BRPI0811601A2 - composto, método para tratar um distúrbio mediado por jnk em um paciente que tem um distúrbio mediado por jnk, composição farmacêutica, uso do composto e medicamento que compreende o composto. - Google Patents

composto, método para tratar um distúrbio mediado por jnk em um paciente que tem um distúrbio mediado por jnk, composição farmacêutica, uso do composto e medicamento que compreende o composto. Download PDF

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Abstract

composto, método para tratar um distúrbio mediado por jnk em um paciente que tem um distúrbio mediado por jnk, composição farmacêutica, uso do composto e medicamento que compreende o composto compostos da fórmula i ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são moduladores efetivos de jnk: em que x , y, z, r4, r5 , r6 e r7 são tais como definidos neste contexto.

Description

COMPOSTO, MBTODO PÃM mm W DISTNRBTO MEDXADO.^Og_„ JNK EM UM PACIENTE QUE TEM W DISTÚRBIO MEDIAD0„^Og„
JKR, COMPOSIÇÃO FOMACtOTICA, OSO BO COMPOSTO EMEPICA^
MENTO QUECOMFREENDE 0 COMPOSTO
Refere-se a presente invenção de urn modo geral aos campos da química medicinal e tratamento de oistúrbios inflamatdrios. Maia particularmente, a invenção refere-se a inibidores de pequenas moléculas de INK., métodos e formulações para inibirem JNK e tratamento de distúrbios mediados por JNKf e assemelhados.
As quinases c-Jun N-terminais (<JNKs) são. meivbros da familia das guinases de proteínas mitogenativadas juntamente com p38 e guinases reguladas por sinal ext.racelular (ERKs; . Identificaram-se trás genes 15 distintos (ink.l, jnk2 e jnk3) que codificam variantes de. 10 junções (Ip and Davis, Curr. Opin. Cell Bio.L· (1998} 10:205-19}. O JNK1 e JNK2 são expressos em uma ampla variedade de tecidos, enquanto que <TNK3 é expresso principalmente em neurônios, e em uma extensão menor no coração e em testes (Yang et al < , .Mature (129 /) .309:855 -70} , Os membros da família das <JNK são ativados por oltoquinas pré-ínflamatõrias tais como o fator de necrose de tumor <x (TNF-u) e interleucina 16 (Us-
16 l < bem como e s t resees amb ien tais. A a t r va ç ã o d a s
5 uNKs ê me; liada por suas qu leases de montante, MKK4 e
MKK7 * V Λ- f osfí >rilação dupla de Thr-1 33 e Tyr-18S (De-
ri ή a rd et al., Cell. (.1: S.M.} 7 6 Í10 2 S - 3 7 } , Demon&trou-se
que MKK.4 e MMK7 podem ser ativadas pelas diversas qui2/149 cases de montanta, que inclui MEKK1 e MEKK4, na dependência das estímulos externos e contexto celurar (Boyle et al. f Arthritis Rheum (2003} 4:8:2450-24) . A especificidade da sinalização de JNK é conseguida pela formação 5 de um complexo de sinaliração específico de d$K que contêm múltiplos componentes da cascata da quinases pelo uso de proteínas de tablado chamadas proteínas de interação de JNK (Yasuda et al., Mol. Cell. Biol(1999) 19:7245-54). As JBKs mostraram desempenhar fun10 çdes importantes em .inflamação, funções de células T, apoptose e sobrevivência celular por substratos específicos,. que inclui fatores de transcrição tais como cJun, o componente da família da proteína-1 ati.vadora (API) ,< e ATF2, bem como fatores de não transcrição,. 15 tais como XRS-1 e Bcl-2 (Wanning and Davis, hat. Rev.
Drug Díscov. (2003) 2:554-55). Acredita-se que a sobreativação de JNK constitua um mecanismo importante nas enfermidades auto-imunes, inflamatóri.as, neurológicas, bem com© câncer.
A artrite reumatôide (RA) é uma enfermidade auto- imune sistêmica caracterizada por inflamação crônica das juntas. Adicionalmente à inchação e dor das juntas causada pelo processo inflamatório, a .maior parte dos pacientes de RA desenvolvem por ultimo dano e ueforma25 ção debi.litante das juntas.. Diversas linhas de evidencia farmacolõgica e genética prementes em modelos celulares e de animais sugerem fortemente a relevância e importância da JNK ativada na patogênese da BA. Prí
3/149 melra, a ativação normal de JNK foi detectada nas juntas artríticas humanas a partir de pacientes de PA (Schett et ai., Arthritis Rheum {3000) 43:2501-12) e fias juntas- artríticas de roedores provenientes de modelos 5 de artrite de animais (Han et al > f dl Clin. Invest .
(2001) 108:73-81). Além disso, a inibição de. ativação de JNK per inibidores de JNK seletivos bloqueou citoquinas prõ-inflamatórias e a produção de MMP em smoviocitos, maerôfagos e linfocítos humanos (Han et al. , 10 (200'1) supra). De acordo com um aspecto importante, a administração dos inibidores de UNK seletivos em ratos com artrite adjuvante (Han et al., (2001) supra) ou em camundangos com artrite induzida por colégeno «Sailiard et al., J Med Ch&jfí. (2005) 14:4596-607) protegeu efeti15 vamente as juntas contra destruição e reduziu de forma significativa inchação das patas, pela inibição da expressão de oitoguina e colagenaseA asma é uma enfermidade inflamatôria crônica das vias aéreas, caracterizada pela presença de um pro20 cesso inflamatôrio celular e por hipersensibilida.de brônquica associada son· mudanças estruturais das vias aéreas (Bradley et al < , d< Allergy Clin. Aim?uno 1..
(1991) 88:66'1-74). Este distúrbio mostrou ser provocado por muitos tipos de células nas vias aéreas .incluxn25 do linfocítos T, eosinófilos, células haste, neutrófrlos e células epiteliais (Bousquet et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med< (2000) 161:1720-45). As JNKs surgiram como objetos terapêuticos promissores para a asma
4/149 baseados nos recentes estudos de prova-de-conceito: ficou demonstrado gue os inibidores de JNK bloquearam de forma significativa a produção de RANTES em células lisas das vias aéreas humanas ativadas (Kujime et al., J'.
Immunol. (2000) 164:3222-28). Mais importante, os inibidores de JNK mostraram boa eficácia em modelos crônicos de rasto e camundongo quanto às suas capacidades de reduzirem a infiltração celular, inflamação, hiperse.na.ibi 1 idade, proliferação no musculo liso, e produção IQ de IgE (Nath et al., E’u.r. J. Pharmacol. (2005) 506:27333; Eynott et &1., Bx‘> J, Pharmacol. (2GO 3) 140:137380)> Estas observações sugerem importantes funções das JNKs na inflamação alérgica, processo de remodelagem das vias aéreas associado oom a hiper-sensibilidade.
Portanto, espera-se que o bloqueio da atividade de JNK seja benéfico para o tratamento da asma.
A diabetes do Tipo 2 e a enfermidade metabolica mais séria e preponderante caracterizada por resistência a insulina e deterioração de secreção de insulina 20 como um resultado de metabolismo de lipídeos anormal e inflamação crônica de baixo nível associados com estresse oxidaste. Reportou-se que a atividade de JNK é anormalmente elevada em vãrios tecidos objeto diabéticos sob condições obesas e diabéticas (Hirosumi et al-, 25 Nature (2022; 420:333-36; KanetO, Kxpert. Qpin. Ther.
Targets (2005) 9:581-92). A ativação do caminhe das JNK por citoquinas pró-ínflamatorlas e estresses oxidant es regula negativamente a sinalização de insulina
5/149 por intermédio da fosforilação do substrato-1 receptor de insulina (IRS-1) no Ser!ii\ portanto contribui para a resistência a insulina e tolerância à glicose (Hirosumi et al., Nature (2002? supra? Lee et ai., 7. Bial* Chem, (2003) 278;2896-902; Nafeata.nl st al., J. Biol. Chem. (2004) 279:45803--09)- Evidência genética imperiosa provêm de estudes de modelo de animal elegante utilizandose camundongos ink'·' cruzados com seja camundongos obesos genéticos (ob/ob) ou camundongos obesos dietéticos. A perda de JNK1 (JNK1’Z 3 , mas não funções JNK.2 (jnk2 ? } , protegeu camundongos obesos de ganhos corpéreos, níveis de glicose do sangue de condição estável aumentados, e níveis de insulina de plasma diminuídos (Hírosumi et al., Nature (2002} supra). Estes estudos demonstraram a utilidade potencial do inibidor de JHK no tratamento de obesidade/diabetes do tips© 2.
As enfermidades neurodegenerativas, tais como de Alzheimer (AD) , Parkinson (PD? e Derrame Cerebral são enfermidades de CNS caracterizadas por perda sinâptica, atrofia ueurônica e óbito. O caminho da JNK que conduz à ativação de o-Jun demonstrou desempenhar uma função causativa na apoptose de neurônios embrionários primários isolados e lixxhas de células neurônicas múltiplas quando da indução de uma variedade de estímulos (fôozyczko-Coyxxe et al. # Cuzr. Drug Targets Ch'S Neurol. Disord. (2002) 1:31-49-. Observou-se superativação de JNK em cérebros humanos de pacientes de Ah (Pei et al.# Alshe.ime.rs Dis. (2001) 3:41-48) ou seções de cêre
6/149 bros; de roedores derivados de modelos de animais de enfermidades neurodegenerativas (Saparito et al., J. Neurochenn <2000; 75:1200-08). Por exemplo, detectaram-se fosfo-UNKs aumentadas nos cérebros após a morte prove-
nientes de pacientes A adm.ini st ração de peptí-
deo inibidor de JNK (peptídeo JIP-l) no modelo de roe-
dor de AD induzido por adm.i ni s t ração de peptídeo β-
amilôide preveniu a deterioração da plasticidade einápti ca. Nos modelos de animais de PI> (modelo de NPTF)x 10 observaram-se fosfo-MKK4 e fosfo-JNKs elevados concomitant emente com st morte de células neurônicas. A transferência de genes adeno-v.ira.is de pent ideo inibidor de
JSX (peptídeo de JIP-1) no estriato de eamundongos atenuou a deterioração oomportamental pela inibição de JNK 15 mediada por MPTP, ativação de c-Jun e caspase, bloqueando desta forma a morte de células na substância nigra (Xia et ai., Proc. Natl. Acad. S’ci. ££?A. (2001)
58:104 3.3-38), Adicionalmente, no modelo animal de ataque isquêmico induzido por excitotoxicidade de glutama20 to, os camundongos deficientes em JNK3, mas não em JNK1 ou 0NK2, foram resistentes a insulto mediado por ácido cainíco (agonists, receptor de glutamato) ou morte neurônios (Yang et al. . Nature (1997} 385:865-70). Estes dados sugerem que a JNK.,3 foi responsável principa.lmen.te 25 pela excitotoxicidade de glutamato, um componente importante nas condições isquêmicas. Tomados em conjunto, as dados apresentaram-se sugerindo JNKs como objetivos atraentes para múltiplas enfermidades de CNS associadas oom a morte de células netwônícas.
O crescimento, proliferação e migração celular descontrolados juntamente com angiogênese desregulada conduzem à. formação de tumores malignos. 0 caminho de 5 t.ransdução de sinal de JJíK pode não agir exclusivamente na apoptose, com a ativação de JNK sustentada, conduzindo à ativação de API implicou recentemente na contribuição para a sobrevivência celular de tipos de câncer específicos,, tais como tumores de células gliais e lin~ 10 foblastos B transformados por BCL--ABL {Antonyak et al.,
Oncogene (2002) 21x5038-46; Hess et al., &rat. Genet. (2002) 32x201-05). rto caso de tumores de células gliais, constatou-se atividade de JNK/A..B1. aumentada na maior parte das amostras de tumores de cérebro primá·· 15 rios. Para os linfoblastos B transformados, o BCL-ABL mostrou ativar o caminho da JIJK que por sua vez regulem a expressão do gene bcl-2 anti-apoptõtico. Sob um aspecto interessante, a resistência a muiti-drogas e hipex-proliferação observadas em pacientes de AML refra20 tãrios ao tratamento foi casualmente associada à atividade de JNK sustentada presente nestas amostras de AML(Cripe et al. , Leukemia (2002) 16:799-812). A ativação de JNK em células leucêmicas resultou na expressão induzida de bombas de ef.lu.xo, tais como mdrl e MRP1, res20 ponsãveis pela resistência a multi-drogas, Também, os genes com um benefício de sobrevivência em .resposta a estresse ox.ida.nte, incluindo glutationa-S-transferase π e sintase de γ-g.lutami.l cisteína, foram também aumenta /14 8 dos pelo caminho de JMK ativada. Consequentemente, os moduladores de JNK são de utilidade no tratamento de uma variedade de enfermidade» e/ou condições.
Um aspecto da invenção consiste em um composto da formula It
Figure BRPI0811601A2_D0001
em que
X é CR1: ou M;
Y é ~C(O|RJ, heteroarila de 5~ele.mentos, ou heterocicilia de 5- elementos j
X ê fenila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila, e é substituído com R5, e R2;
R: e R2 são cada um .independentemente H, halo, CH, al~ quila inferior, ou -Y^-Y^-Y-?^, ou Rx e R<: em conjunto formam -0(CH3} a0~ f onde n é 1 ou 2;
Y1 ê -O-, -C(O)-« -C(O)O~, -CfOjRR*-, -RRSC(O)-, --8-, 80ΰ-, ou uma. 1 igação:
Y2 é cicloalquileno, heterocicloalquileno, alquileno .inferior ou uma ligação;
Y5 é -O-, -e(0}-» ~C(OÍO-, -C{Ç))dRs-f -NP?C(O) ·, -SO3-, ou uma ligação;
P? é H, al.qu.ila inferior, alcoxila. inferior, cicloalquila, heterocicloaiquiia, ou em que Rs outro que não H é opcional men te substituído com aiquila inferior, halo, -CF;}, ou -OH;
9/14 9
R* e R!:! sã» cada, um Índependentemente H ou alquila infer ior;
R? é OH, alquila .inferior, alcoxila inferior, (alcoxila inferior) -alcoxila inferior, ou -NR?RJ%
R.'$ é alquila inferior, fenila, heterociclila, ciclcalquila, heterocicloalgui.la, ou heteroarila, e é- opcionalmente substituído com alquila inferior, hidroxila, alco.xi.la inferior, halo, nitro, amino, ciano, ou halo-alquila .inferior;
R': e R* são cada um Índependentemente H, halo, ciano, alquila inferior, -CF^, alcoxila inferior, -OC.KF-, NO?, OU -NR.!iR: \;
Ri é H, F, Cl, metila, ou OH;
EiX ê H, alquila inferior, cicloalquila inferior, ou fen.ila;
ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outro aspecto da invenção- consiste em uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I e um excipiente farmaceutícamente aceitável.
Qutro aspecto da invenção consiste em um método para modular atividade de JNK, que compreende contactar uma célula que expressa JNK coa uma composto da fórmula I .·
Outro aspecto da invenção consiste em um método para tratar inflamação, que compreende administrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I.
Todas as publicaçdes citadas nesta exposição /1 <1 9 ficam incorporadas neste contexto por referência na sua. cotaiidade.
Anão ser que de outro modo estabelecido, os termos seguintes usados neste pedido, incluindo o relatório e as reivindicações, têm as definições que estão expostas em seguida. Deve ser observado que, quando usadas no relatório e nas reivindicações anexas, as formas do singular “um, “uma, e *o, aw incluem referências do plural, a não ser que o contexto determine ci.arame.nte de outro modo.
“Alquila significa a metade de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado monovalente, que consiste de somente de átomos de carbono e hidrogênio, tendo de u.m a doze átomos de carbono. “Alquila inferior refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto ê alquila C^-Cg. Exemplos de grupos alquila incluem, sendo que não se fica .limitado aos mesmos, metila, etíla, propila, ísopropila, isobutíla, secbutila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecíla, e assemelhados. “Alquila ramificada refere-se a uma metade de alquila que. cem pelo menos uma ramificação, per exemplo, isopropíla, isobutíla, terc-buclia, e assemelhados. De forma assemelhada, “alcoxila inferior refere-se a uma metade da forma -OR, e acila referese a uma metade da forma -C(O)R, em que R é alquila inferior .
“Alquileno significa uma metade de hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis ãtomos de carbono cm um radical de hidrocarboueto divalente, saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, met!leno, etileno, 2,2-dimetiletilejio, propileno, 2--metilpropieno, butileno, pentile.no, e assemelhados.. «Cicloalquileno significa uma metade de hidrocarbonato divalent a de três a. oito átomos de carbono que incorpora um anel carboxílíco. Metades de Excicloalquileno exemplifioativas incluem, sem limitação.
Figure BRPI0811601A2_D0002
:1C assemelhados. «Keterocicloalquileno significa uma metade de cicloalquileno em que um, dois, ou três átomos de carbono são substituídos com heteroâtomos (0# h, ou S; , onde a metade de heterocícloalquileno ainda contém pelo menos dois átomos de carbono. Metades de heterooiloalquileno exemplificativas incluem, sem limitação, assemelhados.
Dioxi alquileno significa uma metade divalence da fórmula em que R e alquileno tal como definido neste contexto.
«Arila* significa uma metade de hidrocarboneto aromático oíclico monovalente que consiste de um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico, O grupo arila pode ser opelonalmente substituído tal como definido neste 25 contexto. Exemplos de metade arila incluem, sendo que
12/14« não se fica limitada aos mesmos, fenila opcionalmente substituído, naftila, fenantr.il, fluorenil, indenil, pentalenil, azuleníl, oxídifenila, bifenila, metíIened 1 f eni 1 a, aminod i fenil, di f eni .1 sul f í dl 1, d if eni 1 su 1 f o nil, dífenil-isopropilidenil, benzodioxanil, benzeiuranil, benzodíoxilil, benzopíraníl, benzoxazinil, benzoxazi.noni.1, benzopiperadinil, benzopiperazin.il, benzopirrolidinil, benzomor fali nil, metilenodiaxí fenil, etí lenodíoxifenil, e assemelhadas, incluindo os seus derivados parcialmente hídrogenados.
Cicloalquila significa uma metade c&rbacíclica. saturada monovalente que consiste de anéis mano- ou bicíclicos. A aiclaa.Iqu.ila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, em que cada um substituinte é independentemente hidroxila... alquila, aluoxíla, halo, haloalquila, ami.no, ffjQnaalquilami.no, ou dialquilamino, a não ser que de outro modo específicamente indicada. Exemplos de metades de cialoalquila incluem,, sendc que não se fica li.mit.uado aos mesmos, cíclopropil, oiulobut.il, ciolopentil, ciclohexil, aíclaeptil, e assemelhadas, incluindo os seus derivados par c.i a Iment e, não- satur ados..
Cicloalguilalquila*' significa uma metade da formula Εϊ!, ande R* é alquil.eno e é cieloalquila tal como definido neste contexto.
Heteraalquila” significa uma metade alquila tal coma definida neste contexto, incluindo um alquila Q--C-? ramificado, em que um, dois ou três átomos de hi
13/149 drogêxxio foram substituídos com um substituinte selecionado independentemento a partir do grupo que consrste de ~0P?, -~NP?R\ e -S (Cú ,.R'J (onde n é um inteiro de 0 a .2) , com a compreensão de que o ponto de vinculação do radical heteroalquila ê através de um átomo de carbono, em que R! ê hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquíla; R* e R!' são independeu temente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquiialquila; e quando n é 0, Rô ê hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou ciclcalquilalquila; quando n è 1, R^ é alquxla, cicloalquila, ou cxcioau.quila^quiiaí a quando n é 2, R“ é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilami.no, ou dialquil.ami.no. Exemplos representativos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, 2-hidroxiet.il, 3hldroxipropil, 2-hidrcxi-l-hidroxi.metiletil, 2,3 diídroxipropil, 1 - hidroximet ii-et ii, 3 hidroxibut il, 2,3 ~di idroxibutil, 2 -hidroxi 1-metilpropil, 2aminoet.il, 3 aminopropil, 2 -met i Isul f onil et .11, aminos sulf on.iimetii, aminossulf oniletil, aminossulfonilpropil, metilaminossulfo-nilmeti1, metilaminossulfoniletil, metilaminassulfonilpropil, e assemelhados.
,KHeteroarila* .significa uma metade monocíclica ou bioíclioa de 5 a 12 átomos de anel que têm pelo menos um anel aromático que contém um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados a partir de te O, ou S, sendo os átomos de anel remanescentes C, oom a compreensão de que o ponto de vinculação do radical heteroa14/149 ri la serã an um anel aromática. O anel de heteroarrla pode ser opcicna.lmente substituída tal coao definioo neste contexto. Exemplos de metade de heternarila incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, imi5 dazol.il opcionalmente substituído, oxazolil, isoxazolil, tiazol.il , isotíazolil, oxadiasolil, tiadiazolil, pírazinil, tienil, tiofenil, furan.il, piranil, piridinil, pirrol.il, pirazolil, pirimidil, piridazin.il, quinoli ni1, isoquinolini1, benzofuri1, her zofurani1, ben 10 zot.iof.enil, benzotiopiran.il, benzimidazolil, benzoxazolil, benzooxadiazolii, benzctiazolil, benzotiadiazolil, benzap.irani.1, indolil, isuindolil, indazolil, triazol.il, triazin.il, quinoxalínil, purinil, quinazolinil, quinolisinil, naftiridin.il, pteridinil, oarbazolíl, a15 zepin.il, diazepinil, acridlnil e assemelhados, incluindo os seus derivados parcialmente hidrogenados.
Qs termos -'halo, ’’halogênio, e halogeneto são usados permutavelmente neste contexto e referem-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.
Haloalquila signifi.ua alquíla tal como definido anteriormente neste contexto em que um ou maia hi drogênio foi substituído com α mesmo ou halogênio diferente. Haloalquilas exemplif.inativos incluem -CIECi, CHjCFj, - CBsCCl>, perfluoroalquila (par exemplo, - CF;}) , e assem.nl:hados.
Heterociclila** significa uma metade saturada monovalente, que consiste de um a dois anéis, incorporando um, dois, ou três au quatro heteroátomos (sele
15/149 oionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). 0 anel de heterociclila pode ser opcionalmente substituído tal como definido anteriormente. Exemplos de metades de heterociclila incluem, sendo que não se fica 5 limitado aos meemos, piperídiníl opcionalmente substituído, plperazinil, homapiperazin.il, azepinil, pirrolidin.il, pirazolidinll, ímidazolinil, imidazolidlnil, pi~ ridinil, piridazinilf pirimldinll, oxazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolidiniI, isotíazolidínil, 10 quinuclidinilf quinolin11, ísoquínoliníl, benzimidazo111, tíad.iazolilídiníl, benzotíazolidínil. benzoazdi lidin.il, dihidrofur.il, tetrahidrofuril, diidropiranil, tetraidropiranil, tiamorfolinil> tiamorfolinilsulfoxido, t iamorf olinil. sul fona, diidroquínalinildiidroiso 15 quinolinil, tetraidro-quinolinil, tetraidrisaquinolinil,, e assemelhados.
’Opcionalmente substituído significa um substituinte que é substituído independentemente com zero a três subat.inui.ntes selecionados a partir de alquila in20 ferlor, halo, OH, ciano, amino, nitro, alcoxila inferior, ou haloalquila inferior.
'Grupo retirante significa um grupo com o significado convencionaimente associado com ele em química orgânica sintética, isto ê, um átomo ou grupo desloca 2S vel sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos retirantes incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, halogênio, alca.no- ou arilenossulfoniloxila, tais como metanossulfoniloxila, etanos16/149 sulfoniloxila. tiometila, benzenossulfoniloxila, tosiloxila, e tien11 axila, dialofosfinoiloxila, benziloxila opcionalmente substituído, isopropiloxila, aciloxila, e assemelhadosà
S Opcional ou «opcional mea te* significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode,
mas não precisa ocorn ?.r, e que a descrição inclui casos
onde o evento ou cir cunstância ocorre e casos em que
ele não ocorre.
Ente rm i d ade e «Condição enferma significa
qualquer enfermidade, condição, sintoma, distúrbio ou
indicação.
Solvente orgânico inerte'1’ ou solvente inerte significa que o solvente é inerte sob as condições da 15 reação que está sendo descrita em conjunto com as mesmas, incluindo por exemplo, benzene, toluene, acetonit rila, tetraidrofurano, N,N-dimet ilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etíla, acetona, metil 20 etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, te.rc-butanol, dioxana, piridina, e assemelhados. A não ser que especificado em contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são constituídos por solventes inertes.
«Farmaceuticamente aceitável significa que é
d.e utilidade na preparação de uma composição farmacêutica que é de uma maneira geral segura, não tóxica, e nem biologicamente ou de outro modo indesejável e in clui que é aceitável para o uso humano, bem como vete£ X HciX' XG
Saía farmaceuticamente aceitáveis de um composto significam sais que são farmaceuticamente aceitáveis, tais como definidos neste contexto, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Esses sais incluem:
Eais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfôrico, e assemelhados; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acétíco, ácido benzenossulfônica, ácida benzõico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácida fumáríca, ácido glicoeptônicu, ácido gluconic©, ácido glutâmico, ácido glicõl.ioo, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanossulfônioo, ácido láctico, ácido maléica, ácido málico, ácido malônico, ácido mandé.l.ico, ad metano-sulfônico, ad mucônico, ácido 2-naftaienossulfônico, ácido propíônico, ácido salicíliuo, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ptoluenossulfônico, ácido, tr.imeh.i.lacêt.ico, e outros ass eme 1 hades; ou
Sais formados quando um próton ácido presente na composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, urn íon de metal alcalina, um ion alcalino·-terroso, ou um fan de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica ou inorgânica, As bases orgânicas aceitáveis incluem d.ietanolam.ina, etanolamina, N
18/149 metílglucamina, trietanolamina, trometamiua, e assemelhados, As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e assemelhados.
Os sais farttôceuticamente aceitáveis preferidas são os sais formados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfurlco, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fosforico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio» zinco, e magnésio.
'Grupo protetor ou grupo de proteção significa o grupo que bloqueia se.letivamente um local reativo em um composto multifuncional, de. forma tal que unia reação química pode ser realizada seletivamente em um outro sítio reativo não protegido no significado convenciona.Ime.nte associado com ele na química sintética. Determinados processos desta invenção baseiam-se nos grupos de proteção para bloquear os átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes, Por exemplo, os termos '’grupo de proteção amíno” e grupo de proteção de nitrogênio” são usados permuta·· velmente neste contexto e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de .nitrogênio contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplificativos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, triflueroacetil, acetamido, benzil (Bn), benziIcxicarbonil (carhubenzi.iox.i, CBZ) f ρ me toxibenzi loxicarbon i 1, p - nit robenz i loxicarbon! 1, fere -butoxicarbonil (BQC), e assemelhados. Aqueles versados na técnica saberão como selecionar ura grupo para facilidade de remoção e para a capacidade de compreender as reaçòes expostas era seguida.
Paciente' signif ica mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe mamífera incluindo, sendo que não se fica limitado sos mesmos, seres humanos,· primatas não-humanos, tais como chimpanzés e outros macacos e espécies siralescas; animais de fazenda tais como gado vacum, equinos,, carneiros, caprídeoa, e suínos; animas domésticos tais como coelhos, cães, e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, tais como ratos, camundongos, e porcos da guiné; e assemelhados. Exemplos de não mamíferos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, aves, e assemelhados. 0 termo paciente não indica qualquer idade ou sexo em particular.
Quantidade terapeuticamente efetiva. significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente para tratamento de uma condição enferma, é suficiente para realizar esse tratamento para a condição enferma. A quantidade terapeuticamento efetiva será variável na dependência do composto, da condição da enfermidade que está sendo tratada, da seriedade da enfermidade que está sendo tratada, da. idade e da saude relativa do paciente, da via e forma de administração, do critério do medico ou pratico veterinário atendente,
Ο /14.9 e outros fatores-, «Tratar ou tratamento de uma condição enferma indui;
{f; prevenir a condição enferma, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da condição enferma não se desenvolva em um paciente que possa estar exposto ou pre disposto à condição enferma, mas que ainda não experimentou ou mostra sintomas da condição enferma.
(11} inibir a condição enferma, ou seja, interromper o desenvolvimento da condição enferma ou seus sintomas clínicos, ou (ill) aliviar a condição enferma f ou seja, provocar a regressão temporária ou permanente ou seus sintomas clínicoa.
Ps termos “tratar, contactar e fazer reagir quando se faz referência a uma reação química significa adicionar ou misturar dois cu mais reagentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deverá ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não resultar necessariamente diretamente da combinação dos de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, ou seja, poderá haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que por ultime conduz à formação do produto indicado e/ou desejado.
Um distúrbio mediado por JMK. refere-se a uma condição enferma que ê provocada por atividade ou expressão elevada de JNK, e que pode ser aliviada pela inibição da atividade da. <.TNK. Exemplas de distúrbios mediados por JNK incluem artrite reumatoide, /asma, diabetes do tipo 2, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, hiper-proliferação celular, e assemelhados♦ i A invenção proporeiona compostos e composições para o tratamento de distúrbios inflamatdrios, e métodos para o tratamento de distúrbios mediados por JNK.
Nos compostos da invenção presentemente preferidos, R15 e R são, cada um deles, H. Em outros compos10 tos preferidos da invenção, Rn também é K.
Em alguns compostos presentemente preferidos da invenção, R'1 é halo, alquila inferior, ou trifluoromeCl leu
Em alguns compostos presentemente, preferidos da.
.invenção, R* é fenila ou heteroarila. Em alguns compostos presentemente preferidos, ¥ é -C{Q)R3, onde R;i ê a 1 c ox 11 a i n f e r i o r .
Em um grupo de compostos presentemente preferidos da invenção, Z é fenila e P/‘ é H. Em alguns compos20 tos pre sent.e.mente preferidos, R! é -Y'-Y^-Y'-R*, onde V* è sulfonila. Em alguns compostos presentemente preferidos deste grupo, Y2 é heterocicloalquileno e ¥*' ê -O-< Em outros compostos present emente preferidos, Yz é a.l quileno inferior e ¥ é uma ligação. Em outros compos25 tos preferidos, Ύ é
Em outro grupo de compostos presentemente preferidos da invenção, Z ê heteroeiolila,
Em outra concretização a presente invenção pro22/149 porciona um composto de fórmula I em que ¥ ê -C (O) R:;, e R·5 é metoxila. Ainda em outra concretização a presente invenção proporciona um composto de fórmula I em que V ê -C(Q)R5, F? é metoxila e R7 é K. Ainda de acordo com S outra concretização a presente invenção proporciona um composto de formula I em que ¥ é ~C(O)R', P? é metóxila, R7 e H, Z é fenila e R* ê H. Ainda de acordo com outra concretização a presente invenção proporciona um compos to de fórmula X em que Y é ~Ό(Ο)Α5, R-> e metóxi10 la, R; é H, Z é fenila, R'? è H e R6 ê H, Ainda de acordo com outra concretização a presente invenção proporciona um composto de fórmula I em que V e -C(OjR\ R'? é metoxila, R7 é H, £ é fenila, R',: é H, R!> é H e R* é selecionado a partir do grupo que consiste de H, F, Cl, tie, e 15 CP; < Ainda de acordo com outra concretização a presente invenção proporciona um composto da fórmula I em que ¥ é -C<O)P?, R'· é metoxila, R? é H, ã é fenila, R? é H, R?
é H, R;1 é selecionado a partir dc- grupo que consiste de H, F, Cl, Me, e CPj e X ê CK ou N, Ainda de acordo com 20 outra concretização a presente invenção proporciona um composto da fórmula I em que ¥ é -CíO/R*, R* é metoxila, R.7 é Η, Z é fenila, R;: é H, R* é H, R;i é selecionado a partir do grupo que consiste de H, F, Cl, Me, e CF-S, X ê C.H OU N e R1 ê -Y^-Y^-Y^-R8, em que Y1 é S0&, Ainda 25 de acordo com outra concretização a presente invenção proporciona um composto de fórmula X em que Y é C-Q)RS, R': é metóxila, R? ê Η, X é fenila, R: é H, R” é H, R* é .selecionado a partir do grupo que consiste de
H, F( Cl, Me. e CFj, X é CH ou N e R! é -Y; -Y-''/-Rf, em que Y1 é SO2, ¥2 é a ligação, Y* é a ligação, e R* é alquila inferior, ou alquila inferior substituído por hidroxila, alcoxila inferior substituído por hidroxila, cicloalquila substituído por hidroxila, heterocícloalquila substituído por hidroxila, ou •••NR'*Riv substituído por hidroxila.
Ainda em outra concretização a presente invenção proporciona um composto de fórmula X em. que Y £ CÍOlR, R'> é metoxila, R' e H e X é selecionado a partir do grupo que consiste de piperidil, pirrolidil, ciclo·· propil, pirazolil, piperaxinil, morf.ol.ino, e pirimidini 1
Outro aspecto da invenção compreende uma composição farmacêutica, que compreende um composto da Fórmula X em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção compreende um método para tratar uma enfermidade mediada por JNK, que compreende administrar unia quantidade efetiva de um composto da Fórmula I a um paciente com necessidade do mesmo. Um método da invenção presentemente preferida é o método de tratar uma enfermidade mediada por JNK selecionada a partir do grupo que consiste de artrite reumatóide e doença de Crohn.
Outro aspecto da invenção compreenda um método para inibir a atividade de JKK, que compreende contactar a dita JNK cem uma quant idade efetiva de um compos··
24/14 9 to da -Fórmula- IQs materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reações sintéticas podem ser isolados e purificados se desejado utilizando-se técnicas convencio5 nais, incluindo, sendo que não se fica limitado às mesmas, filtragem, destilação, cristalização, cromatografia, e assemelhados. Tais materiais podam ser caracter! z.ados uti 11.zando se meios convene 1 ona is, incluindo constantes físicas e dados espectrais*
A não ser que. especificado em contrário, as reações descritas neste contexto preferentemente são conduzidas sob atmosfera inerte, sob pressão atmosférica, a uma faixa, de temperatura de reação entre cerca de 78°C até cerca de 180C, e com maior preferência e .5 eonvenientemsnte sob temperatura do recinto (ou ambiente} , por exemplo, cerca de 20“C,
Os compostos da presente invenção são preparados de acordo com os esquemas ilustrados adiante, e mediante a utilização des procedimentos que se encontram !0 expostos nos exemplos - Nos esquemas que se apresentam em seguida estão expostas algumas rotas sintéticas possíveis que conduzem aos compostos objeto da presente invenção. Os radicais R1, R'', R\ R'h £?, e R? são tais como definidos anteriormente, a não ser que estejam es5 pecif içados de out ra forma.
ESQUEMA. I:
Figure BRPI0811601A2_D0003
nitroacetofenona substituída na presença de uma base .inorgânica., tal. ccao NaOH., em um solvente prótico polar tal como uma mistura de metanol/água, para proporcionar a correspondente cetoxia u, p-· não -saturada da fórmula (I) . Esta produto pode ser então reduzido para a correspondente anilina saturada (XX) por hidrogenação na presença de um catalisador, tal como oxido de platina (IV; em um solvente polar tal como metanol ou tetraidrofurano ou uma mistura dos expostos retro como descrito na Etapa B, A anilina (XX} pode ser acoplada com iodobenxeno por aquecimento a 160*0 na presença de cobre (0) , iodeto de potássio e carbonato de potássio em um solvente polar tal como éter butílico, conforme des··
26/149 crito na Etapa C. Na Etapa a anilína da fórmula (XV) pode ser adiada por aquecimento sob reflexo na presença de um cloreto de adia, tal como cloreto de oxalii media, em um solvente apoiar, tal como tolueuo. A amida (XV) pode cíclisar-se por aquecimento sob refluxo em um solvente prático polar, tal como metanol, na presença de uma base .inorgânica, tal como carbonato de potássio., como descrito na Etapa E para proporcionar a cor--
Figure BRPI0811601A2_D0004
respondente X,4-diidroquinolina♦
ESQUEMA IIí
Figure BRPI0811601A2_D0005
Na Etapa A, um benaaldeída substituído é con densado com uma acetofenona substituída acetofenona. ou
I-piridin--3-.il--etanona (V), na presença de uma base i norgânica, tal con© NaQH, em um solvente prótico polar tal corno MeOH, para proporcionar a correspondente cetona. α,β-não-saturada da fórmula (VX) . Este produto pode ser reduzido para uma cetona saturada correspondente 5 por hidrogenação na presença de ura catalisador, tal como oxido de platina(IV), em uma mistura de solventes polares, tais como etanal e EtOAc, conforme descrito na Stapa. 8. Quando R: ou são cloro, esta metade pode ser simultaneamente reduzida utilizando-se paládio em 0 carbono como um catalisador em vez de õxido de pia tina (IV). Na. etapa C, a anilina (VII) pode ser acilada por aquecimento sob reflux» na presença de um cloreto de a oil a, cloreto, tal corao cloreto de oxa.líl met 11 a em um solvente apoiar, tal como toluene, A amlda (VIII) 5 pode ser ciclizada por aquecimento sob refluxo era um solvente prótico polar, tal como metanol, na presença de uma base inorgânica, tal como carbonato d.e potássio, tal como descrito na Etapa D para proporcionar uma 1,4diid.roquinoli.aa correspondente. Quando R' é uma metade 0 de éster car.boxi.lícc· na Etapa A de acoplamento, tanto o éster quanto o ácido carbox11ico correspondente podem ser formados por hidrólise; o ácido pode ser então acoplado coa: uma arai na ΝΗΒΐ'Ά3' na presença de agentes de acoplamento, tais como EDCI e BOP e uma base orgânica, is. tal como diisoprcpiletilamina em um solvente polar, tal como tetraidrofurano. A amida. da formula genérica (XX) pode ser submetida às mesmas etapas descritas anteriormente de B até P para proporcionar uma. 1,4 -diidroquinolina correspondente.
ESQUEMA 111;
Figure BRPI0811601A2_D0006
diidroquinolina da fórmula genérica (X) pods ser hidrolisada para um ácido earboxilico (XI) correspondente na presença. de uma base Inorgânica, tal como hidróxido de lit io, em um solvente prõtico polar, tai como metanol., conforme descrito na Etapa A, O ácido earboxilico (XX) 10 pode ser acoplado com uma amina NHR?R4V na presença de um agente de acoplamento, tal como BOP, e uma base inorgânica, tal como diisopropiletilamina, em um solvente polar, tal como tetraidrof.urano, para proporcionar uma amida correspondente, tal como descrita na Etapa E.
Quando R5 é uma metade mercaptoalquila, a 1,4diidroquinolina da. fórmula (XX) pode ser oxidada para
9 / 14 9 uma sulfona correspondente utilizando-se como em uma mistura de solventes polares, tais come tetraídroíuranQ, metanol e água conforme descrito na Etapa C.
A Tabela seguinte relaciona os compostos repre5 sentativos da invenção:
TABELA 1; COMPOSTOS EXEMPLIPICATIVOS
Estrutura | Dados
Figure BRPI0811601A2_D0007
Figure BRPI0811601A2_D0008
Figure BRPI0811601A2_D0009
Figure BRPI0811601A2_D0010
Figure BRPI0811601A2_D0011
34/149
Figure BRPI0811601A2_D0012
Figure BRPI0811601A2_D0013
36/149
Figure BRPI0811601A2_D0014
37,/149
Figure BRPI0811601A2_D0015
Ο,.
3S/149
Figure BRPI0811601A2_D0016
38/14 9
Figure BRPI0811601A2_D0017
Figure BRPI0811601A2_D0018
41/149
Figure BRPI0811601A2_D0019
Figure BRPI0811601A2_D0020
43/14'3
Figure BRPI0811601A2_D0021
Figure BRPI0811601A2_D0022
45/149
Figure BRPI0811601A2_D0023
6 / 14 9
Figure BRPI0811601A2_D0024
Figure BRPI0811601A2_D0025
Μί-Η
48/149
Figure BRPI0811601A2_D0026
49/
Figure BRPI0811601A2_D0027
50/14$
Figure BRPI0811601A2_D0028
51/149
Figure BRPI0811601A2_D0029
Figure BRPI0811601A2_D0030
Qs composton desta invenção são mcdu'iadores de jfiK e cesso tal espera-se que sejam efetivos no tratamento de uma ampla gama de distúrbios mediados por JNK, 5 Distúrbios mediados por JNK exemplifinativos incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, distúrbios auto-imunes, distúrbios i.nf l&matôrios, distúrbios metabôlicos, doenças neurológicas, e câncer. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados para tratar um ou mais de tais distúrbios. Em. algumas concretizações, os compostos da invenção podem ser usados para tratar um distúrbio mediado por JNK, tal como artrite raumatõide, asma, diabetes do tipo II, doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou acidente vascular cerebral .,
A .invenção incluí composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente invenção. ou um isômero individual, mistura racêmica ou nãoracêmica de isômeros ou um sal ou solvato farmacêutica mente aceitável doa: mesmos, em conjunto com pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profilãtiDe uma maneira geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente efetiva por meio de qualquer uma das modalidades de administração aceitas para agentes que servem a utilidades assemelhadas. As faixas de dosagem que são adequadas situam-se tipicamente em 1-500 mg diariamente, preferentementa 1-100 mg diariamente, e cora maior preferência 1-30 mg diariamente, na dependência de numerosos fatores, tais como a severidade da enfermidade a ser tratada, a idade e saúde relativa do paciente, a potência do composto usado, a. via. e forma de adminis
54/149 tração, a indicação no sentida da qual a administração é encaminhada, e as preferências e experiência do clínico envoivido. Aquele normalmente versada na técnica do tratamento de tais enfermidades será, capaz, sem ex5 perimencação .indevida e com base no conhecimento pesso al e na exposição desta invenção, apurar uma quantidade terapeuticamente efetiva des compostos da presente invenção para uma determinada enfermidade.
Os compostos da invenção podem ser administra0 dos como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral {incluindo bucal e sublingual}, retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral {incluindo intramuscular, intra-arterial, intra-espinal, subcutânea e intravenosa) on em uma far5 ma adequada para administração por inalação ou insuflação. De uma maneira geral, a forma de administração preferida ê oral utilizando-se um regime de dosagem conveniente diariamente que pode ser ajustado de acorda com o grau de doença.
0 Um composto ou compos tos da invenção. em con-
junto com um ou mais adjuvantes, carreadores. ou dilu-
entes convencionais, podem ser levado à forma < ie campo
siçõe; s farmacêuticas e de das; sgens unitárias. As com-
posições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser compreendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativas adicionais, e as formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade efetiva adequada do ingrediente ativo comen.suredo com a faixa de dosagem pretendida diariamente a ser empregada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos, tars como comprimidos ou cápsulas preenchidas, semi-sólidos, pôs, formulações de liberação sustentada, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas preenchidas para o uso oral; ou na forma de suposítórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parente30 ral.
As formulações que contêm cerna de jam (1) mg de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 até cerca de cem (100) mg, por comprimido, são consequentemente, formas de dosagem 'unitária representativas 15 adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem para administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos 20 da presente invenção ou seus saís farmaceuticamente aceilaveis como o componente ativo. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem estar na forma sólida ou líquida. Os preparados na forma sólida incluem pos, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositóríos, e granu25 lados dispersâveis. Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também funcionar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinant.es, preserva
t.Ivos, agentes de desintegração de comprimidos, ou urn material de encapsulamento. Mos pôs, o carteador de
uma maneira é um sólido f inamente d ivididc t que é
uma mistura COi^ O componente ativo finamente dix ridido.
Nos comprimi dos, o componente ativo geralmente é mistu-
rado com o carreador tendo a capacidade de aglutinação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão desejada. Os pôs e comprimidos preferentemente que contêm entre cerca de um (1? até cerca de 10 setenta (70) por cento do composto ativo. Os carreadores que são adequados incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, carbonato de magnésio, estearato d.e magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrins, amido, gelatina, tragacanto, matilcelulose, carbo15 ximetilcelulose de sódio, uma cera de baixe- ponto de fusão, manteiga de cacau, e assemelhados. O termo preparação destina-se a incluir a formulação do composto ativo com material de encapaular como carreador, proporcionando tmia cápsula em que o componente ativo, 20 com ou sem car re adores, é circundado por um carreador, que se encontra em associação com ela. L>e forma assemelnada, incluem-se encapsulados e pastilhas. Os comprimidos, pôs, cápsulas, pílulas, encapsulates e pastilhas podem estar como formas sólidas adequadas para ad25 ministração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem preparados de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas gu preparadas de forma sólida que se destinam a ser convertidos rapidamente antes do uso para preparados da forma liquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de prap.ileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsionadores, por exemplo, tais coma lecitina, monocleata de sorbitan, ou acácia. As soluções aquosas podem ser preparadas por dissolução da componente ativo em água e adição de corantes, aromatizant.es, estabilizadores, e agentes de espessamento adequados. As suspensões aquasas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais camo gomas saturais ou sintéticas, resinas, met11 celulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão amplamente conhecidos. Os preparados de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, adicíonalmente ao componente ativo, corantes, aromatizantes, estabilizante», tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilizaçao, e assemelhados.
Os compostos da invenção podem ser formulados para, administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua} e podem aa.r apresentados ns forma de dose unitária em ampolas, seringas previamente preenchidas, infusão de pequenos volume ou em recipientes de várias doses com um preservativo adicionado. As composições podem apresentar-se em formas tais como suspensões, soluções, ou
58/149 emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietíleno glicol aquoso. Exemplos de carxeadores., diluentes, solventes ou veículo# oleosos ou não aquosos incluem propileno glícol, políetileno qlicol, õleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva}, e. êsteres orgânicos injetáveis (pox' exemplo, et.il oleato) , e podem conter agentes de formulação tais como agentes de preservação, umedecimento, emulsionamexxto ou suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento «cético de sólido estéril ou por liofilização a partir de solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril, isenta de substância píretogênica.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração tópica a epiderme como ungüentos, cremes e loções, ou como um emplastro transdérmico> Os ungüentos e cremes, por exemplo, podem ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes de espessamento e/ou gelifícação adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e de uma maneira, geral também? contendo um ou mais agentes de dispersão, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, «gentes de espessarnento, ou agentes de coloração, Formulações que são adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem agentes ativos em uma base aromatizada usualmente sacarina e acácia ou tragacanto; pastilhas que
59/149 compreendem o ingrediente ativa em uma base xnerte tai. come;· gelatina anda glicerina ou sacarina a acácia; e colutôrios que compreendam o ingrediente ative em um carreador líquido adequado.
S 0a compostos da invenção também podem ser formulados para administração como supositôrios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos cu manteiga, de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é dispersado homogeneamen~ 10 te, por exemplo, mediante agitação, A mistura, homogênea fundida é então vazada em moldes dimensionados de forma conveniente, deixada esfriar, e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Fessários, tampões, creases, IS gels, mente ci dos ra administração nasal, As soluções ou suspensões são .aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com. um conta-gotas, pipet a ou spray. As formulações poderão ser proporcionadas em uma forma de dose única ou. de várias doses. Neste último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto poderá ser 25 obtido mediante a administração pelo paciente de um volume predeterminado, apropriado, da solução ou suspensão. No caso de uma aspersão, esta poderá ser obtida, por exemplo, por meio de uma bomba de spray com medidor pastas, espumas ou sprays que coutem aoieiunaiao ingrediente ativo esses carreadores são condena técnica como sendo apropriados.
Os compostos em apreço podem ser formulados pa60/149 de atorn!cação,
Qs compostos da invenção podem ser formulados para administração por aerossol, particularmente para o trato respiratório e incluindo admmistraçao mtrana5 sal. O composto terâ de uma maneira geral, uma. pequena dimensão de partícula, por exemplo, da ordem de cinco (5) micrometres ou menos. Essa dimensão de parti.cu.xa pode, ser obtida por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. 0 ingrediente ativo é prole porcionado em uma embalagem pressurizada com um propelente adequado, tal como um. clorof xuorocarbo.net o (CFC? , por exemplof diclorodifluorornetano, triclcrofluorometano, ou dlclorotetrafluoxoeta.no, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. 0 aerossol também pode conter 15 convenientemente um tensoativo, tal como lecitina. A dose da droga pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de um pó seco, por e~ xemplo, uma mistura de um pó do composto em uma base de 20 pó adequada, tal oomo lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxíprnpilmetil celulose e polyvínilpirrolidina (PV»). O carteador de pó formará um gel na cavidade nasal* A composição de pó poderá ser apresentada na forma de do.se unitária, por exemplo, em câpsu25 las ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacotes de vesicatõrio a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Quando desejado, formulações podem ser prepara
61/149 das cam. revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação sistemática ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivas de disb trifcuição de droga transdêrmica ou subeutânea. Estes sistemas de distribuição são vantajosos quando é necessária liberação sistemática do composta e guanao a anuência do paciente com um regime de tratamento é crucial. Os compostas nos sistemas de distribuição transiu dérmica são frequentemente vinculados a u® suporte sólida de adesivo para, a pele. 0 composto da interesse também pode ser combinado com. um intensificador de penetração, por exemplo, Aaone (l-dodeoilazaciclo-heptan2-ona). Sistemas de distribuição de liberação sistemâIS tica são inseridos de forma aubcutãnea na camada subdérmica por meio de cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam. o composto em uma membrana solúvel em lipídeos, por exemplo, borracha de silicone, ou um po.li.me.ro .biodegradável, por exemplo, ácido polilâc20 tico.
Os preparados farmacêuticos estão preferencemente em formas de dosagem unitária, Nessa forma o preparado é subdividido em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma 25 de dosagem unitária pode ser um preparado disposto em pacotes, a embalagem contenda quantidades distintas do preparado, tais como comprimidos, cápsulas e pós acondicionados em frascos ou ampolas. Também, a forma, de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, encapsulado, ou pastilha, ou ela pode ser constituída por um. número apropriado de qualquer um destes na forma acondicionada <
Outros uarreadores farmacêuticos adequados e suas formulações encontram-se descritos em Remington.The Science and Practice de Pharmacy 1.995, editado per Martin, Mack. Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representati vas que contêm um composto da presente invenção encont rarase deseritos ad iante.
Objetivos, vantagens, e aspectos novos adicionais desta invenção serão evidentes para aqueles versados na técnica quando do exame dos seus exemplos .seguintes, os quais não devem ser considerados como limitativos.
EXEMPLOS
Os preparados e exemplos seguintes são apresentados com a finalidade de permitir àqueles versados na técnica compreenderem mais amplamente e porem em prática a presente invenção. Os mesmos não deverão ser considerados como limitatívos do escopo da invenção, mas me.ramente como sendo ilustrativos e representativos da
AcOH: Ácido acético; BINAP; 2,2'-bis(difenilfosfino) 1,1‘ -binai111: 80P: Hexa.f luorofosfato de bensot.ri.azol:1 - iloxi tris {dime ti lamino) fosfonlo; BusOt éter dibutílico; DCM: Diclorometano/Cloreto de metíleno; ΕΊΧ-ΈΑ; Dli
03/149 soprapiletilamina; DMF: Ν,Ν-dimetilformamida; EDCI cloridrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida; Et:íO: Dietil éter; Et OH: Etanol/Álcool etilico; EtOAc: Acetato de etila; HOBt: 1-Hidroxibenzatriazol; MeQHt Metanol/álcool metílico; MW: Microondas; HMP; 1Metil-2-pirroliâinona; RTí Temperatura ambiente; NaHCOS: bicarbonate de sódio; TEA; Triet.il amina; THE: Tetraídrafurano; TLC: Cromat.ograf.ia de camada fina. Preparação ls Síntese de 1-{2~amino~4-clorofe&il} etanema
A síntese de 1 - (2-amino-4-clorofenil) -etanona f o X jC ’f? Λ- X zada de acorde com o processo ilustrado no Esquema 1 exposta em seguida.
Figure BRPI0811601A2_D0031
ESQUEMA 1
Etapa A; Síntese de 1-(4-clcro-2-nitro-feníl) etanana: A uma solução de ácido á-cloro-S-nítrcbenzóico (30,0 g, 0,15 mol) em THE (400 ml) adicionou-se cloreto de oxalíla (26 ml, 0,3 mel) a 0”C, seguida par DMF (2 gotas) . Depois de agitação durante 10 min a 0!>C, removeu-se o banho de gele e aqueceu.-se a mistura de reação sob refluxo durante 3 h. A mistura resultante foi então refrigerada e evaporada sob pressão reduzida. Carregouse um segundo balão de vidro de funda redondo de 1 1
2K< cam malonato de díetil (22,8 ml, 0,15 mol) s THE (130 ml) : adicionou-se então hidreto de sódio (dispersão a
60% em õleo mineral, 7,2 g, 0,18 mol) a 0C, par partes durante urn periodo de 30 minutos. Removeu~se então o banho de gelo, e a mistura ioi agues?ida para ret luxo durante 3 h. Adicionou-se o cloreto de acila, dissolví.S do em 2 partes de THE, e a mistura resultante foi aquecida so.b refluxo durante 3 h e então submetida a agitação sob RT durante a noite, A mistura de reação tor d.tvi.did.a entre água e EtOAc; a camada, orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com Et.010 Ac, Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre sulfato de sódio anídrico, filtrados e evaporados sob pressão reduzida.
Adicionou-se ao resíduo uma mistura de AcOK glacial (5Q ml} e ácido sulfúnico (20% em âgua, 50 ml}, e a mistura 15 resultante foi aquecida sob refluxo durante 6 h e então submetida a agitação a 80°C durante a noite, A mistura de reação foi hasificada para pH 10 pela adição de NaOH {aq) e então foi extraída 3 vezes cora EtOAc, Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, 20 submetidos a secagem sobre sulfato de sódio anídrico, filtrados e evaporados sob pressão reduzida, O resíduo bruto foi purificado por cromatografi.a instantânea ÇEt.GAo/hexano) para proporcionar 7,1 g de 1-(4-cloro-Επί t ro-fenil) -etanona.
Preparação 2; Síntese d® 4~H-metll-piperazxna-1sulfcniI} -benzaldsído
A síntese de 4- (4-rnetil-piperazina-l-sulfonil)
-benxaldeido foi realizada de acordo com o processo i149
1us trado no Esquema 2.
CHO0 hh
....¼. «« .«'« if '>; d ': ff YY \\ N 4 l|. * I: I I o i j 'NY' v<·' OHC^’ X<::>s ;t* ................ ' .............
SOX:· CH.
BSQWMA 2
A uma solução de cloreto de 4form!lbenzenossulfon.il (1,0 g) em DCM (10 ml) adicionou-se MaHCOi (saturado aquoso, 10 ml) seguido por 1met.il-piper az i.na (0,6 ml). A mistura de reação foi vigorosamente submetida a agitação durante 1 h, a camada orgânica separada, e a camada aquosa extraída com DOM (2x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre anídrico SJaaSOo filtrados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionarem 4- (4-metil -piperazina-1-su.lfoni.l) benzaldeido {1,28 g) sem qualquer outra purificação.
Da mesma maneira, utilizando-se os materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostOS:
M- {2,2 -dimet.il- [1,3] dioxolan-4 -ilmetil) -4-formil benzenossul f onamida >· (Morfol ..ina-4.-sulfoni 1} -benza Ide ido;
- Formil-xV-metí 1 -benzenossul f onamida;
-Formil-At 2V~dímetilbenzenossulfonamida;
-Formil(2-hidroxi-etil) -IV-metil - benzenossulfonamída; e
K- [2- (terc-But.il-dimetil• silaniloxi) -etil] -4-formil benzenes sul f onamida (para a síntese de amina vide Bío66/149 erg, A Med. C’hem. (20Q51 13;. 11) : :3 601--39, ; e
Ester tern-butHico de ácido 4-- (4 -zormii benzenossulfonil) -piperazina-1 -carboxHico.
Preparação 3t Siutes® de 1-(4-daro-2-fesiilamxnof eni 1) - e tanm
A síntese de 1 -(4-cloro~2-fenilamino-fenil} stanona foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema. 3...
Figure BRPI0811601A2_D0032
í TOWÍMÀ 3 .v IjÍ Xm JfluOrna mistura de I -{2-amino--4~clcrufen.il) etanona. (1,85 g), põ de cobre (140 mg), Kl (360 mg}, K2CQ3 (3,06 g} e iodobenzeno (4,B ml) em éter dibut.ilίσο í40 ml} foi aquecida a 16Ο'·'ϋ (temperatura de banho de oleo) durante « noite. .Adicionou-se mais põ de cobre (14 0 mg), KJ. (360 mg) , (3,08g) e iudobenzenc (4,9 ml) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura resultante foi então refrigerada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre ãgua e acetato de etila, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre sulfato de sõdio anídrico, filtrados e eva5 parados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi puri
67/149 ficado por cromatograf1a instantânea (EtOAc/hexano} para proporcionar 2,2 g de 1- (4 -cloro-2-fenilaminofeni1) -e tanona..
Eequindo-se o procedimentos descrito anteriormente e com materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos;
-(2 -Fenilamino-feni1) -etanona;
- í 4 -Met oxi - 2 - f en 1 1 ami.no f eni 1) - et anona;
- (5 - Cloro- 2 - fenil ami.no - f en 11) -etanona;
·· (5 - Met ox 1. - 2 - f eni lamino - f eni 1) - et anona;
- (2 - Fen ilamino-p.l r id in · 3 - i 1) et anona; MS 213 [M+HF ; e
- (6 -Met í 1. - 2 - f eni lamino · pirid in - 3 -11) - e tanona.
Preparação 4$ Síntese de 4-(2-.hidroxi -etilsulfanil)
- ben.® a ide ido
A síntese de 4 - (2-hidróxi-et 11 sulfanil’} benzaldeído foi realizada de acordo com o processo ilustrade no Esquema 4.
Figure BRPI0811601A2_D0033
ESQUEMA 4
A uma mistura de 4 -iodobenzaldeído (1,0 g) e pd de cobre (0) (2,34 g) adicionou-se DMF (10 ml; f and a mistura resultante foi. aquecida a 14CTC sob argônio durante 3 h. Adicionou-se dissulfureto de 2-hidróxietil (0,32 ml}, e a mistura resultante foi submetida a agitação a 140cC durante a noite sob argênio. A mistura de reação foi refrigerada e filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro. O filtrado foi evaporado sob alto vácuo e o resíduo purificado per cromatografia instantânea (EtOAc/ hexano) para proporcionar 4-(2hidroxi-etil-sulfanil) -benzaldeído (0,784 g, rendimento quantitativo) ..
Preparação 5: Sínteae de 3-Amino-3,N,N-trimatilhutiramida
A síntese de 3 -Ami.no- 3, Ν', N-trimetil -butiramida foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 5.
Figure BRPI0811601A2_D0034
Etapa A: Síntese de ácido 3-benziloxicarbonilamino- 3 -met 11 -butí rico ,. Dissolveu-se ácido 3amino-3-metll-butírioo (2,40 g, 20,49 mmol) em NaOH (2 M aq, 35 ml), a mistura resultante refrigerada para 0f’C, e adicionou-se cloroformato de benzíla (5,77 ml, 40,97 mmol), A. mistura de reação foi submetida a agitação vigorosamente a Q*C durante 1 h e sob RT durante 3 h. Adicionou-se então Et-0 (50 ml), e as camadas foram separadas. A oamada orgânica foi descartada. A camada aguosa foi. acidulada para pH 2, adicionou-se salmoura, e a mistura resultante foi extraída com EtOAcu Qs ex tratas orgânicos combinadas foram submetidos a secagem sobre Na^SQ4 anídrioo, filtrados e evaporados sob pres €9/149 são reduzida para proporcionarem ácido 3 benziloxicarboni1-amino-3-metil-butírico (2,39 g, 46% de rendimento) sem outra purificação.
Etapa S: Síntese de éster benzilíco de ácido (2~dimetilcarbamoíl-l,1-dimetileti.l) -carbâmíco. Adicionaram-se HO8t (1,242 g, 9,193 mmol) e EDCI (2,35 g, 1.2,26 jnmol) a uma solução de ácido 3benziloxicarbonilamino-3-m.etil-butírico (1,54 g, δ, 129 mmol) em DCM (45 ml) a 0eC. A mistura resultante foi .0 submetida a agitação a 0’C durante 30 min, e adicionouse uma solução de MesNH {2 M em THE, 1.2,26 ml, 24,51. mmol) - A mistura de reação foi aquecida para a RT e submetida a agitação durante a noite. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo dividido „5 entre EtOAc e uma mistura de água, salmoura e NaHCCq (sat ag) . A. camada orgânica foi separada, lavada com HC1 (1 ΓΊ) , submetida a secagem sobre NgSO<. anídrico, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O residue bruto foi purificado por cromatografia instantânea (E~ í0 tOAc/hexano) para proporcionar éster benzíiico de ácido (2-dimeti lcarbamoi.1 -1,1 - dimetil-etil) -carbâmlco (1,14 g, 67% de rendimento) .
Etapa C: Síntese de 3-amino- 3, N, N-1rimet11 butiramida. Uma mistura de êster benzílico de ácido (2dimetil-carbamoíl-1,1-dimetiletil) -carbâmíco (1,14 gj e Pd/C (10%, 114 mg) foi. submetida a agitação sob H2 (pressão de balão? durante 1.0 h sob KT, A mistura de reação foi filtrada através de um chumaço de CELITE^8 e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 3-amino~3,N,N-trimet11-butiramida (366 mg, 62% de rendimento).Preparação 6: Síntese de 1-(2-((3.R,2R) 2-Hxdroxi-ciclopentilamino) -6-metil -piridin-3-ill etanona
A síntese de 1 - [2-((1.R, 2R) ••2-hidroxi-ciclopenti.land.no) -6-metil -piridin-3-il] -etancna foi realizada de acordo com. o processo ilustrado no Esquema 6 .
Figure BRPI0811601A2_D0035
ESQUEMA 6
Etapa Aí Síntese de 2-cloro~N---metoxi--6, Ndimetil-nicotinamida. Uma mistura de ácido 2-cloro-615 metil-nicotíníco (2 g, 12 mmol), cloridrato de N,0dimetilidroxilamina (1,14 g, 12 mmol), EDCI (2,68 g, 14 mmol}, HOBt (81 mg, 16 mmol) e DIPEA (1 ml} em DCM (100 ml) foi submetida a agitação sob RT durante a noite. A mistura de reação foi então dividida entre água e DCM, a camada orgânica foi separada, submetida a secagem sobre NajSOí anídrico, filtrada, e evaporada sob pressão reduzida, O resíduo bruto foi purificado por crosiatogrsfia instantânea (EtOAc/hexano, gradiente a partir ?1/149 de 0 até 25% em 25 minutos} para proporcionar 2,4 g de 2-clora-ZV-metox.i 6, áf-dimet i l-nicotinamida na torma de um. sólido branco.
Etapa 8- Síntese de 1-(2-cloro-6-metil pirídin-3-il) -etanona. Adicionou-se lentamente uma solução de cloreto de met.il magnésio {3 M em TKE, 10 ml) a (PC a uma solução de 2-cloro-??-metoxi“6,jVdimetil··.nicotinamide (2,4 g) em THF (100 ml) . A mistura de reação foi submetida a agitação a (PC durante 1 h, então resfriada rapidamente com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados submetidas a secagem sobre Na3SO..; anídrico, filtrados e evapcrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi. purificado por cromatografia instantânea (EtO15 Ac/hexano, gradiente de 0 a 25% em 25 minutas) para proporeionar 1 - (2 - c 1 oro - 5 -met 1. Ipi r id in -3-11} - etanona (0,25 g) na forma de um ôleo castanho.
Etapa C: Síntese de 1 [2~ ((IR,2R) -2-hidróxicielopentilamino) -6-metil -piridin-3-il] -etanona.
.20 Tratou-se sal de (1R,2R) -2-amino-ciclopentanol HC1 (1,0 g} com K5CO5 (sat aq) e a mistura foi extraída 3x com EtOAc. Cs extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sabre da;<SO;i anídrico, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida. 0 produto foi combina25 do com 1-(2-claro-6-metil -piridin-3-il} -etanona (0,4 g) e 1-metil-2-pirrolidínona (1 ml}, e. a mistura foi aquecida para lBOyC em um reator de microondas durante 2 η, A mistura de reação foi então dividida entre, água
72/149 © EtOAc, a camada orgânica separada e lavadas 3* com âgua, submetida a secagem sobre Na-iSO^ anídrico, fi.ltrada, e evaporada sob pressão reduzida, O resíduo bruto foi purificado por cxomatografi.a instantânea (EtQ5 Ac/hexano, gradiente de 0 até 25% em 20 mm) pana proporcionar 1- (2- ((1R.< 2R) '-2-hidroxi-ciolopentílamino) 5-metilpirídin-3-il] -etanona (507 mg, 92% de rendimento) . MS - 235 [M+Hf.
Utilizando-se o procedimento descrito anterior1G mente e os materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos:
1- [2 - (3-H.idroxi - clcloexilamino) - 5 -metil -pirid.in- 3 11] -etanonaj
- (2 Clclopentilamino-6~met.il -p.iridín-3-il) -etanona;
3.5 1- [t-Metil -2-- (tetraidro-piran-4-.ilamlno) -piridin-3.11] -etanona;
1- [2- ((1R,3R) - 3-Hidrox l-ciclcpent.il amino) -6-metil pir.id.in--3-.il] etanona (utilizando-se (IR,3R) -3-aminociclopentanol disponível comercialmente a partir da A~ 20 FID Therapeutics);
- (2 - lsoprop.ilamino - 6-metil. -plridin- 3- .11) -etanona,:
1- [2- (1,1 -líioxo-t.etraidro-11”-1iofen-3-ilamino) -6~ met.il -p.irid.in-3- ill -etanona;
1- (2-Ciclopropilamino-6-metil -piridin-3 -1.1) -etanona;
1-[2-{2-Metóxi-1-metiletilamino) -6-metilpiridin-3 -il]
-etanona;
.1. - (2 -Metilaminof enil) -etanona;
1- (2-Ciclobutilaxnino-6 -metil -piridi.n~3--.il) -etanona;
73/14 9
-3 -Hidróxi ciclopentilamino) - 6-metil piridin-3-ilJ
-etanona;
- 3 - Hidróxi - c 1 c lopent í lami no) 6 - met 11 piridin-3 11]
-etanona; e
1- (.2- ( (1R.3R)
- 3 - Hidroximeti 1 -c.lolopenti lamino) - 6 metil -piridin-3-il] -etanona.
Preparação 7: Eíntese de 4-Formil-benzenossulfonamida
A síntese de 4 -formil-benzenossulfonamida foi
1HO one
Uma solução de amônia (0,5 M em 1,4 - di oxana., ml * f o 1 adi cionada a cloreto de 4-form.ilbenzenossulfonil (0,5 g) , seguido por DCM (10 ml).
mistura, de reação foi submetida a agitação vigorosamen te durante 3 h sob RT, então concentrada sob pressão reduzida, o resíduo bruto foi puri f1cado por crematografia instantânea para proporcionar
4-formilbenzenossulfonamida. MS ~ 183,9 [M-H]
Exemplo li
Eíntese de âster mstílloo de ácido 7 Cloro-3-[4-(4-met. 11-piperazine-· 1-sul fonil) benzill -4-axo-l-Êsnil-l,4“diidroquinolina-2 c&rboxílico
4- (4 -meti.1 -piperazina -1 sulfonil) -benzí
.......:K κ: ........
* 74/149 fenil-1,4-diidroquinolina-2 -carboxílico í composto 30) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 8;
Figure BRPI0811601A2_D0036
BSQOTKA 8
Etapa At A uma solução de 4 (4-metilp ípuras ina · 1 sul ford 1) bensaldeído (1,23 g) e 1 (4 cloro-2-nitrofenil)etanona (0,938 g) in MeOH (50 ml) adicionou-·se NaOH (2 M aq, 4,3 ml), e a mistura resultante foi submetida a agitação durante 15 min. O sólido castanho claro que se desmanchou para fora da solução foi coletado por filtragem e lavado com água. 0 materi al sólido foi recolhido em MeOH, e a mistura evaporada sob pressão reduzida para se remover azeotropicamente a água residual. Q resíduo sólido foi submetido a secagem sob pressão reduzida para proporcionar (E) -1-(4-cloro-
2-nitro-fenil) -3- [4- (4-metil-piperazi.ua 1 -sulfonil) fenil] -propenona (1.20 g) sem qualquer outra purifica- ção.
Etapa B; Uma mistura de. (E) -1 - (4-cloro-2 nitrofenil) - 3 - (4 - (4 -metil-piperazine- l-sulfan.il) fenii] -propenona (1,167 g) e õxido de platina(IV) (50 mg) em uma. mistura da EtOH e THF (10/1, 110 ml) fox 5 submetida a agitação sob (pressão de balão) durante a noite. A mistura de reação foi então filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 1- (2 amine-4-cloro-f.en.il) -3- [4- (4-met.ilpiperaz.ina-1-sulfonil) -fenil] -propan-1-ona (1,28 g) 10 na forma de um sólido amarelo.
Etapa C; Uma mistura. de 1-(2-amino-4 clorafenil) -3- [4- {4-met 1.1 -piperazina-l~sulfon.il) fenil] -propan-l-ona (1,268 g) , pó de cobre (38 mg), Kl (99 mg), K;;CQ> (829 mg) e lodobenseno (1,35 ml) em di15 butil éter (25 ml) foi aquecida a 160’0 (temperatura do banho de óleo) durante a noite. Acrescentaram-se nó de cobre (38 mg) , Kl (99 mg) , K2CO3 (829 mg) e iodobenseno (1,.35 ml) adicionais e a mistura resultante foi novamente submetida a agitação a 168*0 durante a noite. A 20 mistura de reação foi então refrigerada e concentrada sob pressão reduzida. 0 residue foi. dividido entre ãgua e EtOAc, a camada orgânica foi separada, e a. camada aquosa foi extraída 2* com EtOAc (50 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com salmoura, subme25 tidos a secagem sobre Na^SO^ anidrico, filtrados, e evaporados sab pressão reduzida. O resíduo bruto fai purificado por cromatografia instantânea (DCN/MeOH,
100/O durante 5 minutos,. 98/2 a partir do minuto 8 até
20) para proporcionar 1-(4-cloro-2-fenil-amino-fenil) -
3- [4- (4-met.il-piperazina-l~sulfon.il) -fenil] -propan-1ona (1,02 g; 68% de rendimento), MS - 498,0 Ifb-Hj ’.
Etapa D: Adicionou-se cloreto de metil oxairi (1,6 ml) a uma solução de 1 - (4 cloro - 2 - f en.il - amino f eni 1) - 3 - [4 - (4 -met i 1 -piperaz1na 1 - sulf oni 1) - f eni 1 ] propan-l~ona (0,86 3 g, 1,1 mmoi) em tolue.no (40 ml). A mistura de reação foi aquecida para refluxo durante a noite, então evaporada, sob pressão reduzida para pro10 porciosar éster metílico de ácido JV-{á-oloro-2-(3- [4(4-metil-piperasina-1-sulfonil) -fenil] -propionil} fenil) ~?í-fenil-oxalâmico sem qualquer outra purificação ..
Etapa E; Aqueceu-se uma mistura de éster metí15 lico de doido &(5-cioro-2-{3-[4-(4-metil-piperazina-1 sulfonil) -fenil] -propionil} -fenil) -fbfeuiloxalâmico (1,1 mmoi) e K^CO:· (282 mg ) em MeOH (60 ml) sob refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi então refrigerada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo 20 foi dividido entre água e EtOAc, a camada orgânica separada, e a camada aquosa extrai da com EtC-Ac (2x 25 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Naj.SCd anidrico, filtrados, e evaporados sob pressão reduzida para 25 proporcionarem um óleo castanho alaranjado. 0 residues bruto foi purificado duas vezes por cromatografia instantânea (bCM/MeQH) para proporcionar éster metílico de ácido ?-cloro~3- (4- (4-metil-pipexazina-l-sulfon.il; ben z i.l 1 -- 4 - oxo -1 - f eni 1 -1,4 -di - hidroqui nol i na - 2 carboxilico na forma de um sólido castanho claro. MS « Sd» [Μ+ΗΓ; PF «: .223,3-226,6°C.
Utilizando-se o procedimento descrito anteriormente, substituindo--se os materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos♦
Éster metílioo de ácido 7-cloro-3- [4 - (morfolin.a-4~ sulfon.il) -benzil] -4-oxo- 1-fenil -1,4-diídroquinolina2-carboxilico (pó incolor), MS =- 553,0 (Η+ΗΓ; PF 237,9-238,8“C (composto 31); e
Éster metí.lico de ácido 7-cloro-3-(4-dimetilsulfamo.il benzil) -4-oxo-1-fenil-l,4-díidroquinolina-2carboxílico (pó castanho claro) (composto 32} , MS '511,0 [MW] *; PF a 218,1 -219,5*0*
Exemplo 2s Síntese d® éster metílico de ácido 7cloro-3-[4-(2,3“diidroxi-propxlsulfamoil) benzil) ~4 -oxo~l-Senil-1,4 -diidroqui.nolina-2~ carboxílíco
A síntese de éster metílíco de ácido 7-cloro-3(4 - (2,3 - d i i droxi ·· pr op i 1 sul f arnoí. 1) - be n z 11 ] --4- oxo -1 f ení1-1,4-dlidroquinolina-2 -carboxí1ico (composto 46) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 9.
’8/143
Figure BRPI0811601A2_D0037
Figure BRPI0811601A2_D0038
ESQUEMA 9
Figure BRPI0811601A2_D0039
Etapa A: Adicionou··se
1,8 mmol} a uma solução de (2,2-dimetil- [1,3] dioxo-4-form!1-benzenossulfonami.da (305 mg mmol) e 1 - (4 ••clGro-2-fenilamino-f.en.il) -etanona (250 mg, 1 mmol) em MeOH (10 ml), e a mistura resultante foi submetida a .agitação sob RT durante a noite. Adicionouse uma segunda alíquota de JíaCH (2 M aq, 0,1 ml), e a mistura de reação foi novamente submetida a agitação sob 8’1 durante a noite. A mistura resultante foi evaporada, sob pressão reduzida, e o resíduo bruto dividido entre ãgua e EtOAc. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmon5 ra, submetidos a. secagem sobre Bag-liA anídrico, filtrados e evaporadas sob pressão reduzida paru proporcionarem um óleo. Q resíduo bruto foi purificado duas vezes por cromatograf ia instantânea (EtOAc/hexano) para proporcionar 4 · [(E) -3-(4-cloro-2-fenilamino-fenil) -Βίο oxo-propenil ] - M- (2,2 -dimeti 1 [ 1,3] dí-oxolan-4 - ilmeti 1}
-benzenossulfonamida (70 mg) <
Etapa B: Adiolanou-se óxido de platína(IV) (50 mg} a 4 - [ (E) - 3 - (4 - c.I oro - 2 ·· f eni 1 - ami no - f en i 1) ·· 3 oxopropeni 11 Λ’ (2,2 -dimet .11- [ 1,3} d ioxolan· 4 - ilmet i 1)
-benzenossulfonamida (66 mg) em uma mistura de EtOH e
EtOAc ilrl, 50 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação safc H;i (pressão de balão) durante 1,5 h. A mistura de reação foi então filtrada através de papel de fibra de vidro em um funil Buchner. 0 filtrado foi 20 evaporado sob pressão reduzida para proporcionar 52 mg de uma mistura 2:1 (pur WR) do di-ol desprotegido: 4[3 - (4··cloro-2 -fenilaminofeníl) -3~axuprap.il] -H- (2,3diidroxi-propil) -benzenossulfonamida, e o composto protegido - 4 - [3 - (4 ··claro-2~ f enil-amirio-fenil) -325 oxapro-pil] -ff-(2,2-dimetil-[1,3] díoxclan-4-ilmetil) benzenes-sulfanamide.
Etapa C: Adicionou-se cloreto de met11 oxalíl (80 μΐ) a uma mistura 2:1 de 4-[3-(4~cloro--2-fenilaminofeni I) - 3 - oxopropil I N- (2,3 - di.i dr oxiprop i 1) benxe-nassulf onamida e 4- [3 · (4 - cloro- -2 - fenilaminofen.il) -3 -oxo-propil 1 ~Ay- (2,2-dimetil · (1,3] dioxo.ian-4 ilmet.il) -benzenossulfonamida (25 mg) em toluene (5 5 ml) , e a mistura resultante aquacade até 120<;C durante
1,5 h. A. mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar éster metílica de ácido N( 5 - cloro 2 - {3 · (4 - (2,3 - dl -hidróxi -prop! Isulfamoil) fenil] -propionil? ··fenil) -ür-feníl-oxalâmico e o com10 posto protegido, éster metílicu de ácido N- (5-cloro-2{3-(4-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4 -ilmetilsulfamoí1) fenil] -propienil} -fenil) -N-fenil-oxalâmico, que foi usado sem qualquer outra purificação.
Etapa D: A KSCQ?, (12 mg} adicionou-se a mistura 15 de éster metílico de ácido N-(S-cloro-2-{3-(4-(2,3dihidroxí-propilsulfamoil) -fenil] -propionil) -fenil)
- Kr-fenil -oxalâmico e éster metílico de ácido N- (5cloro-2- {3- [4- (2,2-dimet.il - (1,3] dioxolan-4ilmetilsulfamoil) -fenil] -propionil) -fenil) -N-fenil20 oxalâmico (0,05 mmol; em MeOH (5 ml), e a mistura resultante foi submetida a agitação a 80’C durante 1,5 h.
A mistura de reação foi então refrigerada e evaporada sob pressão reduzida.. O resíduo foi dividido entre agua e EtOAc, a camada orgânica separada, e a camada aquosa 25 extraída com EtOAc (2x 25 ml}. Os extratos orgânicos combinados foram .lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre NasS0$, filtrados e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi purificada duas vezes por
81/149
TLC de preparação (DCM/MeOH, 5:1} e então (DCM/MeOH, 9S:5) para proporcionar éster metílico de ácido ?cloro-3 - [ 4 - (2,3 -di idroxi - propil sulf email) -benzil} - 4 oxo-1-fenil-1,4~diidroquinolina-2-carboxilico na forma de um pó castanha claro. MS - 556,8 [MtH0 e 554,9 [ΜΗ'} -,
Utílizando-se o procedimento exposto anteriormente, substituindo-se oe materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos;
É s t e r rae t í 1 i c o de â c i do 7 · c .1 or o - 3 - [ 4 - (2 hídroxíetilsulfanil) -bensilj -4 -oxo-1-fenil-l, 4 diidroquinolina-2-carboxilico (pó amarelo claro); MS « 479,8 [M-+H]’; PF - 204 , 0-205,0 *C (composto 55);
Ester metílico de ácido 7-d oro-3-(4-metilsdfamoilbenzil) -4- oxo-1 - f eni.1 -1,4 díidroquincline-2carbcxílico {pó amarelo claro·; MS - 497 [Μ+ΗΓ (composto 44);
Éster metílico de ácido 7cloro-3-{4-metoxicarbonrlbenzil) - 4 -oxo- 1-fenil -1,4-diidroquinoli.na·· 2 ca.rboxfl.ico (sólido incolor); MS = 462 PF =
194,7 - 1.95,2 * C (COTUpO S t O 10) ;
Éster metilioo de ácido 7-cloro-3 -(3-metoxicarbon!1benz11) -4-oxo-1-fenil-1,4 -diidroquinclina -2carboxílíco (pó branco) ; MS === 462 (M+H]*; PF - 183185C (composto 23);
Éster metílico de ácido 7-cloro-,3-(4-metoxi-benzil) -4oxo -1 - fen i 1 -1,4 - d i i.dr oqu i nol i n a - 2 ca r box í 11. c o í pó incolor); MS ~ 434 [M+H]'; PF - 198-2GÜ’C (composto
19) ;
Ester metílico de ácido 3-benzo[I,3]dioxol-5-ilmetil-4oxo-1-fenil-1,4-diidroquinolina-2-carboxílico (pô amarelo claro); MS * 414 [M+Hf (composto 2);
Éster metí liou de soldo 3-(4-raetanossulfon.il-benzil) 4 - oxo-1 - fenil-1,4 -diidroqu.inol.ina - 2-carboxíl ico (pó incolor); MS - 44 8 [M + H] f (composto 4);
Éster me tí lico de ácido 7 - cloro 3-(3,4 -diraetoxi benzil)
- 4 -oxo-1-fenil-1,4-diidroguinolina-2 carboxílico (solido castanho claro); MS - 464 (M*H] ’ PF 153,0-154,5C (compost o 21) ;
Éster metílico de ácido 7-cloro-3-(3-metóxi-benzil) -4oxo-1 -fenil-1,4-dildroquinolina-2-carboxílico (pó ::: 434 [MeH] ; PF » 178,5-180,9C ícomde ácido 7-cloro-S- (4-me.taaossulfonil-4 -oxo-1 -f eni1-1,4 -dildroquinolina- 2 (sólido branco) ; MS ® 4.82 PF 215,5-219,0*C {composto 9) ;
Éster metílico de ácido 3-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-7me toxi - 4 - oxo-1 - f.en.i 1 -1,4 - d iidroquinol ina - 2 carboxílico (pó incolor); MS » 444 [M*H]*; PF « 171,0-17 2, 1 ° C {compos to 6);
Ester metilico de ácido 3benzo[l, 3] dioxc<l-5-ilmetil-6cloro-4 - oxo-1 - fenil -1,4-diidroquinol.ina-2 carboxílico (pó incolor); MS - 448 + ; PS 172,2 -177,7* C (composto 7) ;
Ester metí lico de ácido 3-benzo [1,3] dioxol - 5 - ilm.etil -6 brancoí; MS posto 20);
É s t e r me. t í 1 i u o benzil) carboxí1ico metoxi~4-oxo- 1-fenil 1 , 4~diidroquínolina“2carboxílico (solido castanho); MS « <44 [Mí-H]”; PF ~: 171,9-173,5 ’ C (CompostO 5);
Ester' metílico de ácido 1-((1R,2R) -2-hidróxiη ciclopenti 1) · 3 (4-metanossultonil-benzi.l} - Z~ met 11 - 4 - oxo-1 ,· 4 -diidro- (1,8 ] naf tí r idina -2carboxílico (sólido amarelo},- MS « 471 [M-í-S]; PF « 200,2 -204,6*0 (compostO 48) ;
Ester metílico de ácido 3-(4-metanossulfonii-benzí1;
4 -oxo-1 - feni 1 -1,4 -diidro··· [1,8] naf tiridina-2 carboxílico (sólido incolor}; MS ~ 449 [M+H]:; PF 235-237«C {composto 11);
Ester metílico de ácido 3-(4-metanossulfeníl-benzil)
- met. i 1 - 4 -oxo-1 - fen il -1,4 - di idro - [1,8)- naft ir idina 15 2 carboxílico (sólido amarelo? ; MS - 463 [M-M-lp; PF ® 202-204C {composto 35} ;
êster metí.Iicu de ácido 1-(3-hidróxi-cicloexil) -3-(4metanoesulfonil-benzil) -7-me ti 1 -ã-oxo-l, 4 - diidro·· [1,8] naftiridina -2-carboxílico (sólido castanho);
MS « 435 PP - 196,6-198*0 (composto 51);
Êster metílico de ácido l-ciclopentil-3(4-metanossul“ f oni 1 - benz i 1) - ? - me t i 1 4 · oxo -1,4 ~ di idr o [ 1,8.1 naftiridina-2-carboxílico (espuma incolor); MS ~ 455 [M-íH] ’; PF ~ 75,0-77,2*0 (composto 28) ;
êster metílico de ácido 3-(4-metanoesulfonil~henx.il) · 7~met. il- 4 oxo -1 - (tetxaidropira.u-4 -11) 1,4 -diidro- [1,8] -naftiridina-2“Carboxílíco (espuma amarela}; MS - 471 [M+HJ*; PF ~ 207,2-208,2”C (composto SO);
84/149
Éster metí lice de ácido 1-{(1R,3R) - 3-hidróxi ·· cidopentil) -3- <4 -met anos sul fenil -benzil.) -7metil-4-oxo «1,4-diidro[l, 8] naftiridina-2carboxílico (sólido amarelo) ; MS - 471 [M-t-H]*; PF :::
195,1-197,8”C (composto 54);
Ester metílico de ácido 1- isoprcpil- 3 (4··· metanossulfenil -benzil) -7-metil-4-oxo-1, 4-dridro- [1.8] -naftiridina -2-carboxílico (sólido amarelo claro); MS - 429 RF - 73,0-75,5C {composto
34} ;
Éster metílico de ácido 1 ·· (1, l-dioxo~t.etraídrotiofen~3 il) -3- (4•metanossulfonil-benzil) -7~metil~4-oxo1,4-diidro-[1,8] naftirídina-2-carboxílico (espuma amarelo claro); .MS « 505 [Μ+ΗΓ; PF - 121,1 123,3 «Ç.
L5 (composto 38);
Ester metílico de ácido l-ciclopropil-ü-(4-metanoss u 1 f on i 1 ·· benz i 1) - Ί ~me 11.1 - 4 - oxo -1,4-diidro - (1,8] naftiridina-2-carboxílico (espuma castanho claro); MS - 427 [M*H]+; PF -= 73,9-78,8®C (composto 33) ;
2G Éster metílico de ácido 3-(4-metanossulfonil~benzll) 1-(1-metoxi-prop-2 il) -7~metíl-4~oxo -1,4-diidro- (1.8] -naftirídina-2 carboxílico (sólido amarelo); MS - 459 [M+K] '; PF - 125,2-126,6^ {composto S3);
Êster metί1i co de ác ido 3-benzo[1,3 Jdioxol- 5 -íImet i1-12 b metil-4-oxo-1,4~di idroquinolina-2-carboxílico (pó branco)·; MS ~ 352 [M+H] h (composto 3);
Et 11 éster de ácido 3-(4-metanossnlfonil-benzíl) -1metil-4-oxo-1,4-dildroquinolina-2-carboxílico (pó
85/149 amarela) .: MS - 400 [M+H] * (composto 1) ;
Éster metxlico de áai.do 3- (4 -acetilaminobenzil) -7cloro-4 -oxo-1-fenil-1,4-diídroquinol.ina-2carboxxlico (p6 branco); MS » 4 81 IM-rH]’; pf - 15?5 159C- (composto 22)
Éster metálico de ácido benao[1,3]dioxol -S-ilmeti.1-7cloro-4 oxo-l- fenil -1 < 4-d.i idroquinolina~ 2 ·· carboxílico (pó incolor); MS ~ 448 [M*K]*; PF 228,8-230, 1;>C (composto 8) ;
Éster metxlico de ácido 7-cloro-3-(4 - i (2-hidroxietí.i.) met í 1- sulfamoil] -benzil) -4-oxo-1-fenil-1,4 diidroquinolina·· 2carboxxlico (p6 incolor); MS ~ 541 ÍM-íH]*; PF » 95,2-100,2*0; M-í-H 541 {COmpUStO
59) ;
Éster metílxco de ácido 3-{4-[2-{terc-butxl-dimet.ilsilaniloxi) -etilsulfamoil] -benzil} -7-cloro-4oxD-1-fenil-1,4 - d.iidroguinolina-2-carboxílice; MS 641 [M+H]* (composto 60);
Éster metl.li.co de ácido 7-cloro-3 ·· [4- (metoxioxalil 20 sulfamoil) -benzi 1 ] - 4 oxo-1 -fenil-1,4 -di.idroquínolina-2-carboxílico (po amarela); MS - 569 (M4-HP; PF ::: 151,0-154,0’C (composto 64);
Éster metílico de ácido 3· [4-(4-terc-bntoxícarbonilpiperazxna-l-sulfonil) -bens.il] -7-cloro~4-oxo-1 25 fenil-1,4 •di.idxoquinolina-2-carbox.ílico (pô incolor) ; MS - 6 52 (M+H]'' {composta 63);
Éster metílico de ácido 1-((18,35} -3 -Hidróxicíclopentil) -3-(4-met anossulfonil-benzil)
86/148 mct.il. -4-oxo ~1 f 4-diidro - [1,. 8] naftxridina -2carboxllico (espuma incolor) ; MS - 4’’3. [Μ+Η.Γ; PF 183,3-18 7,5* C (oomposto 62);
Éster metílico de ácido 1-ciclobutil - 3-(4 me t anossul fon.il - benz i 1) - 7 -met i 1 - 4 - oxo-1,4 - d 1 idro -- [1,8] -naftiridina-2-carboxflino (espuma amarelo claro}; MS 441 [M+H] *; PF - 90,9-93,3eC (composto 88} ;
Ester metílico de ácido 1-((18,33) -3-hidroxi~ 10 ciclopentil) - 3 (4 -metanos sulf on 11 -benzil) -7met il - 4 - oxo -1,4 -di idro - [ 1,81 naf t ir idi na 2 carbox.ilico (espuma amarelo claro); MS - 471 [M+H]*; PF ::: 118,3-119,7*0 (composto 71);
Éster metí 1 ico de ácido X- ({IR, 3R} - 3 - hidroximeti.1 13 ciclopentil) --3 - i4-metanossulfoni 1-benz 11)-7met.il-4-0X0 -1,4-01101-0-11,8] naf tiridina-2carboxílico (sólido castanho claro) ; MS ~486 [M+H]*; PF - 161,8-164,7”C (composto 57);
Éster metílico de ácido 1 - (3-hidroxiciclopenti.1} -3--{r 20 metanossulfonilbenzil) -7-metil-4-oxo-1,4-diid.ro[:1,8.] naftiridina-2-carboxilico (composto 61);
Éster metílico de ácido 3- [4- (2-hidroxi-etil.carbama.il) -.benzil] -7-metil -4-oxo-1- fenil-1,4-diidro- (1,8] naftiridina-2-carboxilico (espuma incolor); MS
472 [Μ*ΗΓ; PF - 191,7-182,8'0 (composto 68);
Éster metílico de ácido 3 - (4 -metoxicarbonil-henz.il; -7metíl-4 -oxo-1 -fenil -X,4-diid.ro [1,8] naf.tiridina-2carboxflico (composto 731;
7/149
Ester raetilico de ácido 1- (4~f Ixxorofenil) -3-(4metanossulfonilbenzil) -7-metil-4-oxo-1,4 -dridro- [1,8] naftiridina-2-carboxílico (composto 74);
Acid© 3-(4--metoxicarbonil-benzil) - 7-metil-4-exo-1 fenil -1,4-diidro[l, 8] naftiridina -2-ca.rbox.ilico (composCO 75};
Êster met5.11.00 de ácido 3-[4 -(4-hidroxicxclo~ exi Icarbamoil) benzil j - 7 -met 11 - 4 -oxo-1 - fenil -1... 4 diidro- fl,S] -naftiridina-2-carboxílico (compost©
76} ;
Ester metilico de ácido 1-(3,4-difluorofenil) -3-(4metanossulfonilbenzil) -7-metil -4-oxo -lf 4 -diidro·[l,8j naf tiridina-2-ca.rboxílico (composto 77);
Éster metilico de ácido 3-(4-aceti.lbenzil) -7-metil~4~ oxo X-.fen.il -1,4-diidro[1 f 8] naftiridina ~2carboxilico (composto 79);
7-cloro-3-[4 -(4-metilpiperazin-1-sulfon.il) benzil] -1fenil-2-propionil-1H-quinolin-4-ona {composto 80)
p.f :;i >3:0.0·*C; 564:,Éster metilico de ácido 1- (3-fluorofenil) -3-(4metanossulfoni.lbenzil) - 7 - met 11 -4 -oxo-1,4 -dlldro ll., 8] naftiridina-2-carboxilico (composto 81);
Ester metilico de ácido 7-metil-4~oxo~l~fer!.il-3pirimidin-5- ilmetil-X, 4.-diidro U, 8.] naf.tlridi.ua-2carboxilico (composto 82.) ;
Êster metilico de ácido 3-bsnzil-7-metil-4-cxo-l-fenil-1,4-diidro(1,8] naftiridina-2-carboxxlico (composto
91) ;
88/149
Ester metílico de ácido 3-(4-(2-hidroxietanossulfonil) benzil] -7-met11 - 4 -oxo-1-fenil-1< 4-di idro- (1,8] -r.a.ftiridina~2-carhoxilico (composto 93)· e
Éster metxlico de ácido 3-(4-(4- t-butoxicarbon115 piperazina -1 -- sulf anil) benzil] -7--metiI-4-oxo-1 fení 1 -1,4- diidro[1>8] naftiridina -2--carboxilloo (composto 9β): ,.
Exemplo 3; Síntese de ester metálico de ácido 7«10X0-3-[4-(2-hidroxietanossulfonll) -benzil] 10 - 4 -oxo --1- f ení 1-1,4 - di idroquinolina ~ 2 carboxílico
Realizou-se a síntese de ester metálico d® ácido 7-cloro-3 (4 - (2-hidroxietanossulfonil) -benzí 1] -4oxo-1 -fení 1 ~ 1,4 -düdroquinolina-2-carboxilico (composto 15 56} de acordo com o processo ilustrado no Esquema 10.
Figure BRPI0811601A2_D0040
ESQUEMA 10
A éster metíliso de ácido 7-clorO“3-[4 -(2hádroxi-etilsulfanil) -benzil] -4-oxo-l-feniI-1,4 diidro-quinolina-2-carboxílíco (108 mg) em uma mistura de THE e MeOH (1:5, 12 ml) adicionou-se uma solução de OXQNE™ (294 mg) em água (3 ml) a CTC. A mistura de re
30/149 ação foi submetida a agitação durante 1,5 h, e adicionou-se NaHCOj <sat aq, 20 ml) - A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3* 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram .lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Nas80o filtrados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho amarelado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/-hexano) para proporcionar éster metílico de ãcido 7 -cloro-3-[4 -(210 hidroxietanossu.1 fonil) -benzil) -4 -oxo-1 feni 1-1,4diidro-quinolina-2~carboxíliso (23,6 mg) na forma de um pó incolor, MS - 512 [M-í-H] '; PF - 172,2-173,5,:C. Exemplo 4í Síntese de éster metílico de aside 3(4-(4-metil-pipsrazlna-l~sulfoniI) -benzil] 15 4-oxo-l-fenil-l,4-diidrcguinclina-2carboxílloo
A síntese de éster metílico de ácido 3-(4-(4met i1-piperazina-1 -sulfon il) -benzil] -4-oxo-1-feni1-
I, 4-diidroquínolina -2-carboxílico (composto 29) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema
II.
Figure BRPI0811601A2_D0041
90/149
Figure BRPI0811601A2_D0042
ESQUEMA 11
Etapa A: Uma mistura de (E) 1~ (4-cloro··2 n i tro ·· f anil) ·· 3 - [ 4 - (4 -me ti 1 ~ p i perazi na - 1 - sulf oni 1) fenil] -propenona (1,13 g) e paládio(8} em carbono (10%, 100 mg) em uma mistura de EtOH e THE (10:1, 250 ml) foi submetida a agitação sob H2 (pressão de balão) durante a noite. A mistura de reação foi então filtrada através de papel de filtro de fibra de vidro, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para, proporcionar 1-(2-amino-fenil) -3-[4- (4~metil~piperazina-l-sulfonil) -fen.il) -propan-l-ona (1/18 g) na forma de um sólido branco.
Etapa B: Uma mistura de 1-{2-aminofenil) -3-[4(4-met il.piperazi.na -1 - sulfonil} ~ fen.il] -propan- :i-ona (1,16 g) , pô de cobre (90 mg). Kl (19,7 mg), K;iCO:'; (496 mg) e iodobenze.no (1,3 ml) em dibut.ll éter (25 ml) fed aquecida a 160 :>C (temperatura de banho de óleo) durante a noite. Adicionou-se uma segunda alíquota de Kl (.19,7
91/149 mg) , K^COj (498 mg) e de iodobenzeno (1,30 ml), e a mistura resultante novamente aquecida a 160*0 durante a noite. A mistura, de reação foi então refrigerada e concentrada sob pressão reduzida. G resíduo foi dividido 5 entre água (50 ml) e EtOAc (50 ml) , a camada orgârmoa.
separada, e a camada açposa foi extraída com EtOAc (2x ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre filtrados e evaporados sob pressão reduzida. O resídua i 0 bruta foi purif icado por cromatograf ia instantânea (DOM/MeOH, 98;2 durante 5 minutos, 95:5 durante de. minutos 10 atê 15) para proporcionar 3- (4- (4-metilp.iperazina-1-sulfonil) -fenil.) -1- (2-fen.ilamin.o£enil) propan-l-ona (258 mg). MS = 484,0 [M-*H]\
Etapa C; Adicionou-ae cloreto de metil oxalil (0,8 ml) a uma solução de 3- (4 -(4-metilpíperazina-1sulfoniij -fenil] -1- (2- fenilaminofenil) --propan-l-ona (0,237 g, 0,5 mmoi) era toluene (20 ml). .9 rn.istu.ra de reação foi aquecida sob refluxo durante a noite, então evaporada sob pressão reduzida para proporcionar éster metálica de ácido .itf- (2- (3 - {4 - (4-metílpiperazina-1 sulíonil) -fenil] -propionil} -fenil) -N-feníloxalâmico, que foi usado sem qualquer outra purificação. MS « 550,0 ΙΜ+ΗΓ.
Etapa Pr Aqueceu-se uma mistura de éster metí1.ico de âcido 17- (2- {3 - [4 - (4 -met íIpiperazína-1 - suif oni 1) •••fenil] -propionil} -fenil) -jtf-fenil-oxalâmico (ca. 0,5 mmoi) e (1.28 mg ) em MeOH (39 ml) sob refluxo du rants 1 h. A mistura de reação foi então refrigerada, e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água (25 ml) e EtOAc (25 ml) , a camada orgânzca foi separada, e a camada aguosa extraída com EtOAc (2*
25 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a. secagem sobre Ea3SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, 0 resíduo bruto foi purificado duas vezes por oromatografia instantânea (DCM/MeOH) e uma vez por TbC de preparação IO (DCM/MeQH, 95:5) para proporcionar éster metílíco de ácido 3- [4-(4-metilpiperazina-l-sulfoníl) -benzil.) -4oxo-1-f eni1-1,4-di idroquinolina- 2 - carboxi1í co na forma de um solido castanho claro. ES ~ 532,0 >M+H] \ PF -: 21Θ , 0-212,0P2.
Exemplo 5: Síntese de êster metílíco de ácido 3(4-carboxi-benzil) -7-elorc-4-oxo-l-fenil1,4-diidro-quineiina- 2 -oerboxílico
A síntese de éster metílíco de ácido 3-(4carboxi-benzil) - 7 - cloro-4 -oxo-1-fenil-1,4 -díidroquino20 1 ina-2-oa.rbo.xí.li co (composto 12) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 12.
Figure BRPI0811601A2_D0043
ESQUEMA 12
Uma mistura de éster metílíco de ácido 7-cloro
93/149
3-- (4 -metoxicarbonil-benzil} --4-oxo-l-fen.il.--1,4-diidro·· quinol.ina-2·· carboxilico (composto 10, 31 mg) e LÍOH (1 M aq, 1 ml) em MeOH (10 ml) foi submetida a agitação sob R.T durante a noite. A mistura de reação foi então ; submetida a agitação a 50C durante 3 h, então extraída cem EtOAc. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa acidulada por adição de AcOH (aq) , e a mistura resultante extraída com EtOAc* Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na^SO^, ) filtrados e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi purificado por TLC de preparação (hexano/acetona, 70:30 *1% AcOH) para proporcionar 11 mg de êster metílico de ácido éster metílico de ácido 3-{4carboxibenzil) -7-cloro-4-oxo-l-fenil-1,4 · diídroquinolina-2-carboxilico na forma de um sólido incolor. MS = 447; PF « 258,0-2él,0ôC.
Exemplo ê; Síntese de ester metílico d® ácido 7cloro-3-[4-(2-dimetilcarbamoil-l*1disaetiletil-carb&moil) -benzill -4-oxo-l0 feníl-1,4~diidroguiuoliua~2“carboxílico
A síntese de éster metílico de ácido 7-cloro-3[4-(2 -dimetilcarbamoil-1,1-dimetiletiluarbamoil> ben z,i 1 ] - 4 - oxo -1 - f en i 1 -1,4 - di idroqu inol í na - 2 -carboxilico (composto 38) foi realizada de acordo com o S proceaeo ilustrado no Esquema 1394/149
Figure BRPI0811601A2_D0044
ESQOEMA 13
Uma mistura de éster metílieu de ácida 3~{4~ carboxi-benzil} -7-cloro~4-oxo-1 -fenil-1,4-diidroquino5 lina-2-carboxílico (75 mg, 0,17 mmol), 3-amino-Β,Α,Μtrímetil -butiramida (24 mg, 0,17 mmol), BOP (ISO mg,
0,34 mmol..) e DIPEA (.1 ml) an THF (15 ml) foi submetida a agitação sob RT durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre água e EtOAc, a camada orgânica se10 parada, ’.lavada com agua, submetida a secagem sobre
Na^SCb, filtrada, © evaporada sub pressão reduzida. Q resíduo bruto foi purificada por TLC de preparação (EtQAc/hexano, 75;25) para proporcionar éster metílicu d.e ácido 7 - cloro-3-[4-(2-dimet iXcarbamoil-1,1-dimet il ls etilcarbamail} -benzí1] -4-ox.o-1 -fenil 1,4 -diidraquínol.ina-2-carboxí.lico (71 mg) na forma de uma espuma de car castanho clara. MS ~ 574 [M*H]’’; PF - 84,1ytilizando-se u procedimento descrito anterior20 mente e os materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos:
Éster metilico de ácido 7-cloro-4-oxo-1 -fenil-3 -{4(((S) -1-pirrulidin-2 -ilmetil) -carbamaí1] -benzil} -1,4-dlidroquinolina-2 carboxílico (espuma castanho 25 claro), MS » 530 ; PF » 124-138 “C (composto
91/149
39) ;
Éster metílico de ácido 3- [4-(2-amino-2-metiipropil carbamoil) -benzil] - ? -d oro-4-oxo-1 fenil 1,4-diidxoquinolina-2-carboxílico (sólido castanho 5 claro) , MS - 518 [M+Rj ' ; PP ::: 210,6-212, ?eC .composto 52) ;
Éster metílico de ácido 7-cloro-4-oxo-l-fenil-3-[4 (p1rroli d in- 3 -i1carbamoi1) -benzí1] -1,4 -d iidroquinolina-2-carboxílico (espuma amarelo claro), MS 10 - 518 [Μ*ΗΓ; PF - 98.0-105.0wC (composto 43);
Ester metílico de ácido 7-cloro-4-oxo-1-fenil-3-[4(pipe rid in-4 -iIcarbamoi1) -bena ilJ -1,4-di1dr oquinoline-2-carboxílico (sólido castanho), MS « 530 [Μ+ΗΓ; PF » 221,5-234.3°C (composto 47);
Éster metílico de ácido 7-oloro-3-(4 ·· (2dimet Í laminoeti .Icarbamoil) -benzi 1 ] - 4-oxo-1 - f eni 1 1,4 - d 1 idro ··quinol ina - 2 - carboxi lico (espuma amarei ο claro?, MS = 518 [M-f-Hj*; PF = 218.0-223.0’C (composto 41); and
7-Cloro-4-oxo-1 -fenil- 3 -[4 -(2-pirrolidin-1-iletilcarbamoil) -.benzil] -1,4-diidro-quinolina-2carboxilico metil ester (espuma amarelo claro), MS --= 544 [Μ+ΗΓ; PF == 1E5,0-196,0cC (composto 42).
Exemplo 7t Síntese de ester metílico da ácido 725 cloro-3~[4-(2-hidroxietilcarbamoil) -benzil]
-4-oxo-1-fenil-1,4-di idroquinolina-2 carbexilico (composto 18)
A síntese de éster metílion de ácido 7-cloro-3
96/149 [4 - (2~hidroxietiIcarbamoil) -benzil] -4 oxa-l-ienill,4--diidroquinolina-2-carboxílico (composto 18) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema
14.
Figure BRPI0811601A2_D0045
ESQOTMA 14
Wã mistura de éster met11íco de ácido 3 - (4 carboxibenzil) -7-cloro-4-oxo-l-feuil ·· 1,4 -diidroquino10 lina-2-carboxílico (167 mg, 0,37 mmol}, 2-aminoetanol (34 mg, 0,56 mmol), HGBt (50 mg} , EDCI Í142 mg, 0,74 mmol) e DIPEA (0,5 ml) em DCM (10 ml} e DMF (0,4 ml) foi submetida a agitação sob RT durante 2 h< A mistura de reação foi então dividida entre água e EtOAc. A ca15 made orgânica foi separada, lavada duas vezes com água, submetida a secagem sobre Na;;S€q# filtrada e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi purificado duas vezes por flash cromatografia para proporcionar és ter met í I i co de áci do 7 - c loro - 3 - [4 - (2 - hi dr oxi - et ?.. ί. 20 carbamoil} -benzí11 -4 - oxo·· 1 - fenil -1,4 -dildroquinolina-2-carboxilico (99 mg) na forma de um po incolor. MS «= 491 (Μ-Ι-ΗΓ; PF » 162-163,5°C<
Da mesma maneira, utilizando-se os materiais de partida apropriados, prepararam se os segtd.nt.es compos9'7/149 tOS c
Éster met11ice de ácido 7-cloro-3-[4 -{1,j-dihidruxx· prop-2-ilcarbamoil) -benzil] -4 -oxo- 1-fenil-l,4 diidra-quinolina-2-carboxílico ou {sólido castanho t claro), MS = 521 ; PF 110-112*£ (composto
24) ;
Éster raetílica de ácido 7-cloro-3- [4- (2-martolin-4-iretilaarbamo.il) -benzil] -4 ·· oxo-l-fen.il -1,4-diidroquinolína-2-carboxílico (sólido castanho ciaio),
ÍO MS ~ 590 [MtK]*; PF ~ 1O2~1Q6*C (composto 26);
Éster raetílica de ácido 7-cloro-3-[4-<2,3-dridroxipropilcarbamoíl) -benz.il] -4-oxa-l-fenil-1< 4díídra-quinolina-2-carboxílico (pó amarela claro}, MS ::: 521 [M+H]*; PF === 98,0-103,9*C (composto 25);
Éster metílico de ácido 7-cloro-3-(4 -M,N-dimet.il earbamoll -benzil] -4 -oxo-1-fenil 1,4-díidroqui nolina-2-carboxílico (pó amarelo claro) , MS == 4?S [MtH]·*; PF = 227,3-228,1*9.’ (composto 16);
Éster metílico de ácido 7-claro-4-oxo-1-fenil-3-[428 (piperazina -1-carboni1} -benzil] -1,4 dildroquinolina -2-carboxílico, cloridrato de sai (composto 17) (pó amarelo) (o sal foi gerado pela adição de uma solução de HC1 em Et^O a uma solução de éster metílico de ácido 7-eloro-4-oxo-1 -fenzl-325 [4- (p.ipexazina-1-carbanil) -benzil] -1,4dlidroquinolina-2-carboxílico em EtOAc) , MS =- 515 [MfH]+; PF - 161 -16 4 * C;
Ác i do 7 - e 1 oro - 3 - [ 4 (2 - h idrox 1 - et 1 lua.rbaraaí 1) -ben z i 1 ] ·
- oxo-1 fen 11 -1 ,< 4 diidro - qni nol Ina - 2 -· carboxi 1 loo (compost o 49);
Éster metílico de ácido 3-(4 - (2 -hidroxi-2··metilprop.il·· carbamoi 1) - benz i 1] 7 -me ti1 - 4 - oxo -1 - f eni 1-1,45 diidro (1,8] uaftixidina -2-carboxilico (composto 7BH e
Éster metílic© de ácido 3-[4 - (2-acetoxietilcarbamoi.1} benzil] ··7-cloro-4 -oxo-1 fenil -1,4diidroqul-nolina-2-carboxílico (composto 95).
IQ Exemplo 8s Síntese de éster metílino de âcído 7~ Cloro-3~[4-(4-hidzcxiciclcexiloarbamoil) benzil] - 4-oxo-1-fenil -l^-diidroquinolina2-carboxili©©
A síntese de éster metílice de ácido 7-cloro-315 [4-(4-hidróxicicloexilcarbamoil) -benzil] -4-oxo-lfenil-l, 4 -diidxoquinolina-2-carboxilicQ (composto 37} foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 15.
Figure BRPI0811601A2_D0046
Etapa A; Uma mistura de 1-(4-cloro-2
99/149 fenilaminofenil) -etanona (1,7 g, 6,9 mmol). éster metílico de ácido 4-formíl-benzóico (1,14 g, 6,9 mmol) e NaOH (2 M aq, 2 ml) In MeOH (30 ml) foi submetida a agitação sob RT durante a noite. O precipitado formado foi coletado por filtragem e submetido a secagem era ura forno a vácuo para proporcionar 0,7 g de éster metí la. co de ácido 4-[(E) -3-(4-cloro-2-fenilamino-fenil) -3-oxopropenil] -benzôico na forma de um solido cor de laranja. Os licores mãe foram acidulados por adição de HOAc glacial (99%) para pH 5, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem sobre Na^SO*, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para proporcionarem ácido 4- [ (E) -3- (4-cloro-2-fenilamino~fenil} - 3-oxo-prapen.il 1 -benzõica (350 mg).
Etapa B: Uma mistura de ácido 4-[(E) -3-(4cloro-2-fenilamino-fenil} - 3 -oxo-propenil] -benzóica (0,2 g, 0,53 mmol) f 4 -amino-cicloexanol (61 mg, 0,53 mmol) f ED€I (152 m$j, 0,8 ramol), HOBt (25 mg), ΠΤΡΕΑ (1 ml) em THF (50 ml) foi submetida a .agitação sab RT durante a noite. A mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo dividido entre água e EtüAc. Q precipitado resultante foi coletado por filtragem e submetido a secagem em um forno a vácuo, o filtrado separado, a camada orgânica submetida a secagem sobre Na2SO,., filtrado e evaporada sob pressão reduzida. Q resídua foi purificada por TLC de preparação (EtOAc/hex.ano, 75:25) e combinado com o sólido coletado
100/149 para proporcionar 4 -- [ (E> -3- (4-cloro-2~fenilaminofenil) -3-oxo-propenil] - N- (4-hidroxi-cicIoexil) benzami-da (197 mg) . MS - 475 [M-s-H] *,
Etapa C; Uma mistura de 4-[(E) -3-(4 -cloro-25 f enilaminc-fen 1.1) -3 oxo-propenil] -N- (4 -hidroxicicloexil) -benzamida (:197 mg) e oxido de plat ins(V) (50 mg) em uma mistura de EtOH, THE e acetona (100/50/100 ml) foi submetida a agitação sob Hs (pressão de balão) sob RT durante I h. A mistura resultante foi filtrada, β o filtrado concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 4- [3- (4-cloro-2-fenílamino feníl) ~3-ox.o--prop.il] -N- (4~hidrox.i-cicloex.il) benzamida (190 mg).
Etapa D: Uma mistura de 4-[3-(4-cloro-215 fenilamino-feníl) -3-oxo-propil] -·#- (4-hidróxicicloexil) -benzamida {190 mg) e cloreto de met11 oxalíl (0,4 ml) em tc-.lu.eno (40 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noite, então concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (30 ml), adicio20 nou-se K2CO:i (100 mg) , e a mistura resultante aquecida sob refluxo durante 10 min. A mistura de reação foi então refrigerada, filtrada, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo bruto foi purificado por TLC de preparação (EtOAc) para proporcionar êster metí25 lieo de ácido 7-cloro-3 -[4-(4-hidróxi ci cl oex i 1 ca rbamoil} - ben zil ] - 4 ~ox.o - 1 - f eni 1-1,4diídrc'qu.ínolina-2-carboxílico (composto 37) (63 mg) na forma se um sólido incolor. MS ~ 545 (M+K)*; PF 150,6-152,5’C, üt 1.11 zanda se ο ρ rosed i menta descx 1 to ant er i or mente e os materiais de partida apropriados, prepararam-se os seguintes compostos:
Éster metílico de ácido 7-cloro-4-oxa-l-feníl-3-[4(tetraidropiran -4-.i.lcarbamnil) •nenzíx] -1,4diidroquinclina -2-carboxílico {sólido amarelo) ; MS = 531 FE ~ 209-213’C (composto 45);
Éster metílioo de ácido 7-cloro-3- [4 - {2-hxdroxi --2 10 met íIprapíicarbamoi 1) -benzil) -4-oxo-l- fenx 1 -1,4dí idroqui nol i na - 2 - carbox.í 1. ico {só1i do cast anho claro); MS benzil)
51.9 [MeH] PE « 2 82 -286°C (composto
Ès c er me t, .í 11 co de ácido 7-cloro-3 -(4-etiIcarbamoil
- 4 -oxo-1 f eni 1 -1,4 -di idxoguinol ina - 2 carboxílico {sólido castanho claro); MS ~ 475
ΙΜ+ΗΓ; PF Ê s te r met í1i co benzil) -4 ,ca x box 1 x. .x co [Μ*ΗΓ; PE =
És ter me t ϊ .1. ico car bamai1)
209,0-212.t0C (composto 15};
de ác ido '? - c 1 oro - 3 - (4 - met i icarbamai 1 oxo-1 - funil -1,4 - dixdroquinollna - 2 {sólido castanha alaro) ; MS =- 461
203,3-205,5<!C (composta 14);
de ácido 7-cloro-3-[3-(2-hidroxietil-benzil ] -4 -oxo~ 1 - f eni .1 -1,4 -diídroquinolina-2-carboxílico (sólido castanho claro); MS
- 4 91 [Μ*ΗΓ; PF - 216-218<!C (composto 27); e
Ester metílico de ácido 3-(4-metilcarbamo.il-benzil) -4oxo-1-feni1 -1,4-díídroquinolina-2 -carboxílico castanho) (composta 13); MS - 427 PF '102 / 14 9
199,3 -200, 3*0’.
Exemplo 9: Síntese de éster metxlico de ácido 7~
Cloro-3(4-(2-hidróxi-atiísulfamoil) -benzil] -4-oxo-1-fenxlc-1,4-diidro-quinclina-2 S carboxílioo
A Síntese de éster metílico de ácido 7-cloro-3[4-(2-hidroxi-etxlsulfamoil} -benzilj “4-oxq-1-fenil1,4-diidro-quinolina -2-earboxílico (composto 65} foi realizada de acordo com o processe ilustrado no Esquema .0 16.
Figure BRPI0811601A2_D0047
ESQUEMA 16
Adicionou-se uma solução de fluoretu de retrais butilamônio (1 M em THE, 0,26 ml) a uma solução de éster metílico de ácido 3-{4~ [2-(terc-butil-dímetil ·· sílaniloxi) -etílsulfamoil] -benzil) -7-cloro-4oxo-lfeni.l-l,4-diidroquinolina-2carboxílico (113 mg) em THE (5 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação 20 durante 1 h. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, a camada orgânica separada e a camaaa a~ quosa foi extraída com EtOAc (2x 25 ml) . Gs extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, submetidos a secagem sobre Ma;:5Cg anídrico, filtrados e eva25 porados sob pressão reduzida. O resídua solido amarelo
1G3/149 foi purificado por flash cromatografia (DCM/MeOK, 90/10) para proporcionar éster metílico de ácido 7cloro-3-(4 -(2-hidróxi-etilsulfamail) -benzil] -4-oxo-lfenil 1,4-d.í idro-quinei ina-2-carbaxílico na forma de um põ incolor. MS - 527 [Μ+Η]’’; FF - 191,5-193,1*1·’Exemplo 10; Síntese de triflnoroacetato de éster metílico de ácido 7-Cloro-4~oxo-l-fenil-3-[4(piperazina -l-sulfanil) -benzil] »1,4diidroquínoliaa-2-carboxílico
A síntese de trifluoroacetato de éster metílico de ácido ?-cloro-4-oxo-1-fenil-3-[4-(piperazina-isu 1 f on.i 1) -beu zi 1) -1,4 - d ii droquinol ina- 2 - carboxí 1 i co (composto 66) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 17.
Figure BRPI0811601A2_D0048
ESQUEMA 17
Adicionou-se uma mistura de TEA e DCM (1:4, ml? a éster metílico de. ácido 3-- (4- (4 - t-butoxicarboni 1. - p i perazi na -1 - sul f on i 1) ·· benzil ] - 7 - cloro - 4 oxo-l-fenil-l, 4-diidroquinallna-2-carboxí .liso (48 mg, 0,07 mmol) e a mistura resultante submetida a agitação sob ET durante 2 h. A mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo sólido oleosa foi pu
104/149 r i f icado por flash cromatografia (DCM/MeOH, 100:0 até 90:10') para proporcionar êster metílico de ácido 7cloro-4-oxo -1-fenil3- (4- (piperazina · 1-sulfon.il ) benzil] 1,4-diidro -quinolina -2-carboxílico trifluo5 roacetato na forma de um pó incolor. MS ~ 552 J ; PE - 203,0-205,0“C.
Biscloridrata de éster metílico de ácida 7cloro-4-oxo-1-fenil- 3 -(4 -(piperazina-1 -sulfonil) ben z 11 ] -1.4 -di i d roqu 1 nol ina -2 - carbox í 1.1 co (pó incolor ) 10 (composto 67) pode ser preparado utilizando-se HC1 em 1,4-dioxana em vez de TEA em DCM. MS ~ 552 (M+Hj*; PF ~ 214,0 - 21S 5 * C ,
De forma assemelhada, procedendo-se como descrito ant.eriarme.nte e substituindo-se ©s reagentes a15 propriados, preparou-se o compost© éster metílie© de ácido 7-met 11 -4-oxo -L-fenil-3- [4- (pipera.ziua -1sulfonil) benzil] -1,4-diidro-[1,8] -naftiridina-2 carboxílico (composto 97}.
Exemplo 11: Síntese de éster metí lí oes de ácido 320 (4-(2-Bramoacetil) -benzil] -7-metil-4-oxo-l£enil~1,4-diidro-[1,8] naftizidiaa-2carboxílino
A síntese de éster metálico de ãcido 3-(4-(2bromoacetil} -benzil] -7-m.etil -4-oxo-1 -fenil -1,425 diidro-(1,8] naftiridina -2-carboxílico (composto 88) foi realizada de acordo com o processo ilustrado no Esquema 18:
105/149
Figure BRPI0811601A2_D0049
EEQWMA 18
Adieionou-se tribrometo de tetrábutilamônio (72 mg, 0,15 mmol) a uma solução de êster metílico de ácido 3- (4-acetilbenzil) -7-metil-4-oxo-I-fenil-1,4-di.idro[1,8] naftiridina-2--carboxílico (53 mg, 0,12 mmol) em MeOH (8 ml) , e a mistura resultante submetida a agitação sob ET durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo bruto purificado por TLC de preparação (EtOAc/hexano, 10/90} para proporcionar 23 de ester metílico de ácido 3- [4 (2-bromoaceti1) -benzil] - 7-meti1-4 -oxo-1 - feni1-1,4 diidro-11,8] naftiridina-2-carboxilico na forma de um p 6 1 nco 10 r. MS - 5 0 7 [ Μ * H } * ; P F - 189,0-191,1C.
Exemplo 12í Síntese de éster metílico de ácido 3H-{2-Hidroxiacetil} -benzil] -7~metil~4-exol-ferdl-l,4-diidra-[1,8] naftíridina-2carboxílico
A síntese de éster metílico de ácido 3-(4-(2hidroxiaceti1} -benzil] - 7-metί1-4 -oxo-1-f eni1-1,4 d1idro-[1,81 nafti rIdina -2-carboxi1ico (composto 90) fox realizada conforme ilustrada no Esquema 19.
106/149
Figure BRPI0811601A2_D0050
ERQUWA 19
Uma mistura de éster metílico de ácido 3-14-(2bromo - ace t11} - ben z i 1 ] - 7 - met i 1 - 4 oxo -1 - f en i 1 -1,4 5 díídro-[l,8] naftiridina -2-carboxílico (38 mg, 0.075 mmol) e .formata de sódio (28,5 mg, 5 eq>) em EtOH (15 ml) foi aquecida a 80<!C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada. O resíduo bruto foi purificado por TLC de preparação (EtUAc/hexano, 60/40} para proporcionar 14 mg de éster metílico de ácido 3-[4 (2-hidrc-xi-acetil) -benzil; -7metil-4-oxo~1 -f enil-1,4-diidro-· [1,8] nattiridina-2oarboxílico na forma de um pô incolor. MS ~ 443 [M+Hj ’; PP ® 189,9-192,9C.
Exemplo 13; Síntese de éster metílico de ácido 3[4-(2-Hid.roxi -2-matilpxepilsulfona®oiX) benzil] -4«oxo-?-cloro -1-fenil -1,4díidroquinolina -2-carboxílico
Preparou-se éster metílico de ácido 3-(4-(229 hidroxi- 2-metilpropilsulfonamoil)benzil) -4 -oxo-7cloro-1-fenil-1,4-di ídroquinolina-2-carboxílico (composto 85) conforme ilustrado no Esquema 20.
Figure BRPI0811601A2_D0051
Figure BRPI0811601A2_D0052
Figure BRPI0811601A2_D0053
Figure BRPI0811601A2_D0054
ESQUEMA 20
Etapa Αϊ A uma solução de cloreto de 4~form.ilbenzeno sulfonil {1,0 g) em MeQH adicionou··se NaHCOB (0,435 g) # seguido por 1 - amino 2 -met. i Ipropan - 2 -ol (0,565 g) . Ά mistura de reação foi. submetida a agitação durante 1 h sob RT, então filtrada através de Cellte e o solvente removido sob pressão reduzida para, propor
108/149 cíonar 4 - form! 1 -N- (2 - hidroxi ·· 2 -met i 1 prop 11) ··benzene sul fonamida.
Etapa Bi A uma mistura de l-\4Clorc-2fenilaminofen.il )etancna (0,401 g) e 4-formil-N-(2hidroxi-2-met ilpropil) -benzene sulfouamida (>J,42u g; em MeOH (10 ml) adicionou-se Na.OH (1,39 mi, 2 N, aq) , e a mistura submetida a agitação durante a noite sob RT0 produto foi concentrado sob pressão reduzida, lavado com EtOAc, Hs0 e salmoura, então submetido a secagem sobre JíasSO*. O produto parcialmente purificado foi cromatog rafado em silica anídriua (DCM durante 0~.s. v min, então MeOH/DCM durante 11-30 min) para proporcionar sulfonamida de 4-[3-(4-cloro-2-fenilam.inofenxl) -3oxc-propeni11 ~N-(2-hid r oxi- 2-metiIpropi1) -benzeno (0,540 g} .
Etapa C: A uma solução de sulfonamida de 4-(3(4 - cloro-2 - f eni laminof eni 1) -3-oxo-propeni.l] -14- (2hidroxi-2-metilpropiI) - benzene (0,.535 g) em EtOAc (100 ml) e StOH (50 ml) adicionou-se Pt(XV)O3, e a mistura submetida a agitação sob H2 durante 1.5 h, O pioduto foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar sulfonamida de 4-[3-(4-cloro-2-tenrlaminofen.il) - 3 -oxo-propil] -E- (2-hidrox.i-.2- met ilprop.il) -benzeno na forma de um sólido oleoso amarelo.
Etapa Bí A sulfonamida de 4-í3~(4-cloro-2feni1aminofeni1) - 3-oxo-propil 1 -H-(2-hidrox i-2-met11propil) -benzeno (0,150 g) adicionou-se toxueno (1b ml), seguido por cloreto de metil oxalil (0,6 ml), e a
109/149 mistura foi aquecida para 80“C durante 3 h para proporcionar éster metilíco de ácido N- (;>-cloro-2 - (3~ .[4- (,2.·· hídroxi-2-metilpropilsulfamoil) -feníl] -propxonil} fenil) -N-f.en.il· -oxalâmico. 0 produto foi usado sem qualquer outra purificação.
Etapa E: A uma solução de ester metílico de á~ cído N- {S-cloro-2-{3- [4- (2-h.idrox.i-2-metil.prapilsulfamoil) -fen’ll·] -propionil) -fenil) -N-fenil-oxalâmico em toluene adicionou-se K2CO3 ; 0,073 g) em MebH 110 ml), e a mistura foi submetida a agitação a 80eC durante 2 h. 0 produto foi lavado com EtOAc, Hs0, e salmoura, submetido a secagem sobra Na/SO.j, e cromatogratacu em silica anídríea com 3% MeOH/DCM. O produto foi finalmente purificado em silica anídrica com 5% MeOH/DCM para proporcionar éster metílico de ácido 3-(4-(2hi d r oxi - 2 - me 11 Ipropi 1 sul f onamoil) - benz ill - 4 - 0x0 - 7 ~ cloro-1-fen.il -1,4 ••diidroquinolína^S^carboxíl.ico (composto 85) (Ms-H 855,1; PF - 240, 0-242,6 C? .
Exemplo 14; Síntese de 3-[4~(2-Eidr<?x.i-2~m.etilpro~ pilsulfonamaillbenzil] -4-oxo-7-cloro-lfsnil-2-acetil-1,4 -diidrequinoli»a
A síntese de 3-|4~(2-nidroxr-2met i ipropiIsulf onamoi 1) benzil] -4 - oxo- 7 - cloro-1 - f e.ni 1 2-acetil-1,4-diidroquinolina (composto 88} foi realizada tal como ilustrada no Esquema
110/149
Figure BRPI0811601A2_D0055
ESQUEMA 21
Etapa A: A ácido pirúvico (12,2 g) adicionou-se metil-a,a-dicloromet11 éter (12,3 ml} lentamente durante 20 min. A mistura de reação foi então aquecida para 50*0 durante 30 min., e refrigerada para a RT durante a noite. Adicionou-se lentamente uma alíquota adicional de metilα-diclorametil éter >4 ml) , a a mistura foi aquecida para 50*C durante 2 h, então refrigerada para 2 0<:C< Os materiais de partida que não reagiram foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar cloreto de 2-oxoprupion.il.
A 4 - [3 - (4 - claro- 2 - f enilam.í nof enil} 3 -oxo-pro38 pH] -M- (2-.hldrnxi-2-metil-prap.il} -benzenossulfonamida (0,138 g) em toluene (10 ml) adicionou-se cloreto de 2oxao.ropion.il (0,3 ml), e a mistura aquecida para 120*C durante 3 h. para formar N-(8-claru-2-{3-[ã~{2h.idruxi·· 2-metilpropilsulfama.il) -fenil] -prapionil} -fenil) -220 oxo-N-fenil -propionamida, que foi usado sem, qualquer outra purifícação.
Etapa B í A N~ (3 - cloro - 2 - { 3 - [ 4 - (2 - h Idroxi 2 111/149 me til - prop! 1 - sul f amoi 1; - f eni 1 ] propiom 1} - f eni.* - 2 oxo-N-· fenil-propionamida era MeOB adicxonou-se -10,.067 g) , e a mistura de reação foi aquecida para 8t>C durante 2 h. Acrescentou-se uma. alíquota adicional de K2CO3 (1 g), e a mistura aquecida durante um adicional de 2 h. 0 produto foi deixado esfriar para a RT, então coletado em Et0Ac/H?0, lavado 3x com EtOAc, salmoura, e submetido a secagem sobre NasSO^. O produto bruto fui então croraatografado em silica prep (5% MeQH/DCM) para p r opor c i on a r 3 - í 4 - 12 - n i dr ox i - 2 - me t .11 - prop 11 sulfonaraoi.1.) benzil] -4 -oxo-7-cloro -1-i em. 1-2 -anetii
1f4-díldroqulnolina (composto 88). MS - 5 38 IM+Hj bn forma assemelhada, procedendo como exposto anteriormente e substituindo-se os reagentes apropriados, preparou-se o composto 4 - (7-cloro-4-oxo-1 tenil- 2prop ionil -1,4 -di idroqu inol in - 3 i Imet i '1) -N - (2 - hidróxi 2-metilpropil) -banzenossulfonamida (composto 86, M+H 553) .
Exemplo 15 s Síntese de éster metili.cn de ácido 7Cloro-3-[4-H-hidroxipiperidina-l-sulfoníl) benzil] -4-oxe-1-fenil-1,4-di idroquinolina-2carboxílic© (composto 69)
Etapa As A cloreto de 4-forrai1 -benzenessulfenil (1,.0 g) i.n DCM (10 mi) adicionou-se 4-hidroxipiperidina (0,884 g) , seguido por NaKCOj (10 ml, a.q sat'd) e a mistura foi submetida a agitação durante 2 h sob ET. A camada aquosa foi lavada com DCM (2x 25 ml) , e as partes orgânicas combinadas lavadas com salmoura, submetí das a secagem sobre Na2SO,s, filtradas, e o soivente removido sob pressão reduzida para proporcionar 4-(4hidroxiniperidina- l~suifonil}benzaldeídc> 0 predate ».o.i purificado em silica anídrica (10% MeOH/DCM). bUH 269.9
Etapa 8t A i-(4-cloro-2-.fenilaminofenil)etanona (0,500 g) e 4-(4-hidroxip.iperidina-l·· sulfonil)benzaIdexdo (0.54 8 g) em MeOH (10 ml) adicionou-se MaOH (1,65 ml, 2 U aq) , e a mistura deixada sob agitação durante a noite sob RT, O produto soltou-se da 10 solução, e foi coletado em um funil de vidro sínterizado, enxaguado com água, e recolhido em MeOH. A água e
MeOH foram removidos sob pressão reduzida para proporc tonarem 1 - (4 - c 1 oro ··· 2 - f en i I amino f en i 1) - 3 ~ 14 - (4 hidroxipiperídina-l-sulfonil) -fenilIpropenona. O pro15 duto foi reduzido tal como descrito no Exemplo 13, Etapa C, para produzir 1 - (4-eloro-2-fen.ilamino-fenil) ~3~ [4 -(4 -h idroxipiperidina-1-su1f oni1) -feni11 propan-1 Etapa C» A 1-(4-cloro~2-fenilamino~fen.il) -32 0 [ 4 ·· (4 - h idroxipi per idi na -1 - sul f oni 1) - f ení 1 ] propan··· 1 -ona (0,200 g) em toluene (20 ml) adicionou-se cloreto de met 11 oxalil (0,64 ml) * A mistura toi aquecida para
120’C durante 3 h, então submetida a agitação durante a noite sob RT. O produto, éster metílico de ácido M-(525 cloro-2-{3- [4- (4-hídroxipiperidina-l~su.lfoníl) -fenil]
-oropionil) -fenil) -N~fenil-oxalámxco, foi usado sem qualquer outra purificação.
Etapa »í A éster metílico de ácido N- (5-cloro113/149
2- {3» (4- (4--hídroxípiperídina·· 1 -sulfcn.il} -fen.il) prop.io.nil.} -fenil) -M-feníl-axalâmico {0,40 g) em MeOH (15 ml) adi.cionou-se K2CO3 (0,096 g) , e a mistura fol aquecida para 80*C durante 1.,5 h, então concentrada. 0 residue foi. recolhido em EtQAc/H20, e a camada aquosa lavada oom EtOAc (2* 25 ml). As camadas orgânicas cmbinadas foram submetidas a secagem sobre Na^SO*, solvente removido sob pressão reduzíca. O resíduo foi cxomatografado em. silica anídries (20% EtOAc/hexanoa 01C 5 min; 80% EtOAc/hexanos 6-10 min; 100% EtQAc 11-40 min) para proporcionar ester metílico de ácido 7-cloro3- [4- (4-h.idroxipiperid.iua-1 -sulfonil) -benzil] -4-oxo1-fenil-1,4 -díidroquinolina-2-carboxílicc (composto 6.9). M+H 567; PF - 170,0-171.0*0.
De uma forma assemelhada, procedendo-se como descrito anteriormente e com substituição de reagents apropriada, preparou-se o composto 3- (4- (4-hídroxxp.':.per id ina -1 - sul f on 11} benzi 1 ] - 7 - met i.l - 4 oxo -1 - f en il 1,4 diidro(l,«] naftiriãina-2··carboxílicc met.il éster (com20 pOStQ 9:9} .
Exemplo 16 í Síntese de éster metílico de ácido 7Cloro-3-[4-(3-hidraxípirrolidine-l-sulfonil) -benz ill -4 -oxo-1-feni1-1,4-diidroqu inol1na2-carboxilico (composto 87)
2b Etapa As A cloreto de 4-fcrmílbenzenossulfonil.
(1,0 g) em MeQH (10 ml) adicionou-se MaHCO-, (0,425 g, s) , seguido por S-{-) -3-h.idroxipirrolid.ina (0,533 g) , e a mistura foi. submetida a agitação sob RT durante 1
114/149
h. O produto foi filtrado através de celite, concentrado para proporcionar um õleo, e cromatografado em silica (3% MeOH/DCM) parti proporcionar 4-(3-hidroxip.írrolidina-1-sulf.onil} -benzaldeido (1,14 g) .
Etapa Bi A i-(4-cloro-2-fenilaminofenil)etanona (0,500 g) e 4 (3-hidroxipírrol.idine-l·sulfonil) -benzaldefdo (0,519 g) em MeOH (10 mi) aoicionou-se NaOH (1,68 nil, 2 N aq) , e a mistura foi submetida a agitação durante a noite sob RT. 0 produto vermelho alaranjado soltou-se da solução, e fo.i coletado em um funil de vidro sinterizado, enxaguado com agua, e coletado em MeOH. O produto foi concentrado, então cromatografado em silica anidríca (100% DCM 0-10 min; 2% MeOH/DCM 11-30 min) para proporcionar l-(415 cloro-2- fenilamino-fenil.) - 3 (4- (3-hidroxi-pirrolxdina-
1- sulfoníl) -fenil] -propenona (0,588 g) .
Etapa Cs Procedendo-se conforme descrito no fíxemplo 13, Etapa C, hidrogenou-se 1-(4-cloro-2feni.lamíiio -fenil) -3-- -4-(3-hidroxi -pxrrolrdina-120 sulfon.il) -fenil] -propencna para produzir 1-(4-cloro··
2- funílamino -fenil) -3- (4- (3-h.idroxipirrolidína-1aulfonil) fenil] -propan-l-ona na forma de um sólido oleoso, amarelo.
Etapa Di A 1-(4-cloro-2-fenilamino-fenil) -325 (4 (3-hldroXÍpirrali.di.na-l - sulfon.il) -fenil] -propau- -1ona (0,150 g) em tolueno adicionou-se cloreto de metil oxalil .(0,6..ml}.. A mistura de reação foi aquecida para <W“C durante 3 h, então submetida a agitação durante a
11.5/149 noite sob RT para produzir éster metílico de ácxdo N(5-cloro-2~{3- Í.4 (2-hidroxipiroolidina-l-sulfonil) fenil]propion!!} -fenil) -N-fenil-oxalâmico, que foi usado sem qualquer outra purificação.
Etapa Ex Seguindo-se o procedimento exposto no Exemplo 14, Etapa B, ciclizou-se éster metílico de ácido H-(5-cloro-2-(3-(4-(2-hidroxipyroolidine-l-sulfonil) fenil] propionil} -fenil) -N-fenil·-oxalâmico para formar éster metílico de ácido 7-cloro-3-(4-(3hidroxipirrolidina-1-sulfonil) -benzil! -4-oxo-1-fenil:1 (4-diidroquinollna-2-carboxílico (composto 87), o produto foi cromatografado em silica anídrxca (3% MeCH/DUM 0-10 min; 10% MepH/DCM 11-20 min) t então recromatografado em silica pura com 5% MeOH/DCM. 5t3;
PF « 135,0-136,0*C.
Exemplo 17: Síntese de 2-Acetil-7-cloro-3-[4-(4hidroxipiperidina-l-sulfonil) -benzil] -1fenil-IE-quinolin-4-ona (composto 70)
Etapa Ax A 1 - (4 - cloro- 2 - f enilamino- fenil) - 3 [4-(4-hidróxi-piperidina-1-sulfonil) -fenil] -propan-1 ona (0,200 g) em toluene (20 ml) adicionou-se cloreto de 2-oxopropanoil >0,427 g) . A mistura de reação for aquecida para 12QeC durante 3 h, então submetida a agitação sob RT durante a noite para produzir M-(5-cloro·· 2-(3-(4-(4 -hidroxlpiperidina-1-sulf onil) -f eniX] propio-nil) -fenil) -2-oxo-N-fenil-propionamida, que foi usado sem qualquer outra, purificação.
Etapa 8: A N-(5-cloro-2-{3-[4-(4116/149 hidroxipiperídina-1 · sul fonil) -fenxi] -propioni* ?
fenil} -2-oxo-N-£snil-propionamide em hteOH adicionou-se K3COi (0,096 g) , e a mistura foi aquecida para 80*C durante 1,5 h, então concentrada. O resíduo foi recolhido em EtOAc/-H3O, e a camada aquosa lavada com EtOAc ml) .. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na;;SO..<, e o solvente removido sub pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em silica anídrica (20% EtQAc/hexanos 0-5 min; 60% EtO10 Ac/hexanos 15-20 min; 100% .EtOAc 22-35 min) para proporcionar 2 -acer.il -7-cloro-3- [4 - (4-hidroxipiperi-dina 1- sultoni1) -benzí1] -1-feni1-1H -quinolin-4 -ona {composto 70} < PF « 145,5-147,2*0; M*H 551.
De forma as some .1 hada, procedendo-se conforme exposta anteriormente e substituindo-se os reagentes apropr i ados, preparou - se o composta 2 - acet il - 7 - cl aro - 3 [4~. (4-metilpiperazína-l-sulfonil) -benzil] - 1-fenil- 1H-quinoli n-4 - ona {compos to 72, PF ~ 206,3-2 08,0° C; Μ 550}
Exemplo 18: Síntese de éster metílico da ácido 3(g-cloro-pir.idin-3-imstíX) -7-metil-4-oxo-lfenil-l,4-diidro[l,8] naftiridína-2-carboxílico (composto 83)
Etapa A: Uma solução de 2-cloro-3-acetii-6·· me ti ipiridi na (6,0 g) in 1,4-dioxana í6« ml) fox c®cx* nada cam ácido cânfora sulfônico (20,7 g) e deixou-se sob agitação em um tubo vedado até ficar homogêneo. A mistura foi aquecida para 70eC, adicioxiou-se anflina
117/149 (5,0 g) , e continuou-se cam o aquecimento até todos cs sólidos de precipitação serem xedrssolvicos. Monitorouse o croqresso da reação por resfriamento rápido oe a mostras em Et.OAc/NaHCO3 (sat'd aq) e examinando-se por 5 TL-C (1:2 EtOAc/hexana) . A reação foi concluída depois de 1,5 h, e foi esfriada rapidamente com EtOAc/NaHCQj (ear'd aq), submetendo-se a agitação até cessar o desprendimento de gás < A camada organica foi lavada com MaHCOj (sat'd aq;, filtrada, concentrada, e croraatogra18 fada em silica (1:4 EtOAc/hexano) para proporcionar 2f eni lam ina - 3 - ace t i 1 - 6 - pi r idi na (6,2 g) na t erma de um solido amarelo. M+H - 227,
Etapa B: Dissolveu-se z-fenilamino-3-acetil-6piridina (1,0 g) em MeOH (20 ml) utilizando-se um soni15 cador, seguida por 2-cloro-5-form!iprridina (1.1 g) e
NaOH (2 M, 3,5 ml), A mistura foi deixada, sob agitação sob RT, formando-se um precipitado vermelho.. Q produto foi filtrado, lavado cam MeOH/HjO (2:1, 10 ml), e submetido a secagem sob vácuo para proporcionar l-(620 metil-2-fenilamino-piridiu- 3-il) -3·· (6-cloropiridin-311) -propenona (1,45 g) na forma de um sólido laranj a/verme1ho < M<K - 3 50.
Etapa Cx A uma solução de 1-(e-raetíl-2fenilamino-piri.din 3 -11) - 3 - (6 -cloropiridin-3 11) propenona (1,15 g) em EtOAc quente (40 ml) adicionou-se Ptü3. (0,04 g) , depois do que o vasa foi evacuado e preenchido cam (2x) sub pressão de balão. A mistura ae reação foi aquecida para 60*C durante 2,5 h, então re~
118/149 frigerada para a RT, filtrada através de celíte, lavada cosa THF/-EtOH, concentrada, e cromatogratada em aplica (EtQAc/hexano 1:1) para proporcionar '1 -· (6-metii -2fenílamino-piridin-3-il) -3-· í6-cloropiridin-3-il} propan-l-ona (1,0 g) na forma de um sólido amarelo. M*H ::: 352.
Etapa ΣΗ A uma solução de 1- (6-metil-2fenilamiuo-piridin-3 -il) -3 -(6--cloropirídin-3-il) propan-l-ona (0,9 g) in toluene (5 ml) e THE (10 ml) 10 adicionou-se cloreto de metil oxalil (0,56 g), e a mistura foi aquecida para 80*0 durante 2,5 h. O produto foi concentrado para uma solução vermelho escuro de ester metílico de ácido 8-{-3-[3-(6-cloropiridin-3-il) prop!anil] -6-metil -piridin-2-il} -E-fenil-oxalâmico em tolueno, que foi usada sem qualquer outra purificação.
Etapa Es A uma solução de éster metílico de âcido N-(-3-[3-(6~cloropiridin-3-il) -propicnil] -6~ metil --piridin-2-il} -K-fenil-oxalâmico em tolueno adi20 cionou-se MeOH, e a mistura colocada, em usr banho quente preaquecido a 90*0. Adicionou-se KpXh (0,9 g) ? que produziu, uma mudança de cor imediata. A mistura foi refrigerada para a RT, diluída com EtOAc, e lavada com bid (0,3%, em peso, aq, 2x) . camada orgânica foi .25 submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, e concentrada» O produto foi dissolvido em EtOAc quente, e deixado esfriar para a RT. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com EtOAc para proporcionar éster metílico de ácido 3-(6-cloro-piridin-3-imetil) -?-metil-4-oxo-lfeni1 -1,4 - diidro [1> Si naftiridina-2 -carboxílico (composto S3 5 (0,14 g) na forma de um solido bronzeado. M+H :=: 420, PF - 220,0-220,5.
Exemplo 19s Síntese de áster metílico de ácido 3(Piridin -3-imefcil) -7-metil-4-oxo~l-fenil1,4~diidro[1,81 -naffciridina -2-carboxílico (Composto 84)
Etapa Aí Adicionou-se 1-(6-metil-2--feBÍiaminopiri.din-.3-il) -3 - (6-cloroplridin-3-il) -propenona (0,30 g) a EtOH (3 ml} , seguido por THE (6 ml) , toluene (6 ml), EtQH adicional (cerca de .2 ml), e Pd/C (10%, 0,02 g) . O vaso foi evacuado, então reenchido com. H2 (2x) , envelhecido durante 1 h sob RT, então a 60’C durante 3 h. A mistura foi deixada esfriar para a RT durante a noite, então adicionou-se uma alíquota adicional de Pd/C (10%, G.02 g) , a mistura foi aquecida para 75*C durante 8 h, então deixada esfriar para a RT durante a noite. G produto foi filtrado através de celite, lavado com EtOH, concentrado, e cromatografa.de em silica (1x1 EtOAc/hex para 5% MeOH/EtOAc/hex) para proporcionar 1(6 -met il - 2 - fen 11 ami.no - p ir i dí n - 3 - il) - 3 -pir idin - 3 ilpropan-1-ona (0,14 g) na forma de um óleo amarelo, EUH =:: 318 .
Etapa Bt Procedendo-se conforme exposto no Exemplo 13, Etapas Ώ e E, produziu-se o composto enter metílico de ácido 3-{piridin-3-imetil) -7-metil-4~oxo1- fed1-1,4-diidro-[1,8] -nafti r idina- 2 -carbox ί1ico
3.20 / 14 3 (composto 84 j (28 mg). M-í-M - 386.
Exemplo 2£k Síntese de éster metílico de ácida 3~ (6 - sãs t axi ca rboni 1 -piridin - 3 > i Ime 111) ~ 7 ~ ^etil-4-oxo-l-fenil-l,4-diidraIl, 8] naftiri5 dina-2-carbaxílico (Composto 100)
Etapa At Colocou-se em uma bomba uma mistura, de 1 - (8-metil -2 -fenilamino-pi.ri.din-3-.il) -3- (6 cloropiridin-3 il) -propan-l-ona (1, â g) ,. Et;;N (lfu ml) f MeOl-l (30 ml.) , e (R-BINAR) PdCl;< (43 mg). Purgou-se 10 então o ar da bomba., pressurizou-se para 344,7 kPa (SO pai) com monóxido de carbono, e aqueceu-se para 100 durante 3,25 h. A bomba foi então refrigerada para 50*C, aberta, e deixou-se esfriar para a ET. O produto sólido foi recolhido em DCM, a cristalizado a partir de 15 DCM/MeüH para proporcionar éster metílico de ácido 5[3- (6-metil-2-fenílamino-piridin 3-i 1) -3-oxo-propil] piridina-2-carboxílico (1,7 g) na forma de um solido amarelo. M-s-H - 376.
Etapa Bs Dissolveu-se éster metílico de áciuo 20 5-[3-(6-metll-2-fenílamino-piridin-3“il) -3oxo-prop.il] •pirldina-2-carboxilico (1,7 g) em tolueno (15 ml) e THF (30 ml) sob Ns a 80ftC, Adicionou-se cloreto de monometil oxalíl (2,2 g) , e a mistura foi aquecida para 80’C durante 3,5 h, tornando-se de uma cor vermelho ôs.25 curo/preto. A mistura foi refrigerada para a RT e concentrada para um sólido, então dissolvida em MeOH e aquecida novamente para. 80 &C. Adicionou-se RzCOj (0>-8 g) , a mistura foi aquecida para 80&C durante 30 min,
121/149 acrescentou-se uma parte adicional, de K^CCh >0,8 g; , e a mistura fui aquecida outra 1 h. 0 produto tor coletado em EtOAc e Η?0, a fase organíca .lavada -<.om .HsQ (lx) t submetida a secagem sobre MgSCg, filtrada, con5 centrada, e cromatugrafada em silica (2:3 EtOAc/ hexa.ru? para 100% EtOAc} para proporcionar éster metílico de ã c ido 3 - (6 - metoxí carbon! 1 -pi r ídin - 3 - timet 11} - 7 ·· met. x 1. ·
- oxo -1 - f en 1 1-1,4- d i i d r o [ 1,8] - n a f t .1 r i d i na - 2 carboxílico (composto 190} (0,38 g) na forma ae um so10 lido amarelo. M-*H ~ 444, PF - 177,9 - I?8,0”C.
Exemplo 21í Síntese de ester matilxeo de acxdo 3(6»M«tanossulfonil-piridin-3-imeti1) -7metí1-4-oxo-1-fanil-1,4-diidroí1,8] naftiri~ dí na~2 -earboxí1ico (Composto 92)
Etapa Aj Dissolveu-se 1-(Smetil-2-tenxlaminopiridin-3-11 5 -3- {6-cloropiridin-3-.il) -prupa.n- 1-ona (0,42 g) em NMP (3 ml), adicionou-se NaSMe (0,34 g) , e a mistura foi aquecida para 150 C em um mxcroondas durante 1 h. O produto foi coletado em EtOAc/H^O, a cama20 da orgânica, lavada com. LiCl (2x, 0,3%, em peso, aq; , submetido a secagem sobre MgSO*, filtrado, e concentrado na forma de um óleo vermelha para proporcionar 3-(6met capt op iridin - 3 11) -1 - í 6 -me t í 1 - 2 - f eni 1 - ami nopir id an 3-1.1} -prupan-l-ona (0,4 g) .
Etapa Dissolveu-se 3 (6-mercapcopiridin-3il) -1- (6-met.il-2- fenilaminopirídin-3-il) -propan.-l-o.ua (0,.4 g} em D.MF {5 ml} , adicionou-se iode to de metila (0,05 ml) a, seguido por K3COà (0,138 g) . A mistura de
122/149 reação fed deixada assentar sob RT durante 2,5 h, então trabalhada era EtOAc/H/J. A camada orgânica foi lavada cora Li.Cl (2x, o, 3%, peso, aq) , submetida a secagem sobre MgSOs, filtrada, concentrada, e cromatogratada sobre silica (12 g, 1x2 EtOAc/hexano) para proporcionar
- (6 - me t i 1 - 2 - f en 11 ami no - p i r idin - 3 - i 1) - 3 ~ (6 - me t i 1 - sulfanil-piridin-3-íl) -propan-l-ona (0,23 g) > «=
264>
Etapa Cs Dissolveu-se 1 - (6-raetil-2-fenilami.nopiridin-3-iI) - 3 -(6-met11sulfani1-piridin-3 -11) propan-l-ona (0,23 g) em DMF (5 ml), e adicionou-se Oxone (0,32 g) . A mistura foi submetida a agitação sob RT durante a noite< Acrescentou-se uma pequena quantidade adicional de Oxone, e a mistura foi submetida a agitação um adicional de 3 h, então trabalhada com EtOAu/HsO, a camada orgânica lavada cora LiCl (2x, 0,3%, era peso, aq) , submetida a secagem sobre MgiSO*, e concentrada para proporcionar uma mistura 2:1 de l-(6-metil-
- f enilamino-piridin- 3 -11} -3 - (6 - met ilsulf onir -pi.ri.cin3-il) -propan-l-ona e 1- (6-metil-2-fenilamino-piridin-
-il) -3 -{6 -metilsulftail-piridin-3-11) -propan-1-ona (0,22 g) na forma de um óleo vermelho-laranja, que foi usado sem separação, Mdí » 396 (sulfcn.il) e 380 fsulfinil) Etapa Dí Dissolveu -se uma mistura 2x1 de l-(6me t i I - 2 - f en i 1 am ino -piridin-3 - i 1) 3 - (6 - me t i 1 su 1 f on 11piridin-3-.il) -propan-l-ona e 1- (6-metil-2-fenilarainopiridin-3-il) -3 - (6-metil-sulf.inil -piridin-3-.il)
121/149 prepan--1-ona (0,22 g) em TKF (3 ml) e toluene (1,5 ml)» e adicionou-se cloreto de monomet11 oxalil (0,27 g) . A mistura foi aquecida para 80’C durante 2,5 h, concentrada para urn semi-sólido, recolhida em MeGH, e adic.ro·· nou-se K3CO3 (0,22 g) > Esta mistura foi aquecida para 80!íC durante 15 min, então refrigerada para a RT> p produto foi trabalhado em EtOAc/H.aO, a camada orgânica lavada com LiCl (2χ, 0,3%, peso, aq) , submetida a secagem sobre MgSO.«, e purificada por TLC de prep (1:1 EW~
Ac/he.xano) para proporcionar éster metílico de ãcido 3(8 - met anos sul. f oni 1 · p i r idi n- 3 - imet.il) - 7 - met i 1 - 4 oxo -1 fenil-1,4-diidro-[1,8] -naftiridina-2-carboxilico (composto 92) (8 mg) na forma de um sólido amarelo. tUH 484, PF - 217-218*0,
Exemplo 22t Bíntese de éster metílisa de ácido 3(5-metanassulfani1-piridle-3-imeti1) ~7~ metil“4-oxo-1-femil-l,4-diidxo-[1,8) naftiridina~2-oarbox£liao (Composto 34)
Etapa A; Procedendo conforme exposto no Exemplo
21, Etapa. D, fez-se reagir 1-(8-metil-2-fenilam.inopi.rid.in - 3 il) - 3- (6-metilsulfanil-piridin-3 -11) prapan-l-ona (0,2 g) com cloreto de metil oxalil (8,27 g) e K.3CO5 (0f2 g) em toluene (2 ml) e THF (4 ml) para formar éster metílico de ácido 3- (8-metanossulfanil · piridin-3-imetil) - 7-metil-4-oxo-1-fenil-1,4-diidro[1,8] -na£tiridina-2“carboxílíco (composto 94] (0,12
g) .. M+H 4.32, PP « 185,0-186,5*0.
Exempla 23: Síntese de ester mstílicc de ácido 3124/149 (6~metanossulfinilpiridín-3-ilmetil) -7metil-^oxo-l-fsnil-l, 4-diidroU,8] naftiridina-2-carhoxílico (Composto 98)
Etapa A; Dissolveu-se o composto 94 (9,12 g) em
DMF (5 ml), adicionou-se Oxone (0,14 g) , e a mistura foi submetida a agitação durante 30 mm. 0 produto roí separado entre EtOAc e HSO, a camada orgânica lavada com LiCl (2x, 0,3%, peso, aq} , submetida a. secagem sobre MgSO..., e purificada por TI»C prep (1;1 EtOAc/hexano?
para proporcionar éster metílico de ácido 3--(6metanossul f inil pirldin-3-imet 11) -7-metrl -4 -oxo-1 fenil-1,4-diidro-(1,81 -naftiridina-2-carboxílico (composto 96} (5 mg) na forma de um sólido amarelo. M+H 44 8. ............ ........
Exemplo 24 s Síntese de estar metílíoo de ácido 3CS-dimetiXcarbamoil-piridin-S-ilmetil} -7~ met il-4-oxo-1-fenil-1,4-diidro(1,81naftiridina-2-carboxílico (Composto 103)
Etapa A; A éster metílico de ácido 3-(6-20 metoxicarbonil -piridin -3-ilmetil) -7-metil-4-oxo-lfenil -1,4-di idro-[1,8] na f ti.ridina- 2-carboxí1ico {cora posto 100} (0,2 g) em THE (10 ml) adicionou--se LiOH'HsO (0,06 g) and H?O (2 ml), e a mistura foi submetida, a. agitação sob R.T durante 1 h. 0 produto foi recolhido em
2S EtOAc, lavado com H;;0 e HC1 (2M, 2 ml), filtrado, e trabalhado com EtQAc e H2O. A camada orgânica foi submetida ά secagem sobre MgSO$, e concentrada para um õleo amarelo. O óleo foi recolhido em EtOAc, .lavada com
H?O, submetido a secagem sobre MgSO«, e concentrado para um sólido amarelo para proporcionar éster metílico de ácido 3 (6-carboxi-piridin - 3-i Imet 11) - 7-met í 1-4oxo-1-fenil-114 -diidro (1,8] naftiridina-2-carboxílico (C,11 g) . - 430 >
Etapa Bi A éster metílico de ácido 3-(ucarboxi- pirídin- 3 -11 met 11) - 7 -metrl-4 -oxo-1 feni 1-; 3 diidro-[1,B] -naftiridina-2-carboxílico (0,095 g) em THF (6 ml) adicionou-se BOP (0,11 g) , seguido por DMA (0,15 ml, 2M em THF) e Base de Hunig (etil-diisopropilamina) (0,042 ml). Sólidos começaram a precipitar- set adicionou··se DCM até todos os sólidos se dissolverem, e obteve-se uma a mistura de reação homogênea. A mistura foi submetida a agitação sob RT durante 1 h, então acrescentou-se uma alíquota adicional oe BOP, base de Hunig, e DMA, e a mistura foi submetida a agitação sob RT durante a noite.. O produto foi trabalhado com EtOAc e Hs0, lavado com NaHCO, (aq) e H:iQ, e submetido a secagem sobre MgSG*< 0 produto foi concentrado, aplicado a uma coluna de gel d.e silica com EtOAc, e submetido a eluição com EtOAc/MeOH, e concentrado para proporcionar éster metílico de ácido 3- *.6-dime t i 1 · carbamoi 1 -pirídi n. · 3 i Ime ti 1) 7 -met i 1 - 4 - oxc 1 fenil 1 ,· 4 -diidro- (1,8] naf tiridina -2-carboxílico (composto 103) (80 mg) na forma de um sólido amarelo pálido. M*H - 457? PF « 23S,O-236,OeC.
Exemplo 25s Síntese de éster metílico de ãcidc 3(5-etilcarbamoil-piridin-3-ilmetil) -7-metil126/3.49
4-oxo-l-fenxl-l,4-diidro [1,8] naftiridina-Scarboxxlíca (Composto 101)
Ά deter metílico de ácido 3 ·· (6-carboxí-piridin3-ilmetxl) -7-metíl-4-oxo-l-feníl~l,4-diídro- [I, ?>] naftirxdina-2-carboxílico (8,11 g) esi DCM adicionou-se BOP (0,14 g) , seguido por etilamina (0,03.6 g) e Base de Hunig (0,06 ml), e a mistura fed submetida a agitação sob RT durante a noite. O produto foi recolhido es: EtOAc e HSO, lavado com NaHCO., (aq) , e submetido a secagem sobre M.gEQj, então filtrado, concentrado, e purificado por TLC prep utilizando-se 100% EtOAc, para proporcionar éster metílico de ácido 3-(6-etii.carbamoxl-piridm3 - i Imet il} · 7 -met 11 - 4 - oxo -- 3. · fenil - X, 4 - d 1 idro 11,8 ] naftiridins-2-carboxílico (composto' 101) na forma de um solido incolor. - 457.
Exemplo 25 s Síntese de éster metílico de ácido 3(6-Metoxipiridin-3-ílmetil) -7-metí1 -4-cxo1-fenil -1,4-dxídrc[X,8] naftiridxna -2» carboxílica (Composto 102)
Etapa A; A X (6-meti.l-2 -fenilaminopiridín~3~il)
-etanona (0,5 g) in MeOH (12 ml.) adicionou-se carboxaldei do de 6-metoxí-3~piridina (0,5 g) , seguido por MaílH (2 M, 1,75 ml), e a mistura, foi submetida a agitação sob RT durante a noite. O sólido que se precipitou foi filtrado, lavado com MeOH, e submetido a secagem sob vácuo para proporcionar 3-(S-metoxi-piridin-S-íl) -1(6 - me t x 1 -2 ~ feni1- ami no - p .1 r i dí n - 3 · í 1} -pr open ona (0,71
g) na forma de um sólido amarelo açafrão brilhante, M-s-H := 34 6.
Etapa E: A 3- (6-metOXÍ-pxriain-3 ~ 11) -r~’bmetil-2-fenil-amino-pirxdxn-3-xl) -propenona (0,71 g) em THE (20 ml; e EtOH (10 ml) adicionou-se uma pequena quantidade de Pd/C. O balão de vidro foi evacuado, reenchido com Hj duas vezes, e deixado sob agitação durante a noite sob RT. Q produto foi filtrado atxavéb de cell, te, lavado com EtOH, concentrado, submetido a eluiçao a partir de coluna de gel de silica com .30:/0 EtOAo/hexano. As frações que continham produto foram coletadas e concentradas para proporcionar 3-(6-metox.ipi r id in - 3 il) 1 - (6-met 11-2- fenil - amino - pi r id in···.» il j prooan-l-ona (0,70 g) na forma de um sólido amareis pálido. Μ·*Η 34 8.
Etapa C: A 3-(6-metoxi-piridin-3-il) -1-(6met il - 2 - fenil - amino- pir idin-3~.il) ·· propan - l~ona ( 0, /U
q) em THE e toluene adicionou-se cloreto de metil oxa111 (0,99 g) ,· seguido por TEA (0,5 ml) para solubrlizar os sólidos que se precipitaram da solução, A pasta fluida resultante, foi aquecida para 80C durante 3 h, então concentrada e re-suspensa em MeOH. K2COS (0,70 g) adicionou-se, a a mistura foi submetida a agitação a 80“C durante 30 min. 0 produto foi trabalhado com EtOAc e H:;O, e concentrado para um solido amarelo. O sólido foi recolhido em MeOH, aquecida para 70*0, acrescentouse uma alíquota adicional de K3CO3 (0,70 g) , e a mistura foi. submetida a agitação durante. 90 min. O produto foi trabalhado com EtOAc e H2O, concentrado, submetido
128/:149 a secagem sobre MgSCq, eluído a partir de uma -coluna de gel de silica (30; 70 EtOAc/hexano), e concentrado para pronorcionar éster metílico ce ácido 3-',8metoxipiridin- 3~ilm.et.il) - 7-metil~4 -ox.o-l - fers.il - x f <*5 diidro[1,81 naftiridina-2-uarboxílico (composto 102) (1.4 0 mg) na forma de um sólido amarelo. M*H - 416; PF 176,0-177,0’C.
Exemplo 27í Síntese de ester metílico de ácido 7~ £luorc-3-(4-metanossulfonil-piperidin-11Q ilmetil) -4-oxo-l-fsuil-l,4-diídre-quinolína2-carboxílico (Composto 126}
Etapa At Combinaram-se ácido 2-bromo-4fluorobenzóico (2Q g; , anilina (10,2 g,> , R^Cíl; (13,.9 g) , oxido de Cu(I) (Aldrich 20822, 648 mg) e pó de Cu 15 [3 μ, 560 mg) em etoxi-etan.ol (3 0 ml) e aqueceram-se sob refluxo (130-135*0 durante 4 h sob . A reação foi considerada completa por LCMS e ThC. A mistura, fox refrigerada para a RT, diluída com Hs0 (30 ml), e neutralizada para pH 7 com HC.i conc., formando um precipi20 tado. O produto foi. filtrado, lavado com K20, e submetido a secagem a 55 C durante 3 d em um forno a vácuo para proporcionar ácido 4 -fluoro-2-fenilamino-benzóico (17.7 g;.
Etapa Bs Dissolveu-se ácido 4-fluoro-225 fenilamino-benzóico (17,7 g) em. DMF (180 ml), e foi submetido a agitação cora 1,1'-carbonildilmicazol <14,91 g) sob bb a 60cC durante .30 min. Adicionou-se cloridrato de N.G-dimetil-hidroxilamina (8,97 g), e prosseguiu
129/149 p r αρ o r c 1 ona r.
benzam ida. í 11 se com a agitação a 60*C dux ante 4 h. O DMF foi então removido sob alto vácuo, e o resíduo preto dividido em EtOAc e salmoura, e cromatografado (EtOAc/hexano} para
-fluoro-lí-me taxi-h-met 11-2- tem 1 - aminog) <
C? Dissolveu-se á-fluoro-K-metcxi-hmet.il-2-f eni 1-ami no-ben zami da (12,5 g; em THF (lou m.·. s a 0<:C, a adicionou-se lentamente vinil-MgEr (84 ml, 1 M em THE) . A mistura foi submetida a agitação durante 2 h a O’C( então resfriada rapidamente com HC1 (0,5 M, 200 ml). O produto foi extraído com EtOAc, e cromatografado com EtOAc/hexano (10-80%) para proporcionar 1-(4fluoro-2-fenilamino-fenil) -propenona (4,0 g) na forma de um óleo amarela.
Etapa D; A uma solução de 1- (4 - fiuoro-2-fenilamlno-fenil) -propeno.ua (480 mg) em Et OH (8 ml) adicionou-se K2CO3 (~150 mg) e 4-met 11 sulfonilpiperidina (326 mg) . A mistura foi submetida a agitação durante 24 h,< diluída com EtOAc, e filtrada. O produto foi recuperado por cromatografia (0-30% MeOH/DCM) para proporcionar 1{4-fluoro-2-fenilamino-fenil) -3-(4-metanossulfoni1 piperidin-1-11) -propan-l-ona (598 mg) na forma de um solido amarelo,
Etapa E: A uma solução a 8*0 de l-(4-fluoro-2fenílamino-fenil) -3- (4-metanossulfan.il-piper.idin-l-il) -propan-l-ona (500 mg) em THF (8 ml) sob tb adicionouse UaHMDS Í3(l ml, 1 M em THE). Depois de 5 min, adicionou- se ester metílico da ácido cloro-oxoacético
Ο / '14 9 (0,28 ml), e a mistura fol submet ida a agitaçao durante h a 0®C, então durante 1 h sub RT < A mistura de reação foi resfriada rapidamente cora NH^Cl (sat 'd aq) , extraída com EtOAc, e cromatografada (0-20% MeOH/DCM) pa~ ra proporcionar éster metilico de ácido 7-f lucro-3- (4~ met anossul funil -p iperidin-1 - ilraet 11} - 4 ~ oxo -1 - teu.il
- di idro ·· qu inol i na - 2 - earbox 11 i co (301 mg, Compos to 1.20). M+H - 4 73: PR - 190,0 - 191,0 ’C.
Exemplo 28í Síntese de 2-metnxi-etil éster de ácido ; 0 3-benzil-7-£luoto-4-oxo-1-fes il-1,4- di idro quinolina~2-carbox£licG (Composto 130}
Etapa A: A uma solução a 0°C de 4-fluora-Nmetóxi-N-raetíl-E-fenil-amino-benzamida (10 g) em THE (80 ml) adicionou-se lentamente fenetil-MgBr (91,2 ml,
1 M em THF), e a mistura foi submetida a agitação a 0eC durante 30 min, seguida por 1 h sob RT. A mistura de reação fci então resfriada rapidamente com NH4C1 (sat'd aq) .. extraída com EtOAc, e cromatografada (0-40% EtOAc/DCM) para proporcionar 1- (4-f.luoro-2 - fenilamino20 fenil) -3-feniI-prspan-I-ona (11,34 g) na forma de um sóiido amare1o.
Etapa Bs A. uma solução de cloreto de { [5fluoro-2 (3-fenil -propionil) -fenil.) -fenil-amino) oxo-acetil (540 mg) em THF (3 ml) adicionou-se 225 metóxi eta.uol (0,12 ml), seguido por Et;?N (0,22 ml). A. mistura de reação tornou-se uma pasta fluida de cor araarelo pálido: acrescentou-se THE adicional (2 ml; , e deixou-se a mistura assentar durante 1 h. A. mistura foi
121/149 então resfriada rapidamente com NH^Cl (sat'd aq) .< extraída com EtOAc, lavada com salmoura, e concentrada para -proporcionar 2-metoxi-etil éster de ácido N-Lbf lucro-2 ( 3 - fenil -propionil) - fenil] -N- feni1-oxal ãmxco (504 mg) na forma de um óleo.
Etapa Ct A uma solução de 2-metoxi-etil éster de ácido N- [5- flucra-2- (3-fenil-propionil) -fenil] -Nfenil-oxalâmico (500 mg) em MeOH <10 ml) adicionou-se K-CCg (-150 mg), e a mistura de reação foi aquecida sob 10 refluxo sob durante 1,5 h. A mistura foi então refrigerada, os sais filtrados, e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi cromatografado (0-20% MeOH/DCM) para, proporcionar 2-metoxi-etxl éster de ácido 3benzil-7-fluo.ro- 4 -oxo- 1-fenil-l , 4- -diídro-quinolina-215 carboxílico (Composto 130). - 4 32; PP ~ 3.68, o1:69, 0°C.
Exemplo 29: Síntese de 3-benzil~7~cl©ro-2“Oxazol~2il-l-fanil-lH-quinolin-á-ona (Composto 140)
Etapa Aí Colocou-se em suspensão ácido oxazol20 2-carboxílico (0,5 g) em DCM (3.5, ml), e adicionaram-se gotas de DMF sob N2. A.dicionou-se lentamente cloreto de oxalil (674 mg), e a mistura de reação foi submetida a agitação até cessar o horbulhamentc (cerca de 2 h). o solvente foi removido in vácuo, e o resíduo recolhido em toluene (15 ml)* Adicionou-se i-(4-cloro-2fenilamino-fenil) -3-fanil-propan-1-ona (1.,48 g) , e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 h. 0 produto foi refrigerada, a solvente removido in vacuo, e o
132/149 resíduo cromatografado (0-20% MeOHtDCM) para proporcionar [5-cloro··2 - (3-fenil-propionil) -fenil] -fenil-amida de ácido oxazol-2-carboxílico (697 mg) na forma de um põ amarelo pálido.
Etapa Et Dissolveu-se [5~clora-2-(3-fenilnropíonil) -fenil] -fenil-amída de ácido oxazol-2carboxílico (387 mg) em MeOH seco (2U mi.) and K^CO,? (100 mg}, e aqueceu-se sob refluxo durante 1,5 h, (3 produto foi então refrigerada, o solvente evaporado, e 10 o resíduo cromatografado (0-30% MeOH/DCM) para proporcionar 3 - benz i 1 - 7 - c 1 oro - 2 - oxazol - .2 - i .1 · 1 - tem 1 - 1H quinolín-4--ona (Composto 140, 233 mg), PF ~ 219,0220, (FC.
Exemplo 30í Síntese de 3-(l-metil-lH-pirazol-415 ilxaetil} -1-feníl-7-trifluoro-metil-lH- [1, 8] naftiridin-4-ona (Composto 129)
Etapa At Misturou-se 1 -(2-fenilamino-6trifluoremetil -piridin -3--Í1) -eta.nona (0,1 g) com 1metil-IH-pirazol-4-carbaldeído (39 mg} e NaNH>: (2 N, 2 20 ml) em MeOH (10 ml) e submeteu-se a agitação durante a noite sob RT. O sólido laranja claro que se formou foi filtrado, e submetido a secagem em um forno a vácuo para proporeionar 3 - (1 -metil 1H -pirazo 1 -4 - í 1) -1 - (2 fenil-amíno-6-trifluorometil -piridin-3-il) -propenona 25 (45 mg),
Etapa Bt Dissolveu-se 3-{l-metil-lH-pirazol-411} -1- (2-fenílamino-6-trifluoromet.il -piridin-3-il) ·· propenona (45 mg) em EtOAc (25 ml), adicionou-se Fd/C
133/149 (10%, 30 mq) , e a material de partida hidrogeuacij com H·.: (balão) durante 1 h. Q produto, 3~ !.1 -meti*.- χΗp i r a zol. - 4 -i1) -1-(2 - f en i1 am ino 8 -1 r i f. 1 uorome t 11 piridin-3-il) -propan-1-ana, foi filtrado, concentrado, e usado sem qualquer outra purificação.
Etapa C í Dissolveu- se 3--(1 -met i 1 - 1H pi ra sol - 4 11} --1-- (2“fenilamino-6-trifluorometil -pxridin-.s·· xl; propan-l-ona (-45 rag) era toluene (10 ml) com éster metílico de ácido cloro-ozo-acétxco (0,2 ml; e aguecxda para 110*0 durante 72 h, então re.frigerou-se< O produto foi concentrado in vácuo, então dissolvido em MeOH (j.0 ra.i) cura KaCOx (0,2 g) , e aquecida para 50 *C durante 15 min. Ό produto foi refrigerado, filtrado, e concentrado para proporcionar éster metxlico de ácido 3-{l-raetxl1H --pxrarol-4-iIraetil) -1-4 -oxo-f enx1 - 7 -trifluorometi1l.H-[l,8j naftiridína-2-carboxílico (Composto 129} . M+H :== 443.
Exemple 31s Síntese de éster metálico de ácido ΙΟ -assino fenil) -3-benzil -7-metil -4-oxo-l,4diidro -[1,81 ~naftiridiua-2-carboxilioo (Cosspnsto 105)
Etapa As Misturou-se 1- (2-cloro-8 -meti.1 píri.din-3-il) -etanona (0,4 g) com 3-nitro-fenilamina (0,33 g) , Pd (OAC)S (16 mg), ΒΙΝΆΡ (45 mg), CaCO:} (0,25 g) , e Et.3N (0,2 ml) em toluene (10 ml), e aqueceu-se para 100GC durante 4 d. O produto foi então filtrado e concentrado para proporcionar 1 - [8 -metí 1-2-(3 -nit.rofenilamino) -piridin-3-il] etanona (0,2 g).
134/149
Etapa Bs Misturou-se 1-[6-metil- 2 -{3 η í t rofeni lamino) -pi ri d in - 3 -11 ] ·· etanona (0,2 g ,> com 4 metanossulfonil-benzaldeído (0,135 g) e □ S. 2 ml) em MeOH (10 ml), e submeteu-se a agitação durante a noite sob RT. 0 sólido amarelo que se formou foi filtrado para proporcionar 3- (4-metanossulfonil~fen.il) -1[6 -metil- 2 - (3-ni trofenilamino) -pirldin- 3-il] propenona (0,33 g).
Etapa Cs Hidrogenou-se 3 (4-metanossul fonír10 fenil) -1- [6-metil-2- (3-nitrofenilamino) -piridin-3-il]
-propenona {125 mg) com RhCl(PPhs)< (30 mg) em tolneno (20 ml) utilizando-se H?_ a 455,0 kPa (66 psi) , a 60'C durante 7 h, para proporcionar 3-{4-metanossulfonil~ fenil) -1- [6-metil -2- (3 -nitro-fenilamino) -piridin-3·· 15 11] -propan-l-ona (-100 mg).
Etapa Di Dissolveu-se 3- (4-metanossulfon.ilfenil) -1- [6-metil-2·· (3 nitro-fenilamino) -plridin-3il] -propan i-ona (0,1 g) em THF (5 mi). Adiozonou-se estar metílico de ácido cloro-oxo-acético (0,1 ml), e a 20 mistura foi aquecida por microondas a 80‘C durante 1 h.
produto foi concentrado, o resíduo recolhido em MeOH (5 ml), adicionou-se Κ»α>Λ (0,1 g) , fô a mistura aquecida para 50;íC durante 15 min. 0 produto foi refrigerado e concentrado, e purificado por TLC prep (50% EtOAc/hex.a.no) para proporcionar éster metíi-ico de àcioo 3benzil- 7-metil-1-(3-nitro-fenil) -4-oxo-X,4-ei idro[1.,8] -naft iridina-2-carboxílico (Composto 104, -20 mg). Mí-H - 508.
135/149
Etapa E: Dissolveu-se o composto 104 (15 mg) em EtOAc (IO ml) com Pc/C (10%, 5 mg) , e hídrogenou-se u~ tilizando--se H2 (balão) durante 2 h. 0 produto foi filtrado, concentrado, e purificado por TLC prop (50/50 5 EtOAc/hexano), então 10% MeOH/DCM para proporcionar éster metílico de ácido 1· (3-aminofen.il) -3-benzíl·-'?metil-4-οχα-Ι,4-diidro[1,8] naftiridina-2-carbaxilico (Composto 105, 2,4 mg). - 478.
Exempla 32s Síntese de 1-(6-azdno-piridin-2-il) -3lO benzí 1-7 -alora~2-axazal- 2 ~ il ~ 1H ~ quinai in~ 4 aaa (Composto 141)
Etapa A: Aqueceu··se uma mistura de ácido 2bromo-4-clarobenzÓico (5 g) , 2,6-diaminopiridina (8,95 g) f KàCOa (3,18 g> . pó de Cu (0,13 g) e óxido de Cu(I) 15 (0,15 g) em etoxietanol (10 ml) at 130eC durante 2 h, até a reação ser concluída (tal como donfirmado por tic) . A mistura foi refrigerada, para a RT, e adicionouse água (78 ml) e carbono ativado, e a. mistura fai submetida a agitação durante 3 h. O produto fox então £1120 Irado, e adicionou-se HC1 (4 M) atê ser alcançado o pH
7. O precipitada castanho resultante foi filtrado e submetida a secagem em um forno (50<5C, pressão ~ 30. mbar) durante a noite para proporcionar ácido 2-(5amino-piridin-2-ilamino) 4-olarobenzoico (2,4 g) ♦
Etapa Bj Aqueceu-se uma parta fluida de ácido
2- (6-ajKjino-pirid.in~2-ilamino) -4-clorobenzóicc (2,4 g) e 2,5 -haxan.odio.na (1,04 g) e ácido p-toluenossulfôníco (0,15 g) sab refluxo em um purgador Dean-Stark durante
S4 h. A mistura resultante fax refrigerada para a RT e filtrada, então foi submetida a agitação cos Η,Ο <,50 ml) durante a noite,, filtrada, e submetida a secagem para proporcionar ácido 4-cloro-2·· |6- (2,S-aimetxxpxrrol-l-il) -piridiu-2-ilamino’J -benzóxco (2,4 g) .
E tapa C* -Submeteu-se- a agi tação uma mistura ne ácido 4-eloro--2- [8- (2, S -dímetíl -pirrol-1-ir) --piridin2-ilaminoj -benzôico (4,2 g) em DMF (25 ml) e carbonxldiimida (2,4 g) a 6Q°C durante 30 min, e adicionou-se M-metóxi -N-metilamina (1,41 g) < A mistura foi submetida a agitação a SO^C durante 16 h, então os voláteis eva norados, e a reel.duo dividida entre EtOAc e H^O, então entre EtOAc e HQ1 (0,1 N aq) . A fase orgânica foi adsorvida em silica gel e cromatografada. Gromatografia em silica (80 g) contra he.xano/EtOAc (100:0 até 50; 50) proporcicsnou 4·Ήογο-2- [t- (2,5-dimetíl-pirrol 1-xlj piridin-2-1lamino] -N-metoxi-^-meti 1 -benzamida (~1,6
g) ·
Etapa X>; Refrigerou-se uma solução de 4-cioro2 - (6- (2,5-dimetil-pirrol 1-il) -piridin-2 ilamino] -Nmetóxi 14 -metil -benz&mída (1,55 g) em THF (20 ml) em um banha de gela, e adicionou-se. solução de fenetxlGrignard (10 ml, 1 M em THF) par meio de seringa. A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob RT, resfriada rapidamente com NH4CI (aq), extraída com EtOAc, e adsorvida em silica. 0 produto fui cromatografa.de em silica (80 g) (hexano/EtOAc 100:0 para 50:50) (ou. utilizando-se DCM/MeC-R) para proporcionar 1 -{4137/149 cloxo-2~ [6- Í2( 5 -dimer il-pirrol 1-11) -p.irrdin-2i 1 amino] - fen 11} ·· 3 - fen 11 - proper. -1 >ona.
Etapa Es Tratou-se. uma mistura de ácido oxazol2-carboxílico (147 mg) e DMF (2 gotas) em DCM (1 ml) com cloreto de oxalil (127 μΐ). O desprendimento de gás cessou depois de 2 h. Adicionou-se CHClj (2 ml), removeram~se os voláteis em um forno a. vácuo «40C, 290 mbar) , e o óleo residual foi dissolvido em THF (2 ml) para formar a solução A*. Tratou-se uma mistura de 110 { 4-elo.ro--2 - [6- ( 2 < 5-dimetli-pixrol-1 - il) --píridi.n- 2 ilamino] -fenil} -3--fen.il-propan-1 -ona {430 mg) em THF (2 ml) com UME (2 gotas) e adicionou-se gota a gota uma solução de NaHMDS (2,5 ml, 1 M em THE). Adicionou-se a solução A (2 ml) gota a gota, e a mistura foi submetida
a. agitação sob RT durante 12 h. 0 produto foi traba.1 nado em EtOAc/HaO e cromatografado (DOí/MeOH 100:0 até 70:30) para proporcionar 3-benzil~7~cloro-1-[6-(2,5d 1 me t i 1 - p i r r ol --1-11) - p i r i d i n - 2 -- i 1 j - 2 - oxa zo 1 - 2 - i 1 -1H quinol in-4 -ona .
Etapa Fí Uma solução de 3-benzil-7-cloxo-1-[6(2,5-dimetil-pirrol-l-il) -piridín-2-ilj -2-oxazoi-2il -lH-quinolin-4-ona (640 mg) em EtQH (3,5 ml) e ãgua {1,3 ml) e cloridrato de hidroxilamina (450 mg) foi submetida, a agitação durante 48 h a 80'?C. Depois ae e25 vaporação dos voláteis, o resíduo castanho escuro foi dividido em EtOAc e H30, e a fase orgânica adsorvida em sí1ica para proporcionar 1 -(6-amino-pi ridin -2 -i1) - 3 benzil-7~cloro-2-oxazol -2-il-lH-quinolin-4-ona (Compos
138/149 to 141). Μ*Η ~ 428; PF - 279,3 - 882(8ύό.
Exemplo 33: Síntese de ester metxlico de ácido 3eiclopxopilmatil~7-metil-4-ox©-l-feuil-l,4'diidro [1,81 naftxridina -S-carboxxlico (composto 142)
Etape As A 1-(6-metil-2-fen.ilamiuc-pir-idin-311) -etanona (0,7 g) dissolvido em MeOH quente (15 ml) adicionou-se ciclopropanocarbaldeído (0,4 g) e NaOH (2 M, 2,5 ml), e a mistura foi aquecida para »0°C durante a noite. A mistura foi então refrigerada para a RT, dx~ .0 vidida entre EtOAc e H,>0, e a camada organise lavada com LiCl (8,3%, peso, aq) , submetida a secagem sobre MgSOí, filtrada, e concentrada, O produto foi purificado por cromatografia de coluna (1:4 EtQAc: hexa.no) , e concentrado para um óleo amarelo para proporcionar 15 ciclopropil-1- (t-metil-S-fenilamino-piridin-3-il) propenona (0,32 g) .
Etapa Bs Di ssol veu - se 3 c i c 1 op r op i 1 -1 - (t - me 1112-feuilamóno-piridin-3-il} -propenona (8,32 g) em E~ tOH/THF/EtOAc (12 ml), e adicionou-se Pd/C (0,02 g, 20 10%, peso) . O balão de vidro foi evacuado e repreenchído duas vezes com H2. Depois de 2 h, a mistura foi filtrada através de cellte, concentrada, e purificada por coluna utilizando-se 1:8 EtOAc/hexano para proporcionar 3-cicloprop.il -1 - (t-metil -2 -fenílamxno'28 pirid.in-3-il) -propan-1-ona (0,34 g) na forma de um sólido amarelo.
Etapa Cs Dissolveu-se 3-ciclopropíl-l-(tmetil~ 2~fenílamino~piridin-3-11} -propan-1-ona (0.3 g} em THF
139/149 e toluene (10 ml), adicionou-se cloreto de oxalxl (0,3 g) . e aqueceu-se a mistura a S0'’C durante 2,5 h. A tura fax então deixada esfriar para a RT durante a noite, então παν amen te aquecida para 80'C durante 2,. τ> h, e 5 refrigerada para a RT para proporcionar éster metílico de ácido N~[3-(3-ciclopropil-propionii) -6-raetil piridin-2-il] -R-fenil oxalãmico,
Etapa »: A éster metílico de ácido N-[3-(3cxclopropil -propionil) -6-metil -piridin-2-il] -Nfenil -oxalâmioo (-0,3 g; dissolvido em tolueno adicionou-se MeOH (5 ml? e K?,CO; (0,3 g) . A mistura foi aquecida para 80°C durante 30 min, refrigerada para a RT, então recolhida, em EtOAc e lavada 2X coat LiCl (0.3%, peso, aqj . O produto foi submetido a secagem sobre MgIS SO4t filtrado e concentrado, então purificado por TIA' prop {1:4 EtOAc/hexano) para proporcionar éster metílice de ácido 3-ciclopropilmetil -7-metil-4-oxo~l~fen.il 1,4-diidro [1,8] naftiridina -2-carbaxÍlico (composto 142) .
Exemplo 34t Formulações
Preparados farmacêuticos para distribuição por várias vias são formuladas conforme ilustradas na Tabelas seguintes. Ingrediente ativo ou ''Composto atxvo tal αοβ» usado nas tabelas significa um ou. mais dos 25 compostos da Fórmula I.
Composição para Administração Oral j
{ Ingrediente ................................................
( Ingrediente ativo J 20,0%................................................................................
140/14 9
Laotose 79,5% ................................................
Estearato de magnésio U , 5%................................................................... :..........
Os ingredientes sãe mist'axados e distribuídos era cápsulas que contêm cerca de 100 mg cada uma; u.ma cápsula será aproximadamente uma dosagem diária total.
Composição para Administração Oral ..............................................
Ingrediente % psso/peso
Ingrediente at ivo 20,0% .......................................
Estearato de Magnésio 0,5% .............................. ...
Croscarmelose sód ica 2,1)1 ..................................................;
Lactose 76,5% ............................................
PVP (polivinllpirrolidina) 1,0%
Os ingredientes são combinados e granulados utilitando··se ura solvente, tal como metanol. A formula·· ção é então submetida a secagem e levaaa à forma de comprimidos {que contêm cerca de 20 mg decomposto ativo) com urna máquina de formar comprimidos apropriada.
Ingrediente Quantidade
Composto ativo 1,0 g .................................
Ãcido Fumárico ü„ 5 g
Cloreto de sódio „JL..L.SL..................................
Met 1.1 paraben ........................................
Prep i1 paraben 0,05 g·
Açúcar granulado 25,5 g ............ ...............................
Sorbitol (solução a 70%} 12,85 g
Veegura K (Vanderbilt Co. <· __LA.J.................................................
141/149
j Aromat.izante J 0,035 ml ................ j
---------------
iCorantes ________ __1 0,5 m$3 _______________________
| Água dest liada ____ [q.s. para 100 ml__
Os ingredlentes são misturadas para formarem
uma suspensão para admin: .stração oral.
Formulação Parenteral ΐIngrediente_____ j Ingrediente ativo iCloreto de sódio
I............................
Agua para injeção__
Figure BRPI0811601A2_D0056
ί100
Q ingrediente ativo é dissolvido em uma parte da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é então adicionada com agitação para preparar a solução isotônica. A solução é misturada até ao peso com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 micron, e embalada sob condições estéreis.
Formulação de supositórios... ......................................
J í ί Ingrediente............................................ i % peso/pseo........................
pügredients ativo .................................|1.% .......................................
I Polyethylene glyeo.1 1000.................... 74,5¾.....................................
i Polyethylene glycol 4 000 _______ [24,5%.............................
Os ingredientes são fundidos em conjunto e mis··· ttrados em ura banho de vapor, e vazados em moldes que contêm 2,5 g de peso total.
Formulação Tópica
142/149
Ingredientes gramas
Comoosto st iva 0,2-2
Span 50 2
Tween βί) 2
Óleo mineral 5
Pfòtrclato 10
Metil paraben 0.15
Propll paraben 0,05
BHA (hidróxi anisol butilado) 0,01
Apua q,s. 100
Todos os ingredientes, exceto a água, são combinados e aquecidos a cerca de 60<!C cara agitação. Adiciona-se uma quantidade de água suficiente a cerca de 6ô°C com agitação vigorosa para emulsionar os ingredi5 entes, e adiciona-se então água q.s. cerca de 100 g.
Formulação de Spray Masal
Preparam-se várias suspensões aquosas que contêm entre cerca de 0,025-0,5 por cento de composto ativo como formulações de spray nasal. As formulações cp10 cicnalmente contêm ingredientes ativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sõ-dio, dextrose, e assemelhados, Ãciao clorídrico também pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de spray nasal pode ser distribuí15 das por meio de uma bomba de medição de spray nasal que distribuí tipicamente cerca de 50-100 μΐ de formulação por cada acionamento. Um programa de dosagem típico e de 2-4 sprays a cada 4-12 h.
Exemplo 35; Ensaio de JEK in vitro
Mediu-se a atividade de JNK por fosforilação de GST-ATF2 (19-96) com [y~!5Pl ATP. A reação de enzima foi conduzida sob concentrações Km de ATP e o substrato no 5 volume final de 4 0 pl era tampão conteúdo 25 mM HEPE8, pH 7,5, 2 mM ditiotreitol, 150 mM NaCi, 20 raM MgCxj, 0,001% Tween® 20, 0,1% BSA e 10% DMSO. Ensaio de JNK2C12 humana contém enzima ΙπΜ, 1 μΜ ATF2, 8 μΜ ATP com luCi ly-J3P] ATP. O ensaio de üNKlul humana contém IO enzima 2 nM, IpM ATF2, 6 pM ATP com 1 pCi ft-^Pl ATP. O ensaio de JNK3 humana (Upstate biotech 414-501M) contém enzima 2 nM, 1 pM ATF2, 4 pM ATP com 1 p€i íy-'í5P] ATP. 0 ensaio de enzimas foi realizado na presença ou ausência de várias concentrações de composta, Pré-incubaram~ i.5 se JNK e composto durante 10 min., seguido por iniciação de reação enzimâtica mediante adição de ATP e do substrato, A misturai de reação foi incubada a 3 0<:C durante 30 raio. Ao final da incubação, a reação foi concluída por transferência de 25 pl da mistura de reação 20 para 150 pl de 10% de pasta fluida de glutatlona Sepharose® (Amershams # 27-4574-01) contendo 135 mM de EDTA. O produto de reação foi captado na resina de afmxdaae, e lavado em uma placa de filtragem (Mil1.ipore, MABVNGB50) cuia salina tamponada per fosfato durante seis 25 vezes para se remover o radionucleotideo livre. A incorporação de JJP na ATF2 foi quantificada era ura contador de cintilação de míoroplaquetas (Packard Topeount). A potência de inibição do composto na CTN.K foi. medida
144/149
doi valor de IC-x, geruuo a partn de dez curvas de ini -
feição de concentração ajustadas no modelo de 3-
parâmetros: % de inibição Máximo/(1*
{ICm./ [Inibidor] }tovia) . Os dados foram analisados no
Microsoft Excel para avaliação dos parâmetros. Os resultados encontram-se expostos na Tabela 2 seguinte:
Tabela 2í Composto XC^s's vs. JNK1 © JNK2
Composto JNK1 (pb JNK2 (μΜ)
66 0,018'1 0,0445
69 0,0184 0,047
59 0,7226 0,0614
67 0,0304 0,0485
65 0,0328 0,0957
8? 0,0334 0,0832
30 0,0355 0,0863
32 0,0445 0,1289
46 0,0454 0,1367
85 0,0481 0,1178
44 0,0491 0,1682
31 0,0529 8,1812
63 0,0987 0, 212
6’0 0,1342 0,3988
72 0,1544 0,3362
80 0,1.931 0,4773
88 0,2454 0,84 02
64 0,6032 2,0554
60 1,5324 4,9829
100 01 48
5/14.9
Composta OTK1 ίμΜ) JNK.2 <pW
1 1 0 0,0502 0,2014
117 0,032 0,0867
129 0,2523 0,5631.
135 0,2496 2,103
1.41 0,612 2,086
Exempla 36: Ensaio de Produção de XL-6 induzido por TNFa em Ratos ín vivo
Deixou-se que ratas fêmeas Wistar-Ran adquiridas a partir de Charles River Laboratories tossem aclimatadas durante uma semana antes do uso e alcançassem um neso corpõreo aproximado de 101-130 g. AdminiStrouse aos ratos composto de teste (N « 8 por composto) via gavagem oral 30 min antes de uma provocação ^.n^xapex itoneal de 0,5 pg de TNF-α de rato recombinante (Biosource). Coletou-se sangue via cardiacentese 98 min depois da provocação com TJJF-α. Preparou-se plasma utilizando-se tubos de separação de lit.ro heparrna vBD mxczotainer) e congelados a -80*C até serem analisados. Os uiveis de XL-6 foram determinados utilizando-se um kit ELISA IL-6 específico para rato (Bíosource). Determinou-se o percentual de inibição e os valores de EDs& (calculadas coma a dose da composto sob a qual a produção de THF-« ê 50% do valor de controle) . Os resultados estão ilustrados na Tabela .3 seguinte·.
Tabela 3: Inibição de Produção de XL-6
Composto Dose (mg/Kg) Inibição de XL-6 (%)
3 58
0 30 48
Exemplo 37ϊ Ensaio de Produção de XL»6 induzido por Wa em Ratos in vivo
Deixou-se que ratas fêmeas Wistar-Han aquiridas a partir de Charle® River Laboratories fossem aclimatadas durante uma semana antes do uso e alcançassem um peso corpôreo aproximado de 13.4-132 g. Administrou-se aos ratos composto de teste IS (N - 8 por dose) de forma subcutânea 30 min antes de uma provocação intraperi10 toneal de 0,5 pg da TNF-u de rato recombrnante (Binsource) . Coletou-se sangue via cardiocente.se 90 min depois da provocação com TNF-α. Preparou-se plasma uti.lizando-se tubos de separação de l.ítio heparina (BD microt.ain.er) e congelados a -80’C até serem analisados.
Qs níveis de IL-6 foram determinados utilizando-se um kit ELISA IL-8 específico para rato (Biosource). Determinou-se o percentual de inibição e os valores de EDSÍI (calculados como a dose de composto sob a qual a produção de TN.F-a ê 50% do valor de controle) < Cs resultados 28 estão ilustrados na Tabela 4 seguinte:
Tabela 4$ Inibição de Produção de XL-6
Dose (mg/Kg) δ Inibição (%) p vs. veículo
0.03 NS NE
0,1 NS NS
0,3 30,01. 0,01
Dose üag/Kg)
1,. 0
3,0
Inibição (¾)
47.83
54,85
71.15 ρ w. veicule
0.002
0,0003
0.,0002
Exemplo 38: Artrite induzida por Colãgeno ® Koedor
Deixou-se que ratas fêmeas Wistar-Han aquxridaa <% X' L, X.X de Charles River Laboratories com 7-8 semanas fossem aclimatadas durante uma semana antes do cançassem um peso corpôreo aproxxmauo de 120 140 g. Do dia 0 do estudo, os ratos são preparados de forma intradermica (i.d.) em vários locais nas costas com uma emulsão de 100 ng de Sovine Type xí Colragen (Chondrex) em Incomplete Freund's adjuvants {IFA; total de 0,1 ml em 2-3 locais) . A indução de artrite é geralmente observada 12-3.4 dias em relação ao prepare;
entretanto uma injeção de intensífioador de 100 qg de colágeno/IFA é aplicada em torno de 7-10 dias (i.d. até 15 um total de 0,1 ml) na .base da cauda ou um local alternado nas costas para sincronizar a. indução da enfermidade. A dosagem do composto pode ser profilática (partindo-se da hora da intensificação ou 1-2 dias antes) ou terapêutica (Iniciando depois da. intensífreação e coincidindo com as contagens iniciais de enfermidade de
1-2 - vide contagem clínica adiante) * Os animais são avaliados quanto ao desenvolvimento e progressão da enfermidade durante os 23. dias seguintes.
Os ratos são avaliados utilizando-se um ai sterna
148/149 de contagem (descrito adiante), medições de volume de patas utilizando-se um pletismômetro para cada pata, ou medindo-se a espessura da pata ou da junta com *.»m cal.·, bre. As medições de linha de base são realizadas no dia 0, e começando - se novamente nus primeiros sinais de inchação durante ate três vezes por semana até ao final da experiência. A contagem é avaliada como se segue para cada pata:
1~ inchação e/ou vermelhidão da pata ou de um dedo.
2=:: inchação Ms duas ou mais juntas.
3® inchação flagrante da pata com mais de duas j untas envoividas.
4::: artrite séria de toda a pata e dedos.
Q índice artrítico para cada rato é avaliado pela adição das quatro contagens das patas individuais, dando-se uma contagem máxima de 18. Com a finalicade de medir em série o início e a progressão na doença, o volume das patas posteriores também é determinado atra20 vés do uso de um pletismômetro.
Ao final do estudo, as patas traseiras (e outros tecidos) são colhidos para determinação de peso, histelogia, análise celular e/ou molecular. Adicionaimente, sangue é coletado via cardiocentese, o piasma e 26 preparado utilizando-se tubos de separação de heparma de li tio (BD microtainer) e congelado a -7O’C até ser analisado. Uiveis inflamatórios de citoquina (por exemplo, TNF-α, IL-1 e XL-6) a partir do plasma ou pro
149/148 veníentes do tecido de junta homogeneizado são determinados utilizando-se kits ELISA específicos de ratos (RW) . O nível de proteção ou de inibição da enfermidade ê determinado como um composto de mudanças em con5 tagens clínicas, volumes de patas e histopatologia comparados a animais de controle.
Muito embora a presente invenção fosse descrita com referência a concretizações específicas da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que 0 várias alterações podem ser realizadas e equivalences podem ser substituídos sem escapar do espirito verdadeiro e escopo da invenção. Alêm disso, muitas modificações nodem ser feitas para adaptar uma situação, material, composição de material, processo, etapa ou eta,§ pas de processo, ao espirito objetivo e escopo da presente invenção. Pretende-se que todas essas modificações fiquem situadas dentro do escopo das reivindicações apresentadas em anexo.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Composto, caracterizado por compreender a fórmula I
    R7 O
    Figure BRPI0811601A2_C0001
    em que
    X é CR11 ou N;
    Y é —C(O)R3, heteroarila de 5-elementos, ou heterociclila de 5-elementos;
    Z é fenila, cicloalquila, heterociclila ou heteroarila, e é substituído com R1 e R2;
    R e R são, cada um, independentemente, H, halo, CN, alquila inferior, ou -Y1-Y2-Y3-R8, ou R1 e R2 em conjunto formam -O(CH2)nO-, onde n é 1 ou 2;
    Y1 é -O-, -C(O)~, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -NR9C(O)-, -S-, SO2-, ou uma ligação;
    Y e cicloalquileno, heterocicloalquileno, alquileno inferior ou uma ligação;
    Y3 é -O-, —C (O) —, -C(O)O-, -C(O)NR9-, -NR9C(O)-, -SO2-, ou uma ligação;
    R e H, alquila inferior, alcoxila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, ou -NR9R10, em que R8 outro que não seja H é, opcionalmente, substituído com alquila inferior, halo, -CF3, ou -OH;
    R9 e R10 são, cada um, independentemente, H ou alquila inferior;
  2. 2/3
    R3 é OH, alquila inferior, alcoxila inferior, (alcoxila inferior)-alcoxila inferior, ou -NR9R10;
    R4 é alquila inferior, fenila, heterociclila, cicloalquila, heterocicloalquila, ou heteroarila, e é opcionalmente substituído coin alquila inferior, hidroxila, alcoxila inferior, halo, nitro, amino, ciano, ou halo-alquila inferior;
    R5 e R6 são, cada um, independentemente, H, halo, ciano, alquila inferior, “CF3, alcoxila inferior, OCHF2, -NO2, ou -NR9R10;
    R7 é H, F, Cl, metila, ou OH;
    R11 é H, alquila inferior, cicloalquila inferior, ou fenila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y ser -C(O)R3, e R3 ser metoxila.
  3. 3 - Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R7 ser H.
  4. 4 - Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por Z ser fenila, e R2 ser H.
  5. 5 - Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R6 ser H.
  6. 6 - Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R5 ser selecionado do grupo que consiste em H, F, Cl, Me, e CF3.
  7. 7 - Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por X ser CH ou N.
  8. 8 - Composto, de acordo com a reivindicação 7,
    3/3 caracterizado por R1 ser -Y1-Y2-Y3-R8, e Y1 ser S02.
  9. 9 - Método para tratar um distúrbio mediado por JNK em um paciente que tem um distúrbio mediado por JNK, caracterizado por o dito método compreender admi-
    5 nistrar a um paciente com necessidade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 1.
  10. 10 - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula I, conforme definido
    10 na reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11 - Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio
    15 mediado por JNK, como artrite reumatóide.
  12. 12 - Medicamento, caracterizado por compreender um composto da fórmula I para o tratamento de um distúrbio mediado por JNK, como artrite reumatóide.
BRPI0811601A 2007-05-14 2008-05-13 composto, método para tratar um distúrbio mediado por jnk em um paciente que tem um distúrbio mediado por jnk, composição farmacêutica, uso do composto e medicamento que compreende o composto. BRPI0811601A2 (pt)

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