BRPI0809617A2

BRPI0809617A2 - Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa

Info

Publication number: BRPI0809617A2
Application number: BRPI0809617-1A
Authority: BR
Inventors: Zachary Kelvin Sweeney; Michael Welch
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2007-03-29
Filing date: 2008-03-18
Publication date: 2014-09-16
Also published as: CL2008000862A1; US20080249151A1; CN101657433A; AU2008233929A1; AR067271A1; KR20090127178A; CA2682637A1; WO2008119662A1; IL200748A0; JP2010522706A; PE20090067A1; EP2142520A1; MX2009009920A; US7906540B2; TW200901985A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES NÃO-NUCLEOSÍDICOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA".

A invenção refere-se ao campo de terapia antiviral e, em particular, a compostos não-nucleosídicos que inibem a transcriptase reversa do HIV e são úteis para o tratamento de doenças mediadas pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A invenção oferece novos compostos de triazoIona de acordo com a fórmula I, para o tratamento ou a profilaxia de doenças mediadas pelo HIV, AIDS ou ARC, empregando os referidos compostos em monoterapia ou em terapia combinada.

O vírus da imunodeficiência humana HIV é o agente causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), uma doença caracterizada pela destruição do sistema imunológico, particularmente da célula T CD4+, com conseqüente suscetibilidade a infecções oportunísticas. A infecção por HIV também está associada a um complexo precursor relacionado à AIDS (ARC), uma síndrome caracterizada por sintomas tais como Iinfadenopatia generalizada persistente, febre e perda de peso.

Em comum com outros retrovírus, o genoma do HIV codifica precursores de proteína conhecidos como gag e gag-pol que são processados pela protease viral para dar a protease, transcriptase reversa (RT), endonuclease/integrase e proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus. A interrupção deste processo impede a produção de vírus normalmente infecciosos. Esforços consideráveis vêm sendo dedicados ao controle do HIV por meio da inibição de enzimas codificadas por vírus.

A quimioterapia atualmente disponível ataca duas enzimas virais cruciais: a protease do HIV e a transcriptase reversa do HIV. (J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed and Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer & D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment ofinfection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572). Foram identificadas duas classes gerais de inibidores de RTI: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTI) e inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa. Atualmente o correceptor de CCR5 surgiu como um alvo potencial para quimioterapia anti-HIV (D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1): 1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851- 861; D. Schols1 Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9):883-893; N. A. Meanwell 5 and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461). Inibidores da integrase do HIV-1 do tipo hidróxi pirimidinona carboxamida Nsubstituída foram apresentados por B. Crescenzi et al. no documento W02003/035077, publicado em 1 de maio de 2003, e MK-0518 está perto de ser aprovado.

NRTIs tipicamente são análogos de 2,,3'-didesoxinucleosídeo

(ddN) que devem ser fosforilados antes de interagir com a RT viral. Os trifosfatos correspondentes funcionam como inibidores competitivos ou substratos alternativos para a RT viral. Depois de sua incorporação em ácidos nucleicos os análogos de nucleosídeo terminam o processo de alongamento da cadei15 a. A transcriptase reversa do HIV tem capacidade de editar DNA o que permite que cepas resistentes superem o bloqueio clivando o análogo de nucleosídeo e continuando o alongamento. Os NRTIs atualmente usados clinicamente incluem zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), Iamivudina (3TC) e tenofovir (PMPA).

Os NNRTIs foram descobertos em 1989. NNRTI são inibidores

alostéricos que se ligam reversivelmente a um sítio de ligação não-substrato na transcriptase reversa do HIV alterando assim o formato do sítio ativo ou bloqueando a atividade da polimerase (R. W. Buckheit1 Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13): 1543-1572; G. Moyle1 The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1): 19-26). Embora mais de trinta classes estruturais de NNRTIs tenham sido identificadas em laboratório, apenas três compostos foram aprovados para terapia de HIV: efavirenz, nevirapina e delavirdina.

Vistos inicialmente como uma classe promissora de compostos, estudos in vitro e in vivo rapidamente revelaram que os NNRTIs apresentam uma fraca barreira para o surgimento de cepas de HIV resistentes ao fármaco e toxicidade específica para a classe. A resistência medicamentosa geralmente se desenvolve com apenas uma mutação pontual na RT. Embora a terapia combinada com NRTIs, Pls e NNRTIs tenha, em muitos casos, reduzido drasticamente as cargas vitais e diminuído a evolução da doença, ainda existem problemas terapêuticos significativos. (R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbioi and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193). Os coquetéis não são eficazes em todos os pacientes, reações adversas potencialmente graves ocorrem com frequência e a rápida reprodução do vírus HIV mostrou-se ágil na criação de variantes mutantes do tipo selvagem da protease e da transcriptase reversa que são resistentes ao fármaco. Continua ainda a necessidade de fármacos mais seguros com atividade contra cepas do tipo selvagem e contra cepas de HIV resistentes que normalmente ocorrem.

RyN^O(CHi)jNMe1

O o—S^nhr

la: R=H lb: R = Me

CO,H

Foi mostrado que os compostos 1a e 1b do tipo 2-Benzoil fenilaN-[feni!a]-acetamida inibem a transcriptase reversa do HIV-1 (P. G. Wyatt et 20 ai, J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665). Nova análise identificou compostos relacionados, por exemplo 2-benzoil fenilóxi-N-[fenila]-acetamida, 2a , e um derivado de sulfonamida 2b que também inibiu a transcriptase reversa (J. H. Chan et a/., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; K. Romimes et ai, J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. L. Webster et ai, W001/17982). P. 25 Bonneau et ai no documento US 20060069261 publicado em 30 de março de 2006 apresentam compostos 3 do tipo ácido 4-{4-[2-(2-benzoil-fenoxi)acetilamino]-fenila}-2,2-dimetil-but-3-inoico que são inibidores da transcriptase reversa do HIV.

4 5: X = NH, O, S 6

R = hidrogênio, halogênio

R'= cloro, bromo, alquila, cicloalquila alcóxi

Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa à base de piridazinona 4 foram descritos por J. P. Dunn et aí. na Publicação US depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn et al. na Publicação US N0 2005021554 depositada em 22 de março de 2005. Os inibidores nãonucleosídicos da transcriptase reversa 5 5-Aralquila-2,4-di-hidro

[1.2.4]triazol-3-ona, 5-aralquila-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona e 5-aralquila-3H

[1.3.4]tiadiazol-2-ona foram descritos por J. P. Dunn et al. na Publicação US N0 20040192704 depositada em 23 de março de 2004 e por J. P. Dunn et al.

na Publicação US N0 20060025462 depositada em 27 de junho de 2005. Compostos relacionados foram descritos por Y. D. Saito et al. na Publicação US N0 20070078128 depositada em 29 de setembro de 2006. Os inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa 6 à base de fenilacetamida foram 15 descritos por J. P. Dunn et al. na Publicação US N0 20050239881 publicada em 27 de outubro de 2005 e métodos para o tratamento de infecção retroviral com compostos à base de fenilacetamida foram descritos por J. P. Dunn et al. na Publicação US N0 20050239880 publicada em 27 de outubro de 2005; T. Mirzadegan and T. Silva na Publicação US N0 20070088015 depo20 sitada em 18 de outubro de 2006; e Z. K. Sweeney and T. Silva na Publicação US N0 20070088053 publicada em 18 de outubro de 2006. Esses pedidos estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência.

(7) (8)

No documento W02006/067587 publicado em 26 de junho de 2006, L. H. Jones et al. descrevem derivados do tipo éter biarílico 7 e composições contendo os mesmos que se ligam à enzima transcriptase reyersa e são moduladores, especialmente inibidores, da mesma. Na Publicação de Patente US 2007/0021442 publicada em 25 de janeiro de 2007, S. A. Saggar et al. descrevem inibidores da transcriptase reversa do HIV de fórmula 8.

A presente invenção refere-se a um composto de acordo com a

fórmula I

■fcr

R

R5

I

T-N

Y'X' ** R‘

(I)

em que:

SejaCH2;

X é CH2 ou NH;

Y é CH2 ou O com a condição de que pelo menos um de X ou Y

R1 é hidrogênio de C-i-e alquila;

R2 é C(=0)Ar ou OAr;

R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-5 cicloalquila;

R5 é hidrogênio, CH2OH, CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H,

CH2OC(=0)Ci.6 alquila onde n é 2 a 5, ou CH20C(=0)CHRSaNH2 onde R5a é fenila ou C1-6 alquila inferior;

Ar é fenila substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, C1-6 haloalquila, C3-5 cicloalquila ou C1.6 alquila; ou,

sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os compostos de fórmula I inibem a transcriptase reversa do HIV-1 e proporcionam um método para a prevenção e o tratamento de infecções por HIV-1 e para o tratamento de AIDS e/ou ARC. O HIV-1 sofre rápi25 das mutações de seu código genético resultando em cepas com suscetibilidade reduzida à terapia com as atuais opções terapêuticas. A presente invenção também se refere a composições contendo compostos de fórmula I úteis para a prevenção e o tratamento de infecções por HIV-1 e para o tratamento de AIDS e/ou ARC. A presente invenção refere-se ainda a compostos de fórmula I que são úteis em monoterapia ou em terapia combinada com outros agentes antivirais.

Descrição Detalhada da Invenção A expressão "um" ou "uma" entidade conforme usada neste rela

tório refere-se a uma ou mais daquela entidade; por exemplo, um composto refere-se a um ou mais compostos ou pelo menos um composto. Assim sendo, os termos "um" (ou "uma"), "um ou mais", e "pelo menos" podem ser usados intercambiavelmente neste relatório.

A expressão "conforme usado acima" refere-se à definição mais

ampla para cada grupo conforme dada no Sumário da Invenção ou na reivindicação mais ampla. Em todas as outras modalidades oferecidas abaixo, os substituintes que podem estar presentes em cada modalidade e que não estão explicitamente definidos mantêm a definição mais ampla oferecida no Sumário da Invenção.

Os termos técnicos e científicos usados neste relatório têm o significado comumente conhecido pelo versado na técnica à qual a presente invenção pertence, a menos que de outra forma definido. Será feita referência aqui a várias metodologias e materiais conhecidos pelos versados na 20 técnica. Obras de referência tradicionais apresentando os princípios gerais de farmacologia incluem Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Quaisquer materiais e/ou métodos adequados conhecidos pelos versados na técnica podem ser utilizados na realização da presente invenção. No entan25 to, encontram-se descritos os materiais e métodos preferidos. Os materiais, reagentes entre outros aos quais se faz na descrição e nos exemplos a seguir podem ser obtidos em fontes comerciais, a menos que de outra indicado.

Conforme usado neste relatório, seja em uma expressão de transição ou no corpo da reivindicação, os termos "compreende(m)" e "compreendendo" significam que não há limites definidos. Isto é, os termos devem ser interpretados como sinônimos das expressões "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui pelo menos as etapas mencionadas, mas pode incluir etapas adicionais. Quando usado no contexto de um composto ou de uma composição, o termo "compreendendo" 5 significa que o composto ou a composição inclui pelo menos os aspectos ou componentes mencionados, mas também pode incluir aspectos ou componentes adicionais.

O termo "opcional" ou "opcionalmente" conforme usado neste relatório que um evento ou circunstância seguinte pode ocorrer, porém não 10 necessariamente, e que o relatório inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que o evento ou circunstância não ocorre. Por exemplo, "opcionalmente substituído" significa que a porção opcionalmente substituída pode incorporar um hidrogênio ou um substituinte.

A expressão "ligação opcional" significa que a ligação pode estar presente ou não, e que o relatório inclui ligações simples, duplas, ou triplas. Se o substituinte for designado como uma "ligação" ou como "ausente", os átomos ligados aos substituintes são então conectados diretamente.

Quando qualquer variável (por exemplo, R1, R4a, Ar, X1 ou Het) ocorre mais de uma vez em qualquer porção ou fórmula representando ou 20 descrevendo os compostos empregados ou reivindicados na presente invenção, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em qualquer outra ocorrência. Também, somente são permissíveis combinações de substituintes e/ou variáveis se tais compostos resultarem em compostos estáveis.

A menos que de outra forma expressamente indicado, todas as

faixas aqui mencionadas são inclusivas. Por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo "1 a 4 heteroátomos" significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Também deve ficar entendido que qualquer faixa aqui mencionada inclui em seu escopo todas as subfaixas contidas na30 quela faixa. Assim, por exemplo, uma arila ou uma heteroarila descrita como opcionalmente substituída com "1 a 5 substituintes" inclui como aspectos qualquer arila opcionalmente substituída com 1 a 4 substituintes, 1 a 3 substituintes, 1 a 2 substituintes, 2 a 5 substituintes, 2 a 4 substituintes, 2 a 3 substituintes, 3 a 5 substituintes, 3 a 4 substituintes, 4 a 5 substituintes, 1 substituinte, 2 substituintes, 3 substituintes, 4 substituintes, e 5 substituintes].

Os símbolos no final de uma ligação ou " —.....traçado a

través de uma ligação referem-se ao ponto de ligação de um grupo funcional ou outra porção química ao restante da molécula da qual ela faz parte. Assim, por exemplo:

o

É considerado que as definições apresentadas neste relatório podem ser unidas para formar combinações quimicamente relevantes, tais 10 como "heteroalquilarila", "haloalquila heteroarila", "arilalquila heterociclila", "alquilcarbonila", "alcoxialquila", entre outros. Quando o termo "alquila" é usado como sufixo acompanhando um outro termo, tal como em "fenilalquila", ou "hidroxialquila", ele se refere a um grupo alquila, definido acima, sendo substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo especifica15 mente mencionado. Assim, por exemplo, "fenilalquila" refere-se a um grupo alquila com um a dois substituintes fenila, e por conseguinte inclui benzila, feniletila, e bifenila. Um "alquilaminoalquila" é um grupo alquila com um a dois substituintes alquilamino. "Hidroxialquila" inclui 2-hidroxietila, 2- hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 2,3-di20 hidroxibutila, 2-(hidroximetila), 3-hidroxipropila, entre outros. Por conseguinte, conforme usado neste relatório, o termo "hidroxialquila" é usado para definir um subconjunto de grupos heteroalquila definidos abaixo. O termo (ar)alquila refere-se a um grupo alquila ou aralquila não-substituído. O termo (hetero)arila ou (het)arila refere-se a um grupo arila ou heteroarila.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um com

posto de acordo com a fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R51 X e Y são como definidos acima com a condição de que pelo menos um de X ou Y é CH2.

Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I onde R2 é C(=0)Ar ou OAr; Ar é fenila 10

15

substituídas com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, C-i-6 haloalquila ou C-i-6 alquila; e, R11 R31 R41 R51 X e Y são como definidos acima com a condição de que pelo menos um de X ou Y é CH2.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula I onde X é CH2 e, R11 R2, R31 R41 R5 e Y são como definidos acima.

Em uma segunda modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ila onde R1, R31 R4, R51 Ar, X e Y são como definidos acima.

20

1

,'N

R

,XJ

liór’

R

1

-N

JL

R

(IIa)

(IIb)

Em uma terceira modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ila onde X é CH2, R3 é flúor; R4 é halogênio, C1-6 alquila ou C3-5 cicloalquila; R5 é hidrogênio; e Ar e Y são como definidos acima.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ila onde R3 é flúor; R4 é halogênio, C1-6 alquila, Ci_6 alcóxi ou C3-5 cicloalquila; X é CH2; R5 é hidrogênio, CH2OH, CH2OC(=0)(CH2)nC(=O)OH ou CH20C(=0)Ci-6 alquila onde n é 2 a 5; e R1, Y e Ar são como definidos acima.

Em uma quarta modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula IVa onde R3 é flúor; R4 é halogênio, C1-6 alquila ou C3-5 cicloalquila; R5 é hidrogênio; R7 é halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila.

N'

Rj

I

-N

°\/^N

>=0

R

CN

(IVa)

(IVb) Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula IVa onde R3 é flúor; R4 é halogênio, C1-6 alquila ou C3.5 cicloalquila; R5 é CH2OH1 CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H ou CH20C(=0)Ci-6 alquila onde n é 2 a 5; R7 é halogênio, ciano, C3-5 cicloalquiIa ou C1^ haloalquila.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula IVa onde R3 é flúor; R4 é halogênio, C1^ alquila ou C3-5 cicloalquila; R5 é CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H onde n é 2 a 5; R7 é halogênio, ciano ou Ci_6 haloalquila.

Em uma quinta modalidade da presente invenção é fornecido um

composto de acordo com a fórmula IVb onde R3 é flúor; R4 é halogênio, C1-6 alquila ou C3.5 cicloalquila; R5 é hidrogênio; e, R7 é halogênio, ciano ou C1^ haloalquila.

Em uma sexta modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula IVb onde R3 é flúor; R4 é halogênio, Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi ou C3.5 cicloalquila; R5 é CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H onde n é 2 a 5; e, R7 é halogênio, ciano, C3.5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila.

Em uma sétima modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ilb onde R2 é OAr; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e, R5 é hidrogênio.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ilb onde R2 é OAr; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e, R5 é CH2OH, CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H ou CH2OC(=0)Ci^ alquila onde n é 2 a 5.

Em uma oitava modalidade da presente invenção é fornecido um

composto de acordo com a fórmula Ilb onde R2 é OAr; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R5 é hidrogênio; X é O; e,

Y é CH2.

Em uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ilb onde R2 é OAr; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R5 é CH2OH, CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H ou CH20C(=0)C1.6 alquila onde n é 2 a 5; X é O; e, Y é CH2.

Em uma nona modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Va onde R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C-i-e alquila; R7 é halogênio, ciano, C3.5 cicloalquiIa ou C1-6 haloalquila; e R5 é hidrogênio.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Va onde R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R7 é halogênio, ciano, C3.5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila; e R5 é CH2OH, CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H ou CH20C(=0)Ci_6 alquila onde n é 2 a 5.

R

ojC^° nc^ÒCoJl>o

k' Xr

(Va) (Vb)

Em uma décima modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ilb onde R2 é C(=0)Ar; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; X é CH2; Y é O; e, R5 é hidrogênio.

Em uma décima primeira modalidade da presente invenção é

fornecido um composto de acordo com a fórmula Vb onde R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou Ci^ alquila; R7 é halogênio, ciano, C3.5 cicloalquila ou Ci^ haloalquila; e R5 é hidrogênio.

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Vb onde R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; R7 é halogênio, ciano, C3.5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila; R5 é CH2OH, CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H ou CH20C(=0)Ci^ alquila onde n é 2 a 5.

Em uma décima segunda modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Vb onde R3 é halogênio e R4 são halogênio ou C1-6 alquila; R7 é halogênio, ciano, C3.5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila; R5 é hidrogênio. Em uma décima terceira modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ill onde R1 é hidrogênio ou C1.6 alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, Ci_6 alquila, C-i_6 alcóxi ou C3.5 cicloalquila; e, R5 é hidrogênio, CH2OH ou CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H; e, R7 é 5 halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila; ou, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma décima quarta modalidade da presente invenção é fornecido um composto de acordo com a fórmula Ill onde R1 é hidrogênio ou C-i-6 alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1^ alcóxi ou C3-5 cicloalquila; e, R5 é hidrogênio; e, R7 é halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila ou C1^ haloalquila; ou, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma décima quinta modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratar uma infecção por HIV-1, ou prevenir uma infecção por HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, que compreende administrar a um 15 hospedeiro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, e Ar são como definidos acima; ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma décima sexta modalidade da presente invenção é for20 necido um método para tratar uma infecção por HIV-1, ou prevenir uma infecção por HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, que compreende coadministrar a um hospedeiro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I onde R11 R2, R31 R4, R5, X, Y, e Ar são como definidos acima e uma quantidade terapeutica25 mente eficaz de pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em inibidores da protease do HIV, inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa, inibidores da integrase, antagonistas de CCR5 e inibidores da fusão viral.

Em uma décima sétima modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratar uma infecção por HIV-1, ou prevenir uma infecção por HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, que compreende coadministrar a um hospedeiro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I onde R11 R2, R31 R41 R51 X, Y, e Ar são como definidos acima e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto selecionado do grupo que consiste em zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, rescriptor, 5 sustiva, viramuna, efavirenz, nevirapina, delavirdina, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprenavir, Iopinavir ou enfuvirtida.

Em uma décima oitava modalidade da presente invenção é fornecido um método para inibir a transcriptase reversa do HIV em um hospedeiro infectado com HIV-1 que compreende administrar uma quantidade te10 rapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I onde R1, R21 R31 R41 R51 X, Y, e Ar são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma décima nona modalidade da presente invenção é fornecido um método para inibir a transcriptase reversa do HIV em um hospedeiro 15 infectado com uma cepa de HIV-1 expressando uma transcriptase reversa com pelo menos uma mutação comparado ao tipo selvagem do HIV 1 o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I onde R1, R21 R31 R4, R51 X, Y, e Ar são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável 20 do mesmo.

Em uma vigésima outra modalidade da presente invenção é fornecido um método para inibir a transcriptase reversa do HIV em um hospedeiro infectado com uma cepa de HIV-1 expressando uma transcriptase reversa com suscetibilidade reduzida ao efavirenz, nevirapina ou delavirdina 25 comparado ao tipo selvagem da transcriptase reversa o referido método compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I onde R11 R21 R31 R41 R51 X, Y1 e Ar são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma modalidade da presente invenção é fornecido um método para tratar uma infecção por HIV-1, ou prevenir uma infecção por HIV-1, ou tratar AIDS ou ARC, que compreende administrar a um hospedeiro com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula Ill onde R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3.5 cicloalquila; e, R3 é hidrogênio, CH2OH ou CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H; e, R7 é halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila; ou, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma vigésima primeira modalidade da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula I onde R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, e Ar são como definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos 10 um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula Ill onde R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-5 cicloalquila; e, R3 é hidrogênio, CH2OH ou CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H; 15 e, R7 é halogênio, ciano, C3-5 cicloalquila ou C1-6 haloalquila; ou, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra modalidade da invenção é fornecido um composto selecionado dos compostos 1-1 a 1-21 da TABELA I.

O termo "tipo selvagem" conforme usado neste relatório refere

se à cepa do vírus HIV que possui o genótipo dominante, que ocorre naturalmente na população normal que não foi exposta a inibidores da transcriptase reversa. O termo "tipo selvagem da transcriptase reversa" conforme usado neste relatório refere-se à transcriptase reversa expressa pela cepa 25 do tipo selvagem que foi sequenciada e depositada no banco de dados SwissProt com número de acesso P03366.

O termo "suscetibilidade reduzida" conforme usado neste relatório refere-se a uma alteração de 10 vezes, ou mais, na sensibilidade de um isolado viral particular comparada à sensibilidade apresentada pelo tipo selvagem do vírus no mesmo sistema experimental.

O termo" inibidores nucleosídicos e nucleotídicos da transcriptase reversa" ("NRTIs") conforme usado neste relatório significa nucleosídeos e nucleotídeos e análogos dos mesmos que inibem a atividade da transcriptase reversa do HIV-1, a enzima que catalisa a conversão de RNA genômico viral do HIV-1 RNA em DNA proviral do HIV-1. Recentes avanços no desenvolvimento de inibidores de RTI e Pl foram recapitulados: F. M. Uckun and 5 O. J. D1Cruz1 Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96 e S. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1 ):79-88.

A-M. Vandamme et al. (Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203) apresentam tratamentos clínicos atuais de infecções por HIV-1 no homem com HAART que incluem combinações de peio menos três fármacos. A terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) tradicionalmente consiste em terapia combinar com inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa (NRTI), inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa (NNRTl) e inibidores da protease (PI). Esses compostos inibem processos bioquímicos necessários para a replicação viral. Embora a HAART tenha alterado significativamente o prognóstico para pessoas infectadas com o HIV, ainda existem muitas desvantagens associadas à atual terapia que incluem regimes de dosagem altamente complexos e efeitos colaterais que podem ser muito severos (A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239): 1423- 1430). Além disso, essas terapias multifármacos não eliminam o HIV-1 e o tratamento prolongado geralmente resulta em resistência a vários fármacos, dessa forma limitando sua utilidade em terapia prolongada. O desenvolvimento de novos terápicos que possam ser usados em combinação com NRTls, NNRTIs, Pls e inibidores da fusão viral para proporcionar um tratamento melhor contra o HIV-1 continua sendo uma prioridade.

NRTIs adequados típicos incluem zidovudina (AZT; RETROVIR®); didanosina (ddl; VIDEX®); zalcitabina (ddC; HMD®); estavudina (d4T; ZERIT^; Iamivudina (3TC; EPIVIR®); abacavir (ZIAGEN®); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA; PREVON®]; Iobucavir (BMS-180194), um inibidor nucleo30 sídico da transcriptase reversa apresentado no documento EP-0358154 e EP-0736533; BCH-10652, um inibidor da transcriptase reversa (na forma de uma mistura racêmica de BCH-10618 e BCH-10619) em desenvolvimento pela Biochem Pharma; emitricitabina [(-)-FTC] em desenvolvimento pela Triangle Pharmaceuticals; P-L-FD4 (também chamado p-L-D4C e denominado p-L-2', 3'-dicleoxi-5-flúor-citideno) licenciado para a Vion Pharmaceuticals; DAPD, o nucleosídeo purina, (-)-p-D-2,6-diamino-purina dioxolano descrito 5 no documento EP-0656778 e licenciado para a Triangle Pharmaceuticals; e Iodenosina (FddA)1 9-(2,3-didesóxi-2-flúor-p-D-treo-pentofuranosil)adenina, um inibidor da transcriptase reversa à base de purina estável a ácidos em desenvolvimento pela U.S. Bioscience Inc.

Três NNRTIs foram aprovados nos EUA: nevirapina (BI-RG-587; VIRAMUNE®) disponível na Boehringer Ingelheim (BI); delaviradina (BHAP, U-90152; RESCRIPTOR®) disponível na Pfizer; efavirenz (DMP-266, SUSTIVA®) uma benzoxazin-2-ona da BMS. Outros NNRTIs sendo atualmente investigados incluem PNU-142721, uma furopiridina-tio-pirimida em desenvolvimento pela Pfizer; capravirina (S-1153 ou AG-1549; 5-(3,5-diclorofenila)tio-4-isopropila-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2- ilmetil carbonato) em desenvolvimento pela Shionogi e Pfizer; emivirina [MKC-442; (1-(etoxi-metil)-5-(1- metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1 H,3H)-pirimidinediona)] em desenvolvimento pela Mitsubishi Chemical Co. e Triangle Pharmaceuticals; (+)-calanolida A (NSC-675451) e B, derivados de cumarina apresentados na Patente US NIH N0 5.489.697, licenciados para Sarawak/Advanced Life Sciences; etravirina (TMC-125; 4-[6-amino-5-bromo-2-(4-ciano-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-3,5- dimetil-benzonitrila) e DAPY (TMC120; 4-{4-[4-((E)-2-ciano-vinil)-2,6-dimetilfenilamino]-pirimidin-2-ilamino}-benzonitrila) em desenvolvimento pela Tibotec-Virco e Johnson & Johnson; BILR-355 BS (12-etil-8-[2-(1-hidroxi-quinolin4-iloxi)-etil]-5-metil-11,12-di-hidro-5H-1,5,10,12-tetra-aza-dibenzo[a,e]cicloocten-6-ona em desenvolvimento pela Boehringer-lngleheim; PHI-236 (7- bromo-3-[2-(2,5-dimetoxi-fenila)-etil]-3,4-di-hidro-1H-pirido[1,2- a][1,3,5]triazina-2-tiona) e PHI-443 (TMC-278, 1-(5-bromo-piridin-2-il)-3-(2- tiofen-2-il-etil)-tioureia) em desenvolvimento pela Paradigm Pharmaceuticals. O termo "inibidor da protease" ("PI") conforme usado neste rela

tório significa inibidores da protease do HIV-1, uma enzima necessária para a clivagem proteolítica de precursores de poliproteínas virais (por exemplo, as poliproteínas virais GAG e GAG Pol) nas proteínas funcionais individuais encontradas no HIV-1 infeccioso. Inibidores da protease do HIV incluem compostos tendo uma estrutura peptidomimética, um peso molecular alto (7600 dáltons) e uma natureza peptídica significativa, por exemplo CRIXI5 VAN® assim como inibidores não-peptídicos da protease por exemplo VIRACEPT®.

Pls adequados típicos incluem saquinavir disponível em cápsulas de gelatina dura como INVIRASE® e em cápsulas de gelatina mole como FORTOVASE® na Roche; ritonavir (ABT-538) disponível como NORVIR-no Abbott Laboratories; Lopinavir (ABT-378) também disponível na Abbot; KALETRA®, é coformulacão Iopinavir e uma dose subterapêutica de ritonavir disponível na Abbott Laboratories; indinavir (MK-639) disponível como CRIXIVAN® na Merck & Co.; nelfnavir (AG-1343) disponível como VIRACEPf® na Agouron Pharmaceuticals, Inc.; amprenavir (141W94) disponível como AGENERASE® na Vertex Pharmaceuticals, Inc. e GSK; tipranavir (PNU140690) disponível como APTIVUS® na BI; Iasinavir (BMS-234475/CGP61755) disponível na BMS; BMS-2322623, um azapeptídeo em desenvolvimento pela BMS como um Pl de HIV-1 de segunda geração; GW-640385X (VX-385) em desenvolvimento em uma colaboração entre GSK e Vertex; AG-001859 em desenvolvimento pré-clínico pela Agouron/Pfizer; SM-309515 em desenvolvimento pela Sumitomo Pharmaceuticals.

Pls adicionais em desenvolvimento pré-clínico incluem Ncicloalquilglicinas pela BMS, α-hidroxiarilbutanamidas pela Enanta Pharmaceuticals; derivados de a-hidroxi-Y-[[(carbocíclico ou heterocíclicosubstituído)amino)carbonila]alcanamida; Y-hidroxi-2-

(fluoralquilaminocarbonila)-l-piperazinapentanamidas pela Merck; derivados de di-hidropirona e a- e β-aminoácido hidroxietilamino sulfonamidas pela Pfizer; e derivados de L-Iisina substituída com N-aminoácido pela Procyon.

A penetração do HIV em células-alvo requer o receptor superficiai de células CD-4 e os correceptores da quimiocina CCR5 (cepas Mtrópicas) e CXCR4 (cepas T-trópicas). Antagonistas de quimiocina que bloqueiam a ligação viral às quimiocinas são inibidores úteis de infecção viral. Takeda identificou o TAK-779 como um potencial antagonista de CCR5. (M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad. Sei. USA 1999 96:5698-5703) e TAK-220 (C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485). Os documentos W00039125 (D. R. Armour et al.) e W00190106 (M. Perros et al.) apresentam compostos que são antagonistas potentes e seletivos de CCR5. O Miraviroc (UK-427,857; MVC) desenvolvido pela Pfizer avançou para a fase Ill de experiências clínicas e apresenta atividade contra isolados e cepas laboratoriais de HIV-1 (P. Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood & D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239- 271; C. Watson et al., Moi Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney et ai, 43? Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875). Schering avançou com o Sch-351125 (SCH-C) para a fase l/ll de estudos clínicos e relatou o progresso no desenvolvimento de um composto de reforço mais potente, Vicroviroe (Sch-417690, SCH-D) na Fase

I dos estudos. (S. W. McCrombie et ai, W000066559; B. M. Baroudy et ai W000066558; A. Palani et ai, J. Med. Chem. 2001 44(21 ):3339-3342; J. R. Tagat et ai., J. Med. Chem. 2001 44(21 ):3343-3346; J. Ã. Esté, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3):379-383; J. M. Struzki et ai Proc. Nat. Acad Sei. 20 USA 2001 98:12718-12723). A Merck descreveu a preparação de (2S)-2-(3- clorofenila)-1-N-(metil)-N-(fenilsulfonil)amino]-4-[espiro(2,3-dihidrobenzotiofeno-3,4'-piperidin-1'-il)butano S-óxido (1) e apresentou derivados com boa afinidade para o receptor de CCR5 e potente atividade contra o HIV. (P. E. Finke et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. 25 Finke et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102) C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et ai J. Exp. Med. 2003198:1551-1562. O GSK-873140 (ONO-4128, E30 913, AK-602) foi identificado em um programa iniciado na Kumamoto University (K. Maeda et al. J. Bioi Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et ai J. Viroi 2005 79(4) 2087-2096) e avançou para experiências clínicas. Os documentos WOOO/166525; WOOO/187839; W002/076948; W002/076948; W002/079156, W02002070749, W02003080574, W02003042178, W02004056773, W02004018425da Astra Zeneca apresentam compostos de 4-amino piperidina que são antagonistas de CCR5. Na Publicação US N0 5 20050176703 publicada em 11 de agosto de 2005, S. D. Gabriel and D. M. Rotstein descreveram um antagonista heterocíclico de CCR5 capaz de impedir a penetração de células do HIV. Na Publicação US N0 20060014767 publicada em 19 de janeiro de 2006, E. K. Lee et al. apresentaram um antagonista heterocíclico de CCR5 capaz de impedir a penetração de células do 10 HIV.

Inibidores de ligação bloqueiam de forma eficaz a interação entre proteínas do envoltório viral e receptores de quimiocina ou proteína CD40. TNX-355 é um anticorpo monoclonal lgG4 humanizado que se liga a um epitopo conformacional do domínio 2 da CD4. (L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87) TNX-355 pode inibir cepas de HIV-1 CCR5- trópicas, CXCR4-trópicas e trópicas duais/mistas. (E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conferenee on Antimierobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washington DC. Abstract # 3844; D. Norris et al. TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exhibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients1 45th Annual Interseienee Conferenee on Antimierobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). 16-19 de dezembro de 2005, Washington DC. Abstract # 4020.)

Outros agentes antivirais incluem hidroxiureia, ribavirina, IL-2, IL

12, pentafusida. Hidroxiureia (Droxia), um inibidor da ribonucleosídeo trifosfato redutase que apresentou um efeito sinergístico na atividade da didanosina e vem sendo estudado com estavudina. IL-2 (aldesleucina; PROLEU30 KIN®) está descrito nos documentos EP-0142268 de Ajinomoto, EP0176299 de Takeda, e nas Patentes US Nos RE 33.653, 4.530.787, 4.569.790, 4.604.377, 4.748.234, 4.752.585, e 4.949.314 de Chiron. Pentafusida (FUZEON®) um peptídio sintético de 36 aminoácidos que inibe a fusão do HIV-1 a membranas-alvo. Pentafusida (3-100 mg/dia) é administrado como uma infusão ou injeção sc contínua junto com efavirenz e 2 Pls a pacientes HIV-1 positivos refratários a uma terapia combinada de três elemen5 tos; o uso de 100 mg/dia é preferido. Ribavirina, Ι-β-D-ribofuranosil-IH1,2,4-triazol-3-carboxamida.

As abreviações comumente usadas incluem: acetil (Ac), aquoso (aq.), atmosferas (Atm), terc-butoxicarbonila (Boc), di-fer-butila pirocarbonato ou boc anidrido (BOC2O), benzila (Bn), butila (Bu)1 Número de Registro do 10 Chemical Abstracts (CASRN), benziloxicarbonila (CBZ ou Z), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN)1 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), Ν,Ν'-diciclohexilcarbodi-imida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietila (DEAD), di-/sopropilazodicarboxilato (DIAD)1 hidreto de di-/'so-butilalumínio (DIBAL ou Dl15 BAL-H), di-/so-propiletilamina (DIPEA), Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA), 4-N,Ndimetilaminopiridina (DMAP), Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropila)-3-etilcarbodi-imida (EDCI), etil (Et), acetato de etila (EtOAc), etanol (EtOH)1 éster etílico do ácido 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxílico (EEDQ)1 éter dietílico (Et2O)1 ácido 20 acético de hexafluorfosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N, Ν,Ν'Ν'tetrametilurônio (HATU)1 ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt)1 cromatografia líquida de alta pressão (HPLC), iso-propanol (IPA)1 metanol (MeOH), ponto de fusão (p.f.), MeSO2- (mesila ou Ms), metila (Me), acetonitrila (MeCN), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA)1 espectro de massa 25 (ms), éter metil terc-butílico (MTBE)1 N-metilmorfolina (NMM)1 Nmetilpirrolidona (NMP)1 fenila (Ph)1 propila (Pr), /'so-propila (i-Pr), libras por polegada quadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (rt ou RT), satd. (saturado), terc-butildimetilsilil ou t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA ou Et3N), triflato ou CF3SO2- (Tf), ácido trifluoracético (TFA), tetrafluor30 borato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N,,N'-tetrametilurônio (TBTU), cromatografia em camada fina (TLC), tetrahidrofurano (THF), trimetilsilila ou Me3Si (TMS), ácido p-toluenossulfônico mono-hidratado (TsOH ou pTsOH), 4-MeC6H4SO2- ou tosila (Ts)1 N-uretano-N-carboxianidrido (UNCA). A nomenclatura convencional incluindo os prefixos normal (n), iso (/'-), secundário (sec-), terciário (ter-) e neo- tem seu significado usual quando usada com uma porção alquila. (J. Rigaudy e D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.).

Exemplos de compostos representativos abrangidos pela presente invenção e dentro do escopo da invenção estão apresentados na Tabela a seguir. Esses exemplos e as preparações que se seguem são oferecidos para possibilitar aos versados na técnica que entendam mais clara10 mente a presente invenção e a coloquem em prática. Eles não devem ser considerados como Iimitativos do escopo da invenção, sendo ao contrário meramente ilustrativos e representativos da mesma.

Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido baseia-se no AUTONOM™ v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para a 15 geração da nomenclatura sistemática do IUPAC. Caso haja alguma discrepância entre uma estrutura apresentada e um nome dado para aquela estrutura, a estrutura apresentada deve prevalecer. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou de uma porção de uma estrutura não estiver indicada, por exemplo, por linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou por20 ção da estrutura será interpretada como abrangendo todos os seus estereoisômeros.

TABELA I Compos¬ Estrutura peso mo¬ ms p.f. to N° lecular 1-1 Me 403,22 210,0- 1 rv>=<> 213,9 yy H Cl Cl TABELA I Compos¬ Estrutura peso mo¬ ms p.f. to N0 lecular 1-2 o 409,2 221,0- M\ 225,0 '•'ÇOÒr"'A'· Cl sal de formiato 1-3 Me 391,21 391 176-177 OfVo & xpnç h 393 Cl Cl 1-4 O 469,22 199,2- Mev Jt 201,0 F ΝΛ N c' Jjj p. sal de TFA 1-5 ,c'çc6^>"'”“ 424,77 184,5- CHF2 185,3 1-6 Me 453,65 192,5- ?^rV° 193,0 \y xj h Cl Br 1-7 Me 444,22 205,5- y^V 207,0 nc>»Av/0vA. n^n \j Xj h CN Br TABELA I Compos¬ Estrutura peso mo¬ ms p.f. to N0 lecular 1-8 Me 402,81 403 ç^rV NCs/^/°vA. N"N XP> Xj h Cl Et 1-9 O 451,68 451 186,0- Mes li & 187,0 F Ν^Λ 453 I L NH lIsJer Cl 1-10 Me'^° 391,21 80,0- I NH 81,0 nWyY°>n Vci^ Cl 1-11 Mes JJ 405,24 196-198 Ψ I NH Ν€υύ°υύ° Cl 1-12 Mt'»Â 435,66 435 95,2- I NH & 100,7 "cT^DGr0 437 Cl M+ 1-13 O 402,81 403 179,Ο¬ Mes Jl & Ι 80,0 F ΝΛ 405 I I NH ncYY0Yt0 V Cl TABELAI Compos¬ Estrutura peso mo¬ ms p.f. to N0 lecular 1-14 Me 569,22 193,Ο¬ OfVo Ι 94,0 ncSA^0A n~N Xj XP H CHF2 Br 1-15 Me 418,37 160,0 OrV o 161,0 NCn/^°n^ N-N Xj JO h CHF2 Et 1-16 Me 451,68 212,4- I 214,2 NCN^/°vAn N-N Kj Ap H Cl Br 1-17 Me 447,26 207,0- OrV> 208,0 KJ Ap H Et Br 1-18 Me 396,42 164.0 fWo 166.0 NCs/W°\A, n~n Xj aP H Et Et 1-19 Me 408,43 166,0- Δ ?^<fV° 168,0 ^Vv0A n~n XjT j£j h CN Et TABELA I Compos¬ Estrutura peso mo¬ ms p.f. to N0 lecular I-20 Me 501,23 197,1- OrV° 202,1 Tj Yj h V f^T CN Br 1-21 Mes J 425,66 224,4- Cl ΝΛ 225,6 T I NH ncn^5^)vAs.o^^n· IsJ JsJ Cl Os compostos da presente invenção podem ser feitos por vários dos métodos apresentados nos esquemas ilustrativos de reações de síntese mostrados e descritos abaixo. Os materiais de partida e os reagentes usados na preparação desses compostos geralmente ou estão disponíveis em 5 fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos pelos versados na técnica seguindo procedimentos apresentados em referências tais como Fieser and FieSer1S Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 10 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol.

1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclie Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; e Organie Reaetions, Wiley & Sons: New 15 York, 1991, Volumes 1-40. Os esquemas de reações de síntese a seguir são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações podem ser feitas nesses esquemas de reações de síntese e tornar-se-ão evidentes para o versado na técnica que tiver lido a descrição contida neste Pedido.

Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reações de síntese podem ser isolados e purificados se desejado usando técnicas convencionais que incluem, porém sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia, entre outras. Tais materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, que incluem constantes físicas e dados espectrais.

A menos que especificado em contrário, as reações descritas nesta invenção são de preferência conduzidas em uma atmosfera inerte à pressão atmosférica e em uma faixa de temperatura reacional de cerca de 78 0C a cerca de 150 °C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 10 125 0C, ainda mais preferivelmente e convenientemente a cerca da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20 °C.

Alguns compostos nos esquemas a seguir estão representados com estruturas de Markush generalizadas; no entanto, o versado na técnica vai perceber imediatamente que a natureza e o número dos grupos R não 15 alteram a aplicabilidade dos procedimentos de síntese. As fórmulas gerais e as seqüências reacionais nos esquemas são ilustrativas e não pretendem implicar uma limitação ao escopo da invenção que é definido pelas reivindicações anexas. Além disso, as condições reacionais são exemplificativas e condições alternativas são bastante conhecidas. As seqüências reacionais 20 nos exemplos a seguir não limitam o escopo da invenção descrito nas reivindicações.

Os compostos da presente invenção nos quais a cadeia triazolona pendente onde Y é O é meta em relação a uma porção arilóxi (ESQUEMA A) são preparados a partir de um 4-nitro-3-ariloxifenol (A-5) que pode ser 25 preparado a partir de 2,3,4-trifluornitrobenzeno ou 2,4-dinitrobenzeno por um processo de duas etapas compreendendo deslocamento aromático nucleofíIico do 2-flúor por um fenol apropriadamente substituído e subsequente deslocamento do 4-flúor com benzaldeído oxima em condições que resultam na clivagem da ligação N-O (R. D. Knudsen and H. R. Snyder, J. Org. Chem. 30 1974 39(23):3343-3346). O versado na técnica vai perceber que a reação pode ser realizada com vários fenóis permitindo diversos substituintes e padrões de substituição no anel arila. ESQUEMA A

OH

A-I Α-2 A-3 Α-5

N-N

ICHí^u^SOjMe ^

Mt ±"„ Λ1-«Χ»>,

^SO1Me

Λ-ν

I Ί Me

Bapa3 γΑ^ Etapa B

X

Α-7λ: X=NO0

Etapa 4

EtapaS I-Γ a^x = Nh2

A-7c: X = Cl

-αν ”

-."Ή

cr

A-8

Sabe-se que compostos fluornitroaromáticos raramente são sensíveis ao ataque nucleofílico por nucleófilos moles. Substituintes à base de flúor geralmente são significativamente mais lábeis que substituintes à base de outro halogênio. Enquanto que nucleófilos duros como água e hi5 dróxido não conseguem deslocar o fluoreto, nucleófilos moles como fenóis, imidazóis, aminas, tióis e algumas amidas sofrem reações de fácil deslocamento mesmo à temperatura ambiente (D. Boger et ai, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000 10: 1471-75; F. Terrier Nucleophilic Aromatie Displaeement: The Influence of the Nitro Group VCH Publishers, New York, NY 1991). No do10 cumento US 5.292.967 concedido em 8 de março de 1994 T. Papenfuhs et al. apresentam um processo para preparar 2,3-difluor-6-nitro-fenol com bons rendimentos e alta seletividade através do tratamento de A-2 com um hidróxido de metal alcalino e um hidróxido de metal alcalino. J. H. Marriott et al. (J. Chem. Soe. Perkin I 2000 4265-4278) apresentam a adição de alcóxidos 15 de álcali predominantemente à posição para de pentafluor-nitro-benzeno em condições de transferência de fase (DCM/NaOH aq./Bu4N+HSCVZRT). 2,4- difluor-nitro-benzeno reagiu de forma não-regiosseletiva para deslocamento para e orto. Foi relatado que a reação de metóxido de sódio com 2,3,4- trifluornitrobenzeno em metanol dá uma mistura inseparável dos derivados do tipo 2- e 4-monõmetpxi e 2,4-dimetóxi correspondentes (P. M. O1NeiII et al., J. Med. Chem. 1994 37:1362-70). Também foi relatado o deslocamento 5 do orto-flúor de 2,4-difluor-nitrobenzeno por nucleófilos de amina. (W. C. Lumma, Jr. et al., J. Med. Chem. 1981 24:93-101).

A introdução da porção 4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona é realizada por O-alquilação de A-5 com 3-iodometil-5-metanossulfonil-4-metil4H-[1,2,4]triazol que é preparado da maneira representada no ESQUEMA B. 10 Condensação de hidróxi acetato de etila e 4-metil-3-tiossemicarbazida deu a 5-etil-4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-tiona (B-3) que é S-alquilada (etapa 2), convertida no composto clorometílico (etapa 3), oxidada para a sulfona (etapa 4) e convertida no composto iodometílico B-5b por meio de uma reação de Finkelstein (etapa 5).

ESQUEMA B

H

N-N

HOCH1Ci= O)OEt + HjNNHC(=S)NHMe -HOCH2-''^N‘'^S:tS

Etapa 1 I

Me

B-I B-2 B-3

N-N N-N

-X CHj^N^SMe -— XCHj^^N'^s°2Me

EtaPa2 > Etapa 4 Jr

Me Me

Etapa 3 I- B-4a: X = OH B 5 |- B-5a: X = Cl

B-4b. X = Cl I—»»B-5b:X=I

O substituinte nitro em A-7a pode ser facilmente convertido em

outros grupos funcionais por redução para a amina correspondente que pode ser diazotizada e subsequentemente deslocada por uma variedade de nucleófilos. A redução do grupo nitro pode ser realizada com uma variedade de agentes redutores bastante conhecidos. Por exemplo um metal ativado 20 tal como ferro, zinco ou estanho ativado (produzido por exemplo por meio de lavagem de pó de ferro com uma solução de ácido diluído tal como ácido clorídrico diluído). A redução também pode ser realizada em uma atmosfera de hidrogênio na presença de um solvente inerte na presença de um metal eficaz para catalisar reações de hidrogenação tal como platina ou paládio. Outros reagentes que podem ser usados para reduzir nitro compostos em aminas incluem AIH3-AICI3, hidrazina e um catalisador, TiCI3, AI-NiCI2-THF,

ácido fórmico e Pd/C e sulfetos tais como NaHS, (NH4)2S ou polissulfetos (isto é, a reação de Zinn). Grupos nitro aromáticos foram reduzidos com NaBH4 ou BH3 na presença de catalisadores tais como NiCI2 e CoCI2. Assim, por exemplo, a redução pode ser efetuada por aquecimento do grupo nitro na presença de um metal suficientemente ativado tal como Fe e um solvente 10 ou diluente tal como H2O e álcool, por exemplo MeOH ou EtOH a uma temperatura na faixa de 50 a 150° C, convenientemente a cerca de 70° C. (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p. 1216)

Conversão da arila amina em um halogeneto de arila foi realizada por diazotização da amina e deslocamento do grupo diazônio resultante com um halogeneto foi realizado usando condições normais de Sandmeyer. A diazotização das arila aminas é realizada por tratamento da amina com ácido nitroso que é comumente formado por tratamento de uma solução da amina em HCI diluído com uma solução aquosa de nitrito de sódio a 0-10° C. Outros ácidos minerais tais como ácido sulfúrico e ácido fosfórico podem ser usados se o contraíon de cloreto for indesejável. A diazotização de aminas pode ser realizada em solventes orgânicos tais como HOAc, MeOH, EtOH, formamida e DMF na presença de ésteres de ácido nitroso tais como nitrito de butila e nitrito de pentila. (K. Schank, Preparation of diazonium groups, em The chemistry of diazonium and diazo groups, Part 2; S. Patai, Ed.; John Wiley & Sons: New York, NY, 1978, pp. 647-648). A conversão do sal de diazônio resultante em um cloro ou bromo é realizada em HCI/ Cu(I)CI ou HBr/Cu(l)Br, respectivamente. Brometo e cloretos de arila também podem ser preparados a partir de aminas aromáticas primárias por tratamento da amina com nitrito de terc-butila e CuCI2 ou CuBr2 anidro a 65° C ou com tionitrito de terc-butila ou tionitrato de terc-butila e CuCI2 ou CuBr2 à temperatura ambiente. (J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: New York, NY, 1992, p. 723)

Outros compostos da presente invenção são substituídos com um grupo alquila ou cicloalquila na posição 4 do ácido fenoxiacético. Grupos alquila e alquenil podem ser introduzidos utilizando-se o acoplamento de 5 Negishi de halogenetos de organozinco, dialquilzinco ou dialquenil zinco com haloarenos e triflatos de arila constitui um meio eficaz para a ligação de um grupo alquila a um areno (E.-l. Negishi, Acc. Chem. Res. 1982 15:340-348). A reação é catalisada por paládio Pd(O) e o paládio é de preferência ligado a um Iigante bidentado que inclui Pd(dppf)CI2 e Pd(dppe)CI2. (J. M. Herbert 10 Tetrahedron Lett. 2004 45:817-819). Tipicamente a reação é realizada em um solvente aprótico inerte e solventes etéreos comuns incluem dioxano, DME e THF são adequados. A reação é comumente realizada a uma temperatura elevada. A reação de Negishi foi utilizada para introduzir substituintes metila e etila.

O substituinte 4-ciclopropila é introduzido em duas etapas por

acoplamento catalisado por paládio e deslocamento mediado por eteniltrimetilestanho e o brometo de arila (reação de Stille) e ciclopropanação da olefina resultante. A ciclopropanação foi obtida por cicloadição de diazometano catalisada por Pd(OAc)2. Outras condições de ciclopropanação são bastante conhecidas na literatura e podem ser adaptadas para este substrato.

A reação de acoplamento cruzado de Stille é um acoplamento de arila ou vinil estananos catalisado por paládio com halogenetos de arila ou vinila ou compostos à base de sulfonilóxi (J. K. Stille Angew. Chem. Int. Ed. 1986 25:508-524; A. F. Littke and G. C. Fu Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 25 38:2411-2413). Reagentes à base de Pd comercialmente disponíveis incluindo Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 e Pd2(dba)3 podem ser usados. Ligantes à base de fosfina são aceleradores de taxa úteis se não forem um componente do catalisador à base de paládio. Ligantes que são relativamente pobres doadores de elétrons tendem a proporcionar uma aceleração mais alta da taxa (V. 30 Farina and B. Krishnan, J. Am. Chem. Soc. 1991 113:9585-9595). Aditivos incluindo Cul foram incorporados para proporcionar acelerações da taxa (V. Farina et al. J. Org. Chem. 1994 59:5905-5911). A reação é tipicamente reaIizada em solventes apróticos a uma temperatura elevada.

ESQUEMA C

CN

OMe OR

Etapa 2

C-la: R = Me C-Ib: R = H

Ib1

OMe „ OR

G (HO)2B Etapa 3

+

C-2

Etapa 4

C-3a: R = Me C-3b: R=H

2-Ariloxi-fenóis são precursores para compostos da presente invenção nos quais a cadeia triazolona pendente é orto em relação à porção arilóxi. 2-Ariloxi-fenóis podem ser preparados por metodologias conhecidas na literatura. A preparação de éteres diarílicos foi recapitulada (J. S. Sawyer, Recent Advances in Diaryl Ether Synthesis, Tetrahedron 2000 56:5045- 5065). A introdução do arilóxi éter geralmente pode ser realizada por uma reação de deslocamento direto de SNAr em um anel aromático substituído com um grupo deslocável e um grupo removedor de elétrons, por exemplo 3- flúor-/so-ftalonitrila [CASRN 453565-55-4] por guiacol e desmetilação do fenol resultante. Outros fluoretos de arila também úteis para os compostos da presente invenção incluem, porém sem limitação, 3-cloro-5-flúor-benzonitrila [CASRN 327056-73-5], 3-difluormetil-3-flúor-benzonitrila [CASRN 867366- 77-6] e 3,5-difluor-benzonitrila [CASRN 64248-63-1]. (L. H. Jones and C. Mowbray, Syn. Lett. 2006, 9:1404-1406).

Éteres arílicos também podem ser eficientemente preparados por condensação de ácidos benzeno borônicos e fenóis substituídos catalisada por Cu(OAc)2 (D. A. Evans et al., Tetrahedron Lett. 1998 39:2937-2940 e D. Μ. T. Chan et ai, Tetrahedron Lett. 1998 39:2933-2936). Ácidos benzeno borônicos com uma variedade de outros substituintes encontram-se amplamente disponíveis. Alternativamente, também foram descritas variações da síntese de Ullmann de éteres diarílicos catalisada por sais de Cu(I) (J.-F. Marcoux et al., J. Am. Chem. Soc. 1997 119:10539-540; E. Buck et al., Org.

Lett. 2002 4(9): 1623-1626) ou procedimentos de acoplamento catalisados por paládio (G. Mann et ai, J. Am. Chem. Soc. 1999 121:3224-3225). Esses protocolos não requerem substituintes fortemente eletronegativos para ativar um fluoreto de arila para deslocamentos de SNAr. O versado na técnica vai perceber que o procedimento ideal vai variar dependendo da natureza e da 10 posição dos substituintes nos anéis arila a serem acoplados e as condições úteis para o acoplamento podem ser identificadas sem experimentação desnecessária.

nos quais a cadeia triazolona pendente é orto em relação à porção arilóxi 15 utiliza o derivado de orto flúor benzaldeído D-1d que foi tratado com um fenol substituído adequado resultando no deslocamento do flúor orto em relação ao substituinte formila. Oxidação de Baeyer-Villager e subsequente hidrólise do éster de formiato resultante converteram o grupo formila em D-2a em um fenol D-2b que pode ser transformado em A-6 da maneira represen20 tada no ESQUEMA A. Outros materiais de partida úteis que sofrem transformação análoga para produzir compostos da presente invenção incluem

2,4-difluor-3-metil-nitrobenzeno [CASRN 79562-49-5] e 3-cloro-2,4-difluornitrobenzeno [CASRN 3847-58-3]

ESQUEMA D

R'

F

D-2a: R = CHO D-2b: R = OH

Etapa 7

D-4

Uma rota alternativa que leva a compostos da presente invenção ESQUEMA E

OH

Ci=OiCl

R

R R3

E-I I- E-2a: R3 = M

E-2n: R3 = H

E-2a: R3 = i-Bu E-2n: R3 = H

O O CHjC(=0)0R

R R1

A preparação de intermediários de 2-aroil-fenol por acilação de

um fenol substituído com um cloreto de aroíla substituído seguida de um rearranjo de Fries (seqüência a) ou por orto-meta!ação de um derivado de anisol e condensação com uma N,0-dimetil-N-hidroxi-benzamida adequada5 mente substituída (seqüência) da maneira representada no ESQUEMA E. (P. G. Wyatt et ai, J. Med. Chem. 1995 38(10): 1657-1665; J. H. Chan et ai, J. Med Chem. 2004 47(5): 1175-1182; K. Romines et ai, J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. W. Andrews et al. W001/017982 publicado em 15 de março de 2002; e J. H. Chan et ai W002/070470, publicado em 12 de setembro 10 de 2002). Essas referências estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência.

em C-3b, D-2b, ou E-1 é realizada por O-alquilação de F-1c com 3- iodometil-5-metanossulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol seguida de hidrólise da metil sulfona da maneira representada no ESQUEMA A. Um fenol adequadamente substituído, F-1c, também pode ser alquilado com bromoacetato de terc-butila para dar F-2a que pode ser convertido em uma triazolona da ma

ESQUEMA F

Me

X = CH2Ou O

D-2a: R = CHO F-I a: R= CH2O F-lb: R = CH7B

F-Ic: R= OH

A introdução da porção 4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona neira descrita por P. Dunn et al. na Publicação de Patente US 2004/0192704 publicada em 30 de setembro de 2004 que está aqui incorporada em sua integridade a título de referência (ESQUEMA F, etapas 4-7).

A preparação de triazolonas com um Iigador de dois carbonos (X=Y=CHh) é facilmente acessível por elaboração do anel triazolona em um ácido 2-arila-propiônico substituído adequado que pode ser preparado por homologação de um intermediário tal como o D-2a. Redução de D-2a para o álcool correspondente e deslocamento de brometo dá F-1b que pode ser alquilado por acetato de terc-butila para dar F-2a (X = CH2). O versado na técnica vai perceber que são conhecidas seqüências reacionais alternativas para converter D-2a em F-2b (por exemplo, homologação de HornerEmmons-Wadsworth com (trifenila-I5-fosfanilideno)-acetato de etila e subsequente redução da olefina) ou para converter F-1a em F-2b (por exemplo, alquilação com metil malonato de terc-butila seguida de hidrólise e descarboxilação.

ESQUEMA G

G-I G-2

= halogênio ou outro grupo deslocável ArO

X = halogênio, alquila, ciclo-alquila =

X

Derivados de benzilamino-4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona substituída G-2 podem ser preparados por condensação de um derivado de

4-metil-2,4-di-hidro-[1,2, 4]triazol-3-ona (G-1) contendo um grupo deslocável na posição 5. Por exemplo, 5-bromo-4-metil-2,4-di-hidro-[1,2,4]triazol-3-ona [CASRN 22354-80-9] pode ser tratada com uma amina G-3 na presença de uma espécie de paládio catalítica. A introdução de aminas primárias ou secundárias por substituição de um grupo deslocável em um anel (hetero)arila pode ser realizada pelo procedimento de acoplamento cruzado catalisado por paládio de Buchwald-Hartwig (J. P. Wolfe and S. L. Buchwald J. Org. Chem 2000 65:1144-1157 e Acc. Chem. Res. 1998 31:805-818; J. P. Wolfe et al. J. Org. Chem. 2000 65:1158; J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed.

1998 37:2046-2067). Condições típicas incluem Pd(dppf)Cl2 na presença de uma base, por exemplo terc-butóxido de sódio ou CS2CO3, e um solvente aprótico. Grupos deslocáveis típicos incluem halogênio e triflatos e os grupos deslocáveis ideais vão depender do reagente exato. Derivados de Naciloximetil, I (R5 = CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H) onde n é 2 a 5 podem ser 10 preparados por exposição da triazolona a formaldeído e acilação do derivado hidroximetílico resultante como descrito por J. P. Dunn et al. na Publicação de Patente US 2006/0025462 publicada em 2 de fevereiro de 2006, que está aqui incorporada em sua integridade a título de referência.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem para administração oral e veículos. A administração oral pode ser na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões, xaropes, ou suspensões. Os compostos da presente invenção são eficazes quando administrados por outras vias de administração incluindo administração (gotejamento intravenoso) parenteral tópica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, transdérmica (que pode incluir um agente aumentador da penetração), bucal, nasal, por inalação e supositório, entre outras vias de administração. O modo de administração preferido geralmente é oral usando um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustado de acordo com 0 grau da doença e a resposta do paciente ao componente ativo.

Um composto ou compostos da presente invenção, assim como seus sais farmaceuticamente úteis, junto com um ou mais excipientes, veículos ou diluentes convencionais. Podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e 30 formas de dosagem unitária podem compreender componentes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada de componente ativo condizente com a faixa de dosagem diária desejada a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, semissólidos, pós, formulações de liberação sistemática, ou líquidos 5 tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Uma preparação típica vai conter de cerca de 5% a cerca de 95% de composto ou compostos ativos (p/p). O termo "preparação" ou "forma de dosagem" inclui for10 mulações tanto sólidas quanto líquidas do composto ativo e o versado na técnica vai perceber que um componente ativo pode existir em diferentes preparações dependendo do órgão ou tecido-alvo e da dose e dos parâmetros farmacocinéticos desejados.

O termo "excipiente" conforme usado neste relatório refere-se a 15 um composto que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, geralmente é seguro, atóxico e não é biologicamente ou de qualquer forma indesejável, e inclui excipientes que são aceitáveis para uso veterinário assim como para uso farmacêutico humano. Os compostos desta invenção podem ser administrados isolados mas geralmente vão ser administrados 20 em mistura com um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmacêuticos adequados selecionados tendo em vista a via de administração desejada e a prática farmacêutica tradicional.

A substância "farmaceuticamente aceitável" é útil na preparação de uma composição farmacêutica que geralmente é segura, atóxica e não é 25 biologicamente ou de qualquer forma indesejável, e inclui aquela que é aceitável para uso farmacêutico humano. A forma de um "sal farmaceuticamente aceitável" de um componente ativo também pode inicialmente conferir uma propriedade farmacocinética desejável no componente ativo que está ausente na forma de um não-sal, e pode até mesmo afetar de forma positiva a 30 farmacodinâmica do componente ativo com respeito à sua atividade terapêutica no corpo. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto parental. Tais sais incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, entre outros; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido 5 propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 10 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- toluenossulfônico, ácido canforassulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2- eno-1-carboxílico, ácido gluco-heptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido Iaurila sulfúrico, ácido glucônico, 15 ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, entre outros; ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto parental ou é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou combina-se com uma base orgânica tal como etanolamina, die20 tanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, entre outras. Deve ficar entendido que as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvato) ou formas cristalinas (polimorfos) conforme definido neste relatório, do mesmo sal de adição de ácido.

Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, 25 cápsulas, lâminas em forma de disco, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes suspensores, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimido, ou um material encapsulante. Em pós, o veículo geralmente é 30 um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é misturado com o veículo tendo a capacidade aglutinante necessária em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Veículos adequados incluem, porém sem limitação, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto 5 de fusão, manteiga de cacau, entre outros. As preparações em forma sólida podem conter, além do componente ativo, corantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, entre outros.

Formulações líquidas aqui também são adequadas para administração oral incluem formulação líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas. Estas incluem preparações em forma sólida que devem ser convertidas em preparações em forma líquida imediatamente antes do uso. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aquosas de propileno glicol ou podem conter agentes emulsificantes tais como lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, aromas, agentes estabilizantes, e agentes espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes suspensores bastante conhecidos.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção de 25 bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagem unitária em ampolas, seringas pré-cheias, infusão de pequeno volume ou recipientes com várias doses com um conservante acrescentado. As composições podem adquirir formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietileno glicol 30 aquoso. Exemplos de veículo, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não-aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes de formulação tais como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou suspensores, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o componente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estérila ou por liofilização a partir 5 da solução para reconstituição antes do uso com um veiculo adequado, por exemplo, água estérila e livre de pirogênio.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também vão conter um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes suspensores, agentes espessantes, ou agentes corantes. Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem trociscos compreendendo agentes ativos em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o componente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; enxaguatórios bucais compreendendo o componente ativo em um veículo líquido adequado.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Primeiro uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos ou manteiga de cacau é derretida e o componente ativo é dispersado homogeneamente, por 25 exemplo, por agitação. A mistura homogênea derretida é então despejada em fôrmas de tamanho conveniente, deixada esfriar, e solidificar.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do componente ativo veículos apropriados tais como conhecidos na literatura.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um contagotas, uma pipeta ou spray. As formulações podem ser fornecidas em forma de dose única ou de doses múltiplas. No caso de um conta-gotas ou pipeta, a aplicação pode ser feita pelo paciente administrando um volume predeter5 minado apropriado da solução ou suspensão. No caso de um spray, a aplicação pode ser feita por exemplo por meio de uma bomba spray dosadora.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração aerosol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno por exemplo da ordem de 5 (cinco) mícrons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização. O componente ativo é oferecido em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado tal como um clorofluorcarbono (CFC)1 por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, ou diclorotetrafluoretano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol também pode convenientemente conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por um válvula dosadora. Alternativamente os componentes ativos podem ser oferecidos na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto em uma base de pó adequada tal como Iactose1 amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó vai formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos, por exemplo, de gelatina ou em embalagens tipo bolha das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Quando desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sistemática ou controlada do componente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação trans30 dérmica ou subcutânea do fármaco. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando é necessária a liberação sistemática do componente e quando a aceitação do paciente com o regime de tratamento é crucial. Os compostos nos sistemas de distribuição transdérmica geralmente são presos a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um aumentador de penetração, por exemplo, Azone (1- dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Os dispositivos de distribuição de liberação 5 sistemática são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em um membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone, ou em um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.

Formulações adequadas junto com veículos, diluentes e excipi10 entes adequados estão descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, publicado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Um cientista especializado em formulação pode modificar as formulações segundo os ensinamentos deste relatório descritivo para proporcionar numerosas formulações para uma via de admi15 nistração particular sem que as composições da presente invenção se tornem instáveis ou tenham sua atividade terapêutica comprometida.

A modificação dos presentes compostos para torná-los mais solúveis em água ou em outro veículo, por exemplo, pode ser facilmente efetuada por modificações mínimas (formulação de sal, esterificação etc.), que 20 são bastante conhecidas pelo versado na técnica. Também é comum o versado na técnica modificar a via de administração e o regime de dosagem de um composto particular para controlar a farmacocinética dos compostos da presente invenção para obter efeito benéfico máximo nos pacientes.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme usado 25 neste relatório significa a quantidade requerida para reduzir os sintomas da doença em um indivíduo. A dose será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. A dosagem pode variar dentro de amplos limites dependendo de vários fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e o estado geral de saúde do paciente, outros medicamentos 30 com os quais o paciente esteja sendo tratado, a via e a forma de administração e as preferências e experiência do médico assistente. Para administração oral, uma dosagem diária entre cerca de 0,01 e cerca de 1000 mg/kg de peso corporal por dia deve ser apropriada em monoterapia e/ou em terapia combinada. Uma dosagem diária preferida varia entre cerca de 0,1 e cerca de 500 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente 0,1 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal e ainda mais preferivelmente 1,0 e cerca de 10 5 mg/kg de peso corporal por dia. Assim sendo, para administração a uma pessoa pesando 70 kg, a faixa de dosagem seria de cerca de 7 mg a 0,7 g por dia. A dosagem diária pode ser administrada como uma dosagem única ou em dosagens fracionadas, tipicamente entre 1 e 5 dosagens por dia. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são inferiores 10 à dose ideal do composto. Subseqüentemente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até ser atingido o efeito ideal para o paciente individual. O especialista em tratar as doenças mencionadas nesta invenção conseguirá, sem experimentação desnecessária e confiando em seu conhecimento pessoal, em sua experiência e na descrição deste pedido, determinar 15 a quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma dada doença e um dado paciente.

Exemplo de Referência 1

3-lodometil-5-metanossulfonil-4-metil-4H-í1,2.4ttriazol (B-5b - ESQUEMA B) Etapa 1

Hidroxiacetato de etila (99,8g; 1,05 eq., 95%) e 4-metil-3-

tiossemicarbazida (96,0 g; 1,00 eq., 97%) foram combinados em um reator de 2 I equipado com um agitador e um condensador de refluxo. A reação foi agitada e aquecida ao refluxo por uma noite (a temperatura interna cai de cerca de 130°C para 4-metil-3-tiosemicarbazida 90 0C durante este período). 25 O reator foi centrifugado para destilação e a destilação continuou até a temperatura interna atingir 130°C, e em seguida foi mantida ao refluxo até a temperatura cair para cerca de 100°C. Mais uma vez, o reator foi centrifugado para destilação, aquecido até 130°C durante a destilação, e em seguida configurado para refluxar por 1 hora. Por fim, o reator foi novamente configu30 rado para destilação, 600 ml de água foram adicionados, e a destilação foi realizada enquanto o destilado era continuamente substituído por água para expulsar o etanol remanescente. A solução foi resfriada para 60 °C, onde a cristalização do produto começou. A pasta fluida foi resfriada para 5 °C, filtrada (filtro de frita de grau "C"), e lavada uma vez com água. Secagem a vácuo a 60° C deu 92,7 g (70%) de B-3.

Etapas 2 & 3

Uma solução de B-3 (92,0 g) toluenossulfonato de metila (129,7

g, 1,1 equivalente) e MeOH (1 L) em um reator de 2 I foi aquecida ao refluxo por 15 horas. O MeOH foi completamente removido por destilação enquanto o destilado era continuamente substituído por DCE. À solução de DCE resultante foi adicionado cloreto de tionila (48,5 ml_, 1,05 eq.) foi adicionado de uma só vez, e em seguida 72,5 g de TEA (1,13 eq.) foram adicionados durante a agitação por 2 minutos. A temperatura subiu para 50°C. Quando a solução esfriou para 29°C, cristais começarem a se formar. Uma solução aquosa saturada de Na2CO3 (1,1L) foi combinada com H2O (200 mL) e adicionada à mistura durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada e lavada com Na2CO3 saturado (100 mL). A solução aquosa original foi extraída com DCE (500 mL) e este extrato foi então lavado com Na2CO3 saturado (100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, tratadas com carvão ativo (15 g) e filtradas. O filtrado foi concentrado para 1/3 de seu volume por destilação a vácuo, e em seguida tolueno foi continuamente adicionado para substituir o solvente destilado até a temperatura interna atingir 43°C, quando então o produto começou a cristalizar da solução. A destilação foi interrompida e a pasta fluida foi resfriada para 6°C e filtrada (filtro de grau "C"). A torta de filtrado foi lavada uma vez com tolueno gelado apenas suficiente para molhar completamente a torta. A torta foi secada para dar 69,6 g (61,9% em duas etapas) de B-4.

Etapa 4

Uma solução de B-4 (69,5 g) e HCO2H (100 mL) foi aquecida até 45 °C. À solução foi adicionada de uma só vez uma solução aquosa de H2O2 a 30% refrigerada (89,3 g). Um banho de água à temperatura ambiente foi 30 usado para manter a solução reacional entre 50-60° C por 25 minutos. Mais 95 g de solução aquosa de H2O2 a 30% refrigerada foram adicionados de uma só vez e o balão foi equipado com uma manta de aquecimento e mantido a 55-65 °C por 1 hora enquanto a manta era removida quando necessário. À solução resultante água (510 mL) foi adicionada durante vários minutos resultando em cristalização do produto reacional começando a 49°C e esfriando para 33°C. A pasta fluida foi resfriada para 10° C, filtrada (filtro de 5 grau "C") e lavada com água suficiente para remover a H2O2 residual (teste de Nal do filtrado). A torta foi secada a 50 °C para dar 65,4 g (79,7%) de B5a.

Etapa 5

Uma mistura de B-5a (65,3 g), Nal (56,0 g, 1,2 equiv.) foi dissolvida em 450 ml de acetona com agitação. A temperatura subiu até 32°C e em seguida caiu. Depois de 2 horas a cerca de 33°C, a reação ficou suficientemente completa. A pasta fluida reacional foi filtrada (filtro de grau "M") e a torta foi lavada duas vezes com acetona. O balão de filtro foi trocado e o filtrado de acetona foi reservado. A torta foi então lavada com água (200 mL) e coletada. O filtrado aquoso foi descartado, a torta resultante e o filtrado de acetona anterior foram combinados e a pasta fluida resultante foi aquecida para destilar a acetona enquanto o destilado era substituído por água. Quando a temperatura atingiu 84°C, o aquecimento foi interrompido e a solução foi resfriada resultando na cristalização do produto reacional. A pasta fluida foi filtrada à temperatura ambiente, e torta foi lavada com água e secada a 60 °C para dar (76,4 g, 81,4%) de B-5b.

Exemplo de Referência 2 Fenóis

Preparação de 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrila (CASRN 473923-97-6^

Etapa 1

Um balão de fundo redondo de 100 ml, em uma corrente de nitrogênio, foi carregado com 3,5-diclorobenzonitrila (R-3a, 7,0 g, 40,69 mmols) e DMF anidra (75 mL). À solução foi adicionado metóxido de sódio (2,26 g, 44,76 mmols) e a solução resultante foi ainda agitada à temperatura 30 ambiente por 24 horas. Quando a reação estava completa, HCI aquoso a 10% foi adicionado em gotas ao vaso reacional. A mistura bruta foi extraída com EtOAc e seqüencialmente lavada com ácido aquoso, água e salmoura. Os extratos de EtOAc foram secados (Na2SO4), filtrados e o solvente foi removido a vácuo para dar um sólido bruto que foi recristalizado a partir de hexano/acetona para dar 5,9 g (86%) de 5-cloro-3-metoxi-benzonitrila.

Etapa 2

Um balão de 250 mL foi carregado com 5-cloro-3-metoxi

benzonitrila (7,0 g, 41,766 mmols) e 2,4,6-colidina (100 mL). A mistura foi aquecida até 170° C e Lil (16,76 g, 125,298 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida por 4 horas. Quando R-3b foi consumido a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com HCI 10 aquoso a 10%. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e lavada com água e salmoura. O extrato de EtOAc foi secado em Na2SO4 e filtrado. O solvente foi removido a vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com EtOAc/hexano (10:90) para dar 6,0 g (94%) de 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrila.

Preparação de 5-hidroxi-isoftalonitrila [CASRN 79370-78-81

5-Hidroxi-isoftalonitrila foi preparada da maneira descrita por C. E. Mowbary et al., W02004024147 publicado em 25 de março de 2004 nos procedimentos 1-3.

3-ciano-5-difluormetil-fenol fCARN 874974-85-31 Etapa 1

Uma solução de 1,3-dibromo-5-flúor-benzeno (CASRN 1435-51- 4), MeONa (1 equivalente) e DMF foram agitados por uma noite em uma atmosfera de N2 à temperatura ambiente. Os solventes voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi distribuído entre Et2O e água. A fase orgânica 25 foi lavada com NaOH a 5%, água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar 1,3-dibromo-5-metoxi-benzeno.

Etapa 2

A uma solução de 1,3-dibromo-5-metoxi-benzeno (60 g, 0,2256 mol) e Et2O anidro (1 L) resfriada para -78° C e mantida em uma atmosfera de Ar n-BuLi (100 mL, 0,2482 mol, 2,5M em hexano) foi adicionado em gotas durante 30 minutos. A solução amarela foi agitada a -78° C por 20 minutos. À mistura reacional foi adicionada em gotas DMF secada (19 mL, 248,2 mmois) durante 15 minutos e a reação foi agitada a -78° C por 10 minutos antes de o banho de resfriamento ser removido e a reação foi deixada esquentar até -30° C durante 30 minutos. O vaso reacional foi colocado em um banho de água gelada e aquecido até -10° C. A mistura foi lentamente adi5 cionada a uma solução aquosa saturada e gelada de NH4CI (400 mL). A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída três vezes com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com água, secados (MgSO4)1 filtrados e evaporados para dar um óleo que solidificou com o repouso. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um 10 gradiente de hexano/EtOAc (3 a 5% de EtOAc) para dar 3-bromo-5-metoxibenzaldeído.

Etapa 3

Uma solução de 3-bromo-5-metoxi-benzaldeído (1 mmol) em DMF (2 mL) é adicionada a um balão de fundo redondo contendo Zn(CN)2 15 (0,7 equivalente), Pd(PPh3)4(O) (0,2 equivalente) em DMF (15 mL). A reação é agitada a 90 °C em uma atmosfera de argônio por 48 horas. A mistura reacional é resfriada e evaporada até a secura. O resíduo bruto é dissolvido em EtOAc, lavado com solução de salmoura, secado (MgSO4) e evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre SiO2 para dar 3-formil-5- 20 metoxi-benzonitrila.

Etapa 4

DAST (21,04 mL, 519 mmois) foi adicionado a uma solução de 3-formil-5-metoxi-benzonitrila (15,1 g, 94 mmois) e DCM (100 mL) contidos em um frasco de NALGENE® em uma atmosfera de nitrogênio. EtOH (0,013 25 mL, 0,23 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 16 horas. A mistura reacional foi então adicionada lentamente a uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. Depois de parado o borbulhamento, DCM (50 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e secada (MgSO4). O solvente foi removido e o produto 30 bruto foi purificado por duas cromatografias por flash sobre SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0% a 10% de EtOAc) para dar 3- difluormetil-5-metoxi-benzonitrila como um sólido branco. Etapa 5

3-Difluormetil-5-metoxi-benzonitrila foi desmetilada em uma solução de HBr aquoso a 48% e HOAc glacial aquecida até 120° C até a desmetilação terminar. Remoção dos solventes voláteis e distribuição entre água e DCM deram 3-difluormetil-5-hidroxi-benzonitrila.

Preparação de 3-bromo-5-ciano-fenol (CASRN 770718-92-8)

Etapa 1

n-BuLi (2,6 mL de uma solução a 1,6 M, 1,1 equivalente) foi adicionado lentamente a uma solução do 1,3-dibromo-5-metoxi-benzeno (1,0 g, 10 3,8 mmois, CAS Reg. No. 74137-36-3) em Et2O (20 mL) resfriada para -78° C em uma atmosfera de N2. A solução foi agitada por 45 minutos, e DMF foi adicionada por meio de uma seringa. A solução foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente, adicionada a cloreto de amônio saturado, e extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4), filtra15 da e evaporada para dar 0,80 g (98%) de 1-bromo-3-formil-benzaldeído.

Etapa 2

Uma solução de 1-bromo-3-formil-benzaldeído (12,0 g, 56 mmois), cloridrato de hidroxilamina (19,4 g, 5 equivalentes), EtOH (100 mL) e piridina (10 mL) foi aquecida até 65° C por 16 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e distribuída entre 50% de EtOAc/hexanos e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (MgSO4). Os materiais voláteis foram evaporados para dar 12,4 g (97%) da oxima. Este material foi dissolvido em dioxano anidro (100 mL) e piridina (26 mL, 6 equivalentes). A solução foi resfriada para O0 C, TFAA (15 mL, 2 equivalentes) foi adicionado, e a mistura foi deixada esquentar até a temperatura ambiente. A solução foi agitada por 2 dias, e aquecida até 60°C por 1 hora. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e cuidadosamente adicionada à água gelada. A mistura foi extraída com DCM, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, HCI a 1 M, e salmoura. A camada orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada para dar 10,4 g (90%) de 3-bromo-5-metoxibenzonitrila.

Etapa 3 Colidina anidra (100 mL) foi adicionada a um balão seco contendo 3-bromo-5-metoxi-benzonitrila (10,4 g, 49 mmois) e Lil (19,6 g, 3 equivalentes). A solução foi aquecida em uma atmosfera de nitrogênio até 150° C por uma noite, resfriada para a temperatura ambiente, e despejada em solu5 ção gelada de HCI 1 M. A mistura foi extraída com uma solução 1:1 de EtOAc/hexanos, lavada com água, e secada (MgSO4). Concentração a vácuo deu 8,7 g (89%) de 3-bromo-5-hidroxi-benzonitrila.

Exemplo 1

3-Cloro-5-[6-cloro-2-flúor-3-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-[1,2.41triazol-3- ilmetoxO-fenoxíl-benzonitrila: sal de formiato (1-2; ESQUEMA A)

Etapa 1

KOtBu sólido (9,7 g, 1,05 equivalente) foi adicionado a uma solução de A-1 (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenila, 12,7 g, 83 mmois) em THF (350 mL) a O0 C. A mistura foi agitada por 20 minutos e A-2 (10 mL, 1,05 equiva15 lente) foi adicionado. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e envelhecida por 2 horas. A mistura foi despejada em uma solução aquosa de NH4CI e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e os materiais voláteis foram evaporados. Recristalização do sólido resultante a partir de MeOH deu A-3.

Etapa 2

A DMSO seco (125 mL) foi adicionado NaH (3,6 g de uma suspensão a 55%, 2,1 equivalentes) e a suspensão resultante foi aquecida até 70° C por 30 minutos. A solução foi rapidamente removida do banho de aquecimento, e a benzaldoxima (9,5 g, 2 equivalentes) foi adicionada em go25 tas. A mistura foi agitada a 70° C por mais 30 minutos. A solução amarela grossa foi resfriada para a temperatura ambiente, e uma solução de A-3 (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenila, 12,2 g, 39 mmois) e DMSO (100 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi aquecida até a solução reacional ficar homogênea. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em se30 guida despejada em água. A mistura resultante foi extraída com Et2O, secada, filtrada e evaporada para dar A-5 como um sólido que pôde ser recristaIizado a partir de MeOH (8,5 g, 70%). Etapa 3

A uma solução de A-5 (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenila, 0,42 g, 1,4 mmol) e A-6 (0,41 g, 1 equivalente) em acetona foi adicionado K2CO3 (0,22 g, 1,2 equivalente) e a mistura reacional foi aquecida até 60°C. Depois de 2 5 horas, a mistura reacional foi despejada em uma mistura de H20/Et0Ac, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e concentradas. O material foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0% a 5% de MeOH) para dar 0,42 g (65%) de A-7a.

Etapa 4

Uma suspensão de Fe eletrolítico (0,19 g, 5 equivalentes), NH4CI (0,18 g, 5 equivalentes), e A-7a (0,32 g, 0,66 mmol) em EtOH (7 mL) e H2O (7 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de CELITE® e a torta foi lavada com DCM. As camadas foram sepa15 radas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), e filtrada. A solução foi concentrada a vácuo para dar 0,200 g (68%) de A-7b como um sólido castanho claro.

Etapa 5

A diazotização e a cloração foram realizadas da maneira descrita na etapa 5 do exemplo 3 exceto que CuBr2 e LiBr foram substituídos por CuCI2 e LiCI, respectivamente, para dar A-7c (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenila). Etapa 6

Anidrido acético (0,05 mL, 1,8 equivalente) foi adicionado a uma solução de A-7c (Ar = 3-cloro-5-ciano-fenila, 0,13 g, 0,28 mmol) em HOAc (2 mL), e a solução foi aquecida até 100° C por 16 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, e purificada por HPLC de fase reversa para dar 0,01 g (9%) de I-2.

Exemplo 2

3-Cloro-5-f5-cloro-2-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1/-/-f1.2,41triazol-3-ilmetoxi)fenoxil-benzonitrila (1-3)

A uma solução de 3-cloro-5-(5-cloro-2-hidroxifenoxi)benzonitrila (CASRN 895572-24-4, 0,070 g, 0,25 mmol) e A-6 (0,075 g, 1 equivalente) em acetona (2 mL) foi adicionado K2CO3 (0,041 g, 1,2 equiv.) e a solução foi aquecida até 35°C por 1 hora. A mistura reacional foi despejada em água e extraída com 10% de MeOH/DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar o éter desejado. O 5 produto da alquilação foi dissolvido em HOAc (2 mL), aproximadamente 0,06 mL de anidrido acético foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida até 100° C por 16 horas. O material foi purificado por HPLC de fase reversa para dar 0,03 g (30%) de 1-3.

Exemplo 3

3-f6-Bromo-2-flúor-3-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-n.2.41triazol-3-ilmetoxi)fenoxil-5-difluormetil-benzonitrila; composto com ácido trifluoracético (1-4) Etapa 1

3-Difluormetil-5-(2,3-difluor-6-nitro-fenoxi)-benzonitrila foi preparada da maneira descrita na etapa 1 do exemplo 1 exceto que a 3-cloro-5- hidroxi-benzonitrila foi substituída por 3-difluormetil-5-hidroxi-benzonitrila. Etapa 2

Um balão de fundo redondo foi carregado com NaH (0,55 g de uma suspensão a 55%, 2,1 equivalentes) e DMSO seco (20 mL) e a suspensão resultante foi aquecida até 70° C por 30 minutos. A solução foi rapida20 mente removida do banho de aquecimento e a benzaldoxima (1,56 g, 2 equivalentes) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a 70° C por mais 30 minutos. A solução amarela grossa foi resfriada para a temperatura ambiente, e uma solução de A-3 (Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenila, 2,1 g, 6,4 mmol) e DMSO (10 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi aquecida até 25 a solução reacional ficar homogênea. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida despejada em água. A solução aquosa foi extraída com éter, secada (MgSO4), filtrada e evaporada para dar

2,1 g (100%) de A-5 como um sólido laranja.

Etapa 3

A uma solução gelada de A-5 (Ar= 3-ciano-5-difluormetil-fenila,

0,59 g) e A-6 (0,55 g, 1 equivalente) em acetona (6 mL) foi adicionado K2CO3 (0,7 g, 3 equivalentes). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura foi despejada em H2O e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e evaporada. O sólido castanho isolado foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com EtOAc/hexanos para dar 0,50 g (55%) de A-7a (Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenila).

Etapa 4

Ferro eletrolítico (0,42 g, 5 equivalentes) foi adicionado a uma solução de A-7a (0,75 g, 1,5 mmol, Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenila) em EtOH (4 mL) e H2O (3 mL). A solução foi aquecida até 100° C por 4 horas, 10 resfriada para a temperatura ambiente, e filtrada através de CELITE®. A mistura foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0% a 10% de MeOH) para dar 0,6 g (71%) de A-7b.

Etapa 5

Um balão de fundo redondo foi carregado com CuBr2 (0,16 g,

1,2 equivalentes), LiBr (0,16 g, 3 equivalentes), terc-BuONO (0,09 mL, 1,3 equivalentes) e MeCN (3 mL) e a solução foi aquecida até 60° C. Uma solução de A-7b (0,28 g, 0,6 mmol, Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenila) em MeCN 20 (2 mL) foi adicionada em gotas, e a solução foi agitada por 6 horas. A mistura foi resfriada, resfriada bruscamente com HCI a 5%, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 2% de MeOH) para dar 0,28 g (88%) 25 de-A-7c (Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenila).

A conversão do substituinte 5-metanossulfonil-4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-ilmetóxi em I-4 foi realizada da maneira descrita na etapa 6 do exemplo 1.

Exemplo 4

3-í6-Cloro-2-flúor-3-(5-metanossulfonil-4-metil-4H-[1.2.41triazol-3-ilmetoxi)fenoxil-5-difluormetil-benzonitrila (1-5)

A diazotização e a cloração foram realizadas da maneira descrita na etapa 5 do exemplo 3 exceto que CuBr2 e LiBr foram substituídos por CuCI2 e LiCI, respectivamente, para dar A-7c (Ar = 3-ciano-5-difluormetilfenila) com um rendimento de 70% a partir de A-7b.

Etapa 6

Uma solução de A-7c (Ar = 3-ciano-5-difluormetil-fenila, 0,165 g,

mmol) HOAc (2 mL) e anidrido acético (0,1 mL) foi aquecida até 100° C por 2 dias, resfriada para a temperatura ambiente, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar 0,025 g (17%) de 3-[6-cloro-2-flúor-3-(4- metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1/-/-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-fenoxi]-5-difluormetilbenzonitrila (I-5).

Exemplo 5

5-[3-Bromo-2-flúor-6-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1/-/-n,2,41triazol-3-ilmetoxi)fenoxil-isoftalonitrila (1-7. ESQUEMA D)

Etapa 1

A uma solução de di-/so-propilamina (150 mL, 108,3 g,1,07 mol)

em THF (500 mL) resfriada para -78° C e mantida em uma atmosfera de N2 foi adicionado n-BuLi (100 mL, 1,00 mol, 10M em hexanos) durante um período de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a -78° C. Uma mistura de D-1a (45 mL, 52,110 g, 0,457 mol) e clorotrimetilsilano 20 (130,0 mL, 111,28 g, 1,024 mol) foi adicionada a uma taxa que manteve a temperatura interna da reação abaixo de -50°C. A solução foi agitada a 78°C por 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente a -78°C pela adição de H2SO4 1M, diluída com MTBE e a mistura foi saturada com NaCI sólido. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (300 mL). Os 25 extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e os solventes foram evaporados para dar 118 g (100%) de D-1b como um sólido branco.

Etapa 2

A bromo puro (76,9 mL, 1,50 mol) resfriado para O0 C em um banho de gelo foi adicionado aos poucos D-1b sólido (126,23 g, 0,500 mol) enquanto a temperatura interna era mantida entre 20-45° C (cuidado: exotérmica). A mistura reacional foi agitada a 58°C por 2 horas. Depois de transcorrida 1 hora desse período mais bromo (45,48 g) foi adicionado e o funil de adição foi enxaguado com ciclohexano (10 mL). A mistura reacional foi resfriada para 0°C e lentamente despejada em solução saturada gelada de NaHSO3. Depois da adição a mistura resultante foi saturada com NaCI 5 sólido, extraída com MTBE (500 mL e 200 mL), secada (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar 191 g de D-1c. A mistura reacional foi diluída a cerca de 6 kPa (60 mbar) o que deu 161,53 g de um líquido incolor que entrou em ebulição a 110° C e continha cerca de 11% do derivado de monobromo. O produto foi redestilado através de uma coluna esférica de bolhas a cerca de 10 5 kPa (50 mbar) o que deu 141,3 (78,5%) de D-1c com um ponto de ebulição de 93-94° C que era >99,6% puro.

Etapa 3

Preparação de /'so-PrMgCI LiCI - Uma amostra de LiCI (4,56 g, 107,6 mmol) foi secada em alto vácuo com uma pistola térmica por 10 minutos. Ao sólido seco em uma atmosfera de N2 a 23° C foi adicionado isoPrMgCI (53,8 mL, 107,6 mmol, solução 2M em THF) e a mistura reacional foi agitada a 23° C por 3 dias.

A uma solução de D-1c (1,29 mL, 10 mmois) em THF (5 mL) a 40° C foi adicionada a solução de /SO-PrMgCI-LiCI (5,5 mL, 11 mmois, 2,OM 20 em THF) a uma taxa que manteve a temperatura da reação abaixo de -30°C. A agitação continuou a uma temperatura de -35 a -30°C por 1 hora e a solução foi então aquecida até -7° C por mais 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para -30° C e DMF (1,00 mL, 13 mmol) foi adicionada de uma só vez (a temperatura subiu para -23° C) e a agitação continuou por 3,5 horas a 25 uma temperatura de -25 a +15° C. A mistura reacional foi despejada em H2SO4 a 1M e gelo e a mistura resultante foi saturada com NaCI sólido e extraída duas vezes com MTBE. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar 2,17 g (98%) de D-1d como um sólido branco.

Etaoa 4

A uma suspensão de N,N'-di-fer-butila-5-hidroxi-isoftalamida (11,11 g, 38,0 mmol ) em butironitrila (70 mL) foi adicionado K2CO3 (5,5 g, 39,8 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 80° C por 70 minutos em uma atmosfera de nitrogênio. À mistura resultante foi adicionado D-2a (8,0 g,

36,2 mmol) e a agitação continuou a 80°C por uma noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e extraída com EtOAc. Os extra5 tos orgânicos combinados foram lavados com água e em seguida com salmoura. Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo para dar 13,8 g (73,4%) de D-2b (Ar = Ν,Ν'-di-fer-butila 3,5-dicarboxamido-fenila) como um sólido amarelo pálido.

Etapa 5a

Anidrido trifluoracético (1,3 mL, 12 eq.) e H2O2 (0,24 mL, 2,5 eq.)

foram combinados a O0 C e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura contendo ácido trifluorperacético foi adicionada a uma mistura de 5-(3-bromo-2- flúor-6-formil-fenoxi)-N,N'-di-fer-butila-isoftalamida da etapa 4 (0,4 g, 0,81 mmol) e fosfato de potássio (2,2 g, 20 eq.) em DCM a 0° C e a mistura rea15 cional foi agitada por 5 horas. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada seqüencialmente com bissulfito de sódio e salmoura. A solução contendo o éster de formiato foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em THF (4 mL) e uma solução de LiOH H2O (0,43 g, 3 eq.) em H2O (1 mL) foi adicionada à mistura reacional e esta foi agitada por 5 horas. A mistura 20 reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCI (aquoso), água, e salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para dar 0,300 g (75%) de 5-(3-bromo-2-flúor-6-hidroxi-fenoxi)-N,N'-di-fer-butila-isoftalamida (D-2b, Ar = 3,5-di-ter-butila-dicarboxamido-fenila).

Etapa 5b

A uma solução de D-2b (Ar = 3,5-di-fer-butila-dicarboxamido

fenila, 0,3 g, 0,624 mmol) e MeCN aquecida até 60° C foi adicionado POCI3 (0,29 mL, 5 eq.). A mistura reacional foi aquecida até 70°C por 5 horas. A mistura reacional foi então resfriada, e H2O foi adicionada. A mistura foi filtrada para dar um material bruto que foi então dissolvido em metanol. O fil30 trado orgânico foi evaporado para dar 0,080 g (35%) de D-2b (Ar = 3,5- diciano-fenila).

Etapas 6 e 7 Uma mistura de D-2b (Ar = 3,5-diciano-fenila, 80 mg, 0,242 mmol), A-6 (0,07 g, 1eq.), K2CO3 (0,74 g, 1,2 eq.) e acetona foi agitada a 35°C por 4 horas. A mistura reacional foi distribuída entre água e MeOH/DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e evaporada para 5 dar um material bruto que foi dissolvido em HOAc (1 mL) e anidrido acético (5 gotas) e aquecido até 110° C por 24 horas. A reação foi resfriada, água foi adicionada e a reação foi agitada a 45°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com EtOAc e lavada com água e em seguida com NaHCO3 e em seguida com salmoura. A camada orgânica foi 10 secada (Na2SO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (0 a 10% de MeOH) para dar

0,020 g (19% em duas etapas) de I-7.

I-6 foi preparado de maneira análoga exceto que 3-(3-bromo-2- flúor-6-hidroxi-fenoxi)-5-cloro-benzonitrila que foi preparado a partir de 3- cloro-5-hidroxi-benzonitrila e 4-bromo-2,3-difluor-benzaldeído foi usado no lugar de 5-(3-bromo-2-flúor-6-formil-fenoxi)-N,N'-di-ter-butila-iso-ftalamida. Exemplo 6

3-Cloro-5-f3-etil-2-flúor-6-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-[1,2.41triazol-3- ilmetoxiHenoxil-benzonitrila (1-8)

Uma solução contendo Pd(dppf)2 (0,014g, 0,1eq) e DIBAL-H

(0,035mL, 0,2eq) foram combinados a O0 C em THF (0,3 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e I-6 (0,08g, 0,176 mmol) foi adicionado. Dietil zinco (1,5 eq. de uma solução a 2M) foi adicionado em gotas e a reação foi então aquecida até 60°C por 6 25 horas. A reação foi resfriada, e despejada em NH4CI aquoso frio, e extraída em EtOAc/MeOH. A camada orgânica foi evaporada e o material bruto foi purificado por HPLC analítica para dar 0,005 g (7%) de I-8.

Exemplo 7

3-Cloro-5-f5-cloro-2-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1/-/-[1.2.41triazol-3-ilmetoxi)benzoill-benzonitrila (1-1) OH OCH2COR

Etapa 2 Etapa 6

CN Cl

Etapa 3 Γ~22ο: R'” O-tert-Bu |- 24: R* = H1 Rb = OH

• 20b: R => CH2CO2-tBu P. n . T= 22b: R' = OMe I-»■ 1-1: R*, Rb = O

ttapaa Lri2J^R1-NHNH2 Etapa 7

Etapa 5 I—R· = HHHHC(-0)NHMe

Etapa 2

A uma solução de 20b (0,55 g) em uma mistura de EtOH (5 mL) e H2O (1 mL) resfriada para O0 C foi adicionado de um só vez NaBH4 sólido. A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos.

Uma solução de HCI a 5% foi adicionada lentamente, e a mistura foi extraída com DCM. Evaporação dos materiais voláteis deu 0,55 g (99%) de 22a.

Etapa 3

A uma solução de 22a (0,55 g) em DCM (6 mL) à temperatura ambiente foi adicionado TFA (2 mL). Depois de agitar por 5 horas, os mate10 riais voláteis foram evaporados e removidos. O material residual foi dissolvido em DCM e adicionado a uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução foi lentamente acidificada com HCI aquoso a 5% e extraída com DCM. Evaporação dos materiais voláteis deu o ácido intermediário que foi dissolvido em uma mistura de DCM (2 mL) e MeOH (2 mL) e uma solução 15 de trimetilsilildiazometano (1,0 M em hexanos) foi adicionada até persistir uma cor amarela. A reação foi resfriada bruscamente com HOAc, e os materiais voláteis foram evaporados para dar 0,39 g (79%) de 22b.

Etapa 4

Hidrazina (0,29 mL, 9 equivalentes) foi adicionada a uma solu20 ção de 22b (0,38 g, 1,0 mmol) em EtOH (10 mL). A solução foi aquecida até

0 refluxo por 5 minutos, resfriada para a temperatura ambiente, e agitada por

1 hora. Os reagentes voláteis foram evaporados, e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com salmoura, e secado (Na2SO4), filtrado e evaporado para dar 0,38 g (100%) de 22c.

25 Etapa 5

Isocianato de metila (0,07 mL, 1,05 equivalente) foi adicionado a uma solução de 22c (0,38 g, 1,0 mmol) em THF seco (5 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos, e os materiais voláteis foram removidos. O material foi purificado por trituração com THF e DCM o que deu 0,41 g (93%) de 22d. Etapa 6

A uma solução de 22d (0,41 g, 0,97 mmol) em terc-BuOH (9 mL) 5 foi adicionado KO-fer-Bu sólido (0,01 g, 0,1 equivalente) e a solução foi aquecida ao refluxo por 24 horas. A solução foi resfriada, adicionada a uma solução aquosa saturada de NH4CI, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradi10 ente de MeOH/DCM para dar 0,12 g (31%) de 24.

Etapa 7

A uma solução de 24 (0,07 g, 0,17 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionada 1,1,1-triacetoxi-1,1-di-hidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (reagente de Dess Martin, 0,11 g, 1,5 equivalente). Depois de 1 hora, SiO2 foi adicio15 nada à mistura reacional, e os materiais voláteis foram removidos. O produto adsorvido na SiO2 foi carregado em uma coluna de SiO2 e eluído com um gradiente de MeOH/DCM (0% a 10% de MeOH) para dar 0,062 g (89%) de I

1.

Exemplo 8

3-(6-Bromo-2-flúor-3-f2-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1 H- f 1,2,41triazol-3-il)-etin

.- 26a: R = CH2OH 1-9

Etapa 1 L^. 26b: R = CH2Br

Etapa 2 26c: R = (CH2)2CO2-IBu

Etapa 1

A uma solução de 26a (10 g, 28 mmol) em DCM (80 mL) resfriada para O0 C foi adicionado PBr3 (8,35 g, 1,1 equivalentes) e a solução foi aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 2 horas, a reação foi lentamente despejada em NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e concentrados para dar um óleo amarelo. Este material foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com hexano/EtOAc para dar 7,25 g (62%) de 26b.

Etapa 2

A uma solução DE di-isopropilamina (1,18 mL, 1 equivalente) em

THF (20 mL) resfriada para O0 C foi adicionado nBuLi (5,48 mL de uma solução 1,6 M em hexanos, 1 equivalente). A solução foi resfriada para -78° C, e terc-BuOAc (1,18 mL, 1 equivalentes) foi adicionado. A solução foi envelhecida por 30 minutos, aquecida até -50° C, e uma solução de 26b (3,6 g, 8,8 10 mmoIS) em THF (10 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com NH4CI aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados, e concentrados para dar 3,8 g (96%) de 26c como um óleo amarelo que foi usado sem purificação poste15 rior.

O éster 26c foi convertido na triazolona da maneira descrita nas etapas 3 a 6 do Exemplo 7. Na etapa 7, evaporação do solvente deu 0,036 g (60%) de 1-9 como um óleo límpido que solidificou lentamente.

Exemplo 9

Éster 3-f4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)- 2-flúor-benzila1-4-metil-5-oxo

4,5-di-hidro-f1.2.41triazol-1-ilmetílico do ácido 2-amino-3-metil-butírico. sal de cloridrato

1-9: R = H

Etapa 1 30a. R = CH^0H _

Etapa 2 |—„ 30b: R = CH2O-Val-HHBoc Etapa 3 | ^ 30c: R = CH2O-Val-NH3+ Cl' 50d: R = CH2O-CO(CH2)2CO2H

Etapa 4

Etapas 1 e 2

Uma solução de I-9 (4,3 mmois), MeOH (90 mL) e CH2O aquoso 25 a 37% (18 mL) é aquecida ao refluxo. Depois de 1,5 hora, a solução é resfriada em uma corrente de nitrogênio. A reação é concentrada e quando o volume é reduzido para cerca de 30 mL, o sólido precipita e 10 g de gelo são adicionados. O sólido é filtrado e guardado a vácuo a 50° C por uma noite para dar 30a. A uma solução de 30a (3,05 mmol), DMF (5 mL) são sequencialmente adicionadas uma solução de TEA.(0,2 equiv.) e DMF (1 mL) e uma solução de N-carboxianidrido de N-Boc-valina (CASRN 141468-55-5, 3,66 mmol) e DMF (2 mL). A solução resultante é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura é distribuída entre água e EtOAc. A fase aquosa é 5 extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados são secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto pode ser purificado por TLC preparatória desenvolvida com MeOH/MeOH contendo 1% de TEA para dar 30b.

Etapa 3

A uma mistura de 30b e Et2O mantida em uma atmosfera de N2

é adicionada uma solução de HCI em Et2O (3,5 equiv. de HCI, solução a 1 M em Et2O) e a solução resultante é agitada por 4 horas à temperatura ambiente. O sólido é sedimentado em uma centrífuga e o solvente é decantado. O sólido resultante é triturado duas vezes com EtOAc/hexano e o sobrenadante é descartado. O sólido é secado a vácuo para dar 30c.

Etapa 4

O succinato análogo é preparado da seguinte maneira. O aduto de hidroximetila 30a (3,05 mmois), anidrido succínico (3,2 mmois), DMAP (20 mg, 0,15 mmol), NMM (0,40 mL, 3,7 mmois) são dissolvidos em DCM 20 (35 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura é despejada em KHSO4 aquoso a 0,5 M e extraída com DCM. Os extratos combinados são secados (Na2SO4), filtrados e evaporados para dar o produto bruto que é purificado por filtração através de um chumaço de SiO2 eluindo com um gradiente (2:1 a 3:1 de EtOAc/hexano e em seguida 3:1 de 25 EtOAc/hexano com 0,5% de HOAc) para dar 30d.

Exemplo 10

3-Difluormetil-5-f3-etil-2-flúor-6-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-n.2.41triazol-3- ilmetoxi)-fenoxi1-benzonitrila (1-15) I 38a: R1 = Br 1-15 Etapa 4 3gl). R, =Et

Ar = 3-ciano-5-difluorometil-fenila

Etapa 1

Uma solução de 32 (1 g, 5,9 mmois) e K2CO3 (0-98 g, 7,04 mmois) em butironitrila (15 mL) foi aquecida até 80° C e uma solução de 34 (1,25 g, 1,25 mmol; CASRN 644985-24-0) em butironitrila (8 mL) foi adicionada e o aquecimento continuou por uma noite. A mistura reacional foi resfriada e distribuída entre H2O (40 mL) e EtOAc (40 mL). A fase orgânica foi extraída com salmoura e a camada com salmoura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O sólido bruto foi recristalizado com DCM/hexano (1:1) para dar 1,24 g de 36a como um sólido amarelo: ms [M+H]+ = 371.

Etapa 2

Um balão de 50 ml foi carregado com 36a (1,24 g, 3,35 mmois), KH2PO4 (9,13 g, 67,1 mmois) e DCM (15 mL) e resfriado para 0° C. Um segundo balão foi carregado com (CF3CO)2 (TFAA, 4,76 mL, 10 equivalentes) e resfriado para 0o C em uma atmosfera de N2. Ao TFAA, H2O2 (0,4 mL, 2 equivalentes, 30% p/vol em H2O) foi adicionada em gotas. A solução de ácido trifluorperacético resultante foi adicionada em gotas à suspensão contendo o aldeído e a mistura resultante foi agitada a 0o C por 15 minutos e em seguida à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi resfriada bruscamente com bissulfito de sódio a 5% (50 mL) e em seguida DCM (50 mL) foi adicionado. O extrato de DCM foi separado e lavado com 50% de salmoura. A solução de salmoura foi retroextraída duas vezes com DCM. Os extratos de DCM combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e evaporados para dar 1,39 g de um óleo amarelo que ainda continha pequenas quantidades de 36a. O óleo foi dissolvido em THF (12 mL), resfriado para 0o C e uma solu5 ção de LiOH H2O (0,420 g) e H2O (3,7 mL) foi adicionada e a solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de 2% de HCI (5 mL), H2O (30 mL) e EtOAc (30 mL). A camada de EtOAc foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram se10 cados (MgSO4), filtrados e evaporados. O sólido resultante foi recristalizado a partir de DCM/hexano para dar 520 mg de 36b como um pó branco. O Iicor-mãe foi ainda purificado por TLC preparatória desenvolvida com 30% de EtOAc/hexano e o sólido eluído da SiO2 foi recristalizado para dar mais 315 mg de 36b.

Etapa 3

Uma mistura de 36b (583 mg, 1,63 mmol), 3-iodometil-5- metanossulfonil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol (490 mg 1,68 mmol) K2CO3 (271 mg 2 mmois) em acetona seca (10 mL) foi aquecida até 60° C por 2 horas. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre EtOAc 20 (50 mL) e H2O (50 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (2 x 40 mL) e os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto recuperado foi triturado com Et2O quente/DCM/hexanos (cerca de 10/1/6) para dar 796 mg de 38a como um pó amarelo: ms [M+H]+ = 531 e 533.

Etapa 4

Um balão secado no forno foi carregado com complexo de cloreto de 1,1'-ò/'s-(difeniIfosfina)ferroceno Pd(II) e DCM (15,4 mg) THF seco (2 mL) e resfriado para O0 C em uma atmosfera de Ar. À suspensão foi adicionado DIBAL-H (0,026 mL, solução a 1,5 M em tolueno) e a solução resultan30 te foi agitada a 0°C por 10 minutos. À solução resultante foi adicionada uma solução de 38a (0,1 g, 0,198 mmol) e THF seco (1,5 mL). A solução resultante foi agitada a 0o C por 5 minutos e em seguida Et2Zn (0,35 mL, 1,1 M em tolueno) foi adicionado e a solução resultante foi aquecida a 60° C por 1,5 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e NH4CI aquoso saturado resfriado bruscamente (15 mL) e em seguida H2O (20 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e 5 a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por TLC preparatória desenvolvida com 60% de EtOAc/hexano e eluído para dar 135 mg de 38b como um sólido branco: ms [M+H]+421.

Etapa 5

A uma solução de 38b (135 mg, 0,281 mmol) e HOAc glacial(2 mL) foi adicionado Ac2O (0,05 mL) e a solução resultante foi aquecida a 1100C por 24 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre EtOAc (30 mL) e NaHCOs aquoso saturado (30 15 mL). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente e separada. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado em duas placas de TLC preparatória sobre SiO2 desenvolvida com 80% de EtOAc/hexano. O produto recuperado foi ainda purificado em uma placa de TLC preparatória sobre SiO2 desenvolvida com 20 5% de MeOH/DCM para dar 0,035 g de 1-15 como um pó branco: p.f. 160- 161° C; [M+H]+ = 419.

1-14 foi preparado por hidrólise de 38a utilizando o procedimento descrito na etapa 5.

Exemplo 11

3-f 3-Bromo-2-flúor-6-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hid ro-1 H-f 1.2,41triazol-3-ilmetoxi)fenoxil-5-etil-benzonitrila (1-17) μ Styor_d. rvJC'°^'i^~so’M·

Etapa 2 J^. B Me

I Etapa 4-6 p.,

CN tíl 43

Etapala R-Bf ^en ■■> I- 44a: R1=PMB Ar'= 3-ciano-5-et8nil-fenila

tsl?-40b: R = CHO P Lt^44b:R' = H __v

R 1 FfrtVrC^=N°H PMB= CH5-ZVoMe

Etapalc L^4Od: R = CN 2 \— /

H

OAr W"N

JQ1Me _ η

CL

'

Etapa 8 Jf Me

R”

45a: Rn=Br I-I?: Rn = Br

45b : Rn=Et Ar = S-Ciano-S-Bt^feniIa 1-18: Rn = Et

XX

OO

Etapa 1a

A uma solução de 1,3-dibromo-5-(4-metoxi-benziloxi)-benzeno (40a, 25 g, 67,19 mmois, CASRN 915410-93-4) em THF seco (100 mL) em uma atmosfera de N2 foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de iso5 propilmagnésio (2M em THF) durante 15 minutos. Depois de agitar por 2,5 horas, a mistura foi resfriada em um banho de gelo e resfriada bruscamente com DMF seca (16 mL). A solução foi agitada por 30 minutos e em seguida aquecida até a temperatura ambiente. O resíduo foi distribuído entre NH4CI aquoso saturado e Et2O. A camada etérea foi separada e lavada com sal10 moura. As fases aquosas foram extraídas com éter, os extratos etéreos combinados foram secados, filtrados e evaporados para dar 21,75 g de 40b. Etapa 1b

A uma solução de NaHCO3 (5,86 g, 70 mmol) em água (87 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina em pó (4,88 g, 70 mmois). A solu15 ção acima foi adicionada a uma solução de 40b (21,7 g, 67 mmois) em MeOH/ THF (4:1, 100 mL). A mistura resultante foi agitada por 3 horas. O material foi condensado a vácuo para remover a maior parte dos componentes voláteis. O resíduo foi recuperado em EtOAc e transferido para um funil de separação. A fase orgânica foi isolada e lavada com solução de salmoura. 20 As fases aquosas foram extraídas com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secados, filtrados e evaporados para dar 24,32 g de 40c.

Etapa 1c A uma solução de 40c (24,32 g, aproximadamente 67 mmois) em dioxano seco (250 mL) foi adicionada piridina (32,4 mL) seguida da lenta adição em gotas de TFAA (18,7 mL). A mistura foi aquecida em uma atmosfera de N2 por 4 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente 5 e concentrada a vácuo. O resíduo foi distribuído entre DCM (160 ml) e HCI aquoso a 0,5% (160 mL) e transferido para um funil de separação. A fase orgânica foi isolada e lavada com salmoura. As fases aquosas foram extraídas com DCM, combinadas, secadas, filtradas e evaporadas. O produto foi cristalizado a partir de DCM quente/hexanos para dar 17,33 g de 40d.

Etapa 2

Uma solução de 40d (6 g, 18,86 mmois), tributila-vinil estanho (6 mL, 20,74 mmois), (Ph3P)4P (2,15 g, 1,9 mmol) e tolueno seco (70 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi adsorvido em uma coluna Analogix de hplc preparatória (SMO-ISOG) e 15 eluído com um gradiente de EtOAc/hexano (10 a 20% de EtOAc) para dar 4,728 g de 44a como um sólido amarelo claro.

Etapa 3

A uma solução de 44a (4,73 g, 17,8 mmois), anisol (5 mL) e tolueno (28 mL) foi adicionado TFA (1,8 mL) e a mistura resultante foi agitada 20 por uma noite à temperatura ambiente. Os componentes voláteis foram removidos em um rotovaporizador com um banho aquecido até 60° C. O resíduo foi recuperado em EtOAc/hexano e o produto precipita lentamente. O produto foi filtrado e lavado com EtOAc/hexano para dar 2,04 g de 44b como um pó amarelo claro: [M-H] = 144.

Etapas 4-6

Foram realizadas de maneira análoga às etapas 1 - 3 do exemplo 10 o que dá 43.

Etapa 7

Uma suspensão de 43 (150 mg, 0,296 mmol), PtO2 (10 mL) em EtOH (5 mL) e THF (cerca de 6 mL) foi aquecida para dissolver 43. A suspensão foi agitada em uma atmosfera de H2 (balão de H2) por 1 hora. A solução é filtrada através de um chumaço de CELITE que foi lavado com MeOH/THF. Os solventes foram evaporados a vácuo para dar 0,161 g de 45a como um sólido amarelo claro.

Etapa 8

Foi preparada a partir de 45a usando um procedimento análogo 5 ao da etapa 5 no exemplo 10 para dar 1-19; Anal. Cale. para Ci8Hi6N4OsBrF: C, 51,02; H, 3,61; N, 12,53. Encontrada: C, 50,89; H 3,59; N, 12,27.

1-18 foi preparado por uma seqüência análoga exceto que 45a foi convertido em 45b por um acoplamento com Et2Zn catalisado por paládio usando o procedimento descrito na Etapa 4 do exemplo 10 e 45b foi subme10 tido à hidrólise usando procedimento análogo ao da etapa 5 no exemplo 10. Exemplo 12

3-Ciclopropila-5-f3-etil-2-flúor-6-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-f1.2.41triazol

3-ilmetoxi)-fenoxil-benzonitrila (1-19)

mo

44b

CHO

R>çQy

34 ArO,

Etapa 3 ^ Etapa 4

Etapa 1

CN Br

Etapa 2 I- 46a: R-CH-CH2 Etgpa 4 .- 48a: R = CHO

46b: R = ciclopropila 48b: R = OH

H

SO2Mi

-N

O

B-P-B ^le

EtapaB r~50a;R',= Br 119

50b. R-Et Ar = 3-ciclopropil-5-ciano-fenila

A olefina 46a foi preparada a partir de 44a e 34 usando os pro15 cedimentos descritos nos exemplos anteriores.

Etapa 3

A uma solução de 46a (611 mg, 1,77 mmol), THF (20 mL) e Et2O (5 mL) foi adicionado Pd(OAc)2 (20 mg) e a solução resultante foi resfriada em um banho de água gelada. A esta solução foram adicionados aos poucos 20 30-40 mL de CH2N2/Et20 e a solução resultante foi agitada por 25 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de um chumaço de CELITE e lavada com EtOAc. O filtrado foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 em placas de TLC preparatória desenvolvida com 35% de EtOAc/hexano. A SiO2 foi eluída para dar 500 mg de 46b como um pó amarelo.

A oxidação de Baeyer-Villiger1 saponificação do éster formado, introdução da cadeia lateral de triazolonil e hidrólise da metil sulfonila foram realizadas por procedimentos análogos aos das etapas 2-5 do exemplo 10 para dar 1-18.

Exemplo 13

3-f3-Bromo-2-flúor-6-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-[1.2.41triazol-3-ilmetoxi)fenoxi1-5-(2.2.2-trifluor-etil)-benzonitrila(l-20)

CF3

“V = "V

Br Bi

, I- 52a: R = OH .- 54a: R = OH 0 ,- 56a: R"= PMB

Etapal L^. ?2b: R=PMB Etapa 3 L*-54b: R =H P L«p· 56b: R" = H

N-S 119

JL

O PMB = para-metoxibenzila

Ar = 3-ciano-5-(3,3,3-trifluoroetil)-fenila

Etapa 2

A uma solução de 52b (5,14 g, 16 mmois), MesSiCF3 (3,75 mL,

24 mmois) e THF anidro (70 mL) foi adicionado Bu4N+ F* (1,6 mL, 1,0 M em THF) e a solução resultante foi agitada por 3,5 horas. O pH da solução foi 15 ajustado em cerca de 2 com HCI 2 N e EtOAc (80 mL), H2O (40 mL) e salmoura (60 mL) foram adicionados. A fase de EtOAc foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (2 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por hplc em Analogix eluindo com um gradiente de EtO20 Ac/hexano (0 a 29% de EtOAc) que deu 2,74 g de 54a como um óleo amarelo: [M-H]- 389 & 391.

Etapa 3 A uma solução de 54a (1,98 g, 5,06 mmol) e THF anidro (20 mL) foi adicionado tiocarbonildi-imidazol (1,4 g, 90% puro, 1,5 equivalente) e a solução resultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. EtOAc (60 5 mL) e salmoura (80 mL) foram adicionados. A fase de EtOAc foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 2,9 g de tiocarbamato como um óleo dourado. Uma mistura de tiocarbamato (1,0 g, 2,0 mmois), Bu3SnH (0,79 mL. 1,5 equivalentes), AIBN (66 mg, 10 0,2 equivalente) e tolueno (12 mL) foi aquecida a 85° C por 3 horas, resfriada e os componentes voláteis foram evaporados. O produto foi purificado por HPLC sobre SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (5 a 9% de EtOAc) para dar 0,375 g de 54b: ms [M-H] = 375.

Etapa 4

Um balão foi carregado com 54b ( 4,89 g, 13,69 mmois),

Zn(CN)2 (997 mg, 0,62 equivalente) Pd(PPh3)4 (1,58 g, 0,1 equivalente) e DMF anidra (18 mL). O balão foi purgado com Ar e aquecido até 80°C por cerca de 15 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e a DMF foi removida a vácuo. O resíduo foi recuperado em EtOAc 20 (cerca de 80 mL) e lavado com NH4OH a 2M (70 mL). A fase de EtOAc foi separada e lavada seqüencialmente com H2O e salmoura. As camadas aquosas foram retroextraídas duas vezes com EtOAc (2 x 70 mL) e os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por HPLC sobre SiO2 carregando a coluna se25 ca e eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (5 a 25% de EtOAc em 5% de gradiente escalonado) o que deu 33,35 g de 56a como um sólido amarelo claro.

As etapas restantes na síntese foram realizadas por analogia com as etapas descritas no exemplo 10.

Exemplo 14

3-r6-Cloro-2-metil-3-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-ri.2.41triazol-3-ilmetoxi)fenoxil-5-cloro-benzonitrila (1-11) 10

15

Etapa 3

60a: R=F 60b: R = OH

H

Me

Bapa5 C-R-NO2 Etapa6 ^b=R-=NH2 •-►62c: R1 = Cl

Ar = 3-cloro-5-ciano-fenila

Etapa 1

A uma solução de 56 (0,75 g, 4,9 mmois), 58 (0,86 g, 4,9 mmois), K2CO3 (1,01 g, 7,35 mmois) e THF (12 mL) foi aquecida até 50° C e agitada em uma atmosfera de N2. Depois de 2 horas foi feita a adição de um equivalente de K2CO3 e o aquecimento continuou por uma noite. Depois de 22 horas K2CO3 em excesso foi adicionado e a temperatura subiu para 70°C. Depois de 3,5 horas a solução foi resfriada e NH4CI aquoso saturado e EtOAAc foram adicionados. A camada de EtOAc foi separada, lavada com salmoura, secada, filtrada e evaporada para dar 1,2 g de 60a.

A síntese de 1-11 foi terminada seguindo-se os procedimentos descritos nas etapas 2 a 6 do exemplo 1.

1-21 foi preparado de maneira análoga exceto que na etapa 1, 58 foi substituído por 3-cloro-2,4-difluor-nitrobenzeno [CASRN 3847-58-3], Exemplo 15

3-{3-Bromo-2-flúor-6-[2-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1 H-f 1,2,41triazol-3-il)-etinfenoxi)-5-cloro-benzonitrila (1-16) EtapaB EtapaB

I-64a: R= CHO j— 66a: R'= CO3-Jert-Bu ._ 68a: R" = NHNH3

_apa 3^41): R=CH1OH ^*·<561»^'=Η fi8b: R“ = NHNHCONHMe

Etapa 2 L^e4c: R = C H2 O M s Etapa 5 Etapa 7 Etapa 3 L^4d: R = CH3Br

1-16

Ar = 3-c!oro-5-ciano-feni)3

O éter diarílico 64a de partida foi preparado utilizando o procedimento descrito na etapa 1 do exemplo 10 exceto que 32 foi substituído por 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrila.

Etapa 1

A uma solução de 64a (3,5 g, 9,87 mmois) in THF/EtOH (1:1, 36

mL) foi adicionado NaBH4 (0,765 g, 20,23 mmois) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com H2O e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. O extrato foi secado, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 para dar cerca de 2,5 g de 64b como um sólido branco.

Etapa 2

A uma solução de 64b (2,5 g, 7,01 mmol) e TEA (1,7 mL, 12,27 mmois) em DCM resfriada para O0 C foi lentamente adicionado cloreto de mesila (0,81 mL, 10,52 mmois). Depois de 40 minutos a reação foi resfriada 15 bruscamente com 5% de H2SO4 (40 mL) e a solução resultante foi extraída com DCM e o extrato foi lavado com KBr aquoso saturado, secado, filtrado e evaporado para dar 3,1 g de 64c que foi usado com purificação posterior. Etapa 3

Uma solução de 64c (3,0 g, 6,881 mmois) e LiBr (1,195 g, 86,84 20 mmois) e THF foi aquecida ao refluxo por 140 minutos, resfriada para a temperatura ambiente e os sólidos não dissolvidos foram removidos por filtração. Os sólidos foram lavados com DCM e acetona e os filtrados combinados foram secados, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 para dar 2,8 g de 64d como um sólido branco. Etapa 4

A uma suspensão de NaH (0,23 g, 5,715 mmois, dispersão em 60% de óleo mineral) e DMF resfriada para 0°C foi adicionada uma solução de malonato de terc-butil etila (0,394 g 2,096 mmois). A solução foi deixada 5 esquentar até a temperatura ambiente. A solução foi novamente resfriada para O0 C e uma solução de 64d (0,8 g, 1,905 mmol) e DMF foi adicionada lentamente. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1,75 hora e em seguida resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado. A mistura reacional foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados 10 seqüencialmente com H2O e salmoura e em seguida secados, filtrados e evaporados para dar 0,87 g de 66a.

Etapa 5

Uma solução de 66a (0,87 g), TFA (3 mL) e DCM (3,5 mL) a 0o C foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e em seguida aquecida 15 a 70° C por uma noite. A solução foi resfriada e os solventes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e despejado em NaHC03. O extrato de EtOAc foi secado, filtrado e evaporado. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de H2O e DMF (2 mL) foi aquecido até 150° C em um sintetizador micro-ondas por cerca de 30 minutos. A mistura reacio20 nal foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com EtOAc. O extrato foi secado, filtrado e evaporado. O resíduo foi colocado em alto vácuo por uma noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0 a 25% de EtOAc) para dar 0,200 g de 66b como um óleo incolor.

Etapa 6

Uma solução de 66b (0,11 g, 0,258 mmol) e hidrazina (0,081 mL) em EtOH (1 mL) foi aquecida até 78° C. Depois de 3 horas e mais 0,05 ml de hidrazina foi adicionado e depois de mais 2 horas a solução foi resfriada, e os componentes voláteis foram inicialmente removidos em um rotova30 porizador e subseqüentemente em alto vácuo. A hidrazona 68a foi usada sem purificação posterior.

Etapa 7 Uma solução de 68a (0,1 g, 0,242 mmol) e MeNCO (0,002 g 0,362 mmol) em THF foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de MeOH e evaporada para dar

tássio (0,0084 g, 0,75 mmol) em terc-BuOH foi aquecida até 75° C por uma noite. A reação foi resfriada e despejada em HCI aquoso a 5% frio e a mistura resultante foi extraída duas vezes com 10% de MeOH/DCM. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados, filtrados e evaporados para dar 0,030 g de 1-16 como um sólido branco.

Exemplo 16

3-f2-Bromo-5-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-ri.2,41triazol-3-ilmetoxi)-fenoxfl5-cloro-benzoni (1-12)

ada para O0 C foi adicionada em gotas uma solução de terc-butóxido de potássio (54,7 mL, 54,7 mmois, solução 1M em THF). Depois da adição, a mis20 tura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, e em seguida novamente resfriada para O0 C e uma solução de 70 (7,25 g, 45,58 mmois) e THF (8,6 mL) foi adicionada e a solução heterogênea resultante foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e em seguida aquecida até 50° C por 2 horas. A mistura reacional foi resfriada, e

despejada em NH4CI aquoso saturado e a mistura foi extraída com EtOAc.

0,01 g de 68b como um sólido branco que foi usado sem purificação posterior.

Etapa 8

Uma solução de 68b (0,1 g, 0,213 mmol) e terc-butóxido de po

C'l

Cl

Etapa 1

A uma solução de 56 (7,0 g, 45,58 mmois) e THF (95 mL) resfriOs extratos foram secados (MgSO4)1 filtrados e evaporados e o sólido resultante foi triturado com EtOH/H20 para dar 16,75 g de 72a como um sólido branco que foi usado sem purificação posterior.

Etapa 2

Uma suspensão de NaH (3,8 g, 95,72 mmol, dispersão em 60%

de óleo mineral) em DMSO (100 ml_) foi aquecida a 70° C até a solução ficar homogênea. O balão foi removido do banho de óleo e benzaldeído oxima (11,0 g, 91,164 mmols) foi adicionada formando uma pasta amarela e a mistura resultante foi aquecida a 70°C por mais 0,5 hora. A solução foi nova10 mente resfriada para O0 C e uma solução de 72a (13,34 g, 45,58 mmols) e DMSO (100 ml_) foi adicionada por uma cânula. A solução foi aquecida até 70°C por 1 hora e neste ponto a pasta amarela havia dissolvido e a reação estava completa. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e despejada em HCI a 1 M para resfriar bruscamente qualquer excesso 15 de base. A solução resultante foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados três vezes com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e evaporados para dar um sólido amarelo. O sólido foi triturado com Et20 e o sólido resultante foi coletado por filtração para dar 6,20 g (47% em duas etapas) de 72b: ms [M-H] =289.

Etapa 3

Uma suspensão de 72b (3,27 g, 11,25 mmols), A-6 (3,387 g, 11,25 mmols) e K2CO3 (1,87 g, 13,49 mmols) em acetona (56 mL) foi aquecida a 60° C por 110 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O excesso de K2CO3 foi removido por filtração e a solução restan25 te foi distribuída entre água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para dar 74a como um óleo amarelo.

Etapa 4

A uma suspensão de 74a (5,2 g, 11,25 mmols) em EtOH (50 ITiLyH2O (12 mL) foram adicionados NH4CI (2,4 g, 44,99 mmols) e pó de ferro (2,5 g, 44,992 mmols) e a mistura reacional foi aquecida a 100° C por 45 minutos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de um chumaço de CELITE que foi enxaguado com EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)1 filtradas e evaporadas para dar um óleo verde que formou 4,085 g de 74b como uma espuma verde em alto vácuo.

Etapa 5

A uma solução de CuBr2 (1,78 g, 6,914 mmols), LiBr (1,8 g, 20,742 mmols) e MeCN (12 mL) aquecida até 60° C foi adicionado nitrito de terc-butila (1,2 g, 12,1 mmols). A mistura reacional preta foi aquecida a 60° C 10 por 25 minutos. Uma solução de 74b (3 g, 6,914 mmols) e MeCN (16 mL) foi adicionada e a reação foi novamente aquecida até 60° C por 75 minutos e em seguida resfriada para a temperatura ambiente, e diluída com HBr aquoso a 5%. EtOAc foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secados (Mg15 SO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (3 a 5% de MeOH) para dar 2,348 g de 74c (68%) como uma espuma branca.

Etapa 6

A uma solução 74c (0,300 g, 0,604 mmol) Ac2O (0,102 mL, 1,087 mmol) e HOAc (3 mL) foi aquecida a 100° C por uma noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAe combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado, NaOH a 1 N, secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente escalonado de MeOH/DCM (3, 4 e 5% de MeOH). O resíduo recuperado foi recuperado em THF (2 mL), resfriado para O0 C e uma solução de LiOH H2O (0,038 g) em H2O (1 mL) foi adicionada. A solução foi deixada esquentar até a temperatura ambiente com agitação por 1 hora, resfriada bruscamente com HCI a 1 N e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para dar

0,065 g de 1-12.

Exemplo 17 3-[2-Bromo-5-(4-metil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-fenoxi]5-cloro-benzonitrila (1-10)

1-10 foi preparado da maneira descrita para 1-12 no exemplo 16 exceto que a bromação na etapa 5 foi substituída por uma cloração análoga (etapa 7 no Exemplo 16) da maneira descrita abaixo.

Etapa 7

A uma solução de CuCI2 (0,178 g, 1,32 mmol), LiCI (0,098 g, 2,305 mmols) e MeCN aquecida até 60° C e nitrito de terc-butila 74b (0,208 g, 2,01 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 60° C por 10 25 minutos e uma solução de 74b (0,50 g, 1,15 mmol) e MeCN foi adicionada. A solução foi novamente aquecida até 60° C por 2 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e diluída com NH4CI aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bru15 to foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com um gradiente de MeOH/DCM (3 a 5% de MeOH) para dar 0,422 g (81%) de 74d como uma espuma laranja.

Etapa 6

A uma solução de 74d (0,422 g, 0,931 mmol) Ac2O (0,157 mL, 20 1,676 mmol) e HOAc foi aquecida a 100° C por uma noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e distribuída entre H2O e EtOAc. Os extratos orgânicos foram cuidadosamente lavados com NaHCO3 saturado e os extratos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e evaporados para dar um óleo vermelho. O resíduo recuperado foi recuperado em 25 THF (2 mL), resfriado para O0 C e uma solução de LiOH H2O (0,038 g) em H2O (1 mL) foi adicionada. A solução foi deixada esquentar até a temperatura ambiente com agitação por 1 hora, resfriada bruscamente com HCI a 1 N e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4)1 filtrados e evaporados para dar 0,0985 g de 1-10.

Exemplo 18

3-Cloro-5-r6-etil-2-flúor-3-(4-metil-5-oxo-4.5-di-hidro-1H-[1,2.41triazol-3- ilmetoxi)-fenoxiR>enzonitrila (1-13) F F

Ν-Ν

O^A^SO^Ie

56 +

Ο,

ι

Me

Etapa 2 \ _ l! •—a»- a

76a: R = P 76b: R = OH

Etapa 4 | ^ ’

78a: R1 = NO2 /Sb: R1 = NH2

Etapa 6 C^.78d: R1 = Et

EtaP3' ArO^I^O^iL^O I-I3

11 J Me Ar =;

JU

Etapa 1

A uma solução de 56 (7,0 g, 45,58 mmol) e THF (95 mL) resfriada para O0 C foi adicionada em gotas uma solução de terc-butóxido de potássio (54,7 mL, 54,7 mmols, solução a 1M em THF). Depois da adição a mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora, e em seguida novamente resfriada para O0 C e uma solução de 75 (7,25 g, 40,8 mmols) e THF (10 mL) foi adicionada e a mistura heterogênea resultante foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitar por 2 horas. A solução foi despejada em NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados (MgSO4) filtrados e evaporados para dar um óleo amarelo viscoso. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com 15% de EtOAc/hexano para dar 6,203 g (44%) de 76a.

As Etapas 2-5 foram realizadas de maneira análoga aos procedimentos das etapas 2-5 do exemplo 16 que por fim dá 78c.

Etapa 6

A uma solução de 78c (1 g, 1,939 mmol) e THF (6 mL) foram seqüencialmente adicionados Pd(dppf)Cl2'DCM (0,158 g, 0,194 mmol), dietilzinco (3,53 mL, 3,88 mmols, solução 1,1 M em tolueno) e 2-dimetilaminoetanol (0,039 mL, 0,388 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C por 1 hora. A mistura reacional foi resfriada e despejada em NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre S1O2 eluindo com um gradiente escalonado de MeOH/DCM (3, 5 e 10% de MeOH) para dar 0,779 (86%) de 78d.

Etapa 2

Uma solução de 78d (0,779 g, 1,676 mmol), anidrido acético (0,471 mL, 5,0 mmols) e HOAc (4 mL) foi aquecida a 100° C por uma noite.

O solvente foi evaporado e o resíduo foi distribuído entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado. A fase de EtOAc foi secada, filtrada e evaporada. O resíduo foi tratado com LiOH H2O (0,211 g) em H2O (1,5 mL) por 1 hora à temperatura ambiente. A solução básica foi acidificada com HCI a 1 N e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi secado, filtrado e evaporado. O resíduo 10 foi purificado por cromatografia sobre SiO2 eluindo com 5% de MeOH/DCM. O produto recuperado foi ainda purificado em uma placa de TLC preparatória sobre SiO2 desenvolvida com uma solução 1:1 de DCM e DCM/MeOH/NH4OH (60:10:1) o que deu 0,129 g de 1-13.

Exemplo 19

Ensaio da Transcriptase reversa do HIV-1

A atividade da DNA polimerase RNA-dependente foi medida usando um oligonucleotídeo iniciador biotinilado e substrato de dNTP tritiado. DNA recém-sintetizado foi quantificado através da captura das moléculas iniciadoras biotiniladas em contas de Ensaio de Proximidade de Cintilação 20 (SPA) revestidas com estreptavidina (Amersham). As seqüências do substrato do ensaio de polimerase foram: 18nt iniciador de DNA, 5'-Biotina/GTC CCT GTT CGG GCG CCA-3'; 47nt gabarito de RNA, 5'-GGG UCU CUC UGG UUA GAC CAC UCU AGC AGU GGC GCC CGA ACA GGG AC-3'. O iniciador de DNA biotinilado foi adquirido na Integrated DNA Technologies 25 Inc. e o gabarito de RNA foi sintetizado pela Dharmacon. O ensaio da DNA polimerase (volume final 50 μΙ) continha 32 nM de iniciador de DNA biotinilado, 64 nM de substrato de RNA, dGTP, dCTP, dTTP (cada um a 5 μΜ), 103 nM [3H]-dATP (atividade específica = 29 μΏ/ιηηηοΙ), em 45 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 45 mM de NaCI, 2,7 mM de Mg(CH3COO)2, 0,045% de Triton X-100 30 p/v, 0,9 mM de EDTA. As reações continham 5 ul de diluições seriadas de composto em 100% de DMSO para determinação do IC50 e as concentrações finais de DMSO foram de 10%. As reações foram iniciadas pela adição de 30 μΙ da enzima HIV-RT (concentrações finais de 1-3 nM). As concentrações de proteína foram ajustadas para resultar em formação linear de produto por pelo menos 30 minutos de incubação. Depois de incubação a 30?C por 30 minutos, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 50 μΙ de 5 EDTA 200 mM (pH 8,0) e 2 mg/ml de contas de SA-PVT SPA (Amersham, RPNQ0009, reconstituídas em 20 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 100 mM de EDTA e 1% de BSA). As contas foram deixadas sedimentar por uma noite e os sinais de SPA foram contados em um contador NXT de 96 poços ("96-well top counter-NXT") (Packard). Os valores de IC50 foram obtidos por análise de 10 regressão sigmoidal usando GraphPad.

Exemplo 20

Método de ensaio antiviral:

A atividade antiviral anti-HIV foi avaliada usando uma adaptação do método de Pauwels et al. (J. Viroi Methods 1988 20:309-321). O método 15 baseia-se na capacidade dos compostos para proteger células Iinfoblastoides T (células MT4) infectadas com HIV contra a morte celular mediada pela infecção. O final do ensaio foi calculado como a concentração de composto à qual a viabilidade celular da cultura foi preservada em 50% ('concentração inibitória de 50%', IC50). A viabilidade celular de uma cultura foi determinada 20 pela absorção de brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio amarelo solúvel (MTT) e sua redução para um sal de formazano roxo insolúvel. Depois da solubilização, métodos espectrofotométricos foram empregados para medir a quantidade de formazano produzida.

Células MT4 foram preparadas para estar em crescimento de 25 fase Iogaritmica e um total de 2 x 106 células foram infectadas com a cepa HXB2 do HIV a uma multiplicidade de 0,0001 unidade infecciosa de vírus por célula em um volume total entre 200-500 microlitros. As células foram incubadas com o vírus por uma hora a 37°C antes da remoção do vírus. As células foram então lavadas em solução salina tamponada com fosfato a 0,01 M, 30 pH 7,2 antes de serem ressuspendidas no meio de cultura para incubação em cultura com diluições seriadas do composto de teste. O meio de cultura usado foi RPMI 1640 sem vermelho de fenol, suplementado com penicilina, estreptomicina, L-glutamina e 10% de soro de bezerro fetal (GM10).

Os compostos de teste foram preparados como soluções a 2 mM em sulfóxido dimetila (DMSO). Quatro diluições seriadas 1 para 2 em GM10 foram então preparadas e quantidades de 50 microlitros foram colo5 cadas em placas de 96 poços em uma faixa de concentração nanomolar final de 625 - 1,22. Cinqüenta microlitros de GM10 e 3,5 x 104 células infectadas foram então adicionados a cada poço. Culturas de controle sem células (referência), culturas contendo células não infectadas (100% de viabilidade; 4 cópias) e culturas contendo células infectadas sem composto (morte 10 celular total mediada pelo vírus; 4 cópias) também foram preparadas. As culturas foram então incubadas a 37°C em uma atmosfera umidificada de 5% CO2 em ar por 5 dias.

Uma solução fresca de 5 mg/mL de MTT foi preparada em solução salina tamponada com fosfato a 0,01 M, pH 7,2 e 20 microlitros foram 15 adicionados a cada cultura. As culturas foram ainda incubadas como antes por 2 horas. Elas foram então misturadas pipetando-se 170 microlitros de Triton X-100 em isopropanol acidificado (10% v/v de Triton X-100 em uma mistura 1:250 de HCI concentrado em isopropanol). Quando o depósito de formazano foi totalmente solubilizado por nova misturação, a absorvência 20 (OD) das culturas foi medida a um comprimento de onda de 540nm e de 690nm (as leituras a 690 nm foram usadas como referências para artefatos entre poços). A percentagem de proteção para cada cultura tratada foi então calculada a partir da equação:

(OD das culturas tratadas com droga) - (OD das culturas de controle de vírus não tratadas)

% de proteção = — κ 10 0%

(OD das culturas não infectadas) - (OD das culturas de controle de vírus não tratadas)

O IC50 pode ser obtido a partir das representações gráficas de

percentagem de proteção versus Iogio concentração do fármaco. Os dados de IC50 para compostos representativos estão listados na TABELA II. TABELA Il Composto Ensaio Antiviral IC50 (μΜ) I-2 0,0015 I-4 0,0007 Exemolo 21 Composições farmacêuticas dos compostos em questão para administração por várias vias foram preparados da maneira descrita neste Exemplo. Composição para administração oral (A) Ingrediente % p/p Ingrediente ativo 20,0% Lactose 79,5% Estearato de magnésio 0,5% Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas con¬ tendo cerca de 100 mg cada; uma cápsula contém aproximadamente uma dosagem diária total. Composição para administração oral (B) Ingrediente % p/p Ingrediente ativo 20,0% Estearato de magnésio 0,5% Croscarmelose sódica 2,0% Lactose 76,5% PVP (polivinilpirrolidina) 1,0% Os ingredientes são combinados e granulados usando um solvente tal como metanol. A formulação é então secada e transformada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de fazer comprimidos apropriada.

Composição para administração oral (C) Ingrediente % p/p Composto ativo 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Flavorizante 0,035 ml Corantes 0,5 mg Água destilada q.s. para 100 ml Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa

ra administração oral.

Os aspectos apresentados na descrição acima, ou nas reivindi5 cações a seguir, expressos em suas formas específicas ou em termos de um significado para desempenhar a função descrita, ou um método ou processo para atingir o resultado apresentado, conforme apropriado, pode, separadamente, ou em qualquer combinação de tais aspectos, ser utilizado para realização da invenção em diversas formas da mesma.

A invenção acima foi descrita com alguns detalhes a título ilus

trativo e exemplificativo, para fins de clareza e compreensão. Ficará óbvio para o versado na técnica que alterações e modificações podem ser praticadas dentro do âmbito das reivindicações anexas. Portanto, deve ficar entendido que a descrição acima pretende ser ilustrativa e não-restritiva. O âmbito 15 da invenção deve ser, portanto, determinado não em relação à descrição acima, mas ao contrário deve ser determinado em relação às reivindicações anexas a seguir, junto com o pleno alcance dos equivalentes aos quais tais reivindicações dão direito.

As patentes, os pedidos publicados, e a literatura científica mencionados neste relatório estabelecem o conhecimento dos versados na técnica e estão aqui incorporados em sua integridade a título de referência como se cada um deles estivesse especificamente e individualmente incorporado a título de referência: Qualquer conflito entre qualquer referência citada neste relatório e os ensinamentos específicos deste relatório serão decididos em favor deste último. Da mesma forma, qualquer conflito entre a definição 5 de uma palavra ou expressão conhecida na técnica e uma definição da palavra ou expressão especificamente ensinada neste relatório será decidida em favor deste último.

Claims

1. Composto de acordo com a fórmula (l) <formula>formula see original document page 83</formula> em que: X é CH2 ou NH; Y é CH2 ou O com a condição de que pelo menos um de X ou Y R1 é hidrogênio de C1-6 alquila; R2 é C(=0)Ar ou OAr; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3-5 cicloalquila; R5 é hidrogênio, CH2OH, CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H, CH20C(=0)Ci-6 alquila onde n é 2 a 5, ou CH20C(=0)CHR5aNH2 onde R5a é fenila ou C1^ alquila inferior; Ar é fenila substituída com 1 a 3 grupos independentemente selecionados de halogênio, ciano, C1-6 haloalquila, C3.5 cicloalquila ou C1-6 alquila; ou, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula (lla) <formula>formula see original document page 83</formula>

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: X é CH2; R3 é flúor; R4 é halogênio, C1-6 alquila ou C3-5 cicloalquila; e, R5 é hidrogênio.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Y é O; Ar é uma porção de fórmula (/) onde R6 é ciano e R7 é halogênio, ciano ou C1-6 haloalquila; <formula>formula see original document page 84</formula>

5. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que tanto X quanto Y são CH2 e Ar é uma porção de fórmula (/) como definido na reivindicação 4.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: X é CH2; R3 é flúor; R4 é halogênio, Ci_6 alquila ou C3-5 cicloalquila; e, R5 é CH20C(=0)(CH2)nC(=0)0H onde n é 2 a 5.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula (IIb), R2 é OAr1 R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-6 alquila; e R5 é hidrogênio; <formula>formula see original document page 84</formula>

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Y é O e X é CH2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que Ar é uma porção de fórmula (/) onde R6 é ciano e R7 é halogênio, ciano ou C1-6 haloalquila; <formula>formula see original document page 84</formula>

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula (IIb), R2 é C(=0)Ar; R3 e R4 são independentemente hidrogênio, halogênio ou Ci.6 alquila; X é CH2; Y é O; e, R5 é hidrogêπιο.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ar é definido na reivindicação 4.

12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R3 é halogênio e R4 é halogênio ou C1-6 alquila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula (III) <formula>formula see original document page 85</formula> em que: R1 é hidrogênio ou C-i-6 alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi ou C3.5 cicloalquila; R5 é hidrogênio, CH2OH ou CH20C(=0)(CH2)2C(=0)0H; R7 é halogênio, ciano ou C1-6 haloalquila; ou, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R5 é hidrogênio.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para uso como medicamento.

16. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para a produção de um medicamento para o tratamento de infecção por HIV-1, ou para a prevenção de infecção por HIV-1.

17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e pelo menos um veículo, excipiente ou diluente.

18. Invenção como descrita aqui acima.