BRPI0809869A2 - Dispositivos médicos, implantes e curativos para feridas biocidas - Google Patents

Description

"DISPOSITIVOS MÉDICOS, IMPLANTES E CURATIVOS PARA FERIDAS BIOCIDAS".

A presente invenção refere-se a dispositivos médicos, implantes, e curativos para feridas. Mais especificamente, a 5 invenção refere-se a dispositivos médicos, implantes e curativos para feridas biocidas que compreendem meios para matar células-alvo vivas, ou de outra forma romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais de ditas células mediante contato. HISTÓRICO DA INVENÇÃO 10 É conhecida no estado da técnica a já antiga

necessidade de dispositivos médicos, implantes e curativos para feridas que compreendam meios para matar células-alvo vivas, ou para de outra forma romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais de ditas células, mediante contato, enquanto ao 15 mesmo tempo preserva eficientemente o pH e outros parâmetros vitais do ambiente da célula. Para fins de clareza, o enfoque do histórico recairá sobre a indústria de dispositivos médicos e então abordará a indústria de curativos para feridas.

DISPOSITIVOS MÉDICOS Os biofilmes podem colonizar quase todas as

superfícies, do vidro ao aço, da celulose ao silicone, que são os principais materiais utilizados para produzir dispositivos médicos. Há cinqüenta anos, os instrumentos médicos são esterilizados pela indústria médica com agentes gasosos tais como óxido de etileno e 25 dióxido de cloro, comercializados em misturas não inflamáveis com gases portadores inertes para superar seu caráter explosivo. Porém, muitos dos processos de corrosão ou contaminação ("fouling") que ocorrem após adesão e crescimento de microorganismos no corpo humano. Tratamentos severos das superfícies dos dispositivos para prevenir e/ou destruir a adesão celular, são, portanto um empecilho.

Revestimentos protetores têm sido o método mais difundido para prevenir a corrosão em superfícies metálicas.

Porém, a proteção catódica surge como uma boa técnica de proteção, especialmente no campo médico. A proteção catódica atua provendo uma corrente elétrica gerada por fontes externas para neutralizar as reações normais de corrosão eletroquímica.

Propriedades anticorrosivas e

descontaminantes, combinadas com propriedades antirejeição e antibióticas de dispositivos médicos para aplicação dentro e fora do corpo, foram obtidas colocando-se um revestimento semicondutor em dispositivos metálicos. A técnica utiliza tecnologia de semicondutores, sem ânodo, eletrólito ou fluxo de corrente externo. Um filtro 15 eletrônico, conectado ao revestimento condutor, monitora e minimiza o ruído corrosivo gerado pela estrutura condutora revestida.

Outra invenção utiliza "iontoforese oligodinâmica" para prevenir a adesão microbiana em lentes intraoculares. Essa técnica envolve o movimento de íons de um metal 20 tal como prata para um meio condutor (solução salina, sangue ou urina), através da aplicação de uma corrente elétrica. A prata é eficaz contra uma ampla gama de células bacterianas, de leveduras e fúngicas, pois íons prata positivamente carregados podem interagir com grupos tiol de enzimas e proteínas ligadas a membrana, 25 desacoplar a cadeia respiratória de fosforilação oxidativa, ou colapsar a força acionada por prótons através da membrana citoplásmica. O atual requisito para remoção de uma quantidade bactericida de íons prata de eletrodos em solução situa-se na faixa de 1-400 mAmps. Por ser necessária uma fonte externa de energia elétrica, o iontoforese oligodinâmica tem sido utilizado com restrições em dispositivos médicos. Porém, um material compósito feito com uma matriz polimérica orgânica condutora, na qual dois metais com uma diferença potencial de meia-célula química são suspensos, pode atuar como 5 material iontoforético. O potencial de tensão gerado entre os dois metais diferentes gera uma corrente de elétrons na matriz condutora após exposição à solução eletrolítica, tal como fluidos corporais.

Uma melhoria num catéter ("port") implantável e outros dispositivos tais como marcapassos e articulações artificiais, 10 também abrange a presença de prata metálica, um composto de prata inorgânico, e um sal de prata de um ácido orgânico ou de outros compostos antimicrobianos tais como taurolidina sobre a superfície do catéter ou dispositivo. O sistema implantável melhorado, incluindo um alojamento, contém uma superfície revestida de prata e é implantado 15 sob uma bolsa de tecido subcutâneo, ou utiliza um recipiente separado, na forma de uma bolsa, que é colocado sobre o dispositivo antes da implantação na bolsa subcutânea ou utilizado como reservatório para conter a solução antimicrobiana (ex; taurolidina).

Micromoldes biodegradáveis, tais como microesferas, contendo agentes de liberação gradual, eficazes contra biofilmes bacterianos podem ser colocados na fenda gengival ou na região periodontal para combater a adesão bacteriana aos dentes.

A placa bacteriana é a principal causa de diversas doenças periodontais, inclusive de gengivite e periodontite. 25 Essa técnica pode contornar as dificuldades encontradas na prevenção e tratamento periodontal baseada na motivação individual e na habilidade de utilizar escovas de dente, fio dental e outros instrumentos de higiene bucal. As interações bacterianas, que podem ser sinérgicas ou antagônicas, têm importante função na manutenção da flora cutânea, intestinos, células uroepiteliais e membranas mucosas, e também para prevenir o estabelecimento de bactérias patogênicas.

Diversos mecanismos de interferência de bactérias têm sido descritos, por exemplo, a produção de substâncias antagonista, competição de nutrientes, alterações no microambiente, e falta de área de adesão disponível para as bactérias patogênicas devido à presença de cepas não patogênicas. Uma patente recente descreve a forma como uma 10 camada de revestimento antimicrobiana e bacteriana não patogênica pode ser eficaz para debelar a infecção de superfícies através de microorganismos patogênicas. As bactérias não patogênicas, resistentes ao antimicrobiano utilizado, devem interferir com cepas patogênicas na tentativa de colonizar a superfície e dominar o espaço 15 ecológico. O agente antimicrobiano, a ser utilizado com um kit aplicado ao dispositivo médico antes da implantação, pode ser um antibiótico, um antiséptico, um desinfetante ou uma combinação desses três. Bactérias não patogênicas gram-negativas devem ser selecionadas de espécies Enterobacteriacea (ex: Escherichia, Salmonella e Yersinia), 20 Pseudonomas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepa cia, Gardnerella vagi na Iis e Acinetobacte r. No contexto da patente, "bactérias não patogênicas" referem-se a bactérias patogênicas e não patogênicas conhecidas que sofreram mutação ou que foram convertidas em cepas não patogênicas.

Prevenção de Biofilme em Catéteres

Os cateteres para acesso vascular e monitoramento hemodinâmico (ex: infusão de eletrólitos, fármacos e agentes quimioterápicos; coleta de sangue para análise e hemodiálise) são um dos tipos de dispositivos médicos mais utilizados e os responsáveis por um grande número de infecções hospitalares. Existem quatro fontes potenciais de infecção por catéter: (i) presença de células microbianas no local onde o catéter é inserido através da pele; (ii) a ponta do catéter; (iii) células patogênicas circulando pela 5 corrente sanguínea desde um ponto distante de infecção; (iv) contaminação do fluido de infusão. O grau de patogenicidade dependerá da adesão microbiana, também relacionado com o material do catéter e o sistema de defesa do hospedeiro.

Catéteres de diálise peritoneal para uso agudo 10 (aplicação inferior a quatro dias) são geralmente feitos de náilon ou polietileno relativamente rígido ao passo que os catéteres utilizados em moléstias crônicas são fabricadas com materiais macios tais como borracha de silicone ou poliuretano. Os catéteres para uso crônico possuem manguitos extraperitoneais que causam inflamação local e 15 crescimento tecidual, e que ajudam a posicionar o catéter para impedir vazamentos de líquido e colonização bacteriana. Entretanto, uma vez que o silicone é um polímero hidrofóbico, ele é suscetível de formação de biofilme.

Porém, também foi relatado que o poliuretano hidrofílico sofre ataque de microorganismos. Um agente antimicrobiano, tal como triclosan ou butilparabeno pode ser dispersado em elastômero de silico de grau médico utilizado para fabricar próteses e peças de prótese fonatória.

Durante a diálise peritoneal, o catéter é 25 introduzido diretamente na cavidade peritoneal do paciente e os catabólitos migram do sangue, através da membrana peritoneal, para a solução de diálise. Uma complicação esperada de diálise peritoneal é a peritonite, sendo o catéter o principal acesso para a infecção, já que ele faz a ponte entre a parte estéril no interior da cavidade peritoneal e a parte externa do corpo. A adição de 0,5-4% taurolidina às soluções de diálise peritoneal e às soluções de preenchimento e irrigação de catéter, pode reduzir ou prevenir a colonização microbiana.

Além do risco de infecção, pode também 5 ocorrer obstrução dos catéteres, já que esses dispositivos podem permanecer no corpo do paciente por um período de tempo significativo, sendo utilizado em regime semanal ou diário. Para impedir a formação de trombos, os catéteres são geralmente carregados com solução de preenchimento. O anticoagulante 10 normalmente aplicado é a heparina, injetada no lúmen do catéter imediatamente após cada uso. A solução de heparina deve ser mantida no lúmen, mas deve ser retirada antes da aplicação seguinte, já que a heparina pode causar hemorragias.

Foram apresentadas diversas inovações 15 relacionadas com a solução de preenchimento. Em um método, uma seringa contendo solução de preenchimento de sal de citrato (1,5- 50%, p/p) é utilizada para preencher o lúmen de um catéter de demora. Como alternativas, polietileno glicol, glicerol, poliglicerol, poligelina ou suas misturas, podem ser adicionadas à solução de 20 preenchimento para aumentar sua viscosidade e densidade de forma a prorrogar o tempo de permanência, ou a solução de preenchimento pode ser preparada de forma a apresentar um pH inferior a 6,5.

Um método para tratar infecções relacionadas com catéteres de demora foi desenvolvido com base na aplicação de 25 um campo elétrico através de dois eletrodos aplicados nas superfícies interna e externa do catéter. Uma solução farmacológica antimicrobiana é inserida no catéter e no receptáculo do eletrodo colocado sobre a pele e em torno da área de saída do catéter. A permeabilidade do catéter aos fármacos antimicrobianos aumenta tanto na superfície interna como externa, ajudando a exterminar os microorganismos em locais de difícil acesso.

Crossley propôs uma técnica que utiliza terapia fotodinâmica: a Iuz de um comprimento de onda ou de uma banda de 5 comprimento de onda selecionado é acoplada ao dispositivo médico e ativa a liberação de uma substância tóxica de pelo menos um composto fotosensibilizante embutido na superfície. O fotosensibilizador pode ser um composto natural (tal como porfirinas, poliinas ou antraquinonas), um corante (rodaminas, azul de metileno, 10 etc), ou outras substâncias que reajam à Iuz (tais como compostos de cianina). A atividade antimicrobiana desses compostos pode ser inerente ou adquirida mediante exposição à luz.

Substâncias antimicrobianas necessárias para destruir biofilmes são não apenas tóxicas a microorganismos, mas 15 podem também ser tóxicas ao paciente, causando reações alérgicas, ao passo que alguns microorganismos podem produzir compostos específicos, capazes de destruir a molécula biocida. Para contornar essas desvantagens, precursores ácidos biocompatíveis podem ser usados para inibir a adesão e/ou crescimento microbiano sobre a 20 superfície de dispositivos médicos. Isso é obtido após o dispositivo ser inserido dentro do corpo do paciente, já que porções ácidas são produzidas a partir de precursor ácido (exemplos incluem glicolídeo, lactídeo, p-dioxanona, glicolato de glicila, e Iactil lactato), baixando o pH do revestimento e do dispositivo adjacente.

O precursor ácido pode (i) espalhar-se pelo

revestimento e hidrolisar na superfície ou (ii) primeiramente hidrolisar e o ácido resultante espalhar-se pelo revestimento até a superfície.

A patente americana 6514517 descreve composições contendo um precursor ácido biocompatível em quantidades eficazes para inibir a adesão e/ou crescimento microbiano sobre uma superfície de um dispositivo médico tendo a composição nele aplicada, a revestimentos ou películas (filmes) preparados a partir de tais composições e a dispositivos médicos tendo a composição 5 aplicada a uma superfície dos mesmos. Uma vez inserido o dispositivo médico revestido no corpo de um mamífero, por exemplo, um humano ou animal, o precursor ácido no revestimento produz porções ácidas em concentrações eficazes para manter o pH do revestimento ou a área tecidual imediata a e adjacente ao dispositivo a um nível eficaz 10 para inibir a adesão e/ou crescimento microbiano sobre a superfície revestida do dispositivo médico. O precursor ácido pode espalhar-se pelo revestimento e então hidrolisar na superfície do dispositivo revestido ou nas adjacências próximas. Alternativamente, ou em combinação com o acima citado, mediante implantação do dispositivo 15 revestido, o precursor ácido pode primeiramente hidrolisar, com o ácido resultando espalhando-se pelo revestimento até a superfície, para prover o pH eficaz.

De forma similar, as patentes americanas 6514517 e 5820607 descrevem um conceito geral de dispositivos 20 médicos de demora construídos com material permeável e impermeável tendo uma camada de ingrediente farmacologicamente ativo em torno do dispositivo, e uma bainha externa que é permeável ao ingrediente farmacologicamente ativo. Essa construção provê um dispositivo que permite que o ingrediente farmacologicamente ativo 25 localizado entre o tubo do catéter e a bainha externa espalhe-se lentamente pela bainha externa e/ou tubo interno, inibindo assim a infecção microbiana sobre a superfície externa e lúmen do catéter.

O pedido de patente americana 2003/0147960 descreve um revestimento antimicrobiano iônico que contém um polímero insolúvel em água tendo um primeiro grupo ionizado e um agente antimicrobiano tendo um segundo grupo ionizado com uma carga oposta àquela do primeiro grupo ionizado. O agente antimicrobiano é ligado ao polímero insolúvel em água através de uma 5 ligação iônica entre o primeiro grupo ionizado e o segundo grupo ionizado, provendo assim um dispositivo médico (ex: catéter) tendo um depot (reservatório) de liberação sustentada de um agente antimicrobiano (cloreto de prata).

Porém, ao contrário dos pedidos de patente 10 acima descritos, as composições e materiais da presente invenção são insolúveis e não dispersáveis, mas sim materiais de troca iônica sólidos não suscetíveis à saturação ou depleção, possuindo características de longa atuação. Além disso, as composições e materiais da presente invenção são, por si só, inerentemente 15 antimicrobianas sem a adição ou ligação de qualquer agente externo. CURATIVOS PARA FERIDAS

Diversos estudos demonstraram a função dos antimicrobianos tópicos na redução do índice de morbidade e mortalidade em paciente com lesões cutâneas importantes 20 (envolvimento total ou parcial da espessura da pele) especialmente antes de excisão precoce (24, 33, 35). Um estudo recente conduzido pelo U.S.Army Burn Center comparou os níveis de mortalidade de pacientes adultos de acordo com a idade e a extensão da queimadura antes (1950 a 1963) e após (1964 a 1968) a introdução de terapia 25 antibiótica tópica à base de acetato de mafenida(27). O uso de acetato de mafenida estava associado com mais de 10% de redução na mortalidade em pacientes com queimaduras de 40 a 79% TBSA, embora seu uso tenha tido um efeito apenas mínimo sobre a mortalidade em pacientes com lesões por queimaduras de extensão menor ou muito maior. A eficácia de diversos antimicrobianos tópicos de uso comum nos cuidados e tratamento de feridas é dinâmica devido à capacidade de os microorganismos desenvolverem resistência rapidamente (20). A potência sustentada de agentes individuais 5 depende da extensão do uso e da flora nosocomial residente em qualquer centro de tratamento de feridas/lesões especializado.

Terapia Antimicrobiana Tópica A aplicação ampla de um agente antimicrobiano tópico eficaz reduz substancialmente a carga ío microbiana sobre a superfície da ferida aberto e o risco de infecção (42, 51, e 53). Ao controlar a infecção, a terapia antimicrobiana tópica eficaz diminui a conversão de feridas de espessura parcial em feridas de espessura total, embora seu uso seja complementar à terapia de excisão precoce. A escolha de terapia antimicrobiana tópica deve se basear na capacidade de o agente inibir os microorganismos recuperados das culturas de vigilância de feridas e monitoramento de infecções hospitalares adquiridas na unidade de tratamento de feridas. A prescrição também baseia-se na preparação individual do agente tópico (ex: pomada ou creme versus loção ou curativo) e suas propriedades farmacocinéticas. As unidades de feridas podem alternar o uso de diversas preparações antimicrobianas tópicas de forma regular para reduzir o potencial de desenvolvimento de resistência a antibióticos (20, 33 e 54). Os agentes antibióticos tópicos devem ser primeiramente aplicados diretamente aos curativos do paciente antes da aplicação na ferida de forma a evitar a contaminação do recipiente do agente pela flora da ferida.

A Tabela 1 mostra os agentes antimicrobianos tópicos mais amplamente utilizados e os novos curativos impregnados de prata nanocristalina baseiam-se nas propriedades bacterianas do íon prata (35, 42, e 51). A ação inibitória da prata deve-se à sua forte interação com grupos tiol presentes nas enzimas respiratórias da célula bacteriana (46, 47). A prata também demonstrou interagir com proteínas estruturais e preferencialmente ligam-se com bases DNA 5 para inibir a replicação (45, 46). Por este motivo, a prata recentemente mostrou-se altamente tóxica aos queratinócitos e fibroblastos, podendo retardar a reparação de feridas se aplicada indiscriminadamente em áreas teciduais desbridadas (26, 31 e 45). A terapia de exposição à umidade utilizando uma pomada retentora de 10 umidade (MEBO-Julphar; Gulf Pharmaceutical Industries, United Arab Emirates) recentemente demonstrou atuar como um agente antibacteriano eficaz, promovendo ao mesmo tempo o rápido desbridamento por autólise e ótima reparação de ferida por umidade numa lesão de extensão parcial (21,23). A pomada retentora de 15 umidade também resultou em recuperação precoce de queratinócitos com melhorada reparação da ferida e reduzida formação de cicatriz (22). Os agentes antimicrobianos tópicos examinados são utilizados principalmente em pacientes da unidade de queimados/feridos com queimaduras de espessura total ou de espessura parcial profunda.

Nitrato de Prata

O nitrato de prata é raramente utilizado hoje em dia nas modernas unidades de queimados/feridos pelo fato de a deposição de prata descolorir o leito da ferida, e por existirem outros agentes tópicos disponíveis fáceis de usar e com menor potencial de 25 toxicidade. O nitrato de prata é o agente mais eficaz antes que a ferida fique colonizado. A ferida precisa ser assepsiado, eliminando-se emolientes e outros detritos antes da aplicação de um curativo multicamada sobre a ferida que será posteriormente saturado com solução de nitrato de prata. O uso eficaz desta preparação, portanto, requer aplicação contínua com curativos oclusivos secundários, o que torna difícil o exame da ferida. O íon prata em AgNO3 também se liga rapidamente a íons cloro elementar, de forma que a aplicação repetida ou sobre grandes superfícies desta solução pode levar ao desequilíbrio 5 eletrolítico (ex: hiponatremia e hipocloremia) (42, 51). A atividade antibacteriana do nitrato de prata se restringe á superfície da ferida (44, 59). Esse agente demonstra ter atividade bacteriostática contra bactérias aeróbicas gram-negativas tais como Pseudomonas aeruginosa e Escherichi coli, não sendo porém ativa contra outros 10 gêneros, inclusive Klebsiellaf Providencia e Enterobaeter (42, 48). O nitrato de prata também tem atividade antifúngica limitada, devendose utilizar nistativa concomitantemente (43, 62).

Sulfadiazina de Prata

A sulfadiazina de prata é o agente antibiótico 15 tópico mais comumente utilizado tanto para pacientes ambulatoriais como hospitalizados. Esse agente é uma combinação de sulfadiazina de sódio e de nitrato de prata. O íon prata liga-se ao ácido nucléico do microorganismo, liberando a sulfadiazina, que então interfere com o metabolismo do micróbio (46). É fácil de usar e indolor quando 20 aplicado, podendo ser usado com ou sem curativo. Registrou-se toxicidade sistêmica limitada com a aplicação repetida uma ou duas vezes ao dia, além do desenvolvimento de Ieucopenia (28, 47). A sulfadiazina de prata possui excelente atividade antibacteriana de amplo espectro contra Pseudomonas aeruginosa e outras bactérias 25 entéricas gram-negativas, embora alguma resistência tenha sido recentemente reportada (42, 56). Esse agente também possui alguma atividade contra Candida albicans, porém uma atividade antifúngica intensificada pode ser obtida utilizando-se nistatina em combinação com sulfadiazina de prata (43, 62). Embora a sulfadiazina de prata se dissocie de forma mais lenta do que o nitrato de prata, ainda se observa penetração precária na ferida (44, 59). A sulfadiazina de prata é absorvida somente na camada epidérmica superficial o que limita sua eficácia em alguns pacientes com lesões graves. Na Europa, uma 5 combinação de nitrato de cério e sulfadiazina de prata (Flammacerium; Solvay Duphar, The Netherlands) tem sido utilizada para combater esse problema (38, 39). O Flammacerium demonstrou reduzir a resposta inflamatória à lesão, reduzir a colonização bacteriana, e prover uma escara/crosta firme para melhor manejo da ferida (39).

Acetato de Mafenida

O creme de acetato de mafenida tópico permite tratamento de ferida aberta e exame regular da superfície da ferida por ser utilizado sem curativos. A superfície da ferida é assepsiada, removendo-se detritos antes da aplicação do creme, e a superfície 15 tratada da ferida é deixada exposta após aplicação do creme para obter o máximo de efeito antimicrobiano. O acetato de mafenida é aplicado no mínimo duas vezes por dia e demonstrou penetrar na crosta da ferida (59). A solução a 5% deve ser aplicada a curativos de gaze saturados, que devem ser trocados a cada oito horas para se 20 obter um efeito máximo. A solução de acetato de mafenida parece ser tão eficaz quanto a preparação em creme quando utilizada desta forma (36, 42). O creme de acetato de mafenida (SuIfamyIon) possui amplo espectro de atividade contra bactérias gram-negativas, especialmente Pseudomonas aeruginosa, porém pouca atividade contra bactérias 25 aeróbicas gram-positivas tais como Staphylococcus aureus (42). Esse agente também inibe anaeróbios tais como Clostridium spp.

Pelo fato de o uso prolongado de acetato de mafenida favorecer o crescimento exagerado de Candida albicans e de outros fungos, esse agente deve ser utilizado em combinação com nistatina para evitar essa complicação devido à sua atividade antifúngica limitada (43, 62). Apesar de sua potente ação antibacteriana, o acetato de mafenida não é tão amplamente utilizado como outros agentes, devido ao seu perfil de toxicidade. Esse 5 composto é convertido em ácido p-sulfamilvanzóico por monoamida oxidase, um inibidor de anidrase carbônica, causando acidose metabólica no paciente ferido (42, 51). Em pacientes feridos com lesão inalatória e um concomitante acidose respiratória, o uso de acetato de mafenida sobre uma grande área superficial da ferida ou a aplicação 10 repetida deste composto pode ser fatal. O acetato de mafenida também reduz a força de ruptura de feridas cicatrizadas e retarda a cicatrização (26).

Tabela 1 - Perfil de Agentes Antimicrobianos Tópicos comumente

utilizados3.

Agente tópico Preparação Penetração Atividade Principal na crosta antibacteriana0 toxicidade Nitrato de prata solução a 0,5% nenhuma Bacteristático contra desequilíbrio (AgNO3) bacilos gram- eletrolítico negativos aeróbicos, P.aeruginosa, antifúngico limitado Sulfadiazina de creme solúvel em nenhuma Bactericida contra Leucopenia prata água 1% bacilos gram(Silvodene, (emulsão óleo- negativos aeróbicos, Flamazine, em-água) P.aeruginosa, alguma Thermazine, C.albicans Burnazine) Acetato de Creme solúvel em limitada Amplo espectro contra Acidose mafenida água 10% bacilos gram- metabólica (SuIfamyIon) (emulsão óleo- negativos aeróbicos, em-água) P.aeruginosa, solução 5% anaeróbios Curativos de Curativos moderada Potente atividade Toxicidade prata consistindo de contra bacilos gram- limitada nanocristalina duas camadas de negativos aeróbicos, (curativo malha de P.aeruginosa, bacilos Acticoat A.B., polietileno de alta gram-positivos Siiverlon densidade aeróbicos, MRSA, recoberta com VRE, prata Enterobacteriaceae nanocristalina multifármacoresistente 15

a dados das referências 35, 42 e 51 b VRE, enterococos resistentes à vancomicina Curativo Acticoat A.B./Silverlon. Este produto é um curativo especial que consiste de duas camadas de malha de polietileno de alta densidade recoberta com prata nanocristalina (ex: prata iônica com um núcleo de raion-poliéster) (32, 61 e 63). A 5 liberação prolongada e mais controlada de prata nanocristalina para a área da ferida permite trocas menos freqüentes do curativo, reduzindo o risco de dano tecidual, infecção hospitalar, desconforto do paciente, e custo global do tratamento tópico (32, 41). Os curativos de prata nanocristalina podem também prover melhor penetração de feridas não ío cortados devido ao seu mecanismo de ação prolongada. O curativo Acticoat A.B. com SYLCRIST+ (Smith and Nephew Wound Management, Largo, FL), Silverlon (Argentum Medicai, L.L.C., Lakemont, GA) e Silvasorb (Medline Industries Inc., Mundelein, IL) provêem a mais abrangente atividade bactericida de amplo espectro contra importantes 15 patógenos de feridas de qualquer preparação antimicrobiana tópica atualmente disponível no mercado (32, 41). Esses curativos possuem potente atividade antibacteriana contra a maioria Esses curativos possuem potente atividade antibacteriana contra a maioria de bactérias aeróbicas gram-negativas, inclusive Pseudomonas aeruginosa 20 e membros antibiótico-resistentes da família Enterobacteriaceae, bem como bactérias aeróbicas gram-positivas, inclusive MRSA(Staphylococcus Aureus meticilina-resistente) e enterococos resistentes à vancomicina (32, 41 e 63). Se a superfície da ferida tiver exudatos mínimos, esses curativos especiais podem permanecer no 25 local por vários dias e manter a atividade antibacteriana (41). Esse método substitui o uso de outros antibióticos tópicos à base de prata em muitas unidades de tratamento de feridas.

Mupirocina (Bactroban). A mupirocina (ácido pseudomônico A) é um produto de fermentação de Pseudomonas fluorescens (42, 55). Esse antibiótico tem potente atividade inibitória contra flora cutânea gram-positiva, tais como estafilococos coagulasenegativa e Staphylococcus aureus, incluindo MRSA (49, 57, 58 e 60). Embora comercializado principalmente para assepsia nasal, a 5 mupirocina tem sido cada vez mais utilizada como agente tópico de feridas na América do Norte, onde MRSA tornou-se um problema (34, 49). Diversas preparações antibióticas tópicas, inclusive a sulfadiazina de prata a 1%, mupirocina a 2%, e ácido fusídico a 2%, foram recentemente comparados por seu efeito antibacteriano em modelo io rato de ferida de espessura total infectado por MRSA (19). Todos esses agentes demonstraram ser igualmente eficazes contra MRSA por reduzir as contagens de bactérias no local da ferida e prevenir infecção sistêmica. As unidades de tratamento de feridas e queimados, onde o MRSA representa um problema, podem, portanto, alternar o uso de 15 mupirocina tópica em combinação com esses outros agentes para reduzir o desenvolvimento de resistência.

Nistatina. A nistatina (micostatina ou Nilstat) é produzida por Streptomyees noursei e possui potente efeito antifúngico ao se ligarem aos esteróis da membrana celular fúngicas (42, 55). 20 Uma concentração mais baixa ^g/ml) desse agente inibe Candida albieans, sendo, porém, necessária uma concentração maior (6,25 μg/ml) para inibir Candida spp. e outros fungos (37, 52). Um recente estudo de nistatina em pó a uma concentração de 6 milhões de unidades/g mostrou que essa abordagem foi eficaz no tratamento de 25 quatro pacientes queimados com infecções fúngicas angioinvasivas graves devido a Aspergillus ou Fusarium spp. (49). As infecções em feridas de tecido tanto superficial como profundo foram erradicadas utilizando nistatina em pó, sem qualquer outra intervenção ou efeitos adversos sobre a cicatrização da ferida (49, 52). Porém, uma vez que a nistatina não tem atividade contra bactérias, ela deve ser usada em combinação com um agente tópico que possua atividade contra o amplo espectro de bactérias patogênicas que causam colonização e infecção na ferida (42).

Outros Antimicrobianos Tópicos. Diversos

outros antimicrobianos tópicos também têm sido utilizados para tratamento tópico de feridas, inclusive o sulfato de gentamicina (creme a 0,1% solúvel em água), betadina (pomada 10% povidona-iodo), pomada de bacitracina-polimixina e nitrofurantoína (42,55). Porém, ío esses compostos não são mais utilizados de forma extensa, devido ao desenvolvimento de resistência significativa e/ou por se mostrarem tóxicos e ineficazes no controle de infecções localizadas em feridas. Bacitracina-polimixina tópica é principalmente utilizada como pomada à base de petrolato não-aderente e atóxica para curativos de enxerto 15 cutâneo e como compressa em feridas de espessura parcial, especialmente em crianças (55).

Medwrap™. (cf. patente americana 6.168.800), curativo para ferida com produto antimicrobiano Microban® (2,4,4'tricloro-2'-hídroxifenil éter, também conhecido como triclosan) provê 20 uma barreira em multicamada que mantém um ambiente úmido para obter cicatrização ótima e dentro do curativo a proteção antimicrobiana Microban inibe o crescimento de um amplo espectro de bactérias, inclusive Staphylococcus aureus, NRSA e VRE sobre a camada superficial crítica do curativo. O Curativo de Feridas 25 MedwrapTm com Microban está disponível numa variedade de tamanhos, sendo um dispositivo médico regulamentado pelo FDA.

Como o desenvolvimento de resistência bacteriana a antibióticos persiste, bem como a controvérsia relativa ao uso de anti-sépticos tópicos, a necessidade de desenvolver e identificar novos agentes antimicrobianos que sejam seguros e amplamente eficazes, com pouca propensão de induzir resistência torna-se cada vez mais crítica. Nos últimos anos, o interesse predominante tem focado sobre uma classe de peptídeos de ocorrência natural que proteja uma 5 variedade de animais da infecção. Esses peptídeos são encontrados numa variedade de tipos de célula e operam ligando-se a células microbianas, perfurando a parede celular, e induzindo o vazamento do conteúdo da célula. Esses peptídeos antimicrobianos formadores de poros são encontrados em abundância na natureza: neutrófilos 10 humanos produzem defensinas, magaininas foram isoladas da pele do sapo africano e cecropinas apresentam função similar no bicho da seda (29). A oportunidade de sintetizar análogos mais potentes e de amplo espectro dos peptídeos endógenos naturais foi reconhecida por indústrias farmacêuticas, e formulações tópicas encontram-se 15 atualmente em desenvolvimento para indicações tais como úlceras infectadas de pés diabéticos (40).

A preocupação com o uso de antibióticos e a busca de novos agentes antimicrobianos também tem feito ressurgir tratamentos utilizados há séculos, mas que ficaram menos em voga 20 durante a era dos antibióticos. Porém, apesar do potencial para novos agentes, tal como o óleo de melaleuca, sua aceitação e uso no manejo de feridas ficará restrito até que surjam dados adequados relativos à segurança e eficácia clínica.

O mel é outro remédio antigo que está 25 ganhando popularidade renovada, à medida que tratamentos alternativos para bactérias resistentes a antibióticos vão sendo procurados. Os benefícios observados com o uso do mel em feridas infectadas podem também ser atribuídos ao alto teor de glicose e baixo pH, ambos atuando como estimuladores de macrófagos (40). Apesar dos benefícios multifatoriais de certos tipos de mel no manejo de muitos tipos de feridas, a difundida aceitabilidade, na melhor das hipóteses, provavelmente diminuirá. Essa hipótese baseia-se no fato de que tal tratamento é antigo, 5 representando, portanto, uma etapa regressiva em vez de um avanço para tratamentos novos e inovadores, e também se baseia na ampla variação de potência existente em mel derivado de diferentes fontes florais (50).

O pedido PCT WOOO/24378 de Ritter V. e Ritter ίο M. e suas referências, descrevem e ensinam o uso de microesferas poliméricas com uma substancial carga superficial, seja isoladamente ou como portadores de agente farmacêutico para aplicação em lesões e/ou cicatrização de feridas. PCT WO 2005/115336 de Hirsh M., et a., descreve o uso de resinas ligantes, tais como resinas de troca iônica, 15 para permitir que fármacos com requisitos de solvente incompatíveis sejam preparados numa formulação em fase única para pulverização ou espuma tópica, sendo que pelo menos um dos fármacos é ligado a uma resina de troca iônica. O pedido de patente americana 2003/0147960 de Lin et al., descreve revestimento antimicrobiano 20 iônico para aplicação em dispositivos médicos que contém um polímero insolúvel em água, tendo um primeiro grupo ionizado e um agente antimicrobiano tendo um segundo grupo ionizado com uma carga oposta à do primeiro grupo ionizado, na qual o agente antimicrobiano é ligado ao polímero insolúvel em água, através de uma ligação iônica 25 entre o primeiro grupo ionizado e o segundo grupo ionizado. Essa composição provê liberação prolongada do fármaco e atividade antimicrobiana que é controlada por um mecanismo de troca iônica. O agente antimicrobiano era um sal cloreto de prata. Portanto, a atividade antimicrobiana foi o resultado dos íons prata e não devida às propriedades de troca iônica do polímero, que serve aqui como depósito ("depot") do fármaco.

A patente americana No. 6.800.278 de Perault et al., descreve uma composição e método para tratar uma ferida com um curativo inerentemente antimicrobiano. O curativo é um hidrogel contendo de cerca de 15 a 95 por cento, e preferivelmente de cerca de 61 a 90 por cento, em peso de um polímero de acrilato de amina quaternária catiônica preparado através da polimerização de sais de amônio substituídos com acriloiloxietila(ou propila)-trialquila(ou arila) ío ou sais de amônio substituídos com acrilamidoetila(ou propila)trialquila(ou arila). Os hidrogéis antimicrobianos não são irritantes para a ferida, absorvem seus exudatos, e, devido às propriedades inerentemente antimicrobianas, intensificam o ambiente estéril em torno da ferida. Se desejado, agentes antimicrobianos ou outros agentes farmaceuticamente ativos adicionais podem também ser incorporados na estrutura de hidrogel.

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Portanto, dispositivos médicos, implantes,

curativos de feridas que compreendam meios para destruir células-alvo vivas, ou para de outra forma romper os processos intracelulares e/ou intercelulares vitais de ditas células mediante contato são ainda uma necessidade não atendida.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um dos objetos da presente invenção consiste em descrever um dispositivo médico, especialmente um dispositivo médico selecionado de um grupo consistindo, entre outras coisas, de dispositivos médicos, implantes, e curativos para feridas compreendendo pelo menos uma fonte ou sumidouro de protóns insolúvel (PSS). O dispositivo médico é útil para matar células-alvo vivas (LTCs) ou para de outra forma romper os processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC, mediante 5 contato. A PSS compreendendo (i) fonte ou sumidouro de prótons provendo uma capacidade tamponante; e (ii) meios para prover condutividade protônica e/ou potencial elétrico; sendo que a PSS rompe eficazmente a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico no volume confinado da LTC e/ou rompe as interações intercelulares vitais 10 das LTCs enquanto ao mesmo tempo eficientemente preserva o pH no ambiente da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo que a condutividade protônica é provida através de permeabilidade à água e/ou molhagem, especialmente quando a molhagem é provida por aditivos hidrofílicos.

Outro objeto da invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo que a condutividade protônica ou molhagem é provida por materiais 20 condutivos inerentemente protônicos (IPCMs) e/ou polímeros inerentemente hidrofílicos (IHPs), selecionados de um grupo consistindo de copolímeros de tetrafluoroetileno sulfonado; materiais sulfonados selecionados de um grupo consistindo de sílica, politionéter sulfona (SPTES), estireno-etileno-butileno-estireno (S-SEBS), 25 poliéter-éter-cetona (PEEK), poli(arileno-éter-sulfona) (PSU), estireno enxertado com Fluoreto de Polivinilideno (PVDF), polibenzimidazol (PBI) e polifosfazeno; membrana de troca protônica preparada fundindo-se uma solução de sulfonato de poliestireno (PSSnato) com partículas micrônicas suspensas de resina de troca iônica de PSSnato reticulado; produto Nafion TM disponível no mercado, e seus derivados.

Outro objeto da invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme definido acima, sendo que o 5 dispositivo compreendendo duas ou mais PSS bidimensionais (2D) ou tridimensionais (3D), cada de ditas PSSs consistindo de materiais contendo grupos catiônicos e/ou aniônicos altamente dissociantes (HDCAs) espacialmente organizados de forma a minimizar eficientemente a alteração de pH no ambiente da LTC; cada um dos 10 HDCAs é opcionalmente espacialmente organizado em superfícies 2D, 2D topologicamente dobradas ou 3D específicas de forma eficiente para minimizar a alteração do pH no ambiente das LTCs; opcionalmente ainda, pelo menos uma porção de ditos HDCAs espacialmente organizados são posicionados bidimensionalmente (2D) 15 ou tridimensionalmente (3D) de uma forma selecionada de um grupo consistindo de: (i) entrelaçar; (ii) sobrepor; (iii) conjugar; (iv) misturar homogênea ou heterogêneamente; e (iv) assentar os mesmos.

Outro objeto da invenção consiste em 20 descrever o dispositivo médico conforme acima definido, em que a PSS rompe eficazmente a homeostase de pH num volume confinado, enquanto ao mesmo tempo preserva eficientemente e plenamente o ambiente de ditas LTCs; sendo que o ambiente como um todo é definido por parâmetros selecionados de um grupo consistindo da 25 funcionalidade, química ambiental; concentração de solúveis, possivelmente diferente da concentração de prótons ou hidroxila; parâmetros biológicos relacionados; parâmetros ecológicos relacionados; parâmetros físicos, especialmente distribuição de tamanho de partícula, reologia; parâmetros de segurança, especialmente toxicidade, que não os parâmetros que afetam LD50 ou ICT50; parâmetros olfativos ou organolépticos (ex: cor, gosto, odor, textura, aparência conceituai, etc.) ou qualquer combinação dos mesmos.

Neste aspecto, cabe ressaltar que o termo

HDCAs refere-se, de acordo com uma concretização específica da invenção, e de forma não restritiva, a trocadores iônicos, como por exemplo, materiais hidrofóbicos iônicos imiscíveis.

Outro objeto da invenção consiste em 10 descrever um dispositivo médico conforme acima definido, sendo que o dispositivo é útil para romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo tanto (i) eficazmente mantém o pH do ambiente da LTC como (ii) afeta minimamente o ambiente da LTC como um todo, minimizando a 15 lixiviação de átomos, moléculas ou partículas (AMP) ionizados ou neutros de dita PSS para o ambiente da LTC.

O escopo da invenção define ainda que a lixiviação anteriormente citada é minimizada para que a concentração de átomos ionizados ou neutros Iixiviados seja inferior a 1 ppm. 20 Alternativamente, a lixiviação anteriormente citada é minimizada de forma que a concentração de átomos ionizados ou neutros Iixiviados seja inferior a 50 ppb. Alternativamente, a livixiação anteriormente citada é minimizada de forma que a concentração de átomos ionizados ou neutros Iixiviados seja inferior a 50 ppb e superior a 10 ppb. 25 Alternativamente, a lixiviação anteriormente citada é minimizada de forma que a concentração de átomos ionizados ou neutros Iixiviados seja inferior a 10, porém não superior a 0,5 ppb. Alternativamente, a lixiviação anteriormente citada é minimizada de forma que a concentração de átomos ionizados ou neutros Iixiviados seja inferior a 0,5 ppb.

Outro objeto da invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo que o dispositivo é útil para romper os processos intracelulares e/ou 5 interações intercelulares vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo rompe em menor grau a homoestase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em pelo menos um segundo volume confinado (ex: células não-alvo, NTC).

Outro objeto da invenção consiste em ío descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo que adiferenciação entre a LTC e NTC é obtida através de um ou mais dos seguintes meios (i) prover capacidade iônica diferencial; (ii) prover valores diferenciais de pH; e (iii) otimizar a relação de tamanho de PSS para célula-alvo; (iv) prover uma configuração espacial 15 diferencial, seja em superfícies 2D, 2D topologicamente dobradas ou em 3D da PSS; (v) prover um número crítico de partículas de PSS (ou superfície aplicável) com uma capacidade definida conforme um dado volume; e (vii) prover meios de exclusão de tamanho.

Outro objeto da invenção consiste em 20 descrever o dispositivo médico conforme acima definido, compreendendo pelo menos uma PSS não Iixiviante insolúvel, conforme definida em qualquer um dos objetos acima, sendo que a PSS, localizada na superfície interna e/ou externa do artigo, é útil, mediante contato, para romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio 25 elétrico em pelo menos uma porção de uma LTC, enquanto ao mesmo tempo mantém eficientemente o pH e a funcionalidade da superfície.

Outro objeto da invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo que o dispositivo é útil para destruir células-alvo e o método consiste em ter pelo menos uma superfície externa permeável a prótons com uma dada funcionalidade (ex: condutividade de corrente elétrica, afinidade, seletividade, etc.), sendo a superfície pelo menos parcialmente composta de, ou provida em seu topo ou na parte inferior disposta em 5 camadas com PSS, de forma a prover o rompimento de processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC, enquanto o pH do ambiente e a funcionalidade da LTC são eficazmente preservados.

Outro objeto da invenção consiste em 10 descrever o dispositivo médico conforme acima definido, o dispositivo compreendendo ainda uma superfície com uma dada funcionalidade, e uma ou mais camadas externas permeáveis a prótons, cada uma de ditas camadas sendo disposta sobre pelo menos uma porção da superfície; sendo que a camada é pelo menos parcialmente composta 15 de ou disposta em camadas com uma PSS, de forma que os processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC são rompidos, enquanto o pH do ambiente e a funcionalidade da LTC são eficazmente preservados.

Outro objeto da invenção consiste em 20 descrever o dispositivo médico conforme acima definido, o dispositivo compreendendo ainda (i) pelo menos uma PSS; e (ii) uma ou mais barreiras preventivas, provendo à PSS uma atividade longa e sustentada; preferivelmente pelo menos uma barreira é uma barreira polimérica preventiva adaptada para evitar difusão iônica pesada; 25 ainda preferivelmente o polímero é uma barreira ionomérica e especialmente um produto Nafion TM disponível no mercado.

Neste aspecto, é admitido que a presença ou incorporação de barreiras que possam seletivamente permitir o transporte de prótons e hidroxilas, porém não de outros íons concorrentes de e/ou para a superfície de trocador iônico sólido (SIEx), elimina ou reduz substancialmente a saturação por troca iônica através de contra-íons, resultando em atividade de destruição de células sustentada e de ação prolongada dos materiais e das composições da presente invenção.

Faz parte do escopo da invenção que a troca protônica e/ou de hidroxila entre a célula e materiais e composições de ácidos fortes e/ou básicos fortes possa levar ao rompimento da homeostase de pH da célula e, conseqüentemente, à morte celular. A 10 propriedade de condutividade protônica, a capacidade tamponante volumétrica e a atividade de volume são importantes e cruciais na presente invenção.

Também faz parte do escopo da invenção que a citotoxicidade derivada de pH possa ser modulada por impregnação ou revestimento de materiais de troca iônica ácidos e básicos com materiais de barreira poliméricos e/ou ionoméricos.

Outro objeto da presente invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, o dispositivo sendo ainda adaptado para evitar o desenvolvimento de resistência da LTC e seleção de mutações resistentes.

Outro objeto da invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo que o dispositivo é projetado na forma de uma barreira contínua, sendo a barreira selecionada de um grupo consistindo de membranas 2D ou 25 3D, filtros, malhas, redes, membros tipo folha ou uma combinação dos mesmos.

Outro objeto da presente invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, sendo o dispositivo médico projetado na forma de um inserto, compreendendo pelo menos uma PSS, o inserto sendo provido com dimensões adaptadas para garantir (i) montagem reversível ou (ii) acomodação permanente do inserto dentro de um artigo de manufatura.

Outro objeto da presente invenção consiste em descrever o dispositivo médico conforme acima definido, o dispositivo sendo ainda caracterizado por pelo menos um dos seguintes: (i) fonte ou sumidouro de prótons regenerável; (ii) capacidade tamponante regenerável; e (iii)condutividade protônica regenerável.

Outro objeto da invenção consiste em 10 descrever um método para matar células-alvo vivas (LTCs) ou para de outra forma romper os processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC em contato com um dispositivo médico; o método compreendendo etapas de prover o dispositivo médico com pelo menos uma PSS tendo (i) fonte ou sumidouro de prótons 15 provendo uma capacidade tamponante; e (ii) meios provendo condutividade protônica e/ou potencial elétrico; contatar as LTCs com a PSS; e, por meio da PSS, romper eficazmente a homeostase de PH e/ou o equilíbrio elétrico na LTC, enquanto ao mesmo tempo preserva eficientemente o pH do ambiente da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em

descrever um método conforme acima definido, sendo que a etapa (a) compreende ainda uma etapa de prover a PSS com características de permeabilidade à água e/ou molhagem, especialmente quando a condutividade protônica e molhagem forem pelo menos parcialmente obtidas provendo-se a PSS com aditivos hidrofílicos.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método, conforme acima definido, compreendendo ainda uma etapa de prover a PSS com materiais condutivos inerentemente protônicos (IPCMs) e/ou polímeros inerentemente hidrofílicos (IHPs), especialmente selecionando-se os IPCMs e/ou IHPs de um grupo consistindo de copolímeros de tetrafluoroetileno sulfonado; produto Nafion TM disponível no mercado e seus derivados.

Outro objeto da invenção consiste em 5 descrever um método, conforme acima definido, que compreende ainda etapas de prover o dispositivo médico com duas ou mais PSSs, sejam elas superfícies bidimensionais (2D), superfícies 2D topologicamente dobradas ou tridimensionais (3D), cada uma das PSSs consistindo de materiais contendo grupos catiônicos e/ou aniônicos 10 altamente dissociantes (HDCAs); e organizar espacialmente os HDCAs de forma a minimizar a alteração do pH do ambiente da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método, conforme acima definido, compreendendo ainda a etapa de organizar espacialmente cada um dos HDCAs de uma forma 2D ou 3D específica, de forma a minimizar a alteração do pH do ambiente da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método conforme acima definido, sendo que a etapa de organizar é provida de uma forma selecionada de um grupo consistindo 20 de (i) entrelaçar os HDCAs; (ii) sobrepor os HDCAs; (iii) conjugar os HDCAs; (iv) misturar seja homogênea ou heterogeneamente os HDCAs; e (v) assentar os mesmos.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método conforme acima definido, compreendendo ainda uma etapa de romper a homeostase de pH e/ou o potencial elétrico em pelo menos uma porção de uma LTC por uma PSS, enquanto ao mesmo tempo, tanto (i) preserva eficazmente o pH do ambiente da LTC; como

(ii) afeta minimamente o ambiente da LTC como um todo; o método é especialmente provido para minimizar a lixiviação de átomos, moléculas ou partículas ionizados ou eletricamente neutros da PSS para o ambiente da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método conforme acima definido, compreendendo ainda 5 etapas de preferencialmente romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em pelo menos um primeiro volume confinado (ex: células-alvo vivas, LTC), enquanto rompe em menor grau a homeostase de pH em pelo menos um segundo volume confinado (ex: células não-alvo, NTC).

Outro objeto da invenção consiste em

descrever um método de diferenciação conforme acima definido, sendo que a diferenciação entre a LTC e NTC é obtida através de uma ou mais das seguintes etapas: (i) prover capacidade iônica diferencial; (ii) prover valor de pH diferencial; (iii) otimizar a relação de tamanho de 15 PSS para LTC; e (iv) criar uma configuração espacial diferencial dos limites da PSS no topo do volume da PSS; e (v) prover um número crítico de partículas de PSS (ou superfície aplicável) com uma capacidade definida conforme um dado volume; e (vi) prover meios de exclusão de tamanho, como por exemplo, malhas, redes, etc.

Outro objeto da invenção consiste em

descrever um método para a produção de um dispositivo médico, compreendendo as etapas de prover um dispositivo médico conforme acima definido; compreendendo as etapas de posicionar a PSS no topo ou abaixo da superfície do dispositivo médico; e mediante contato da 25 PSS com uma LTC, romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em pelo menos uma porção da LTC, enquanto ao mesmo tempo preserva eficazmente o pH e a funcionalidade da superfície.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método conforme acima definido, compreendendo ainda as etapas de prover o dispositivo médico com pelo menos uma superfície externa permeável a prótons, com uma dada funcionalidade; e prover pelo menos uma porção da superfície com pelo menos uma PSS, e/ou dispor em camadas pelo menos uma PSS no topo ou abaixo 5 da superfície, matando assim as LTCs ou de outra forma rompendo os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo preserva eficazmente o pH do ambiente e a funcionalidade da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em 10 descrever um método, conforme acima definido, compreendendo ainda as etapas de prover o dispositivo médico com pelo menos uma superfície externa permeável a prótons com uma dada funcionalidade; dispor uma ou mais camadas externas permeáveis a prótons no topo ou abaixo da pelo menos uma porção da superfície; a uma ou mais 15 camadas são pelo menos parcialmente compostas de ou dispostas em camadas com pelo menos uma PSS; e matar as LTCs ou de outra forma romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo eficazmente preserva o pH do ambiente e a funcionalidade da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em

descrever um método conforme acima definido, compreendendo as etapas de prover o dispositivo médico com pelo menos uma PSS; e prover a PSS com pelo menos uma barreira preventiva de forma a obter uma atividade longa e sustentada.

Outro objeto da invenção consiste em

descrever um método conforme acima definido, sendo que a etapa de prover a barreira é obtida utilizando-se uma barreira polimérica preventiva adaptada para evitar difusão íônica forte; preferivelmente provendo o polímero na forma de uma barreira ionomérica, e especialmente utilizando um produto Nafion TM disponível no mercado.

Consequentemente, está incluído no escopo da invenção que um ou mais dos seguintes materiais sejam providos: 5 tampões encapsulados ácidos e básicos fortes em envelopes sólidos ou semi-sólidos, trocadores iônicos sólidos (SIEx), ionômeros, SIEx revestido, SIEx de poros pequenos altamente reticulados, SIEx de poros carregados, SIEx embutido em matriz, partículas ionoméricas embutidas em matrizes, mistura de SIEx aniônico (ácido) e catiônico 10 (básico), etc.

Outro objeto da invenção consiste em descrever a PSS, conforme definida em qualquer um dos objetos acima, sendo que as PSSs são composições de ácidos orgânicos de ocorrência natural contendo uma variedade de grupos ácido carboxílico 15 e/ou sulfônico da família, ácido abiético (C2OH30O2) tal como colofônia/resina, resina de pinho e similares, terpenos ácidos e básicos.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método para induzir a apoptose em pelo menos uma 20 porção da população de LTCs num dispositivo médico. O método compreendendo as etapas de obter pelo menos um dispositivo médico conforme definido em qualquer um dos objetos acima; contatar a PSS com uma LTC; e eficazmente romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico na LTC de forma que a apoptose da LTC seja obtida, 25 enquanto ao mesmo tempo mantém eficientemente o pH e o ambiente da LTC.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método para evitar o desenvolvimento de resistência da LTC e a seleção de mutações resistentes. O método compreende as etapas de obter pelo menos um dispositivo médico conforme acima definido; contatar a PSS com uma LTC; e, eficazmente romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico na LTC de forma que o desenvolvimento da resistência da LTC e a seleção de mutações 5 resistentes sejam evitados, enquanto ao mesmo tempo se mantém o pH do ambiente da LTC e a segurança do paciente.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método para regenerar as propriedades biocidas de um dispositivo médico conforme definido em qualquer um dos objetos 10 acima; compreendendo pelo menos uma etapa selecionada de um grupo consistindo de (i) regenerar a PSS; (ii) regenerar sua capacidade tamponante; e (iii) regenerar sua condutividade protônica.

Outro objeto da invenção consiste em descrever um método para tratar um paciente, seja ele humano ou 15 animal. O método compreendendo as etapas de administrar a um paciente, via dispositivo médico, implante ou curativo para feridas, uma quantidade eficaz de PSSs conforme definido em qualquer um dos objetos acima, de forma que a PSS contate pelo menos uma LTC; e, romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares 20 vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo mantém eficazmente o pH do ambiente da LTC.

Faz parte do escopo da invenção que uma dose eficaz da PSS seja administrada, por exemplo, oralmente, retalmente, topicamente ou intravenosamente, na forma de uma matéria 25 particulada, provida na forma em que se encontra ou através de um portador farmaceuticamente aceitável. A administração pode ser provida numa forma de liberação sustentada dos dispositivos médicos, implantes ou curativos de feridas da presente invenção, ou através de qualquer outro meio adequado. Desta forma, a PSS é impregnada, laqueada, imersa, contida, imobilizada ou de outra forma ligada à superfície interna ou externa dos dispositivos médicos, implantes ou curativos para feridas, e podem compreender ou conter uma quantidade eficaz de aditivos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Para melhor compreender a invenção e a forma de implementá-la na prática, uma pluralidade de concretizações preferidas é agora descrita, por meio de exemplo não restritivo somente, com referência aos desenhos anexos, nos quais:

A Figura 1 mostra um teste MIC padrão com

poli-(ácido 4-estirenosulfônico) diluído duas vezes, em placas TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus;

A Figura 2 apresenta fotografias do teste MIC padrão com poli-(ácido 4-estirenosulfônico) diluído duas vezes, em placas inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus·,

A Figura 3 apresenta um teste MIC padrão com PSSA diluído duas vezes, em placas TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus-,

A Figura 4 mostra a atividade antimicrobiana de Amberlite 120 e de Amberlite (forma H+) aplicada a emplastro (curativo) padrão disponível no mercado contra S.caseolitycus-,

A Figura 5 mostra a atividade antimicrobiana de Amberlite 120 + ácido ascórbico aplicado a emplastro padrão disponível no mercado contra S.caseolyticus-,

A Figura 6 mostra a atividade antimicrobiana

de poli-(ácido 4-estirenosulfônico)(PSSA) aplicado a emplastro padrão disponível no mercado contra S.caseolyticus;

A Figura 7 apresenta P.acnes crescendo em agar sangue CDC e incubado a 37°C sob condições anaeróbicas; A Figura 8 mostra a atividade antimicrobiana de Amberlite 120, Amberlite (formas H+ e OH'), Amberlite + ácido ascórbico e PSSA contra P.acnes.

A Figura 9 mostra o tratamento de lesões acnéicas em voluntário humano com emplastros disponíveis no mercado corrigidos com PSSA; e

A Figura 10 apresenta um tratamento de lesões acnéicas em voluntário humano com emplastros corrigidos disponíveis no mercado.

DESCRIÇÃO DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS

O relatório a seguir considerado juntamente com os desenhos definem as concretizações preferidas da presente invenção. As concretizações da invenção aqui descritas são as melhores formas previstas pelos inventores para executar a invenção 15 num ambiente comercial, embora deva ficar entendido que diversas modificações podem ser implementadas nos parâmetros da presente invenção.

O termo "contato" refere-se adiante a qualquer contato direto ou indireto de uma PSS com um volume confinado 20 (células-alvo vivas ou vírus - LTC) onde a PSS e a LTC estão localizadas adjacentemente, por exemplo, quando a PSS se aproxima das porções internas ou externas da LTC; sendo que a PSS e a LTC encontram-se numa proximidade que permite (i) um rompimento eficaz da homeostase de pH e/ou do equilíbrio elétrico, ou (ii) de outra 25 forma, o rompimento de processos intracelulares e/ou de interações intercelulares vitais da LTC.

Os termos "eficazmente" e "eficientemente" referem-se a uma eficácia/eficiência superior a 10%, adicional ou alternativamente, o termo refere-se a uma eficácia/eficiência superior a 50%; adicional ou alternativamente, o termo refere-se a uma eficácia/eficiência superior a 80%. No escopo da invenção, quando a finalidade for a matança de LTCs, o termo refere-se à matança de mais de 50% da população de LTC num tempo predeterminado, por exemplo, 10 minutos.

O termo "aditivos" refere-se a um ou mais membros de um grupo consistindo de biocidas, por exemplo, biocidas orgânicos tais como óleo de melaleuca (árvore do chá), colofônia, ácido abiético, terpenos, óleo de alecrim, etc, e biocidas inorgânicos, ío tais como óxidos de zinco, cobre e mercúrio, sais de prata, etc., marcadores, biomarcadores, corantes, pigmentos, materiais radiomarcados, colas, adesivos, lubrificantes, medicamentos, fármacos de liberação sustentada, nutrientes, peptídeos, aminoácidos, polissacarídeos, enzimas, hormônios, quelantes, íons multivalentes, agentes emulsificantes ou demulsificantes, ligantes, cargas, espessantes, fatores, cofatores, inibidores enzimáticos, agentes organolépticos, meios portadores, tais como lipossomas, vesículas multicamada, ou outras vesículas, materiais magnéticos ou paramagnéticos, materiais ferromagnéticos e não-ferromagnéticos, materiais intensificadores de biocompatibilidade e/ou materiais biodegradantes, tais como ácidos poliláticos e ácidos poliglutâmicos, pigmentos anticorrosivos, pigmentos anticontaminantes, absorventes de UV, intensificadores de UV, coagulantes sanguíneos, inibidores de coagulação sanguínea, por exemplo, heparina, e similares, ou qualquer combinação dos mesmos.

O termo "matéria particulada" refere-se, no presente relatório, a um ou mais membros de um grupo consistindo de nano-pós, pós em escala micrométrica, pós finos, pós de livre escoamento, poeiras, agregados, partículas com um diâmetro médio variando de cerca de 1 nm a cerca de 1000 nm, ou de cerca de Imm a cerca de 25 mm.

O termo "cerca de" refere-se a ± 20% da

medida definida.

O termo "dispositivo médico" refere-se na

presente invenção de forma não restritiva a itens tais como catéteres, stents, tubos endotraqueais, hipotubos, filtros tais como aqueles para proteção embólica, instrumentos cirúrgicos e similares. Qualquer dispositivo que seja tipicamente revestido no estado da técnica médica ío e cuja superfície seja capaz de conter pelo menos uma PSS pode ser utilizado na presente invenção. Faz também parte do escopo da invenção que o termo refira-se a qualquer material, natural ou artificial, inserido num mamífero. Dispositivos médicos específicos especialmente apropriados para aplicação de combinações 15 antimicrobianas da presente invenção incluem, porém não se restringem a, catéteres venosos centrais perifericamente insertáveis, catéteres para diálise, catéteres venosos centrais tunelados de longo prazo, catéteres venosos centrais não-tunelados de longo prazo, catéteres venosos periféricos, catéteres venosos centrais de curto 20 prazo, catéteres arteriais, catéteres Swan-Ganz de artéria pulmonar, catéteres urinários, esfíncteres urinários artificiais, dispositivos urinários de longo prazo, dilatadores urinários, stents urinários, outros dispositivos urinários, dispositivos urinários ligados a tecido, próteses penianas, enxertos vasculares, portas de catéteres vasculares, 25 dilatadores vasculares, dilatadores extravasculares, stents vasculares, tubos para drenagem de feridas, derivações ("shunts") hidrocefálicos, catéteres ventriculares, catéteres peritoneais, sistemas de marcapasso, próteses articulares pequenas ou temporárias, válvulas cardíacas, dispositivos de assistência cardíaca e similares, próteses ósseas, próteses articulares, e próteses dentárias.

O termo "implante" refere-se na presente invenção, de forma não restritiva, a um dispositivo artificial embutudo ou transplantado num corpo humano ou animal para finalidades médicas.

O termo "curativo para ferida" refere-se na presente invenção, de forma não restritiva, a qualquer cobertura de ferida, tais como: a), filmes, inclusive os de natureza semi-permeável 10 ou semi-oclusiva, tais como copolímeros de poliuretano, acrilamidas, acrilatos, parafinas, polissacarídeos, celofane e lanolina. b). hidrocolóides inclusive carboximetilcelulose, constituintes protéicos de gelatina, pectina, e polissacarídeos complexos inclusive goma acácia, goma guar, e caraia. Esses materiais podem ser utilizados na forma de 15 uma espuma flexível ou, alternativamente, formulados em poliuretano, ou, alternativamente, formulados na forma de uma massa adesiva tal como poliisobutileno. c). hidrogéis tais como ágar, amido ou propileno glicol; que tipicamente contenham cerca de 80% a cerca de 90% de água e que sejam convencionalmente formulados na forma de 20 folhas/camadas, pós, pastas e géis em conjunto com polímeros reticulados tais como óxido de polietileno, polivinil pirrolidona, acrilamida, propileno glicol. d), espumas tais como análogos polissacarídicos que consistam de uma superfície de contato hidrofílica de células abertas, e poliuretano hidrofóbico de células fechadas, e). 25 impregnados incluindo gaze de malha de pinho, gaze recoberta com parafina e lanolina, gaze recoberta com polietileno glicol, viscose fiada, rayon, e poliéster. f). polissacarídeos celulósicos, tais como alginatos, inclusive alginato de cálcio, que podem ser formulados na forma de compósitos não-tecidos de fibras ou fiados em compósitos tecidos. A presente invenção refere-se a materiais, composições e métodos para prevenção de desenvolvimento bacteriano em dispositivos médicos, curativos para feridas, implantes e equipamentos médicos, revestindo ou incorporando os materiais e 5 composições da presente invenção de forma tal que possam inibir a proliferação bacteriana e a formação de biolfilme.

A atividade biocida, por exemplo, a atividade antibacteriana, baseia-se em troca protônica e/ou hidroxila entre a célula e os materiais e composições ácidos fortes e/ou básicos forte. 10 Os materiais e composições da presente invenção exercem seu efeito de destruição de células através de um processo similar à titulação no qual dita célula (ex: bactérias, leveduras, fungos, etc) entra em contato com tampões ácidos fortes e/ou básicos fortes e similares; tampões ácidos fortes e básicos fortes em envelopes sólidos ou semi15 sólidos, trocadores iônicos sólidos (SIEx), ionômeros, SIEX revestido, SIEx de poros pequenos altamente reticulados, SIEx de poros carregados, SIEx embutido em matriz, partículas ionoméricas embutidas em matrizes, mistura de SIEx aniônico (ácido) e catiônico (básico), etc. Esse processo leva ao rompimento da homeostase de pH 20 da célula, e consequentemente, à morte celular. A propriedade de condutividade protônica, a capacidade tamponante volumétrica e a atividade de volume são importantes e cruciais na presente invenção. A presença e incorporação de barreiras que podem seletivamente permitir o transporte de prótons e hidroxilas, mas não de outros íons 25 concorrentes de e/ou para a superfície de trocador iônico sólido (SIEx), elimina ou reduz substancialmente a saturação por troca iônica através de contra-íons, resultando em atividade de destruição de células sustentada e de longa atuação dos materiais e composições da presente invenção. Os materiais e composições da presente invenção incluem, porém não se restringem ao seguinte: todos os materiais e composições descritos no pedido PCT No. PCT/IL2006/001262. Os materiais e composições acima mencionados 5 de PCT/IL2006/001262 modificados de forma tal que essas composições sejam íon-seletivas, por exemplo: revestindo-as com uma camada seletiva ou membrana íon-seletiva; revestir ou embutir em polímero com exclusão de tamanho altamente reticulados, etc; tampões ácidos fortes e básicos fortes, encapsulados em envelopes 10 sólidos ou semi-sólidos; partículas SIEx - revestidas ou não revestidas, isoladamente ou em mistura, embutidas em matrizes para criar um polímero modulado por pH; partículas SIEx - revestidas ou não revestidas, embutidas em cerâmica poroso ou matrizes de vidro permeáveis à água; polímeros alternativamente assentados com áreas 15 de alto e baixo pH para criar um polímero tipo mosaico com um espectro aumentado de destruição de células. Além dos ionômeros descritos no PCT acima citado de No. PCT/IL2006/001262, outros ionômeros podem ser usados na presente invenção como materiais e composições destruidores de células. Esses podem incluir, porém 20 certamente não se restringem, por exemplo, a: sílica sulfonada, polition-éter sulfona sulfonada(SPTES), estireno-etileno-butilenoestireno sulfonado(S-SEBS), poliéter-éter-cetona (PEEK), poli(arilenoéter-sulfona) (PSU), estireno enxertado com Fluoreto de Polivinilideno (PVDF), polibenzimidazol (PBI) e polifosfazeno; membrana de troca 25 protônica preparada fundindo-se uma solução de sulfonato de poliestireno (PSSnato) com partículas micrônicas suspensas de resina de troca iônica de PSSnato reticulado.

Todos os materiais e composições acima da presente invenção acima citados, podem ser fundidos, moldados ou extrudados e utilizados como partículas em suspensão, pulverização, creme, como membranas, filmes, fibras ou tecidos revestidos, partículas ligadas a ou absorvidas em fibras ou tecidos, incorporadas em filtros, etc.

Faz parte do escopo da invenção a descrição de

um dispositivo médico, selecionado por exemplo de um grupo consistindo de dispostivos médicos, implantes, curativos para feridas, compreenda uma PSS insolúvel na forma de um polímero, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico. A PSS carrega grupos funcionais 10 fortemente ácidos ou fortemente básicos (ou ambos) com pH ajustado em cerca de <4,5 ou cerca de > 8,0. Faz parte do escopo da invenção que a PSS insolúvel seja um tampão sólido.

Também faz parte do escopo da invenção que a composição de material seja provida de forma tal que os grupos sejam 15 acessíveis à água, quer estejam na superfície ou dentro da PSS. Contatar uma célula viva (ex; bactérias, fungos, célula animal ou vegetal) com a PSS causa a morte da célula num período de tempo e com uma eficácia que depende do pH da PSS, da massa da PSS que contata a célula, do(s) grupo(s) funcional (ais) específico(d) carregado 20 pela PSS, e do tipo de célula. A célula é destruída através de um processo de titulação onde a PSS causa uma alteração no pH no interior da célula. A célula é com frequência eficazmente destruída antes que ocorra rompimento de membrana ou Iise celular. A PSS mata as células sem contatá-las diretamente, caso o contato seja feito 25 através de um revestimento ou membrana permeável à água, íons H + e OH-, porém nenhum outro íon ou molécula. Tal revestimento também serve para impedir a alteração do pH da PSS ou da solução que circunda a célula-alvo através de difusão de contra-íons para os grupos funcionais das PSSs. Neste aspecto, é reconhecido que o estado da técnica descreve matança de células através de moléculas e polímeros fortemente catiônicos (básicos), onde a matança provavelmente ocorre através de rompimento de membrana e que requer o contato com material fortemente catiônico ou inserção de pelo menos parte do material na membrana externa da célula.

Também faz parte do escopo da invenção a descrição de um polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálica carregando grupos funcionais fortemente ácidos (ex: ácido sulfônico ou ácido fosfórico) ou fortemente básicos (ex: aminas 10 quaternárias ou terciárias) (ou ambos) com um pH de cerca de <4,5 ou de cerca de >8,0. Os grupos funcionais em toda a PSS são acessíveis à água, com uma capacidade tamponante volumétrica de cerca de 20 a cerca de 100 mM H+/l/unidade pH o que dá um pH neutro quando colocados em água não tamponada (ex: cerca de 15 5<pH>cerca de 7,5) mas que destrói células vivas mediante contato.

Também faz parte do escopo da invenção que o polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico, conforme definido acima, seja revestido com uma camada barreira permeável à água, íons H+ e OH', mas não a íons ou moléculas maiores, o que destrói as células vivas mediante contato com a camada barreira.

Também faz parte do escopo da invenção que o polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico, conforme acima definido, seja útil para matar células vivas, induzindo-se uma alteração no pH nas células mediante contato.

Também faz parte do escopo da invenção que o

polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico, conforme acima definido, seja útil para matar células vivas, sem necessariamente inserir qualquer parte de sua estrutura na ou ligá-la à membrana celular. Também faz parte do escopo da invenção que o polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico, conforme acima definido, seja útil para matar células vivas, sem que necessariamente isso ocorra antes do rompimento da membrana celular e lise.

Também faz parte do escopo da invenção que o polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico, conforme acima definido, seja útil para causar uma alteração de cerca de < 0,2 unidades de pH de uma solução fisiológica ou fluido corporal ío circundando uma célula viva, enquanto destrói a célula viva mediante contato.

Também faz parte do escopo da invenção que o polímero insolúvel, cerâmica, gel, resina ou óxido metálico, conforme acima definido, seja provido na forma de moldes, revestimento, filme, folhas/camadas, contas/microesferas, micropartículas ou nanopartículas, fibras, fios, pós e uma suspensão dessas partículas.

A presente invenção baseia-se na modificação das superfícies do dispositivo médico, tubos, catéteres, implantes, etc., com uma fina camada dos materiais da presente invenção para evitar o desenvolvimento bacteriano e a formação de biofilme sobre a superfície do dispositivo médico, seja fora ou dentro do corpo.

Esses revestimentos podem ser produzidos através de métodos conhecidos na indústria, tais como revestimento por rotação, processamento interno por pulverização, pulverização 25 termoplástica, deposição evaporativa, revestimento com verniz ou fina camada de resina, etc, podendo ser depositado sobre superfícies de polímeros, vidro, metais, papel ou qualquer outro material na indústria de dispositivos médicos. Em todos esses revestimentos, os materiais antibacterianos ativos serão incorporados numa matriz polimérica adequada para fixação no material de dispositivo médico.

Exemplo 1

Testes Antibacterianos

Materiais e Métodos

Staphylococcus caseolyticus foi crescido em meio TSB a uma concentração de 108cfu/ml. Solução de poli-(ácido 4- estirenosulfônico) (PSSA; Aldrich) (18% peso/vol em água) consistindo ío de partículas de 70kD, foi diluída serialmente duas vezes de 1:1 até 1:32. O teste MIC padrão foi conduzido colocando-se discos antibióticos impregnados com poli-(ácido 4-estirenosulfônico) diluído duas vezes, sobre placas TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolyticus. As placas foram incubadas da noite para o dia a 30°C.

Resultados

Faz-se referência agora à Figura 1, que mostra um teste MIC padrão com poli-(ácido 4-estirenosulfônico) diluído duas vezes, sobre placas TSA inoculadas com cultura de partida de

S.caseolítycys; e à Figura 2, apresentando fotografias do teste MIC padrão com poli-(ácido 4-estirenosulfônico) sobre placas TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus.

A Tabela 2 e as Figuras 1 e 2 mostram uma atividade antimicrobiana de PSSA contra S.caseolyticus em concentrações tão baixas quanto 2,25% de PSSA.

Tabela 1 - Teste MIC padrão com poli-(ácido 4- estirenosulfônico) diluído duas vezes sobre placas TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus._ ■_

Diluição Concentração (%) Inibição cresc.bacteriano (diâmetro halo em mm) 1 18 15 1:2 9 11,5 1:4 4,5 11 1:8 2.25 9.2 1:16 1,125 9 1:32 0,5625 9 Resultados similares obtidos com Nafion™(produto da DuPont) (solução de resina perfluorada 20% em peso em mistura de álcoóis alifáticos inferiores e água, contendo 20% água; 527122 Aldrich) com ácido ascórbico em Amberlite 120 e com PSSA (18%) em BiogeI(Biorad).

Exemplo 2

Teste de Resistência Bacteriana

Staphylococcus caseolyticus foi crescido em meio TSB a uma concentração de 1088cfu/ml. Solução de poli-(ácido 4- > estirenosulfônico) (Aldrich) (18% peso/vol em água) consistindo de partículas de 70kD, foi diluída serialmente duas vezes de 1:1 até 1:32. O teste MIC padrão foi conduzido colocando-se discos antibióticos impregnados com poli-(ácido 4-estirenosulfônico) (PSSA) diluído duas vezes, sobre placas TSA inoculadas com cultura de partida de 15 S.caseolyticus. As placas foram incubadas da noite para o dia a 30°C.

Amostras de bactérias sensíveis de halo interno e externo (cf.Fig. 3) foram recolhidas com agulha e semeadas separadamente em TSB por algumas horas e espalhadas novamente sobre uma nova placa TSA para execução de outro teste MIC com 20 discos novos de poli-(ácido 4-estirenosulfônico). Esse teste foi conduzido repetidamente até a 12a geração bacteriana.

Resultados

Faz-se agora referência à Fig. 3, mostrando um teste MIC padrão com PSSA diluída duas vezes sobre placas TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus. Testes MIC repetidos não mostraram alteração no comportamento bacteriano, não sendo também observada nenhuma resistência ao poli-(ácido 4- estirenosulfônico). Pode-se observar de perto o halo interno e externo.

Exemplo 3

Atividade antimicrobiana de Amberlite 120, Amberlite (forma H + ), Amberlite + ácido ascórbico e PSSA aplicado a emplastro (curativo) padrão (band-aid).

Materiais e Métodos

Amberlite 120, Amberlite (forma H+), Amberlite + ácido ascórbico e PSSA foram aplicados ao curativo (emplastro) 10 padrão disponível no mercado(band-aid) e colocado sobre placas de TSA inoculadas com cultura de partida de S.caseolitycus. As placas foram incubadas da noite para o dia a 30°C. A atividade antimicrobiana foi determinada através de halos de inibição do crescimento bacteriano ao redor do local da aplicação.

Resultados

Faz-se agora referência à Figura 4, mostrando a atividade antimicrobiana de Amberlite 120 e de Amberlite (forma H+) aplicados a emplastro padrão disponível no mercado contra S.caseolitycus, à Figura 5, mostrando a atividade antimicrobiana de 20 Amberlite 120 + ácido ascórbico aplicado a emplastro padrão disponível no mercado contra S.caseolitycus; e à Figura 6, apresentando a atividade antimicrobiana de poli-(ácido 4- estirenosulfônico) aplicado a emplastro padrão, disponível no mercado contra S.caseolitycus.

Todo o material testado mostrou atividade

antimicrobiana quando aplicado a emplastros padrão (Figs. 4, 5 e 6).

Exemplo 4 Atividade antimicrobiana de Amberlite 120, Amberlite (forma H+), Amberlite + ácido ascórbico e PSSA contra Propionibacterium acnes.

Materiais e Métodos Faz-se agora referência à Figura 7,

apresentando P.acnes crescendo em ágar sangue CDC e incubada a 37°C sob condições anaeróbicas; e à Figura 8 mostrando a atividade antimicrobiana de Amberlite 120, Amberlite (formas H+ e OH-), Amberlite e ácido ascórbico e PSSA contra P.acnes. P.acnes foi crescida (cf.Fig. 7). Os materiais a

seguir foram testados contra P.acnes aplicando-os diretamente a placa de ágar sangue CDC inoculada com um cultivo bacteriano: Amberlite 120, Amberlite (formas H+ e OH-), Amberlite + ácido ascórbico e PSSA. A atividade antimicrobiana foi demonstrada através de halos de 15 inibição do crescimento bacteriano em torno do local da aplicação (cf. Fig. 8).

Exemplo 5

Tratamento de lesões acnéicas num voluntário humano com emplastros (curativos) disponíveis no mercado corrigidos com PSSA.

Materiais e Métodos

Curativos (emplastros) disponíveis no mercado (Band-Aid) foram corrigidos com solução de PSSA (18% peso/volume em água) consistindo de partículas de 70kD. Os emplastros corrigidos 25 com PSSA foram secados ao ar à temperatura ambiente e colocados sobre lesões acnéicas não-inflamatórias na testa de um voluntário humano. Após três dias, o curativo foi retirado e o tamanho e gravidade das lesões examinados.

Resultados Faz-se agora referência à Fig. 9, mostrando o tratamento de lesões acnéicas num voluntário humano com curativos disponíveis no mercado corrigidos com PSSA; e à Figura 10, apresentando um tratamento de lesões acnéicas num voluntário humano, com curativos corrigidos disponíveis n mercado.

O tamanho e gravidade da lesão acnéica foram dramaticamente reduzidos após 3 dias de tratamento com curativo corrigido com PSSA. As lesões que estavam diretamente expostas ao tratamento desapareceram quase que totalmente. As áreas não ío tratadas permaneceram inalteradas (Fig. 9 e 10).

Claims (36)

1. "DISPOSITIVOS MÉDICOS, IMPLANTES E CURATIVOS PARA FERIDAS BIOCIDAS", caracterizado pelo fato de ser selecionado de um grupo consistindo de dispositivos médicos, implantes e curativos para feridas compreendendo pelo menos uma fonte ou sumidouro de protóns insolúvel (PSS), dito dispositivo médico sendo útil para matar células-alvo vivas (LTCs) ou para de outra forma romper os processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais de dita LTC, mediante contato; dita PSS compreendendo (i) fonte ou sumidouro de prótons provendo uma capacidade tamponante; e (ii) meios para prover condutividade protônica e/ou potencial elétrico; sendo que a PSS rompe eficazmente a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico no volume confinado da LTC e/ou rompe as interações intercelulares vitais das LTCs enquanto ao mesmo tempo eficientemente preserva o pH no ambiente da LTC.

2. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dita condutividade protônica ser provida através de permeabilidade à água e/ou molhagem, sendo que dita molhagem é especialmente provida através de aditivos hidrofílicos.

3. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de dita condutividade protônica ou molhagem ser provida por materiais condutivos inerentemente protônicos (IPCMs) e/ou polímeros inerentemente hidrofílicos (IHPs), especialmente por IPCMs e/ou IHPs selecionados de um grupo consistindo de copolímeros de tetrafluoroetileno sulfonado; materiais sulfonados selecionados de um grupo consistindo de sílica, polition-éter sulfona (SPTES), estirenoetileno-butileno-estireno (S-SEBS), poliéter-éter-cetona (PEEK), poli(arileno-éter-sulfona) (PSU), estireno enxertado com Fluoreto de Polivinilideno (PVDF), polibenzimidazol (PBI) e polifosfazeno; membrana de troca protônica preparada fundindo-se uma solução de sulfonato de poliestireno (PSSnato) com partículas micrônicas suspensas de resina de troca iônica de PSSnato reticulado; produto Nafion TM disponível no mercado, e seus derivados.

4. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender duas ou mais PSS bidimensionais (2D) ou tridimensionais (3D), cada de ditas PSSs consistindo de materiais contendo grupos catiônicos e/ou aniônicos altamente dissociantes (HDCAs) espacialmente organizados de forma a minimizar eficientemente a alteração de pH no ambiente da LTC; cada um de ditos HDCAs é opcionalmente espacialmente organizado em superfícies 2D, 2D topologicamente dobradas ou 3D específicas de forma eficiente para minimizar a alteração do pH no ambiente das LTCs; opcionalmente ainda, pelo menos uma porção de ditos HDCAs espacialmente organizados são posicionados bidimensionalmente (2D) ou tridimensionalmente (3D) de uma forma selecionada de um grupo consistindo de: (i) entrelaçar; (ii) sobrepor; (iii) conjugar; (iv) misturar homogênea ou heterogêneamente; e (iv) assentar os mesmos.

5. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de dita PSS romper eficazmente a homeostase de pH num volume confinado, enquanto ao mesmo tempo preserva eficientemente e plenamente o ambiente de ditas LTCs; o artigo de um gênero alimentício; sendo todo o ambiente definido por parâmetros selecionados de um grupo consistindo de dita funcionalidade, química ambiental; concentração de solúveis, possivelmente diferente da concentração de prótons ou hidroxila; parâmetros biológicos relacionados; parâmetros ecológicos relacionados; parâmetros físicos, especialmente distribuição de tamanho de partícula, reologia e consistência; parâmetros de segurança, especialmente toxicidade, que não os parâmetros que afetam LD50 ou ICT50; parâmetros olfativos ou organolépticos (ex: cor, gosto, odor, textura, aparência conceituai, etc.) ou qualquer combinação dos mesmos.

6. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser útil para romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo tanto (i) eficazmente mantém o pH do ambiente da LTC, o artigo de um gênero alimentício, como (ii) afeta minimamente o ambiente da LTC como um todo, minimizando a lixiviação de átomos, moléculas ou partículas (AMP) ionizados ou neutros de dita PSS para o ambiente da LTC.

7. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser útil para romper os processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC, enquanto ao mesmo tempo rompe em menor grau a homoestase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em pelo menos um segundo volume confinado (ex: células não-alvo, NTC).

8. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de dita diferenciação entre a LTC e NTC ser obtida através de um ou mais dos seguintes meios (i) prover capacidade iônica diferencial; (ii) prover valores diferenciais de pH; e (iii) otimizar a relação de tamanho de PSS para célula-alvo; (iv) prover uma configuração espacial diferencial, seja em superfícies 2D, 2D topologicamente dobradas ou em 3D de dita PSS; (v) prover um número crítico de partículas de PSS (ou superfície aplicável) com uma capacidade definida conforme um dado volume; e (vii) prover meios de exclusão de tamanho.

9. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a PSS ser um ácido orgânico de ocorrência natural contendo grupos ácido carboxílico e/ou sulfônico, especialmente composições selecionadas de um grupo consistindo de ácido abiético (C20H30O2) tal como colofônia/resina, resina de pinho e similares, terpenos ácidos e básicos.

10. "PSS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de adicionalmente compreender uma quantidade eficaz de aditivos.

11. "DISPOSITIVO MÉDICO", caracterizado pelo fato de compreender pelo menos uma PSS não Iixiviante insolúvel, conforme definida na reivindicação 1, dita PSS, localizada na superfície interna e/ou externa de dito dispositivo médico sendo útil, mediante contato, para romper a homeostase de pH e/ou 0 equilíbrio elétrico em pelo menos uma porção de uma LTC, enquanto ao mesmo tempo mantém eficientemente o pH e a funcionalidade da superfície.

12."DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser útil para destruir células-alvo tendo pelo menos uma superfície externa permeável a prótons com uma dada funcionalidade, sendo dita superfície pelo menos parcialmente composta de, ou provida em seu topo ou na parte inferior disposta em camadas com uma PSS, de forma a prover 0 rompimento de processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC, enquanto 0 pH do ambiente e a funcionalidade da LTC são eficazmente preservados.

13."DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de compreender uma superfície com uma dada funcionalidade, e uma ou mais camadas externas permeáveis a prótons, cada uma de ditas camadas sendo disposta sobre pelo menos uma porção de dita superfície; sendo que a camada é pelo menos parcialmente composta de ou disposta em camadas com uma PSS, de forma que os processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais da LTC são rompidos, enquanto o pH do ambiente e a funcionalidade da LTC são eficazmente preservados.

14."DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de compreender (i) pelo menos uma PSS; e (ii) uma ou mais barreiras preventivas, provendo à PSS uma atividade longa e sustentada; preferivelmente pelo menos uma barreira é uma barreira polimérica preventiva adaptada para evitar difusão iônica pesada; ainda preferivelmente dito polímero é uma barreira ionomérica e especialmente um produto Nafion TM disponível no mercado.

15."DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser adaptado para evitar o desenvolvimento de resistência da LTC e seleção de mutações resistentes.

16. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser projetado na forma de uma barreira contínua, sendo a barreira selecionada de um grupo consistindo de membranas 2D ou 3D, filtros, malhas, redes, membros tipo folha ou uma combinação dos mesmos.

17. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser projetado na forma de um inserto, compreendendo pelo menos uma PSS, o inserto sendo provido com dimensões adaptadas para garantir (i) montagem reversível ou (ii) acomodação permanente de dito inserto dentro de um artigo de manufatura.

18. "DISPOSITIVO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter pelo menos um dos seguintes: (i) fonte ou sumidouro de prótons regenerável; (ii) capacidade tamponante regenerável; e (iii)condutividade protônica regenerável.

19. "MÉTODO PARA MATAR CÉLULAS-ALVO VIVAS" (LTCs), ou para de outra forma romper processos intracelulares e/ou interações intercelulares vitais de dita LTC em contato com um dispositivo médico, caraterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. prover dito dispositivo médico com pelo menos uma PSS tendo (i) fonte ou sumidouro de prótons provendo uma capacidade tamponante; e (ii) meios provendo condutividade protônica e/ou potencial elétrico; b. contatar ditas LTCs com dita PSS; e, c. por meio de dita PSS, romper eficazmente a homeostase de PH e/ou o equilíbrio elétrico em dita LTC, enquanto ao mesmo tempo preserva eficientemente o pH do ambiente da LTC.

20. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de dita etapa (a) compreender ainda uma etapa de prover a PSS com características de permeabilidade à água e/ou molhagem, 15 especialmente quando dita condutividade protônica e molhagem forem pelo menos parcialmente obtidas provendo-se a PSS com aditivos hidrofílicos.

21. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de prover a PSS com materiais condutivos inerentemente protônicos (IPCMs) e/ou polímeros inerentemente hidrofílicos (IHPs), especialmente selecionando-se os IPCMs e/ou IHPs de um grupo consistindo de copolímeros de tetrafluoroetileno sulfonado; materiais sulfonados selecionados de um grupo consistindo de sílica, polition-éter sulfona (SPTES), estirenoetileno-butileno-estireno (S-SEBS), poliéter-éter-cetona (PEEK), poli(arileno-éter-sulfona) (PSU), estireno enxertado com Fluoreto de Polivinilideno (PVDF), polibenzimidazol (PBI) e polifosfazeno; membrana de troca protônica preparada fundindo-se uma solução de sulfonato de poliestireno (PSSnato) com partículas micrônicas suspensas de resina de troca iônica de PSSnato reticulado; produto Nafion TM disponível no mercado, e seus derivados.

22. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: c. prover o dispositivo médico com duas ou mais PSSs, sejam elas bidimensionais (2D) ou tridimensionais (3D), cada uma de ditas PSSs consistindo de materiais contendo grupos catiônicos e/ou aniônicos altamente dissociantes (HDCAs); d. organizar espacialmente ditos HDCAs de forma a minimizar a alteração do pH do ambiente da LTC.

23. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender ainda uma etapa de organizar espacialmente cada um de ditos HDCAs de uma forma 2D ou 3D específica, para minimizar a alteração do pH do ambiente da LTC.

24. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de dita etapa de organizar ser provida de uma forma selecionada de um grupo consistindo de (i) entrelaçar ditos HDCAs; (ii) sobrepor ditos HDCAs; (iii) conjugar ditos HDCAs; (iv) misturar seja homogênea ou heterogeneamente ditos HDCAs; e (v) assentar os mesmos.

25. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de romper a homeostase de pH e/ou o potencial elétrico em pelo menos uma porção dé uma LTC por uma PSS, enquanto ao mesmo tempo, tanto (i) preserva eficazmente o pH do ambiente de dita LTC; como (ii) afeta minimamente o ambiente da LTC como um todo, sendo especialmente provido para minimizar a lixiviação de átomos, moléculas ou partículas ionizados ou eletricamente neutros (AMP) da PSS para dito ambiente.

26. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de preferencialmente romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em pelo menos um primeiro volume confinado (ex: células-alvo vivas, LTC), enquanto rompe em menor grau a homeostase de pH em pelo menos um segundo volume confinado (ex: células não-alvo, NTC).

27. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de dita diferenciação entre a LTC e NTC ser obtida através de uma ou mais das seguintes etapas: (i) prover capacidade iônica diferencial; (ii) prover valor de pH diferencial; (iii) otimizar a relação de tamanho de PSS para LTC; e (iv) criar uma configuração espacial diferencial dos limites de dita PSS no topo do volume da PSS; e (v) prover um número crítico de partículas de PSS (ou superfície aplicável) com uma capacidade definida conforme um dado volume; e (vi) prover meios de exclusão de tamanho.

28. "MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM DISPOSITIVO MÉDICO", caracterizado pelo fato de compreender as etapas de prover um dispositivo médico, conforme definido na reivindicação 1; posicionar a PSS no topo ou abaixo da superfície de dito dispositivo médico; e mediante contato de dita PSS com uma LTC, romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em pelo menos uma porção de dita LTC, enquanto ao mesmo tempo preserva eficazmente o pH e a funcionalidade de dita superfície.

29. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. prover o dispositivo médico com pelo menos uma superfície externa permeável a prótons, com uma dada funcionalidade; e, b. prover pelo menos uma porção de dita superfície com pelo menos uma PSS, e/ou dispor em camadas pelo menos uma PSS no topo ou abaixo de dita superfície, matando assim as LTCs ou de outra forma rompendo os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais de dita LTC, enquanto ao mesmo tempo preserva eficazmente o pH do ambiente e a funcionalidade da LTC.

30. "MÉTODO", de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. prover pelo menos uma superfície externa permeável a prótons com uma dada funcionalidade; b. dispor uma ou mais camadas externas permeáveis a prótons no topo e/ou abaixo de pelo menos uma porção de dita superfície; dita uma ou mais camadas sendo pelo menos parcialmente compostas de ou dispostas em camadas com pelo menos uma PSS; e, c. matar as LTCs ou de outra forma romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais de dita LTC, enquanto ao mesmo tempo eficazmente preserva o pH do ambiente e a funcionalidade de dita LTC.

31."MÉTODO", de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. prover o dispositivo médico com pelo menos uma PSS; e b. prover dita PSS com pelo menos uma barreira preventiva de forma a obter uma atividade longa e sustentada.

32."MÉTODO", de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de dita etapa de prover dita barreira ser obtida utilizando-se uma barreira polimérica preventiva adaptada para evitar difusão iônica forte; preferivelmente provendo dito polímero na forma de uma barreira ionomérica, e especialmente utilizando um produto Nafion TM disponível no mercado.

33."MÉTODO", para induzir a apoptose em pelo menos uma porção da população de LTCs num dispositivo médico, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. obter pelo menos um dispositivo médico conforme definido na reivindicação 1; b. contatar a PSS com uma LTC; e, c. eficazmente romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em dita LTC de forma que dita apoptose da LTC seja obtida, enquanto ao mesmo tempo mantém eficientemente o pH e o ambiente da LTC.

34. "MÉTODO", para evitar o desenvolvimento de resistência da LTC e a seleção de mutações resistentes, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. obter pelo menos um dispositivo médico conforme definido na reivindicação 1; b. contatar a PSS com uma LTC; e, c. eficazmente romper a homeostase de pH e/ou o equilíbrio elétrico em dita LTC de forma que o desenvolvimento da resistência da LTC e a seleção de mutações resistentes sejam evitados, enquanto ao mesmo tempo se mantém o ambiente de dita LTC.

35."MÉTODO", para tratar um paciente, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a. administrar a um paciente, via dispositivo médico, implante ou curativo para feridas, uma quantidade eficaz de PSSs conforme definido na reivindicação 1, de forma que a PSS contate pelo menos uma LTC; e, b. romper os processos intracelulares e/ou as interações intercelulares vitais de dita LTC, enquanto ao mesmo tempo mantém eficazmente o pH do ambiente da LTC.

36."MÉTODO", para regenerar as propriedades biocidas de um dispositivo médico, conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos uma etapa selecionada de um grupo consistindo de (i) regenerar dita PSS; (ii) regenerar sua capacidade tamponante; e (iii) regenerar sua condutividade protônica.