BRPI0809607A2

BRPI0809607A2 - Composto, composição farmacêutica, combinação farmacêutica, e, método para tratar uma doença

Info

Publication number: BRPI0809607A2
Application number: BRPI0809607-4A
Authority: BR
Inventors: Yuanwei Chen; Yan Feng; Baihua Xu; Binhua Lv; Brian Seed; Michael J Hadd; Huawei Cheng; Zelin Sheng; Min Xu; Congna Wang; Jiyan Du; Lili Zhang; Ge Xu; Yuelin Wu
Original assignee: Theracos Inc
Priority date: 2007-04-02
Filing date: 2008-04-01
Publication date: 2014-09-30
Also published as: ES2466672T3; CN104803957A; US20080242596A1; HK1212982A1; CA2682202C; EP2064222B1; TWI405575B; IL201065A; TW200846012A; CA2682202A1; AR065913A1; CN101652377A; RU2009140298A; DK2064222T3; EP2064222A1; RU2492175C2; JP5583003B2; IL201065A0; US7838498B2; KR101506935B1

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇA” REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. Ser. Nfi 60/909.672 depositado em 2 de abril de 2007, a divulgação do qual é aqui incorporada por referência.

DECLARAÇÃO DOS DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADOS PELO

GOVERNO FEDERAL NÃO APLICÁVEL

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO De acordo com a Organização Mundial de Saúde, aproximadamente 150 milhões de pessoas no mundo todo têm diabete melito. As duas formas principais de diabete são a diabete do tipo 1, em que o pâncreas falha em produzir insulina, e a diabete do tipo 2, em que o corpo falha em responder apropriadamente à insulina produzida (resistência à insulina). Responsável por cerca de 90 % de todos os casos de diabete, a diabete tipo 2 é de longe a mais comum. Em ambos os tipos de diabete, a ausência da ação da insulina ou resposta apropriada à insulina resulta em níveis elevados de glicose sérica (hiperglicemia). As complicações sérias associadas com a diabete incluem a retinopatia (levando à deterioração visual ou cegueira), doença cardiovascular, nefropatia, neuropatia, úlceras e doença do pé diabético.

Indivíduos com diabete tipo 1 correntemente requer terapia com insulina. Enquanto que em muitos casos a diabete tipo 2 pode ser controlada com dieta e exercícios, a intervenção medicamentosa também frequentemente é requerida. Além da insulina, que é necessária por cerca de um terço dos pacientes com diabete tipo 2, as terapias antidiabéticas correntes incluem biguanidas (que diminui a produção de glicose no fígado e aumentam a sensibilidade à insulina), sulfoniluréias e meglitinidas (que estimulam a produção de insulina), inibidores da alfa-glicosidase (que retardam a absorção do amido e a produção de glicose), e tiazolidinodionas (que aumentam a sensibilidade à insulina). Estes remédios são frequentemente usados em 5 combinação, e ainda assim podem não fornecem controle glicêmico adequado ou podem produzir efeitos colaterais indesejados. Tais efeitos colaterais incluem a acidose láctica (biguanidas), hipoglicemia (sulfoniluréias), e edema e ganho de peso (tiazolidinodionas). Por tanto, novos agentes antidiabéticos que forneçam controle glicêmico melhorado e careçam destes efeitos adversos 10 são altamente desejados.

Um alvo promissor para a intervenção terapêutica na diabete e distúrbios relacionados é o sistema de transporte de glicose dos rins. O transporte de glicose celular é conduzida pelos transportadores de glicose facilitativos (“passivos”) (GLUTs) ou co-transportadores de glicose 15 dependentes de sódio (“ativos”) (SGLTs). SGLTl é encontrado predominantemente na borda da escova intestinal, enquanto SGLT2 está localizado no túbulo proximal renal e é segundo notícias responsável pela maioria da recaptação de glicose pelos rins. Estudos recentes sugerem que a inibição do SGLT renal possa ser um método útil para tratar a hiperglicemia 20 pelo aumento da quantidade de glicose excretada na urina (Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132: 578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48: 1794-1800, 1999). O potencial deste método terapêutico é ainda sustentado pelas recentes descobertas de que mutações no gene SGLT2 ocorrem em casos de glicosúria renal familiar, uma síndrome aparentemente benigna caracterizada pela 25 excreção da glicose urinária na presença de níveis de glicose sérica normal e a ausência de disfunção renal geral ou outra doença (Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14: 2873-82, 2003). Portanto, compostos que inibem SGLT, particularmente SGLT2, são candidatos promissores para o uso como medicamentos antidiabéticos. Os compostos anteriormente descritos como úteis para inibir SGLT incluem derivados de glicosídeo C (tais como aqueles descritos na US 6414126, US 6936590, US 20050209166, US 20050233988, WO 2005085237, US 7094763, US 20060122126 e WO 2006108842), os derivados de O-glicosídeo (tais como aqueles descritos na US 6683056, US 5 20050187168, US 20060166899, US 20060234954 e US 20060247179), derivados de ciclo-hexano (tais como aqueles descritos na WO 2006011469), e derivados de tio-glicopiranosídeo (tais como aqueles descritos na US 20050209309 e WO 2006073197).

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO A presente invenção fornece compostos tendo um efeito

inibidor sobre o co-transportador de glicose dependente de sódio SGLT. A invenção também fornece composições farmacêuticas, os métodos de preparar os compostos, intermediários sintéticos, e métodos de usar os compostos, independentemente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para tratar doenças e condições que são afetadas pela inibição de SGLT.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

As figuras de 1 a 8 fornecem esquemas da síntese genérica para os compostos da invenção.

As Figuras de 9 a 15 fornecem mais esquemas da síntese específica para os compostos nos Exemplos abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

Como aqui usado, o termo “halo” significa um radical halogênio monovalente ou átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo. Os grupos halo preferidos são flúor, cloro e bromo.

Como aqui usado, o termo “substituinte adequado” significa um grupo química e farmaceuticamente aceitável, isto é, uma porção que não interfere significantemente com a preparação ou anule a eficácia dos compostos da invenção. Tais substituintes podem ser rotineiramente escolhidos por aqueles habilitados na técnica. Os substituintes adequados podem ser selecionados do grupo que consiste de halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, haloalquila Ci-C6 , alcóxi CrC6, haloalcóxi Cj-C6, alquinila C2-C6, cicloalquenila C3-Cs, (cicloalquila C3-C8) alquila CrC6, (cicloalquila C3-Cg) alquenila C2-C6, (cicloalquila C3-Cg) alcóxi Ci-C6, heterocicloalquila C3-C7, (heterocicloalquila C3-C7) alquila Ci-C6, (heterocicloalquila C3-C7) alquenila C2-C6, (heterocicloalquila C3-C7) alcóxi Ci-C6, hidróxi, carbóxi, oxo, sulfanila, alquila CrC6 sulfanila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, aralquila, heteroaralquila, aralcóxi, hetero-aralcóxi, nitro, ciano, amino, alquila CrC6 amino, di-(alquila CrC6) amino, carbamoíla, (alquila Ci-C6) carbonila, (alcóxi Ci-C6) carbonila, (alquila Ci-C6) aminocarbonila, di(alquila Ci-C6) aminocarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, (alquila Ci-C6) sulfonila, e arilsulfonila. Os grupos listados acima como os substituintes adequados são como definidos em seguida exceto quando um substituinte adequado não pode ser mais opcionalmente substituído.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “alquila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado alifático tendo o número indicado de átomos de carbono. O radical pode ser uma cadeia linear ou ramificada e, 20 onde especificado, opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos acima. Os exemplos ilustrativos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, nbutila, n-pentila, n-hexila, isopropila, isobutila, isopentila, amila, sec-butila, terc-butila, terc-pentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-dodecila, n25 tetradecila, n-hexadecila, n-octadecila, n-eicosila e outros. Os grupos alquila preferidos incluem metila, etila, n-propila e isopropila. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “alquenila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente alifático tendo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O radical pode ser uma cadeia linear ou ramificada, na forma E ou Z, e onde especificado, 5 opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos acima. Os exemplos ilustrativos dos grupos alquenila incluem, mas não são limitados a, vinila, 1-propenila, 2-propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, isobutenila, 2-metil- 1-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 4-metil2-pentenila, 1,3-pentadienila, 2,4-penta-dienila, 1,3-butadienila e outros. Os 10 grupos alquenila preferidos incluem vinila, 1-propenila e 2-propenila. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “alquinila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical 15 hidrocarboneto monovalente alifático tendo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O radical pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e onde especificado, opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos acima. Os exemplos ilustrativos de grupos alquinila incluem, mas não são 20 limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-metil-1-pentinila, 3-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila e outros. Os grupos alquinila preferidos incluem etinila, 1-propinila e 2- propinila. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o

termo “cicloalquila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente alicíclico saturado tendo três ou mais carbonos formando um anel carbocíclico, e onde especificado, opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos acima. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila e outros. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metila, etila, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.

5 Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o

termo “cicloalquenila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente alicíclico tendo três ou mais carbonos formando um anel carbocíclico e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e onde especificado, opcionalmente substituído com um ou três dos 10 substituintes adequados como definidos acima. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopentenila, cicloexenila e outros. Os substituintes adequados opcionais preferidos incluem halo, metila, etila, metóxi, etóxi, ciano, nitro e amino.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o 15 termos “alquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “cicloalquileno” e “cicloalquenileno” refere-se a um radical hidrocarboneto bivalente que é formado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um radical alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou cicloalquenila, respectivamente, como tais termos são definidos acima.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o

termo “arila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente aromático tendo de 6 a dez átomos de carbono formando um anel carbocíclico, e onde especificado, opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos 25 acima. Os exemplos ilustrativos de grupos arila incluem, mas não são limitados a, fenila, naftila, tetraidronaftila, indanila e outros. Os grupos arila preferidos são fenila e naftila, opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes adequados idênticos ou diferentes selecionados de halo, ciano, alquila Ci-C3, cicloalquila C3-C6, difluorometila, trifluorometila, alcóxi Ci-C3, difluorometóxi e trifluorometóxi.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “heterocicloalquila” sozinho ou em combinação refere-se a um grupo cicloalquila como definido acima em que um ou mais carbonos no anel são 5 substituídos por um heteroátomo selecionado de N, S e O. Os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperazinila, tetraidropiranila, e outros.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “heteroarila” sozinho ou em combinação refere-se a um radical 10 heterocíclico monovalente aromático tendo de dois a nove carbonos e de um a quatro heteroátomos selecionados de N, S e O formando um anel bicíclico de cinco a dez membros monocíclico ou fundido, e onde especificado, opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos acima. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem, mas 15 não são limitados a, piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, tríazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzotriazinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotria-zolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, indolizinila, tieno-piridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinas, benz-otiaxolila, benzofuranila, 20 benzotienila, indolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e outros. Os anéis heteroarila de cinco ou seis membros monocíclicos incluem: piridila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, tríazinila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, 25 isoxazolila, oxadiazolila, tia-diazolila, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e outros, os anéis heteroarila de oito a dez membros bicíclicos tendo de um a quatro heteroátomos incluem: quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, benzotriazinila, benzimidazolila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, iso-benzofurila, isoindolila, indolizinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinila, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, indazolila, e outros. As substituições adequadas preferidas incluem um ou dois substituintes idênticos ou selecionados halo, ciano, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C6, difluorometila, trifluorometila, alcóxi C1-C3, difluorometóxi e trifluorometóxi.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, os temos “alcóxi” e “alquilóxi” sozinhos ou em combinação referem-se a um radical alifático da forma alquila-O-, em que alquila é como definido acima. Os exemplos ilustrativos de grupo alcóxi incluem, mas não são limitados a, IO metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi terciário, pentóxi, isopentóxi, neopentóxi, pentóxi terciário, hexóxi, isoexóxi, heptóxi, octóxi e outros. Os grupos alcóxi preferidos incluem metóxi e etóxi.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “haloalquila” refere-se a um radical alquila como descrito acima substituído com um ou mais halogênios. Os exemplos ilustrativos de grupos haloalquila incluem, mas não são limitados a, clorometila, diclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-tricloroethila e outros.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “haloalcóxi” refere-se a um radical alcóxi como descrito acima substituído com um ou mais halogênios. Os exemplos ilustrativos de grupos haloalcóxi incluem, mas não são limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi e outros.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, o termo “carbamoíla” refere-se a um radical monovalente da forma C(O)NH(R), em que R é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, cicloalquila C3-C6, ou arila como tais termos são definidos acima.

Como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, os termos “di-(alquila C1-C3) amino” e “di-(alquila C1-C6) amino” sozinhos ou em combinação referem-se a um grupo amino que é substituído com dois grupos independentemente selecionados de alquila CrC3 ou alquila CrC6, respectivamente.

Como aqui usado, os termos “tratar” e “tratamento” refere-se a retardar o início de ou reverter o progresso de, ou aliviar ou prevenir a doença 5 ou condição para as quais o termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal doença ou condição.

Como aqui usado, o termo “administração” significa administração oral, administração como um supositório, contato tópico, intravenosa, intraperitoneal, administração intramuscular, intralesional, 10 intranasal ou subcutânea, ou a implantação de um dispositivo de liberação lenta, por exemplo, uma mini-bomba osmótica, a um paciente. A administração é por qualquer via incluindo parenteral, e transmucósico (por exemplo, oral, nasal, vaginal, retal, ou transdérmico). A administração parenteral inclui, por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteríola, 15 intradérmica, subcutânea, intraperitoneal, intraventricular, e intracraniano. Outros modos de liberação incluem, mas não são limitados a, ao uso de formulações lipossômicas, infusão intravenosa, emplastros transdérmicos, e outros.

Como aqui usado, o termo “pró-droga” refere-se a um 20 composto precursor que, a seguir da administração, libera o composto biologicamente ativo in vivo por intermédio de alguma processo químico ou fisiológico (por exemplo, um pró-droga ao atingir o pH fisiológico ou através da ação de enzima é convertido ao composto biologicamente ativo). Um pródroga por si só pode carecer ou possuir a atividade biológica desejada.

Como aqui usado, o termo “composto” refere-se a uma

produzida por quaisquer meios incluindo, sem limitação, síntese in vitro ou geração in situ ou in vivo.

Os termos “liberação controlada,” “liberação prolongada,” “liberação prolongada,” e “liberação regulada” são intencionados referir-se intercambiavelmente a qualquer formulação contendo medicamento em que liberação do medicamento não é imediata, isto é, com uma formulação de “liberação controlada”, a administração oral não resulta na liberação imediata do medicamento em um conjunto de absorção. Os termos são usados 5 intercambiavelmente com “liberação não imediata” como definido em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003). Como aqui debatido, as liberações imediatas e não imediatas podem ser cineticamente definidas pela referência à seguinte equação:

k k r k Forma de _r Conjunto de _a % Área _e ^

Dd°Sagem liberação de Ab“Ç*° ^sorçío AlTO eliminação

medicamento

O “conjunto de absorção” representa uma solução do

medicamento administrado em um sítio de absorção total, e kr, ka e ke são constantes de taxa de primeira ordem para (1) liberação do medicamento da formulação, (2) absorção, e (3) eliminação, respectivamente. Para formas de dosagem de liberação imediata, constante de taxa para liberação do 15 medicamento kr é muito maior do que constante de taxa de absorção ka. Para as formulações de liberação controlada, o oposto é verdadeiro, isto é, kr «ka, tal que a taxa de liberação de medicamento da forma de dosagem é a etapa limitante de taxa na liberação do medicamento para a área alvo.

Os termos “liberação prolongada” e “liberação prolongada” 20 são usados no seu sentido convencional para se referir a uma formulação medicamentosa que fornece liberação gradual de um medicamento em um período prolongado de tempo, por exemplo, 12 horas ou mais, e que preferivelmente, embora não necessariamente, resulta em níveis sanguíneos substancialmente constantes de um medicamento em um período de tempo 25 prolongado.

Como aqui usado, o termo “liberação retardada” refere-se a uma preparação farmacêutica que passa através do estômago intacta e dissolve no intestino delgado.

Geral

A presente invenção fornece compostos tendo um efeito inibidor sobre o cotransportador de glicose dependente de sódio SGLT, 5 preferivelmente SGLT2. Alguns compostos de acordo com a presente invenção também têm um efeito inibidor sobre o cotransportador de glicose dependente de sódio SGLTl. Devido a capacidade para inibir SGLT, os compostos da presente invenção são adequados para o tratamento e/ou prevenção de qualquer e todas as condições e doenças que sejam afetadas pela 10 inibição da atividade de SGLT, particularmente da atividade de SGLT2. Portanto, os compostos da presente invenção são adequados para a prevenção e tratamento de doenças e condições, particularmente distúrbios metabólicos, incluindo mas não limitados a diabete melito tipo 1 e tipo 2, hiperglicemia, complicações diabéticas (tais como retinopatia, nefropatia [por exemplo, 15 doença renal progressiva], neuropatia, úlceras, micro- e macroangiopatias, e doença do pé diabético), resistência a insulina, síndrome metabólica (Síndrome X), hiperinsulinemia, hipertensão, hiperuricemia, obesidade, edema, dislipidemia, insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose e doenças relacionadas.

A presente invenção também fornece sais e pró-drogas

farmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com a presente invenção.

A presente invenção ainda fornece composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto ou mistura de compostos de acordo com a presente invenção, ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis, em um carreador farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção ainda fornece intermediários sintéticos e processes para preparar os compostos da presente invenção.

A presente invenção também fornece métodos de usar os compostos de acordo com a presente invenção, independentemente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, para tratar doenças e condições que possam ser afetadas pela inibição de SGLT.

A presente invenção também fornece métodos de usar os compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento para tratar doenças e condições que possam ser afetadas pela inibição de SGLT.

Formas de Realização Detalhadas Compostos e Métodos Preparativos Em um aspecto, a presente invenção fornece para os

compostos da fórmula I:

-X. v, R1

I

em que

A representa oxigênio; oxigênio; SO; SO2; metileno opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente 15 selecionados de halo, hidróxi, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6; 1,1-cicloalquileno C3-C5 opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila Cr C6, alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6; ou NRa;

V representa oxigênio; enxofre; SO; SO2; ou uma ligação

simples;

W representa alquileno CrC6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquileno C3-Cio ou cicloalquenileno C5-Cio;

em que grupos alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno e cicloalquenileno opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila Cr C3, alcóxi C1-C3, cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquenilaC5- Cio ou cicloalquenilóxi C5-Cio, e nos grupos cicloalquileno e cicloalquenileno um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos

• __ K ·

5 independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NR , e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N;

X representa oxigênio; enxofre; SO; ou SO2;

Y representa alquila Ci-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Ci0, cicloalquenila C5- 10 Cio, (cicloalquenila C5-Cio) alquila Ci-C3, (cicloalquila C3-Ci0) alquenila C2- C4, cicloalquilideno C3-C6 metila, (cicloalquenila C5-Ci0) alquenila C2-C4, (alquilóxi CrC4) alquila CrC3, (alquenilóxi C2-C4) alquila CrC3, (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila CrC3, (cicloalquenilóxi C5-Ci0) alquila CrC3, (alquilamino CrC4) alquila CrC3, di-(alquilamino CrC3) alquila CrC3, 15 (alquila CrC6) carbonilalquila (CrC3), (alquenila C2-C6) carbonilalquila (Cr C3), (alquinila C2-C6) carbonilalquila (CrC3), (arilcarbonil)alquila CrC3, (heteroarilcarbonil)-alquila CrC3, (alquila CrC6 sulfonila) alquila CrC3, (alquenila C2-C6 sulfonila) alquila CrC3, (alquinila C2-C6 sulfonila) alquila CrC3, (arilsulfonil) alquila CrC3, (heteroarilsulfonil) alquila CrC3, (alquila 20 CrC6) aminocarbonilalquila (CrC3), (alquenila C2-C6) amino-carbonilalquila (CrC3), (alquinila C2-C6) aminocarbonilalquila (CrC3), (arilamino-carbonil) alquila CrC3, (heteroarilaminocarbonil) alquila CrC3, (alquila CrC6) carbonila, (alquenila C2-C6) carbonila, (alquinila C2-C6) carbonila, arilcarbonila ou heteroarilcarbonila;

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila,

cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila Cr C3, alcóxi CrC3, cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquenila C5- Cio, cicloalquenilóxi C5-Ci0, e NRbRc, e

nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N, em que o heterociclo formado pela dita substituição opcional é outro que não heteroarila, e

em que quando V representa oxigênio, enxofre ou uma ligação simples e W representa alquileno CrC6, alquenileno C2-C6 ou alquinileno C2- C6, então o Y é outro que não alquila CrC6;

ou X representa NRa e Y representa alquila CrC6 sulfonila,

alquenila C2-C6 sulfonila, alquinila C2-C6 sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquila CrC6 sulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, (alquila Cr C6) carbonila, (alquenila C2-C6) carbonila, (alquinila C2-C6) carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, (alquila CrC6) amino-carbonila, (alquenila 15 C2-C6) aminocarbonila, (alquinila C2-C6) amino-carbonila, arilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila, (alquila CrC6 sulfonila) alquila C1-C3, (alquenila C2-C6 sulfonila) alquila CrC3, (alquinila C2-C6 sulfonila) alquila CrC3, (arilsulfonila) alquila CrC3, (heteroarilsulfonila) alquila CrC3, (alquila CrC6 sulfinil) alquila CrC3, (arilsulfonila) alquila CrC3, 20 (heteroarilsulfonila) alquila CrC3, (alquila CrC6) aminocarbonilalquila (Cr C3), (alquenila C2-C6) aminocarbonilalquila (CrC3), (alquinila C2-C6) aminocarbonilalquila (CrC3), (arilamino-carbonila) alquila CrC3 ou (heteroarilaminocarbonila) alquila CrC3;

em que porções alquila, alquenila e alquinila podem ser parcial ou completamente fluoradas, e

quando Ra representa H ou (alquila CrC4) carbonila, então o Y é outro que não (alquila CrC6) carbonila ou arilcarbonila;

Z representa oxigênio; enxofre; SO; SO2; 1,1-ciclopropileno; carbonila; ou metileno opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6;

R1 representa hidrogênio, halo, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, cicloalquila (C3-Ci0) alquila (Ci-C3), 5 (alquenila C2-C4) alquilóxi Ci-C3, (alquinila C2-C4) alquilóxi Ci-C3, (cicloalquila C3-Ci0) alquenila C2-C4, cicloalquilideno C3-C6 metila, (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila CrC3, cicloalquenila C5-Ci0, (cicloalquenila C5-Ci0) alquila (Ci-C3), (alquilóxi CrC4) alquila CrC3, (alquilamino CrC4) alquila CrC3, di-(alquilamino CrC3) alquila C1-C3, arila, heteroarila, (alquila 10 Ci-C4) carbonila, arilcarbonila, heteroaril-carbonila, hidróxi-carbonila, aminocarbonila, (alquila Ci-C4) amino-carbonila, di-(alquila CrC3) aminocarbonila, pirrolidin-l-ilcarbonila, piperidin-l-ilcarbonila, morfolin-4- ilcarbonila, piperazin-l-ilcarbonila, 4-(alquila Ci-C4)piperazin-l-ilcarbonila, (alquilóxi Cj-C4) carbonila, amino, alquilamino Ci-C4, di-(alquila CrC3) 15 amino, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 4- (alquila Ci-C4)piperazin-l-ila, (alquila CpC4) carbonil-amino, arilcarbonilamino, alquila C1-C4 sulfonil-amino, arilsulfonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilóxi CrC6, cicloalquilóxi C3-Ci0, cicloalquenilóxi C5-C7, arilóxi, heteroarilóxi, (aril)alquilóxi Ci-C3, (hetero20 aril)alquilóxi CrC3, alquila CrC4 sulfanila, alquila CrC4 sulfinila, alquila C1- C4 sulfonila, cicloalquila C3-C10 sulfanila, cicloalquila C3-C10 sulfinila, cicloalquila C3-C10 sulfonila, cicloalquenila C5-C10 sulfanila, cicloalquenila C5-C10 sulfinila, cicloalquenila C5-C10 sulfonila, arilsulfanila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxi, ciano ou nitro;

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila,

cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, C1-C3 alcóxi e alquila C1-C3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO ou SO2, e

nos grupos ou porções N-heterocicloalquila um grupo metileno 5 opcionalmente pode ser substituído por CO ou SO2;

R representa hidrogênio, halo, hidróxi, alquila C1-C4, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C1O, cicloalquenila C5-C1O, alquilóxi C1-C4, cicloalquilóxi C3-C10, ciano ou nitro, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente podem ser mono- ou polissubstituídos pelo flúor, ou

no evento em que R1 e R2 são ligados a dois átomos C adjacentes do anel fenila, R1 e R2 podem ser unidos entre si tal que R1 e R2 juntos formem um alquileno C3-C5, alquenileno C3-C5 ou ponte de butadienileno, que podem ser parcial ou completamente fluorados e podem 15 ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi C1-C3 e alquila CrC3, e em que um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e em que um ou dois grupos metina opcionalmente podem ser substituídos por N;

R representa hidrogênio, halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6,

alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, cicloalquila (C3-C10) alquila (C1-C3), cicloalquenila C5-C10, (cicloalquenila C5-C10) alquila (C1-C3), (alquilóxi C1- C4) alquila C1-C3, (cicloalquilóxi C3-C10) alquila C1-C3, (alquilamino C1-C4) alquila Ci-C3, di-(alquilamino C1-C3) alquila C1-C3, (cicloalquila C3-C10) 25 alquenila C2-C4, cicloalquilideno C3-C6 metila, arila, heteroarila, (alquila C1- C4) carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, aminocarbonila, (alquila C1- C4) aminocarbonila, di-(alquila C1-C3) aminocarbonila, pirrolidin-1- ilcarbonila, piperidin-l-ilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, piperazin-1- ilcarbonila, 4-(alquila C1-C4) piperazin-l-ilcarbonila, hidroxicarbonila, (alquilóxi C1-C4) carbonila, alquilamino C1-C4, di-(alquila C1-Cs) amino, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 4-(alquila C1- C4) piperazin-l-ila, (alquila C1-C4) carbonilamino, arilcarboniiamino, heteroaril-carbonilamino, alquila C1-C4 sulfonilamino, arilsulfonilamino, 5 alquilóxi C1-C6, cicloalquilóxi C3-C10, cicloalquenilóxi C5-C7, arilóxi, heteroarilóxi, (alquenila C2-C4) alquilóxi C1-C3, (alquinila C2-C4) alquilóxi CrC3, (aril)alquilóxi C1-C3, (heteroaril)alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4 sulfanila, alquila C1-C4 sulfinila, alquila C1-C4 sulfonila, cicloalquila C3-C10 sulfanila, cicloalquila C3-C10 sulfinila, cicloalquila C3-C10 sulfonila, ciclo10 alquenila C5-C10 sulfanila, cicloalquenila C5-C10 sulfinila, cicloalquenila C5- Cio sulfonila, arilsulfanila, arilsulfinila, arilsulfonila, amino, hidróxi, ciano ou nitro,

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi C1-C3 e alquila C1-C3, e

nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO ou SO2, e

nos grupos ou porções N-heterocicloalquila um grupo metileno opcionalmente pode ser substituído por CO ou SO2;

R4 independentemente representa hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C10, alquilóxi C1-C3 ou cicloalquilóxi C3-C10, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente podem ser mono- ou polissubstituídos pelo flúor, ou

se R3 e R4 são ligados a dois átomos C adjacentes do anel fenila, R3 e R4 opcionalmente podem ser unidos entre si tal que R3 e R4 juntos formem um alquileno C3-C5, alquenileno C3-C5 ou ponte de butadienileno, que podem ser parcial ou completamente fluorados e mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi CrC3 e alquila CrC3, e em que um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por 5 O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e em que um ou dois grupos metina podem ser substituídos por N;

R5 independentemente representa hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, alquila CrC3, cicloalquila C3-Cio ou alquilóxi CrC3, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente podem ser mono- ou polissubstituídos por flúor; e

6 7 8 9

R , R , R e R cada um independentemente representa hidróxi, (alquila CrCi8) carbonilóxi, (alquila CrCi8) oxicarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aril-(alquila CrC3) carbonilóxi, (cicloalquila C3-Cio) carbonilóxi, hidrogênio, halo, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila (C3-Cio) 15 alquila (CrC3), cicloalquenila (C5-C7) alquila (CrC3), aril-alquila (CrC3), heteroaril-alquila (CrC3), alquilóxi CrC6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2- C6, cicloalquilóxi C3-C7, cicloalquenilóxi C5-C7, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalquila (C3-C7) alquilóxi (CrC3), ciclo-alquenila (C5-C7) alquilóxi (Cr C3), aril-alquilóxi (CrC3), heteroaril-alquilóxi (CrC3), aminocarbonila, 20 hidroxicarbonila, (alquila CrC4) aminocarbonila, di-(alquila CrC3) aminocarbonila, (alquilóxi CrC4) carbonila, aminocarbonil-alquila (CrC3), (alquila CrC4) aminocarbonil-alquila (CrC3), di-(alquila CrC3) aminocarbonil-alquila (CrC3), hidroxicarbonil-alquila (CrC3), (alquilóxi Cr C4) carbonil-alquila (CrC3), cicloalquilóxi (C3-C7) alquila (CrC3), 25 cicloalquenilóxi (C5-C7) alquila (CrC3), ariloxi-alquila (CrC3), heteroarilóxialquila (CrC3), alquila CrC4 sulfonilóxi, arilsulfonilóxi, aril-alquila (CrC3) sulfonilóxi, trimetilsililóxi, t-butildimetilsililóxi, ou ciano;

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi C1- C3 e alquila CrC3, e

nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por NRb, O, S, CO, SO ou SO2;

Ra independentemente representa H, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-C6 ou (alquila Ci-C4) carbonila, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados;

Rb independentemente representa H, alquila Ci-C4 ou (alquila Ci-C4) carbonila, em que grupos ou porções alquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados;

Rc independentemente representa H, alquila Ci-C4, cicloalquila C3-C6, CHRdRe, SO2Rd, C(O)ORd ou C(O)NRdRe, em que grupos alquila e cicloalquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados; e Rd e Re cada um independentemente representa H ou alquila Ci-C6, em que grupos alquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados.

O estilo usado acima e a seguir, em que uma ligação de um substituinte em um grupo fenila mostrado terminar próximo do centro do anel fenila, denota, a menos que de outro modo estabelecido, que este substituinte pode ser ligado a qualquer posição livre do grupo fenila que carrega um átomo de hidrogênio.

A presente invenção inclui todos os tautômeros e estereoisômeros de compostos da fórmula I, em mistura ou na forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos nos átomos de carbono, e portanto os compostos da fórmula I podem existir nas formas diastereoméricas ou enantioméricas ou mistura destes. Todos os isômeros conformacionais (por exemplo, isômeros cis e trans) e todos os isômeros ópticos (por exemplo, enantiômeros e diastereômeros), racêmicos, diastereoméricos e outras misturas de tais isômeros, assim como solvatos, hidratos, isomorfos, polimorfos e tautômeros estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos de acordo com a 5 presente invenção podem ser preparados usando diastereômeros, enantiômeros ou racêmicos misturas como materiais de partida. Além disso, os produtos de diastereômero e enantiômero podem ser separados pela cromatografia, cristalização fracionária ou outros métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

A presente invenção também fornece para as pró-drogas de

compostos da fórmula I. Pró-drogas de compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, ésteres de carboxilato, ésteres de carbonato, hemi-ésteres, ésteres de fósforo, nitro ésteres, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compostos azo, fosfamidas, glicosídeos, éteres, acetais, e cetais. 15 Os ésteres e carbonatos de pró-droga podem ser formados, por exemplo, pela reação de um ou mais grupos hidroxila de compostos da fórmula I com reagentes de acilação substituídos por alquila, alcóxi ou arila usando métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica para produzir carbonatos de metila, acetatos, benzoatos, pivalatos e outros. Os exemplos ilustrativos de 20 ésteres de pró-drogas dos compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, compostos da fórmula I tendo uma porção carboxila em que o hidrogênio livre é substituído por alquila CrC4, alcanoilóxi CrC7 metila, 1- (alcanoilóxi (Ci-C5)) etila, 1-metil-l-(alcanoilóxi (Ci-C5))-etila, alcóxicarbonilóxi CrC5 metila, l-((alcoxicarbonilóxi CrC5))etila, 1-metil-l25 ((alcoxicarbonilóxi C1-C5)) etila, N-(alcoxicarbonila (C1-C5)) amino-metila, l-(N-(alcoxicarbonila (Ci-C5))amino)etila, 3-ftalidila, 4-crotono-lactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-alquila (CrC2) amino alquila (C2-C3) (por exemplo, beta-dimetilaminoetila), carbamoil-alquila (C1-C2), N,N-dialquila (CrC2) carbamoil-alquila (CrC2) e piperidino-, pirrolidino- ou morfolinoalquila (C2-C3). modificações de oligopeptídeo e derivados poliméricos biodegradáveis (como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995) estão dentro do escopo da invenção. Métodos para selecionar e preparar pró-drogas adequados são fornecidos, por exemplo, no seguinte: T. Higuchi e 5 V. Stella, “Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, “Design of Prodrugs,” Elsevier, 1985; e “Bioreversible Carriers in Drug Design,” ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987.

A presente invenção também fornece os sais 10 farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula I e pró-drogas destes. Os ácidos que podem ser usados como reagentes para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos desta invenção são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais que contém ânions farmacologicamente aceitáveis (tais como os sais de cloridreto, 15 bromidreto, iodidreto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fiimarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-tolueno-sulfonato e pamoato (l,r-metileno-bis-2- hidróxi-3-naftoato)). as bases que podem ser usadas como reagentes para 20 preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis de compostos ácidos da presente invenção são aqueles que formam sais de base não tóxicos com tais compostos, incluindo, mas não limitados a, aqueles derivados de cátions farmacologicamente aceitáveis tais como cátions de metal alcalino (por exemplo, potássio, lítio e sódio) e cátions de metal alcalino terroso (por 25 exemplo, cálcio e magnésio), amônio ou sais de adição de amina solúveis em água tais como N-metilglicamina (meglumina), e o alcanol inferior amônio e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, metilamina, etilamina, propilamina, dimetilamina, trietanolamina, dietilamina, t-butilamina, t-octilamina, trimetilamina, trietil-amina, etilenodiamina, hidroxietilamina, morfolina, piperazina, diidro-abietilamina, lisina e guanidina).

A presente invenção também inclui compostos isotopicamente rotulados da fórmula I, em que um ou mais átomos são substituídos por um ou 5 mais átomos tendo a massa atômica específica ou números de massa. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem, mas não são limitados a, isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, flúor, enxofre, e cloro (tal como 2 H, 3H, 13C, 14C, 15N,

18 17 18 35 36

O, O, F, Se Cl). Os compostos isotopicamente rotulados da fórmula I e pró-drogas destes, assim como sais isotopicamente rotulados, farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I e pró-drogas destes, estão dentro do escopo da presente invenção. Os compostos isotopicamente rotulados da presente invenção são úteis nos ensaios da distribuição de tecido dos compostos e seus pró-drogas e metabólitos; isótopos preferidos para tais ensaios incluem 3H e 14C. Além disso, em certas circunstâncias, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério (H), podem fornecer estabilidade metabólica aumentada, que oferece vantagens terapêuticas tais como meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Os compostos isotopicamente rotulados desta invenção e pró-drogas no geral podem ser preparados de acordo com os métodos aqui descritos para substituir um reagente isotopicamente rotulado por um reagente não isotopicamente rotulado.

Em formas de realização preferidas, A representa oxigênio ou enxofre. Em formas de realização particularmente preferidas, A representa oxigênio.

Em formas de realização preferidas, V representa oxigênio, enxofre ou uma ligação simples. Em formas de realização particularmente preferidas, V representa oxigênio ou uma ligação simples.

Em certas formas de realização preferidas, W representa alquileno Ci-C6 ou cicloalquileno C3-C10;

em que grupos alquileno e cicloalquileno podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila CiC3 ou alcóxi CrC3, e

em grupos cicloalquileno um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb;

Em formas de realização particularmente preferidas, W representa alquileno Ci-C6.

Em certas formas de realização preferidas, X representa oxigênio ou enxofre.

Em certas formas de realização preferidas, Y representa alquila Ci-C6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2- C6, cicloalquila C3-Cio, cicloalquenila C5-Ci0, (alquilóxi Ci-C4) alquila Ci-C3, (alquenilóxi C2-C4) alquila Ci-C3 ou (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila Ci-C3;

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila CiC3 e alcóxi Ci-C3, e

nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N, em que o heterociclo formado pela dita substituição opcional é outro que não heteroarila;

Em formas de realização preferidas, Z representa oxigênio, enxofre, ou metileno opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, alquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6. Em formas de realização particularmente preferidas, Z representa metileno.

Em certas formas de realização preferidas, R1 representa hidrogênio, halo, alquila Ci-C6, cicloalquila C3-Ci0, (cicloalquila C3-Ci0) 5 alquila CrC3, (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila Ci-C3, (alquilóxi Ci-C4) alquila Ci-C3, (alquilamino Ci-C4) alquila Ci-C3, di-(alquilamino Ci-C3) alquila CiC3, alquilóxi Ci-C6, cicloalquilóxi C3-Ci0, hidróxi, ciano ou nitro, em que grupos ou porções cicloalquila podem ser parcial ou completamente fluorados. Em formas de realização particularmente preferidas, R1 representa IO hidrogênio, halo ou alquila Ci-C6.

Em certas formas de realização preferidas, R representa hidrogênio, hidróxi, halo, alquila Ci-C4, ou alquilóxi Ci-C4. Em formas de realização particularmente preferidas, R2 representa hidrogênio ou halo.

3 · ·

Em formas de realização preferidas, R representa hidrogênio, 15 halo, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, (cicloalquila C3-Ci0) alquila Ci-C3, (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila Ci-C3, (alquilóxi Ci-C4) alquila Ci-C3, (alquilamino Ci-C4) alquila Ci-C3, di(alquilamino C1-C3) alquila Ci-C3, alquilóxi Ci-C6, cicloalquilóxi C3-Ci0, hidróxi, ciano ou nitro, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente 20 podem ser parcial ou completamente fluorados e em grupos cicloalquila um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente

um do outro por O, S, CO, SO ou SO2. Em formas de realização

< 1

particularmente preferidas, R representa hidrogênio, halo, alquila Ci-C6,

alquilóxi Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, ou cicloalquilóxi C3-Ci0, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados, e em grupos cicloalquila um grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S, CO, SO ou SO2.

Em formas de realização preferidas, R4 e R5 independentemente representa, hidrogênio, halo, hidróxi, ciano, nitro, alquila CrC3, cicloalquila C3-Ci0 ou alcóxi CrC3. Em formas de realização particularmente preferidas, R4 e R5 independentemente representam hidrogênio, hidróxi ou halo.

6 7 S 9

Em formas de realização preferidas, R , R , R e R cada um 5 independentemente representa hidróxi, halo, (alquila C1-Ce) carbonilóxi, (alquila CrC6) oxicarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aril-(alquila CrC3) carbonilóxi, (cicloalquila C3-Ci0) carbonilóxi, alquila Ci-C6, alquilóxi CrC6, cicloalquilóxi (C3-C7), arilóxi ou cicloalquila (C3-C7) alquilóxi (Ci-C3), em que grupos ou porções cicloalquila podem ser parcial ou completamente 10 fluorados. Em formas de realização particularmente preferidas, R6, R7, R8 e R9 cada um representa hidróxi.

Como mencionado acima, ainda outras formas de realização são representadas pela Fórmula IA:

ΗΟ°'’^ρ ''''OH

OH IA

em que, V representa oxigênio ou uma ligação simples;

W representa alquileno CpC6;

X representa oxigênio ou enxofre;

Y representa haloalquila CrC6, hidroxialquila Cj-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Ci0, cicloalquenila C5-Ci0, (alquilóxi C1-C4) alquila CrC3, (alquenilóxi C2-C4) alquila Ci-C3 ou (cicloalquilóxi C3- C10) alquila C1-C3;

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila C1- C3 e alcóxi C1-C3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N, em que o heterociclo formado pela dita substituição opcional é outro que não heteroarila;

R1 representa hidrogênio, halo, alquila CrC6 ou cicloalquila

C3-C10; e

o

R representa hidrogênio, halo, hidróxi, alquila Ci-C6, alquilóxi CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, ou cicloalquilóxi C3-Ci0, em que grupos ou porções cicloalquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados, e em grupos cicloalquila um grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S, CO, SO ou SO2.

Como mencionado acima, ainda outras formas de realização particularmente preferidas são representadas pela Fórmula IB:

HO

ho'° 'vOH

oh IB

em que, V representa oxigênio ou uma ligação simples;

W representa alquileno Ci-C6;

X representa oxigênio ou enxofre;

Y representa haloalquila C1-C6, hidroxialquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Ci0, (alquilóxi CrC4) alquila CrC3, (alquenilóxi C2-C4) alquila Ci-C3 ou (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila Ci-C3;

em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila opcionalmente podem ser parcial ou completamente fluorados e podem ser mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila Ci-C3 e alcóxi Ci-C3, e em grupos cicloalquila ou porções um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO ou NRb;

R representa etila, etenila, etinila ou etóxi.

Em um outro aspecto, a presente invenção inclui os compostos da fórmula I e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e/ou compostos destes isotopicamente rotulados, em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heteroarila são opcionalmente substituído com um ou três dos substituintes adequados como definidos acima.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece intermediários e processos úteis para preparar os intermediários abaixo assim como os compostos da fórmula I, e sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis destes.

Tais processos são esboçados nos seguintes métodos preparativos gerais apresentados nos Esquemas I a VIII (Figuras 1 a 8), com exemplos particulares mais detalhados sendo apresentados abaixo na seção experimental descrevendo os exemplos de trabalho. Seguindo-se os métodos preparativos gerais debatidos abaixo, ou utilizando variações ou métodos alternativos, os compostos da invenção podem ser prontamente preparados pelo uso de reações químicas e procedimentos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. A menos que de outro modo especificado, as variáveis (por exemplo, grupos R) que denotam grupos nos métodos gerais descritos abaixo têm os significados como definidos mais acima.

Aqueles de habilidade na técnica reconhecerão que os compostos da invenção como cada grupo funcional descrito são no geral preparados usando variações insignificantes dos métodos gerais listados abaixo. Dentro do escopo de cada método, grupos funcionais que são adequados para as condições de reação são usados. Os grupos funcionais que poderiam interferir com certas reações estão presentes nas formas protegidas onde necessário, e a remoção de tais grupos de proteção é completada nos estágios apropriados pelos métodos bem conhecidos.

Em certos casos os compostos da invenção podem ser preparados a partir de outros compostos da invenção pela elaboração, 5 transformação, troca e outros grupos funcionais presentes. Tal elaboração inclui, mas não é limitada a, hidrólise, redução, oxidação, alquilação, acilação, esterificação, amidação e desidratação. Tais transformações podem em alguns casos requerer o uso de grupos de proteção pelos métodos divulgados em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic 10 Synthesis; Wiley: Nova Iorque, (1999), e é aqui incorporado por referência. Tais métodos seriam iniciados depois da síntese do composto desejado ou em um outro lugar na via sintética que estaria facilmente evidente para uma pessoa habilitada na técnica.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece intermediários úteis para preparar os compostos da fórmula I, e sais e pródrogas farmaceuticamente aceitáveis destes, de acordo com os métodos preparativos gerais debatido abaixo e outros processos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

Quando as seguintes abreviações e acrônimos são usados em 20 toda parte da divulgação, eles têm os seguintes significados: 18-coroa-6, 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano; ADDP, 1,1 ’-(azodicarbonil)dipiperidina; 9-BBN, 9-borabiciclo[3,3,l]nonano; BF3-Et2O, trifluoreto de dietil heterato de boro; Bu3P, tri-n-butilfosfina; n-BuLi, n-butillítio; t-BuLi, tbutillítio; t-BuOK, terc-butóxido de potássio; calc., calculado; CD3OD, 25 metanol-d4; CDCl3, clorofórmio-d; CH2Cl2, cloreto de metileno; CH3CN, acetonitrila; (COCl)2, dicloreto de oxalila; conc., concentrado; CrO3, trióxido de cromo; DAST, trifluoreto de (dietilamino)enxofre; DMAP, 4- dimetilaminopiridina; DMF, Ν,Ν-dimetilformamida; DMSO, sulfóxido de dimetila; Et, etila; Et3N, trietilamina; EtOAc, acetato de etila; EtOH, etanol; h, hora; H2, gás de hidrogênio; HCl5 ácido clorídrico; 1H-RMN5 ressonância magnética nuclear de próton; HPLC, cromatografia líquida de alta desempenho; H2SO4, ácido sulfurico; HWE, Homer-Wadswoth-Emmons; K2CrO^ cromato de potássio; KMnO4, permanganato de potássio; KOH, hidróxido de potássio; LC-MS, cromatografia líquida-espectroscopia de massa; LDA, diisopropilamida de lítio; Me, metila; MeOH, metanol; MeSO3H, ácido metanossulfônico; min, minuto; MS ESI, espectroscopia de massa com ionização por eletropulverização; NaH, hidreto de sódio; NaHCO3, bicarbonato de sódio; NaOH, hidróxido de sódio; Na2SO4, sulfato de sódio; NBS, N-bromosuccinimida; NH3, amônia; NIS, N-iodosuccinimida; PCC, clorocromato de piridínio; Pd/C, paládio em carbono; PDC, dicromato de piridínio; PE, éter de petróleo; Rf, fator de retenção; satd, saturado; SOCl2, cloreto de tionila; TBAI, iodeto de tetrabutilamônio; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetraidrofurano; TLC, cromatografia de camada fina; TMS-C1, cloreto de trimetilsilila (clorotrimetilsilano).

Método da Síntese Geral do Esquema I

Os compostos da invenção da fórmula 16 podem ser convenientemente preparados de acordo com as seqüências de reação como mostrado 110 Esquema I (Figura 1).

Como mostrado no Esquema I, o ácido meso-amíno benzóico 1 é halogenado por NBS, ou NIS, ou outro regente para produzir o intermediário 2, que é depois convertido para seu éster correspondente 3 usando procedimentos de esterificação padrão, tais como refluxar com H2S04/Me0H ou SOCl2/MeOH. Usando as condições de reação de Sandmeyer, o éster 3 é convertido ao composto 4. A oxidação do éster 4 com CrO3, K2CrO4 ou KMnO4 produz ácido benzóico 5. Depois do tratamento com um agente de acilação, tal como (COCl)2 ou SOCl2, ácido 5 reage com anel aromático substituído 6 na presença de um ácido de Lewis, tal como FeCl3 ou AlCl3, para dar difenilcetona 7. A cetona no composto 7 é reduzida com redutor, tal como Et3SiH5 catalisado pelo ácido, tal como TFA ou BF3-Et2O5 para dar o éster 8. Outra redução do éster 8 produz álcool 9. O álcool livre 9 é depois protegido com alquilsilila ou éter e tratado com reagente ativação, tal como n-BuLi ou t-BuOK, seguido pela condensação 5 com a lactona protegida 11 para dar o aduto 12, que é reduzido com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA5 MeSO3H ou BF3-Et2O. A desproteção do intermediário resultante 13 dá álcool benzílico 14. A alquilação do álcool benzílico 14 e a desproteção do produto resultante 15 dão os compostos da invenção da fórmula 16.

No Esquema I e nos outros esquemas abaixo, símbolos P e Pl

denotam os grupos de proteção (tipicamente os grupos de éster ou que formam éster e outros). Adicionalmente, a última etapa no Esquema I e nos outros esquemas abaixo mostra uma etapa de desproteção. Esta etapa pode ser aplicada a qualquer grupo de proteção presente nos grupos funcionais na

1 Λ Λ

molécula (por exemplo, no R , R , R e outros).

Método da Síntese Geral do Esquema II Os compostos da invenção da fórmula 19 podem ser convenientemente preparados de acordo com as seqüências de reação como mostrado no Esquema II (Figura 2).

O álcool benzílico 9 é alquilado com o reagente tal como

brometo de alila ou brometo de acetilenometila para formar o intermediário 17, que é condensado com a cetona 11 depois do tratamento com reagente de ativação, tal como n-BuLi ou t-BuOK. O duto resultante 18 é depois reduzido com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA,

MeSO3H ou BF3-Et2O para gerar os compostos da invenção da fórmula 19.

Método da Síntese Geral do Esquema III Como mostrado no Esquema III (Figura 3), os compostos da invenção da fórmula 27 também podem ser preparados usando uma via alternativa. O álcool benzílico 9 é oxidado ao aldeído correspondente usando PCC, reagente de Dess-Martin, ou reação de Swem. Na olefinação sob condições de reação de Wittig ou HWE, aldeído 20 é convertida ao estireno 21 correspondente, que é deixado reagir com a cetona 11 depois do 5 tratamento com reagente de ativação, tal como n-BuLi ou t-BuOK, para dar aduto 22. O composto 22 é reduzido com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O para formar o intermediário 23. O estireno 23 é depois convertido ao aldeído 24 correspondente pela diidroxilação seguido pela oxidação com NaI04, ou 10 tratamento com ozonólise. A redução do aldeído 24 com NaBH4 ou outro reagente redutor dá álcool benzílico 25, que é alquilado com um reagente tal como brometo de alila ou brometo de acetilenometila para formar o intermediário 26. A desproteção e derivatização do intermediário 26 gera os compostos da invenção da fórmula 27.

Método da Síntese Geral do Esquema IV

Como mostrado no Esquema IV (Figura 4), os compostos da invenção da fórmula 30 também podem ser preparados pela seguinte seqüência de reação.

O aldeído 24 é convertido ao derivado amino 28 correspondente derivado 28 pela aminação redutiva. A alquilação ou acilação do intermediário 28 leva ao composto 29, que desprotegido para formar os compostos da invenção da fórmula de 30.

Método da Síntese Geral do Esquema V Como mostrado no Esquema V (Figura 5), os compostos da invenção da fórmula 34 podem ser sintetizados de acordo com a seqüência de reação esboçada.

A olefina 21 é convertida ao álcool 31 correspondente usadose método de hidroxilação de boro de Brown ou metátese de fechamento de anel (RCM) na presença do catalisador de Grubb, seguido pela hidrogenação. O álcool 31 é alquilado ou acilado para gerar o intermediário 32, que é desbromado com n-BuLi ou t-BuOK e condensado com a cetona 11.0 aduto 33 é di-hidrolisado com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O para formar os compostos da invenção 5 da fórmula 34.

Método da Síntese Geral do Esquema VI Como mostrado no Esquema VI (Figura 6), os compostos da invenção da fórmula 43 podem ser sintetizados usando uma via sintética alternativa.

O ácido meso-amino benzóico 35 é halogenado por NBS, ou

NIS, ou outro regente para produzir o intermediário 36. Usando a reação de Sandmeyer, o grupo amino do composto 36 é convertido ao halogênio para formar o intermediário 37, que é tratado com agente de acilação, tal como (COCl)2 ou SOCl2, seguido pela reação com anel aromático substituído 6 na 15 presença de um ácido de Lewis, tal como FeCl3 ou AlCl3, para dar a cetona 39. Alternativamente, cetona 39 é também obtida através da reação padrão de Sandmeyer a partir do intermediário 38, que é sintetizado pelo tratamento do ácido amino benzóico 36 com agente de acilação seguido pela condensação do cloreto de benzoíla resultante com anel aromático substituído 6. A cetona 20 39 é depois deixada reagir com nucleófilos, tais como álcoois ou CuCN para dar do intermediário 40, que é reduzido com o alquilsilano na presença de ácido de Bronst ou ácido de Lewis, tal como TFA, MeSO3H ou BF3 Et2O. A desbromação do intermediário resultante 41 com n-BuLi ou t-BuOK e condensação do produto in situ com a cetona 11 dá o aduto 42. 25 Desidroxilação do composto 42 com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O, forma os compostos da invenção da fórmula 43.

Método da Síntese Geral do Esquema VII

Como mostrado no Esquema VII (Figura 7), os compostos da invenção da fórmula 54 podem ser sintetizados usando a seqüência de reação esboçada.

O ácido benzóico 45 substituído é tratado com o agente de acilação, tal como (COCl)2 ou SOCl2, seguido pela reação com o anel de fenol protegido 44 na presença de um ácido de Lewis, tal como FeCl3 ou AlCl3, para dar a cetona 46, que é reduzida pelo alquilsilano ou outro redutor com a catálise do ácido de Lewis, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O. O difenil metano 47 resultante é depois halogenado com NBS, NIS ou outro regente para produzir o intermediário 50. A desproteção do composto 50 e alquilação do fenol 51 resultante leva ao intermediário 52, que é depois tratado com reagente de ativação, tal como n-BuLi ou t-BuOK, seguido pela condensação com a lactona protegida 11 para dar aduto 53. A desidroxilação do intermediário 53 com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O, e remoção dos grupos de proteção formam os compostos da invenção da fórmula 54. Pela redução com o alquilsilano na presença do ácido, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O, do intermediário 50 também pode ser sintetizado partindo da cetona 49, que é o produto condensado do fenol 48 protegido e ácido benzóico 45 substituído através de uma reação de Friedel-Crafts com a catálise do ácido de Lewis, tal como FeCl3 ou AlCl3. Os intermediários, 48 e 49, podem ser ambos preparados a partir dos compostos 44 e 46, respectivamente, usando reagente de halogenação, tal como NBS ou NIS.

Método da Síntese Geral do Esquema VIII

Como mostrado no Esquema VIII (Figura 8), os compostos da invenção da fórmula 61 podem ser sintetizados usando a seqüência de reação esboçada.

O aldeído 20 é tratado com um reagente organometálico, tal como MeMgI, para gerar álcool benzílico 55, que é oxidado à cetona 56 correspondente usando procedimentos de reação de Swem ou Dess-Martin. A cetona 56 é depois convertida ao seu enolato 57. A propanação ou cicloadição da olefina no intermediário 57 leva ao composto tri-cíclico 58. A remoção do grupo de proteção no álcool do intermediário 58 e alquilação do álcool livre resultante dão o intermediário 59. O tratamento do composto halofenila 59 5 com reagente de ativação, tal como n-BuLi ou t-BuOK, seguidos pela condensação com a lactona protegida 11 dão o aduto 60. Desidroxilação do composto 53 com o alquilsilano ou outro redutor na presença do ácido, tal como TFA, MeSO3H ou BF3-Et2O, gera os compostos da invenção como da fórmula 61.

Composições farmacêuticas e Métodos de uso

A presente invenção ainda fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto ou mistura dos compostos da fórmula I, ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis, em um carreador farmaceuticamente aceitável. Um composto desta invenção pode ser incorporado em uma

variedade de formulações para a administração terapêutica. Mais particularmente, um composto da presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas, junto ou separadamente, pela formulação com carreadores ou diluentes apropriados farmaceuticamente aceitáveis, e podem 20 ser formulados em preparações na forma sólida, semi-sólida, líquida ou gasosa, tal como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, drágeas, géis, pastas fluidas, unguentos, soluções, supositórios, injeções, inalantes e aerossóis. Como tal, a administração de um composto da presente invenção pode ser obtida através de vários modos, incluindo administração oral, bucal, 25 parenteral, intravenosa, intradérmica (por exemplo, subcutânea, intramuscular), transdérmico, etc. Além disso, o composto pode ser administrado em uma maneira local ao invés de sistêmica, por exemplo, em uma formulação de depósito ou de liberação prolongada.

Formulações adequadas para o uso na presente invenção são encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2 Ist Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), que é por meio deste aqui incorporada por referência. As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser fabricadas de uma maneira que seja conhecida por aqueles 5 habilitados na técnica, isto é, por meio de misturas convencionais, processos de dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização. Os seguintes métodos e excipientes são meramente exemplares e não são de nenhum modo limitantes.

Em uma forma de realização preferida, um composto da 10 presente invenção é preparado para a liberação em uma formulação de liberação prolongada, liberação controlada, liberação estendida, liberação com tempo determinado ou liberação retardada, por exemplo, em matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contém o agente terapêutico. Vários tipos de vários materiais de liberação prolongada foram 15 estabelecidos e são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. As formulações de liberação estendida correntes incluem tabletes revestidos com película, multiparticulado ou sistemas de pílula, tecnologias de matriz usando materiais hidrofílicos ou lipofílicos e tabletes com base em cera com excipientes que formam poro (ver, por exemplo, Huang, et al. Drug Dev. Ind. 20 Pharm. 29:79 (2003); Peamchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002); e Schmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)). Sistemas de distribuição de liberação prolongada podem, dependendo do seu projeto, liberar os compostos durante o curso de horas ou dias, por 25 exemplo, em 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas ou mais. Usualmente, as formulações de liberação prolongada podem ser preparadas usando polímeros que ocorrem naturalmente ou sintéticos, por exemplo, vinil pirrolidonas poliméricas, tais como polivinil pirrolidona (PVP); polímeros hidrofílicos de carboxivinila; hidrocolóides hidrofóbicos e/ou hidrofílicos, tais como metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil-celulose, e

hidroxipropilmetilcelulose; e carboxipolimetileno.

As formulações de liberação prolongada ou estendida também podem ser preparadas usando ingredientes naturais, tais como minerais, incluindo dióxido de titânio, dióxido de silicone, óxido de zinco, e argila (ver, Patente U.S. 6.638.521, aqui incorporada por referência). As formulações de liberação prolongada exemplificadas que podem ser usadas na liberação de um composto da presente invenção incluem aquelas descritas na Patente U.S. Nos. 6.635.680; 6.624.200; 6.613.361; 6.613.358, 6.596.308; 6.589.563; 6.562.375; 6.548.084; 6.541.020; 6.537.579; 6.528.080 e 6.524.621, cada uma das quais é por meio deste aqui incorporada por referência. As formulação liberadas do interesse particular incluem aquelas descritas na Patente U.S. Nos. 6.607.751; 6.599.529; 6.569.463; 6.565.883; 6.482.440; 6.403.597; 6.319.919; 6.150.354; 6.080.736; 5.672.356; 5.472.704; 5.445.829; 5.312.817 e 5.296.483, cada uma das quais é por meio deste aqui incorporada por referência. Aqueles habilitados na técnica facilmente reconhecerão outras formulações de liberação prolongada aplicáveis.

Para a administração oral, um composto da presente invenção pode ser formulado facilmente pela combinação com os carreadores 20 farmaceuticamente aceitáveis que são bem conhecidos na técnica. Tais carreadores possibilitam que os compostos sejam formulados como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, emulsões, suspensões lipofílicas e hidrofílicas, líquidas, géis, xaropes, pastas fluidas, suspensões e outros, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para o uso oral 25 podem ser obtidas pela mistura dos compostos com um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter ou núcleos de drágea. Os excipientes adequados são, em particular, enchedores tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; as preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser 5 adicionados, tais como um polivinil pirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal destes tais como alginato de sódio.

As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsula de liberação controlada fabricada de gelatina, assim como cápsulas moles, seladas fabricadas de gelatina e um plastificante, tal como 10 glicerol ou sorbitol. As cápsula de liberação controlada podem conter os ingredientes ativos na administração com enchedor tal como lactose, aglutinantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou colocados em suspensão em 15 líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, os estabilizadores podem ser adicionados. Todas as formulações para a administração oral devem estar em dosagens adequadas para tal administração.

Os núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos 20 adequados. Para este propósito, as soluções de açúcar concentrado podem ser usadas, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de verniz, e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Os corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou núcleos de 25 drágea para a identificação ou para caracterizar combinações diferentes de doses do composto ativo.

Os compostos podem ser formulados para a administração parenteral pela injeção, por exemplo, pela injeção de bolo ou infusão contínua. Para a injeção, o composto pode ser formulado em preparações pela dissolução, suspensão ou emulsifieação depois em um solvente aquoso ou não aquoso, tal como óleos vegetais ou outros similares, glicerídeos ácidos alifáticos sintéticos , ésteres ácidos alifáticos superiores ou propileno glicol; e se desejado, com aditivos convencionais tais como solubilizadores, agentes 5 isotônicos, agentes de suspensão, agentes de emulsifieação, estabilizadores e preservantes. Preferivelmente, um composto da invenção pode ser formulado em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. As formulações para a injeção podem ser 10 preparadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de dose múltipla, com um preservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão.

As formulações farmacêuticas para a administração parenteral

incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparados como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Os solventes lipofilicos adequados ou veículos incluem óleos graxos tais como óleo de gergelim, ou 20 ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos 25 compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para a constituição com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirógeno estéril, antes do uso.

A administração sistêmica também pode ser pelos meios transmucósicos ou transdérmicos. Para a administração transmucósica ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na fórmula. Para a administração tópica, os agentes são formulados em unguentos, cremes, pomadas, pós e géis. Em uma forma de realização, o 5 agente de liberação transdérmica pode ser DMSO. Sistema de liberação transdérmica pode incluir, por exemplo, emplastros. Para a administração transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são usados na fórmula. Tais penetrantes são no geral conhecidos na técnica. As formulações de liberação transdérmica exemplificadas que podem encontrar 10 uso na presente invenção incluem aquelas descritas na Patente U.S. Nos. 6.589.549; 6.544.548; 6.517.864; 6.512.010; 6.465.006; 6.379.696; 6.312.717 e 6.310.177, cada uma das quais é por meio deste aqui incorporado por referência.

Para administração bucal, as composições podem assumira a forma de tabletes ou pastilhas formulados de maneira convencional.

Além das formulações descritas previamente, um composto da presente invenção também pode ser formulado como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas pela implantação (por exemplo subcutânea ou intramuscularmente) ou pela injeção 20 intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel.

As composições farmacêuticas também podem compreender carreadores ou excipientes de fase sólida ou gel adequados. Os exemplos de tais carreadores ou excipientes incluem mas não são limitados a carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietileno glicóis.

As adequadas para o uso na presente invenção incluem composições em que os ingredientes ativos são contidos em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A presente invenção também considera composições farmacêuticas compreendendo os compostos da fórmula I na administração com uma quantidade eficaz de outros agentes terapêuticos como parceiros de 5 combinação, particularmente aqueles usados para tratar as doenças e condições que podem ser afetadas pela inibição de SGLT, tais como agentes antidiabéticos, agentes que diminuem lipídio/que modulam lipídio, agentes para tratar complicações diabéticas, agentes anti-obesidade, agentes antihipertensivos, agentes anti-hiperuricêmicos, e agentes para tratar insuficiência 10 cardíaca crônica, aterosclerose ou distúrbios relacionados. Uma quantidade eficaz do composto e/ou parceiro de combinação, naturalmente, será dependente do paciente que é tratado, da severidade da aflição e da maneira de administração. A determinação de uma quantidade eficaz está bem dentro da capacidade daqueles habilitados na técnica, especialmente em 15 consideração da divulgação detalhada aqui fornecida. No geral, uma quantidade eficaz ou efetiva de um composto é determinada administrando-se primeiro uma dose baixa ou quantidade pequena, e depois aumentando gradualmente a dose ou dosagem administradas até que um efeito terapêutico desejado é observado no paciente tratado, com efeitos colaterais mínimos ou 20 não tóxicos. Os métodos aplicáveis para determinar uma dose e programa de dosagem apropriados para administração da presente invenção são descritos, por exemplo, na Goodman e Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, Il0 Ed., Brunton, Lazo e Parker, Eds., McGraw-Hill (2006), e em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2Ist Ed., Gennaro, 25 Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003), ambas as quais são por meio deste aqui incorporadas por referência.

A presente invenção ainda fornece métodos de usar os compostos da fórmula I para a prevenção e tratamento da doença. Em uma forma de realização a invenção fornece um método de tratar diabete melito tipo 1 e tipo 2, hiperglicemia, complicações diabéticas (tais como retinopatia, nefropatia, neuropatia, úlceras, micro- e macroangiopatias, gota e doença do pé diabético), resistência a insulina, síndrome metabólica (Síndrome X), hiperinsulinemia, hipertensão, hiperuricemia, obesidade, edema, dislipidemia, insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose e doenças relacionadas, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto ou mistura dos compostos da fórmula I, ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis, a um paciente em necessidade deste. Em uma outra forma de realização a invenção fornece um método de usar um composto ou mistura dos compostos da fórmula I, ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para tratar diabete melito tipo 1 e tipo 2, hiperglicemia, complicações diabéticas, resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperuricemia, obesidade, edema, dislipidemia, insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose e doenças relacionadas.

A presente invenção também considera o uso dos compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas destes, em combinação com outros agentes terapêuticos, particularmente aqueles usados para tratar as doenças e condições mencionadas acima, tais como agentes 20 antidiabéticos, agentes que diminuem lipídio/que modulam lipídio, agentes para tratar complicações diabéticas, agentes anti-obesidade, agentes antihipertensivos, agentes anti-hiperuricêmicos, e agentes para tratar insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose ou distúrbios relacionados. Aqueles habilitados na técnica avaliaram que outros agentes terapêuticos debatido 25 abaixo podem ter usos terapêuticos múltiplos e a listagem de um agente em uma categoria particular não deve ser interpretado como não limitando de nenhum modo a sua utilidade em terapia de combinação com compostos da presente invenção.

Os exemplos de agentes antidiabéticos adequados para o uso em combinação com compostos da presente invenção incluem insulina e miméticos de insulina, sulfoniluréias (tais como acetoexamida, carbutamida clorpropamida, glibenclamida, glibomureído, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibureído, gliclopiramida, tolazamida, 5 tolciclamida, tolbutamida e outros), realçadores da secreção da insulina (tais como JTT -608, glibuzol e outros), biguanidas (tais como metformina, buformina, fenformina e outros), combinações sulfoniluréia/biguanida (tais como gliburida/metformina e outros), meglitinidas (tais como repaglinida, nateglinida, mitiglinida e outros), tiazolidinodionas (tais como rosiglitazona, 10 pioglitazona, isaglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, balaglitazona, darglitazona, CLX-0921 e outros), combinações de tiazolidinodiona/biguanida (tal como pioglitazona/metformina e outros), oxadiazolidinodionas (tais como YM440 e outros), agonistas do receptor ativador do proliferador de peroxissoma (PPAR)-gama (tais como farglitazar, 15 metaglidasen, MBX-2044, GI 262570, GWl929, GW7845 e outros), agonistas duplos PPAR-alfa/gama (tais como muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, JTT-501, GW-409544, GW-501516 e outros), agonistas pan PPAR-alfa/gama/delta (tais como PLX204, GlaxoSmithKline 625019, GlaxoSmithKline 677954 e outros), agonistas do receptor retinóide X 20 (tais como ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, bexaroteno e outros), inibidores de alfa-glicosidase (tais como acarbose, miglitol e outros), estimulantes da tirosina quinase receptora de insulina (tais como TERC-17411, L-783281, KRX-613 e outros), inibidores da tripeptidil peptidase II (tais como UCL-13 97 e outros), inibidores de dipeptidil peptidase 25 IV (tais como sitagliptina, vildagliptina, denagliptina, saxagliptina, NVPDPP728, P93/01, P32/98, FE 99901, TS-021, TSL-225, GRC8200, os compostos descrito na Patente U.S. Nos. 6.69.947; 6.727.261; 6.710.040; 6.432.969; 6.172.081; 6.011.155 e outros), inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (tais como KR61639, IDD-3, PTP-3848, PTP-112, OC-86839, PNU-177496, os compostos descrito em Vats, R. K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 de janeiro de 2005, pp. 241-249, e outros), inibidores de glicogênio fosforilase (tais como NN-4201, CP-368296 e outros), inibidores de glicose-6-fosfatase, inibidores da frutose (tais como CS-917, MB05032 e 5 outros), inibidores da piruvato desidrogenase (tais como AZD-7545 e outros), derivados de imidazolina (tais como BLl 1282 e outros), inibidores de gliconeogênese hepática (tais como FR-225659 e outros), D-ciroinositol, inibidores da glicogênio sintase quinase-3 (tais como os compostos descrito na Vats, R. K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 de janeiro de 2005, 10 pp. 241-249, e outros), miméticos de incretina (tais como exenatida e outros), antagonistas do receptor de glucagon (tais como BAY-27-9955, NN-2501, NNC-92-1687 e outros), peptídeo-1 como glucagon (GLP-1), análogos de GLP-I (tais como liraglutida, CJC-1131, AVE-0100 e outros), agonistas do receptor GLP-I (tais como AZM-134, LY-315902, GlaxoSmithKline 716155 15 e outros), amilina, análogos e agonistas de amilina (tais como pranlintida e outros), proteína de ligação de ácido graxo (aP2) inibidores (tais como os compostos descritos na Patente U.S. Nos. 6.984.645; 6.919.323; 6.670.380; 6.649.622; 6.548.529 e outros), agonistas do receptor beta-3 adrenérgicos (tais como solabegron, CL-316243, L-771047, FR-149175 e outros), e outros 20 realçadores da sensibilidade à insulina (tais como reglixano, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516 e outros).

Os exemplos de agentes para tratar complicações diabéticas 25 adequadas para o uso em combinação com compostos da presente invenção incluem inibidores da aldose redutase (tais como epalrestat, imirestat, tolrestat, minalrestat, ponalrestat, zopolrestat, fidarestat, gamolenato de ascorbila, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, risarestat, zenarestat, metosorbinila, AL-1567, M-16209, TAT, AD-5467, COMO-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat, sorbinila e outros), inibidores da formação de produtos finais de glicação avançada (tal como piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, pimagedina e outros), rompedores de AGE (tais como ALT-711 e outros), sulodexida, 5-hidróxi-lmetilidantoína, fator de crescimento I equivalente à insulina, fator de crescimento derivado de plaqueta, análogos do fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, uridina, inibidores da proteína quinase C (tais como ruboxistaurina, midostaurina e outros), antagonistas do canal de sódio (tais como mexiletina, oxcarbazepina e outros), inibidores do fator nuclear-capaB (NF-capaB) (tais como dexlipotam e outros), inibidores da lipídio peroxidase (tais como mesilato de tirilazad e outros), inibidores da dipeptidase de ácido ligada em alfa N-acetilada (tais como GPI-5232, GPI-5693 e outros), e derivados de camitina (tais como camitina, levacecamina, levocamitina, ST-261 e outros). Os exemplos de agentes anti-hiperuricêmicos adequados para

o uso em combinação com compostos da presente invenção incluem inibidores da síntese do ácido úrico (tais como alopurinol, oxipurinol e outros), agentes uricossúricos (tais como probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona e outros) e alcalinizadores urinários (tais como hidrogeno carbonato de sódio, citrato de potássio, citrato de sódio e outros).

Os exemplos de agentes que diminuem lipídio/que modulam lipídio adequados para o uso em combinação com compostos da presente invenção incluem inibidores da hidroximetilglutarila de coenzima A redutase (tais como acitemato, atorvastatina, bervastatina, carvastatina, cerivastatina, 25 colestolona, crilvastatina, dalvastatina, fluvastatina, glenvastatina, lovastatina, mevastatina, nisvastatina, pitavastatina, pravastatina, ritonavir, rosuvastatina, saquinavir, simvastatina, visastatina, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BMS-180431, BMY-21950, os compostos descrito na Patente U.S. Nos. 5.753.675; 5.691.322; 5.506.219; 4.686.237; 4.647.576; 4.613.610; 4.499.289 e outros), derivados de ácido fíbrico (tais como genfibrozila, fenofibrato, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, sinfibrato, teofibrato, AHL-157 e outros), agonistas de 5 PPAR-alfa (tais como GlaxoSmithKline 590735 e outros), agonistas de PPAR-delta (tais como GlaxoSmithKline 501516 e outros), inibidores de acilcoenzima Axolesterol aciltransferase (tais como avasimibe, eflucimibe, eldacimibe, lecimibida, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, C1-IOll, DUP129, U-73482, U-76807, TS-962, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP10 73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T2591, J-104127, R-755, FCE-27677, FCE-28654, YIC-C8-434, CI-976, RP64477, F-1394, CS-505, CL-283546, YM-17E, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 e outros), probucol, agonistas do receptor do hormônio da tireóide (tais como liotironina, levotiroxina, KB-2611, GC-I e outros), 15 inibidores da absorção do colesterol (tais como ezetimibe, SCH48461 e outros), inibidores da fosoflipase A2 associada com lipoproteína (tais como rilapladib, darapladib e outros), inibidores da proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos (tais como CP-346086, BMS-201038, os compostos descrito na Patente U.S. Nos. 5.595.872; 5.739.135; 5.712.279; 20 5.760.246; 5.827.875; 5.885.983; 5.962.440; 6.197.798; 6.617.325; 6.821.967; 6.878.707 e outros), ativadores do receptor de lipoproteína de densidade baixa (tais como LY295427, MD-700 e outros), inibidores da lipoxigenase (tais como os compostos descrito na WO 97/12615, WO 97/12613, WO 96/38144 e outros), inibidores da camitina palmitoil25 transferase (tais como etomoxir e outros), inibidores da esqualeno sintase (tais como YM-53601, TAK-475, SDZ-268-198, BMS-188494, UM-87049, RPR101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, os compostos descrito na Patente U.S. Nos. 5.712.396; 4.924.024; 4.871.721 e outros), derivados do ácido nicotínico (tais como acipimox, ácido nicotínico, ricotinamida, nicomol, niceritrol, nicorandila e outros), sequestrantes do ácido biliar (tais como colestipol, colestiramina, colestilano, colesevelam, GT-102-279 e outros), inibidores do cotransportador sódio/ácido biliar (tais como 264W94, S-8921, SD-5613 e outros), e inibidores da proteína de transferência do éster de 5 colesterol (tais como torcetrapib, JTT-705, PNU-107368E, SC-795, CP529414 e outros).

Os exemplos de agentes anti-obesidade adequados para o uso em combinação com compostos da presente invenção incluem inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (tais como sibutramina, milnaciprano, 10 mirtazapinaa, venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina e outros), inibidores de recaptação de norepinefrina-dopamina (tais como radafaxina, bupropiona, amineptina e outros), inibidores de recaptação de serotonina seletiva (tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e outros), inibidores de recaptação da norepinefrina seletiva (tais 15 como reboxetina, atomoxetina e outros), estimulantes de recaptação da norepinefrina (tais como rolipram, YM-992 e outros), anorexiantes (tais como anfetamina, metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropiona, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fenil-propanolamina e outros), agonistas da dopamina (tais 20 como ER-230, doprexina, bromocriptina mesilato e outros), antantagonista da H3-histamina (tais como impentamina, tioperamida, ciproxifana, clobenpropit, GT-2331, GT-2394, A-331440, e outros), agonistas do receptor HT2c (tais como l-(m-clorofenil)piperazina (m-CPP), mirtazapina, APD-356 (lorcaserin), SCA-136 (vabicaserin), ORG-12962, ORG-37684, ORG-36262, 25 ORG-8484, Ro-60-175, Ro-60-0332, VER-3323, VER-5593, VER-5384, VER-8775, LY-448100, WAY-161503, WAY-470, WAY-163909, BVT,933, YM-348, IL-639, IK-264, ATH-88651, ATHX-105 e outros (ver, por exemplo, Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034)), agonistas do receptor beta-3 adrenérgicos (tais como L-796568, CGP 12177, BRL-28410, SR-5861 IA, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-331648, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N5 5984, GW-2696 e outros), agonistas da colecistocinina (tais como SR146131, SSR-125180, BP-3,200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 e outros), combinações de antidepressivo/inibidor da acetilcolino esterase (tais como venlafaxina/ rivastigmina, sertralina/galantamina e outros), inibidores da lipase (tais como 10 orlistat, ATL-962 e outros), agonistas anti-epilépticos (tais como topiramato, zonisamida e outros), agonistas da leptina, leptina e agonistas do receptor de leptina (tais como LY-355101 e outros), antagonistas e moduladores do receptor de neuropeptídeo Y (NPY) (tais como SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906- 15 01,J-115814e outros), fator neurotrófico ciliar (tais como Axocina e outros), agonistas do receptor-beta do hormônio da tireóide (tais como KB-141, GC-1, GC-24, GB98/284425 e outros), antagonistas do receptor canabinoid CBl (tais como rimonabant, SR147778, SLV 319 e outros (ver, por exemplo, Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016)), antagonistas do receptor 20 do hormônio que concentra melanina (incluindo GlaxoSmithKline 803430X, GlaxoSmith Kline 856464, SNAP-7941, T-226296 e outros (ver, por exemplo, Handlon AL e Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022)), agonistas do receptor de melanocortin-4 (incluindo PT-15, Ro27-3225, THIQ, NBI 55886, NBI 56297, NBI 56453, NBI 58702, NBI 58704, MB243 e outros 25 (ver, por exemplo, Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043)), antagonistas do receptor Ml muscarínico seletivo (tais como telenzepina, pirenzepina e outros), e combinações destes.

Os exemplos de agentes anti-hipertensivos e agentes para tratar insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose ou doenças relacionadas adequada para o uso em combinação com compostos da presente invenção incluem bimoclomol, inibidores da enzima que converte angiotensina (tais como captoprila, enalaprila, fosinoprila, lisinoprila, perindoprila, quinaprila, ramiprila e outros), inibidores da endopeptidase neutra (tais como tiorfano, 5 omapatrilato, MDL-100240, fasidotrila, sampatrilato, GW-660511, mixanprila, SA-7060, E-4030, SLV-306, ecadotrila e outros), antagonistas do receptor angiotensina II (tais como candesartan cilexetila, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan medoxomila, telmisartan, valsartan, tasosartan, enoltasosartan e outros), inibidores da enzima que converte 10 endotelina (tais como CGS 35066, CGS 26303, CGS-31447, SM-19712 e outros), antagonistas do receptor da endotelina (tais como tracler, sitaxsentan, ambrisentan, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB215355, PD-180988, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031 A, ATZ15 1993, R0-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 e outros), agentes diuréticos (tais como hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, triclormetiazida, indapamida, metilazona, furosemida, bumetanida, torsemida, clortalidona, metilazona, ciclopentiazida, hidroflumetiazida, tripamida, mefrusida, benzilidroclorotiazida, penflutizida, meticlotiazida, azosemida, ácido 20 etacrinico, torasemida, piretanida, meticrano, canrenoato de potássio, espironolactona, triantereno, aminofilina, cicletanina, LLU-alfa, PNU80873A, isosorbida, D-manitol, D-sorbitol, frutose, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan, conivaptan e outros), antagonistas do canal de cálcio (tais como amlodipina, bepridila, diltiazem, 25 felodipina, isradipina, nicardipena, nimodipina, verapamila, S-verapamila, aranidipina, efonidipina, bamidipina, benidipina, manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, pranidipina, lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, vatanidipina, lemildipina, diltiazem, clentiazem, fasudila, bepridila, galopamila e outros), agentes anti-hipertensivos vasodilatadores (tais como indapamida, todralazina, hidralazina, cadralazina, budralazina e outros), bloqueadores beta (tais como acebutolol, bisoprolol, esmolol, propanolol, atenolol, labetalol, carvedilol, metoprolol e outros), agentes bloqueadores do sistema simático 5 (tais como amosulalol, terazosina, bunazosina, prazosina, doxazosina, propranolol, atenolol, metoprolol, carvedilol, nipradilol, celiprolol, nebivolol, betaxolol, pindolol, tertatolol, bevantolol, timolol, carteolol, bisoprolol, bopindolol, nipradilol, penbutolol, acebutolol, tilisolol, nadolol, urapidila, indoramina e outros), agonistas de alfa-2-adrenoceptor (tais como clonidina, 10 metildopa, CHF-103 5, acetato de guanabenzo, guanfacina, moxonidina, lofexidina, talipexol e outros), agentes anti-hipertensivos que atuam centralmente (tais como reserpina e outros), inibidores de agregação trombolítica (tais como warfarina, dicumarol, femprocoumon, acenocoumarol, anisindiona, fenindiona, ximelagatran e outros), e agentes 15 antiplaquetas (tais como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etila, sarpogrelato, dilazep, trapidila, beraprost e outros).

Além disso, em um outro aspecto, a invenção fornece para uma composição farmacêutica que compreende quantidades eficazes de um 20 composto ou mistura dos compostos da fórmula I, ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um membro selecionado do grupo de agentes terapêuticos listados acima como parceiros de combinação, em um carreador farmaceuticamente aceitável.

O tratamento da presente invenção pode ser administrado profilaticamente para prevenir ou retardar o início ou progressão de uma doença ou condição (tal como hiperglicemia), ou terapeuticamente para obter um efeito desejado (tal como um nível desejado de glicose sérica) por um período de tempo prolongado.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados a um paciente, por exemplo, um paciente humano, um animal doméstico tal como um gato ou um cachorro, independentemente ou junto com um parceiro de combinação, na forma de seus sais ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, ou na forma de uma composição farmacêutica onde os compostos 5 e/ou parceiros de combinação são misturados com carreadores ou excipiente(s) adequado(s) in uma quantidade terapeuticamente eficaz. Consequentemente, um composto ou mistura dos compostos da fórmula I, ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis, e um agente ativo adicional a ser combinado com a mesma, pode estar presente em uma 10 formulação única, por exemplo um capsule ou tablete, ou em duas formulações separadas, que podem ser as mesmas ou diferente, por exemplo, na forma de um kit que compreende números selecionados da dose de cada agente.

A dosagem do composto apropriado variará de acordo com a via escolhida de administração e formulação da composição, entre outros fatores, tais como a resposta do paciente. A dosagem podem ser aumentada ou diminuída com o tempo, como requerido por um paciente individual. Um paciente inicialmente pode ser administrado com uma dose baixa, que é depois aumentada para uma dosagem eficaz tolerada para o paciente. Tipicamente, uma dosagem útil para adultos pode ser de 1 a 2000 mg, preferivelmente de 1 a 200 mg, quando administrada pela via oral, e de 0,1 a 100 mg, preferivelmente de 1 a 30 mg, quando administrada pela via intravenosa, em cada caso administrada de 1 a 4 vezes por dia. Quando um composto da invenção é administrado em combinação com um outro agente terapêutico, uma dosagem útil do parceiro de combinação pode ser de 20 % a 100 % da dose recomendada normalmente.

A quantidade e o intervalo da dosagem podem ser ajustadas individualmente para fornecer níveis de para fornecer níveis de plasma dos compostos ativos que sejam suficientes para manter o efeito terapêutico. Preferivelmente, os níveis séricos terapeuticamente eficazes serão obtidos pela administração de doses diárias únicas, mas a eficácia dos programas de dose diária múltipla são incluídos na invenção. Em caso de administração local ou captação seletiva, a concentração local eficaz do medicamento pode 5 não estar relacionada com a concentração plasmática. Uma pessoa tendo habilidade na técnica será capaz de otimizar as dosagens locais terapeuticamente eficazes sem experimentação indevida.

Todas as publicações e pedidos de patente relacionados neste relatório descritivo estão aqui incorporados por referência como se cada 10 publicação ou pedido de patente individuais fossem específica e individualmente indicados como sendo incorporados por referência. Embora a invenção precedente fosse descrita em alguns detalhes por via de ilustração e exemplo para o propósito de clareza de entendimento, estará facilmente evidente àqueles de habilidade comum na técnica em consideração com as 15 divulgações desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas à mesma sem divergir do espírito ou escopo das reivindicações anexas. A invenção será descrita em maiores detalhes por via dos exemplos específicas.

Exemplos

Os seguintes exemplos são oferecido com propósitos

ilustrativos, e não são intencionados a limitar a invenção de nenhuma maneira. Aqueles de habilidade na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser trocados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.

Os nomes dos compostos mostrados nos seguintes exemplos

foram derivados das estruturas mostradas usando o algoritmo CambridgeSoft Struct=Name como implementado no ChemDraw Ultra versão 10.0. A menos que de outro modo especificado, as estruturas dos compostos sintetizados nos exemplos abaixo foram confirmados usando os seguintes procedimentos: (1) Os espectros de massa da cromatografia gasosa com ionização por eletropulverização (MS ESI) foram obtidos com um espectrômetro de massa 5973N da Agilent equipado com um cromatógrafo a gás 6890 da Agilent com uma coluna HP-5 MS (0,25 μιη de revestimento; 30

m x 0,25 mm). A fonte de íon foi mantida a 230° C e os espectros foram escaneados a partir de 25 a 500 amu a 3,09 s por varredura.

(2) Os espectros de massa de cromatografia líquida de alta pressão (LC-MS) foram obtidos usando Finnigan Surveyor HPLC equipado com uma bomba quaternária, um detetor de onda variável ajustado a 254 nm,

uma coluna XB-Ci8 (4,6 x 50 mm, 5 μιη), e um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon Finnigan LCQ com ionização por eletropulverização. Os espectros foram escaneados a partir de 80 a 2000 amu usando um tempo de íon variável de acordo com vários íons na fonte. Os eluentes foram B: acetonitrila e D: água. A elução de gradiente de 10 % de B a 90 % em 8 min a 15 uma razão de fluxo de 1,0 ml/min é usada com uma contenção final a 90 % de B de 7 min. O tempo de condução total foi 15 min.

(3) A espectroscopia de RMN uni-dimensional de rotina é realizada em espectrômetros Mercury-Plus de 400 MHz ou 300 MHz da Varian. As amostras foram dissolvidas em solventes deuterados obtidos da

Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd., e transferidos para tubos de RMN de 5 mm de diâmetro interno. Os espectros foram adquiridos a 293 K. As mudanças químicas foram registradas na escala ppm e foram dadas como referência para os sinais de solvente apropriados, tais como 2,49 ppm para DMSO-d6, 1,93 ppm para CD3CN, 3,30 ppm para CD3OD, 5,32 ppm para 25 CD2Cl2 e 7,26 ppm para CDCl3 para os espectros de 1H.

Exemplo 1

Este exemplo ilustra a preparação do composto I de acordo com o método fornecido na Figura 9. O método geral é aplicável para outros compostos da presente invenção. Preparação de ácido 5-amino-2-bromo-4-metilbenzóico (do Intermediário A)

Br

A uma solução esfriada (5o C) de ácido 3-amino-4- metilbenzóico (412,2 g, 2,72 mol) em DMF (2,2 L) foi adicionada N5 bromossuccinimida (495,1 g, 2,78 mol) em porções pequenas em uma taxa tal que a temperatura da mistura de reação fosse mantida abaixo de 15o C. Depois de ser agitada por uma hora, a mistura de reação foi vertida em água gelada (1,2 L) com agitação. O sólido que se formou foi filtrado, e a torta de filtro foi lavada com água gelada (3 χ 2 L) e depois secada a 60° C para dar um sólido 10 rosa. Rendimento: 546 g (87 %). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,20 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,05 (s, 3H).

Preparação de 5-amino-2-bromo-4-metilbenzoato de metila (do Intermediário B)

Br

A uma solução esfriada (5o C) do ácido 5-amino-2-bromo-4- 15 metilbenzóico (100,0 g, 0,434 mmol) em metanol anidro (1,6 L) foi adicionado às gotas cloreto de tionila (112,4 g). A mistura de reação foi refluxada e monitorada pela TLC. Depois de refluxar por 6 horas, a reação foi completada. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água gelada (1,2 L) e neutralizado com 5 % de 20 NaHCO3 até o pH 7,5. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 600 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 500 ml), e secadas em Na2SO4 anidro. A concentração sob pressão reduzida forneceu o composto do título como um sólido claro. Rendimento: 99 %. IHRMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,25 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS ESI (m/z) 244 [M + 1]+, calc. 243.

Br

5

A uma solução esfriada (15° C) de 5-amino-2-bromo-4-

metilbenzoato de metila (122 g, 0,5 mol) em 1,4-dioxane (633 ml), foi

a 5o C, uma solução de nitrito de sódio (35,53 g, 0,515 mol) em 83 ml de H2O foi adicionada às gotas em uma taxa tal que a temperatura de reação fosse 10 mantida abaixo de 0o C. Depois de ser agitada a 0o C por 2 horas, a mistura de reação foi lentamente adicionada a um frasco contendo cloreto de cobre (I) (59,4 g, 0,6 mol) e ácido clorídrico conc. (275 ml), o mesmo foi agitado por 40 minutos, tempo no qual a TLC demonstrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi vertida em água gelada (2 L) e depois filtrada. A torta de 15 filtro foi dissolvida em EtOAc (1,5 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3 x 500 ml) e depois secada em Na2SO4 anidro. A concentração sob pressão reduzida forneceu o composto do título como cristais amarelo claros. Rendimento: 120 g (92,6 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 7,82 (s,

(39,53 g, 0,15 mol), 18-Crown-6 (3,95 g), álcool terc-butílico (350 ml), e água (750 ml) foi combinada junto com agitação mecânica. A mistura de

adicionado ácido clorídrico conc. (550 ml). Depois que a mistura foi esfriada

1H), 7,54 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS ESI (m/z) 262 (M) +, calc.

262.

Preparação do ácido 5-bromo-2-cloro-4-(metoxicarbonil)benzóico (do Intermediário D)

Uma mistura de 2-bromo-5-cloro-4-metilbenzoato de metila reação foi aquecida ao refluxo e monitorada pela TLC. Depois de refluxar durante a noite, a foi esfriada a 55° C e filtrada. A torta de filtro foi lavada com água quente (2 x 100 ml, 50° C). O filtrado foi neutralizado com 18 % de ácido clorídrico até o pH 1 e armazenado em um refrigerador (0~5° C) por 3 5 horas. O mesmo foi filtrado, e depois lavado com água gelada (2 x 50 ml) e éter de petróleo (2 x 50 ml). A torta de filtro foi secada sob vácuo para dar o composto do título como um sólido cristalino branco. Rendimento: 32,1 g (73 %). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ): δ 8,10 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).

Preparação de 2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzoil)benzoato de

metila (do Intermediário E)

MeO2Cx^vtXl

O

A uma solução do ácido 5-bromo-2-cloro-4-(metoxicarbonil) benzóico (1,21 g, 4,15 mmol) em diclorometano seco (22,5 ml) foi adicionado às gotas cloreto de oxalila (0,43 ml, 4,96 mmol) seguido pela N,N15 dimetilformamida (1 ml). Depois de ser agitada por 2 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) na temperatura ambiente sob argônio. Depois de esfriar a -5o C, etilbenzeno (0,46 g, 4,35 mmol) foi adicionado. Depois AlCl3 (1,72 g, 12,8 mmol) foi adicionado às porções e a temperatura de reação foi 20 mantida entre -5o C e 0o C. Depois de ser agitada na mesma temperatura por duas horas, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl I M (60 ml), água (30 ml) e salmoura (60 ml) e secadas em Na2SO4 anidro. A concentração sob pressão reduzida forneceu o composto do título 25 como um sólido amarelo. Rendimento: 1,37 g (87 %). IH-RMN (CDCl3, 300 ΜΗζ): δ 7,89 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 2,70 (q, J = 7,8 Hz, 2 Η), 1,27 (t, J = 7,8 Hz, 3 Η).

Preparação de (2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenil)metanol (do Intermediário F)

HO^ 'C[

Br'

A uma solução de 2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzoil)benzoato de metila (7,64 g, 20 mmol) em ácido 2,2,2-trifluoroacético (38 ml) foi adicionado trietilsilano (5,88 ml, 40 mmol) sob argônio. Depois o mesmo foi agitado por 10 minutos na temperatura ambiente, ácido trifluorometanossulfônico (0,1 ml) foi adicionado. A temperatura de reação foi elevada de 26° C ao refluxo. Depois de agitar por 2 horas, a TLC (PE:EtOAc = 6:1, Rf = 0,7) mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada 2 X com H2O, 2 X com NaHCO3, e 2 X com salmoura, e depois secada em Na2SO4 anidro. A concentração sob pressão reduzida forneceu o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 7,2 g (100 %). I H-RMN (CDCl3, 300 ΜΗζ) δ 7,85 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,10 (s, H), 7,07 (s, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,63 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,24 (t, J = 7,8 Hz, 3 H).

Preparação de l-(aliloximetil)-2-bromo-5-cloro-4-(4- etilbenzil) -benzeno (do Intermediário G)

v .Cl

Br

A uma solução de (2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenil)

metanol (3,4 g, 10 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado NaH (0,8 g, 20 mmol, 60 % em óleo mineral) nas porções a -5o C. Depois de ser agitada por 1 hora na mesma temperatura, a mistura de reação foi esfriada a -10° C, TBAI (0,37 g, 1 mmol) e uma solução de brometo de alila (1,45 g, 12 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por mais uma hora antes de extinguir por água gelada e extraída 3 X com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e depois secadas em Na2SO4. A concentração deu o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica (elução com PErEtOAc = 10:1) para produzir o composto do título (3,22 g, rendimento 84,8 %).

Preparação de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5- (4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (do Intermediário H)

OH

A uma solução de l-(aliloximetil)-2-bromo-5-cloro-4-(4-etil10 benzil)benzeno em THF:tolueno seco (1:2, 2,4 ml) foi adicionado n-BuLi (0,3 ml, 2,5 M em hexano) às gotas sob argônio. Depois o mesmo foi agitado por 1 hora, uma solução esfriada (-70° C) de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5- tris(trimetilsililóxi)-6-((trimetilsililóxi)metil)-tetraidropiran-2-ona em tolueno seco (1,8 ml) foi adicionada às gotas à mistura de reação. Depois de ser 15 agitada por 3 horas,, a reação foi extinta pela adição de água gelada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2 x com água,

2 x com salmoura, e depois secadas em Na2SO4. A concentração deu um óleo amarelo, que foi dissolvido em 20 ml de metanol, e ácido metanossulfônico em 5 ml de metanol foi adicionado. A mistura de reação foi agitada acima de 50 horas sob argônio antes de ser extinta pela adição de satd NaHCO3 sat até

o pH 7,5. A concentração deu um resíduo, que foi purificado pela TLC preparativa para produzir 14 mg do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD30D, 400 ΜΗζ) δ 7,48 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,03 (s, 4 H), 5,93- 5,87 (m, 1 H), 5,24 (dd, J = 17,2 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 5,11 (dd, J = 1,6 Hz, 10,4 Hz, 1 H), 4,70 (m, 3 H), 4,06 - 3,89 (m, 4 H), 3,82 (dd, J = 2,4 Hz,

12,4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,62 (m, 2 H), 3,50 - 3,46 (m,l H), 3,26 - 3,22 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 Η), 2,78 - 2,74 (m, I Η), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 6 H); LC-MS (m/z) 493 [(M + 1)+],

Preparação de (2S, 3R,4R,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto

I)

OH

A uma solução esfriada (-15° C) de (3R,4S,5S,6R)-2-(2- (aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metóxitetraidro-2H-piran-3,4,5-triol em CH2Cl2ICH3CN 1:1 foi adicionado trietilsilano seguido pela adição de BF3-Et2O a uma tal taxa que a temperatura 10 foi mantida entre -15° Ce-I O0 C sob argônio. A mistura de reação foi agitada por 4 horas antes de ser extinta pela NaHC03 satd. A mesma foi evaporada e

o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada 2 x com salmoura e secada em Na2SO4. A concentração deu um resíduo, que foi purificado pela TLC preparativa (EtOAc:MeOH = 20:1, Rf= 0,6) para produzir 58 mg do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,46 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,04 (s, 4 H), 5,92

- 5,86 (m, 1 H), 5,25 (dd, J = 17,2 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 5,09 (dd, J = 10,4 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 4,68 (m, 3 H), 4,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,05 - 3,86 (m, 4 H), 3,83 (dd, J = 12,4 Hz, 2,4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,62 (m, 2 H), 3,50 - 3,46 (m, 1 H), 3,26 - 3,22 (m, 1 H), 2,78 - 2,74 (m, 1 H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 6 H); LC-MS (m/z) 463 [(M + 1)+].

Composto I foi repurificado pelas seguintes etapas.

Preparação de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2- (acetoximetil)-6-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H

piran-3,4,5-triila (do Intermediário J) OAc

A uma solução de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4- cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (1,2 g, 2,6 mmol) em diclorometano seco (18 ml), foi adicionada piridina (2,1 ml,

26 mmol) seguida pelo anidrido acético (2,7 ml, 28,6 mmol). Depois o mesmo 5 foi agitado por 20 min, DMAP (31,7 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite sob argônio. A reação foi extinta pela adição de 10 ml de água e extraída 2 x com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2 x com HCl 1 M, 2 x com salmoura, e depois secada em Na2SO4. A concentração deu um resíduo, que foi purificado pela TLC 10 preparativa (PE:EtOAc = 3:1, Rf= 0,6) para produzir 1,1 g do composto do título como um sólido branco. LC-MS (m/z) 631 [(M + 1)+], 675 [(M + 45)'].

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5- (4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto

I)

OH

Ao triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(2-

(aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (246 mg, 0,39 mmol) em THFrMeOHiH2O (2:3:1, 6 ml) foi adicionado LiOH H2O (16,4 mg, 0,47 mmol). Depois de ser agitada por 12 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 20 20 ml de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secadas em Na2SO4. A concentração deu um resíduo, que foi purificado pela TLC preparativa (PE:EtOAc:MeOH = 8:80:1, Rf= 0,5) para produzir 132 mg do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,48 (s, I Η), 7,42 (s, I Η), 7,11 (s, 4 Η), 5,93- 5,87 (m, 1 Η), 5,24 (dd, J

17,2 Hz, 1,6 Hz, 1 Η), 5,11 (dd, J = 1,6 Hz, 10,4 Hz, 1 Η), 4,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 Η), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1 Η), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 Η), 4,23 (s, 2 Η), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 Η), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 Η), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 Η), 3,71 - 3,67 (m, 1 Η), 3,52 - 3,41 (m, 4 Η), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2 Η), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 463 [(M + I)4], 507 [(M + 45)'].

Exemplo 2

Preparação de l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-

((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-2- il)benzilóxi)propan-2-ona (Composto K)

OH

A uma solução agitada de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2- (acetoximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2-oxopropóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (36,8 g, 0,057 mmol) (preparado a partir do intermediário J usando uma oxidação de Wacker como descrito para a 15 preparação do intermediário T-I abaixo) em THF:Me0H:H20 (2:3:1, 1,2 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (3,71 mg). A reação foi agitada durante a noite a 20° C. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml), lavado 1 x com salmoura, 1 x com salmoura contendo 2 ml de KHS04 aquoso a 5 % e secado em Na2SO4. A concentração deu 16 mg do 20 produto puro como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,47 (s,

1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 4,80 (d, J = 12,3 Hz5 1 H), 4,55 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H),

3,85 (dd, J = 11,7 Hz, 2,1 Hz, 1 H), 387 - 3,83 (m, 1 H), 3,68 - 3,63 (m, 1 H), 3,50 - 3,36 (m, 4 H), 2,58 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 479 [(M + 1)+], 523 [(M + 45)’]. Exemplo 3

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,3-diidróxipropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto L)

H0' -OH

O

OH

A uma solução agitada de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-

(acetoximetil)-6-(4-cloro-2-((2,3-diidroxipropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (50 mg, 0,076 mmol) (preparada a partir do intermediário J usando uma diidroxilação de Sharpless) em THF:Me0H:H20 (2:3:1, 1,2 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (3,71 mg).

A reação foi agitada durante a noite a 20° C. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (20 ml), lavado 1 x com salmoura, 1 x com salmoura contendo 2 ml de KHSO4 aquoso a 5 % e secado em Na2SO4. A concentração deu 3,5 mg do produto puro como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,45 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 4,75 - 4,70

(m, 2 H), 4,60 - 4,45 (m, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz,

1 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,87 - 3,77 (m, 2 H), 3,66 -3,36 (m, 7 H), 2,60 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 7,8 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 497 [(M + 1)+], 541 [(M + 45)'].

Exemplo 4

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

((2-hidroxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto M) OH

A uma solução de l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3R,4R,5S, 6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)-propan2-ona (composto K) (3,7 mg, 0,0077 mmol) em THF seco (0,5 ml) foi adicionado NaBH4 (1,76 mg, 0,0045 mmol) com agitação sob argônio na 5 temperatura ambiente. Depois a mistura foi agitada por 20 minutos, o metanol anidro foi adicionado às gotas, e a mistura resultante foi agitada a 20° C por 2 horas, depois extinta peça adição de NH4Cl sat. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas em Na2SO4, filtrada e concentradas para fornecer o produto 10 bruto, que foi purificado pela TLC preparativa para produzir 2,5 mg do produto. 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 7,45 (s, 1 H), 7,43 (s,l H), 7,08 (s,4

H), 4,75 - 4,56 (m,l H), 4,47 (dd, J = 9,3 Hz, 3,3 Hz, 1 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,93 - 3,83 (m, 2 H), 3,68 - 3,66 (m,l H),

3,47 - 3,37 (m, 6 H), 2,60 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,8 Hz, 3 H), 1,15 (d, J = 7,8 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 481 [(M + 1)+], 525 [(M + 45)'].

Exemplo 5

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto N)

OH

A uma solução de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,3-dibro

mopropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran

3,4,5-triol (53,3 mg, 0,086 mmol) preparado pela bromação do composto I) em etanol anidro (1,0 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (10,6 mg). A mistura de reação foi refluxada e monitorada pela LC-MS. Depois de 6 horas, LC-MS mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água, a camada 5 orgânica foi separada, lavada 2 x com HCl 1 N, 3 x com salmoura, e secada em Na2SO4. A concentração deu o produto bruto, que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 21 mg do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,11 (s, 4

H), 4,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,88

(d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,67 (m, 1 H), 3,52 - 3,41 (m, 4 H), 2,94 (s, 1 H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 461 [(M +

I)+],515 [(M+ 45)"].

Exemplo 6

Este exemplo ilustra a preparação do composto O de acordo

com o método fornecido na Figura 10. O método geral é aplicável para outros compostos da presente invenção.

Preparação de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5- (4-etilbenzil)fenil)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário O-l)

OBn

n-BuLi (3,7 ml, 9,4 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado em uma solução de l-(aliloximetil)-2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)-benzeno (do intermediário G) (3,22 g, 8,5 mmol) em THF anidro (30 ml) a -78° C sob argônio, e agitado por 2 horas na mesma temperatura. Uma solução de 25 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2- ona (6,87 g, 2,8 mmol) em THF anidro (20 ml) a -78° C foi lentamente adicionada às gotas à mistura de reação a -78° C sob argônio e a agitação foi continuada por mais 2 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de NH4Cl saturado (10 ml), extraída com acetato de etila (100 ml x 3), e os combinados extraídos foram depois secados em Na2SO4. Os extratos secados foram filtrados e evaporados até a secura. Sem outra purificação, BF3Et20 (1,81 g, 12,8 mmol) e Et3SiH (1,48 g, 12,8 mmol) foram adicionado à solução do resíduo em CH3CN (30 ml) a -40° C, e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura. A água foi vertida no resíduo e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml x 3), secada em Na2SO4, e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica (elução PEiEtOAc = 40:1), e produziu (2S,3S,4R,5R,6R)2-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran (do intermediário O-l) (1,96 g, 2,4 mmol, rendimento 28,2 %).

Preparação de 2-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-

((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran2-il)benzilóxi)-acetaldeído (do Intermediário 0-2)

OBn

O3 foi borbulhado na solução de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2- (aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-pirano (do intermediário 0-1) (200 mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 anidro a -78° C por 5 minutos, e depois argônio foi borbulhado na solução de reação por mais 30 minutos, a solução do PPh3 (191 mg, 0,72 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado, e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada por mais 30 minutos, e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa, que produziu 2-(5-cloro-4-(4- etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)acetaldeído (do intermediário 0-2) (152 mg, 0,18 mmol, rendimento 75 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 Hz) δ 1,759 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,561 (dd, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,709 (m, 2 H), 3,774 (m, 5 H), 3,955 (m ,5 H), 4,046 (dd, J = 18, 15 Hz, 2 H), 4,433 (m, 5 H), 4,518 (m, 1 H), 5 4,873 (m, 4 H), 6,841 (m, 2 H), 7,044 (m, 4 H), 7,215 (m, 6 H), 7,287 (m, 13 H), 9,568 (s, 1 H).

Preparação de 2-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-

((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran2-il)benzilóxi)-etanol (do Intermediário 0-3)

OBn

NaBH4 (13 mg, 0,34 mmol) foi adicionado em uma solução de

2-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)acetaldeído (do

intermediário 0-2) (140 mg, 0,17 mmol) em THF (10 ml) e agitado por 1,5 hora. A mistura de reação foi extinta pelo MeOH (2 ml), depois evaporada até 15 a secura. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa, que produziu 2-(5- cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)etanol (do intermediário O3) (135 mg, 0,169 mmol, rendimento 96,2 %).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-hidroxietóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto O)

OH

A uma solução de 2-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2- ((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran2-il)benzilóxi)etanol (do intermediário 0-3) (50 mg, 0,06 mmol) em THFiCH3OH = 2:1 (3 ml) foi adicionado 1,2-diclorobenzeno (17,4 mg, 0,12 mmol) e Pd/C (50 mg, 10 % de Pd/C), e a mistura foi agitada 3 horas sob atmosfera de H2 na temperatura ambiente (cerca de 25° C). A reação foi 5 monitorada pela LC-MS para confirmar a conclusão, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado até a secura. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto O (20 mg, 0,043 mmol, rendimento 71,5 %). 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1,180 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,572 (dd, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,419 (m, 4 H), 3,631 (m, 5 H), 3,853 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 4,046 10 (dd, J - 18, 15 Hz, 2 H), 4,469 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,597 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,737 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,074 (s, 4 H), 7,447 (s, 1 H), 7,458 (s, 1 H). MS ESI m/z (%) 467 (M + H)+, 933 (2M + H)+, 511 (M+HCOOH-H)-, 977 (2M+HCOOH-H)\

Exemplo 7

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

((2-fluoroetóxi)metil)fenil)-6-(fluorometil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto P)

OH

Composto P foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos acima como estará evidente para aqueles habilitados na técnica. MS 20 ESI m/z (%) 471 (M + H)+, 488 (M + NH4)+, 515 (M + HCOOH - H)', 940 (2M - H)', 987 (2M + HCOOH - H)\ 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1,188 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,595 (dd, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,451 (m, 3 H), 3,609 (m, 1 H), 3,691 (m, 1 H), 3,790 (m, 1 H), 4,053 ( dd, J = 18, 15 Hz, 2 H), 4,479 (m, 3 H), 4,613 (m, 3 H), 4,805 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 7,084 (s, 4 H), 7,382 (s, 1 H), 25 7,429 (s,l H).

Exemplo 8 Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((oxiran-2-ilmetóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Compostos Q-Ie Q-2)

OH

A uma solução de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4- 5 cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (463 mg, I mmol) em CH2Cl2 (2 ml) a 0o C, foi adicionado mCPBA (350 mg, 2 mmol). A mistura foi aquecida a 40° C e mantida nesta temperatura durante a noite. Depois de ser esfriada até a temperatura ambiente, 10 ml de CH2Cl2 foram adicionados para diluir a solução. A solução foi depois lavada com 10 NaHCO3 aquoso e salmoura antes de secar em Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificação da mistura resultante com TLC preparativa deu dois isômeros com configurações absolutas indeterminadas.

Isômero Q-1: 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ): δ 1,185 (3 H, t, J =7,5 Hz), 2,577 (2 H, dd, J = 7,5 Hz), 3,418 (4 H, m), 3,619 (4 H, m), 3,854 (2 H, m), 4,053 (2 H, dd, J = 18, 15 Hz), 4,596 (4 H, m), 7,081 (4 H, m), 7,419(1 H, s), 7,458 (1 H, s).

Isômero Q-2: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,18 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,8 Hz) 2,62 - 2,64 (1 H, m), 2,78 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 3,16 - 3,21 (1 H, m), 3,33 - 3,43 (1 H, m), 3,57 - 3,68 (1 H, m), 3,60 (2 H, dd, J = 6,3 Hz), 3,76 - 3,86 (2 H, m), 3,91 - 3,96 (1 H, m), 4,00 (1 H, s),

4,04 (2 H, d, J=3,9 Hz), 4,12 (1 H, dd, J = 3,3 Hz), 4,27 (1 H, dd, J = 3 Hz),

4,49 - 4,63 (2 H, m), 7,06 - 7,07 (4 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 7,46 (1 H, s).

Exemplo 9

Este exemplo ilustra a preparação do composto R de acordo

com o método fornecido na Figura 11. Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-2-((2,2-difluoroetóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário R-1)

OBn

DAST (29 mg, 18 mmol) foi adicionado às gotas a uma 5 solução de 2-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)-acetaldeído (do intermediário 0-2) (50 mg ,0,06 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 ml) a -78° C sob argônio, e a mistura foi agitada durante a noite embora a temperatura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta pelo 10 MeOH (1 ml) e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa, que produziu (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-2-((2,2-difluoroetóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran (do intermediário R-1) (51 mg, 0,06 mmol, rendimento 100 %).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,2-difluoro

etóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto R)

OH

O composto R foi preparado a partir de (2R,3R,4R,5S,6S)

3,4,5-tris(benzilóxi)-2-(benziloximetil)-6-(4-cloro-2-((2,2-difluoroetóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran (do intermediário R-1) usando o método de desbenzilação análogo àquele descrito no Exemplo 6 acima. MS ESI m/z (%) 504 (M + NH4)+, 973 (2M + H)+, 531 (M + HCOOH - H)', 971 (2Μ - H)'. 1H-RMN (CD3OD5 300 ΜΗζ) δ 1,186 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η), 2,580 (dd, J = 7,5 Hz, 2 Η), 3,415 (m, 4 Η), 3,694 (m, 3 Η), 3,855 (d, J = 11,7 Hz, 1 Η), 4,056 (dd, J = 18, 15 Hz, 2 Η), 4,438 (d, J = 8,7 Hz, 1 Η), 4,649 (d, J =

12,6 Hz, 1 Η), 4,864 (d, J = 12,3 Hz, 1 Η), 4,787 (tt, J = 55,2, 3,9 Hz, 1 Η), 7,068 (s, 4 Η), 7,416 (s, 1 Η), 7,460 (s, 1 Η).

Exemplo 10

Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2-metoxietóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário S-1)

OBn

NaH (2 mg, 0,087 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-

(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)etanol (do intermediário O3) (60 mg , 0,073 mmol) em THF anidro (10 ml) a 0o C, e agitado por 1 hora, depois TBAI (2,6 mg, 0,007 mmol) e CH3I (1,5 mg, 0,11 mmol) foram 15 adicionados à mistura de reação na mesma temperatura e agitados durante a noite. Depois a mistura foi lavada com água (10 ml x 3), depois salmoura, e a camada orgânica foi secadas em Na2SO4, filtrada, e evaporada até a secura. O resíduo (do intermediário S-1) foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

((2-metoxietóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto S)

OH

O composto S foi preparado a partir do intermediário S-I usando métodos de desbenzilação análoga àquele descritos no Exemplo 6 acima. MS ESI m/z (%) 481 (M + H)+, 498 (M + NH4)+, 961 (2M + 1)+, 525 (M + HCOOH - H)'. 1H-RMN (CD3OD5 300 ΜΗζ) δ 1,186 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,577 (dd, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,404 (m, 7 H), 3,601 (m, 5 H), 3,844 (d, J = 5 11,1 Hz, 1 H), 4,049 (dd, J = 18, 15 Hz, 2 H), 4,459 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,537 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,743 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,073 (s, 4 H), 7,415 (s, 1 H), 7,459 (s,l H).

Exemplo 11

Este exemplo ilustra a preparação do composto T de acordo com o método fornecido na Figura 12.

Preparação de l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-

((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran2-il)benzilóxi)-propan-2-ona (do Intermediário T-1)

OBn

Uma mistura de cloreto de paládio (159 mg, 0,053 mmol) e 15 cloreto de cobre (267 mg, 0,27 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada por 2,5 horas na temperatura ambiente. (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro5-(4-etilbenzil)fenil)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2Hpiran (do intermediário O-l) (300 mg, 0,36 mmol) foi adicionado à mistura e agitado durante a noite sob oxigênio. A mistura de reação foi filtrada, o 20 filtrado foi vertido em água e extraído com acetato de etila (20 ml x 3). Os combinados extraídos foram secados em Na2SO4, filtrados, e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa, que produziu l-(5- cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)propan-2-ona (do

intermediário T-l) (178 mg, 0,33 mmol, rendimento 58,2 %). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 ΜΗζ) δ 1,062 (t, J = 8,1 Hz, 3 H), 1,988 (s, 3 H), 2,452 (dd, J = 8,1 Hz, 2 Η), 3,603 (m, 6 Η), 3,793 (m, 2 Η), 3,997 (s, 2 Η), 4,125 (s, 2 Η), 4,491 (m, 7 Η), 4,744 (m, 4 Η), 6,789 (m, 2 Η), 7,015 (m, 4 Η), 7,169 (m, 5 Η), 7,288 (m, 13 Η), 7,457 (s, 2 Η).

Preparação de l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-

((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran2-il)benzilóxi)-propan-2-ol (do Intermediário T-2)

OBn

NaBH4 (4,5 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a uma solução de

l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)propan-2-ona (do

intermediário T-1) (50 mg ,0,06 mmol) em THF (5 ml) e sagitado por 1 hora na temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de NH4Cl saturado (2 ml), e a mistura foi depois extraída com acetato de etila (10 ml x 3). Os combinados extraídos foram secados em Na2SO4, filtrados, e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa, que produziu l-(5- 15 cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris-(benzilóxi)-6-

(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)propan-2-ol (do

intermediário T-2) (49 mg, 0,058 mmol, rendimento 97,8 %).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-fluoropropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto T)

OH

O intermediário T3 foi preparado a partir do intermediário T2 usando reagente DAST, e composto T foi preparado a partir do intermediário Τ3 pela desbenzilação usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 9. MS ESI m/z (%) 482 (M + H)+, 500 (M + NH4)+, 527 (M + HCOOH - H)'. 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1,186 (t, J = 7,5 Hz, 3 H),

1,306 (ddd, J = 23,4, 6,5, 0,6 Hz, 3 H), 2,578 (dd, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,409 (m, 4 H), 3,553 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,646 (m, 2 H), 3,850 (d, J = 12 Hz, 1 Η), 1 H, 4,050 (dd, J = 18, 15 Hz, 2 H), 4,462 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,595 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,799 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 7,076 (s, 4 H), 7,411 (s, 1 H), 7,457 (s, 1 H).

Exemplo 12

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

((2-metoxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto U)

OH

O composto U foi preparado a partir do intermediário T-2 usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 10 acima. MS ESI m/z (%) 495 (M + H)+, 512 (M + NH4)+, 989 (2M + H)+, 539 (M + HCOOH H)\ 1H-RMN (CD3OD, 300 ΜΗζ) δ 1,145 (dd, J = 6,3, 1,2 Hz, 3 H), 1,185 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,578 (dd, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,440 (m, 11 H), 3,856 (d, J =

11,4 Hz, 1 H), 4,049 (dd, J = 18, 15 Hz, 2 H), 4,462 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,561 (dd, J = 12,3, 1,8 Hz, 1 H), 4,748 (dd, J = 12,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,075 (s, 4 H), 7,049 (s, 1 H), 7,456 (s, 1 H).

Exemplo 13

Preparação de (5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R,6R)

3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)metanol (do Intermediário V-1) OBn PdCl2 (23,7 mg, 0,133 mmol, 2,2 eq) e NaOAc (76 mg, 0,285 mmol, 4 eq) foram adicionados a uma solução de (2S,3S,4R,5R,6R)-2-(2- (aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6- (benziloximetil)tetraidro-2H-piran (do intermediário 0-1) (50 mg, 0,061 5 mmol) em HOAciH2O (9:1) (1 ml), e a mistura foi agitada a 70° C por 1 hora. Depois que a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4 anidro, concentradas e purificadas pela TLC preparativa para obter 30 mg do intermediário V-I.

Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2-

(benziloximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2,2,2-trifluoroetóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário V-2)

F

A uma solução de (5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R, 6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)fenil)15 metanol (0,783 g, I mmol) (V-I) em tolueno (2 ml) foi adicionado ADDP (2 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 10 min e depois Bu3P (2 mmol) foi adicionado. Depois de agitar por 1 hora, CF3CH2OH (1,0 g, 10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite. Depois da remoção dos voláteis sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela LC20 MS preparativa para obter (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2,2,2-trifluoroetóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran (do intermediário V-2). 10

15

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2,2,2-trifluoroetóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto V)

O composto V foi preparado a partir do intermediário V-2 usando métodos de desbenzilação análoga àquele descritos no Exemplo 6 acima. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,18 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 3,36 - 3,46 (4 H, m), 3,63 - 3,69 (1 H, m), 3,85 (1 H, d, J = 1,2 Hz), 3,98 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 4,064 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,42 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 4,71 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,94, (1 H, d, J = 12,0 Hz), 7,084 (4 H, s),

7,47 (1 H, s), 7,41 (1 H, s).

Exemplo 14

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-hidróxi-3-metoxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran

3,4,5-triol (Composto W)

O^r0h

1

20

O composto W foi preparado de um mistura dos compostos Q

1 e Q-2 usando métodos evidentes para aqueles habilitados na técnica. 1HRMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,17 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 3,23 (3 H, s), 3,25 - 3,91 (11 H, m), 4,02 (2 H, s), 3,40 - 3,57 (3 H, m), 7,60 (4 H, m), 7,27 (1 H, s), 7,37 (1 H, d, J = 4,2 Hz).

Exemplo 15 Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-(metilamino)propóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran

3,4,5-triol (Composto X)

H

HC

OH

A uma solução de l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3R,4R,5S,

6R)-3,4,5-triidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)-propan2-ona (composto K) (0,478 g, 1 mmol) em etanol (5 ml), foi adicionado CH3NH2/etanol (10 mmol) a 0o C. AcOH (catalítico) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora a 0o C. NaBH3CN (3 mmol) foi adicionado, e a reação foi monitorada pela LC-MS. Depois a reação foi completada, acetato 10 de etila e água foram adicionado. A camada orgânica foi separada e secada em NaSO4 anidro, lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado pela LC-MS preparativa para obter composto X. 1H-RMN (300

(1 H, s), 7,45 (1 H, s).

Exemplo 16

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-hidróxi-3-(metilamino)propóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol (Composto Y)

MHz, CD3OD): δ 1,16 (3 H, 1,16, J = 7,5 Hz), 1,27 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 2,52

- 2,63 (6 H, m) 3,33 - 3,71 (9H, m), 3,86 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 4,04 (2 H, s), 4,46 (1 H, d, J = 8,7 Hz), 4,58 (1 H, dd, J = 5,7 Hz), 7,03 - 7,09 (4 H, m), 7,41 O composto Y foi preparado a partir de uma mistura dos compostos Q-Ie Q-2 usando métodos evidentes para aqueles habilitados na técnica. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,18 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 2,67 (3 H, s) 2,96 - 3,15 (2 H, m), 3,35 - 3,66 (6 H, m), 3,88 (1 5 H, d, J = 12 Hz), 3,96 - 4 ,01 (1 H, m), 4,05(2 H, s), 4,48 (1 H, d, J = 9 Hz), 4,57 (1 H, dd, J = 7,2 Hz), 4,77 (2 H, t, J = 12,3 Hz), 7,05 - 7,11 (4 H, m), 7,41 (1H, s) 7,47 (1 H, s).

Exemplo 17

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((3- (dietilamino)-2-hidroxipropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil) tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto Z)

OH

O composto Z foi preparado a partir de uma mistura dos compostos Q-Ie Q-2 usando métodos evidentes para aqueles habilitados na técnica. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,19 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,28 (6 H, 15 t, J = 7,2 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,2 Hz), 3,12 - 3,25 (6 H, m), 3,53 - 3,66 (5 H, m), 4,02 (2 H, m), 4,09 - 4,17 (1 H, m), 4,26 (1 H, dd, J = 3 Hz), 2,45 - 2,65 (2 H, m), 4,8 (1 H, t, J = 12,3 Hz), 7,05 - 7,12 (4 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,47(1 H, d, J = 2,4 Hz).

Exemplo 18

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

((2-hidróxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)propóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AA) OH

O composto AA foi preparado a partir de uma mistura dos compostos Q-Ie Q-2 usando métodos evidentes para aqueles habilitados na técnica. IH-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,190 (3 H, m, 7,5 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 3,37 - 4,13 (14 H, m), 4,27 (1 H, d, J = 3 Hz), 4,49 (1 H, dd, J = 8,4 Hz), 4,58 (1 H, dd, J = 4,8 Hz), 4,75 (1 H, dd, J = 6,9 Hz), 7,08 - 7,11 (4

H, m), 7,42 (1 H, s), 7,46 (1 H, s).

Exemplo 19

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-morfolinopropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto AB)

OH

O composto AB foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 15 acima (usando morfolina no lugar de metilamina). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,18 (3 H, t, J = 7,8 Hz), 1,32 (3 H, dd, J = 3,6 Hz), 2,58 (2 H, q, J = 7,8 Hz), 3,03 - 3,11 (4 H, m), 3,34 3,39 (2 H, m), 3,43 - 3,45 (2 H, m), 3,58 - 3,67 (2 H, m), 3,72 - 3,89 (6 H, m),

4,06 (2 H, s), 4,46 - 4 ,50 (1 H, m), 4,56 (1 H, dd, J = 3,9 Hz), 4,81 (2 H, dd, J = 6,3 Hz), 7,05 - 7,12 (4 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,49 (1 H, s).

Exemplo 20

Preparação de 2-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenil)etanol (do Intermediário AC) A uma solução esfriada (0o C) de olefina (453 mg, 1,35 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado às gotas 9-BBN (3,24 ml, 1,62 mmol, 0,5 M em THF) em 30 minutos. Depois que a adição foi completa, o banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi reesfriada a 0o C e extinta pela adição às gotas de MeOH (2,2 ml). NaOH aquoso (2 M, 5,6 ml) e 30 % de H2O2 (1,2 ml) foram adicionados à mistura agitada. Depois de ser agitada por 3 horas, a mistura foi extraída 3 x com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4. A concentração deu o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia cintilante (usando 100 % de éter de petróleo a PEiEtOAc 5:1 como eluente) para produzir 336 mg do produto do título. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,13 (q, 4 H), 4,00 (s, 2 H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 3 H).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(alilóxi)etil)-4-cloro5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AD)

OH

O composto AD foi preparado usando o intermediário AC e métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,39 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 5,97 - 5,84 (m, 1 H), 5,29 - 5,12 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,03 - 3,97 (m, 4 H), 3,85 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,70 - 3,62 (m, 3 H), 3,48 - 3,37 (m, 4 H), 3,12 - 3,03 (m, 1 H), 2,95 - 2,86 (m, 1 H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 477 (M + 1) +, calc. 476. Exemplo 21

Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro

5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2-oxoetóxi)etil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila

triacetato (do Intermediário AE)

o

OAc

O3 foi borbulhado através de uma solução esfriada (-78° C) de

triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)-6-(2-(2-(alilóxi)etil)-4-cloro5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (104 mg, 0,16 mmol) em CH2Cl2 (8 ml) até que a cor virou para azul. Depois argônio foi borbulhado através da solução de reação até que a solução se tome incolor. Me2S (0,12 10 ml, 1,6 mmol) foi adicionado à solução de reação, que foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado pela TLC preparativa para produzir 63 mg do composto do título. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 9,69 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,13 - 7,06 (m, 4 H), 5,36 - 5,12 (m, 3 H), 4,72 (d, J = 9,3 15 Hz, 1 H), 4,26 - 4 ,07 (m, 4 H), 4,01 (s, 2 H), 3,88 - 3,64 (m, 3 H), 3,16 - 3,06 (m, 1 H), 2,98 - 2,89 (m, 1 H), 2,60 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,04 (s, 6 H), 2,00 (s,

3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Preparação de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2- (acetoximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2- hidroxietóxi)etil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (do Intermediário AF)

OAc

A uma solução esfriada (0o C) de triacetato de (2R,3R,4R,5S, 6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2-oxoetóxi)etil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (25 mg, 0,039 mmol) e NaBH4 (5,5 mg, 0,145 mmol) em THF (0,8 ml), foi adicionado MeOH (0,03 ml) às gotas. Depois de ser agitada por 1 hora na mesma temperatura, a reação foi extinta pela adição de NH4Cl saturado. A mistura foi extraída 3 x com EtOAc. As camadas 5 orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. A concentração deu o produto puro no rendimento quantitativo. MS ESI (m/z) 649 (M + 1) +, calc. 648.

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- (2-(2-hidroxietóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (CompostoAG)

OH

A uma solução de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetóximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2-hidroxietóxi)etil)fenil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triila (31 mg, 0,048 mmol) em THF:Me0H:H20 (2:3:1, 0,6 ml) foi adicionado LiOH-H2O (2,8 mg, 0,067 mmol). Depois de ser agitada 15 durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado 1 x com salmoura, 1 x com salmoura contendo 1% de NaHSO4 e 1 x com salmoura antes de secar em Na2SO4. A concentração deu 22 mg do composto do título. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,38 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,07 (s, 4 H), 4,47 (dd, J = 20 9,6, 3,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,71 - 3,62 (m, 5 H), 3,53 - 3,46 (m, 4 H), 3,39 - 3,37 (m, 2 H), 3,13 - 3,03 (m, 1 H), 2,97 - 2,87 (m, 1 H), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 481 (M + 1) +, calc. 480.

Exemplo 22

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

(2-(2-fluoroetóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AH)

OH

A uma solução esfriada (-78° C) de triacetato (2R,3R,4R,5S, 6S)-2-(acetoximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2-hidroxietóxi)etil)fenil)-tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (28,7 mg, 0,044 mmol) em CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado DAST (0,04 ml, 0,3 mmol) às gotas. Depois de ser agitado por

2,5 horas na mesma temperatura, a reação foi extinta pela adição de Na2CO3 saturado. A mistura foi extraída 3 x com CH2Cl2, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1 x com salmoura e secadas em Na2SO4. A concentração deu o produto bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem 10 outra purificação. A uma solução do produto bruto em THFiMeOHiH2O (2:3:1, 0,8 ml), foi adicionado LiOH-H2O (3,7 mg, 0,088 mmol). Depois de ser agitada durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado 1 x com salmoura, 1 x com salmoura contendo 1 % de NaHSO4 e 1 x com salmoura antes de secar 15 em Na2SO4. A concentração deu o produto bruto, que foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 5,7 mg do composto do título. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,38 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 4,59 - 4,56 (m, 1 H), 4,46 - 4 ,40 (m, 2 H), 4,05 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,75 - 3,61 (m, 5 H), 3,48 - 3,36 (m, 4 20 H), 3,13 - 3,03 (m, 1 H), 2,96 - 2,87 (m, 1 H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 483 (M + 1) +, calc. 482.

Exemplo 23

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-(2-(2,2- difluoro-etóxi)etil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran3,4,5-triol (Composto AI) OH

O Composto Al foi preparado a partir do intermediário AE usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 22 acima. 1H-RJMN (CD3OD5 300 MHz) δ 7,38 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 6,10 - 5,70 (m, 1 H), 4,45 - 4,42 (m, 1 H), 4,05 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 15,1 Hz, 5 1 H), 3,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,80 - 3,59 (m, 5 H), 3,48 - 3,36 (m, 4 H), 3,13 - 3,03 (m, 1 H), 2,96 - 2,86 (m, 1 H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 501 (M + 1) +, calc. 500.

Exemplo 24

Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)fenil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário AJ)

OBn

A solução de metanossulfonato de 5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2- ((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran2-il)fenetila (58 mg, 0,066 mmol) em 0,8 ml de CF3CH2ONa 1,5 M em 15 CF3CH2OH foi agitada a 60° C sob argônio. Depois a mesma foi agitada por cerca de 9 horas, um adicional de 0,6 ml de 1,5 M de CF3CH2ONa em CF3CH2OH foi adicionado e a mistura foi agitada por mais 15 horas a 60° C. Depois da remoção do voláteis com um evaporador rotativo sob vácuo, o resíduo foi particionado entre água e EtOAC. A camada orgânica foi 20 separada, lavada com salmoura e secadas em Na2SO4. A concentração deu o produto bruto, que foi purificado pela TLC preparativa para produzir 30 mg do composto do título. MS ESI (m/z) 896 (Μ + NH4) +, calc. 878. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- (2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto AK)

OH

Uma mistura de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- 5 (benziloximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)fenil)tetraidro-2H-piran (30 mg, 0,034 mmol) e 10 % de Pd/C (30 mg) em 6 ml de MeOHiTHF (1:1) foi agitada sob atmosfera de H2 (1 atm) por 2 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto, que foi purificado pela HPLC para produzir 9 mg do composto do 10 título. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,40 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,10 (s, 4 H), 4,44 - 4,41 (m, 1 H), 4,06 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,00 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,95 - 3,79 (m, 5 H), 3,67 - 3,61 (m, 1 H), 3,48 - 3,46 (m, 2 H), 3,39 - 3,36 (m, 2 H), 3,15 - 3,05 (m, 1 H), 2,98 - 2,91 (m, 1 H), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 H),

1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 519 (M + 1) +, calc. 518.

Exemplo 25

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((3-hidroxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AL)

OH

O composto AL foi preparado a partir do composto I usando métodos análogos àqueles descritos acima como estará evidente para aqueles habilitados na técnica. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,46 (s, 1 H), 7,40 (s,

1 H), 7,08 (s, 4 H), 4,73 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 9,0 Hz, I Η), 4,08 (d, J = 15,0 Hz, I Η), 4,02 (d, J = 15,0 Hz, I Η),

3,86 (d, J = 12,0 Hz, I Η), 3,68 - 3,60 (m, 4 Η), 3,44 - 3,29 (m, 5 Η), 2,58 (q, J = 7,6 Hz, 2 Η), 1,86 - 1,79 (m, 2 Η), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 481 (M+ 1)+, calc. 480.

Exemplo 26

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- (2-(prop-2-inilóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AM)

HO0' Y^oh OH

O composto AM foi preparado a partir do composto AD usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 5 acima. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,38 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,10 (s, 4 H), 4,45 - 4,42 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,99 (d, J =

15,6 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 12,3, 1,5 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,67 3,62 (m, 1 H), 3,48 - 3,45 (m, 2 H), 3,40 - 3,37 (m, 2 H), 3,13 - 3,04 (m, 1 H), 2,96 - 2,89 (m, 1 H), 2,83 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 2,57 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 475 (M + 1)+, calc. 474.

Exemplo 27

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(but-2-inilóxi)etil)-4- cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AN)

OH

O Composto AN foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 20 acima. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,39 (s, I Η), 7,27 (s, I Η), 7,08 (s, 4 Η), 4,45 - 4,42 (m, 1 Η), 4,10 (q, J = 2,4 Hz,

2 Η), 4,06 (d, J = 15,6 Hz, 1 Η), 4,00 (d, J = 15,6 Hz, 1 Η), 3,86 (d, J= 11,1 Hz, 1 Η), 3,74 - 3,62 (m, 3 Η), 3,49 - 3,47 (m, 2 Η), 3,40 - 3,38 (m, 2 Η), 3,12

- 3,02 (m, 1 Η), 2,95 - 2,86 (m, 1 Η), 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 1,82 (t, J = 2,4 Hz, 3 Η), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 489 (Μ + 1)+, calc. 488.

Exemplo 28

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)2-(2-(prop-2-inilóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AO)

OH

O Composto AO foi preparado usando métodos análogos

àqueles descritos no Exemplo 5 acima. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,37 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,45

- 4,42 (m, 1 H), 4,15 (d, J = 2,1 Hz, 2 H), 4,01 - 3,94 (m, 4 H), 3,85 (d, J =

12,3 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,68 - 3,62 (m, 1 H), 3,48 - 3,45 (m, 2 H), 3,40 - 3,38 (m, 2 H), 3,13 - 3,04 (m, 1 H), 2,96 - 2,87 (m, 1 H), 2,83 (t, J =

2,1 Hz, 1 H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 491 (M + 1) +, calc. 490.

Exemplo 29

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)

2-(2-(2-hidroxietóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AP)

OH

O composto AP foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 20 e 21 acima. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,37 (s, I Η), 7,27 (s, 1 Η), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η), 4,49 - 4,46 (m, 1 Η), 4,01 - 3,94 (m, 4 Η), 3,85 (dd, J = 12,3, 1,5 Hz, 1 Η), 3,72 - 3,62 (m, 5 Η), 3,54 - 3,46 (m, 4 Η), 3,41 - 3,37 (m, 2 Η), 3,12 - 3,03 (m, 1 Η), 2,97 - 2,87 (m, 1 Η), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); MS ESI (m/z) 497 (Μ + 1)+, calc. 496.

Exemplo 30

Este exemplo ilustra a preparação do composto AW de acordo com o método fornecido na Figura 13.0 método geral é aplicável para outros compostos da presente invenção.

Preparação de (5-bromo-2-cloro-4-metoxifenil)(4-etilfenil)

metanona (do Intermediário AR)

O

A uma solução de ácido 4-etila benzóico (AQ) (0,50 g, 3,33 mmol) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionado às gotas cloreto de oxalila (0,32 ml, 3,68 mmol) seguido pela N,N-dimetilformamida (0,1 ml). Depois de ser agitada por 2 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano seco (20 ml) na temperatura ambiente sob argônio. Depois de esfriar a -5o C, 1-bromo4-cloro-2-metoxibenzeno (0,6 g, 2,78 mmol) foi adicionado. Depois AICI3 (0,43 g, 3,33 mmol) foi adicionado às porções e a temperatura de reação foi mantida entre -5o C e O0 C. Depois de ser agitada na temperatura ambiente por quatro horas, a mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano (80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl I M (10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml), e depois secadas em Na2SO4 anidro. A concentração sob pressão reduzida deu AR como um sólido branco. Rendimento: 0,5 g (52,3 %). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 3,99 (s,

3 H), 2,76 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). Preparação de l-bromo-4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-metóxibenzeno (do Intermediário AS)

Br ^

A uma solução de (5-bromo-2-cloro-4-metoxifenil)(4-etil

fenil)metanona (AR) (7,08 g, 20 mmol) em ácido 2,2,2-trifluoroacético (50

agitar por 10 minutos na temperatura ambiente, ácido trifluorometanosulfônico (0,1 ml) foi adicionado. A temperatura de reação foi elevada ao refluxo. Depois de agitar por 2 horas, TLC mostrou que a reação foi completada. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em 10 EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O, NaHCO3 e salmoura. Depois de secar em Na2SO4 anidro, o mesmo foi filtrado e concentrado para dar AS como um óleo amarelo (6,18 g, rendimento 91 %).

benzeno (AS) (5,1 g, 15 mmol) em CH2Cl2 anidro (15 ml), a solução do BBr3 em CH2Cl2 (1 M, 20 ml) foi adicionada às gotas a -5o C. Depois BBr3 foi 20 adicionado, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas, depois que TLC mostrou que a reação foi completada. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura. Depois de secar com Na2SO4 anidro, a porção orgânica foi filtrada e concentrada para dar AT como um óleo (4,49

g, rendimento 92 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,22 (s, 1 H), 7,13 (m, 4

ml) foi adicionado trietilsilano (4,65g , 40 mmol) sob argônio. Depois de

Ή-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,33 (s, 1 H), 7,13 (m, 4 H), 6,92 (s, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 2,52 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), l,23(t, J = 7,5 Hz, 3 H).

15

Preparação de 2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenol (do Intermediário AT)

A uma solução de l-bromo-4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-metóxi

H), 7,07 (s, 1 H), 5,42 (s, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 2,54 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3 Η).

Preparação de 2-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenóxi) etanol (do Intermediário AU)

A uma solução de 2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenol (AT) (3,26 g, 10 mmol) em DMF anidro (15 ml), NaH (0,72 g, 30 mmol) foi adicionado às porções. A mistura de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente, e depois 2-bromoetanol (3,75 g, 30 mmol) foi adicionado às gotas, e a mistura de reação foi aquecida a 45° C durante a noite. A TLC mostrou que a reação foi completada. A reação foi extinta com o NH4Cl saturado, a mistura foi extraída com EtOAc, e depois lavada com água e salmoura. Depois de secar com Na2SO4 anidro, a porção orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para dar AU como um óleo (3,00 g, rendimento 81 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32 (s, 1 H), 7,13 (m, 4 H), 6,94 (s, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 3,57 ~ 3,99 (m, 4 H), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Preparação de l-(2-(alilóxi)etóxi)-2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)benzeno (do Intermediário AV)

A uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenóxi)etanol (AU) (1,85 g, 5 mmol) em DMF anidro (10 ml), NaH (0,36 g 20 ,15 mmol) foi adicionado às porções, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois brometo de alila (1,82 g, 15 mmol) foi adicionado às gotas, e a mistura foi aquecida a 45° C durante a noite. A reação foi extinta com o NH4Cl saturado e a mistura foi extraída com EtOAc, e depois lavada com água e salmoura. Depois de secar com Na2SO4 anidro, a 25 porção orgânica foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para dar AV como um óleo (1,74 g, rendimento 85 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 ΜΗζ) δ 7,31 (s, 1 Η), 7,13 (m, 4 Η), 6,94 (s, 1 Η), 5,94 (m, 1 Η), 5,26 (m, 2 Η), 4,14 (m, 4 Η), 3,96 (s, 2 Η), 3,84 (m, 2 Η), 2,64 (q, J = 7,5 Hz, 2 Η), l,22(t, J = 7,5 Hz, 3 Η).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(alilóxi)etóxi)-4- 5 cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AW)

OH

A uma solução de l-(2-(alilóxi)etóxi)-2-bromo-5-cloro-4-(4- etilbenzil)benzeno (AV) (1,74 g, 4,25 mmol) em THF anidro (10 ml) a -78° C, foi adicionado às gotas n-BuLi (2,9 M, 1,76 ml) e a agitação foi continuada a -78° C por 1 hora. A mistura foi transferida a uma solução de (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(trimetilsililóxi)-6-((trimetilsililóxi)metil)-tetrahidropiran-2-ona (2,18 g, 4,68 mmol) em THF anidro (10 ml) a -78° C, e agitação foi continuada a -78° C por 2 horas até que o material de partida fosse consumido. Depois de extinguir com ácido metanossulfônico (1 g em 10 ml de MeOH), a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. H2O (20 ml) foi adicionada, e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado, água e salmoura, e depois secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para fornecer o produto bruto (0,8 g, Rf= 0,ΙΟ,2, EtOAciPE = 2:1). O produto bruto foi dissolvido em CH3CN anidro (10 ml), Et3SiH (1 ml) foi adicionado, a mistura foi esfriada a -5o C, e BF3-Et2O (0,6 ml) foi adicionada às gotas. A reação foi deixada aquecer a 20° C e agitada durante a noite. Depois a reação foi completada, a mesma foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com água e salmoura. O resíduo foi depois secado com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para dar um sólido, que foi purificado pela HPLC preparativa e secado por congelamento para dar o produto final AW como um pó branco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,34 (s, 1 H), 7,07 (s, 4 H), 7,04 (s, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 5,28 ~ 5,35 (m, 1 H), 5,17 5 ~ 5,22 (m, 1 H), 4,54 (d, J = 9,0Hz, 1 H), 4,03 ~ 4,15 (m, 4 H), 3,97 (d, J 2,1 Hz, 2 H), 3,79 ~ 3,87 (m, 2 H), 3,62 ~ 3,72 (m,l H), 3,45 ~ 3,51 (m, 2 H), 3,35 ~ 3,44 (m, 2 H), 3,29 ~ 3,31 (m, 4 H), 2,56 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Exemplo 31

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2-inilóxi)metil)-4-

cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AX)

OH

O composto AX foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,11 (s, 4 H), 4,84 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,59 (d, J =

11,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,18 (d, J - 2,4 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,71

3,67 (m, 1 H), 3,52-3,41 (m, 4 H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,90 (t, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 475 [(M + 1)+], 492 [(M + 18)+], 519 [(M + 45)’].

Exemplo 32

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2-inilóxi)metil)-4- cloro-5-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AY) OH O composto AY foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,45 (s, 1 H), 7,38 (s,l H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,80 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 5 4,15 - 4,16 (m, 2 H), 4,00 (dd, J = 14,8 Hz, 20,8 Hz, 2 H), 3,96 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,64 - 4,69 (m,l H), 3,39-3,48 (m,4 H), 1,87 (t, J = 2,0 Hz, 3 H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 491 [(M + 1)+], 535 [(M + 45)'].

Exemplo 33

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5-

(4-etoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto AZ)

HO^

HO'' Oh OH

O composto AZ foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,48 (s,l H), 7,42 (s, 1 H), 7,11 (s, 4 H), 5,93 - 5,87 (m, 1 H), 5,24 (dd, J = 17,2,

1,6 Hz, 1 H), 5,11 (dd, J = 1,6, 10,4 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,96 (q, J = 6,8 Hz ,2 H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,67 (m, 1 H), 3,52 - 3,41 (m, 4 H), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 479 [(M + 1)+], 523 [(M + 45)'].

Exemplo 34

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2-inilóxi)metil)-4- cloro-5-(4-metoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BA)

OH

O composto BA foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD5 400 MHz) δ 7,45 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,80 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,48 (d, J - 9,2 Hz, 1 H),

4,15 - 4,16 (m, 2 H), 4,00 (dd, J = 14,8, 20,8 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,64 - 4,69 (m, 1 H), 3,39 - 3,48 (m, 4 H), 1,87 (t, J = 2,0 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 477 [(M + 1)+], 521 [(M + 45)'].

Exemplo 35

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(alilóxi)benzil)-2-

(aliloximetil)-4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BB)

OH

O composto BB foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,48 15 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,11 (s, 4 H), 5,93 - 5 ,87 (m, 2 H), 5,24 (m, 4 H), 4,85 (d, J - 12,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,55 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,71

3,67 (m, 1 H), 3,52 - 3,41 (m, 4 H); LC-MS (m/z) 491 [(M + 1)+], 535 [(M + 45)·].

Exemplo 36

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2-inilóxi)metil)-4- cloro-5-(4-hidroxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BC)

OH

O composto BC foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima. 1H-RMN (CD3OD5 400 MHz) δ 7,45 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,80 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 9,2 Hz, 1 H),

4,15 - 4,16 (m, 2 H), 4,00 (dd, J = 14,8 Hz, 20,8 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,64 - 4,69 (m, 1 H), 3,39 - 3,48 (m, 4 H), 1,87 (t, J = 2,0 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 463 [(M + 1)+], 507 [(M + 45)'].

Exemplo 37

Preparação de ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)

2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-3,4,5-triidroxitetraidro-2H-piran-2-il)acetato de metila (Composto BD)

OH

O composto. BD foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos acima como estará evidente para aqueles habilitados na técnica. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,11 (s, 4 H), 4,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz,

1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,67 (m, 1 H), 3,52-3,41 (m, 4 H), 2,94 (s, 1 H), 2,60 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 503 [(M + 1)+], 547 [(M + 45)'].

Exemplo 38

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- (2-(prop-2-inilóxi)etóxi)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BE)

OH

O composto BE foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 30 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,36 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,10 (s, 4 H), 7,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,51 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,21 (m, 1 H), 4,08 (m, 1 H), 4,01 (m, 2 H), 3,84 ~ 3,96 (m, 3 H),

3,68 (m, 1 H), 3,39 ~ 3,54 (m, 4 H), 3,33 (m, 3 H), 2,61 (dd, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 491 [( M + 1)+], 535 [(M + 45)'].

Exemplo 39

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(but-2-inilóxi)etóxi)4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BF)

OH

O composto BF foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 30 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,35 (s, 1 H), 7,10 (s, 4 H), 7,04 (s, 1 H), 4,63 (m, 1 H), 4,23 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 3,84 ~ 3,89 (m, 3 H), 3,67 (m, 1 H), 3,48 ~ 3,50 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 2,59 (dd, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,85 (t, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,20 (t, J =

7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 505 [(M + 1)+], 522 [(M + 18)+], 549 [(M + 45)'].

Exemplo 40

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-(2-(ciclopentilóxi)etóxi)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran

3,4,5-triol (Composto BG) OH

O composto BG foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 30 acima. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,35 (s, 1 H), 7,09 (s, 4 H), 7,06 (s, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 4,11 (m, 2 H), 4,08 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 3,84 ~ 3,87 (m, 1 H), 3,78 (m, 2 H), 3,65 ~ 3,69 5 (m, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 2,60 (dd, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,72 ~ 1,81 (m, 6 H), 1,57 ~ 1,59 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 521 [(M+l)4], 565 [(M+ 45)’].

Exemplo 41

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)2-(2-(2-fluoroetóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BH)

OH

O composto BH foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos nos Exemplos 9 e 20 acima. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,38 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 6,78 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 15 4,58 (m, 1 H), 4,43 (m, 2 H), 3,98 (m, 4 H), 3,85 (m, 1 H), 3,68 (m, 5 H), 3,47 (m, 4 H), 3,07 (m, 1 H), 2,93 (m, 1 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS ESI+ (m/z) 499 (M + 1)+, 516 (M + 18)+; ESI- (m/z) 543 (M + 45)'.

Exemplo 42

Este exemplo ilustra a preparação do composto BO de acordo com o método fornecido na Figura 14. O método geral é aplicável para outros compostos da presente invenção.

A preparação de (2-bromo-5-cloro-4-(4-etoxibenzil)fenil)metanol (do Intermediário BI)

HO' ^ -Cl

Br'

O Intermediário BI foi preparado usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1 acima para substituir etoxibenzeno no lugar do etilbenzeno na preparação do intermediário F.

Preparação de l-bromo-2-(bromometil)-4-cloro-5-(4- etoxibenzil)benzeno (do Intermediário BJ)

Br

A uma solução agitada a O0 C do intermediário BI (3,12 g,

8,776 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado PBr3 (0,91 ml, 9,654 mmol).

Depois da adição, a mistura foi aquecida a 100° C e agitada por 4,5 horas. Um

adicional de 0,2 ml de PBr3 foi adicionado e a solução foi continuamente

agitada por 4 horas a 100° C. A mistura foi esfriada até a temperatura

ambiente e extinta pela adição de 20 ml de água. A solução foi extraída com

acetato de etila (30 ml x 3), e as camadas orgânicas combinadas foram

lavadas com água e salmoura, e depois secadas em Na2SO4. Depois da

remoção dos voláteis, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna

(eluir com EtOAciPE = 1:30) para obter 2,8 g do intermediário BJ.

Preparação de ácido 3-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etoxibenzil)

fenil)propiônico (do Intermediário BK)

O

HO

Br

Uma solução of NaOEt (recém preparada a partir de 0,84 g Na e 10 ml de etanol) foi adicionado ao malonato de dietila (5,53 ml, 0,036 mol) em 10 ml de etanol. Depois de agitar por 1 hora na temperatura ambiente, a solução resultante foi adicionada a uma suspensão de l-bromo-2- (bromometil)-4-cloro-5-(4-etoxibenzil)benzeno (BJ) (2,8 g, 0,0067 mol) em 10 ml de etanol e aquecida a 80° C durante a noite. O etanol foi removida pela destilação. A solução remanescente foi esfriada a 0o C, diluída com água, e acidificada até o pH 2 com conc. HCl. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secadas 5 em Na2SO4, concentradas, e o resíduo foi absorvido em 40 ml de etanol e 50 ml de solução aquoso NaOH. A mistura foi aquecida ao refluxo por 4 horas, e depois o etanol foi removido pela distilação. A solução foi esfriada a 0o C, acidificada com 50 ml de HCl conc. e depois aquecida ao refluxo durante a noite. A solução foi basificada até o pH 12 e extraída com acetato de etila. A 10 solução aquosa foi acidificada até o pH 2 e o precipitado coletado. A torta de filtro foi lavada com água e secada sob vácuo para obter 1,07 g do intermediário BK.

Preparação de 3-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etoxibenzil)fenil)propan-l-ol (do Intermediário BL)

A uma solução agitada de 0o C de ácido 3-(2-bromo-5-cloro-4-

(4-etoxibenzil)fenil)propiônico (BK) (0,5 g, 1,26 mmol) em 8 ml de THF foi adicionado BH3 em Me2S (2 M, 3,15 ml, 6,29 mmol). Depois de agitar por 30 minutos a O0 C, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução de reação foi extinta lentamente com adição às 20 gotas de água até que mais nenhum gás evoluiu. A mistura de reação foi . absorvida em 20 ml de acetato de etila, lavada com Na2CO saturado, água e salmoura, e depois secada em Na2s04, filtrada e concentrada para obter 0,268 g do intermediário BL bruto, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

Preparação de l-bromo-2-(3-(but-2-inilóxi)propil)-4-cloro-5-

(4-etoxibenzil)benzeno (do Intermediário BM) A uma solução agitada de 3-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etóxi

benzil)fenil)propan-l-ol (BL) (0,268 g, 0,70 mmol) em 5 ml de THF foi adicionado NaH (0,034 g, 0,84 mmol, 60 %) e agitada por 40 minutos. 1- bromo-2-butino (0,094 ml, 1,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada 5 durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na2SO4, concentradas e purificadas pela TLC preparativa (eluir com EtOAciPE = 1:10) para obter 0,2 g do intermediário BM.

Preparação de (3R,4S,5S,6R)-2-(2-(3-(but-2-inilóxi)propil)-4-

cloro-5-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetraidro-2H-piran

3,4,5-triol (do Intermediário BN)

propil)-4-cloro-5-(4-etoxibenzil)benzeno (BM) (0,2 g, 0,459 mmol) em 3 ml de 1:2 x THF:tolueno seco sob Ar foi adicionado 0,22 ml de 2,5 M de n-BuLi em hexano (pré esfriado até -78° C) às gotas para garantir que a temperatura permaneça abaixo de -70° C. Depois de agitar por 40 minutos, a solução foi transferido por cânula a uma solução agitada a -78° C de (3R,4S,5R,6R)

3,4,5-tris(trimetilsililóxi)-6-((trimetilsililóxi)metil)-tetraidropiran-2-ona 20 (0,279 g, 0,597 mmol) em 2,5 ml de tolueno em uma razão que mantenha a reação abaixo de -70° C. A mistura foi agitada por 3 horas, a -78° C da adição de MeSO3 H (0,093 g, 0,964 mmol) em 2,5 ml de metanol abaixo de -75° C. Depois da adição completa, a solução de reação foi gradulamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Depois de extinguir por

OH

A uma solução agitada a -78° de l-bromo-2-(3-(but-2-inilóxi)NaHCO3 saturado aq. a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em Na2SO4. Depois da concentração, o resíduo foi purificado pela TLC preparativa (eluir com EtOAciPE = 1:5) para obter 0,11 g do intermediário BN.

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(3-(but-2-

inilóxi)propil)-4-cloro-5-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol (Composto BO)

OH

A uma solução de -20° C do intermediário BN (0, llg) em 3 10 ml de 1:1 CH3CN:CH2C12 anidro foi adicionado Et3SiH (0,13 ml, 0,802 mmol). Depois BF3-Et2O (0,076 ml, 0,601 mmol) foi adicionado às gotas. Depois da adição, a mistura foi agitada por 3,5 horas a -15° C, e depois a reação foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com EtOAc. As 15 porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em Na2SO4 anidro, concentradas, e purificadas pela LC-MS preparativa para obter o composto BO (0,045 g). IH-RMN (CD3OD): δ 7,38 (s, 1 H), 7,22 (s,

2 H), 7,11 ~ 7,08 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 6,81 ~ 6,78 (d, J = 11,6 Hz ,1 H), 4,44 (d, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,10 (q, J = 4,8, 2 Hz, 2 H), 4,01 ~ 3,96 (m, 4 H), 3,87 ~ 3,84 (m, 1 H), 3,68 ~ 3,64 (m, 1 H), 3,52 ~ 3,48 (m, 4 H), 3,41 ~ 3,39 (m, 2 H), 2,89 ~ 2,84 (dt, 1 H), 2,74 ~ 2,69 (dt, 1 H), 1,90 ~ 1,82 (m, 5 H), 1,37 ~ 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS ESI (m/z): 519 (M + H)+.

Exemplo 43

Nos Exemplos 43 e 44, as estruturas dos compostos sintetizados foram confirmados usando os seguintes procedimentos: 1H-RMN os dados foram adquiridos em um espectrômetro Varian Mercury 300 a 300 MHz, com mudanças químicas dadas como referência para a TMS interna. A análise cromatografia líquida-espectrometria de massa de ionização por eletropulverização (LC-ESI-MS) foi realizada na instrumentação consistindo de bombas de HPLC Shimadzu LC-10AD série vp e detector de UV de 5 comprimento de onda duplo, um autoamostrador Gilson 215, um detetor de dispersão de luz evaporativo Sedex 75c (ELS), e um espectrômetro de massa PE/Sciex API 150EX. O detector ELS foi ajustado a uma temperatura de 40° C, um ajuste de ganho de 7, e uma pressão de N2 de 3,3 atm. A fonte Turbo IonSpray foi utilizada no API 150 com uma voltagem de pulverização de íon 10 de 5 kV, uma temperatura de 300° C, e orifício e voltagens de anel de 5 V e 175 V respectivamente. Os íons positivos foram escaneados em Ql de 160 a 650 m/z. Injeções de 5,0 μΐ foram realizadas para cada amostra, em uma coluna Fenomenex Gemini 5 μηι Ci8. As fases móveis consistiram de 0,05 % de ácido fórmico tanto em água grau HPLC (A) quanto em acetonitrila grau 15 HPLC (B) usando os seguintes gradientes com uma taxa de fluxo de 2 ml/min: 0,00 min, 95 % A, 5 % B; 4,00 min, 0 % A, 100 % B; 5,80 min, 0 % A, 100 % B; 6,00 min, 95 % A, 5 % B; 7,00 min, 95 % A, 5 % B.

Preparação de l-bromo-4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(trifluorometóxi)-etóxi)benzeno (do Intermediário BP)

'ci

Br'

A uma solução de 2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)fenol (AT)

(0,12 g, 0,38 mmol) em CH3CN anidro (4 ml), foi adicionado terc-butóxido de potássio [solução 1,0 M em terc-butanol] (380 μΐ, 0,38 mmol) seguido pelo trifluorometanossulfonato de 2-(trifluorometóxi)etila e (0,10 g, 0,38 mmol) [preparado como descrito no Journal of Organic Chemistry, 2001, 66, 1061- 25 1063]. A mistura de reação foi agitada por 15 h na temperatura ambiente, depois que NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura foi particionada entre EtOAc e salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa para dar o intermediário BP (0,06 g, 36 %). 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,31 (s, 1 H), 7,10 (m, 4 H), 6,89 (s, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 2,61 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

5 Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

(2-(trifluorometóxi)etóxi)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BQ)

OH

A uma solução de l-bromo-4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2- (trifluorometóxi)-etóxi)benzeno (BP) (60 mg, 0,14 mmol) e (3R,4S,5R,6R)3,4,5-tris(trimetilsililóxi)-6-((trimetilsililóxi)metil)-tetraidropiran-2-ona (0,19 g, 0,41 mmol) em THF anidro (2 ml), foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 0,11 ml) em uma maneira às gotas a -78° C em 15 min. A solução resultante foi agitada

r

a -78° C por 1 hora. Acido metanossulfônico (20 μΐ em 0,5 ml de MeOH) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa eluindo com 5 % de MeOH em CH2Cl2 para coletar o produto bruto. A uma solução do produto bruto (10 mg, 0,018 mmol) em CH2Cl2 anidro (2 ml) a 0o C foi adicionado Et3SiH (6,3 mg, 0,05 mmol) e BF3-Et2O (3,7 mg, 0,05 mmol). Depois de agitar a mistura resultante por 1 hora a 0o C, as mesma foi particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2S04 e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto BQ. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,21 (s, 1 H), 7,07 (m, 4 H), 6,89 (s, 1 H), 4,29 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 Η), 3,76 (m, I Η), 3,74 - 3,49 (m, 6 Η), 2,61 (m, 3 Η), 1,20 (m, 3 Η). Exemplo 44

Preparação de l-bromo-4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etóxi)benzeno (do Intermediário BR)

~ ^ci

Br'

A uma solução de 2-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)

fenóxi)etanol (AU) (0,53 g, 1,4 mmol) em CH2Cl2 anidro (4 ml), foi adicionado 2,2,2-trifluoroetanol (0,43 g, 4,3 mmol) e resina trifenlfosfina poliestireno (0,57 g, 2,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, depois que mesma foi aquecida por 2 horas a 10 45° C. A mistura foi absorvida em Celite e purificada usando cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com um gradiente DE EtOAc em hexanos para dar o intermediário BR. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,36 (s, 1 H), 7,14 (m, 4 H), 6,94 (s, 1 H), 4,17 - 4,01 (m, 8H), 2,67 (q, J = 7,5 Hz, 2 H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3 H).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-

(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etóxi)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto BS)

A uma solução de l-bromo-4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2,2,2 -trifluoroetóxi)etóxi)benzeno (BR) (96 mg, 0,21 mmol) e (3R,4S,5R,6R)20 3,4,5-tris(trimetilsililóxi)-6-((trimetilsililóxi)metil)-tetraidropiran-2-ona (0,20 g, 0,43 mmol) em THF anidro (3 ml), foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 0,40 ml) em uma maneira às gotas a -78° C em 15 min. A solução resultante foi agitada a -78° C por 30 minutos. Depois de extinguir com ácido metanossulfônico (61 μΐ em 1,0 ml MeOH), a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de sílica e purificada pela TLC preparativa eluindo com 7 % de MeOH em CH2Cl2 para coletar o produto bruto. A uma solução do produto bruto em uma 5 mistura de CH3CNrCH2Cl2 1:1 (4 ml) foi adicionado Et3SiH (200 μΐ), seguido pela esfriamento de -40° C. À mistura esfriada foi adicionado BF3-Et2O (40 μΐ), e a mesma foi deixada aquecer até O0 C em 2 horas. Trietilamina (100 μΐ) foi depois adicionada, a mistura foi evaporada, e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto BS. 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 10 7,32 (s, 1 H), 7,04 (m, 5 H), 4,59 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 416 - 3,96 (m, 8 H), 3,66 - 3,30 (m, 7 H), 2,57 (q, J = 7,5, 2 H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS ESI m/z 532,8 (Μ - 1).

Exemplo 45

Este exemplo ilustra a preparação do composto BX de acordo com o método fornecido na Figura 15.0 método geral é aplicável para outros compostos da presente invenção.

Preparação de l-bromo-2-((but-3-inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4- etilbenzil)benzeno (do Intermediário BT)

A uma solução de l-bromo-2-(bromometil)-4-cloro-5-(4-etil20 benzil)benzeno (200 mg, 0,497 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionado NaOH (60 mg, 1,5 mmol), but-3-in-l-ol (53 mg, 1,17 mmol) e TBAI (8,5 mg, 0,023 mmol) sucessivamente. Depois de agitar durante a noite a 70° C, a solução foi diluída com água. A solução foi extraída com acetato de etila e os extratos foram lavados com uma solução saturada de NH4Cl, seguido pela 25 secagem em Na2SO4. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado pela TLC preparativa para produzir 96 mg do produto do título.

Preparação de (4-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)benzilóxi)but-l-inil)trimetilsilano (do Intermediário BU)

A uma solução esfriada (-78° C) de l-bromo-2-((but-3- inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)benzeno (BT) (96 mg, 0,245 mmol) foi adicionado LDA (2M em THF, 0,18 ml, 0,36 mmol). Depois de agitar por 20 5 minutos, TMS-Cl (50 μΐ, 0,393 mmol) foi adicionado. Depois de agitar por mais 2,5 horas adicionais, TMS-Cl (30 μΐ, 0,236 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi agitada a -78° C for 70 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente com agitação por 1,5 hora. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila e os extratos foram lavados com 10 salmoura, e secados em Na2SO4. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado pela TLC preparativa para produzir 72 mg do produto do título.

Preparação de (3R,4S,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((4- (trimetilsilil)but-3-inilóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol (do Intermediário BV)

OH

(4-(2-bromo-5-cloro-4-(4-etilbenzil)benzilóxi)but-1 -inil)trimetilsilano (BU) (72 mg) foi condensado com (3R,4S,5R,6R)-3,4,5- tris(trimetilsililóxi)-6-((trimetilsililóxi)metil)-tetraidropiran-2-ona usando métodos análogos àquelas para a preparação do intermediário H descrito no 20 Exemplo 1 acima. Para este procedimento 94 mg do produto do título bruto foi obtido. LC-MS (m/z): 621 [M + HCO2]'.

Preparação de (3R,4S,5S,6R)-2-(2-((but-3-inilóxi)metil)-4- cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metoxitetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (do Intermediário BW)

OH

A uma solução do produto bruto da etapa prévia (BV) em MeOH (1 ml) foi adicionado K2CO3 (33 mg, 0,239 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e depois os voláteis foram removidos. O resíduo 5 resultante foi absorvido com água, a solução foi extraída com acetato de etila e os extratos foram lavados com salmoura, seguidos pela secagem em Na2SO4. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 12 mg do produto do título. LC-MS (m/z): 549 [M + HCO2]'.

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-3-inilóxi)metil)-4-

cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BX)

OH

A uma solução esfriada (-30° C) de (3R,4S,5S,6R)-2-(2-((but

3-inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)-2-metóxi15 tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (BW) (12 mg, 0,0238 mmol) em 0,5 ml de CH2C12:CH3CN 1:1 foi adicionado Et3SiH (16 μΐ, 0,1 mmol) seguido pela adição de BF3-OEt2 (10 μΐ, 0,0789 mmol). Depois de agitar for cerca de 4 horas, a reação foi extinta com uma solução saturado de NaHCO3. A solução foi extraída com acetato de etila e os extratos foram lavados com salmoura, 20 seguidos pela secagem em Na2SO4. A solução foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado pela HPLC preparativa para produzir 3,5 mg do produto do título. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,47 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,10 (s, 4 Η), 4,80 (d, J = 12,4 Hz, I Η), 4,61 (d, J = 12,4 Hz, I Η), 4,49 (d, J = 8,8 Hz, I Η), 4,10 (d, J = 15,0 Hz, I Η), 4,05 (d, J = 15,0 Hz, I Η), 3,88 (dd, J - 12,0, 2,0 Hz, I Η), 3,70 - 3,64 (m, 3 Η), 3,50 (t, J = 8,4 Hz, 1 Η), 3,46 3,40 (m, 3 Η), 2,60 (q, J = 7,4 Hz, 2 Η), 2,53 - 2,49 (m, 2 Η), 2,30 (t, J = 2,6 5 Hz, 1 Η), 1,21 (t, J - 7,4 Hz, 3 H); LC-MS (m/z): 475 [Μ+Η] +, 519 [Μ + HCO2]'.

Exemplo 46

Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2-fluoroetóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário BY)

OBn

A uma solução de 2-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R ,6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)etanol (do intermediário 0-3) (60 mg, 0,07 mmol) em 5 ml de CH2Cl2 a -78° C, foi adicionado às gotas DAST (17 mg, 0,011 mmol). A 15 solução resultante foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi extinta pela adição de MeOH (2 ml), a solução foi evaporada até a secura, e o resíduo foi purificado pela TLC preparativa para obter (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2-(benzilóximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2-fluoroetóxi)metil)fenil)tetraidro-2H20 piran (do intermediário BY) (30 mg, 0,07 mmol, rendimento 49,9 %).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2- ((2-fluoroetóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto BZ) O Composto BZ foi preparado a partir do intermediário BY pela desbenzilação usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 6 acima. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,45 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,06 (s,

4 H), 4,81 (m, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 4,48 (m, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,82 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,96 (m, 4 H), 2,58 (dd, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3 H); MS (m/z) (ESI+) 469 [M + 1]+, 486 [M + 18]+, (ESI)' 513 [M + 45]'.

Exemplo 47

Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2- (benziloximetil)-6-(4-cloro-2-((2,2-difluoropropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran (do Intermediário CA)

OBn

A uma solução de l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3S,4R,5R, 6R)-3,4,5-tris(benzilóxi)-6-(benziloximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)propan-2-ona (do intermediário T-1) (60 mg, 0,07 mmol) em 6 ml de CH2Cl2 a -78° C, foi adicionado às gotas DAST (1,22 ml, 0,18 mmol). A solução resultante foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A reação foi extinta pela adição de MeOH (2 ml), a solução foi evaporada até a secura, e o resíduo foi purificado pela TLC preparativa para obter (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-tris(benzilóxi)-2-(benzilóximetil)-6-(4-cloro-2-((2,2-difluoropropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)tetraidro-2H-piran (do intermediário CA) (42 mg, 0,048 mmol, rendimento 68,1 %).

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,2-difluoropropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol (Composto CB) OH

O composto CB foi preparado a partir do intermediário CA pela desbenzilação usando métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 6 acima. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7,46 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,08 (s,

4 H), 4,80 (s, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,45 (m, 1 H), 4,06 (m, 2 H), 3,83 (s, 1 H), 3,67 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,40 (m, 4 H), 2,58 (dd, J = 7,8 Hz, 2 H), 1,64 (t, J = 18,4 Hz, 3 H), 1,18 (t, J = 7,8 Hz, 3 H); MS (m/z) (ESI)+ 518 [M + 18]+, (ESI)' 545 [M + 45]'.

Exemplo 48

Preparação de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol (Composto CC)

OH

A uma solução agitada de triacetato de (2R,3R,4R,5S,6S)-2- (acetoximetil)-6-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triila (preparado usando métodos análogos àqueles 15 no Exemplo 1 e Exemplo 5 acima, 251 mg, 0,39 mmol) em THF:MeOH: H2O (2:3:1, 6,0 ml) a 15° C, foi adicionado LiOH-H2O (19,7 mg, 0,47 mmol). Depois de agitar por 12 horas na temperatura ambiente, a reação foi completada, como indicado pela HPLC. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi 20 lavada com salmoura (20 ml), 5 % de KHSO4 em salmoura (20 ml), secada em sulfato de sódio anidro, evaporada, e o resíduo foi purificado pela TLC preparativa (PE:EtOAc:MeOH = 8:80:1, Rf= 0,45) para obter 156 mg do composto do título como um sólido branco (rendimento 84 %; pureza 99,2 %, como determinada pela HPLC). 1H-RMN (CD3OD5 400 MHz) δ 7,48 (s, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,11 (s, 4 H), 4,86 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 4,12 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,98 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,86 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,70 5 3,66 (m, 1 H), 3,52 - 3,41 (m, 4 H), 2,63 (s, 1 H),l,36 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); LCMS (m/z) 477 [(M + 1)+], 521 [(M + 45)'].

Exemplo 49

Preparação de ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-cloro-5-(4- etoxibenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-3,4,5-triidroxitetraidro-2H-piran2-il)- acetato de metila (Composto CD)

OH

A uma solução agitada de (2R,3R,4R,5S,6S)-2-(acetoximetil)6-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)tetraidro-2H-piran3,4,5-triila triacetato (preparada usando métodos análogos àqueles no Exemplo 1 e Exemplo 5 acima, 251 mg, 0,39 mmol) em THFiMeOHrH2O 15 (2:3:1, 6,0 ml) a 15° C, foi adicionado LiOH-H2O (16,4 mg, 0,39 mmol). Depois de agitar por 5 horas na temperatura ambiente, a reação foi completada, como indicado pela HPLC. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), 5 % de KHSO4 em salmoura (20 ml), secada 20 em sulfato de sódio anidro, evaporada, e o resíduo foi purificado pela TLC preparativa (PE:EtOAc:MeOH = 8:80:1, Rf= 0,45) para produzir 160 mg do composto do título como um sólido branco (rendimento 79,2 %; pureza 99,1 %, como determinada pela HPLC). 1H-RMN (CD30D, 400 MHz) δ 7,48 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,12 (s, 4 H), 4,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 12,0 25 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 3,96 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,88 (d, J = 12,4 Hz, 1 Η), 3,71 - 3,67 (m, I Η), 3,52 - 3,41 (m, 4 Η), 2,94 (s, 1 Η), 2,15 (s, 3 Η), 1,34 (t, J = 6,8 Hz, 3 H); LC-MS (m/z) 519 [(M + 1)+], 563 [(M + 45)'].

Exemplo 50

Os efeitos inibidores de SGLT dos compostos da presente invenção foram demonstrados pelos seguintes procedimentos.

Preparação de vetor de expressão de SGLT2 humano Um clone de cDNA de tamanho natural que expressa SGLT2 humano (GenScript Corporation) foi subclonado nos sítios Hind III e Not I do vetor de expressão pEAK15. Os clones que abrigam os insertos de cDNA foram identificados pela análise de restrição.

Preparação de uma linhagem de célula que expressa estavelmente SGLT2 humano

O plasmídeo contendo SGLT2 humano foi linearizado com Nsi I e purificado pela eletroforese em gel de agarose. Usando Reagente de Transfecção Lipofectamina 2000 (Invitrogen Corporation), o DNA foi transfectado em células HEK293.ETN e cultivados em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) contendo 10 % de soro bovino fetal (FBS) a 37° C sob 5 % de CO2 por 24 h. Os transfectantes foram selecionados no mesmo meio de crescimento suplementado com puromicina (Invitrogen Corporation) por duas semanas, as células resistentes à puromicina foram recuperadas e semeadas em uma placa de 96 reservatórios nova (célula única por reservatório) e cultivada na presença de puromicina até que as células se tomassem confluentes. Os clones resistentes à puromicina foram avaliados quanto a atividade de SGLT2 no ensaio de captação de metil-a-D-[U14C]glucopiranoside descritos abaixo. O clone que exibiu a razão de sinal para fundo mais alta foi usado para o ensaio de captação de metil-a-D-[U14C]glicopiranosídeo.

Preparação de células que expressam SGLTl humano O cDNA de SGLTl humano de tamanho natural no vetor de expressão pDream2.1 foi obtido da GenScript Corporation e propagado na cepa DH5a de Escherichia coli usando o meio de Luria-Bertani (LB) contendo ampicilina. O DNA plasmídico foi isolado usando o Kit Plasmid Midi da QIAGEN (QIAGEN Inc.). O DNA do plasmídeo de expressão 5 SGLTl humano foi transfectado em células COS-7 (American Type Culture Collection) usando o Reagente de Transfecção Lipofectamina 2000 de acordo com um protocolo sugerido pelo fabricante. As células transfectadas foram armazenadas em DMEM contendo 10 % de sulfóxido de dimetila (DMSO) a 80° C.

Ensaio de captação de Metil-a-D-[U-14C]glicopiranosídeo

As células que expressam SGLTl ou SGLT2 foram semeadas em placas de cintilação ScintiPlate de 96 reservatórios (Perkin Elmer, Inc.) em DMEM contendo 10 % de FBS (1 x IO5 células por reservatório em 100 μΐ de meio) incubadas a 37° C sob 5 % de CO2 por 48 h antes do ensaio. As células foram lavadas duas vezes com 150 μΐ de tampão de sódio (137 mM de NaCl, 5,4 mM de KCl5 2,8 mM de CaCl2, 1,2 mM de MgCl2, 10 mM de tris(hidroximetil)aminometano/ácido N-2-hidroxietilpiperazino-N’-etanosulfônico [Tris/Hepes], pH 7,2) ou tampão isento de sódio (137 mM de Nmetil-glicamina, 5,4 mM de KCl5 2,8 mM de CaCl2, 1,2 mM de MgCl2, 10 mM de Tris/Hepes, pH 7,2). O composto de teste em 50 μΐ de cada um de tampão de sódio ou isento de sódio contendo 40 μΟΐ/πιΙ de metil-a-D-[U14C]glicopiranosídeo (Amersham Biosciences/GE Healthcare), com (símbolos em parênteses) ou sem (símbolos sem parênteses) 25 % de soro humano, foi adicionado por reservatório de uma placa de 96 reservatório e incubados a 37° C com agitação por 2 h (ensaio de SGLT1) ou 1,5 h (ensaio de SGLT2). As células foram lavadas duas vezes com 150 μΐ de tampão de lavagem (137 mM de N-metilglicamina, 10 mM de Tris/Hepes, pH 7,2) e a captação de metil-aD-[U-14C]glicopiranosídeo foi quantificada usando um contador de cintilação TopCount (Perkin Elmer, Inc.). A captação de glicopiranosídeo dependente de sódio foi medida subtraindo-se os valores obtidos com tampão isento de sódio daqueles obtidos usando tampão de sódio (média de determinações em triplicata).

Tabela 1

IC50* Composto SGLT2 SGLTl I + +++ K + +++ L + +++ M + +++ N + +++ O + ++ R + +++ S + +++ T + ++ W + +++ AD + +++ AG + ++ AH + ++ AI + +++ AK + +++ AL + +++ AM + +++ AN + ++ AO + +++ AW + +++ AX (+) (+++) AY + +++ AZ + +++ BA (+) (+++) BB (+) (+++) BC (+) (+++) BD + +++ BF (+) (+++) BG (+) (+++) BH (+) (++) BO (+) (+++) BQ (+) (+++) BS (+) (+++) BZ + +++ CB + +++ CC (+) (+++) CD (+) (+++) * Chave: + <1 μΜ () indica incubação ++ 1 μΜ a IO μΜ com 25 % de soro huma +++>10 μΜ

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 114</formula> em que A é um membro selecionado do grupo que consiste de oxigênio; enxofre; SO; SO2; metileno opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, alquila Ci-C6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6; 1,1- cicloalquileno C3-C5 opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados de halo, alquila CrC6, alcóxi CrC6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6; e NRa; V é um membro selecionado do grupo que consiste de oxigênio; enxofre; SO; SO2; e uma ligação simples; W é um membro selecionado do grupo que consiste de alquileno CrC6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, cicloalquileno C3-Ci0 e cicloalquenileno C5-Ci0; em que cada grupo alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno e cicloalquenileno de W é de modo opcional, parcial ou completamente fluorado e é opcionalmente mono- ou dissubstituído pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila CrC3, alcóxi Ci-C3, cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquenila C5-Ci0 e cicloalquenilóxi C5-Ci0, e nos grupos cicloalquileno e cicloalquenileno de W, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina de W são opcionalmente substituídos por N; X é (i) um membro selecionado do grupo que consiste de oxigênio; enxofre; SO; e SO2; ou (ii) NRa; quando X é (i), Y é um membro selecionado do grupo que consiste de alquila CrC6, haloalquila CrC6, hidroxialquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C5-Ci0, (cicloalquenila C5-Ci0) alquila CrC3, (cicloalquila C3-Ci0) alquenila C2-C4, cicloalquilideno C3-C6 metila, (cicloalquenila C5-Ci0) alquenila C2-C4, (alquilóxi CrC4) alquila CrC3, (alquenilóxi C2-C4) alquila Ci-C3, (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila CrC3, (cicloalquenilóxi C5-Ci0) alquila CrC3, (alquilamino CrC4) alquila CrC3, di-(alquilamino CrC3) alquila CrC3, (alquila CrC6) carbonilalquila (CrC3), (alquenila C2-C6) carbonilalquila (Cr C3), (alquinila C2-C6) carbonilalquila (CrC3), (arilcarbonila) alquila CrC3, (heteroarilcarbonila) alquila CrC3, (alquila CrC6 sulfonila) alquila CrC3, (alquenila C2-C6 sulfonila) alquila CrC3, (alquinila C2-C6 sulfonila) alquila CrC3, (arilsulfonila) alquila CrC3, (heteroarilsulfonila) alquila CrC3, (alquila CrC6) aminocarbonilalquila (CrC3), (alquenila C2-C6) aminocarbonilalquila (CrC3), (alquinila C2-C6) aminocarbonilalquila (CrC3), (arilaminocarbonila) alquila CrC3, (heteroarilaminocarbonila) alquila CrC3, (alquila CrC6) carbonila, (alquenila C2-C6) carbonila, (alquinila C2-C6) carbonila, arilcarbonila e heteroarilcarbonila; em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila de Y são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e opcionalmente são mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste de cloro, hidróxi, alquila CrC3, alcóxi CrC3, cicloalquila C3-C6, cicloalquilóxi C3-C6, cicloalquenila C5-Cio, cicloalquenilóxi C5-Ci0, e NRbRc, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de Y, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N, em que o heterociclo formado pela dita substituição opcional é outro que não heteroarila, e em que quando V é um membro selecionado do grupo que consiste de oxigênio, enxofre e uma ligação simples e W é um membro selecionado do grupo que consiste de alquileno C1-C6, alquenileno C2-Cg e alquinileno C2-Ce, então o Y é outro que não alquila CrC6; quando X é (ii), Y é um membro selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C6 sulfonila, alquenila C2-C6 sulfonila, alquinila C2-C6 sulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, alquila CrC6 sulfinila, arilsulfmila, heteroarilsulfmila, (alquila CrC6) carbonila, (alquenila C2-C6) carbonila, (alquinila C2-C6) carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, (alquila CrC6) aminocarbonila, (alquenila C2-C6) aminocarbonila, (alquinila C2-C6) aminocarbonila, arilaminocarbonila, heteroarilamino-carbonila, (alquila Cj-C6 sulfonila) alquila C1-C3, (alquenila C2-C6 sulfonila) alquila C1-C3, (alquinila C2-C6 sulfonila) alquila C1-C3, (arilsulfonil) alquila C1-C3, (heteroarilsulfonila) alquila C1-C3, (alquila C1-C6Sulfonila) alquila C1-C3, (arilsulfonila) alquila C1-C3, (heteroarilsulfonila) alquila C1-C3, (alquila C1- C6) aminocarbonilalquila (C1-C3), (alquenila C2-C6) aminocarbonilalquila (C1- C3), (alquinila C2-C6) aminocarbonilalquila (C1-C3), (arilaminocarbonil) alquila C1-C3 e (heteroarilaminocarbonila) alquila C1-C3; em que porções alquila, alquenila e alquinila de Y são de modo opcional, parcial ou completamente fluorado, e quando Ra é H ou (alquila C1-C4) carbonila, então o Y é outro que não (alquila C1-C6) carbonila ou arilcarbonila; Z é um membro selecionado do grupo que consiste de oxigênio; enxofre; SO; SO2; 1,1-ciclopropileno; carbonila; e metileno opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste de halo, hidróxi, alquila C1-C6, alcóxi C1- C6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6; R1 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, cicloalquila (C3-C10) alquila (C1-C3), (alquenila C2-C4) alquilóxi C1- C3, (alquinila C2-C4) alquilóxi C1-C3, (cicloalquila C3-C10) alquenila C2-C4, cicloalquilideno C3-C6 metila, (cicloalquilóxi C3-C10) alquila C1-C3, cicloalquenila C5-C10, (cicloalquenila C5-C10) alquila (C1-C3), (alquilóxi C1- C4) alquila C1-C3, (alquilamino C1-C4) alquila C1-C3, di-(alquilamino C1-C3) alquila C1-C3, arila, heteroarila, (alquila C1-C4) carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, hidroxicarbonila, amino-carbonila, (alquila C1-C4) aminocarbonila, di-(alquila C1-C3) amino-carbonila, pirrolidin-l-ilcarbonila, piperidin-l-ilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, piperazin-l-ilcarbonila, 4- (alquila C1-C4) piperazin-l-ilcarbonila, (alquilóxi C1-C4) carbonila, amino, alquilamino C1-C4, di-(alquila C1-C3) amino, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 4-(alquila C1-C4) piperazin-l-ila, (alquila C1- C4) carbonil-amino, arilcarbonilamino, alquila C1-C4 sulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilóxi C1-C6, cicloalquilóxi C3- C10, ciclo-alquenilóxi C5-C7, arilóxi, heteroarilóxi, (aril)alquilóxi C1-C3, (heteroarila) alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4 sulfanila, alquila C1-C4 sulfinila, alquila C1-C4 sulfonila, cicloalquila C3-C10 sulfanila, cicloalquila C3-C10 sulfinila, cicloalquila C3-C10 sulfonila, cicloalquenila C5-C10 sulfanila, cicloalquenila C5-C10 sulfinila, cicloalquenila C5-C10 sulfonila, arilsulfanila, arilsulfinila, arilsulfonila, hidróxi, ciano e nitro; em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila de R1 são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e são opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste de cloro, hidróxi, alcóxi C1-C3 e alquila C1-C3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de R1, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO ou SO2, e nos grupos ou porções N-heterocicloalquila de R1, um grupo metileno é opcionalmente substituído por CO ou SO2; R2 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, hidróxi, alquila C1-C4, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C1O, cicloalquenila C5-C1O, alquilóxi C1-C4, cicloalquilóxi C3- C10, ciano e nitro; em que grupos ou porções cicloalquila de R são opcionalmente mono- ou polissubstituídos pelo flúor, ou no evento em que R1 e R2 são ligados aos átomos C adjacentes do anel fenila, ReR são opcionalmente unidos entre si para formar um alquileno C3-C5, alquenileno C3-C5 ou ponte de butadienileno, que é de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi C1-C3 e alquila C1-C3, e em que um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e em que um ou dois grupos metina opcionalmente podem ser substituídos por N; R é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, cicloalquila (C3-C10) alquila (C1-C3), cicloalquenila C5-C10, (cicloalquenila C5-C10) alquila (C1-C3), (alquilóxi C1-C4) alquila C1-C3, (cicloalquilóxi C3-C10) alquila C1-C3, (alquilamino C1-C4) alquila C1-C3, di(alquilamino C1-C3) alquila C1-C3, (cicloalquila C3-C10) alquenila C2-C4, cicloalquilideno C3-C6 metila, arila, heteroarila, (alquila C1-C4) carbonila, arilcarbonila, heteroarilcarbonila, aminocarbonila, (alquila C1-C4) aminocarbonila, di-(alquila C1-C3) aminocarbonila, pirrolidin-l-ilcarbonila, piperidin-l-ilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, piperazin-l-ilcarbonila, 4- (alquila C1-C4) piperazin-l-ilcarbonila, hidroxicarbonila, (alquilóxi C1-C4) carbonila, alquilamino CrC4, di-(alquila C1-C3) amino, pirrolidin-l-ila, piperidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 4-(alquila C1-C4) piperazin-lila, (alquila C1-C4) carbonilamino, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquila CrC4 sulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilóxi C1- Cô, cicloalquilóxi C3-Ci0, cicloalquenilóxi C5-C7, arilóxi, heteroarilóxi, (alquenila C2-C4) alquilóxi C1-C3, (alquinila C2-C4) alquilóxi C1-C3, (aril)alquilóxi C1-C3, (heteroaril)alquilóxi C1-C3, alquila C1-C4 sulfanila, alquila C1-C4 sulfinila, alquila C1-C4 sulfonila, cicloalquila C3-C10 sulfanila, cicloalquila C3-C10 sulfinila, cicloalquila C3-C10 sulfonila, cicloalquenila C5- C10 sulfanila, cicloalquenila C5-C10 sulfinila, cicloalquenila C5-C10 sulfonila, arilsulfanila, arilsulfinila, arilsulfonila, amino, hidróxi, ciano e nitro; em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila de R3 são de modo opcional, parcial ou completamente fluorado e são opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi C1- C3 e alquila C1-C3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de R , um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO ou SO2, e nos grupos ou porções N-heterocicloalquila de R , um grupo metileno é opcionalmente substituído por CO ou SO2; R4 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, alquila C1-C3, cicloalquila C3-C10, alquilóxi C1-C3 ou cicloalquilóxi C3-C10, em que grupos ou porções cicloalquila de R4 são opcionalmente mono- ou polissubstituídos pelo flúor, e quando R3 e R4 são ligados aos átomos C adjacentes do anel fenila, R3 e R4 são opcionalmente unidos para formar um alquileno C3-C5, alquenileno C3-C5 ou ponte de butadienileno, que é de modo opcional, parcial ou completamente fluorado e é opcionalmente mono- ou dissubstituído pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alcóxi C1- C3 e alquila C1-C3, e em que um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e em que um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N; R5 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, ciano, nitro, hidróxi, alquila CrC3, cicloalquila C3-C10 e alquilóxi Ci-C3, em que grupos ou porções cicloalquila de R5 são opcionalmente mono- ou polissubstituídos por flúor; R6, R7, R8 e R9 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidróxi, (alquila CrCi8) carbonilóxi, (alquila Cr Ci8) oxicarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aril-(alquila CrC3) carbonilóxi, (cicloalquila C3-Ci0) carbonilóxi, hidrogênio, halo, alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila (C3-Cio) alquila (CrC3), cicloalquenila (C5-C7)-alquila (CrC3), aril-alquila (CrC3), heteroaril-alquila (CrC3), alquilóxi CrC6, alquenilóxi C2-C6, alquinilóxi C2-C6, cicloalquilóxi C3-C7, cicloalquenilóxi C5-C7, arilóxi, heteroarilóxi, cicloalquila (C3-C7) alquilóxi (CrC3), cicloalquenila (C5-C7) alquilóxi (CrC3), aril-alquilóxi (CrC3), heteroaril-alquilóxi (CrC3), aminocarbonila, hidroxicarbonila, (alquila CrC4) aminocarbonila, di-(alquila CrC3) aminocarbonila, (alquilóxi CrC4) carbonila, aminocarbonil-alquila (CrC3), (alquila CrC4) aminocarbonilalquila (CrC3), di-(alquila CrC3) aminocarbonil-alquila (CrC3), hidroxicarbonil-alquila (CrC3), (alquilóxi CrC4) carbonil-alquila (CrC3), cicloalquilóxi (C3-C7) alquila (CrC3), cicloalquenilóxi (C5-C7) alquila (Cr C3), arilóxi-alquila (CrC3), heteroarilóxi-alquila (CrC3), alquila CrC4 sulfonilóxi, arilsulfonilóxi, aril-alquila (CrC3) sulfonilóxi, trimetilsililóxi, tbutildimetilsililóxi, e ciano; em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila de R6, R7, R8 e R9 são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e são opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste de cloro, hidróxi, alcóxi CrC3 e alquila CrC3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de R , R , R8 e R9, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por NR , O, S, CO, SO ou SO ; cada Ra é um membro independentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila CrC6, cicloalquila C3-C6 e (alquila Cj-C4) carbonila, em que grupos ou porções cicloalquila de Ra são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados; cada Rb é um membro independentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila Cj-C4 e (alquila Cj-C4) carbonila, em que grupos ou porções alquila de Rb são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados; cada R0 é um membro independentemente selecionado do grupo que consiste de H, alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, CHRdRe, SO2Rd, C(O)ORd e C(O)NRdRe, em que grupos alquila e cicloalquila de Rc são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados; e Rd e Re cada um independentemente representa H ou alquila C1-C6, em que grupos alquila de Rd e Re são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é oxigênio ou enxofre.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é oxigênio.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é selecionado do grupo que consiste de oxigênio, enxofre e uma ligação simples.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é oxigênio ou uma ligação simples.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é selecionado do grupo que consiste de alquileno Cj-C6 e cicloalquileno C3-C10; em que cada grupo alquileno e cicloalquileno de W é de modo opcional, parcial ou completamente fluorado e é opcionalmente mono- ou dissubstituído pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila Ci-C3 e alcóxi Ci-C3, e em grupos cicloalquileno de W, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W é alquileno CrC6.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é oxigênio ou enxofre.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste de alquila CrC6, haloalquila C1-C6, hidroxialquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, cicloalquenila C5-C10, (alquilóxi CrC4) alquila CrC3, (alquenilóxi C2-C4) alquila CrC3 e (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila CrC3, em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila de Y são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e opcionalmente são mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste de cloro, hidróxi, alquila CrC3 e alcóxi CrC3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de Y, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N, em que o heterociclo formado pela dita substituição opcional é outro que não heteroarila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é selecionado do grupo que consiste de oxigênio, enxofre e metileno, opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste de halo, hidróxi, alquila CrC6, alcóxi C1--C6, cicloalquila C3-C6 e cicloalquilóxi C3-C6.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é metileno.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila CrC6, cicloalquila C3-C10, (cicloalquila C3-C10) alquila C1-C3, (cicloalquilóxi C3-Cio) alquila CrC3, (alquilóxi CrC4) alquila C1-C3, (alquilamino C1-C4) alquila C1-C3, di-(alquilamino CrC3) alquila Cr C3, alquilóxi C1-C6, cicloalquilóxi C3-Ci0, hidróxi, ciano e nitro, em que grupos ou porções cicloalquila de R1 são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo e alquila CrC6.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, hidróxi, halo, alquila CrC4 e alquilóxi CrC4.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio ou halo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Ci0, (cicloalquila C3-Ci0) alquila C1-C3, (cicloalquilóxi C3-C10) alquila C1- C3, (alquilóxi C1-C4) alquila CrC3, (alquilamino CrC4) alquila C1-C3, di(alquilamino CrC3) alquila CrC3, alquilóxi CrC6, cicloalquilóxi C3-C10, hidróxi, ciano e nitro, em que grupos ou porções cicloalquila de R3 são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados, e em grupos cicloalquila de R3 um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO ou SO2.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um membro selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, hidróxi, alquila CrC6, alquilóxi CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10 e cicloalquilóxi C3-Ci0, em que grupos ou porções cicloalquila de R3 são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados, e em grupos cicloalquila de R3 um grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S, CO, SO ou SO2.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 ê R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halo, ciano, hidróxi, nitro, alquila CrC3, alquilóxi CrC3 e cicloalquila C3-Ci0.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halo e hidróxi.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6, R7, R8 e R9 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidróxi, halo, (alquila CrC6) carbonilóxi, (alquila CrC6) oxicarbonilóxi, arilcarbonilóxi, aril-(alquila CrC3) carbonilóxi, (cicloalquila C3-Ci0) carbonilóxi, alquila Ci-C6, alquilóxi CrC6, cicloalquilóxi (C3-C7), arilóxi e cicloalquila (C3-C7) alquilóxi (Ci-C3), em que grupos ou porções cicloalquila de cada um de R , R , R e R são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6, R7, R8 e R9 são cada um hidróxi.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 125</formula> V é oxigênio ou uma ligação simples; W é alquileno CrC6; X é oxigênio ou enxofre; Y é um membro selecionado do grupo que consiste de haloalquila Ci-C6, hidroxialquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Ci0, cicloalquenila Cs-Ci0, (alquilóxi CrC4) alquila CrC3, (alquenilóxi C2-C4) alquila CrC3 e (cicloalquilóxi C3-Ci0) alquila CrC3; em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila e cicloalquenila de Y são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e são opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila CrC3 e alcóxi CrC3, e nos grupos ou porções cicloalquila e cicloalquenila de Y, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos independentemente um do outro por O, S, CO, SO, SO2 ou NRb, e um ou dois grupos metina são opcionalmente substituídos por N, em que o heterociclo formado pela dita substituição opcional é outro que não heteroarila; R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, alquila CrC6 e cicloalquila C3-Ci0; e R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, hidróxi, alquila CrC6, alquilóxi CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-Ci0 e cicloalquilóxi C3-Ci0, em que grupos ou porções cicloalquila de R são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados, e em grupos cicloalquila de R um grupo metileno é opcionalmente substituído por O, S, CO, SO ou SO2.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula: <formula>formula see original document page126</formula> V é oxigênio ou uma ligação simples; W é alquileno CrC6; X é oxigênio ou enxofre; Y é um membro selecionado do grupo que consiste de haloalquila Ci-C6, hidroxialquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C10, (alquilóxi CrC4) alquila C1-C3, (alquenilóxi C2-C4) alquila C1-C3 e (cicloalquilóxi C3-C10) alquila C1-C3; em que grupos ou porções alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila de Y são de modo opcional, parcial ou completamente fluorados e são opcionalmente mono- ou dissubstituídos pelos substituintes idênticos ou diferentes selecionados de cloro, hidróxi, alquila C1-C3 e alcóxi C1-C3, e em grupos cicloalquila ou porções de Y, um ou dois grupos metileno são opcionalmente substituídos L independentemente um do outro por O, S, CO ou NR ; R é selecionado do grupo que consiste de etila, etenila, etinila e etóxi.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que é isotopicamente rotulado.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um excipiente e um composto farmaceuticamente aceitáveis como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 23.

26. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, e pelo menos um agente terapêutico selecionado do grupo que consiste de um agente antidiabético, um agente redutor de lipídeo/modulador de lipídeo, um agente para tratar complicações diabéticas, um agente anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, um agente antihiperuricêmico, e um agente para tratar insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose ou distúrbios relacionados.

27. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é pelo menos um agente antidiabético.

28. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o agente antibiótico é selecionado do grupo que consiste de insulina, uma sulfoniluréia, um realçador da secreção de insulina, uma biguanida, uma combinação de sulfoniluréia/biguanida, uma meglitinida, uma tiazolidinediona, uma combinação de tiazolidinodiona/biguanida, uma oxadiazolidinodiona, um agonista de PPARgama, um agonista duplo de PPAR-alfa/gama, um agonista pan PPARalfa/gama/delta, um agonista do receptor de retinóide X, um inibidor de alfaglicosidase, um estimulante do receptor da tirosina quinase de insulina, um inibidor da tripetidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-lB, um inibidor de glicogênio fosforilase, um inibidor da glicose-6-fosfatase, um inibidor da frutose 1,6- bisfosfatase, um inibidor da piruvato desidrogenase, um derivado de imidazolina, um inibidor da gliconeogênese, D-ciroinositol, um inibidor de glicogênio sintase quinase-3, um mimético de incretina, um receptor agonista de glucagon, GLP-1, um análogo de GLP-1, um receptor agonista de GLP-1, amilina, um análogo ou agonista de amilina, um inibidor de aP2, um receptor agonista adrenérgico beta-3 e um realçador da sensibilidade à insulina.

29. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o agente antidiabético é selecionado do grupo que consiste de insulina, metformina, glibureído, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbose, miglitol, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, netoglitazona, rivoglitazona, repaglinida, nateglinida, exenatida, muraglitazar, naveglitazar, tesaglitazar, peliglitazar, farglitazar, metaglidasen, sitagliptina, vildagliptina, denagliptina, saxagliptina, solabegron e pranlintida.

30. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é pelo menos um agente anti-obesidade selecionado do grupo que consiste de um inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina, um inibidor de recaptação de norepinefrina-dopamina, um inibidor de recaptação da serotonina seletiva, um inibidor de recaptação de norepinefrina seletiva, um estimulante da liberação de orepinefrina, um anorexiante, um agonista da dopamina, um antagonista da H3-histamina, um receptor agonista 5-HT2c, um receptor agonista adrenérgico beta-3, um agonista colecistocinina, um inibidor de lipase, um combinação de antidepressivo/inibidor da acetilcolino esterase, um agente anti-epiléptico, leptina, um análogo de leptina ou agonista do receptor de leptina, um antagonista ou modulador do receptor de NPY, fator neurotrófico ciliar, um agonista do receptor-beta do hormônio da tireóide, um antagonista do receptor de canabinóide CB1, um antagonista do receptor do hormônio que concentra melanina, um antagonista do receptor de melanocortina-4 e um antagonista do receptor Ml muscarínico seletivo.

31. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação30, caracterizada pelo fato de que o agente anti-obesidade é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de rimonabant, orlistat, sibutramina, topiramato, zonisamida, dextroanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, dietilpropion, mazindol, doprexina e Axocina.

32. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação26, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é pelo menos um agente redutor de lipídeo/modulador de lipídeo selecionado do grupo que consiste de um inibidor da hidroximetilglutaril coenzima A redutase de um derivado de ácido fíbrico, um agonista de PPAR-alfa, um agonista de PPARdelta, uma inibidor da acil-coenzima Axolesterol aciltransferase, probucol, um agonista do receptor do hormônio da tireóide, um inibidor da absorção do colesterol, um inibidor de lipase, um inibidor da fosfolipase A2 associada com lipoproteína, um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssômico, um ativador do receptor de lipoproteína de densidade baixa, um inibidor da lipoxigenase, um inibidor da camitino palmitoil-transferase, um inibidor de esqualeno sintase, um derivado do ácido nicotínico, um sequestrante do ácido biliar, um inibidor do co-transportador de sódio/ácido biliar, e um inibidor da proteína de transferência do éster de colesterol.

33. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação .32, caracterizada pelo fato de que o agente redutor de lipídeo/modulador de lipídeo é pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, rosuvastatina, colestipol, colestiramina, colestilan, colesevelam, fenofibrato, genfibrozila, clofibrato, avasimiba, eflucimiba, eldacimiba, lecimibida, liotironina, levotiroxina, rilapladib, darapladib, etomoxir, acipimox e torcetrapib.

34. Método para tratar uma doença sendo diabete melito tipo 1 ou tipo 2, hiperglicemia, complicações diabéticas, resistência a insulina, síndrome metabólica, hiperinsulinemia, hipertensão, hiperuricemia, obesidade, edema, dislipidemia, insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose ou doenças relacionadas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 23 a um paciente em necessidade deste.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que ainda compreende administrar, concorrente ou seqüencialmente, uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional selecionado do grupo que consiste de um agente antidiabético, um agente redutor de lipídeo/modulador de lipídeo, um agente para tratar complicações diabéticas, um agente anti-obesidade, um agente anti-hipertensivo, um agente anti-hiperuricêmico, e um agente para tratar insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose ou distúrbios relacionados.

36.Método para tratar uma doença sendo diabete tipo 1 ou tipo 2, caracterizado pelo fato de que compreende administração uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 sozinho ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico selecionado do grupo que consiste de um agente antidiabético, um agente redutor de lipídeo/modulador de lipídeo, um agente para tratar complicações diabéticas, um agente anti-obesidade, um 10 agente anti-hipertensivo, um agente anti-hiperuricêmico, e um agente para tratar insuficiência cardíaca crônica, aterosclerose ou distúrbios relacionados.

37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de (2S, 3R,4R,5S,6R)-2- (2-(aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol;l-(5-cloro-4-(4-etilbenzil)-2-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5- triidróxi-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-2-il)benzilóxi)propan-2-ona; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,3-diidróxipropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2-hidroxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5 -triol; (2 S ,3 R,4R, 5 S, 6R)-2-(4- cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil) -2-((2-hidroxietóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,2-difluoroetóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((2-metoxietóxi)metil)fenil) -6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro- 5-(4-etilbenzil)2-((2-fluoropropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)-tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etil-benzil)-2-((2- hidróxi-3-metoxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro -2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(alilóxi)etil)-4-cloro-5-(4- etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2-hidroxietóxi)etil)-fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2-fluoroetóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)-tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-(2-(2,2-difluoroetóxi)etil)-5- (4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((3-hidroxipropóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5 S,6R)-2-(4- cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(prop-2-inilóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(but-2-inilóxi)-etil)- 4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-(2-(prop-2- inilóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(alilóxi)etóxi)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2- inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2-inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4- etoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(aliloximetil)-4-cloro-5-(4-etoxibenzil)fenil)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2- inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4-metoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-(alilóxi)benzil)-2-(alilóxi-metil) 4-clorofenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-((but-2-inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4-hidroxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4- cloro-5-(4-etilbenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-3,4,5-triidróxi-tetraidro2H-piran-2-il)acetato de metila; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)2-(2-(prop-2-inilóxi)etóxi)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5- triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(2-(but-2-inilóxi)etóxi)-4-cloro-5-(4- etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-(2-(ciclopentilóxi)etóxi)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4- cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-(2-(2-fluoroetóxi)etil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(2-(3-(but-2- inilóxi)propil)-4-cloro-5-(4-etoxibenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(trifluorometóxi)etóxi)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-5-(4-etilbenzil)-2-(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etóxi)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)2-(2-((but-3-inilóxi)metil)-4-cloro-5-(4-etilbenzil)fenil)-6- (hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro -5- (4-etilbenzil)-2-((2-fluoroetóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2Hpiran-3,4,5-triol; (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-cloro-2-((2,2-difluoropropóxi)metil)-5-(4-etilbenzil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2 S ,3R,4R, 5 S, 6R)-2-(4-cloro-5 -(4-etoxibenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-6-(hidroximetil)tetraidro-2H-piran-3,4,5-triol; e ((2R,3S,4R,5R,6S)-6- (4-cloro-5-(4-etoxibenzil)-2-((prop-2-inilóxi)metil)fenil)-3,4,5-triidróxitetraidro-2H-piran-2-il)acetato de metila; ou um sal ou pró-droga destes farmaceuticamente aceitáveis.