificado, cada anel dentro de um carbociclo pode ser independentemente saturado, parcialmente saturado ou aromático e é 25 opcionalmente substituído como indicado. Um carbociclo no geral tem de 1 a 3 anéis fundidos, pendentes ou espiro e opcionalmente ainda contém uma ou mais pontes em alquileno; os carbociclos dentro de certas formas de realização têm um anel ou dois anéis fundidos. Tipicamente, cada anel contém de 3 a 8 membros no anel (isto é, C3-Cg); anéis C5-C7 são relatados em certas formas de realização. Os carbociclos que compreendem anéis fundidos, pendentes ou espiro tipicamente contêm de 9 a 16 membros no anel. Certos carbociclos representativos são cicloalquila como descritos acima (por exemplo, cicloexila, cicloeptila ou adamantila). Outro carbociclos são arila 5 (isto é, que contêm pelo menos um anel carbocíclico aromático, com ou sem um ou mais anéis aromáticos e/ou de cicloalquila adicionais). Tais carbociclos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila (por exemplo, 1-naftila e 2-nafiila), fluorenila, indanila e 1,2,3,4-tetraidronaftila.
Certos carbociclos aqui relatado são grupos arila C6-CjO 10 alquilas C0-C8 (isto é, grupos em que um grupo carbocíclico de 6 a 10 membros que compreende pelo menos um anel aromático é ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou um grupo alquileno CrC8). Os grupos fenila ligados por intermédio de uma ligação covalente simples ou grupo alquileno CrC2 são designados fenilalquila C0-C2 (por exemplo, 15 benzila, 1-fenil-etila e 2-fenil-etila).
Um “heterociclo” ou “grupo heterocíclico” tem de 1 a 3 anéis fundidos, pendentes ou espiro, pelo menos um dos quais é um anel heterocíclico (isto é, um ou mais átomos do anel é um heteroátomo independentemente escolhido de O, S e N, com os átomos remanescentes do 20 anel sendo carbono). Os anéis adicionais, se presentes, podem ser heterocíclicos ou carbocíclicos. Tipicamente, um anel heterocíclico compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; dentro de certas formas de realização cada anel heterocíclico tem 1 ou 2 heteroátomos por anel. Cada anel heterocíclico no geral contém de 3 a 8 membros no anel (anéis tendo de 4 ou 25 5 a 7 membros no anel são relatados em certas formas de realização) e heterociclos que compreendem anéis fundidos, pendentes ou espiro tipicamente contêm de 9 a 14 membros no anel. Certos heterociclos compreendem um átomo de enxofre como um membro do anel; em certas formas de realização, o átomo de enxofre é oxidado a SO ou SO2. A menos que de outro modo especificado, um heterociclo pode ser um grupo heterocicloalquila (isto é, cada anel é saturado ou parcialmente saturado), tal como um heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que no geral compreende 1, 2, 3 ou 4 átomos do anel que são independentemente escolhidos de C, O, N e S;
ou um grupo heteroarila (isto é, pelo menos um anel dentro do grupo é
aromático), tal como um heteroarila de 5 a 10 membros (que pode ser
monocíclico ou bicíclico) ou um heteroarila de 6 membros (por exemplo,
piridila ou pirimidila). Os grupos heterocíclicos ligados em N são ligados por
intermédio de um componente de átomo de nitrogênio.
Um “heterocicloalquila C0-C4" é um grupo heterocíclico
ligado por intermédio de uma ligação covalente simples ou grupo alquileno
CrC4. Um “(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquila Cj-C4" é um anel
de heterocicloalquila com 4 a 7 membros no anel que é ligado por intermédio
de um grupo alquileno C1-C4.
Um “(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquileno Co-C4" é
um grupo (heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquila Co-C4 bivalente que é
ligado por intermédio de duas ligações covalente simples a duas porções
específicas. No geral, uma tal ligação covalente simples está localizada na
porção cíclica e a outro está localizada na porção alquileno, se presente;
alternativamente, se nenhum grupo alquileno está presente, ambas as tais
ligações covalentes simples estão localizadas em diferentes membros no anel.
Por exemplo, com respeito ao grupo Ra, se A é um (piperidinila) alquileno C2
e M é COOH, uma porção Ra assim formada é:
COOH
Um “substituinte,” como aqui usado, refere-se a uma porção molecular que é covalentemente ligada a um átomo dentro de uma molécula de interesse. Por exemplo, um anel substituinte pode ser uma porção tal como um halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila ou outro grupo que é covalentemente ligada a um átomo (preferivelmente um carbono ou de átomo de nitrogênio) que é um membro do anel. Os substituintes dos grupos aromáticos são no geral covalentemente ligados a um átomo de carbono no anel. O termo “substituição” refere-se a substituição de um átomo de
5 hidrogênio em uma estrutura molecular com um substituinte, tal que a valência no átomo designado não seja excedida e tal que um composto quimicamente estável (isto é, um composto que pode ser isolado, caracterizado e testado para atividade biológica) resulta da substituição.
Os grupos que são “opcionalmente substituídos” são não substituídos ou são substituído por outro que não hidrogênio em uma ou mais posições disponíveis, tipicamente 1, 2, 3, 4 ou 5 posições, por um ou mais grupos adequados (que podem ser os mesmos ou diferentes). A substituição opcional também é indicada pela frase “substituído com OaX substituintes,” onde X é o número máximo de substituintes possíveis. Certos grupos opcionalmente substituídos são substituídos com 0 a 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados (isto é, são não substituídos ou substituídos com até o número máximo relatado de substituintes). Outros grupos opcionalmente substituídos são substituído com pelo menos um substituinte (por exemplo, substituído com 1 a 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados).
O termo “P2X7” mais acima refere-se a qualquer receptor de P2X7, preferivelmente um receptor de mamífero tal como receptores P2X7 de ser humano ou rato divulgados na Patente U.S. No. 6.133.434, assim como homólogos deste encontrados em outras espécies.
Um “modulador de P2X7,” também aludido aqui como um
“modulador,” é um composto que modula a ativação de P2X7 e/ou atividade mediada de P2X7 (por exemplo, transdução de sinal). Os moduladores de P2X7 especificamente aqui fornecidos são compostos da fórmula I e sais destes farmaceuticamente aceitáveis. Um modulador pode ser um agonista ou antagonista de P2X7.
Um modulador é considerado um “antagonista” se ele detectavelmente inibe a transdução de sinal modulada pela P2X7 (usando, por exemplo, um ensaio representativo fornecido no Exemplo 4); no geral, um tal 5 antagonista inibe a ativação de P2X7 com um valor IC50 de menos do que 20 micromolares, preferivelmente menos do que 10 micromolares, mais preferivelmente menos do que 5 micromolares, mais preferivelmente menos do que 1 micromolar, ainda mais preferivelmente menos do que 500 nanomolares e mais preferivelmente menos do que 100 nanomolares dentro 10 de um ensaio fornecido no Exemplo 4. os antagonistas P2X7 incluem antagonistas naturais e agonistas inversos.
Um “agonista inverso” de P2X7 é um composto que reduz a atividade de P2X7 abaixo do seu nível da atividade basal na ausência de ligando adicional. Os agonistas inversos de P2X7 também podem inibir a 15 atividade de ligando em P2X7 e/ou a ligação de ligando ao P2X7. A atividade basal de P2X7, assim como uma redução na atividade de P2X7 devido à presença de antagonista de P2X7, pode ser determinada a partir de um ensaio de mobilização de cálcio (por exemplo, o ensaio do Exemplo 4).
Um “antagonista neutro” de P2X7 é um composto que inibe a 20 atividade de ligando em P2X7, mas não muda significantemente a atividade basal de P2X7 (isto é, dentro de um ensaio de mobilização de cálcio como descrito no Exemplo 4 realizado na ausência de ligando, a atividade de P2X7 é reduzida em não mais do que 10 %, preferivelmente em não mais do que 5 % e mais preferivelmente em não mais do que 2 %; mais preferivelmente, não há 25 nenhuma redução detectável na atividade). Os antagonista neutros de P2X7 podem inibir a ligação de ligando ao P2X7.
Como aqui usado um “agonista de P2X7” é um composto que eleva a atividade do P2X7 acima do nível da atividade basal de P2X7 (isto é, realça a ativação de P2X7 e/ou atividade mediada de P2X7, tal como transdução de sinal). A atividade agonista de P2X7 pode ser detectada usando o ensaio representativo fornecido no Exemplo 4. Os agonistas de P2X7 incluem ATP e 5’-trifosefato 2’(3’)-0-(4-benzoil-benzoil)adenosina (BzATP).
5 Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” (ou dose) é um
quantidade que, na administração a um paciente, resulta em um benefício discemível para o paciente (por exemplo, fornece alívio detectável de pelo menos uma condição que é tratada). Tal alívio pode ser detectado usando qualquer critério apropriado, incluindo alívio de um ou mais sintomas tais 10 com a dor. Uma quantidade ou dose terapeuticamente eficazes no geral resultam em uma concentração do composto em um fluido corporal (tal como sangue, plasma, soro, CSF, fluido sinovial, linfa, fluido intersticial celular, lágrimas ou urina) que é suficiente para alterar a transdução de sinal modulada pela P2X7 (usando um ensaio fornecido no Exemplo 4). Estará 15 evidente que o benefício discemível para o paciente pode estar evidente depois da administração de uma dose única, ou pode tomar-se evidente a seguir da administração repetida da dose terapeuticamente eficaz de acordo com um regime predeterminado, dependendo da indicação para a qual o composto é administrado.
Por “estatisticamente significante,” como aqui usado, é
intencionado resultados variando do controle ao nível de p < 0,1 de significância como medido usando um ensaio paramétrico padrão de significância estatística tal como um teste T de student.
Um “paciente” é qualquer indivíduo tratado com um composto 25 aqui fornecido. Os pacientes incluem os seres humanos, assim como outros animais tais como animais de estimação (por exemplo, cães e gatos) e animais de criação. Os pacientes podem estar experimentando um ou mais sintomas de uma condição responsiva à modulação de P2X7 ou podem estar livres de tais sintoma(s) (isto é, o tratamento pode ser profílático em um paciente considerado em risco para o desenvolvimento de tais sintomas).
ANÁLOGOS DE HETEROARIL AMIDA
Como mencionado acima, a presente invenção fornece
compostos são moduladores que podem ser usados em uma variedade de contextos, incluindo no tratamento de condições responsivas à modulação de P2X7, tais com a dor. Tais moduladores também são úteis como sondas para a detecção e localização de P2X7 e como padrões nos ensaios de transdução de sinal modulada pela P2X7.
IO Dentro da Fórmula I, o núcleo de heteroarila:
em um ou mais de T, U, V, Zi, Z2 e/ou Z3. Em certas formas de realização, Z3
realização, Zj, Z2 e Z3 são cada um CR2. A porção do anel de 5 membros do núcleo:
Onde presente, cada R3 é no geral como descrito acima; em certos compostos cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4.
A variável Ra é um anel substituinte como descrito acima. Em certos compostos, exatamente um de T, U e V é CRa (isto é, um é apenas um
análogos de heteroaril amida da fórmula I. Dentro de certos aspectos, tais
compreende pelo menos um átomo de nitrogênio, como indicado e opcionalmente compreende átomo(s) de nitrogênio adicional(is)
é CR2; em outras formas de realização, Z3 é CH. Dentro de outras formas de
está dentro de certas formas de realização, de T, U e V é um átomo de carbono que é substituído com Ra). Os grupos Ra representativos incluem, por exemplo, hidroxialquila Ci-C6, cianoalquila C1- C6, alquenila C2-C6, éter de alquila C2-C6, fenil-alquila C0-C4 (por exemplo, fenilalquila CrC4), (heterociclo de 4 a 7 membros) alquila C0-C4, (alquila C1- 5 C6 sulfonilamino) alquila C0-C4, (alcanoilóxi CrC6) alquila C0-C4, (alquila CrC6 sulfonilóxi) alquila C0-C4, (mono- ou di-alquila CrC6 amino) alquila C0-C4 e (mono- ou di-alquila Ci-C6 aminocarbonila) alquila C0-C4; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) oxo, halogênio, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonila, aminossulfonila 10 e COOH; e (ii) alquila CpC6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla CpC6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CpC6 sulfonilamino, mono- ou di-alquila Cr C6 aminocarbonila, mono- ou di-alquila CrC6 amino-sulfonila, fenila e heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído com O a 4 15 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC4 e haloalquila Cr C4.
Dentro de certas formas de realização, Ra é hidroxialquila Cr C6, cianoalquila CrC6, cianoalquenila C2-C6, éter de alquila C2-C6, (mono- ou 20 di-alquila CrC6 amino) alquila C0-C4, (mono- ou di-alquila CrC6 aminocarbonila) alquila C0-C4, ou (heterociclo de 4 a 7 membros) alquila C1- C4; cada um dos quais é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de amino, hidróxi, oxo, halogênio, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi 25 CrC6, éter de alquila C2-C6, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, mono- ou dialquila CrC6 aminocarbonila, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros e heteroarila de 5 ou 6 membros.
Dentro de outras formas de realização, a porção “M” de Ra é um heterocicloalquila ligado em N. Certos de tais grupos Ra satisfazem a fórmula:
-L-N
em que: L é ausente ou alquileno Ci-C6 que é opcionalmente substituído com oxo;
N,
representa um heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é
opcionalmente fundido a fenila ou a um heteroarila de 5 ou 6 membros; e R7 representa de 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH; (ii) alquila Ci-C6, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, alquila CpC6 sulfonilalquila 10 C0-C4, alquila Ci-C6 sulfonilaminoalquila C0-C4 e heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alcóxi Ci-C6, monoou di-(alquila Ci-C6) amino e alquila Ci-C6 sulfonilamino; (iii) substituintes 15 que são tomados juntos para formar uma ponte da fórmula -(CH2)q-P-(CH2)r-, em que q e r são independentemente O ou I e P é CH2, O, NH ou S; e (iv) substituintes que são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros espiro que é substituído com O a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila Ci-C4.
Certas de tais porções Ra satisfazem ainda a fórmula:
-L"VG
em que: L é alquileno Ci-C2 que é opcionalmente substituído com oxo; G é CHR8, NH ou O; s e t são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, tal que a soma de s e t varia de 2 a 5; e Rg é: (i) hidrogênio, amino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; ou (ii) alquila Ci-C6, mono- ou di-(alquila Cj-C6) aminoalquila C0-C4, alquila CpC6 sulfonilalquila Co-C4, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila C0-C4, ou heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente 5 escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alcóxi CrC6, mono- ou di-(alquila Cr C6) amino e alquila CrC6 sulfonilamino.
Outras tais porções Ra ainda satisfazem uma das seguintes
Fórmulas:
em que J é CH ou N; B, D, E e F são independentemente
escolhidos de CH2, NH e O; e R9 representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de: (i) amino, aminocarbonila e COOH; e (ii) alquila CrC6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino alquila C0-C2, alquila CrC6 sulfonila e alquila CrC6 sulfonilamino; cada um dos quais é substituído com 15 0 a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, oxo e COOH.
Dentro de outras formas de realização, Ra é alquila CrC6, alquenila C2-C6, éter de alquila C2-C6, ou mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, cada um dos quais é substituído com 1 a 4 substituintes 20 independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alcóxi CrC6, monoou di-(alquila CrC6) amino, alcanoíla CrC6 amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilóxi, alquila CrC6 sulfonilamino, fenila que é opcionalmente substituído com halogênio ou alquila CrC4 e heterociclo de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído com alquila CrC4. Os tais grupos Ra representativos incluem, por exemplo, mono-(alquila C1-C6) aminoalquila C0-C2 e éter de alquila C2-C6, cada um dos quais é substituído com 1 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, 5 oxo, COOH, alquila CrC4 e alcóxi C1-C4.
Ainda dentro de outras formas de realização, Ra é um grupo da fórmula L-A-M como descrito acima, em que L não é ausente; A é ausente; e M é fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, 10 amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, amino-sulfonila, COOH, alquila CrC6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila CrC6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino-sulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 15 amino) carbonila e heterociclo de 4 a 7 membros. Dentro de tais certos compostos, M é um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Certas de tais porções heteroarila de 5 ou 6 membros incluem, por exemplo:
(i) imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila ou 20 pirimidinila, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi C1-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila CrC6 25 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 amino) carbonila e heterociclo de
4 a 7 membros; e cada um dos quais é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, hidroxialquila CrC6, haloalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CpC6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla CpC6 amino, mono- ou di-(alquila CpC6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CpC6 amino) carbonila e heterociclo de
4 a 7 membros.
Dentro de outras formas de realização, Ra é um grupo da fórmula L-A-M, em que L é alquileno C0-C3 que é opcionalmente substituído com oxo ou COOH; A é ausente; e M é fenila que é substituído com amino, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH ou alquila CpC6.
Dentro de outras formas de realização, Ra é um grupo da fórmula L-A-M, em que L é alquileno CpC2 que é opcionalmente substituído com oxo; A é ausente; e M é mono- ou di-(alquila CpC6) amino que é substituído com um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais heteroarila é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila CpC6, haloalquila C1- C6, alcóxi CpC6, haloalcóxi CrC6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila CpC6 sulfonila, alquila C1- C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CpC6) aminossulfonila, mono- ou di(alquila CpC6 amino) carbonila e heterociclo de 4 a 7 membros, os heteroarilas de 5 ou 6 membros representativos são como ilustrados acima.
Como mencionado acima, cada uma das variáveis Zu Z2 e Z3 na Fórmula A ou Fórmula I é no geral N, CH ou carbono substituído. Dentro de certas formas de realização, Zi, Z2 e Z3 são cada um CR2; Z1 é N e Z2 e Z3 são cada um CR2; Z2 é N e Zi e Z3 são cada um CR2; Z3 é N e Zi e Z3 são cada um CR2; ou Z1 e Z3 são N e Z2 é CR2. Cada R2, dentro de tais certos compostos, é hidrogênio ou alquila C1-C6.
Certos núcleos de heteroarila representativos:
incluem, por exemplo:
A variável “W,” como mencionado acima é no geral W é C(=0)NR4-, -NR4CO=O)- ou -NR4-NR4-C(^O)-. Estará evidente que a orientação destes grupos é intencionada a estar retida; por exemplo, em um 10 composto em que W é -C(rO)NR4-, o carbonila do W é diretamente ligado ao anel de 6 membros do núcleo bicíclico e o nitrogênio do W é diretamente ligado ao X. R4 é no geral como descrito acima; em certas formas de realização, R4 é hidrogênio ou metila.
A variável “X” é no geral como descrito acima; em certas 15 formas de realização, X é alquileno C1-C4 (por exemplo, metileno ou etileno), cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila C1-C4, (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2, fenila e substituintes que são tomados juntos para formar um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros.
A variável “Y” é no geral uma porção cíclica, opcionalmente
substituída. Em certos compostos, Y é um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou adamantila, cada um dos quais é opcionalmente substituído como descrito acima; em tais certos compostos, cada porção Y é substituída com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila C1- C6, alcóxi CrC6 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino.
Dentro de certos análogos de heteroaril amida aqui fornecidos,
-W-X-Y é:
em que: n é 0, 1 ou 2; Ri representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4 e mono- ou di-(alquila C1-C6) amino; ou dois substituintes representados por Rl são tomados juntos para formar uma ponte de alquileno Ci-C3 ou um carbociclo fundido ou espiro de 3 a 7 membros ou anel heterocíclico; e cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C7 ou fenila; ou dois R5 são tomados juntos para formar um cicloalquila C3-Cs- Certas de tais compostos satisfazem ainda a fórmula: Dentro de outros compostos, Y é uma porção aromática, tal como: (i) fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente fundido a um carbocíclico de 5 a 7 membros ou anel heterocíclico; ou (ii)
cada um destes Y é substituído com 0 a 4 substituintes
independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila C1- C6, alcóxi Ci-C6 e mono- ou di-(alquila CrC6) amino. Dentro de certos compostos, -W-X-Y é: 9 Rfi Rfi
> H R5,R5 r (1 NX^
9 Rs R
,^5
9 RfiR
Λ 5
OU
em que:
é um carbocíclico de 5 a 7 membros ou anel heterocíclico;
Het
10
é um heteroarila de 5 ou 6 membros; Ri representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Q-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4 e mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino; ou dois substituintes representados por Rl são tomados juntos para formar um carbociclo fundido ou espiro de 3 a 7 membros ou anel heterocíclico; cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7 ou fenila; ou dois R5 são tomados juntos para formar um cicloalquila C3-Cg; Q é CH2, CO, O, NH, S, SO ou SO2; e m é 0 ou 1. Certos de tais compostos satisfazem ainda a fórmula: em que K é CH ou N. Estará evidente que quando K é CH, o átomo de carbono na posição K pode ser, mas não precisam ser substituído com um substituinte representado por R].
Os análogos representativos de heteroaril amida aqui 5 fornecidos incluem, mas não são limitados a, àqueles especificamente descritos nos Exemplos de 1 a 3. Estará evidente que os compostos específicos aqui relatados são apenas representativos e não são intencionados a limitar o escopo da presente invenção. Ainda, como mencionado acima, todos os compostos da presente invenção podem estar presentes como um 10 ácido ou base livres, ou como um sal farmaceuticamente aceitável. Além disso outras formas tais como hidrates e pró medicamentos de tais compostos são especificamente contemplados pela presente invenção.
Dentro de certos aspectos da presente invenção, os análogos de heteroaril amida aqui fornecidos alteram detectavelmente (modulam) a atividade P2X7, como determinado usar tal ensaio como um ensaio relatado 5 no Exemplo 4, aqui. Os ensaios adicionais que podem ser usados para este propósito incluem ensaios que medem a liberação de IL-I β; os ensaios que medem a captação de um corante fluorescente impermeável à membrana tal como YO-PROl; os ensaios que medem a captação do amarelo lúcifer; os ensaios que medem a captação do brometo de etídio; e ensaios que usam a 10 formação de imagem de cálcio para detectar a atividade de P2X7; todos estes ensaios são bem conhecidos na técnica. Certos moduladores aqui fornecidos modulam detectavelmente a atividade de P2X7 em concentrações micromolares, em concentrações nanomolares, ou em concentrações subnanomolares.
Como mencionado acima, os compostos que são antagonistas
de P2X7 são preferidos dentro de certas formas de realização. Os valores IC50 para tais compostos podem ser determinados usando um ensaio de mobilização de cálcio modulada por P2X7 in vitro padrão, como fornecido no Exemplo 4. Em resumo, as células que expressam o P2X7 são concentradas 20 com um composto de interesse e com um indicador da concentração de cálcio intracelular (por exemplo, um corante sensível ao cálcio permeável à membrana tal como Fluo-3, Fluo-4 ou Fura-2 (Invitrogen, Carlsbad, CA), cada um dos quais produz um sinal fluorescente quando ligado ao Ca++). Tal contato é preferivelmente realizado por uma ou mais incubações de células no 25 tampão ou meio de cultura que compreende cada um ou ambos dos compostos e o indicador em solução. O contato é mantido por uma quantidade de tempo suficiente para permitir que o corante entre nas células (por exemplo, 1 a 2 horas). As células são lavadas ou filtradas para remover o excesso do corante e são depois conectadas com um agonista de P2X7 (por exemplo, ATP ou 5’trifosefato de 2,(3,)-0-(4-benzoil-benzoil)adenosina em, por exemplo, uma concentração igual à EC5O do agonista) e uma resposta de fluorescência é medida. Quando as células contatadas com agonista são contatadas com um composto que é um agonista de P2X7, a resposta de fluorescência é no geral 5 reduzida em pelo menos 20 %, preferivelmente pelo menos 50 % e mais preferivelmente pelo menos 80 %, quando comparadas as células que são contatadas com o agonista na ausência do composto de teste. IC5o significa 50 % da Concentração Inibidora, isto é, a concentração do composto que inibe a atividade do receptor (por exemplo, P2X7) em 50 % em um ensaio. Observe 10 que um valor de IC50 mais baixo para um composto em um receptor particular corresponde ao composto que exibe mais potência naquele receptor e os valores de IC50 mais altos correspondem à potência baixa naquele receptor. Em certas formas de realização, os antagonistas de P2X7 aqui fornecidos não exibem nenhuma atividade agonista detectável em um ensaio in vitro do 15 agonismo de P2X7 em uma concentração de composto igual à IC50. Certos de tais antagonistas não exibem nenhuma atividade agonista detectável em um ensaio in vitro do agonismo de P2X7 em uma concentração de composto que é 100 vezes mais alta do que IC50.
A atividade de modulação de P2X7 também pode, ou alternativamente, ser avaliada usando um ensaio de alívio de dor in vivo como fornecido no Exemplo 5. Os moduladores aqui fornecidos preferivelmente tem um efeito específico estatisticamente significante na atividade de P2X7 dentro de um tal ensaio funcional.
Em certas formas de realização, os moduladores preferidos não 25 são tranqüilizantes. Em outras palavras, um dose do modulador que é duas vezes a dose mínima suficiente para fornecer a analgesia em um modelo de animal para determinar o alívio da dor (tal como um modelo fornecido no Exemplo 5, aqui) causa apenas sedação transitória (isto é, durando não mais que meio 1Zz do tempo que dura o alívio da dor) ou preferivelmente nenhuma sedação estatisticamente significante em um ensaio de modelo de animal de sedação (usando o método descrito por Fitzgerald et al. (1988) Toxicology 49(2-3):433-9). Preferivelmente, um dose que é de cinco vezes a dose mínima suficiente para fornecer analgesia não produz a sedação estatisticamente 5 significante. Mais preferivelmente, um modulador aqui fornecido não produz sedação em doses intravenosas de menos do que 25 mg/kg (preferivelmente menos do que 10 mg/kg) ou em dose oral de menos do que 140 mg/kg (preferivelmente menos do que 50 mg/kg, mais preferivelmente menos do que 30 mg/kg).
Se desejado, os compostos aqui fornecidos podem ser
avaliados quanto a certas propriedades farmacológicas incluindo, mas não limitadas a, biodisponibilidade oral (os compostos preferidos são oralmente biodisponíveis até um grau que permita que concentrações terapeuticamente eficazes do composto sejam obtidas em dose oral de menos do que 140 15 mg/kg, preferivelmente menos do que 50 mg/kg, mais preferivelmente menos do que 30 mg/kg, sempre mais preferivelmente menos do que 10 mg/kg, ainda mais preferivelmente menos do que 1 mg/kg e mais preferivelmente menos do que 0,1 mg/kg), toxicidade (um composto preferido não é tóxico quando uma quantidade terapeuticamente eficaz é administrada a um paciente), efeitos 20 colaterais (um composto preferido produz efeitos colaterais comparáveis ao placebo quando uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto é administrada a um paciente), ligação de proteína sérica e meia-vida in vitro e in vivo (um composto preferido exibe uma meia-vida in vivo permitindo que não mais que meio dosagem Q.I.D., preferivelmente dosagem T.I.D., mais 25 preferivelmente dosagem B.I.D. e mais preferivelmente dosagem uma vez ao dia). Além disso pode ser desejável selecionar compostos com penetração diferencial da barreira hematoencefálica. Para moduladores usados para tratar a dor ou doenças neurodegenerativas pela modulação da atividade de P2X7 no CNS, a penetração da barreira hematoencefálica alta é preferida, tal que as doses orais diárias totais como descritas acima forneçam tal modulação no CNS a um grau terapeuticamente eficaz, enquanto que os compostos que exibem penetração da barreira hematoencefálica baixa resultando em níveis cerebrais baixos dos moduladores podem ser preferidos para tratar a dor 5 modulada pelo nervo periférico ou certas doenças inflamatórias periféricas (por exemplo artrite reumatóide). Preferivelmente tais compostos de baixa penetração da barreira hematoencefálica em tais doses não fornecem níveis cerebrais (por exemplo, CSF) do composto suficientes para modular a atividade de P2X7 a um grau clínica ou terapeuticamente eficaz. Os ensaio de 10 rotina que são bem conhecidos na técnica podem ser usados para avaliar estas propriedades e identificar compostos superiores para uso particular. Por exemplo, os ensaios usados para prognosticar a biodisponibilidade incluem o transporte através das monocamadas de célula intestinal humana incluindo monocamadas de célula Caco-2. A penetração da barreira hematoencefálica 15 de um composto em seres humanos pode ser prognosticada através de níveis cerebrais do composto em animais de laboratório administrados com o composto (por exemplo, intravenosamente). A ligação de proteína sérica pode ser prognosticada a partir dos ensaios de ligação de albumina. A meia-vida do composto é inversamente proporcional à frequência de dosagem de um 20 composto. As meias vidas in vitro do compostos podem ser prognosticadas a partir do ensaio de meia-vida microssômica como descrito, por exemplo, dentro do Exemplo 7 da Publicação do Pedido da Patente U.S. Número 2005/0070547.
Como mencionado acima, os compostos preferidos aqui 25 fornecidos não são tóxicos. No geral, o termo “não tóxico” deve ser entendido em sentido relativo e é intencionado a referir-se a qualquer substância que foi aprovada pela United States Food and Drug Administration (“FDA”) para administração aos mamíferos (preferivelmente seres humanos) ou, de acordo com critérios estabelecidos, é suscetível a aprovação pela FDA para administração aos mamíferos (preferivelmente seres humanos). Além disso um composto não toxico altamente preferido no geral satisfaz um ou mais dos seguintes critérios: (1) não inibe substancialmente a produção de ATP celular;
(2) não prolonga significativamente intervalos QT cardíacos; (3) não causa 5 substancialmente hipertrofia hepática, ou (4) não causa substancialmente a liberação de enzimas hepáticas.
Como aqui usado, um composto que não inibe substancialmente a produção de ATP celular é um composto que satisfaz os critérios apresentados no Exemplo 8 da Publicação do Pedido da Patente U.S. 10 Número 2005/0070547. Em outras palavras, as células tratadas como descrito nesta com 100 μΜ de um tal composto exibem níveis de ATP que são pelo menos 50 % dos níveis de ATP detectados em células não tratadas. Em formas de realização mais altamente preferidas, tais células exibem níveis de ATP que são pelo menos 80 % dos níveis de ATP detectados em células não 15 tratadas.
Um composto que não prolonga significativamente intervalos QT cardíacos é um composto que não resulta em uma prolongação estatisticamente significante de intervalos QT cardíacos (como determinado pela eletrocardiografia) em porquinhos da índia, miniporcos ou cães na 20 administração de uma dose que produz uma concentração sérica igual à EC50 ou IC50 para o composto. Em certas formas de realização preferidas, uma dose de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 ou 50 mg/kg parcial ou oralmente administrada não resulta em uma prolongação estatisticamente significante de intervalos QT cardíacos.
Um composto não causa hipertrofia hepática substancial se o
tratamento diário de roedores de laboratório (por exemplo, camundongos ou ratos) por 5 a 10 dias 5-10 dias com uma dose que produz uma concentração sérica igual à EC50 ou IC50 para o composto resulta em um aumento na razão em peso do fígado para o corpo que não seja mais do que 100 % em relação aos controles emparelhados. Em formas de realização mais altamente preferidas, tais doses não causam hipertrofia hepática do mais do que 75 % ou 50 % em relação aos controles emparelhados. Se os mamíferos não roedores (por exemplo, cães) são usados, tais doses não devem resultar em um aumento 5 da razão em peso do fígado para o corpo do mais do que 50 %, preferivelmente não mais do que 25 % e mais preferivelmente não mais do que 10 % em relação aos controles não tratados emparelhados. As doses preferidas dentro de tais ensaios incluem 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 40 ou 50 mg/kg parcial ou oralmente administradas.
Similarmente, um composto não promve a liberação
substancial da enzimas hepáticas se a administração de duas vezes a dose mínima que produz uma concentração sérica igual à EC50 ou IC50 em P2Xj para o composto não eleva níveis séricos de ALT, LDH ou AST em animais de laboratório (por exemplo, roedores) em mais do que 100 % em relação aos 15 controles tratados com simulado. Em formas de realização mais altamente preferidas, tais doses não elevam tais níveis séricos em mais do que 75 % ou 50 % em relação aos controles emparelhados. Alternativamente, um composto não promve a liberação substancial de enzimas hepáticas se, em um ensaio hepatócito in vitro, as concentrações (em meio de cultura ou outras de tais 20 soluções que são contactadas e incubadas com hepatócitos in vitro) que são iguais à EC50 ou IC5o para o composto não causam a liberação detectável de qualquer uma de tais enzimas hepáticas no meio de cultura acima dos níveis de referência observados em meio de células de controle tratadas com simulado emparelhadas. Em formas de realização mais altamente preferidas, 25 não há liberação detectável de qualquer uma de tais enzimas hepáticas no meio de cultura acima dos níveis de referência quando tais concentrações do composto são cinco vezes e preferivelmente dez vezes à EC5O ou IC5o para o composto.
Em outras formas de realização, certos compostos preferidos não inibem ou induzem atividades da enzima P450 de citocromo microssômica, tal como atividade de CYP1A2, atividade de CYP2A6, atividade de CYP2C9, atividade de CYP2Ci9, atividade de CYP2D6, atividade de CYP2E1 ou atividade de CYP3A4 em uma concentração igual à 5 EC50 ou IC50 em P2X7 para o composto.
Certos compostos preferidos não são clastogênicos (por exemplo, como determinado usando um ensaio de micronúcleo de célula precursora de eritrócito de camundongo, um ensaio de micronúcleo de Ames, um ensaio de micronúcleo de espiro ou semelhantes) em uma concentração 10 igual à EC50 ou IC50 para o composto. Em outras formas de realização, certos compostos preferidos não induzem de trocas de cromátides irmãs (por exemplo, nas células de ovário de hamster Chinês) em tais concentrações.
Para os propósitos de detecção, como debatido em mais detalhes abaixo, os moduladores aqui fornecidos podem ser isotopicamente 15 rotulados ou radiorrotulados. A substituição com isótopos pesados tais como deutério (isto é, 2H) pode produzir certas vantagens terapêuticas que resultam da estabilidade metabólica maior, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigência de dosagem reduzida e, consequentemente podem ser preferidas em algumas circunstâncias.
PREPARAÇÃO DOS ANÁLOGOS DE HETEROARIL AMIDA Os análogos de heteroaril amida podem ser no geral
preparados usando métodos sintéticos padrão. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis de fornecedores tais como Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO), ou podem ser sintetizados dos precursores comercialmente disponíveis usando protocolos estabelecidos. Por via de exemplo, uma via 25 sintética similar àquela mostrada em qualquer um dos seguintes Esquemas podem ser usados, junto com os métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética. Em alguns casos, os grupos de proteção podem ser requeridos durante a preparação, tais grupos de proteção pode ser removidos pelos métodos bem conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica, tais como métodos descritos no Greene e Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis” (2a Edição, John Wiley & Sons, 1991). Em alguns casos, mais transformações orgânicas podem ser realizadas usando métodos bem 5 conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica, tais como métodos descritos no Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformation,” (VCH Publisher, Inc. 1989). Cada variável nos seguintes Esquemas refere-se a qualquer grupo que consiste com a descrição dos compostos aqui fornecidos. As condições de reação representativa para o uso dentro dos IO seguintes esquemas são fornecidos nos Exemplos.
Certas abreviações usadas nos seguintes Esquemas e em outra parte aqui incluem:
Ac acetila
Aq aquoso
ACN acetonitrila
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)
fosfônio
Bu butila
σ mudança química
DCM diclorometano
DIBAL-H hidreto de diisobutilamônio DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila Et etila
EtOAc acetato de etila EtOH etanol h hora(s)
IH NMR ressonância magnética nuclear de próton Hz hertz 10
IPr
MeOH
Min
Ms
(Μ+1) Ph3P PTLC Rt
TEA
TFA
THF
HO.
Z2 N
ζ3
isopropila
metanol
minuto(s)
metanossulfonila
massa + I
trifenilfosfina
cromatografia de camada fina preparativa
temperatura ambiente
trietilamina
ácido trifluoroacético
tetraidrofurano
Esquema 1
H2NTcV'. //
0
1. CH2CI2
HO
HO
2 M e02C = CO2Me K2CO3l DMF
Z1
22ZXn-N
1. H2S04 aquoso
O OH Oiddação de Jones 1
^fVcO2Et
Ζό N 3 I
CO2Me 2. EtOH1AcCI ,1 M v
Z3 ' N 2
x'Y
Ο^,ΝΗ Y-X-NH2, BOP y
" 2I^VVco2Et
Z2Z3N'N%
CO2Et
No Esquema I, éster dimetílico do ácido dicarboxílico 1 é preparado pela reação do análogo de 3-piridi lcarbinol com ΟΙ 5 mesitilenossulfonilidroxilamina na presença éster dietílico do ácido acetileno de dicarboxílico. A reação de 1 com H2S04 aquoso produz o análogo do ácido 4-hidroximetilpirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico, que é convertido ao éster etílico 2 pela reação com cloreto de acetila em etanol absoluto. A oxidação de 2 com Reagente de Jones produz ácido carboxílico 3, que é 20 convertido à amida 4 pela reação com uma amina apropriada na presença do BOP. No Esquema II, éster 4 é hidrolisado para produzir o ácido carboxílico 5. A amida 6 é preparada pela reação com uma amina apropriada na presença do BOP.
Esquema III X
LiBH4, THF
/)—CO2Et
No Esquema III, éster 4 é reduzido ao álcool 7, que é convertido ao mesilato 8. O mesilato 8 é depois usado para gerar a amina 10 pela reação com uma amina apropriada na presença do carbonato de potássio, ou o derivado de cianometila 9 pela reação com cianeto de sódio.
Esquema IV
X
Br-R
X
tBuOK, DMF
O-R
11 O Esquema IV ilustra a conversão do álcool 7 para qualquer uma de variedade de porções de éter 11, por intermédio da reação com o reagente bromado apropriado .
Esquema V
NH5
1. CH2Cl2
NH
2 CO7Me
Z1
I I
Z2
Z
N
1. aq. H2SO4
2 MeO2C——CO2Me C°2Me 2' EtoH-AcCI
K2CO3, DMF
12
Y-X-CO2H
—CO2Et
DMC, TEA
/)—CO2Et
10
No Esquema V, éster dimetílico do ácido dicarboxílico 12 é preparado pela reação análogo de 3-aminopiridina com Omesitilenossulfonilidroxilamina. A reação de 12 com H2SO4 aquoso produz análogo do ácido 4-aminopirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico 13, que é convertido à amida 14 pela reação com um ácido carboxílico apropriado.
Esquema VI
O^NH
DIBzaL-H
X" CL J\IH
z.·
1O-V DCM1 -78°C Zjsi N
P Ph3P=CHCN z
THF1 Z^N
temperatura 3
ambiente
Z/E=3/2 Esquema YI ilustra a síntese de certos compostos representativos da fórmula I a partir do éster 4, debatido acima. O derivado de formila é gerado pela reação com DIBAL e é convertido ao derivado de cianovinila (uma mistura de isômeros ZeE) usando Ph3P=CHCN. Os isômeros podem ser separados usando técnicas padrão. A redução do composto de cianovinila (por exemplo, com Pd/C e 1 atm H2) produz o derivado de cianoetila, que pode se convertido a uma variedade de compostos, incluindo o ácido carboxílico e os compostos de tetrazoliletila ilustrados.
Esquema VII
HO
Ί Ò" üΊ H0-> HO
ZA. I-CH2CI2A^ _X^/C°2M0 acI-hZSQ4 JL
3 2 MeO2C-=—R I2tiZ2-^ N,1
K2CO3lDMF 16 17
X"Y
°^0H O^NH
Oxidação de Jones j Y-X-NH2lBOP
fVy-R
2Za 'N Z2Z3N-N „
No Esquema VII, éster metílico do ácido carboxílico 16 é
preparado pela reação do análogo de 3-piridilcarbinol 15 com Omesitilenossulfonilidroxilamina na presença de um derivado do éster propargílico, em que R é hidrogênio ou qualquer grupo adequado tal como alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila cada um dos quais 15 é opcionalmente substituído. A reação de 16 com H2SO4 aquoso produz a 4- hidroximetilpirazolo[ 1,5-ajpiridina 17. A oxidação de 17 com reagente de Jones produz ácido carboxílico 18, que é convertido à amida 19 pela reação com uma amina apropriada na presença do BOP. Esquema VIII
X^Y
NH2 M2lN (f VS ^2 CO2Me ^
1. CH2CI2A^S zfSA_ Y-X-CO2HiBOP ° lJlhl CO2Me
—1 ^ ^ , 51 ry. R -_
zZ7-N _ 2z; N Ji ryr
z3 2 MeO2C-=^R 3 ^ 21 Z2^N-N
K2CO3, DMF Aq H2g04
20
3 22
Y
X
NH2 O^NH
7 Y-X-CO2H, BOP
Z^r -~ lZ3-N^R
23 24
No Esquema VIII, éster metílico do ácido carboxílico 21 é preparado pela reação análogo de 3-aminopiridina 20 com Omesitilenossulfonilidroxilamina na presença de um derivado de parpargelato 5 de metila. A reação de 21 com H2SO4 aquoso produz análogo do ácido 4- aminopirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico 23, que é convertido à amida 24 pela reação com um ácido carboxílico apropriado. Alternativamente 21 pode ser diretamente reagido com um ácido carboxílico apropriado para dar a amida 22.
Esquema IX
Y
Y Yo —x
I I
X ...x
T , T ... L2^R» ZfV;
w
25
L1 = F, Cl, Br, I
Y
Y
Wx W'X
N zfVN'
//
I -ΓΙ R, Z2.--, Z2 7'N
L2 = Cl, Br ^ Zo ^-3
30 31 RA
No Esquema IX, um haleto heterocíclico contendo nitrogênio é convertido ao amino-heterociclo 26 usando qualquer método adequado, tal como amônia em EtOH na temperatura ambiente ou temperatura elevada. O amino-heterociclo 26 é reagido com um composto de halocarbonila alfa para dar o imidazo-heterociclo substituído 28. O halo aldeído alfa 29 é reagido com amino-heterociclo 26 para dar o imidazo-heterociclo não substituído 30, que pode ser subsequentemente convertido ao imidazo5 heterociclo substituído 31 através da substituição eletrofílica da funcionalidade do imidazo (por exemplo, por intermédio da bromação para dar o brometo), que pode ser convertido ao imidazo-heterociclo desejado 31.
Esquema X
yy T
X I O X
W IA/' x x W
X K H033R* Z1V
1 II -- zrVN'NH2 --- v T n
Z*ZSN ±Λ W
25 Z3 32 M Ra
L1 = F, Cl, Br, I
No Esquema X, um haleto heterocíclico contendo nitrogênio 10 25 é convertido ao hidrazino-heterociclo 32 usando qualquer método adequado, tal como, por exemplo, reagindo hidrazina em EtOH na temperatura ambiente ou temperatura elevada. O Intermediário 32 é convertido ao triazolo-heterociclo 34 pela reação com ácido 33 sem solvente ou com solvente na temperatura ambiente ou temperatura elevada.
Esquema XI
Quando Q =NC ou CO2R CQjH (EL =Mej Etj ete.) Ζ^'^γίΝχ
^ *0 mT Ki t/
R1
Ni
Q S=C=NMf0 i 9 tiT^ ",R"
fV*2 JfJV-NH2 — fVVif 1 39
2Z3' NH2OH ll-zf’Ν Ζ2ΖίΗΉ R"
37 38 \ NH2
Q = halogênio, CN ou CO2R quando Q =Hal
423*n~n 'r"
40
No Esquema XI, 35 é reagido com isotiocianato 36 para formar 37. A amina primária no composto 37 pode ser mono ou di alilada ou acilada para dar o composto 38. A hidrólise de 38 (quando Q é CN ou um éster) sob condições ácidas dá 39. Alternativamente, se Q é um halogênio, o tratamento de 38 com amônio dá 40. 39 e 40 são facilmente convertidos aos compostos da fórmula I como ilustrado acima.
Esquema XII
Q
NH'
O
quando Q = CN ou CO2R
Z2t-N
35
+ H2N-O-S-Ar
ReCHO
41
Q = halogênio. CN ou CO^R
Q
Zi
Z2
42
quando Q = liai
0*_QH
Za NUn
/>-R/
43
NH,
N
Zg J ✓ N - [sj 44
10
15
No Esquema XII, 35 é reagido com, por exemplo, Omesitilenossulfonlidroxilamina na temperatura ambiente. O aldeído 41 e KOH aquoso são depois adicionados para dar o intermediário 42. A hidrólise de 42 (quando Q é CN ou um éster) sob condições ácidas dá o 43. Alternativamente, se Q é um halogênio, o tratamento de 42 com amônio dá o 44. O 43 e o 44 são prontamente convertidos aos compostos da fórmula I como ilustrado acima.
Esquema XIII
2. NH4OH L1= F1 Cl, Br, I
1. NaOH
2. Y-X-NH2 BOP
No Esquema XIII, um éster de carboxilato heterocíclico nitrogenado substituído por metila 45 é reagido com um composto alfahalocarbonila e o sal do intermediário é tratado com hidróxido de amônio para dar o éster 46. Este é convertido ao composto alvo 47 através das condições padrão. Esquema XIV /OEt
47
49
LI = F, Cl, Br, I
1. NaOH
2. Y-X-NH2 BOP
No Esquema XIV, um haleto heterocíclico contendo um nitrogênio halogenado 46 é reagido com cianeto de potássio e a nitrila resultante submetida à hidrogenação para dar 47. O 47 é condensado com
pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que o composto possa existir em formas estereoisoméricas diferentes. Tais formas 10 podem ser, por exemplo, racematos ou formas opticamente ativas. Como mencionado acima, todos os estereoisômeros são abrangidos pela presente invenção. Não obstante, pode ser desejável obter enantiômeros únicos (isto é, formas opticamente ativas). Os métodos padrão para preparar os enantiômeros únicos incluem a síntese e a resolução assimétricas de racematos. A resolução 15 de racematos pode ser realizada, por exemplo, pelos métodos convencionais tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia usando, por exemplo uma coluna de HPLC quiral.
sua síntese usando precursores que compreendem pelo menos um átomo que é um radioisótopo. Cada radioisótopo é preferivelmente carbono (por exemplo, 14C), hidrogênio (por exemplo, 3H), enxofre (por exemplo, 35S), ou iodo
ácido 48 para dar o heterociclo 49, que é convertido ao 50 pelos métodos aqui descritos.
Em certas formas de realização, um composto aqui fornecido
Os compostos podem ser radiorrotulados pela realização de (por exemplo, 1251). Os compostos rotulados com trítio também podem ser preparados cataliticamente por intermédio da troca catalisada por platina em ácido acético tritiado, troca catalisada por ácido trifluoroacético tritiado, ou troca catalisada por heterogêneo com gás de trítio usando o composto como 5 substrato. Além disso certos precursores podem ser submetidos à troca de halogênio por trítio com gás de trítio, redução pelo gás de trítio das ligações insaturadas, ou redução usando borotriteto de sódio, como apropriado. A preparação dos compostos rotulados pode ser convenientemente realizada por um fornecedor de radioisótopo especializado na síntese por encomenda de 10 compostos de sonda radiorrotulados.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos aqui fornecidos, junto com pelo menos um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem compreender, por exemplo, um ou 15 mais de água, tampões (por exemplo, bicarbonato de sódio, solução salina tamponada neutra ou solução salina tamponada com fosfato), etanol, óleo mineral, óleo vegetal, sulfóxido de dimetila, carboidratos (por exemplo, glicose, manose, sacarose, amido, manitol ou dextranos), proteínas, adjuvantes, polipeptídeos ou aminoácidos tais como glicina, antioxidantes, 20 agentes queladores tais como EDTA ou glutationa e/ou conservantes. Além disso outros ingredientes ativos podem ser (mas não necessário) incluídos nas composições farmacêuticas aqui fornecidas.
As composições farmacêuticas podem ser formuladas para qualquer maneira apropriada de administração, incluindo, por exemplo, a 25 administração tópica, oral, nasal, vaginal ou parenteral. O termo parenteral como aqui usado inclui injeção subcutânea, intradérmica, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinhal, intracraniano, intratecal e intraperitoneal, assim como qualquer técnica de injeção ou fusão similar. Em certas formas de realização, as composições podem ser preparadas como supositórios. Em outras formas de realização, as composições adequadas para o uso oral são preferidas. Tais composições incluem, por exemplo, tabletes, comprimido, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosa, pós ou grânulos 5 dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. Ainda dentro de outras formas de realização, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como um liofilisante. A formulação para administração tópica pode ser preferida para certas condições (por exemplo, no tratamento de condições da pele tal como queimaduras ou coceira). A formulação para a 10 administração direta na bexiga (administração intravesicular) pode ser preferida para o tratamento de incontinência urinária e bexiga super ativa.
As composições pretendidas para o uso oral ainda podem compreender um ou mais componentes tais como agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e/ou agentes conservantes na ordem para fornecer preparações atrativas e saborosas. Os tabletes que contêm o ingrediente ativo na mistura com os excipientes fisiologicamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de tabletes. Tais excipientes incluem, por exemplo, diluentes inertes (por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio), agentes de granulação e desintegração (por exemplo, amido de milho ou ácido algínico), agentes de ligação (por exemplo, amido, gelatina ou acácia) e agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco). Os tabletes podem ser formados usando técnicas padrão, incluindo granulação seca, compressão direta e granulação úmida. Os tabletes podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos pelas técnicas conhecidas.
As formulações para o uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte (por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim), ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso (por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva).
As suspensões oleosas contêm o(s) material(is) ativo(s) na mistura com excipientes adequados, tais como agentes de suspensão (por 5 exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia); e agentes de dispersão ou umectação (por exemplo, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como lecitina, produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos tais como estearato de polioxietileno, 10 produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa tais como heptadecaetilenooxicetanol, produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos 15 de hexitol tais como monooleato de polietileno sorbitano). As suspensões oleosas também podem compreender um ou mais conservantes, tais como etila ou n-propila p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e/ou um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão
do(s) ingrediente(s) ativo(s) em um óleo vegetal (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool 25 cetílico. Os agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e/ou agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer para porções orais saborosas. Tais suspensões podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente de dispersão ou umectação, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles mencionados acima. Os excipientes 5 adicionais, tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presente.
As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal (por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim), um óleo mineral (por exemplo, 10 parafina líquida) ou uma mistura destes. Os agentes de emulsificação adequados incluem gomas que ocorrem naturalmente (por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto), fosfatídeos que ocorrem naturalmente (por exemplo, lecitina do feijão de soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol), anidridos (por exemplo, monooleato de sorbitano) e 15 produtos de condensação de ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol com óxido de etileno (por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitano). Um emulsão também pode compreender um ou mais agentes adoçantes e/ou flavorizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem compreender um ou mais agentes demulcentes, conservantes, flavorizantes e/ou agentes corantes.
As formulações para a administração tópica tipicamente compreende um veículo combinado com o(s) agente(s) ativo(s), com ou sem 25 componentes opcionais adicionais. Os veículos tópicos adequados e componentes adicionais são bem conhecidos na técnica e estará evidente que a escolha de um veículo dependerá da forma física particular e o modo de liberação. Os veículos tópicos incluem água; solventes orgânicos tais como álcoois (por exemplo, álcool de etanol ou isopropila) ou glicerina; glicóis (por exemplo, butileno, isopreno ou propileno glicol); álcoois alifáticos (por exemplo, lanolina); as misturas de água e solventes orgânicos e misturas de solventes orgânicos tais como álcool e glicerina; materiais com base em lipídeo tais como ácidos graxos, acilgliceróis (incluindo óleos, tais como óleo mineral e gorduras de origem natural ou sintética), fosfoglicerideos, esfingolipídeos e ceras; materiais com base em proteína tais como colágeno e gelatina; materiais com base em silicona (ambos não voláteis e voláteis); e materiais com base em hidrocarboneto tais como microesponjas e matrizes poliméricas. Uma composição ainda pode incluir um ou mais componentes adaptados para melhorar a estabilidade ou efetividade da formulação aplicada, tais como agentes de estabilização, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, ajustadores de viscosidade, agentes de formação de gel, conservantes, antioxidantes, realçadores de penetração na pele, umectantes e materiais de liberação prolongada. Os exemplos de tais componentes são descritos em Martindale — The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, Londres 1993) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA (2005). As formulações podem compreender microcápsulas, tais como hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nano-partículas ou nanocápsulas.
Uma formulação tópica pode ser preparada em qualquer uma de uma variedade de formas físicas incluindo, por exemplo, sólidos, pastas, unguentos, cremes, espumas, loções, géis, pós, líquidos e emulsões aquosas. A aparência física e viscosidade de tais formas farmaceuticamente aceitáveis 25 pode ser governada ‘pela presença e quantidade do(s) emulsificador(es) e ajustador(es) de viscosidade presente na formulação. Os sólidos são no geral firmes não vertíveis e habitualmente são formulados como barras ou bastões, ou em forma de partícula; os sólidos podem ser opacos ou transparentes e opcionalmente podem conter solventes, emulsificadores, umectantes, emoliente, fragrâncias, tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou realçam a eficácia do produto final. Os cremes e loções são frequentemente similares um ou outro, diferindo principalmente na sua viscosidade; tanto as loções quanto os cremes podem ser opacos, 5 translúcidos ou claros e frequentemente conter agentes emulsificadores, solventes e ajustadores de viscosidade, assim como umectantes, emolientes, fragrâncias, tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou realçam a eficácia do produto final. Os géis podem ser preparados com uma faixa de viscosidades, de viscosidade espessa ou alta até 10 viscosidade fina ou baixa. Estas formulações, como aquelas de loções quanto os cremes, também podem conter solventes, emulsificadores, umectantes, emolientes, fragrâncias, tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou realçam a eficácia do produto final. Os líquidos são mais finos do que os cremes, loções, ou géis e frequentemente não contêm 15 emulsificadores. Os produtos tópicos líquidos frequentemente contêm solventes, emulsificadores, umectantes, emolientes, fragrâncias, tinturas/corantes, conservantes e outros ingredientes ativos que aumentam ou realçam a eficácia do produto final.
Os emulsificadores adequados para o uso nas formulações 20 tópicas incluem, mas não são limitados a, emulsificadores iônicos, álcool cetoarílico, emulsificadores não iônicos como éter de polioxietileno oleíla, Estearato de PEG-40, ceteareth-12, ceteareth-20, ceteareth-30, álcool de ceteareth, estearato de PEG-100 e estearato de glicerila. Os agentes ajustadores de viscosidade adequados incluem, mas não são limitados a, 25 colóides protetores ou gomas não iônicas tais como hidroxietilcelulose, goma xantana, alumino silicato de magnésio, sílica, cera microcristalina, cera de abelha, parafina e palmitato de cetila. Uma composição de gel pode ser formada pela adição de um agente formador de gel tal como quitosano, metil celulose, etil celulose, álcool de polivinila, poli-quatémios, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, carbômero ou glicirrizinato amoniacal. Os tensoativos adequados incluem, mas não são limitados a, tensoativos não iônicos, anfotéricos, iônicos e aniônicos. Por exemplo, um ou mais de copoliol de dimeticona, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, lauramido de DEA, cocamida de DEA e cocamida de MEA, oleil betaína, cloreto de cocamidopropil fosfatida PG dimônio e laureth sulfato de amônio podem ser usados dentro de formulações tópicas. Os conservantes adequados incluem, mas não são limitados a, antimicrobianos tais como metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, ácido benzóico e formaldeído, assim como estabilizadores físicos e antioxidantes tais como vitamina E, ascorbato de sódio/ácido ascórbico e gaiato de propila. Os umectantes adequados incluem, mas não são limitados a, ácido láctico e outros hidróxi ácidos e seus sais, glicerina, propileno glicol e butileno glicol. Emolientes adequados incluem álcool lanolínico, lanolina, derivados de lanolina, colesterol, petrolato, neopentanoato de isoestearila e óleos minerais. As fragrâncias e cores adequadas incluem, mas não são limitados a, FD & C Red No. 40 e FD & C Yellow No. 5. Outros ingredientes adicionais adequados que podem ser incluídos em uma formulação tópica incluem, mas não são limitados a, abrasivos, absorventes, agentes anti-aglutinantes, agente anti-espumante, agentes anti-estáticos, adstrigentes (por exemplo, hamamélis, álcool e extratos de ervas tais como extrato de camomila), aglutinantes/excipientes, agentes de tamponamento, agentes queladores, agentes de formação de película, agentes de condicionamento, propelentes, agentes de opacificação, ajustadores de pH e protetores.
Um exemplo de um veículo tópico adequado para a formulação de um gel é: hidroxipropilcelulose (2,1 %); 70/30 álcool isopropílico/água (90,9 %); propileno glicol (5,1 %); e Polissorbato 80 (1,9 %). Um exemplo de um veículo tópico adequado para a formulação como uma espuma é: álcool cetílico (1,1 %); álcool estearílico (0,5 %; Quatémio 52 (1,0 %); propileno glicol (2,0 %); Etanol 95 PGF3 (61,05 %); água deionizada (30,05 %); Propelente de hidrocarboneto P75 (4,30 %). Todas as porcentagens são em peso.
Os modos típicos de liberação para composições tópicas
incluem aplicação usando os dedos; aplicação usando um aplicador físico tal como um pano, tecido, cotonete, bastão ou escova; pulverização (incluindo névoa, aerossol ou pulverização de espuma); aplicação com conta-gotas; aspersão; embebimento; e enxaguadura.
Uma composição farmacêutica pode ser preparada como uma
suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. O(s) composto(s) aqui fomecido(s), dependendo do veículo e concentração usados, pode(m) ser colocado(s) em suspensão ou dissolvido(s) no veículo. Uma tal composição pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando os agentes 15 dispersantes, umectação e/ou agentes de suspensão adequados tais como aqueles mencionados acima. Entre os veículos e solventes adequados que podem ser utilizados são água, 1,3-butanodiol, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso os óleos fixos, estéreis podem ser utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito 20 qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso os ácidos graxos tais como o ácido oléico encontram o uso na preparação de composições injetáveis e adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e/ou agentes de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo.
As composições farmacêuticas também podem ser formuladas
como supositórios (por exemplo, para administração retal). Tais composições podem ser preparadas misturando-se o medicamento com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperaturas comuns mas líquido na temperatura retal e portanto fundirá no reto no reto para a liberação do medicamento. Os excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.
As composições para a inalação tipicamente pode ser fornecida na forma de um solução, suspensão ou emulsão que pode ser 5 administrada como um pó seco ou na forma de um aerossol usando um propelente convencional (por exemplo, diclorodifluorometano ou triclorofluorometano).
As composições farmacêuticas podem ser formuladas para a liberação a uma razão pré determinada. A liberação instantânea pode ser 10 obtida, por exemplo, por intermédio sublingual administração (isto é, administração pela boca em um tal modo que o(s) ingrediente(s) ativo(s) são rapidamente absorvidos por intermédio dos vasos sanguíneos sob a língua ao invés de por intermédio do trato digestivo). As formulações da liberação controlada (isto é, formulações tais como uma cápsula, tablete ou tablete 15 revestido que diminui ou retarda a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) seguindo a administração) pode ser administrada, por exemplo, pela implantação oral, retal ou subcutânea, ou pela implantação em um sítio alvo. No geral, uma formulação de liberação controlada compreende uma matriz e/ou revestimento que retarda a desintegração e absorção no trato 20 gastrointestinal (ou sítio de implantação) e por meio disso fornece uma ação retardada ou uma ação prolongada em um período mais longo. Um tipo de formulação de liberação controlada é uma formulação de liberação prolongada, em que pelo menos um ingrediente ativo é continuamente liberado em um período de tempo em uma taxa constante. Preferivelmente, o 25 agente terapêutico é liberado em uma taxa tal que as concentrações sanguíneas (por exemplo, plasmática) são mantidas dentro da faixa terapêutica, mas abaixo de níveis tóxicos, em um período de tempo que é pelo menos de 4 horas, preferivelmente pelo menos de 8 horas e mais preferivelmente pelo menos de 12 horas. Tais formulações podem ser no geral preparadas usando tecnologia bem conhecida e administrado, por exemplo, por implantação oral, retal ou subcutânea, ou pela implantação no sítio alvo desejado. Os veículos para o uso dentro de tais formulações são biocompatíveis e também podem ser biodegradáveis; preferivelmente a 5 formulação fornece um nível relativamente constante da liberação moduladora. A quantidade do modulador contida dentro de uma formulação da liberação prolongada depende, por exemplo, do sítio da implantação, da taxa e duração esperada da liberação e da natureza da condição a ser tratada ou prevenida.
A liberação controlada pode ser obtida pela combinação do(s)
ingrediente(s) ativo(s) com um material de matriz que por si só altera a taxa de liberação e/ou através do uso de um revestimento de liberação controlada. A taxa de liberação pode ser variada usando métodos bem conhecidos na técnica, incluindo (a) variando a espessura ou composição do revestimento, 15 (b) alterando a quantidade ou maneira de adição do plastificante em um revestimento, (c) incluindo integrantes adicionais, tais como a agentes de modificadores de liberação, (d) alterando a composição, o tamanho da partícula ou forma da partícula da mistura e (e) fornecer um ou mais passagens através de revestimento. A quantidade do modulador contida dentro 20 de uma formulação da liberação prolongada depende, por exemplo, do método de administração (por exemplo, o sítio de implantação), da taxa e duração esperada da liberação e da natureza da condição a ser tratada ou prevenida.
O material de matriz, que por si só pode servir ou não como 25 uma função de liberação controlada, é no geral qualquer material que suporta o(s) ingrediente(s) ativo(s). Por exemplo, um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila de pode ser utilizado. O(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser combinado(s) com material de matriz antes da formação da forma de dosagem (por exemplo, um tablete, uma cápsula, um comprimido, ou uma pitada). Alternativamente, ou além disso o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser revestido(s) na superfície de uma partícula, grânulo, esfera, microesfera, pérola ou pelota que compreende o material de matriz. Tal revestimento pode ser obtido pelos meios 5 convencionais, tais como pela dissolução do(s) ingrediente(s) ativo(s) em água ou outro solvente e pulverização adequados. Opcionalmente, os integrantes adicionais são adicionados antes do revestimento (por exemplo, para ajudar a ligação do(s) ingrediente(s) ativo(s) ao material de matriz ou para colorir a solução). A matriz pode ser depois revestida com um agente de 10 barreira antes da aplicação do revestimento de liberação controlada. As unidades de matriz revestidas múltiplas podem ser, se desejado revestidas para gerar a forma de dosagem final.
Em certas formas de realização, uma liberação controlada é obtida através do uso de um revestimento de liberação controlada (isto é, um 15 revestimento que permite a liberação do(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma taxa controlada no meio aquoso). O revestimento de liberação controlada deve ser uma película forte e contínua que é lisa, capaz de suportar os pigmentos e outros aditivos, não tóxicos, inertes e livres de pegajosidade. Os revestimentos que regulam a liberação do modulador incluem revestimentos 20 independentes do pH, revestimentos dependentes do pH (que podem ser usados para a liberação do modulador no estômago) e revestimentos entéricos (que permitem que a formulação passe intacta através do estômago e no intestino delgado, onde o revestimento dissolve e os conteúdos são absorvidos pelo corpo). Estará evidente que revestimentos múltiplos podem ser utilizados 25 (por exemplo, para permitir a liberação de uma porção de dose no estômago e uma outra porção ao longo do trato gastrointestinal). Por exemplo, uma porção do(s) ingrediente(s) ativo(s) pode ser revestida em um revestimento entérico e desse modo liberado no estômago, enquanto o resto do(s) ingrediente(s) ativo(s) no núcleo de matriz é protegido pelo revestimento entérico e liberado mais abaixo no trato GI. Os revestimentos dependentes do pH incluem, por exemplo, goma-laca, acetato ftalato de celulose, acetato ftalato polivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros do éster do ácido metacrílico e zeína.
5 Em certas formas de realização, o revestimento é um material
hidrofóbico, preferivelmente usado em uma quantidade eficaz para diminuir a hidratação do agente formador de gel seguindo a administração. Os material hidrofóbicos adequados incluem alquil celuloses (por exemplo, etilcelulose ou carboximetilcelulose), éteres de celulose, ésteres de celulose, polímeros 10 acrílicos (por exemplo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), ácido acrílico e copolímeros do ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metila, metacrilatos e etóxi etila, metacrilato de cianoetila, copolímero de ácido alcamida metacrílico, poli(metacrilato de metila), poliacrilamida, copolímeros de metacrilato de amônio, copolímero de metacrilato de 15 aminoalquila, poli(ácido metacrílico anidro) e copolímeros de metacrilato de glicidila) e misturas do precedente. As dispersões aquosas representativas da etilcelulose incluem, por exemplo, AQUACOAT® (FMC Corp., Philadelphia, PA) e SURELEASE® (Colorcon, Inc., West Point, PA), ambas as quais podem ser aplicados ao substrato de acordo com as instruções do fabricante. 20 Os polímeros acrílicos representativos incluem, por exemplo, os vários polímeros EUDRAGIT® (Rohm America, Piscataway, NJ), que podem ser usados isoladamente ou em combinação dependendo do perfil de liberação desejado, de acordo com as instruções do fabricante.
As propriedades físicas dos revestimentos que compreendem 25 uma dispersão aquosa de um material hidrofóbico podem ser melhoradas pela adição de um ou mais plastificantes. Os plastificantes adequados para alquil celuloses incluem, por exemplo, sebacato de butila, ftalato de dietila, citrato de trietila, citrato de tributila e triacetina. Os plastificantes adequados para polímeros acrílicos incluem, por exemplo, ésteres do ácido cítrico tais como citrato de trietila e citrato de tributila, ftalato de dibutila, polietileno glicóis, propileno glicol, ftalato de dietila, óleo de mamona e triacetina.
Os revestimentos de liberação controlada são no geral aplicados usando técnicas convencionais, tal como pela pulverização na forma de uma dispersão aquosa. Se desejado, o revestimento podem compreender poros ou canais ou para facilitar a liberação do ingrediente ativo. Os poros e canais podem ser gerados pelos métodos bem conhecidos, incluindo a adição do material orgânico ou inorgânico que é dissolvido, extraído ou lixiviado do revestimento no ambiente de uso. Certos de tais materiais formadores de poro incluem polímeros hidrofílicos, tais como hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), éteres de celulose, polímeros solúveis em água sintéticos (por exemplo, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona e óxido de polietileno reticulados), polidextrose solúvel em água, sacarídeos e polissacarídeos e sais de metal alcalino. Alternativamente, ou além disso um revestimento de liberação controlada pode incluir um ou mais orifícios, que podem ser formados pelos métodos tais como aqueles descritos na Patente U.S. Nos. 3.845.770; 4.034.758; 4.077.407; 4.088.864; 4.783.337 e 5.071.607. A liberação controlada também pode ser obtida através do uso de emplastros transdérmicos, usando tecnologia convencional (ver, por exemplo, Patente U.S. No. 4.668.232).
Outros exemplos das formulações de liberação controlada e componentes destes, podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes U.S.
Nos. 4,572.833; 4,587 117; 4.606.909; 4.610.870 ; 4.684,516; 4.777.049; 4.994.276; 4.996.058; 5.128.143; 5.202.128; 5.376.384; 5.384.133; 5.445.829; 5,510.119; 5.618,560; 5.643.604; 5.891.474; 5.958.456; 6.039.980; 6.143.353; 6.126.969; 6.156.342; 6.197.347; 6.387.394; 6.399.096; 6.437.000; 6.447.796; 6.475.493; 6.491.950; 6,524.615; 6.838.094; 6.905.709; 6. 923.984; 6.923 .988; e 6.911 217; cada uma das quais é por meio deste incorporada por referência para esta divulgação das formas de dosagem de liberação controlada.
Além ou junto com os modos de administração acima, um composto aqui fornecido pode ser convenientemente adicionado ao alimento ou água de beber (por exemplo, para administração aos animais não humanos 5 incluindo animais de estimação (tais como cães e gatos) e animais de criação). As composições para ração e água de beber do animal podem ser formuladas de modo que o animal ingira em um quantidade apropriada da composição junto com sua dieta. Também pode ser conveniente apresentar a composição como uma pré mistura para adição a ração ou água de beber.
Os compostos são no geral administrados em uma quantidade
terapeuticamente eficaz. As doses sintéticas preferidas não são mais altas do que 50 mg por quilograma de peso corporal por dia (por exemplo, variando de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia), com doses orais no geral sendo de cerca de 5 a 20 vezes mais alta do que 15 doses intravenosa (por exemplo, variando de 0,01 a 40 mg por quilograma de peso corporal por dia).
A quantidade do ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carregados para produzir uma unidade de dosagem única variará dependendo, por exemplo, do paciente que é tratado, do modo 20 particular de administração e quaisquer outros medicamentos coadministrados. A unidade de dosagem no geral contem entre cerca de 10 μg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. As dosagens ótimas podem ser estabilizadas usando teste e procedimentos de rotina que são bem conhecidos na técnica.
As composições farmacêuticas podem ser acondicionadas para
tratar condições responsivas à modulação de P2X7 (por exemplo, dor, inflamação, neurodegeneração ou outra condição aqui descrita). As composições farmacêuticas acondicionadas no geral incluem (i) um recipiente que contém uma composição farmacêutica que compreende pelo menos modulador como aqui descrito e (ii) instruções (por exemplo, rotulação ou um inserto de pacote) indicando que a composição contida deve ser usada para tratar uma condição responsiva à modulação de P2X7 no paciente.
MÉTODOS DE USO 5 Os moduladores de P2X7s aqui fornecidos podem ser usados
para alterar a atividade e/ou ativação de P2X7 em uma variedade de contextos, ambos in vitro e in vivo. Dentro de certos aspectos, os antagonistas de P2X7 podem ser usados para inibir a ligação do ligando agonista ao P2X7 in vitro ou in vivo. No geral, tais métodos compreendem a etapa de contatar 10 um P2X7 com um ou mais moduladores de P2X7 aqui fornecidos, na presença do ligando na solução aquosa e sob condições de outro modo adequadas para a ligação do ligando ao P2X7. O(s) moduladore(s) estão no geral presentes em uma concentração que é suficiente para alterar a transdução de sinal modulado pelo P2X7 (usando um ensaio fornecido no 15 Exemplo 4). O P2X7 pode estar presente na solução ou suspensão (por exemplo, em uma membrana isolada ou preparação celular), ou em uma célula cultivada ou isolada. Dentro de certas formas de realização, ο P2X7 é expressado por uma célula que está presente em um paciente e a solução aquosa é um fluído corporal. Preferivelmente, um ou mais moduladores são 20 administrados a um animal em uma quantidade tal que o modulador está presente em pelo menos um fluído corporal de animal em uma concentração terapeuticamente eficaz que é de 20 micromolares ou menos, de 10 micromolares ou menos, de 5 micromolares ou menos, ou de 1 micromolar ou menos. Por exemplo, tais compostos podem ser administrados em uma dose 25 terapeuticamente eficaz que é menos do que de 20 mg/kg de peso corporal , preferivelmente menos do que de 5 mg/kg e em alguns casos, menos do que de 1 mg/kg.
Também são aqui fornecidos métodos para a modulação, preferivelmente redução, ativação celular de P2X7 e/ou atividade, tal como atividade de transdução de sinal (por exemplo, condutância de cálcio). Tal modulação pode ser obtida contatando-se um P2X7 (in vitro ou in vivo) com um ou mais moduladores aqui fornecidos sob condições adequados para a ligação do(s) modulador(s) ao P2X7. O(s) modulador(es) está(ão) no geral presente(s) em uma concentração que é suficiente para alterar a transdução de sinal modulado pelo P2X7 como aqui descrito. O P2X7 pode estar presente na solução ou suspensão, em uma preparação celular cultivada ou isolada ou em uma célula dentro de um paciente. Por exemplo, a célula pode ser contatada em um animal in vivo. A modulação da atividade de transdução de sinal pode ser avaliada pela determinação de um efeito sob condutância do íon cálcico (também aludido como mobilização ou fluxo cálcico). A modulação da atividade de transdução de sinal pode alternativamente ser avaliada pela determinação de uma alteração de um sintoma (por exemplo, dor ou inflamação) de um paciente sendo tratado com um ou mais moduladores aqui fornecidos.
O(s) modulador(es) de P2X7 aqui fomecido(s) é/são preferivelmente administrado(s) a um paciente (por exemplo, um ser humano) oral ou topicamente e estão presentes dentro de pelo menos um fluído corporal de animal enquanto modula a atividade de transdução de sinal de P2X7.
A presente invenção ainda fornece métodos para tratar condições responsivas à modulação de P2X7. Dentro do contexto da presente invenção, o termo “tratamento” abrange tanto tratamento modificador de doença quanto tratamento sintomático, cada um dos quais pode ser profilático 25 (isto é, antes do começo de sintomas, na ordem para prevenir, retardar ou reduz a severidade dos sintomas) ou terapêutico (isto é, depois do começo de sintomas, na ordem para reduzir a severidade e/ou duração dos sintomas). Uma condição é “responsiva à modulação de P2X7” se a mesma é caracterizada pela atividade inadequada de um P2X7, não obstante da quantidade de agonista de P2X7 localmente presente, e/ou se a modulação da atividade de P2X7 resulta no alívio da condição ou um sintoma deste. Tais condições incluem, por exemplo, dor, inflamação, distúrbios cardiovasculares, distúrbios oculares, distúrbios neurodegenerativos e distúrbios respiratórios 5 (tais como tosse, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, fibrose cística e rinite, incluindo rinite alérgica, tal como rinite sazonal e perene e rinite não alérgica), fibrose assim como outras condições descrita em mais detalhes abaixo. Tais condições podem ser diagnosticadas e monitoradas usando critérios que foram estabelecidos na técnica. Os pacientes 10 podem incluir seres humanos, animais de estimação domesticados e animais de criação, com dosagens como descrito acima.
Os regimes de tratamento podem varar dependendo do composto usado e a condição particular a ser tratada; entretanto, para o tratamento da maioria de distúrbios, uma frequência de administração de 4 15 vezes ao dia ou menos é preferido. No geral, um regime de dosagem de 2 vezes ao dia é mais preferido, com a dosagem uma vez ao dia particularmente preferida. Para o tratamento da dor aguda, uma dose única que rapidamente atinge concentrações eficazes é desejável. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específica e regime de tratamento para qualquer paciente 20 particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, do peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração e taxa de excreção, combinação medicamentosa e a severidade da doença particular que passa por terapia. No geral, o uso da dose mínima suficiente para fornecer terapia eficaz 25 é preferido. Os pacientes podem ser no geral monitorados quanto a eficácia terapêutica usando critérios médicos ou veterinários adequados para a condição sendo tratada ou prevenida.
A dor que pode ser tratada usando os moduladores aqui fornecidos inclui, por exemplo, dor aguda, crônica, inflamatória e neuropática. As indicações de dor específica que pode ser tratada como aqui descrito incluem, mas não são limitadas a, dor associada com osteoartrite ou artrite reumatóide; várias síndromes de dor neuropática (tal como neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática reflexiva, neuropatia 5 diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dor neuropática oral, dor do membro fantasma, dor pós mastectomia, neuropatia periférica, síndromes da dor miofacial, neuropatia relacionada com MS, HIV ou neuropatia relacionada com AIDS e neuropatias induzidas pela quimioterapia e outro iatrogênico); dor visceral, (tal como aquela associada com doença de refluxo 10 gastroesofágico (GERD), síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, pancreatite, gás intestinal, distúrbios ginecológicos (por exemplo, dor menstruai, dismenorréia, dor associada com cistite, dor do parto, dor pélvica crônica, prostitis crônica, endometriose, dor cardíaca e dor abdominal) e distúrbios urológicos); dor de dente (por exemplo, dor de dente, 15 dor de dentadura, dor da raiz de nervo, dor que resulta de doença peridental e dor devido a cirurgia dental incluindo dor operatória e pós operatória); dor de cabeça (por exemplo, dores de cabeça que envolvem atividade do nervo periférico, dor de cabeça de sino, dor de cabeça de cacho (isto é, neuralgia enxaquecosa) dor de cabeça de tensão, enxaqueca, dor de temporomandibular 20 e dor de sino maxilar); dor de coto; meralgia parestética; síndrome de boca ardente; dor associada com nervo e dano de raiz, incluindo como dor associada com distúrbios do nervo periférico (por exemplo, compressão de nervo e avulsões de plexo braquial, amputação, neuropatias periféricas incluindo neuropatia periférica bilateral, tique doloroso, dor facial atípica, 25 danos de raiz nervosa e aracnoidite), causalgia, neurite (incluindo, por exemplo, neurite ciática, neurite periférica, polineurite, neurite óptica, neurite pós febril, neurite migratória, neurite segmentai e neurite de Gombault), neuronite, neuralgias (por exemplo, aqueles mencionados acima, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia enxaquecosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia da junta mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia de nasociliar, neuralgia de occipital, neuralgia vermelha, neuralgia de Sluders, neuralgia de esplenopalatino, neuralgia supraorbitária e
5 neuralgia vidiana); dor relacionada com cirurgia; dor musculoesqueletal; dor do sistema de nervoso central (por exemplo, dor devido a dano no tronco cerebral, dor no nervo ciático e espondilite ancilosante); e dor espinhal, incluindo dor relacionada com lesão na medula espinhal.
Outras condições de dor que podem ser tratadas como aqui descrito incluem Dores de Charcot, dor de ouvido, dor muscular, dor ocular, dor orofacial (por exemplo, odontalgia), síndrome do túnel cárpico, dor nas costas aguda e crônica (por exemplo, dor lombar ), gota, dores cicatriciais, dor hemorroidal, dores dispépticas, angina, dor da raiz de nervo, “neuropatias “não dolorosas”, síndrome da dor regional complexa, dor homotópica e dor heterotópica - incluindo dor associada com carcinoma, frequentemente aludido como dor associada com câncer (por exemplo, em pacientes com câncer ósseo), dor (e inflamação) associada com exposição a veneno (por exemplo, devido mordida de cobra, mordida de aranha, ou picada de inseto) e dor associada com trauma (por exemplo, dor pós cirúrgica, dor de episiotomia, dor de cortes, dor musculoesqueletal, contusões e ossos quebrados e dor de queimadura, especialmente hiperalgesia primária associada com a mesma). As condições de dor adicional que podem ser tratadas como aqui descrito incluem dor associada com doenças autoimunes ou distúrbios de imunodeficiência, ondas de calor, queimaduras, queimaduras de sol e dor que resulta da exposição ao calor, frio ou estímulos químicos externos.
As condições associadas com inflamação e/ou distúrbios do sistema imune que podem ser tratadas usando os moduladores aqui fornecidos incluem, mas não são limitados a, artrite (incluindo osteoartrite, artrite reumatóide, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite da rubéola, espondilite reumatóide, artrite gotosa e artrite jovem); fibrose cística; uveíte; Iupo eritematoso sistêmico (e glomerulonefrite associada); espondiloarteropatias; psoríase; esclerite; condições alérgicas
5 (incluindo reações alérgicas, rinite alérgica, hipersensibilidade de contato alérgico, dermatite alérgica, eczema e dermatite de contato), lesão de reperfiisão (por exemplo, lesão de reperfusão cardíaca e renal), distúrbio do sistema respiratório (incluindo hiper-responsividade das vias aéreas, tosse, asma (por exemplo, para prevenir ou diminuir a severidade tanto do ataque de 10 asma de fase inicial aguda quanto as reações de fase fmal que seguem um tal ataque de asma; incluindo asma brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por medicamento (por exemplo, induzida por aspirina ou NS AID) e asma induzida por poeira), doença das vias aéreas reativas, enfizema, síndrome da angustia respiratória (do adulto) aguda 15 (ARDS), bronquite (por exemplo, bronquite infecciosa e eosinofílica), bronquioectasia, distúrbio obstrutivo pulmonar crônico (COPD), doença pulmona inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmona, pulmão de fazendeiro, pneumonite de hipersensibilidade e fibrose pulmonar), infecção viral, infecção fungica, infecção bacteriana, doença de Crohn, 20 glomerulonefrite, infecção de HIV e AIDS, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatório, dermatomiosite, esclerose múltipla, pênfigo, penfigoide, esclerodermia, miastenia grave, estados hemolíticos e trombocitopênicos autoimunes, síndrome de Goodpasture (e glomerulonefrite e hemorragia pulmonar associadas), rejeição ao enxerto de tecido, rejeição 25 hiperaguda de órgãos transplantados, rejeição a aloenxerto, toxicidade de transplante de órgão, neutropenia, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, choque de conjuntivite, síndrome do choque tóxico, mal de Alzheimer, inflamação associada com queimaduras graves, lesão pulmonar, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), doença inflamatória de multi-sistema de início neonatal (NOMID), tireoidite de Hashimoto, doença de Grave, doença de Addison, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciíte eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídica, lepra, síndrome de Sezary, síndromes paraneoplásticas, síndrome de Muckle-Wells, líquen plano, síndrome autoinflamatória fria familiar (FCAS), colite, aneurisma aórtico abdominal rompido e síndrome da disfunção de órgão múltiplo (MODS). Também incluído são as seqüelas patológicas associadas com a diabete melito dependente de insulina (incluindo a retinopatia diabética), nefropatia de lupo, nefrite de Heyman, nefrite membranosa e outras formas de glomerulonefrite, degeneração macular, respostas de sensibilidade de contato e inflamação que resultam do contato do sangue com superfícies artificiais como ocorre, por exemplo, durante a circulação extracorpórea de sangue (por exemplo, durante a hemodiálise ou por intermédio de uma máquina cárdio-respiratória, por exemplo, em associação com a cirurgia vascular tal como o enxerto de desvio da artéria coronária ou substituição de válvula cardíaca) tal como a síndrome da pós-diálise extracorpórea, ou em associação com contato com outros vasos artificiais ou superfícies de recipientes (por exemplo, dispositivos de auxílio ventricular, máquinas cardíacas artificiais, tubagem de transfusão, bolsas de armazenagem de sangue, plasmaferese, plaquetaférese e outros).
Outras condições ainda que podem ser tratadas usando os moduladores aqui fornecidos incluem:
Distúrbios cardiovasculares, tais como doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, infartação do miocárdio, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, lesão de isquemia-reperfusão, aneurisma aórtico e insuficiência cardíaca congestiva;
Distúrbios oculares tais como glaucoma;
Distúrbios neurológicos (por exemplo, neurodegeneração), tais como condições neurodegenerativas associadas com distúrbios do CNS progressivos, incluindo, mas não limitados à mal de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob, demência com corpos de Lewy, lesão cerebral traumática, lesão da medula espinhal, neurotrauma, angiopatia amilóide cerebral e 5 encefalite; epilepsia e distúrbios de convulsão; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinantes; aterosclerose cerebral; vasculite; arterite temporal; miastenia grave; neurossarcoidose; e complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes; os moduladores aqui fornecidos também podem ser usados para promover a 10 neuro-regeneração;
Distúrbios neuropsiquiátricos centralmente modulados, tais como depressão, mania depressiva, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios da alimentação, distúrbios do sono e distúrbios de cognição; e
Outros distúrbios, tais como cirrose, fibrose intersticial, 15 próstata, disfunção da bexiga e intestinos (por exemplo, incontinência urinária, indecisão urinária, hipersensibilidade retal, incontinência fecal e hipertrofia prostática benigna); coceira/prurido; obesidade; distúrbios lipídicos; câncer; hipertensão; distúrbios renais; cicatrização de ferimento anormal; leucemia mioblástica; diabete; meningite; veias varicosas; 20 degeneração muscular; caquexia; restenose; trombose; malária cerebral; distúrbios de ossos e juntas (por exemplo, osteoporose, doença de reabsorção óssea, desfíxação de implantes de junta artificial e outros listados acima); epidermólise bolhosa; angiogênese ocular; lesão da córnea; cicatriz da córnea; e ulceração de tecido.
Os moduladores aqui fornecidos também podem ser usados
para a neuroproteção do nervo óptico (por exemplo, para inibir a morte das células do gânglio retinal em um paciente).
Dentro de outros aspectos, os moduladores aqui fornecidos podem ser usados dentro da terapia de combinação para o tratamento de condições responsivas à modulação de P2X7 (por exemplo, condições que envolvem a dor e/ou componentes inflamatórios). Tais condições incluem, por exemplo, distúrbios autoimunes e respostas autoimunes patológicas conhecidas por ter um componente inflamatório incluindo, mas não limitado 5 a, artrite (especialmente artrite reumatóide), psoríase, doença de Crohn, Iupo eritematoso, síndrome do intestino irritável, rejeição ao enxerto de tecido e rejeição hiperaguda de órgãos transplantados. Outras tais condições incluem trauma (por exemplo, lesão na cabeça ou medula espinhal), doença cardio- e cerebro-vascular e certas doenças infecciosas.
Dentro de tal terapia de combinação, um modulador é
administrado a um paciente junto com um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente analgésico e/ou anti-inflamatório). O modulador e o segundo agente terapêutico podem estar presentes na mesma composição farmacêutica, ou pode ser administrado separadamente em qualquer ordem. 15 Os agentes anti-inflamatórios incluem, por exemplo, medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), inibidores da enzima da ciclooxigenase não específica e ciclooxigenase-2 (COX-2) específica, compostos de ouro, corticosteróides, metotrexato, leflunomida, ciclosporina A, ouro IM, minociclina, azatioprina, antagonistas do receptor do fator de 20 necrose de tumor (TNF), receptor de TNF alfa solúvel (etanercept), anticorpos anti-TNF alfa (por exemplo, infliximab e adalimumab), anticorpos antimetabólitos anti-C5, antagonistas do receptor de interleucina-1 (IL-I) (por exemplo, anakinra ou sifao de IL-1), proteína de ligação de IL-18, CTLA4-Ig (por exemplo, abatacept), anticorpo monoclonal do receptor de IL-6 anti25 humano (por exemplo, tocilizumab), proteínas de fusão LFA-3-Ig (por exemplo, alefacept), antagonistas de LFA-1, monoanticorpo anti-VLA4 (por exemplo, natalizumab), anticorpo monoclonal anti-CDlla, anticorpo monoclonal anti-CD20 (por exemplo, rituximab), anticorpo monoclonal antiIL-12, anticorpo monoclonal anti-IL-15, CDP 484, CDP 870, antagonistas do receptor de quimiocina, inibidores de iNOS seletivo, inibidores da p38 cinase, antagonistas de integrina, inibidores da angiogênese e inibidores duplos de TMI-1. Outros agentes anti-inflamatórios incluem meloxicam, rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib e tilicoxib.
5 NSAIDs incluem, mas não são limitados a, ibuprofeno,
flurbiprofeno, naproxen ou naproxen sódico, diclofenaco, combinações de diclofenaco sódico e misoprostol, sulindac, oxaprozin, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, fenoprofeno cálcico, cetoprofeno, nabumetona sódica, sulfasalazina, tolmetina sódica e hidroxicloroquina. Uma classe de 10 NSAIDs consiste de compostos que inibem as enzimas de ciclooxigenase (COX); tais compostos incluem celecoxib e rofecoxib. NSAIDs incluem ainda salicilatos tais como ácido acetilsalicílico ou aspirina, salicilato de sódio, colina e salicilatos de magnésio e salsalato, assim como corticosteróides tais como cortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prednisolona 15 fosfato de sódio e prednisona.
As dosagens adequadas para o modulador de P2X7 dentro de tal terapia de combinação são no geral como descritas acima. As dosagens e métodos de administração de agentes anti-inflamatórios podem ser encontradas, por exemplo, nas instruções do fabricante no Physician’s Desk 20 Reference. Em certas formas de realização, a administração de combinação de um modulador com um agente anti-inflamatório resulta em uma redução da dosagem do agente anti-inflamatório requerida para produzir um efeito terapêutico (isto é, uma diminuição na quantidade mínima terapeuticamente eficaz). Assim, preferivelmente, a dosagem de agente anti-inflamatório em 25 uma método de combinação ou de tratamento de combinação é menor do que a dose máxima recomendada pelo fabricante para administração do agente anti-inflamatório sem a administração de combinação de um modulador. Mais preferivelmente esta dosagem é menor do que 3Zt, sempre mais preferivelmente menor do que 1A e altamente preferível, menos do que 1A da dose máxima, enquanto mais preferivelmente a dose é menor do que 10 % da dose máxima recomendada pelo fabricante para a administração do(s) agente(s) antiinflamatório(s) quando administrado(s) sem a administração de combinação de um modulador. Estará evidente que a quantidade de dosagem 5 do componente modulador da combinação necessária para se obter o efeito desejado similarmente pode ser reduzida pela co-administração do agente antiinflamatório.
Em certas formas de realização preferidas, a administração de combinação de um modulador com um agente antiinflamatório é realizada 10 embalando-se um ou mais moduladores e um ou mais agentes antiinflamatórios na mesma embalagem, em recipientes separados dentro da embalagem ou na mesma contida como uma mistura de um ou mais moduladores e um ou mais agentes antiinflamatórios. As misturas preferidas são formuladas para a administração oral (por exemplo, como pílulas, 15 cápsulas, tabletes ou semelhantes). Em certas formas de realização, a embalagem compreende um rótulo que carrega marcas distintivas indicando que o um ou mais moduladores e um ou mais agentes antiinflamatórios devem ser tomados juntos para o tratamento de uma condição de dor inflamatória.
Dentro de outros aspectos, os moduladores aqui fornecidos 20 podem ser usados em combinação com uma ou mais medicações para o alívio da dor adicionais. Certas de tais medicações também são agentes antiinflamatórios e são listados acima. Outras de tais medicações são agentes analgésicos, incluindo agentes narcóticos que tipicamente atuam em um ou mais subtipos de receptor de opióide (por exemplo, μ, κ e/ou δ), 25 preferivelmente como agonistas ou agonistas parciais. Tais agentes incluem opiatos, derivados de opiato e opióides, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes. Os exemplos específicos dos analgésicos narcóticos incluem, dentro das formas de realização preferidas, alfentanila, alfaprodina, anileridina, bezitramida, buprenorfma, butorfanol, codeína, diacetildiidromorfína, diacetil-morfína, diidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanila, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfano, levorfano, levorfanol, meperidina, metazocina, metadona, metorfan, metopon, morfina, nalbufma, extratos de ópio, extratos de fluido de 5 ópio, ópio em pó, ópio granulado, ópio bruto, tintura de ópio, oxicodona, oximorfona, paregórico, pentazocina, petidina, fenazocina, piminodina, propoxifeno, racemetorfan, racemorfan, sulfentanila, tebaína e sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos agentes precedentes.
Outro exemplos dos agentes analgésicos narcóticos incluem 10 acetorfina, acetildiidrocodeína, acetilmetadol, alilprodina, alfracetil-metadol, alfameprodina, alfametadol, benzetidina, benzilmorfina, betacetilmetadol, betameprodina, betametadol, betaprodina, clonitazeno, metilbrometo de codeína, codeína-N-óxido, ciprenorfina, desomorfina, dextromoramida, diampromida, dietil-tiambuteno, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, 15 dimetiltiamubuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, drotebanol, etanol, etilmetiltiambuteno, etonitazeno, etorfina, etoxeridina, fiiretidina, hidromorfmol, hidroxipetidina, cetobemidona, levomoramida, levofenacilmorfan, metildesorfina, metildiidromorfma, morferidina, morfina, metilpromida, metilsulfonato de morfina, morfino-N-óxido, mirofina, 20 naloxona, naltihexona, nicocodeína, nicomorfina, noracimetadol, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, pentazocaína, fenadoxona, fenampromida, fenomorfan, fenoperidina, piritramida, folcodina, proeptazoína, properidina, propiran, racemoramida, tebacon, trimeperidina e os sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos destes.
Outros agentes analgésicos representativos específicos
incluem, por exemplo acetaminofeno (paracetamol); aspirina e outros NSAIDs descritos acima; antagonistas NR2B; antagonistas bradiquinina; agentes anti-enxaqueca; anticonvulsivos tais como oxcarbazepina e carbamazepina; antidepressivos (tais como TCAs, SSRIs, SNRIs, antagonistas de substância P, etc.); blocos espinhais; pentazocina/ naloxona; meperidina; levorfanol; buprenorfina; hidromorfona; fentanila; sufentanila; oxicodona; oxicodona/acetaminofeno, nalbufina e oximorfona. Ainda outros agentes analgésicos incluem agonistas do receptor de CB2, tais como AM1241, 5 antagonistas do receptor de capsaicina e compostos que ligam à subunidade α2δ de canais de cálcio ativados por voltagem, tais como gabapentina e pregabalina.
Os agentes anti-enxaqueca representativos para o uso em combinação com um modulador aqui fornecido incluem antagonistas de CGRP, antagonistas do receptor de capsaicina, ergotaminas e agonistas de 5- HT1, tais como sumatripan, naratriptan, zolmatriptan e rizatriptan.
Ainda dentro de outros aspectos, os moduladores aqui fornecidos podem ser usados, por exemplo, no tratamento de distúrbios pulmonares tais como asma, em combinação com um ou mais agonistas do 15 receptor beta(2)-adrenérgicos ou antagonistas do receptor de leucotrieno (por exemplo, agentes que inibem o receptor de CysLTl da leucotrieno cisteinila). Os antagonistas de CysLTl incluem montelucast, zafirlucast e pranlucast.
Para a neuroproteção retinal e tratamento de distúrbios oculares, os moduladores de P2X7 podem ser administrados aos olhos em combinação com, por exemplo, um ou mais de um agente que inibe a liberação de ATP, um agente que realça a conversão de ATP para adenosina
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e/ou um agente que inibe o influxo de Ca nas células ganglionares retmais. Tais agentes incluem, por exemplo, agonistas do receptor de adenosina A3, agonistas do receptor de adenosina Al, agonistas da ectonucleotidase, agentes queladores de Ca+2 e antagonistas do receptor de NMDA.
As dosagens adequadas para o modulador de P2X7 dentro de tal terapia de combinação são no geral como descritos acima. As dosagens e métodos de administração de outras medicações para o alívio da dor podem ser encontradas, por exemplo, nas instruções do fabricante no Physician’s Desk Reference. Em certas formas de realização, a administração de combinação de um modulador com uma ou mais medicações para dor adicionais resulta em uma redução da dosagem de cada agente terapêutico requerida para produzir um efeito terapêutico (por exemplo, a dosagem de um 5 ou ambos agentes pode ser menor do que 3A, menor do que !/2, menor do que 1A ou menor do que 10 % da dose máxima listada acima ou recomendada pelo fabricante).
Para o uso na terapia de combinação, as composições farmacêuticas como descrito acima ainda podem compreender uma ou mais 10 medicações adicionais como descritas acima. Em certas de tais composições, a medicação adicional é um analgésico. Também são aqui fornecidas preparações farmacêuticas acondicionadas que compreendem um ou mais moduladores e uma ou mais medicações adicionais (por exemplo, analgésicos) na mesma embalagem. Tais preparações farmacêuticas 15 acondicionadas no geral incluem (i) um recipiente contendo uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um modulador como aqui descrito; (ii) um recipiente contendo uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma medicação adicional (tal como uma medicação de alívio da dor e/ou antiinflamatória) como descrita acima e (iii) instruções (por exemplo, 20 rotulação ou um inserto de pacote) indicando que as composições devem ser usadas simultânea, separada ou seqüencialmente para tratar ou prevenir uma condição responsiva à modulação de P2X7 no paciente (tal como uma condição em que a dor e/ou a inflamação predominam).
Dentro de aspectos separados, a presente invenção fornece 25 uma variedade de usos in vitro e in vivo não farmacêuticos para o modulador os compostos aqui fornecidos. Por exemplo, tais compostos podem ser rotulados e usados como sondas para a detecção e localização de P2X7 (nas amostras tais como preparações celulares ou seções de tecido, preparações ou frações destas). Além disso moduladores aqui fornecidos que compreendem um grupo reativo adequado (tal como um grupo aril carbonila, nitro ou azida) podem ser usados em estudos de rotulação de fotoafinidade de sítios de ligação de receptor. Além disso os moduladores aqui fornecidos podem ser usados como controles positivos em ensaios quanto a atividade de receptor ou 5 como radiotraçadores (por exemplo, em procedimentos de mapeamento de receptor). Por exemplo, um composto modulador pode ser rotulado usando qualquer uma de uma variedade das técnicas bem conhecidas (por exemplo, radiorrotulados com um radionuclídeo tal como trítio, como aqui descrito) e usado como uma sonda para a autorradiografia de receptor (mapeamento de 10 receptor) de P2X7 em células cultivadas ou amostras de tecido, que podem ser realizadas como descrito por Kuhar nas seções 8.1.1 a 8.1.9 de Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, Nova Iorque, seções estas que são aqui incorporadas por referência. Tais procedimentos de mapeamento de receptor também incluem métodos que podem ser usados 15 para caracterizar P2X7 em pacientes vivos, tais como a formação de imagem pela tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT).
Os seguintes Exemplos são oferecidos por via de ilustração e não por via de limitação. A menos que de outro modo especificado todos os 20 reagentes e solventes são de grau comercial padrão e são usados sem outra purificação. Usando modificações de rotina, os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais utilizadas para produzir outros compostos aqui fornecidos.
EXEMPLOS
Os dados de espectroscopia de massa aqui fornecidos são da
EM de Eletropulverização, obtidos no modo de íon positivo. A menos que de outro modo especificado, tais dados são obtidos usando um Micromass Timeof-Flight LCT (Waters Corp.; Milford, MA), equipado com uma bomba Waters 600 (Waters Corp.), detetor de série de fotodiodo Waters 996 (Waters Corp.) e um autoamostrador Gilson 215 (Gilson, Inc.; Middleton, WI). O software MassLynx® (Waters Corp.) versão 4.0 com processamento OpenLynx Global Server®, OpenLynx® e AutoLynx® é usado para a coleta e análise de dados. As condições de EM são como segue: voltagem capilar = 5 3,5 kV; voltagem de cone = 30 V, dessolvatação e temperatura de fonte = 350° C e 120° C, respectivamente; faixa de massa = 181 a 750 com um tempo de varredura de 0,22 segundos e uma demora intervarreduras de 0,05 segundos.
Para os dados marcados com um “§,” os dados de 10 espectroscopia de massa são obtidos usando um Espectrômetro de Massa Waters ZMD II (Waters Corp.), equipado com uma bomba Waters 600 (Waters Corp.), detector de série de fotodiodo Waters 996 (Waters Corp.) e um autoamostrador Gilson 215 (Gilson, Inc.; Middleton, WI). O software MassLynx® (Waters Corp.) versão 4.0 com processamento OpenLynx Global 15 Server®, OpenLynx® e AutoLynx® é usado para a coleta e análise de dados. As condições de EM são como segue: voltagem capilar = 3,5 kV; voltagem de cone = 30 V, temperaturas de dessolvatação e fonte = 250° C e 100° C, respectivamente; faixa de massa = 100 a 800 com um tempo de varredura de
0,5 segundos e uma demora intervarredura de 0,1 segundos.
Para cada método, o volume de amostra de 1 microlitro é
injetado em uma coluna 50 x 4,6 mm de Chromolith Speed ROD RP- 18e (Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha) e eluído usando um gradiente de 2-fase linear em uma taxa fluxo de 6 ml/min. A amostra é detectada usando contagem de absorbância total na faixa UV de 220 a 340 nm. As condições de 25 eluição são: Fase Móvel A - 95 % de água, 5 % de MeOH com 0,05 % de TFA; Fase Móvel B - 5 % de água, 95 % de MeOH com 0,025 % de TFA. O seguinte gradiente é usado: 0 a 0,5 min 10 a 100 % B, mantendo a 100 % de B a 1,2 min, retomo para 10 % de B a 1,21 min. A injeção para o ciclo de injeção é de 2,15 min. Onde indicado, os tempos de retenção (RT) são fornecidos em
minutos.
EXEMPLO 1
5
A preparação dos análogos representativos de heteroaril amida
Este exemplo ilustra a preparação dos análogos representativos de heteroaril amida da fórmula I, assim como certos intermediários úteis na
preparação de tais compostos. A IC50 de P2X7, determinada como descrita no Exemplo 4A, é 2 micromolar ou menos para os Compostos de 1 a 15.
de água, (14,5 g, 52 mmol) e CH2CI2 (100 ml) é adicionada a uma solução de 3-piridilcarbinol (5,0 ml, 52 mmol) e CH2CI2 (100 ml) a 0 0C às gotas em 40 min. Depois de 30 min a 0 °C, o banho de gelo é removido e a solução é agitada na temperatura ambiente por 20 min. As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir mesitil sulfonato de N-amino-3- hidroximetilpirimidínio como um óleo amarelo. DMF (100 ml) e K2CO3 (15 g, 110 mmol) são adicionados. A mistura marrom escura é esfriada em um banho de água. Acetileno dicarboxilato de dimetila (6,9 ml, 56 mmol) são adicionados às gotas em 10 min. Depois de 15 min, o banho de água é removido e a mistura é deixada agitar vigorosamente sob ar por 18 horas. Depois da filtração através de Celite (enxágüe de CH2Cl2), as voláteis são removidas sob pressão reduzida. O resíduo é empastado em EtOAc e a mistura é filtrada através de Celite (enxágüe de EtOAc). As voláteis são
Uma solução de O-mesitilenossulfonilidroxilamina, -30 a 35 removidas sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom escuro. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (2:1 hexanos:EtOAc a 1:1 hexanos:EtOAc) produz o composto do título como um sólido amarelo claro. LC-MS m/z (M + Na+): 287,08§.
5 Etapa 2. Ester etílico do ácido 4-hidroximetilpirazolorL5-alpiridino-2- carboxílico
50 % de H2SO4 aquoso (400 ml) é adicionado ao éster dimetílico do ácido 4-hidroximetilpirazolo[l,5-a]piridino-2,3- dicarboxílico (11,6 g, 43,9 mmol) sob ar. A mistura é aquecida até 80 °C. Depois de 3,5 10 horas, a solução é transferida a um frasco de 2 litros e esfriada a 0 °C. A solução é neutralizada com. NaOH 10 N aq. A pasta fluida resultante é adicionada ao pH 3 com HCl I M aq. As voláteis são removidas sob pressão reduzida. O resíduo é lavado com 30 % de EtOH em CH2Cl2. As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um 15 sólido castanho. LC-MS m/z (M + H+): 193,07.
Cloreto de acetila (9,5 ml, 130 mmol) é adicionado ao etanol absoluto (200 ml). Depois de 30 min, a solução é vertida no frasco contendo ácido 4-hidroximetil-pirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico. A mistura é aquecida a 50° C por 3,5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, 20 a mistura é feita básica com adição às gotas do NaHCO3 sat. aq. As voláteis são removidas sob pressão reduzida. A solução aquosa é extraída com EtOAc. Os orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir
o composto do título como um pó castanho. LC-MS m/z (M + Na+): 242,98§. Etapa 3. Éster 2-etílico do ácido PirazoloΓ 1,5-alpiridino-2,4-dicarboxílico Uma solução 2,65 M de reagente de Jones (28 ml) é adicionada às gotas em 40 min a uma solução de éster etílico do ácido 4- hidróxi-metilpirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico (5,30 g, 24,1 mmol) e acetona (240 ml) sob ar esfriada por um banho de água. Depois de 20 min, 5 isopropanol (3 ml) é adicionado às gotas. Depois de agitar por 30 min, a mistura azul-esverdeado é filtrada (resina de acetona). Os orgânicos são concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em água. O Et2O é adicionado e a mistura é agitada por 15 min. O sólido resultante é coletado pela filtração. O filtrado é secado para produzir o composto do título como 10 um sólido castanho. LC-MS m/z (M + Na+): 25 7,02§.
r
Etapa 4. Ester etílico do ácido 4-IY Adamantan- l-ilmetil)carbamoil1- pirazoloí 1,5-alpiridino-2-carboxílico
Composto 1
BOP (11 g, 24 mmol) é adicionado a uma pasta fluida de éster 2-etílico do ácido pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxílico (5,6 g, 24 mmol), 15 adamantan-l-ilmetilamina (4,4 g, 27 mmol), iPr2NEt (21 ml, 120 mmol) e DMF (240 ml) sob N2. O vaso de reação é selado e a mistura é deixada agitar por 15 horas. O EtOAc (200 ml) é adicionado. A solução é lavada com 50 % de NH4Cl sat. aq. (2 x 500 ml). As fases aquosas são extraídas com EtOAc (3 x 200 ml). Os combinados orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e 20 concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (2:1 hexanos:EtOAc to 1:1 hexanos:EtOAc) produz o composto do título como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,44 (s, I Η), 7,00 (t, I Η), 6,23 (bs, I Η), 4,48 (q, 2 Η), 3,23 (d, 2 Η), 1,98 2,07 (m, 3 Η), 1,57 - 1,78 (m, 12 Η), 1,45 (t, 3 Η). LC-MS m/z (Μ + H+): 382,2; RT = 1,09 min.
Β. N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-{ [(3R)-3-aminopirrolidin-1 il]carbonil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida (Composto 2)
Etapa I. Ácido 4-IY Adamantan-l-ilmetil)carbamoinpirazolori,5-al-piridino
2- carboxílico
O KOH 3 M aquoso (2,6 ml) é adicionado a uma mistura de éster etílico do ácido 4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]-pirazolo[l,5- 10 a]piridino-2-carboxílico (503 mg, 1,32 mmol) e EtOH (6,6 ml). Depois de 4 horas, as voláteis são removidas sob pressão reduzida. O resíduo aquoso é diluído com água (2 ml) e depois acidificado com HCl I M aq. até o ~pH 2. Os sólidos são coletados pela filtração e depois secados para produzir o composto do título como um pó amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, 15 ((CD3)2SO) δ: 8,86 (d, 1 H), 8,50 (t, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,12 (t,
1 H), 3,00 (d, 2 H), 1,88 - 1,98 (m, 3 H), 1,48 - 1,69 (m, 12 H). LC-MS m/z (M + H+): 354,09.
Etapa_2,_N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-{|Y3R)-3-armnopirrolidin-1 -ill
carbonil IpirazoloIT., 5-alpiridino-4-carboxamida
Composto 2 O BOP (680 mg, 1,5 mmol) é adicionado a uma mistura de ácido 4-[(adamantan- l-ilmetil)carbamoil]-pirazolo[ 1,5-a]piridino-2-
carboxílico (417 mg, 1,18 mmol), (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (242 mg, 1,30 mmol), iPr2Net (620 μΐ, 3,6 mmol) e DMF (12 ml) sob N2. O 5 vaso de reação é selado e a solução é deixada agitar por 20 horas. O EtOAc (50 ml) é adicionado. A solução é lavada com H2O (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml). Os orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (2 % de MeOH em CH2Cl2) produz éster terc-butílico do ácido (R)-(l-{4-[(adamantan-l10 ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]-piridino-2-carbonil}pirrolidin-3-
il)carbâmico como um sólido castanho. O MeOH (6,8 ml) e HCl 4 M em dioxano (1,7 ml) são adicionados. Depois de 20 horas, as voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho claro. 15 % de K2CO3 aquoso (50 ml) é adicionado. A solução é extraída com EtOAc (5 x 15 50 ml). Os combinados orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (1 % de NH4OH em 9:1 CH2Cl2 :MeOH) produz o composto do título como uma espuma castanha. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,48 (ddd, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 6,50 (bt, 1 H), 3,42 - 4,20 (m, 5H), 3,20 (d, 2 20 H), 2,14 (septeto, 1 H), 1,96 - 2,04 (m, 3 H), 1,55 - 1,88 (m, 12 H). LC-MS m/z (M + H+): 422,3; RT =1,2 min.
C. N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(hidroximetil)pirazolo[l ,5-a]piridino-4-carboxamida (Composto 3)
Uma solução 2,0 M de LiBH4 em THF (5,8 ml) é adicionada às gotas a uma solução de éster etílico do ácido 4-[(adamantan-lilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico (2,01 g, 5,27 mmol) e THF (50 ml) a 0o C sob N2. Depois de 10 min, o banho de gelo é removido. Depois de 3 horas, a solução 2,0 M adicional de LiBH4 em THF (2,0 ml) é 5 adicionada. Depois de 4 horas, NH4Cl sat. aq. é adicionado às gotas. As voláteis são removidas sob pressão reduzida. H2O (20 ml) é adicionada e os sólidos são coletados pela filtração. Os sólidos são empastados em MeOH (75 ml) e aquecidos a 50° C por 4 horas. As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido castanho claro. 10 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,58 (ddd, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,80 (s, 2 H), 3,12 (s, 2 H), 1,96 - 2,04 (m, 3 H), 1,62 - 1,84 (m, 12 H). LC-MS m/z (M + H+): 340,3; RT = 1,27 min.
D. N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[(3R)-3 -aminopirrolidin-1 il]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida (Composto 4)
Etapa I. Ester 4-[(adamantil-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-
a]piridino-2-ilmetílico do ácido metanossulfônico
Cloreto metanossulfônico (140 μΐ, 1,2 mmol) é adicionado a uma pasta fluida de (adamantan-l-ilmetil)amida do ácido 2-hidroximetilpirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxílico (510 mg, 1,5 mmol) em THF (15 ml) e 20 trietilamina (310 μΐ, 2,3 mmol) sob N2. Depois de 1 hora, a mistura é filtrada (Enxágüe de THF). As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro. LC-MS m/z (M + Na+): 440,04.
Etapa_2._N-f adamantan-1 -ilmetiO-2- {Γ (3RV3 -aminopirrolidin-1 illmetil jpirazolor 1,5-alpiridino-4-carboxamida
Composto 4
(R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (420 mg, 2,3 mmol) é adicionado a uma mistura de éster 4-[(adamantil-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]piridino-2-ilmetílco do ácido metanossulfônico (630 mg, 1,5 mmol), K2CO3 (530 mg, 3,8 mmol) e DMF (15 ml) sob N2. Depois de
3 horas, H2O (50 ml) é adicionado. A solução é extraída com EtOAc (50 ml). Os orgânicos são lavados com H2O (50 ml) e salmoura (50 ml) e depois secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (1 % de NH4OH em 95:5 CH2Cl2:MeOH)
produz o éster terc-butílico do ácido (R)-(l-{4-[(adamantan-lilmetil)carbamoil]-pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetil}-pirrolidin-3-il)carbâmico como uma espuma castanha. A espuma é dissolvida em MeOH (12 ml) e HCl
4 M em dioxano (3,0 ml). Depois de 6 horas as voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir uma espuma castanha. 15 % de K2CO3 sat. aq.
(50 ml) é adicionado e a mistura é extraída com EtOAc (5 x 25 ml). Os combinados orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (1 % de NH4OH em 9:1 CH2Cl2: MeOH a 2 % de NH4OH em 4:1 CH2Cl2:MeOH) produz o composto do título como uma espuma castanha. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (d,
1 H), 7,54 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,75 (t, 1 H), 6,30 (bt, 1 H), 4,85 (dd, 2 H), 3,48 - 3,58 (m, 1 H), 3,20 (d, 2 H), 2,77 - 2,88 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,43 (dd, 1 H), 2,14 - 2,28 (m, 1 H), 1,45 - 2,05 (m, 18H). LC-MS m/z (M + H+): 408,3; RT= 1,15 min. E. N-(adamantan-l-ilmetil)-2-(cianometil)pirazolo[l,5-
a]piridino-4-carboxamida (Composto 5)
Composto 5
Cianeto de sódio (520 mg, 11 mmol) é adicionado a uma solução de éster 4-[(adamantil-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]-piridino-2- 5 ilmetílico do ácido metanossulfônico (720 mg, 2,1 mmol) e DMF (20 ml) sob N2. A mistura é aquecida até 60° C por 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é diluída com EtOAc (50 ml) e depois lavada com 50 % de NaHCO3 sat. aq. (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml). Os orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela 10 cromatografia de coluna cintilante (2:1 EtOAc :hexanos) produz o composto do título como uma espuma castanha. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,48 (d,
1 H), 7,54 (dd, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,83 (t, 1 H), 6,26 (bs, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,20 (d, 2 H), 1,97 - 2,05 (m, 3 H), 1,55 - 1,79 (m, 12 H). LC-MS m/z (M + H+): 349,3; RT= 1,28 min.
r
F. Acido {4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-
a]piridin-2-il}acético (Composto 6)
Composto 6
OH
Uma solução de HCl conc. (2,3 ml) e AcOH (4,6 ml) é adicionada ao (adamantan-l-ilmetil)amida do ácido 2-cianometilpirazolo[l,5- a]piridino-4-carboxílico. A solução é aquecida até 60° C por 20 horas. As voláteis são removidas sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em NaOH I M aq. (10 ml). A solução é lavada com Et2O (20 ml). A camada aquosa é acidificada até o ~pH 3 com HCl I M aq. A mistura é filtrada e o filtrado secado para produzir o composto do título como um sólido castanho claro. 1H RMN (400 MHz, ((CD3)2SO) δ: 8,71 (d, 1 H), 8,40 (bt, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 6,90 (t, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 2,99 (d, 2 H), 1,88 - 1,96 (m, 3 H), 1,46 - 1,70 (m, 12 H). LC-MS m/z (M + H+): 368,3; RT = 1,27 min.
G. N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {2-[(3R)-3-aminopiperidin-1 il]-2-oxoetil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida (Composto 7)
Composto 7
O BOP (250 mg, 570 mmol) é adicionado a uma mistura de ácido {4-[(adamantan- l-ilmetil)carbamoil]-pirazolo[l ,5-a]piridin-2-il}
acético (160 mg, 435 μιηοΐ), (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butila (96 mg, 480 μιηοΐ), iPr2NEt (230 μΐ, 1,3 mmol) e DMF (2,2 ml) sob N2. O vaso de reação é selado e a solução é deixada agitar por 15 horas. O EtOAc (25 ml) é adicionado. A solução é lavada com H2O (2 χ 25 ml) e salmoura (25 ml). Os orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (95:5 CH2Cl2:MeOH) produz (R)-(l{4-[(adamantan-1 -ilmetil)-carbamoil]pirazolo[ 1,5-a]piridin-2- il}acetil)piperidin-3-il]carbâmico éster terc-butílico do ácido como uma espuma laranja. O MeOH (4,2 ml) e HCl 4 M em dioxano (1,1 ml) são adicionados. Depois de 16 horas, as voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir um sólido castanho claro. 15 % de K2CO3 aquoso (30 ml) é adicionado. A solução é extraída com EtOAc (3 χ 30 ml). Os combinados orgânicos são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (1 % de NH4OH em 9:1 CH2Cl2:MeOH) produz o composto do título como uma espuma castanha. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,46 - 8,64 (m, I Η), 7,44 (bs, I Η), 6,68 - 6,80 (m, 2 Η), 3,86 - 4,17 (m, 3 Η), 3,38 - 3,61 (m, 3 Η), 3,12 - 3,25 (m, 3 Η), 1,40
- 2,04 (m, 19H). LC-MS m/z (M + H+): 450,3; RT = 1,17.
H. Éster etílico do ácido {4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetóxi}acético (Composto 8)
Composto 8
o
Uma solução 1,0 M de tBuOK em THF (0,3 ml) é adicionada a uma mistura de (adamantan-l-ilmetil)amida do ácido 2-hidroximetilpirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxílico (73 mg, 210 μπιοί) e DMF (1 ml) a 0o C sob N2. Depois de 5 min, bromoacetato de etila (30 μΐ, 280 μπιοί) é 10 adicionado. O banho frio é removido e a mistura é deixada agitar por 23 horas. 50 % de NaHCO3 sat. aq. é adicionado e a solução é extraída com EtOAc (20 ml). Os orgânicos são secados em Na2S04, filtrados e concentrados. A purificação pela PTLC (2:1 EtOAc:hexanos) produz o composto do título como película amarela clara. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 15 δ: 8,50 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,81 (dt, 1 H), 6,27 (bs, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,22 (q, 2 H), 4,19 (s, 2 H), 3,21 (d, 2 H), 1,94 - 2,04 (m, 3 H), 1,56 - 1,78 (m, 12 H), 1,28 (t, 3 H). LC-MS m/z (M + H+): 426,3; RT =1,31.
I. Ácido {4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetóxi}acético (Composto 9) Composto 9
O KOH 3 M Aq. (50 μΐ) é adicionado a uma solução de éster etílico do ácido {4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]-pirazolo[l,5-a]piridin-2- ilmetóxi}acético (11 mg, 25 μπιοί) e EtOH (250 μΐ). Depois de 18 horas, as voláteis são removidas sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com H2O 5 (0,3 ml) e depois acidificado com HCl I M aq. O composto do título é coletado pela filtração. 1H RMN (400 MHz, ((CD3)2SO) δ: 8,74 (d, 1 H), 8,42 (bs, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 2,99 (d, 2 H), 1,86 - 2,00 (m, 3 H), 1,48 - 1,73 (m, 12 H). LC-MS m/z (M + H+): 398,3; RT= 1,26.
J. Ester etílico do ácido 4-(2-Adamantan-1-ilacetilamino)
pirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico (Composto 10)
Etapa 1. Éster dimetílico do ácido 4-Aminopirazolor 1,5-a1piridino-2,3- dicarboxílico
NH,
Uma solução de O-mesitilenossulfonilidroxilamina, -30 a 35 de água, (14,5 g, 52 mmol) e CH2Cl2 (100 ml) é adicionada a uma solução de
3-aminopiridina (4,9 g, 52 mmol) e CH2Cl2 (100 ml) a 0o C às gotas em 30 min. Depois de 30 min a 0o C, o banho de gelo é removido e a solução é agitada na temperatura ambiente por 30 min. As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo, mesitil sulfonato N-amino20 3-aminopirimidinio. DMF (100 ml) e K2CO3 (15 g, 110 mmol) são adicionados. A mistura marrom escura é esfriada em um banho de água. Acetileno dicarboxilato de dimetila (6,9 ml, 56 mmol) são adicionados às gotas em IO min. Depois de 15 min, o banho de água é removido e a mistura é deixada agitar vigorosamente sob ar por 66 horas. As voláteis são removidas sob pressão reduzida. O resíduo é empastado em MeOH e a mistura é filtrada 5 através de Celite (enxágüe de MeOH). As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom escuro. 33 % de NaHCO3 sat. aq. (150 ml) é adicionado e a solução é extraída com EtOAc (6 x 200 ml). Os orgânicos combinados são secados em Na2S04, filtrados e concentrados. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (CH2Cl2) produz o 10 composto do título como um óleo vermelho laranja. LC-MS m/z (M + Na+): 272,01.
r
Etapa 2. Ester etílico do ácido 4-aminopirazolor 1,5-alpiridino-2-carboxílico
50 % de H2SO4 aquoso (60 ml) é adicionado a éster dimetílico do ácido 4-aminopirazolo[l,5-a]piridino-2,3- dicarboxílico (1,47 g, 5,90 mmol) sob ar. A mistura é aquecida até 80° C. Depois de 6,5 horas, a solução é esfriada a 0o C e depois neutralizada com NaOH 10 N aq. A pasta fluida resultante é adicionada ao pH 3 com HCl I M aq. As voláteis são removidas sob pressão reduzida. O resíduo é lavado com 30 % de EtOH em CH2Cl2. As voláteis são removidas sob pressão reduzida para produzir o ácido 4- aminopirazolo[l,5-a]piridino-2- carboxílico em Na2SO4. LC-MS m/z (M + H+): 178,01. Uma solução de H2SO4 conc. (6,0 ml) e etanol (120 ml) é adicionada ao ácido 4-aminopirazolo[l,5-a]piridino-2- carboxílico bruto. A mistura é aquecida a 75° C por 3,5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura é feita básica com adição às gotas do NaHC03 sat. aq. As voláteis são removidas sob pressão reduzida. A mistura aquosa é filtrada (enxágüe de EtOAc). A solução aquosa é extraída com EtOAc (3 x 250 ml). Os orgânicos combinados são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir o composto do título como sólido marrom escuro. LC-MS m/z
adicionada a uma solução de ácido 1 -adamantanoacético (14 mg, 80 μηιοί) e
μπιοί) em DMF (0,3 ml) sob N2. Uma solução de cloreto de 2-cloro-l,3- dimetilimidazolinio (20 mg, 120 μηιοί) em ACN (0,3 ml) é adicionado. O 10 vaso de reação é selado e a mistura é aquecida a 50° C por 2 horas. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente. 50 % de NaHCO3 sat. aq. (2 ml) é adicionado. A solução é extraída com EtOAc (2x1 ml). Os orgânicos combinados são concentrados. A purificação pela cromatografia de camada
fina preparativa (2:1 hexanos: EtOAc) produz o composto do título como um sólido castanho claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,32 (d, 1 H), 8,05 (d, 1
Este exemplo ilustra a síntese de análogos adicionai representativos de heteroaril amida da fórmula I, assim como certos intermediários úteis na preparação de tais compostos.
A. (adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-ciano-vinil)pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxílico (Composto 11)
Composto 10
5
Uma solução 1,0 M de trietilamina em tolueno (0,3 ml) é
éster etílico do ácido 4-aminopirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico (12 mg, 60
H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,91 (t, 1 H), 4,59 (q, 2 H), 2,21 (s, 2 H), 1,98
- 2,06 (m, 3 H), 1,56 - 1,78 (m, 12 H), 1,46 (t, 3 H). LC-MS m/z (M + H+): 382,10.
EXEMPLO 2
Síntese adicional dos análogos representativos de heteroaril amida Etapa 1. (adaman-l-ilmetil)-amida do ácido 2-Formil-pirazolo|T,5-a1- piridino-4-carboxílico
Uma solução de éster etílico do ácido 4-[(adaman-l-ilmetil)~ carbomoil]-pirazolo[l,5-a]piridino-2-carboxílico (1,2 g, 3,1 mmol) em THF 5 (25 ml) é esfriada a -78° C. Uma solução de DIBAL-H (25 ml, I M em hexano) é adicionada às gotas. A mistura é agitada por 2 h a -78° C. Uma solução de sal de Rochelle saturada é adicionada e a mistura é agitada por 4 horas na temperatura ambiente. A mistura é extraída com DCM (4 x 70 ml) e a camada orgânica é secada em Na2SO4. A purificação por uma coluna 10 cintilante (eluída com 2-3 % de MeOH em DCM) dá o composto do título.
Etapa 2. (adamantan-1 -ilmetil)-amida do ácido 2-('2-ciano-vinil)-pirazolori,5- alpiridino-4-carboxílico
Ph3P = CHCN (735 mg, 2,5 mmol) é adicionado a uma solução de (adaman-l-ilmetil)-amida do ácido 2-formil-pirazolo[l,5- 15 a]piridino-4-carboxílico (700 mg, 2,1 mmol) em THF na temperatura ambiente. A mistura é agitada por 2 horas. O solvente é removido e a mistura resultante dos isômeros Z e E é separada por uma coluna cintilante (eluída com 20 a 30 % de EtOAc em hexano) em isômero Z puro, isômero E puro e uma mistura de (Z/E). B._N-(adamantan-l-ilmetil)-2-(2-cianoetil)pirazolo|T.,5-alpiridino-4-
carboxamida (Composto 12)
Composto 12
CN
Pd/C (50 mg) é adicionado a uma solução de (adamantan-1- ilmetil)-amida do ácido 2-(2-ciano-vinil)-pirazolo[l,5-a]piridino-4- carboxílico em MeOH. A mistura é agitada sob balão de hidrogênio por 6 horas. A mistura é filtrada através de celite e o celite e o solvente são removidos para dar o composto do título. LC-MS m/z (M + H+): 363.
C. fadamantan-1 -ilmetip-amida do ácido 2-r2-(lH-tetrazol-5il)-etil1- pirazolo|T,5-a1piridino-4-carboxüico (Composto 13)
Composto 13
NaN3 (65 mg, 0,48 mmol) e NH4Cl (26 mg, 0,48 mmol) são
adicionados a uma solução de (adamantan-1 -ilmetil)-amida do ácido 2-(2- ciano-etil)-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxílico (58 mg, 0,16 mmol) em DMSO na temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 130° C por 6 horas. NaN3 adicional (65 mg, 0,48 mmol) é adicionado e a mistura é 15 aquecida por 14 horas. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente. H2O é adicionada e pH é ajustado a cerca de 7. A camada aquosa é extraída com EtOAc (3x15 ml), secada em Na2SO4 e o solvente é removido até a secura.
O produto bruto é purificado pela PTLC (eluída com 2 % de MeOH em DCM) para dar o composto do título. 1H RMN (CDCl3): 8,49 - 8,47 (d, 1 H), 7,52 - 7,50 (d, I Η), 6,79 - 6,69 (t, I Η), 6,69 (s, I Η), 6,40 (b, I Η), 3,44 3,41 (m, 2 Η), 3,31 - 3,29 (m, 2 Η), 3,20 - 3,19 (m, 2 Η), 2,00 (b, 3 Η), 1,74 1,60 (m, 12 H). LC-MS m/z (Μ + H+): 406,07.
D._N-(adamantan-l-ilmetil)-3-('3-cianobenzoil)indolizino-8-carboxamida
(Composto 14)
Etapa 1. N-(Adamantan-l-ilmetil)-2-metilnicotinamida
A uma mistura de ácido 2-metilnicotíinico (2,06 g, 15 mmol) em 40 ml de DMF são adicionados seqüencialmente diisopropiletilamina (5,2 ml, 30 mmol), 1-adamantan-l-ilmetanamina (2,5 g, 15 mmol) e 10 hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris-(dimetilamino)-fosfônio (reagente de BOP, 8 g, 18 mmol). A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente por 17 horas. A mistura é depois vertida em água gelada (150 ml) e o precipitado sólido é coletado pela filtração a vácuo e secado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco 15 amarelado. Espec. de massa (285,19, M + H).
Etapa 2. Brometo de 3-r(adamantan-l-ilmetil)carbamoill-l-r2-(3-cianofenil)2-oxoetin-2-metilpirimidinio
Uma mistura de N-(adamantan-l-ilmetil)-2-metilnicotin-amida (300 mg, 1,05 mmol) e 3-(bromoacetil)benzonitrila (235 mg, 1,05 mmol) em 10 ml de acetona é agitada a refluxo por 2,5 dias. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, maior parte da acetona é evaporado e a mistura remanescente é filtrada. O sólido coletado e secado a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (1 H, m), 8,86 (1 H, bs), 8,62 (1 H, d), 8,58 (1 H, s), 8,33 (1 H, d), 8,26 (1 H, d), 8,14 (1 H, t), 7,87 (1 H, t), 6,60 (2 H, s), 3,01 (2 H, d), 2,67 (3 H, s), 1,94 (3 H, s), 1,63 (6H, m), 1,51 (6H, s).
Etapa_3._N-( Adamantan-1 -ilmetil')-3-(3-cianobenzoinindolizino-8-
carboxamida
Uma mistura de brometo de 3-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]-l-[2-(3-cianofenil)-2-oxoetil]-2-metilpirimidinio (400 mg, 0,81 10 mmol) e Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (0,22 ml, 1,62 mmol) em DMF (2,0 ml) é agitada a 110° C por 3 horas. A mistura é concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia de coluna (gradiente de CH2Cl2 a 10 % de EtOAc/CH2Cl2) para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 9,91 (1 H, d), 8,53 (1 H, t), 8,15 (1 H, m), 8,05 15 (2 H, m), 7,74 (1 H, t), 7,66 (1 H, dd), 7,44 (1 H, d), 7,22 (1 H, t), 6,95 (1 H, d), 3,01 (2 H, d), 1,93 (3 H, s), 1,63 (6H, m), 1,52 (6H, s). Espec. de massa (438,19, M+ H).
E._N-(Adamantan-l-ilmetil)-3-(3-carbamoilbenzoil)8-carboxamida
(Composto 15)
Ao gelo frio H2SO4 (0,5 ml) é adicionado em uma porção de N-(adamantan-1 -ilmetil)-3-(3-ciano-benzoil)indolizino-8-carboxamida (50 mg, 0,11 mmol). A mistura é agitada a 0o C até que ela se tome homogênea, tempo no qual o banho de gelo é removido e a reação é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 12 horas, a mistura é esfriada de
volta para 0o C e extinta com gelo. A solução resultante é neutralizada ao pH = 7 a 8 com NaOH 5 N e extraída com EtOAc (20 ml). O extrato de EtOAc é secado (Na2SO4), filtrado e evaporado para dar o composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (1 H, d), 8,50 (1 H, t), 8,22 (1 H, s), 8,09 (2 H, m), 7,88 (1 H, d), 7,62 (2 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,40 (1 10 H, d), 7,19 (1 H, t), 6,94 (1 H, d), 3,00 (2 H, s), 1,93 (3 H, s), 1,62 (6H, m),
1,52 (6H, s). Espec. de massa (456,21, M + H).
EXEMPLO 3
Síntese de adicional dos análogos representativos de heteroaril amida
Usando as modificações de rotina, os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais utilizadas para produzir outros compostos aqui fornecidos. Os compostos listados nas Tabelas I e II são preparados usando tais métodos. Na coluna da Tabela I rotulada “IC50,” um indica que a IC50 determinada como descrito no Exemplo 4A é de 2 micromolares ou menos (isto é, a concentração de tais compostos que é requerida para fornecer uma diminuição de 50 % na resposta de fluorescência de células expostas até 80 μΜ de 5’-trifosefato de (2’(3’)-0-(4-benzoilbenzoil)adenosina é 2 micromolares ou menos).
Os dados de espectroscopia de massa são fornecidos em Tabela I como (M + 1) na coluna encabeçada “MS.” O tempo de retenção, em minutos, é fornecido na coluna encabeçada RT. Tabela I
Os análogos representativos de heteroaril amida
16
Composto
Ο...Λ
Nome
N-(adamantan-1 ilmetil) -2-{[(3R)-3- (isopropilamino)pirrolidin-1 il]
carbonil} pirazolo [ 1,5 -a]piridino-4- carboxamida
H
*'N
MS
464,3
N-(adamantan-1 -ilmetil)2-{[(3R)-3-aminopiperidin-l-il]carbonil}- 436,3 pirazolo [1,5-a]piridino-4- carboxamida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-(2-
metóxi-etil)-2-N
metilpirazolo-[l ,5-
a]piridino-2,4-di
carboxamida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-metil-2-
N-piridin-2-
ilpirazolo[l,5-
a]piridino-2,4-di
carboxamida
425,3
444,3
Ri ICjp
1,21 *
1,18 *
1,3 *
1,28 * Composto 100
Nome MS
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-(5,6-diidro
imidazo-1,5-
a]pirazin-7(8H)-il
459,3
carbonil)
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-metil-2-
N-(piridin-3-ilmetil)
458.2
pirazolo [ 1,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-(morfolin
4-il
423.2
carbonil)pirazolo[ 1,5-
a]piridino-4-
carboxamida
N-( {4-[(adamantan
1 -il-metil)carbamoil]pirazolo[l,5-
453.3
a]piridin-2- il}carbonil)-N-metilglicinato de etila
Rt ICjn
1,2 *
1,37 *
1,44 *
1,3 * Composto 101
Nome MS
N-(adamantan-1 -il
metil) -2-(5,6-diidro
[l,2,4]tri-azolo[4,3-
a]pirazin-7(8H)-il
460,3
carbonil)
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-(2-
morfolin-4-il-2-oxo
437,2
etil)pirazolo [ 1,5-a]
piridino-4-
carboxamida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-metil-2-
N-[(l-metil-lH
imidazol-5- 461,3
il)metil]pirazolo[ 1,5-
a]-piridino-2,4-
dicarbox-amida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-{[(3R)-3-
(dimetil-amino)
pirrolidin-l-il]- 450,3
carbonil} pirazolo [ 1,5
-a]-piridino-4-
carboxamida
Rl ÍÇ50
1,24 *
1,39 *
1,2 *
1,17 * Composto 102
Nome MS
4-N-(adamantan-1
ilmetil)-2-N-metil-2-
N-(tetraidrofuran-3-
437.3
il)-pirazolo[l,5- a]piridino-2,4- dicarboxamida N-({ 4- [(adamantan
1-il
metil)carbamoillpiraz
439.3
olo[l,5-a]piridin-2- il}metil)-Nmetilglicinato de etila N-(adamantan-1 ilmetil)-2-[(2-metil-4- oxo-3,5,7,8- tetraidropirido-[4,3-
501.3
d]pirimidin-6(4H)il)carbonil]pirazolo[ 1,
5-a]piridino-4- carboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2-{[(3R)-3- (dietilamino)pirrolidin-1 il]carbonil}pirazolo[l,5- a]piridino-4- carboxamida
BrT ICjQ
1,28 *
1,22 *
1,26 * Composto
32
Nome
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-[(3-
oxopiperazin-1 -il)
carbonil]pirazolo[l,5-
a]-piridino-4-
carboxamida
MS
436,2
33
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2- N-(piridin-4-ilmetil)fX pirazolo [1,5- ^ ^ a]piridino-2,4- dicarboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2- [(1 -metil1,4,6,7-tetraidro-5Hpirazolo[4,3-c]piridin-5-il)carbonil]pirazolo[l,5- a]piridino-4- carboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(tetraidro2 H-piran-4-
il)pirazolo-[l,5- a]piridino-2,4- dicarboxamida
458,2
473,3
437,3
R1 IÇ50
1,26 *
1,31 *
1,29 *
1,29 * 39
Composto
104
Nome
N-(adamantan-1 ilmetil)-2- [(2-oxo-1 oxa-3,8-
diazaespiro[4,5]dec
8-
MS
il)carbonil]pirazolo [ 1,
5-a]piridino-4- carboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2- N-(tetraidro-2Hpiran-4-il)- 451,3
h^j Ç\ pirazolo [ 1,5- a]piridino-2,4- dicarboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(3- metóxi
425,3
o-cH, Pr°pil)pirazolo[ 1,5- a]-piridino-2,4-dicarboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2- N-piridin-4- ilpirazolo[l,5- \ \ a]piridino-2,4-
N
H3C dicarboxamida
Rt IC
50
492,3 1,26
1,3
1,3
444,3 1,21 Composto
40
43
Nome
N-(adamantan-1 ilmetil)-2-[(3-oxo2,8-diaza-espiro[4,5]dec-8-il)carbonil]pirazolo[l ,5- X0 a]-piridino-4- carboxamida N-( {4- [(adamantan
1-il
metil)carbamoil]piraz olo [ 1,5 -a]piridin-2- il} -carbonil)glicinato de etila
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2- metóxi
etil)pirazolo [ 1,5 -a] piridino-2,4-dicarboxamida 2- {[(3R)-3 -aminopiperidin-1- il] carbonil} -N-(4- metil-2-fenilpentil) pirazolo [1,5- NH2 a]piridino-4- carboxamida
MS
Rt
IC
50
490,4 1,25
439,3 1,3
411,3 1,28
Quiral
448,4 1,2 Composto 44
106
Nome
[l-({4-[(4-metil-2- fenil
pentil)carbamoil]pira zolo[ 1,5-a]piridin-2- il}
carbonil)pirrolidin-3 il]-carbamato de tercbutila
2-{[(3R)-3-aminoQuiial pirrolidin-1-
il] carbonil} -N-(4- metil-2-fenilpentil)pirazolo[l,5- a]piridino-4- carboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2- {[(3R)-3 Qimal (metilamino) pirrolidin-1- il]carbonil}pirazolo[l,5- a]piridino-4- carboxamida
MS Rt ICso
478,3 1,33
434,4 1,21 *
436,4 1,2 * Composto 107
Nome MS
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-{[(3R)-3-
(etilamino)
pirrolidin-1-
450,4
iljcarbonil}
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
4-N-(adamantan-1
ilmetil)-2-N-metil-2-
N-(pirazin-2-
459.3
ilmetil)pirazolo[ 1,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-metil-2-
N-[(l-metil-lH
pirazol-4- 461,3
il)metil]pirazolo[ 1,5-
a]-piridino-2,4-
dicarbox-amida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-metil-2-
N-(piridin-2-ilmetil)
458.3
pirazolo[l,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
Rj IQso
1,22 *
1,28 *
1,28 *
1,26 * Composto 108
Nome MS
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(piridin-2- il-metil)pirazolo[l,5- 444,3 a]-piridino-2,4- dicarbox-amida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-(5,6-
diidroimidazo[ 1,5-
a]pirazin-7(8H)- 445,4
ilmetil)-pirazolo[l ,5-
a]piridino-4-
carboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-
{[metil(piridin-2-il
metil)amino]metil}- 444,4
pirazolo [1,5-
a]piridino-4-
carboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-
{[metil(piridin-3-
ilmetil)amino]metil}p 444,4
irazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
Rt &
1,24 *
1,21 *
1,23 *
1,21 * Composto
55
58
Nome
N-(adamantan-1 ilmetil)-2- {[metil(pirazin-2-ilmetil)amino] metil} pirazolo [1,5- a]piridino-4- carboxamida 2- {[(3R)-3 -amino
MS
Rt IC
50
Quiral
il]carbonil}-N-(4- metil-2-piridin-3- ilpentil)pirazolo[l,5- a]-piridino-4- carboxamida 2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-lil]carbonil} -N-[( 1 piridin-3-ilcicloexil)metil]pirazolo[l,
5-a]piridino-4- carboxamida
Quirai 2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1 il]carbonil}-N-(2- cicloexil-4-metilpentil)pirazolo[l ,5- a]-piridino-4- carboxamida
'NHz
445,4
1,21
435,4 1
447,4 0,96
440,4 1,28 Composto
Nome
MS
413,3
431,3
N-(adamantan-1 ilmetil)-2-{2-[(2- fluoroetil)-amino] -2- oxoetil} -pirazolo [1,5- a]piridino-4- carboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2- { 2- [(2,2- difluoro-etil)amino] 2-oxoetil}pirazolo[l,5- a]piridino-4- carboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2- {2-oxo-2- [(2,2,2-tri
fluoroetil)amino]etil} 449,3 -pirazolo [1,5- a]piridino-4- carboxamida
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2- fluoroetil)pirazolo[l,5- a]piridino-2,4- dicarboxamida
399,3
ErT ICsn
1,26 *
1,28 *
1,29 *
1,28 * Composto 111
Nome MS
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-(2,2-
difluoro
417.3
etil)pirazolo[l,5-a]
piridino-2,4-di
carboxamida
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[l, 435,3
5-a]piridino-2,4-dicarboxamida
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2-fluorobenzil)-2-N-metil
475.3
pirazolo [1,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(3-fluorobenzil)-2-N-metil
475.3
pirazolo[l,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
Rt ICjQ
1,29 *
1,31 *
1,36 *
1,35 * Composto
MS
67
475,3
Nome
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-(4-fluoro
benzil)-2-N-metil
pirazolo[l,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-{[(2-
fluorobenzil)
(metil)amino] metil} - 461,4
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-{[(3-
fluorobenzil)
(metil)amino]metil}- 461,4
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-{[(4-
fluorobenzil)
(metil)amino]metil}- 461,4 pirazolo[l,5- a]piridino-4- carboxamida
Rt ICjo
1,35 *
1,24 *
1,24 *
1,25 * Composto
Nome MS
Qtwral 2- {[(3 R)-3 -aminopirrolidin-1- il] carbonil} -N- [2-(4- clorofenil)-4- 468,3
metilpentil]pirazolo[ 1 H ,5-a]piridino-4- carboxamida
Rt
IC
.50
1,23
74
2- {[(3 R)-3 -aminopirrolidin-1- il] carbonil }-N-(3- cicloexil-2-fenilpropil)pirazolo[l ,5- a]-piridino-4- carboxamida Qukd 2-{[(3 R)-3-aminopirrolidin-1- il] carbonil} -N- [4- metil-2-(4-metilfenil)pentil]pirazolo[ l,5-a]piridino-4- carboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2- fluoroetil)-2-Nmetilpirazolo [ 1,5 -a] piridino-2,4-diF carboxamida
474,4
461,5
413,3
1,27 *
1,41
1,3 Composto
77
o. H 75 V y^\ Q N / Hfi Nome
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-(2,2-
difluoro-etil)-2-N
metilpirazolo-[l ,5-
a]piridino-2,4-di
carboxamida
4-N-(adamantan-1 -il
metil)-2-N-metil-2-
N-(2,2,2-
trifluoroetil)
pirazolo[l,5-
MS
Rt IC
.50
431,3 1,31
449,3 1,33
dicarboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2-{2-[(2- fluoroetil)(metil)amino]-2- oxoetil} -pirazolo [1,5- a]piridino-4- f carboxamida N-(adamantan-1 ilmetil)-2- {2-[(2,2- difluoroetil)
(metil)amino]-2- 445,3 oxoetil} -pirazolo [1,5-
427,3 1,29
1,3 Composto
82
Nome
N-(adamantan-lilmetil)-2-{2- [metil(2,2,2-trifluoroetil)amino]-2- oxo-etil} pirazolo [1,5- a]-piridino-4- carboxamida 2- {[(3 R)-3 -amino
CWrsl lLV 7
pirrolidin-1- il] carbonil} -N- {4- metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]pent il}-pirazolo[l,5- I a]piridino-4- carboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2- N-[2-
(metilsulfonil)etil]pir
2,4-dicarboxamida 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(l,ldióxido
tetraidrotiofen-3 -il)pirazolo[l,5- a]piridino-2,4- dicarboxamida
MS
Rt IC
.50
463,3
473,3
1,32
502,3 1,25
1,26
471,3 1,28 Composto
83
84
Nome
N- {[ 1 -(4-clorofenil)cicloexiljmetil} -2- (5,6-
diidroimidazo[ 1,5-a]
pirazin-7(8H)
ilcarbonil)
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
MS
carboxamida
N- {[ 1 -(4-clorofenil)
cicloexil]metil} -2-
(morfolin-4-
ilcarbonil)
pirazolo[l,5-
a]piridino-4-
carboxamida
517,3
481,3
85
N—\
I V-F
4-N-{[l-(4-
clorofenil)
cicloexil]metil}-2-N
(2-fluoroetil)-2-N
metil-pirazolo[l ,5-
a]piridino-2,4-
dicarboxamida
471,3
Rj IÇso
1,25 *
1,33 *
1,33 * Composto 117
Nome MS
2-N-(2-fluoroetil)-2- N-metil-4-N-{4- metil-2-[4-
(trifluorometil)fenil]- 493,3 pentil}pirazolo[l ,5- a]-piridino-2,4-dicarboxamida
N-{4-metil-2-[4-(tri
fluorometil)fenil]pent
il} -2-(morfolin-4-
ilcarbonil)- 503,3
pirazolo [1,5-
a]piridino-4-
carboxamida
88
2-(5,6-
diidroimidazo [1,5- a]pirazin-7(8H)-ilcarbonil)-N- {4-metil2-[4-
(trifluorometil)fenil]penti 1} pirazolo [ 1,5- a]-piridino-4- carboxamida
539,3
Rt ICjn
1,34 *
1,33 *
1,25 * Composto
89
Nome
N-(adamantan-l
ilmetil)-2-(4,5-diidro
lH-imidazol-2-
ilmetil)-pirazolo [ 1,5-
a]piridino-4-
carboxamida
MS
405,5
2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-1- il] carbonil} -N- {[ 1 -(4- clorofenil)- 480,3
cicloexil]metil jpirazo lo[l,5-a]piridino-4- carboxamida
91
N-[2-(4-clorofenil)-4-
metilpentil]-2-
(morfolin-4-
ilcarbonil)pirazolo[l,
5-a]piridino-4-
carboxamida
468,98
ErT IC5O
1,31 *
1,25 *
1,32 * Composto 119
Nome MS R1 ICsn
4- {[2-(4-cloro-fenil)
4-metil-pentil]
amida}2-[(2-fluoro
etil)-metil-amida] do 458,96 1,33 * ácido pirazolo [1,5- a]-piridino-2,4- dicarboxílico
2-[(2-fluoro-etil)metil-amida]-4- {[ 1 (4-trifluoro -metilfenil)-cicloexil
504,52 1,33 *
metilj-amida} do ácido pirazolo [ 1,5- a]piridino-2,4- dicarboxílico
2-(morfolin-4- ilcarbonil)-N-( {1 -[4- (trifluorometil)
fenil]cicloexil}metil)- 514,54 1,33 *
pirazolo [1,5-
a]piridino-4-
carboxamida Composto
95
97
98
Nome
N-(adamantan-1 ilmetil)-2- [2-(4,5- diidro-1 H-imidazol2-il)etil]-pirazolo[l ,5- a]piridino-4- carboxamida
2-adamantan-1 -il-N
[2-(morfolin-4-
ilcarbonil)
pirazolo[l,5-
a]piridin-4-
2-adamantan-1 -il-N[2-(5,6-
diidroimidazof 1,5- a]pirazin-7(8H)-ilcarbonil)pirazolo[ 1,5- a]-piridin-4- il]acetamida 4- [(adamantan-1 -ilacetil)amino] -N-(2 fluoroetil)-N-metilpirazolo[l,5- a]piridino-2- carboxamida
MS
405,54
422,52
458,56
412,50
Rj ICjn
1,21 *
1,33 *
1,23 *
1,33 * Composto
100 o*ji.
Nome
2-adamantan-1 -il-N(2- {[(3 R)-3 -aminopirrolidin-1- iljcarbonil}pirazolo[l,5- a]piridin-4- il)acetamida
rel-2- {[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4- il]carbonil}-N-{4- metil-2-[4- (trifluorometil)feniljpentil} pirazolo [
1.5-a]piridino-4- carboxamida
2-[(2,2-
dimetilmorfolin-4- il)carbonil]-N-{4- metil -2-[4-
(trifluorometil)feniljpentil} pirazolo [
1.5-a]piridino-4- carboxamida
MS
Rt IC
50
421,54 1,22
530,58 1,36
530,58 1,36 Composto
Nome
rel-2-{[(3R,5S)-3,5- dimetilmorfolin-4-il]carbonil} -N- {4-metil2-[4-
(trifluorometil)fenil]
pentil} pirazolo [1,5-
a]-piridino-4-
carboxamida
2- { 4- [(adamantan-1
ilmetil)carbamoil]pira
zolo[l,5-a]piridin-2-
il}-3-fenilpropanoic
ácido
ácido 2-[4-({[l-(4- cloro-fenil)cicloexil]metil}carbamoil)pirazolo[ 1, -a]piridin-2-il] -3 fenil-propanôico
ácido 3-{4-
[(adamantan-1 -il
metil)carbamoil]
pirazolo[l,5-
a]piridin-2-
il}butanóico
MS
Rt IC
50
530,58 1,36
457,56 1,30
516,03 1,38
395,49 1,32 Composto
457,56
471,59
Nome MS
ácido 3-{4-
[(adamantan-1 -il
metil)carbamoil]
pirazolo[l,5-
a]piridin-2-il}-3
o-η fenilpropanóico
ácido 3-{4-
[(adamantan-1 -il
metil)carbamoil]
pirazolo[l,5-
a]piridin-2-il}-4-
fenilbutanóico
ácido 4-{8-
[(adamantan-l-il
metil)carbamoil]- 428,11
indolizin-2-
il}benzóico
N-(adamantan-1 ilmetil)-3-(4-
cianobenzoil)- 438,23
indolizino-8- carboxamida
N-(adamantan-1 ilmetil)-3-(4-
carbamoilbenzoil)- 456,21 indolizino-8- carboxamida
Rt ICso
1,36 *
1,38 *
1,58 *
1,39 *
1,33 * Rt IC
435,20 1,17
428,22 1,31
Composto Nome MS
2-(4-cianofenil)-N
[(l-piridin-3-
111 ^ ilcicloexil)
metil]indolizino-8-
carboxamida
N-(adamantan-1
ilmetil)-2-(4-
Π2 carbamoilfenil)
indolizino-8-
carboxamida
Tabela II
Análogos adicionais representativos de heteroaril amida Composto Nome
(R)-2-(3-aminopirrolidino-1 -carbonil)-N((l-(4-
(trifluorometil)fenil)cicloexil)metil)H
pirazolo-[l,5-a]piridino-4-carboxamida
50
2-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5- a]pirazino-7-carbonil)-N-(( 1 -(4- (trifluorometil)fenil)cicloexil) -metil)Hpirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida 2-(morfolino-4-carbonil)-N-(( I -(4- (trifluoro-metil)fenil)cicloexil)metil)Hpirazolo [1,5 -a]-piridino-4-carboxamida
2-[(2-fluoro-etil)-metil-il-amida]4- {[ 1 -(4- tri-fluorometil-fenil)-cicloexilmetil]amida} do ácido pirazolo[1,5-ajpiridino
2,4-dicarboxílico
N-(2-(4-clorofenil)-4-metilpentil)-2- (5,6,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirazino7-carbonil)H-pirazolo[ 1,5-a]piridino-4- carboxamida
N-(2-(4-clorofenil)-4-metilpentil)-2- (morfolino-4-carbonil)H-pirazolo[ 1,5- a]piridino-4-carboxamida 2-[(2-fluoro-etil)-metil-amida]4-{[4- metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-pentil]amida} do ácido pirazolo [l,5-a]piridino
2,4-dicarboxílico
N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[5-(2- hidroxietil)-2 H-tetrazol-2-
il]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4- carboxamida
N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[5-(2- hidroxietil)-l H-tetrazol-1-
il]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4- carboxamida
N- [2-(3 - Amino-pirrolidino-1 -carbonil)pirazolo-[l,5-a]piridin-4-il]-2-(3-etilbiciclo[3,3,1 ]non-1 -il)-acetamida (2-fluoro-etil)-metil-amida do ácido 4-[2- (3-Etil-biciclo [3,3,1 ]non-1 -il)acetilamino]-pirazolo [ 1,5-a]piridino-2- carboxílico
2-(3-Etil-biciclo[3,3,1 ]non-1 -il)-N-[2- (morfolino -4-carbonil)-pirazolo[ 1,5- a]piridin-4-il]-acetamida N-[2-(5,6-Diidro-8H-imidazo[l,5- a]pirazino-7-carbonil)-pirazolo[l,5-
132
EXEMPLO 4 Ensaios de P2X7
Este exemplo ilustra o ensaio representativo para o uso na avaliação dos compostos de teste quanto a atividade agonista e antagonista.
A. Ensaio de Mobilização de Cálcio em P2X7 de Alto
Rendimento
Type Culture Collection, Manassas, VA) são cultivadas sob meio DMEM/Alto suplementado com 10 % de FBS e 10 mM de HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) em 5 % de CO2 e a 37° C. Um dia antes do experimento, as células plaqueadas a uma densidade de 100.000 células/reservatório em uma placa TC preta/clara de 96 reservatório (Corning® Costar®, Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). No começo do experimento, o meio de cultura é removido e as células incubadas com 50 μι de 2,3 μΜ de corante Fluo-4 AM (Invitrogen Corp.) na solução de ensaio (5 mM de KCl, 9,6 mM de NaH2PO4-H2O, 25 mM de HEPES, 280 mM de Sacarose, 5 mM de Glicose e 0,5 mM de CaCl2; o pH é ajustado a 7,4 com NaOH) por uma hora a 37° C. Depois de uma hora de incubação com corante, os reservatórios são enxaguados uma vez com 50 μι de solução de ensaio e são depois incubadas por uma hora na temperatura ambiente com 100 μι de solução de ensaio contendo o composto de teste. A concentração final do composto de teste no geral varia de 1 a 2500 nM; para as células de controle positivas, nenhum composto de teste é adicionado. Depois da incubação de uma hora, as placas são transferidas para um instrumento FLIPRTETRA (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) para a análise da mobilização de cálcio.
Células SH-SY5Y, ATCC Número CRL-2266, (American Para a determinação da atividade antagonista, 50 μι de agonista de P2X7 o 5’-trifosefato de (2,(3’)-0-(4-benzoil-benzoil)-adenosina (BzATP; Sigma-Aldrich) na solução de ensaio é transferida usando o FLIPR na placa, tal que a concentração de agonista final seja de 80 μΜ (cerca de 5 EC50). Nas células de controle negativo, 50 μΕ de solução de ensaio sem agonista é adicionado neste estágio. O sinal de fluorescência de pico em um período de 2 minutos é depois medido.
Os dados são analisados como segue. Primeiro, a resposta em unidade de fluorescência relativa máxima média (RFU) dos reservatórios de 10 controle negativo (nenhum agonista) é subtraída da resposta máxima detectada para cada um dos outros reservatórios experimentais. Segundo, a resposta de RFU máxima média é calculada para os reservatórios de controle positivo (reservatórios agonistas). Depois, a inibição percentual para cada composto testado é calculada usando a equação:
Inibição Percentual = 100 - 100 x (Sinal de Pico em Células de
Teste / Sinal de Pico em Células de Controle)
Os dados de % de inibição são plotados como uma função da concentração do composto de teste e a IC50 do composto de teste é determinada usando, por exemplo, o melhor ajuste no software KALEIDAGRAPH (Synergy Software, Reading, PA) dos dados para a equação:
y = m1*(l/(l+(m2/m0)rn3)) onde y é a inibição percentual, mO é a concentração do agonista, ml é a RFU máxima, m2 corresponde à IC50 do composto de teste 25 (a concentração requerida para fornecer uma diminuição de 50 %, em relação à resposta observada na presença do agonista e sem antagonista) e m3 é o coeficiente de Hill. Alternativamente, a IC50 do composto de teste é determinada usando uma regressão linear em que x é ln(concentração do composto de teste) e y é ln(inibição percentual/(100 - inibição percentual). Os dados com uma inibição percentual que é maior do que 90 % ou menor do que 15 % são rejeitadas e não são usadas na regressão. A IC50 calculada desta maneira é e(-mtercepça0/inclinaça°) para os antagonistas de P2X7, a IC5o calculada está preferivelmente abaixo de 20 micromolares, mais preferivelmente abaixo 5 de 10 micromolares, ainda mais preferivelmente abaixo de 5 micromolares e mais preferivelmente abaixo de 1 micromolar.
Ensaios similares são realizados na ausência de agonista adicionado para a determinação da atividade agonista dos compostos de teste. Dentro de tais ensaios, a capacidade de um composto de teste para atuar como 10 um agonista de P2X7 é determinada medindo-se a resposta de fluorescência evocada pelo composto de teste como uma função da concentração do composto. Os antagonistas de P2X7 que não exibem nenhuma atividade agonista detectável não evocam nenhuma resposta de fluorescência detectável em uma concentração de 2.500 nM.
B. Ensaios Eletrofisiológicos de P2X7
As células SH-SY5Y cultivadas sob meio DMEM/Alto suplementado com 10 % de FBS e 10 mM de HEPES (Invitrogen Corp., Carlsbad, CA) em 5 % de CO2 e a 37° C e são divididas em lamínulas revestidas com Poli-D-Lisina (PDL) de 12 mm redondas (BD Biosciences, 20 San Jose, CA) em uma placa de 35 mm com uma densidade de 130 K de células/placa um dia antes do experimento. Os registros de clampe de voltagem de célula integral são feitos com o amplificador Axopatch-200B (Axon Instruments, Foster City, CA). Os elétrodos de registro são puxados de pipetas de borossilicato (World Precision Instruments, Sarasota, FL) em um 25 puxador horizontal (Sutter Instrument Modelo P-87) e têm resistências variando de 2 a 3 ΜΩ quando retroenchidas com solução interna. Todos os protocolos de voltagem são gerados usando o software pClamp 8 (Axon Instruments). Os dados são digitalizados a 1 ou 5 kHz e registrados em um PC para outra análise. Os dados são analisados usando Clampfit (Axon Instruments), Excel (Microsoft, Redmond, WA) e Origin software (MicroCal, LLC; Northampton, MA). Todos os registros de célula inteira são conduzidos na temperatura ambiente. A solução interna contém (em mM): 100 KF, 40 KCl, 5 NaCl, 10 EGTA e 10 HEPES (pH = 7,4 ajustada com KOH). A 5 solução externa contém 70 mM de NaCl, 0,3 mM de CaCl2, 5 mM de KCl, 20 mM de HEPES, 10 mM de glicose e 134 mM de sacarose (pH = 7,4 ajustado com NaOH). Todos os produtos químicos são da Sigma, a menos que de outro modo estabelecido.
P2X7 é ativado por 200 μΜ de agonista de P2X7, BzATP. Em um potencial de contenção de -80 mV, a corrente interna ativada é registrada na presença e ausência do composto de teste. Depois, a inibição percentual para cada composto testado é calculada usando a equação:
% de Inibição = 100 - 100 x (Amplitude de Corrente no Composto / Amplitude de Corrente no Controle).
Para determinar uma IC50 do composto de teste para P2X7
eletrofisiologicamente, diversas concentrações do composto são testadas e as suas inibições nas correntes P2X7 são calculadas como acima. Esta curva de dose-resposta é melhor adaptada usando o software Origin (Microcal, MA) com a seguinte equação:
Inibição Percentual = 100/(1 + (IC50/C)N)
onde C é a concentração do antagonista, N é o coeficiente de Hill e IC50 representa o valor de IC50 do composto contra P2X7.
EXEMPLO 5
Ensaio de Hiperalgesia Mecânica Induzida pela Carragenano (Pressão da Pata) para Determinar o Alívio da Dor
Este exemplo ilustra um método representativo para avaliar o grau de alívio da dor fornecido por um composto de teste.
Ratos Sprague Dawley machos adultos (200 a 300 g; obtidos da Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) são alojados sob um ciclo de luz/escuro de 12 horas com acesso a alimento e água ad libitum. Para o ensaio, todos os animais são habituados uma vez, submetidos à referência duas vezes e testados uma vez, com cada procedimento sendo conduzido em um dia separado. Antes de cada dia do procedimento, os animais são deixados 5 aclimatizar por pelo menos 1 hora no ambiente de teste antes do início do procedimento. Para a habituação, cada animal é suavemente restringido com cada para traseira consecutivamente estendida na frente do animal como é necessário para o teste. Este procedimento é realizado altemando-se as patas traseiras e três vezes repetido para cada pata traseira. Os animais são depois 10 submetidos à primeira referência, segunda referência e testando nos dias consecutivos. Para cada referência, o animal é restringido como na sessão de habituação e a pata testada usando o aparelho de teste de pressão na pata (Digital Randall Selitto, IITC Inc., Woodland Hills, CA). Os animais são submetidos à referência e testados em grupos de dez, cada animal sendo 15 testado uma vez nas patas traseira esquerda e direita, seguido pelo próximo animal consecutivo. Este procedimento é repetido três vezes por um total de três medições em cada pata traseira. Se alguma leitura individual é drasticamente diferente (varia em mais do que cerca de 100 g) dos outros dois em uma dada pata traseira, a pata traseira é retestada uma 4a vez e a média das 20 três contagens mais consistentes é usada. No dia do teste, todos os animais são injetados com 0,1 ml de carragenano intraplantar de 0,5 % a 1,5 % (dissolvido em solução salina) 3 horas antes de testar. Os compostos ou veículo de teste podem ser administrados por várias vias em vários pontos de tempo antes de testar, mas para qualquer ensaio particular, as vias e pontos de 25 tempo são os mesmos para os animais em cada grupo de tratamento administrado com o composto de teste (uma dosagem diferente do composto de teste pode ser administrada a cada um de tal grupo) e aqueles no grupo de tratamento administrado com controle de veículo. Se um composto é oralmente administrado, os animais são privados de alimento na noite antes do teste. Como com a referência, cada pata traseira é testada três vezes e o resultado registrado para análise.
A hipersensibilidade de valores de nocicepção são calculados para cada grupo de tratamento como a média da contagem de força em grama 5 da pata esquerda no dia do teste (apenas a pata esquerda ou contagem LFO). A significância estatística entre os grupos de tratamento é determinada conduzindo-se um ANOVA na contagem LFO seguido com um teste post hoc da mínima diferença significante (LSD). Um p < 0,05 é considerado ser uma diferença estatisticamente significante.
Os compostos são ditos aliviar a dor neste modelo se eles
resultam em uma redução estatisticamente significante na hipersensibilidade de valores de nocicepção comparados aos controles de veículo, determinados como descrito acima, quando administrados (0,01 a 50 mg/kg, oral, parenteral ou topicamente) imediatamente antes de testar como um bolo único, ou por vários dias: uma vez ou duas vezes ou três vezes ao dia antes do teste.

Claims (52)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula: <formula>formula see original document page 134</formula> ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que: T, U e V são independentemente escolhidos de CR3, CRa e N, tal que (i) exatamente um de T, U e V é CRa; e (ii) se X é CH2, Y é fenila, e U e V são ambos carbono substituído, então T não é N; W é -C(=0)NR4-, -NR4CC=O)- ou -NR4-NR4-CC=O)-; X é ausente ou alquileno Cj-C6 que é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) alquila CrC4, (cicloalquila C3-Cs) alquila C0-C2 e fenilalquila C0-C2; (ii) substituintes que são tomados juntos para formar um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros; e (iii) substituintes que são tomados juntos com R4 para formar um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Y é cicloalquila C3-C16, heterocicloalquila de 4 a 16 membros, arila de 6 a 16 membros ou heteroarila de 5 a 16 membros, cada um dos quais é substituído com O a 6 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, ciano, amino, nitro, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila Cj-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla CrC6, alquila CrC6 sulfonila, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila e (alquila C1-C6) sulfonilamino; Z1 e Z3 são independentemente N ou CR2; Z2 é N, CR2 ou CRA; Cada R2 e cada R3 são independentemente escolhidos de hidrogênio, halogênio, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Ci-C6, hidroxialquila CrC6, aminoalquila CrC6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, alcanoíla CrC6, éter de alquila C2-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminocarbonila, mono- ou di-(alquila CiC6) aminossulfonila e (alquila Ci-C6) sulfonilamino; Cada R4 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2 ou quando junto com um substituinte de X para formar um heterocicloalquila de 4 a 7 membros; Ra é um grupo da fórmula -L-A-M, em que: L é ausente ou alquileno CrC6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, alquileno este que é opcionalmente substituído com oxo, -COOH, -SO3 H, -SO2NH2, -PO3 H2, tetrazol ou oxadiazolona; A é ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-C7) alquileno C0-C4 ou (heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquileno C0-C4; em que R6 é hidrogênio ou alquila CrC6; e Mé: (i) hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; ou (ii) haloalquila CrC6, alcóxi CrC6, carbociclo de 5 a 10 membros, heterociclo de 4 a 10 membros, alcanoilóxi Ci-C6, alcanoíla Ci-C6 amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, alquila C1-C6 sulfonilóxi, mono- ou di-alquila C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, ou mono- ou di-(alquila C1-C6) aminocarbonila; cada um dos quais é opcionalmente substituído e cada um dos quais é preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila, e heterociclo de 4 a 7 membros.
2. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 136</formula>
3. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 136</formula>
4. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que cada R3 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4.
5. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Ra é hidroxialquila C1-C6, cianoalquila C1-C6, alquenila C2-C6, éter de alquila C2-C6, fenilalquila C0-C4, (heterociclo de 4 a 10 membros)alquila C0-C4, (alquila Ci-C6 sulfonilamino) alquila C0-C4, (alcanoilóxi CrC6) alquila C0-C4, (alquila CrC6 sulfonilóxi) alquila C0-C4, (mono- ou di-alquila Ci-C6 amino) alquila C0-C4, e (mono- ou di-alquila CrC6 aminocarbonila) alquila C0-C4; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i) oxo, halogênio, amino, ciano, hidróxi, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH; e (ii) alquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla Ci-C6 amino, mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, mono- ou di-alquila CiC6 aminocarbonila, mono- ou di-alquila Ci-C6 aminossulfonila, fenila e heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C4 e haloalquila Ci-C4.
6. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ra é hidroxialquila Ci-C6, cianoalquila CiC6, cianoalquenila C2-C6, éter de alquila C2-C6, (mono- ou di-alquila Ci-C6 amino) alquila C0-C4, (mono- ou di-alquila Ci-C6 aminocarbonila) alquila C0-C4, ou (heterociclo de 4 a 7 membros) alquila Ci-C4; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de amino, hidróxi, oxo, halogênio, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila Ci-C6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, éter de alquila C2-C6, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, mono- ou di-alquila Ci-C6 aminocarbonila, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, e heteroarila de 5 ou 6 membros.
7. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Ra é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 138</formula> em que L é ausente ou alquileno CrC6 que é opcionalmente substituído com oxo; <formula>formula see original document page 138</formula> representa um heterocicloalquila de 4 a 7 membros que é opcionalmente fundido a fenila ou a um heteroarila de 5 ou 6 membros; e R7 representa de 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de: (i)hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila e COOH; (ii)alquila C1-C6, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminoalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila CrC6 sulfonilaminoalquila C0-C4, e heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, e alquila C1-C6 sulfonilamino; (iii) substituintes que são tomados juntos para formar uma ponte da fórmula -(CH2)q-P-(CH2)r-, em que q e r são independentemente O ou 1 e P é CH2, O, NH ou S; e (iv) substituintes que são tomados juntos para formar um anel de heterocicloalquila de 4 a 7 membros espiro que é substituído com O a 2 substituintes independentemente escolhidos de oxo e alquila C1-C4.
8.Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que Ra é um grupo da fórmula: <formula>formula see original document page 139</formula> em que: L é alquileno CrC2 que é opcionalmente substituído com oxo; G é CHR8, NH ou O; s e t são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4, tal que a soma de s et varia de 2 a 5; e R8 é: (i) hidrogênio, amino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; ou (ii) alquila Ci-Cô, mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminoalquila Co-C4, alquila CrC6 sulfonilalquila C0-C4, alquila Ci-C6 sulfonilaminoalquila C0-C4, ou heterociclo de 4 a 7 membros; cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, e alquila Ci-C6 sulfonilamino.
9.Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação <formula>formula see original document page 139</formula> em que: J é CH ou N; B, D, E e F são independentemente escolhidos de CH2, NH e O; e R9 representa de O a 2 substituintes independentemente escolhidos de: (i) amino, aminocarbonila e COOH; e (ii) alquila CrC6, mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C2, alquila Ci-C6Sulfonila e alquila CrC6 sulfonilamino; cada um dos quais é substituído com O a 3 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, oxo e COOH.
10. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação .5, caracterizado pelo fato de que Ra é alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, éter de alquila C2-C6, ou mono- ou di-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C4, cada um dos quais é substituído com 1 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, oxo, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, alcóxi CrC6, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alcanoíla CrC6 amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilóxi, alquila CrC6 sulfonilamino, fenila que é opcionalmente substituído com halogênio ou alquila CrC4, e heterociclo de 4 a 7 membros que é opcionalmente substituído com alquila CrC4.
11. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Ra é mono-(alquila CrC6) aminoalquila C0-C2 ou éter de alquila C2-C6, cada um dos quais é substituído com 1 a 4 substituintes independentemente escolhidos de hidróxi, halogênio, oxo, COOH, alquila CrC4 e alcóxi CrC4.
12. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: L não é ausente; A é ausente; e M é fenila ou um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila CrC6, hidroxialquila CrC6, haloalquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila, e heterociclo de 4 a 7 membros.
13. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: L é alquileno C0-C3 que é opcionalmente substituído com oxo ou COOH; A é ausente; e M é fenila que é substituído com amino, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH ou alquila C1-C6.
14. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: L é alquileno Ci-C2 que é opcionalmente substituído com oxo; A é ausente; e M é mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino que é substituído com um heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um destes heteroarilas é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1- C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) amino, alquila C1-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di(alquila Ci-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila Ci-C6 amino) carbonila, e heterociclo de 4 a 7 membros.
15. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 12 ou reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o heteroarila de 5 ou 6 membros é: (i) piridila ou pirimidinila, cada um dos quais é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Cj-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi C1-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1- C6 amino, mono- ou di-(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila Ci-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila Q-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 amino) carbonila, e heterociclo de 4 a 7 membros; ou (ii) um heteroarila escolhidos de: <formula>formula see original document page 142</formula> cada um dos quais é substituído com 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila Cj-C6, hidroxialquila CrC6, alcóxi Ci-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla CrC6 amino, mono- ou di(alquila CrC6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila CrC6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila CrC6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila CrC6 amino) carbonila, e heterociclo de 4 a 7 membros.
16. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Zj, Z2 e Z3 são cada um CR2.
17. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Zx é N e Z2 e Z3 são cada um CR2.
18. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que Z2 é N e Zi e Z3 são cada um CR2.
19. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que cada R2 é hidrogênio ou alquila CrC6.
20. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 143</formula>
21. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: <p<formula>formula see original document page 143</formula>
22. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: <formula>formula see original document page 143</formula>
23. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de que X é metileno ou etileno, cada um dos quais é substituído com O a 4 substituintes independentemente escolhidos de alquila Cj-C4, (cicloalquila C3-Cg) alquila Co-C2, fenila e substituintes que são tomados juntos para formar um anel cicloalquila ou heterocicloalquila de 3 a 7 membros.
24. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que Y é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, ou adamantila, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila Cj-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, alcóxi Cj-C6, e mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino.
25. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que -W-X-Y é: <formula>formula see original document page 144</formula> em que: n é 0, 1 ou 2; Ri representa 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, (cicloalquila C3-C7) alquila C0-C4, e mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino; ou dois substituintes representados por Ri são tomados juntos para formar uma ponte de alquileno C1-C3 ou um carbociclo fundido ou espiro de 3 a 7 membros ou anel heterocíclico; e Cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C7 ou fenila; ou dois R5 são tomados juntos para formar um cicloalquila C3-Cg.
26. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page 145</formula>
27. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação .25, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula:
28. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que Y é fenila ou um heteroarila de 5 ou .6 membros; cada um dos quais é opcionalmente fundido a um carbocíclico de .5 a 7 membros ou anel heterocíclico; cada um destes Y é substituído com 0 a .4 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila CrC6, alcóxi Ci-C6, e mono- ou di-(alquila Ci-C6) amino.
29. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que -W-X-Y é: <formula>formula see original document page 146</formula>é um carbocíclico de 5 a 7 membros ou anel heterocíclico; é um heteroarila de 5 ou 6 membros; Ri representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, (cicloalquila C3- C7) alquila C0-C4, e mono- ou di-(alquila CrC6) amino; ou dois substituintes representados por Ri são tomados juntos para formar um carbociclo fundido ou espiro de 3 a 7 membros ou anel heterocíclico; Cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila CrC6, cicloalquila C3-C7 ou fenila; ou dois R5 são tomados juntos para formar um cicloalquila C3-C8;
30.Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação .1, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula: <formula>formula see original document page 147</formula> em que K é CH ou N, Ri representa de 0 a 2 substituintes independentemente escolhidos de halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, aminocarbonila, aminossulfonila, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquila Cj-C6, hidroxialquila CrC6, alcóxi CrC6, haloalcóxi CrC6, (cicloalquila C3- C7) alquila Co-C4, e mono- ou di-(alquila CrC6) amino; ou dois substituintes representados por Rl são tomados juntos para formar um carbociclo fundido ou espiro de 3 a 7 membros ou anel heterocíclico; R4 é hidrogênio, alquila Cj-C6, (cicloalquila C3-C8) alquila C0-C2 ou quando junto com qualquer R5 para formar um heterocicloalquila de 4 a 6 membros; Cada R5 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C7 ou fenila; ou é unido com R4 para formar um heterocicloalquila de 4 a 6 membros; ou dois R5 são tomados juntos para formar um cicloalquila C3-Cg; e Ra é um grupo da fórmula -L-A-M, em que: L é ausente ou alquileno Ci-C6 que é opcionalmente modificado pela substituição de uma ligação simples carbono-carbono com uma ligação dupla ou tripla de carbono-carbono, alquileno este que é opcionalmente substituído com oxo, -COOH, -SO3 H, -SO2NH2, -PO3 H2, tetrazol ou oxadiazolona; A é ausente ou CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (cicloalquila C4-C7) alquileno Co-C4 ou (heterocicloalquila de 4 a 7 membros) alquileno C0-C4; em que R6 é hidrogênio ou alquila Ci-C6; e Mé: (i) hidróxi, ciano, amino, aminocarbonila, aminossulfonila ou COOH; ou (ii) haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, carbociclo de 5 a 10 membros, heterociclo de 4 a 10 membros, alcanoilóxi Ci-C6, alcanoíla Ci-C6 amino, alquila Ci-C6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, alquila Ci-C6 sulfonilóxi, mono- ou di-alquila C1-C6 amino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, ou mono- ou di-(alquila Ci-C6) aminocarbonila; cada um dos quais é opcionalmente substituído e cada um dos quais é preferivelmente substituído com 0 a 4 substituintes independentemente escolhidos de oxo, amino, halogênio, hidróxi, ciano, aminocarbonila, aminossulfonila, COOH, alquila C1-C6, hidroxialquila C1-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, éter de alquila C2-C6, alcanoíla C1-C6 amino, mono- ou di(alquila C1-C6) amino, alquila CrC6 sulfonila, alquila C1-C6 sulfonilamino, mono- ou di-(alquila C1-C6) aminossulfonila, mono- ou di-(alquila C1-C6 amino) carbonila, e heterociclo de 4 a 7 membros.
31. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é: éster etílico do ácido 4-[(adamantan-lilmetil)carbamoil]pirazolo[ 1,5-a]piridino-2-carboxílico; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-{ [(3R)-3-aminopirrolidin-1 il]carbonil}pirazolo-[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-(hidroximetil)pirazolo[ 1,5- a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2- {[(3R)-3-aminopirrolidin-1 il]metil} pirazolo [ 1,5 -a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-(cianometil)pirazolo[l ,5- a]piridino-4-carboxamida; ácido {4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5- a]piridin-2-il} acético; N-(adamantan-l -ilmetil)-2- {2-[(3R)-3-aminopiperidin-1 -il]-2- oxoetil} -pirazolo [ 1,5 -a]piridino-4-carboxamida; éster etílico do ácido {4-[(adamantan-lilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetóxi}acético; ácido {4-[(adamantan- l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l ,5- a]piridin-2-ilmetóxi}-acético; éster etílico do ácido 4-(2-adamantan-lilacetilamino)pirazolo[ 1,5-a]piridino-2-carboxílico; (adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-ciano-vinil)pirazolo[ 1,5-a]-piridino-4-carboxílico; N-(adamantan-l-ilmetil)-2-(2-cianoetil)pirazolo[l,5- a]piridino-4-carboxamida; (adamantan-1-ilmetil)-amida do ácido 2-[2-(lH-tetrazol-5il)etil]-pirazolo [ 1,5-a]piridino-4-carboxílico; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[(3 R)-3 (isopropilamino)pirrolidm-l-il]carbonil}-pirazolo[l,5-a]piridino-4- carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-{ [(3R)-3-aminopiperidin-1 il]carbonil}pirazolo-[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2-metoxietil)-2-Nmetilpirazolo[ 1,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-piridin-2- ilpirazolo[ 1,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(5,6-diidroimidazo[ 1,5-a]pirazin7(8H)-ilcarbonil)-pirazolo[l ,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-metil-2-N-(piridin-3- ilmetil)pirazolo[ 1,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(morfolin-4- ilcarbonil)pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-( {4-[(adamantan-1 -ilmetil)carbamoil]pirazolo[ 1,5-a]piridin2-il}carbonil)-N-metilglicinato de etila; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(5,6-diidro[ 1,2,4]triazolo[4,3- a]pirazin-7(8H)-ilcarbonil)pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(2-morfolin-4-il-2- oxoetil)pirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-[( I -metil-1Himidazol-5-il)metil]-pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan- l-ilmetil)-2-{ [(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinl-il]carboml}-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-(tetraidrofuran-3- il)pirazolo[ 1,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-({4-[(adamantan-1 -ilmetil)carbamoil]pirazolo[l ,5-a]piridin2-il}metil)-N-metilglicinato de etila; N-(adamantan-l-ilmetil)-2-[(2-metil-4-oxo-3,5,7,8- tetraidropirido[4,3-d]-pirimidin-6(4H)-il)carbonil]pirazolo[l,5-a]piridino-4- carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2- {[(3R)-3-(dietilamino)pirrolidin-1 il]carbonil}-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-[(3-oxopiperazin-1 il)carbonil]pirazolo[l ,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-(piridin-4- ilmetil)pirazolo[ 1,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-[( I -metil-1,4,6,7-tetraidro-5Hpirazolo[4,3-c]-piridin-5-il)carbonil]pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-(tetraidro-2H-piran-4- il)pirazolo[ 1,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-[(2-oxo-l-oxa-3,8- diazaespiro[4,5]dec-8-il)-carbonil]pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-(tetraidro-2H-piran4-il)pirazolo-[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(3-metoxipropil)pirazolo[ 1,5- a]piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-piridin-4- ilpirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- [(3 -oxo-2,8-diazaespiro [4,5] dec-8- il)carbonil]-pirazolo [1,5-a]piridino-4-carboxamida; N-({4-[(adamantan-1 -ilmetil)carbamoil]pirazolo[l ,5-a]piridin2-il}carbonil)-glicinato de etila; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2-metoxietil)pirazolo[ 1,5- a]piridino-2,4-dicarboxamida; 2-{[(3R)-3-aminopiperidin-l-il]carbonil}-N-(4-metil-2- fenilpentil)pirazolo-[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l-ilmetil)-2-[2-(lH-tetrazol-5- il)etil]pirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida; [l-({4-[(4-metil-2-fenilpentil)carbamoil]pirazolo[l,5-a]piridin-2-il}carbonil)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila; 2- {[(3R)-3 -aminopirrolidin-1 -il] carbonil} -N-(4-metil-2- fenilpentil)pirazolo-[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1 il]carbonil}-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2- {[(3R)-3-(etilamino)pirrolidin-1 il]carbonil}-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-(pirazin-2- ilmetil)pirazolo[ 1,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-[( I -metil- IHpirazol-4-il)metil]pirazolo[l ,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-metil-2-N-(piridin-2- ilmetil)pirazolo[l ,5-a]-piridÍno-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-(piridin-2-ilmetil)pirazolo[l,5- a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(5,6-diidroimidazo[ 1,5-a]pirazin7(8H)-ilmetil)-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[metil(piridin-2- ilmetil)amino]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[metil(piridin-3- ilmetil)amino]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[metil(pirazin-2- ilmetil)amino]metil}pirazolo-[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-N-(4-metil-2- piridin-3-ilpentil)-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2- {[(3R)-3 -aminopirrolidin-1 -il] carbonil} -N- [(1 -piridin-3 ilcicloexil)metil]-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-N-(2-cicloexil-4- metilpentil)-pirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-{2-[(2-fluoroetil)amino]-2- oxoetil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {2-[(2,2-difluoroetil)amino]-2- oxoetil}pirazolo-[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {2-oxo-2- [(2,2,2- trifluoroetil)amino]etil} -pirazolof 1,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-(2-fluoroetil)pirazolo[l,5- a]piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-l -ilmetil)-2-N-(2,2-difluoroetil)pirazolo[l ,5- a]piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2-fluorobenzil)-2-Nmetilpirazolo [ 1,5 -a] -piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-(3-fluorobenzil)-2-Nmetilpirazolo[ 1,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(4-fluorobenzil)-2-Nmetilpirazolo[ 1,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[(2- fluorobenzil)(metil)amino]metil} pirazolo [ 1,5 -a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l-ilmetil)-2-{ [(3- fluorobenzil)(metil)amino]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {[(4- fluorobenzil)(metil)amino]metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2-{[(3R)-3-aminopinOlidin-l-il]carbonil}-N-[2-(4-clorofenil).4-metilpentil]-pirazolo [ 1,5-a]piridino-4-carboxamida;2- {[(3 R)-3-aminopirrolidin-.1 -il]carbonil} -N-(3-cicloexil-2- fenilpropil)-pirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida; 2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-N-[4-metil-2-(4-5 metilfenil)pentil]-pirazolo[l ,5-a]piridino-4-carboxamida; 4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-(2-íluoroetil)-2-Nmetilpirazolo[l,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; 4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-(2,2-difluoroetil)-2-Nmetilpirazolo[l ,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida;4-N-(adamantan-l -ilmetil)-2-N-metil-.2-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[l,5-a]-piridino-2,4-dicarboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {2-[(2-fluoroetil)(metil)amino]-2- oxoetil} pirazolo- [ 1,5 -a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {2-[(2,2-difluoroetil)(metil)amino]-2-oxoetil}-pirazolo[l ,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-2- {2-[metil(2,2,2- trifluoroetil)amino]-2-oxoetil} -pirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida;2-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-N-{4-metil-2-[4- (trifluorometil)-fenil]pentil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida;4-N-(adamantan-l-ilmetil)-2-N-metil-2-N-[2- (metilsulfonil)etil]pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida;4-N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-N-( 1,1 -dioxidotetraidrotiofen-3 il)pirazolo[ 1,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N-{[l-(4-clorofenil)cicloexil]metil}-2-(5,6-diidroimidazo[l,5- a]pirazin-7(8H)-ilcarbonil)pirazolo[l ,5-a]piridino-4-carboxamida; N- {[ 1 -(4-clorofenil)cicloexil]metil} -2-(morfolin-4- ilcarbonil)pirazolo[ 1,5-a]piridino-4-carboxamida;4-N- {[ 1 -(4-clorofenil)cicloexil]metil} -2-N-(2-fluoroetil)-2-Nmetilpirazolo-[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; 2-N-(2-fluoroetil)-2-N-metil-4-N-{4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]-pentil}pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxamida; N- { 4-metil-2- [4-(trifluorometil)fenil]pentil} -2-(morfolin-4- ilcarbonil)-pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2-(5,6-diidroimidazo[l,5-a]pirazin-7(8H)-ilcarbonil)-N-{4- metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]pentil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l -ilmetil)-2-(4,5-diidro- lH-imidazol-2- ilmetil)pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2- {[(3R)-3 -aminopirrolidin-1 -il] carbonil} -N- {[ 1 -(4- clorofenil)cicloexil]-metil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; N-[2-(4-clorofenil)-4-metilpentil]-2-(morfolin-4- ilcarbonil)pirazolo[ 1,5-a]-piridino-4-carboxamida; 4-{[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-pentil]-amida}2-[(2-fluoro-etil)metil-amida] do ácido pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxílico; 2-[(2-fluoro-etil)-metil-amida]-4- {[ 1 -(4-trifluorometil-fenil)cicloexilmetil]-amida} do ácido pirazolo[l,5-a]piridino-2,4-dicarboxílico; 2-(morfolin-4-ilcarbonil)-N-( {l-[4- (trifluorometil)fenil] cicloexil} metil)-pirazolo [1,5 -a]piridino-4-carboxamida; N-(adamantan-l-ilmetil)-2-[2-(4,5-diidro-lH-imidazol-2- il)etil]pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; 2-adamantan-1 -il-N-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)pirazolo[ 1,5- a]piridin-4-il]-acetamida; 2-adamantan-l-il-N-[2-(5,6-diidroimidazo[l,5-a]pirazin7(8H)-ilcarbonil)-pirazolo[l,5-a]piridin-4-il]acetamida; 4-[(adamantan-l -ilacetil)amino]-N-(2-fluoroetil)-Nmetilpirazolo[ 1,5-a]-piridino-2-carboxamida; 2-adamantan-1 -il-N-(2- {[(3 R)-3-aminopirrolidin-1 il]carbonil}pirazolo[l,5-a]piridin-4-il)acetamida; rel-2- {[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]carbonil} -N- {4- metil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]pentil}pirazolo[l,5-a]piridino-4- carboxamida; 2- [(2,2-dimetilmorfolin-4-il)carbonil] -N- {4-metil-2- [4- (trifluorometil)feml]-pentil}pirazolo[l,5-a]piridino-4-carboxamida; rel-2- {[(3R,5 S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il] carbonil} -N- {4- metil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]pentil }pirazolo [ 1,5-a]piridino-4- carboxamida; ácido 2- { 4- [(adamantan-1 -ilmetil)carbamoil]pirazolo[ 1,5- a]piridin-2-il}-3-fenilpropanóico; ácido 2-[4-({[l-(4- clorofenil)cicloexil]metil}carbamoil)pirazolo[l,5-a]piridin-2-il]-3- fenilpropanóico; ácido 3- {4-[(adamantan-1 -ilmetil)carbamoil]pirazolo[ 1,5- a]piridin-2-il} -butanóico; ácido 3-{4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5- a]piridin-2-il} -3 -fenilpropanóico; ácido 3-{4-[(adamantan-l-ilmetil)carbamoil]pirazolo[l,5- a]piridin-2-il} -4-fenilbutanóico; ácido 4- { 8-[(adamantan-1 -ilmetil)carbamoil]indolizin-2- il}benzóico; N-(adamantan-l-ilmetil)-3-(4-cianobenzoil)indolizino-8- carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-3-(4-carbamoilbenzoil)indolizino-8- carboxamida; 2-(4-cianofenil)-N-[(l-piridin-3-ilcicloexil)metil]indolizino-8- carboxamida; N-(adamantan-l-ilmetil)-3-(3-cianobenzoil)indolizino-8- carboxamida; N-(adamantan-1 -ilmetil)-3 -(3 -carbamoilbenzoil)indolizino- 8- carboxamida; ou N-(adamantan-1 -ilmetil)-2-(4-carbamoilfenil)indolizino-8- carboxamida.
32. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto não exibe nenhuma atividade agonista detectável em um ensaio in vitro de agonismo do receptor P2X7.
33. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 32, caracterizado pelo fato de que, em um ensaio para antagonismo do receptor P2X7, o composto exibe um valor IC5o de 20 micromolares ou menos.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33 em combinação com um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitáveis.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como um fluido injetável, um aerossol, um creme, um unguento, um líquido oral, um tablete, um comprimido, uma pastilha, uma pitada, um pó, um pó dispersável, grânulos, uma pílula, uma cápsula, um gel, um pasta, uma espuma, uma loção, um líquido aquoso, uma emulsão, um xarope, um supositório ou um emplastro transdérmico.
36. Método para modular a atividade de um receptor de P2X7 in vitro, o método caracterizado pelo fato de que compreende contatar o receptor de P2X7 com pelo menos um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, sob condições e em uma quantidade suficiente para alterar a detectabilidade da atividade do receptor P2X7.
37. Método para modular a atividade de um receptor P2X7 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende contatar as células que expressam o receptor de P2X7 com pelo menos um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, em uma quantidade suficiente para alterar a detectabilidade da atividade do receptor de P2X7 in vitro, e por meio disso alterando a atividade do receptor de P2X7 no paciente.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
39. Método para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de P2X7 em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, e desse modo aliviar a condição no paciente.
40.Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a condição é dor.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
42. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a dor é a dor associada com a artrite, uma síndrome de dor neuropática, dor visceral, dor de dente, dor de cabeça, dor de coto, meralgia parestética, síndrome de boca ardente, dor associada com nervo e dano de raiz, causalgia, neurite, neuronite, neuralgia, dor relacionada com cirurgia, dor musculoesqueletal, dor do sistema de nervoso central, dor espinhal, dores de Charcot, dor de ouvido, dor muscular, dor ocular, dor orofacial, síndrome do túnel cárpico, dor nas costas aguda e crônica, gota, dores cicatricial, dor hemorroidal, dores dispépticas, angina, dor da raiz de nervo, síndrome da dor regional complexa, dor associada com câncer, dor associada com exposição a veneno, dor associada com trauma, dor associada com doenças autoimunes ou distúrbios de imunodeficiência, ou dor que resulta de ondas de calor, queimaduras, queimaduras de sol, ou exposição ao calor, frio ou estímulos químicos externos.
43. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a condição é inflamação, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio ocular ou um distúrbio do sistema imune.
44. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que a condição é osteoartrite, artrite reumatóide, arterosclerose, glaucoma, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, cirrose, lupo, esclerodermia, mal de Alzheimer, lesão cerebral traumática, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, ou fibrose intersticial.
45. Método para inibir a morte das células do gânglio retinal em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a33, e por meio disso inibir a morte das células do gânglio retinal no paciente.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de39 a 45, caracterizado pelo fato de que o paciente é um ser humano.
47. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo fato de que o composto é radiorrotulado.
48. Método para determinar a presença ou ausência do receptor de P2X7 em uma amostra, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) contatar uma amostra com um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, sob as condições que permitam a modulação pelo composto da atividade do receptor P2X7; e (b) determinar um sinal indicativo de um nível do composto ou sal do mesmo que module a atividade do receptor P2X7, e a partir deste determinar a presença ou ausência do receptor de P2X7 na amostra.
49. Preparação farmacêutica acondicionada, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 34 em um recipiente; e (b) instruções para o uso da composição para tratar a dor.
50. Preparação farmacêutica acondicionada, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 34 em um recipiente; e (b) instruções para uso da composição para tratar a inflamação, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio ocular ou um distúrbio do sistema imune.
51. Uso de um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 33, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva à modulação do receptor P2X7.
52. Uso de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que a condição é dor, dor neuropática, inflamação, um distúrbio neurológico ou neurodegenerativo, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio ocular ou um distúrbio do sistema imune. .
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