BRPI0813100B1 - Preparação sólida farmacêutica e método de produção da mesma - Google Patents

Abstract

PREPARAÇÃO SÓLIDA FARMACÊUTICA E MÉTODO DE PRODUÇÃO DA MESMA. A presente invenção refere-se a uma nova preparação sólida farmacêutica que tem propriedades de desintegração superiores e excelente solubilidade, levando à suficiente absorbilidade dos componentes ativos pelo trato gastrointestinal. A preparação sólida farmacêutica da presente invenção compreende: (a) 7-cloro-5-hidróxi-1-[2-metil-4-(2metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzoazepina e/ou um sal da mesma; (b) hidróxi propila celulose contendo um grupo hidroxipropoxila em uma quantidade de 50% em peso ou maior; e (c) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em carmelose, carbóxi metil amido de sódio, crospovidona, e hidróxi propila celulose pouco substituído com um diâmetro de partícula médio de 30 a 70(Mi)m, e um diâmetro de partícula cumulativa de 30% de 100 a 200(Mi)m.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a uma preparação sólidafarmacêutica e a um método de produção da mesma.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[002] Como descrito na Publicação de Patente Japonesa NãoExaminada N° 1992-154765, a 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina ou um sal mesma (doravante às vezes chamada de composto benzoazepínico) representada pela fórmula geral (1) é útil como antagonista da vasopressina.

[003] Entretanto, embora um composto benzoazepínico tenhaexcelente atividade farmacológica, sua pobre solubilidade leva a uma absorbabilidade insuficiente e problemática no trato gastrointestinal.

[004] Para resolver esse problema, Publicação de PatenteJaponesa Não Examinada N° 1999-21241 ensina uma técnica para melhorar a solubilidade do composto benzoazepínico combinando um composto benzoazepínico com uma hidroxipropilcelulose, formando um compósito amorfo. Essa técnica melhora a solubilidade do composto benzoazepínico; no entanto, quando o compósito amorfo contendo o composto benzoazepínico é prensado diretamente para formar um comprimido, o comprimido não se desintegra no trato gastrointestinal. Por isso, o medicamento não apresenta atividade farmacológica.

[005] O compósito amorfo tem propriedades de desintegração variáveis, particularmente na forma de comprimido, e sua taxa de desintegração varia bastante. Isto resulta em atividade farmacológica inconsistente, e não é possível obter produtos medicinais de atividade farmacológica consistente.

Descrição da Invenção

[006] Constitui um objetivo da presente invenção oferecer umanova preparação sólida farmacêutica com propriedades de desintegração superiores e excelente solubilidade e absorbabilidade dos componentes ativos no trato gastrointestinal. A presente invenção também oferece um método de produção para a preparação sólida farmacêutica.

[007] Como resultado de um exaustivo estudo para resolver osproblemas acima, os inventores da presente invenção descobriram que misturar um compósito amorfo, obtido por um composto benzoazepínico e hidroxipropilcelulose, com uma hidroxipropilcelulose pouco substituída específica, produz uma preparação sólida farmacêutica com propriedades de desintegração superiores e excelente solubilidade, levando à suficiente absorbabilidade dos compostos ativos no trato gastrointestinal.

[008] Os inventores também descobriram que misturar ocompósito amorfo, obtido por um composto benzoazepínico e hidroxipropilcelulose, com carmelose, carbóxi metil amido sódico ou crospovidona, produz uma preparação sólida farmacêutica similar.

[009] A presente invenção foi feita à luz dessas descobertas, eoferece uma preparação sólida farmacêutica e um método de produção da mesma, como definido nos itens 1 a 30 a seguir.

[0010] Item 1: Uma preparação sólida farmacêuticacompreendendo:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal da mesma; (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em carmelose, carbóxi metil amido sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro de partícula médio de 30 a 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm.

[0011] Item 2: Uma preparação sólida farmacêuticacompreendendo:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal da mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c) 1) hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro de partícula médio de 30 a 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm.

[0012] (Esta preparação sólida farmacêutica é doravantedenominada "preparação sólida A")

[0013] Item 3: A preparação sólida farmacêutica de acordo com oitem 2, onde a hidroxipropilcelulose pouco substituída tem um diâmetro de partícula médio de 45 a 65μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm.

[0014] Item 4: A preparação sólida farmacêutica de acordo com oitem 2, onde a hidroxipropilcelulose pouco substituída tem um diâmetro de partícula médio de 45 a 65μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 150 a 200μm.

[0015] Item 5: A preparação sólida farmacêutica de acordo comqualquer um dos itens 2 a 4, onde a preparação sólida farmacêutica está na forma de um comprimido.

[0016] Item 6: A preparação sólida farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, obtida por um método, compreendendo:

[0017] A etapa 1 de produção de um compósito amorfo a partir de7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma, e hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais;

[0018] A etapa 2 de misturação do compósito amorfo obtido naetapa 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro de partícula médio de 30 a 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm; e

[0019] A etapa 3 de processamento da mistura obtida na etapa 2para formar uma preparação sólida.

[0020] Item 7: A preparação sólida farmacêutica de acordo com oitem 6, produzida por um método compreendendo ainda, entre a etapa 1 e a etapa 2, a etapa de processamento do compósito amorfo obtido na etapa 1 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0021] Item 8: A preparação sólida farmacêutica de acordo com oitem 6, produzida por um método compreendendo ainda, entre a etapa 2 e a etapa 3, a etapa de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0022] Item 9: Um método para produzir a preparação sólidafarmacêutica de acordo com o item 2, o método compreendendo:

[0023] A etapa 1 de produção de um compósito amorfo a partir de7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma, andhidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais;

[0024] A etapa 2 de misturação do compósito amorfo obtido naetapa 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro de partícula médio de 30 a 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm; and

[0025] A etapa 3 de processamento da mistura obtida na etapa 2para formar uma preparação sólida.

[0026] Item 10: O método de acordo com o item 9, onde A etapa 3é realizada por processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar comprimidos.

[0027] Item 11: O método de acordo com o item 9 ou 10,compreendendo ainda, entre a etapa 1 e a etapa 2, a etapa de processamento do compósito amorfo obtido na etapa 1 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0028] Item 12: O método de acordo com o item 9 ou 10,compreendendo ainda, entre a etapa 2 e a etapa 3, a etapa de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0029] Item 13: Uma preparação sólida farmacêuticacompreendendo:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c-2) carmelose.

[0030] (Esta preparação sólida farmacêutica é doravantedenominada "preparação sólida B")

[0031] Item 14: A preparação sólida farmacêutica de acordo com oitem 13, onde o teor de carmelose varia de 7 a 15 % em peso, com base na quantidade total da preparação sólida farmacêutica.

[0032] Item 15: Um método para produzir a preparação sólidafarmacêutica de acordo com o item 13, o método compreendendo:

[0033] A etapa 1 de produção de um compósito amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma, andhidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais;

[0034] A etapa 2 de misturação do compósito amorfo obtido naetapa 1 com carmelose; e

[0035] A etapa 3 de processamento da mistura obtida na etapa 2para formar uma preparação sólida.

[0036] Item 16: O método de acordo com o item 15, onde A etapa 3é realizada por processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar comprimidos.

[0037] Item 17: O método de acordo com o item 15 ou 16,compreendendo ainda, entre a etapa 1 e a etapa 2, a etapa de processamento do compósito amorfo obtido na etapa 1 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0038] Item 18: O método de acordo com o item 15 ou 16,compreendendo ainda, entre a etapa 2 e a etapa 3, a etapa de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0039] Item 19: Uma preparação sólida farmacêuticacompreendendo:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c) 3) carbóxi metil amido sódico.

[0040] (Esta preparação sólida farmacêutica é doravantedenominada "preparação sólida C")

[0041] Item 20: A preparação sólida farmacêutica de acordo com areivindicação 19, onde o teor de carbóxi metil amido sódico varia de 0,5 a 15 % em peso, com base na quantidade total da preparação sólida farmacêutica.

[0042] Item 21: Um método para produzir a preparação sólidafarmacêutica de acordo com o item 19, o método compreendendo:

[0043] A etapa 1 de produção de um compósito amorfo a partir de7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma, e hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais;

[0044] A etapa 2 de misturação do compósito amorfo obtido naetapa 1 com carbóxi metil amido sódico; e

[0045] A etapa 3 de processamento da mistura obtida na etapa 2para formar uma preparação sólida.

[0046] Item 22: O método de acordo com o item 21, onde A etapa 3é realizada por processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar comprimidos.

[0047] Item 23: O método de acordo com o item 21 ou 22,compreendendo ainda, entre a etapa 1 e a etapa 2, a etapa de processamento do compósito amorfo obtido na etapa 1 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0048] Item 24: O método de acordo com o item 21 ou 22,compreendendo ainda, entre a etapa 2 e a etapa 3, a etapa de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0049] Item 25: Uma preparação sólida farmacêuticacompreendendo:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e (c-4) crospovidona.

[0050] (Esta preparação sólida farmacêutica é doravantedenominada "preparação sólida D")

[0051] Item 26: A preparação sólida farmacêutica de acordo com oitem 25, onde o teor de crospovidona varia de 2 a 15 % em peso, com base na quantidade total da preparação sólida farmacêutica.

[0052] Item 27: Um método para produzir a preparação sólidafarmacêutica de acordo com o item 25, o método compreendendo:

[0053] A etapa 1 de produção de um compósito amorfo a partir de7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5- tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma, e hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais;

[0054] A etapa 2 de misturação do compósito amorfo obtido naetapa 1 com crospovidona; e

[0055] A etapa 3 de processamento da mistura obtida na etapa 2para formar uma preparação sólida.

[0056] Item 28: O método de acordo com o item 27, onde A etapa 3é realizada por processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar comprimidos.

[0057] Item 29: O método de acordo com o item 27 ou 28,compreendendo ainda, entre a etapa 1 e a etapa 2, a etapa de processamento do compósito amorfo obtido na etapa 1 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0058] Item 30: O método de acordo com o item 27 ou 28,compreendendo ainda, entre a etapa 2 e a etapa 3, a etapa de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.

[0059] Uma preparação sólida farmacêutica de acordo com apresente invenção compreende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal da mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em carmelose, carbóxi metil amido sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro de partícula médio de 30 a 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm.

[0060] Na presente invenção, uma preparação sólida contendo,como o componente (c) hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro de partícula médio de 30 a 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm é chamada de preparação sólida A; uma preparação sólida contendo carmelose como o ingrediente essencial do componente (c) é chamada de preparação sólida B; uma preparação sólida contendo carbóxi metil amido sódico como o ingrediente essencial do componente(c) échamada de preparação sólida C; e uma preparação sólida contendo crospovidona como o ingrediente essencial do componente(c) échamada de preparação sólida D.

[0061] A descrição a seguir explica a preparação sólida A, apreparação sólida B, a preparação sólida C, e a preparação sólida D, nessa ordem.

PREPARAÇÃO SÓLIDA A

[0062] Como descrito acima, a preparação sólida A da presenteinvenção compreende:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma (composto benzoazepínico),(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais, e(c-1) hidroxipropilcelulose pouco substituída, um diâmetro de partícula médio de 30 to 70μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 200μm.

(a) Composto benzoazepínico

[0063] O composto benzoazepínico é 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma representado pela fórmula geral (1) a seguir.

[0064] O sal de benzoazepina designa, por exemplo, um sal obtidopor misturação de um composto ácido ou um composto básico farmacologicamente compatível com a benzoazepina representada pela fórmula geral (1).

[0065] Exemplos do composto básico que forma sal com abenzoazepina incluem hidróxidos metálicos tais como hidróxidos de sódio, hidróxidos de potássio, hidróxidos de lítio, hidróxidos de cálcio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonatos de sódio; bicarbonatos de metal alcalino tais como carbonatos ácidos de sódio; e alcoolatos de metal alcalino tais como metilatos de sódio ou etilatos de potássio.

[0066] Exemplos do ácido que forma sal com a benzoazepinaincluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorídrico, ou ácido bromídrico; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ou ácido benzoico.

[0067] Exemplos do composto benzoazepínico incluem solvatos debenzoazepina tais como hidratos e etanolatos.

[0068] O componente (a) como o composto benzoazepínico podeser selecionado de vários polimorfismos cristalinos. Adicionalmente, existem vários estereoisômeros e isômeros óticos do composto benzoazepínico da presente invenção. Também é usar esses isômeros como o componente (a).

[0069] Essas várias substâncias usadas como o compostobenzoazepínico da presente invenção podem ser usadas isoladamente ou em combinação. Mais especificamente, composto benzoazepínico da presente invenção compreende pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2- metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e sais da mesma.

[0070] O composto benzoazepínico da presente invenção pode serproduzido por qualquer método publicamente conhecido, por exemplo, o método apresentado na Publicação de Patente Japonesa Não Examinada N° 1992-154765 ou No. 1999-21241.

(b) Hidroxipropilcelulose

[0071] O componente (b) é éter de celulose solúvel em águacontendo um grupo hidroxil propil em uma quantidade de cerca de 50 % em peso ou mais, de preferência na faixa de cerca de 53 a 80 % em peso. O Componente (b) é um composto com uma unidade repetitiva representada pela fórmula geral (2) a seguir.

[0072] onde R1, R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou um grupo:

[0073] A hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilem uma quantidade de 50 % em peso ou mais pode ser qualquer composto representado pela (2) acima. No entanto, no caso de uma solução aquosa a 2%, a viscosidade da solução aquosa varia de preferência de 2 a 10 cps, e mais preferivelmente de 3 a 6 cps a 20°C.

[0074] A hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxilem uma quantidade de 50 % em peso ou mais usada na presente invenção pode ser produzido por um método publicamente conhecido, ou pode ser selecionada de produtos comercialmente disponíveis. Exemplos do produto comercializado de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais incluem "HPC-L", "HPC-SL", e "HPC-SSL" (Nippon Soda Co. Ltd.), e "Klucel EF" (Hercules).

(c-1) Hidroxipropilcelulose pouco substituída

[0075] A hidroxipropilcelulose pouco substituída consiste emcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de cerca de 5 a 16 % em peso, preferably em uma quantidade de cerca de 10 a 13 % em peso.

[0076] O diâmetro de partícula médio de uma hidroxipropilcelulosepouco substituída varia aproximadamente de 30 a 70μm, de preferência de 45 a 65μm.

[0077] Além disso, o diâmetro de partícula, em uma percentagemcumulativa de 90%, de uma hidroxipropilcelulose pouco substituída geralmente varia de 100 a 200μm, e de preferência varia de 150 a 200μm.

[0078] O diâmetro de partícula médio e o diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, na faixa acima mencionada garantem as propriedades de desintegração da preparação sólida.

[0079] O teor de hidroxipropilcelulose pouco substituída pode sermedido por um método de acordo com a Farmacopeia Japonesa, por exemplo.

[0080] Além disso, a distribuição de partículas e o diâmetro departícula médio da hidroxipropilcelulose pouco substituída pode ser medida por um método seco usando um analisador de distribuição de partículas do tipo de difração de laser. O valor resultante é usado para determinar o diâmetro de partícula em uma percentagem cumulativa de 90%

[0081] A hidroxipropilcelulose pouco substituída tem de preferênciaum teor de solúveis em água pequeno em termos de segurança para a propriedade de desintegração. O teor de solúveis em água é de preferência de cerca de 3% ou menos.

[0082] A hidroxipropilcelulose pouco substituída usada na presenteinvenção pode ser produzida por um método publicamente conhecido, ou pode ser selecionada de produtos comercialmente disponíveis. Exemplos do produto comercializado de hidroxipropilcelulose pouco substituída incluem "LH-11", "LH-21", and "LH-B1" (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

[0083] A hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1) pode serusada com outros agentes de desintegração, contanto que os efeitos da presente invenção não sejam prejudicados. Neste casos, diversos tipos de agentes de desintegração podem ser usados com a hidroxipropilcelulose.

[0084] Além disso, a hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1)não só é usada como agente de desintegração, mas também como outros tipos de agentes, tais como aglutinantes, diluentes, ou outros aditivos.

[0085] A hidroxipropilcelulose (c-1) pouco substituída é preferidaporque ela é compatível com a droga e também é de fácil manuseio.

[0086] O teor do composto benzoazepínico (a) na preparaçãosólida A não é particularmente limitado, e pode variar amplamente. O teor geralmente variar de cerca de 0,01 a 95 % em peso, de preferência de cerca de 0,05 a 65 % em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso.

[0087] O teor da hidroxipropilcelulose (b) contendo um grupo hidróxipropoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais geralmente varia de cerca de 0,01 a 2 vezes, de preferência de cerca de 0,1 a 1,5 vezes, e particularmente de preferência de cerca de 0,2 a 1 vez em relação ao composto benzoazepínico (a) em peso.

[0088] O teor da hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1) napreparação sólida A geralmente varia de cerca de 1 a 15 % em peso, de preferência de cerca de 2 a 13 % em peso, e mais preferivelmente de cerca de 3 a 12 % em peso. Esta faixa de teor garante propriedades de desintegração desejáveis.

[0089] O composto benzoazepínico (a) e a hidroxipropilcelulose (b)contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais estão contidos na preparação sólida A na forma de um compósito amorfo.

OUTROS INGREDIENTES

[0090] Além disso dos componentes (a), (b) e (c-1) acimamencionados, a preparação sólida A da presente invenção pode conter outros ingredientes regulares para preparações sólidas farmacêuticas, tais como diluentes, aglutinantes, agentes para ajuste do pH, intensificadores da absorção, lubrificantes, agentes corantes, substâncias corretoras, ou perfumes. O teor desses ingredientes se encontra dentro de uma faixa que não prejudique os efeitos da presente invenção.

[0091] A preparação sólida A pode estar na forma de pó, grânulo,comprimido, pílula, cápsula etc.

[0092] Entre estas, a presente invenção prefere a forma de pó,grânulo, cápsulas, ou comprimido tendo em vista os benefícios de dosagens fáceis. A forma de comprimido é particularmente preferível.

MÉTODO DE PRODUÇÃO PARA A PREPARAÇÃO SÓLIDA A

[0093] Um método de produção para a preparação sólida A dapresente invenção compreende as etapas 1, 2 e 3 a seguir.

[0094] Etapa 1: produzir um compósito amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metil benzoilamino) benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-benzoazepina e/ou um sal mesma (composto benzoazepínico), e hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais;

[0095] Etapa 2: misturar o compósito amorfo produzido na Etapa 1com hidroxipropilcelulose pouco substituída; e

[0096] Etapa 3: processar a mistura obtida na etapa 2 para formaruma preparação sólida.

[0097] A descrição a seguir fornece detalhes da Etapa 1, da Etapa2 e da Etapa 3.

Etapa 1

[0098] A Etapa 1 é um processo para produzir um compósito amorfoa partir de um composto benzoazepínico, e hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais. O compósito amorfo pode ser produzido de muitas maneiras, que incluem as seguintes.i) Um composto benzoazepínico e uma hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais são dissolvidos em um solvente orgânico, e o solvente orgânico é então removido por destilação por um método publicamente conhecido para obter um compósito sólido (por exemplo, um pó) do compósito amorfo.ii) O compósito amorfo também pode ser produzido uma tecnologia de amassamento de fundente quente; por exemplo um extrusor de parafuso duplo. Este método, que não utiliza solvente orgânico, tem vantagens tais como baixo risco de poluição ambiental e alta eficiência de produção.iii) O compósito amorfo também pode ser produzido usando uma máquina ultrassônica para produção de comprimidos (máquina de tabletagem giratória, máquina de moldagem por compressão etc.).

[0099] Quando se usa um solvente orgânico na Etapa 1, qualquersolvente orgânico convencionalmente conhecido que pode dissolver a hidroxipropilcelulose contendo benzoazepina e um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais pode ser usado. Exemplos do solvente orgânico incluem álcoois inferiores tais como metanol, etanol ou isopropanol; cetonas tais como acetona, metil etil cetona; hidretos de carbono halogenado tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e solventes mistos desses solventes. Entre eles, um solvente misto de álcool inferior e hidreto de carbono halogenado são particularmente preferíveis em termos de solubilidade, destilação etc. Um solvente misto de diclorometano, e metanol e/ou etanol é particularmente preferível.

[00100] Quando se usa uma solução mista de um álcool inferior e um hidreto de carbono halogenado, o álcool inferior e o hidreto de carbono halogenado são misturados a uma proporção em peso de cerca de 99:1 a 1:99. Quando se usa uma solução mista de metanol e/ou etanol e diclorometano, o metanol e/ou etanol e o diclorometano são misturados a uma proporção em peso de cerca de 99:1 a 1:99, de preferência 10:90 a 40:60. 0,01 a 5 % em peso de água podem ser adicionados aosolvente orgânico.

[00101] Quando se usa um solvente orgânico na Etapa 1, o solvente orgânico pode ser removido por destilação por um método de evaporação, um método de secagem por aspersão, um método de secagem em leito fluidificado entre outros. Um método de secagem por aspersão é preferido.

[00102] O formato do compósito amorfo da presente invenção não é particularmente limitado. O compósito amorfo pode estar na forma de um pó, ou um sólido redondo ou quadrado de determinado tamanho.

Etapa 2

[00103] A Etapa 2 é um processo para misturar o compósito amorfo produzido a partir do Componente (a) e Componente (b) na Etapa 1 com hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1). O método de misturação não é particularmente limitado. Por exemplo, pode-se usar um misturador de difusão (um recipiente do tipo giratório), um misturador de convecção (uma máquina do tipo agitadora), uma amassadeira, um misturador do tipo de fluxo de ar entre outros.

[00104] Depois de misturar o compósito amorfo com o Componente (c-1), um lubrificante pode ser adicionado. A adição de um lubrificante proporciona alguns efeitos, inclusive a eliminação de obstáculo na Etapa 3 seguinte de processamento da preparação sólida para formar comprimidos.

[00105] Exemplos de lubrificantes incluem goma arábica em pó, cera de carnaúba, carmelose cálcica, carmelose sódica, dióxido de silício hidratado, gel de hidróxido de alumínio seco, glicerol ésteres de ácido graxo, silicato de magnésio, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, óleo hidrogenado, silicato de alumínio sintético, óxido de magnésio, amido de trigo, cera de abelha banca, ácido silícico anidro pesado, ésteres de sacarose de ácido graxo, álcool estearílico, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de polioxil 40, estearato de magnésio, cetanol, gelatina, talco, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio precipitado, amido de milho, lactose, sacarose, gordura dura, amido de batata, ácido fumárico, estearil fumarato de sódio, polioxietileno (160), polioxipropileno (30) glicol, polisorbato 80, macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, cera de abelha amarela, aluminometassilicato de magnésio, metilcelulose, gliceril monoestearato, lauril sulfato de sódio, sulfato de cálcio, e sulfato de magnésio.

[00106] O método de produção da presente invenção de preferência compreende, entre a etapa 1 e a etapa 2, a Etapa 1’ de processamento do compósito amorfo para formar grânulos usando um método de granulação, ou, entre a etapa 2 e a etapa 3, a Etapa 2’ de processamento da mistura resultante da Etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.

[00107] No método de granulação, na Etapa 1’ ou na Etapa 2’, épreferível usar um diluente e um aglutinante.

[00108] Exemplos do diluente usado no método de granulaçãoincluem ácido L-aspártico, pó de xarope de maltose, acácia, acácia em pó, ácido algínico, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, inositol, etilcelulose, copolímero de etileno e vinil acetato, eritritol, cloreto de sódio, caulim, caseína, caseinato de sódio, frutose, carbóxi metil amido sódico, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, dióxido de silício hidratado, óxido de silício amorfo hidratado, ágar, ágar em pó, xilitol, ácido cítrico, glicina, glicerol ésteres de ácido graxo, croscarmelose sódica, crospovidona, aluminossilicato de magnésio, silicato de cálcio, silicato de magnésio, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, celulose cristalina e carmelose sódica, óleo hidrogenado, amido de trigo, acetato de potássio, acetato de cálcio, ftalato de acetato de celulose, óxido de titânio, óxido de magnésio, β- ciclodextrina, ácido silícico anidro pesado, ácido tartático, ésteres de sacarose de ácido graxo, coprecipitado de hidróxido de magnésio- hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, álcool estearílico, ácido esteárico, e estearato de cálcio, estearato de polioxil 40, estearato de magnésio, gelatina purificada, goma-laca purificada, ureia purificada, saracrose, sesquioleato de sorbitan, cetanol, álcool cetoestearílico, gelatina, D-sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, óleo de soja hidrogenado, lecitina de soja, talco, carbonato de amônio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbóxi metil amido sódico pouco substituído, hidroxipropilcelulose pouco substituída, dextrina, amido de milho, dióxido de silício, lactato de alumínio, lactato de cálcio, lactose monohidratada, goma-laca branca, açúcar mole branco, amido de batata, celulose cristalina, hidroxipropil amido, hidroxipropilcelulose, hypromellose 2208, hypromellose 2906, hypromellose 2910, ftalato de hypromellose, amido parcialmente pré-gelatinizado, pululana, sacarose em pó, xarope de amido de maltose hidrogenada em pó, pectina, povidona, polioxietileno óleo de rícino hidrogenado 60, poliestireno sulfonato de sódio, polisorbato 80, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, maltitol, maltose, maltose monohidratada, D-manitol, xarope de amido, ácido cítrico anidro, ácido silícico anidro hidratado, lactose anidra, sulfato de sódio anidro, fosfato de cálcio dibásico anidro, copolímero de ácido metacrílico LD, aluminometassilicato de magnésio, copolímero de metilacrilato ácido metacrílico, metilcelulose, monoestearato de alumínio, monoestearato de glicerina, monoestearato de sorbitan, lauril sulfato de sódio, sulfato de alumínio, sulfato de cálcio, ácido DL-málico, fosfato monoácido de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio dibásico, fosfato de cálcio monobásico, e fosfato diácido de sódio dihidratado.

[00109] Exemplos do aglutinante incluem dispersão de copolímero de etil acrilato e metil metacrilato, copolímero E de aminoalquil metacrilato, copolímero RS de aminoalquil metacrilato, amilopectina, pó de xarope de maltose, acácia, acácia em pó, alginato de sódio, amido pré-gelatinizado, etilcelulose, gelatina hidrolisada em pó, caseinato de sódio, frutose, polímero carboxivinílico, carboximetil etilcelulose, carboximetil amido sódico, carmelose, carmelose sódico, dióxido de silício hidratado, ágar, sebo hidrogenado, ágar em pó, goma guar, glicerina, ácido silícico anidro leve, celulose cristalina, óleo hidrogenado, silicato de alumínio sintético, poli [(2-oxo-1-pirrolidinil) etileno], copolividona, pó de arroz, amido de trigo, polivinil acetato, ftalato de acetato de celulose, cera de abelha branca, ésteres de sacarose de ácido graxo, álcool estearílico, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de polioxil 40, gelatina purificada, goma-laca purificada, sacarose, sesquioleato de sorbitan, cetanol, goma-laca, sorbitan ésteres de ácido graxo, D-sorbitol, lecitina de soja, carbonato de cálcio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, dextrina, amido, amilho de milho, tragacanto, tragacanto em pó, lactose monohidratada, glicerina concentrada, goma-laca branca, amido de batata, celulose microcristalina, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose,hidroxipropilcelulose, hypromellose 2208, hypromellose 2906, hypromellose 2910, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hypromellose, copolímero de vinilpirrolidona e vinil acetato, glicose, amido parcialmente pré-gelatinizado, mistura de ácido fumárico, ácido fumárico e ácido esteárico e polvinil acetal dietilamino acetato, e hidroxipropil metilcelulose 2910, pululana, propileno glicol, pectina, povidona, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol, polisorbato 80, polivinil acetal dietil amino acetato, álcool polivinílico completamente hidrolisado, álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, polifosfato de sódio, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, D-manitol, xarope de amido, cera de abelha amarela, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico, aluminometassilicato de magnésio, metafosfato de sódio, metilcelulose, gliceril monoestearato, e lauril sulfato de sódio.

[00110] No método de produção de acordo com a presente invenção, efetuando a Etapa 1’ depois da Etapa 1, ou a Etapa 2’ depois da Etapa 2, é possível melhorar a uniformidade de teor do componente (a) nas preparações sólidas que contêm uma baixa proporção de componente (a). além disso, a introdução de uma preparação sólida nas matrizes de uma máquina de tabletabem fica melhor porque a preparação sólida é densificada em um processo de granulação. O método de granulação na Etapa 1’ ou 2' não é particularmente limitado, e qualquer método de granulação pode ser usado de acordo, por exemplo, com as formas de dosagem desejadas. Exemplos de métodos de granulação incluem métodos de granulação a seco e métodos de granulação por via úmida (por exemplo, um método de granulação em leito fluidificado, um método de granulação por amassamento etc.).

Etapa 3

[00111] A Etapa 3 é uma etapa para processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar uma preparação sólida.

[00112] O método para processamento da mistura para formar uma preparação sólida depende das formas de dosagem desejadas. Por exemplo, quando a forma de dosagem desejada de uma preparação sólida é comprimidos, a mistura pode ser prensada com uma máquina de tabletagem. Exemplos de métodos de tabletagem incluem um método de tabletagem a seco, um método de tabletagem por via úmida e um método de tabletagem com lubrificação externa etc.

[00113] Além disso, a preparação sólida pode ser revestida com um filme para mascarar o sabor relacionado à droga, ou para melhorar a fotoestabilidade. A preparação sólida A pode ser revestida com um filme entérico ou um filme de liberação sistemática para modificar a liberação da droga no trato gastrointestinal.

PREPARAÇÃO SÓLIDA B

[00114] A preparação sólida B da presente invenção contém: (a)7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metil benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c-2) Carmelose.

[00115] A descrição a seguir fornece detalhes de cada um dos componentes (a), (b) e (c-2).

(a) Composto benzoazepínico

[00116] A preparação sólida B usa o mesmo composto benzoazepínico que a preparação sólida A.

(b) Hidroxipropilcelulose

[00117] A hidroxipropilcelulose usada para a preparação sólida B é a mesma hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais usada para a preparação sólida A.

(c-2) Carmelose

[00118] A Carmelose pode ser produzida com um dos métodos publicamente conhecidos. Adicionalmente, itens comerciais tais como o "NS-300", produzido pela Nichirin Chemical Co., encontram-se facilmente disponíveis.

[00119] A preparação sólida B pode conter outros agentes de desintegração junto com a carmelose (c-2) em uma faixa que não prejudique o efeito da presente invenção. Nesse caso, diversos tipos de agentes de desintegração podem ser usados.

[00120] A carmelose (c-2) não só é usada como agente de desintegração, mas também como aglutinante, diluente, ou outro aditivo.

[00121] O teor de composto benzoazepínico (a) na formulação sólida B não é particularmente limitado e pode variar amplamente, mas geralmente varia de cerca de 0,01 a 95 % em peso, de preferência cerca de 0,05 a 65 % em peso, e mais preferivelmente 0,1 a 50 % em peso.

[00122] A proporção de hidroxipropilcelulose (b) contendo pelo menos 50 % em peso de grupos hidróxi propoxil geralmente varia de 0,01 a 2 vezes, de preferência 0,1 a 1,5 vezes, e particularmente de preferência 0,2 a 1 vez o composto benzoazepínico (a).

[00123] O teor de carmelose (c-2) na preparação sólida B geralmente varia de 7 a 15 % em peso, de preferência 9 a 13 % em peso, e mais preferivelmente 10 a 12 % em peso. O teor nesta faixa garante uma propriedade de desintegração desejável.

[00124] Na preparação sólida B, cada um de composto benzoazepínico (a) e hidroxipropilcelulose (b) contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais está na forma de um compósito amorfo.

OUTROS INGREDIENTES

[00125] Assim como com a preparação sólida A, a preparação sólida B pode conter outros ingredientes para uso em preparações sólidas farmacêuticas, além dos componentes (a), (b) e (c-2). Exemplos desses ingredientes incluem diluentes, aglutinantes, agentes para ajuste do pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, agentes corantes, agentes flavorizantes, ou perfumes.

[00126] O teor desses ingredientes adicionais está dentro da faixa que não prejudica da presente invenção.

[00127] Assim como com a preparação sólida A, a preparação sólida B contendo o composto benzoazepínico (a), a hidroxipropilcelulose (b) contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais, e a carmelose (c-2) pode estar na forma de um pó, grânulo, comprimido, pílula, ou cápsula. Entre estas, a presente invenção prefere a forma de um pó, grânulo, cápsulas, e comprimido tendo em vista a facilidade de preparação e dosagem. A forma de comprimido é particularmente preferida.

MÉTODO DE PRODUÇÃO PARA A PREPARAÇÃO SÓLIDA B

[00128] A preparação sólida B é preparada da mesma maneira que a preparação sólida A, com a diferença que carmelose é usada no lugar da hidroxipropilcelulose pouco substituída.

PREPARAÇÃO SÓLIDA C

[00129] A preparação sólida C da presente invenção compreende:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metil benzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c-3)carbóxi metil amido sódico.

[00130] A descrição a seguir fornece detalhes de cada um dos componentes (a), (b) e (c-3).

(a) Composto benzoazepínico

[00131] A preparação sólida C usa o mesmo composto benzoazepínico que a preparação sólida A.

(b) Hidroxipropilcelulose

[00132] A hidroxipropilcelulose usada para a preparação sólida C é a mesma que a hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais usada para a preparação sólida A.

(c-3)Carbóxi metil amido sódico

[00133] Carbóxi metil amido sódico pode ser facilmente obtido de produtos comerciais, por exemplo, "GLYCOLYS LV" (Roquette), e "Primojel" (DMV). Amido parcialmente pré-gelatinizado também pode ser usado como o componente (c-3).

[00134] O amido parcialmente pré-gelatinizado pode ser facilmente obtido de produtos comerciais, por exemplo, "PCS" (Asahi Kasei Chemicals), "Starch 1500" (Colorcon), ou "LYCATAB C" (Roquette).

[00135] O diâmetro de partícula médio do carbóxi metil amido sódico é de, por exemplo, no máximo 105μm, de preferência no máximo 80μm, e mais preferivelmente cerca de 20 a 65μm.

[00136] O diâmetro de partícula médio do amido parcialmente pré- gelatinizado é de, por exemplo, no máximo 150μm, de preferência no máximo 100μm, e mais preferivelmente cerca de 15 a 85μm.

[00137] Além disso, o teor de solúveis em água do amido parcialmente pré-gelatinizado geralmente varia de não mais que cerca de 20 % em peso, de preferência não mais que cerca de 10 % em peso, e ainda de preferência cerca de 1 a 4 % em peso, em relação à água à temperatura ambiente.

[00138] Além disso, o amido parcialmente pré-gelatinizado livre de metais entre outros também apresenta uma propriedade de desintegração relativamente desejável quando usado em uma quantidade pequena como o agente de desintegração na preparação sólida. O amido parcialmente pré-gelatinizado livre de metais pode portanto ser útil para a preparação sólida da presente invenção quando o teor de agente de desintegração é baixo.

[00139] À medida que o teor de agente de desintegração aumenta, o carbóxi metil amido sódico contendo metal fica mais adequado que o amido parcialmente pré-gelatinizado livre de metais, em termos de propriedades de desintegração.

[00140] Em contraste, no agente de desintegração à base de celulose tal como a hidroxipropilcelulose pouco substituída (c-1) ou a carmelose (c-2) acima, uma substância livre de metais é mais adequada que uma substância contendo metais, em termos de propriedades de desintegração, independentemente de seu teor.

[00141] A preparação sólida C pode conter outros agentes de desintegração junto com o carbóxi metil amido sódico (c-3) em uma faixa que não prejudique o efeito da presente invenção. Nesse caso, diversos tipos de agentes de desintegração podem ser usados.

[00142] O (c-3) carbóxi metil amido sódico não só é usado como agente de desintegração, mas também como aglutinante, diluente, ou outro aditivo.

[00143] O teor de composto benzoazepínico (a) na formulação sólida B não é particularmente limitado e pode variar amplamente, mas geralmente varia de cerca de 0,01 a 95 % em peso, de preferência cerca de 0,05 a 65 % em peso, e mais preferivelmente 0,1 a 50 % em peso.

[00144] A proporção de hidroxipropilcelulose (b) contendo pelo menos 50 % em peso de grupos hidróxi propoxil geralmente varia de cerca de 0,01 a 2 vezes, de preferência cerca de 0,1 a 1,5 vez, e particularmente de preferência cerca de 0,2 a 1 vez o composto benzoazepínico (a).

[00145] O teor de carbóxi metil amido sódico (c-3) na preparação sólida C geralmente varia de cerca de 0,5 a 15 % em peso, de preferência cerca de 1 a 10 % em peso, e mais preferivelmente cerca de 1 a 5 % em peso. O teor nesta faixa garante propriedades de desintegração desejáveis.

[00146] Quando se usa amido parcialmente pré-gelatinizado como o componente (c-3), seu teor não é particularmente limitado; no entanto, o teor geralmente varia de cerca de 1 a 15 % em peso, de preferência cerca de 2 a 10 % em peso, e mais preferivelmente cerca de 3 a 7 % em peso, com base na quantidade total da preparação sólida.

OUTROS INGREDIENTES

[00147] Assim como com a preparação sólida A, a preparação sólida C pode conter outros ingredientes para uso em preparações sólidas farmacêuticas além dos componentes (a), (b) e (c-3). Exemplos desses ingredientes incluem diluentes, aglutinantes, agentes para ajuste do pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, agentes corantes, agentes flavorizantes ou perfumes.

[00148] O teor desses ingredientes adicionais está dentro da faixa que não prejudica da presente invenção.

[00149] Assim como com a preparação sólida A, a preparação sólida C contendo o composto benzoazepínico (a), e a hidroxipropilcelulose (b) contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais, e o carbóxi metil amido sódico (c-3) pode estar na forma de um pó, grânulo, comprimido, pílula, ou cápsula. Entre estes, a presente invenção prefere pós, grânulos, cápsulas, e comprimidos, tendo em vista a facilidade de preparação e dosagem. Comprimidos são particularmente preferíveis.

MÉTODO DE PRODUÇÃO PARA A PREPARAÇÃO SÓLIDA C

[00150] A preparação sólida C é preparada da mesma maneira que a preparação sólida A, com a diferença que carbóxi metil amido sódico é usado no lugar da hidroxipropilcelulose pouco substituída.

PREPARAÇÃO SÓLIDA D

[00151] A preparação sólida D de acordo com a presente invenção compreende:(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metil benzoilamino) benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina e/ou um sal da mesma;(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais; e(c-4) crospovidona.

[00152] A descrição a seguir fornece detalhes de cada um dos componentes (a), (b) e (c-4).

(a) Composto benzoazepínico

[00153] O composto benzoazepínico usado para a preparação sólida D é o mesma que o composto benzoazepínico usado para a preparação sólida A.

(b) Hidroxipropilcelulose

[00154] A hidroxipropilcelulose usada para a preparação sólida D é a mesma que a hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais usada para a preparação sólida A.

(c-4) Crospovidona

[00155] Crospovidona designa um homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2-pirrolidinona, não solúvel em água.

[00156] O teor de composto benzoazepínico (a) na preparação sólida D não é particularmente limitado e pode variar amplamente, mas geralmente varia de cerca de 0,01 a 95 % em peso, de preferência cerca de 0,05 a 65 % em peso, e mais preferivelmente 0,1 a 50 % em peso.

[00157] A proporção de hidroxipropilcelulose (b) contendo pelo menos 50 % em peso de grupos hidróxi propoxil geralmente varia de cerca de 0,01 a 2 vezes, de preferência cerca de 0,1 a 1,5 vez, e particularmente de preferência cerca de 0,2 a 1 vez o composto benzoazepínico (a).

[00158] O teor de crospovidona (c-4) na preparação sólida D geralmente varia de cerca de 2 a 15 % em peso, de preferência cerca de 3 a 12 % em peso, e mais preferivelmente cerca de 3 a 10 % em peso. O teor nesta faixa garante propriedades de desintegração desejáveis.

[00159] A preparação sólida D pode conter outro agente de desintegração para uso em preparações sólidas farmacêuticas, além da crospovidona (c-4). Nesse caso, diversos tipos de agentes de desintegração podem ser usados. A crospovidona (c-4) não só é usada como agente de desintegração mas também como aglutinante, diluente, ou outro aditivo.

OUTROS INGREDIENTES

[00160] A preparação sólida D pode conter outros ingredientes para uso em preparações sólidas farmacêuticas, além dos componentes (a), (b) e (c-4). Exemplos desses ingredientes incluem diluentes, aglutinantes, agentes para ajuste do pH, intensificadores de absorção, lubrificantes, agentes corantes, agentes flavorizantes, or perfumes. O teor desses ingredientes adicionais está dentro da faixa que não prejudica da presente invenção.

[00161] A preparação sólida D contendo o composto benzoazepínico (a), a hidroxipropilcelulose (b) contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais, e a crospovidona (c-4) pode estar na forma de um pó, grânulos, comprimidos, pílulas, ou cápsulas. Entre estes, a presente invenção prefere a forma de um pó, grânulos, cápsulas, ou comprimidos tendo em vista a facilidade de preparação e dosagem. Comprimidos são particularmente preferíveis.

MÉTODO DE PRODUÇÃO PARA A PREPARAÇÃO SÓLIDA D

[00162] A preparação sólida D é preparada da mesma maneira que a preparação sólida A, com a diferença que crospovidona é usada no lugar da hidroxipropilcelulose pouco substituída.

[00163] Cada unidade das preparações sólidas A a D da presente invenção na forma de dosagem de preferência contém o composto benzoazepínico (a) como componente ativo em uma quantidade de cerca de 0,1 a 120mg, de preferência cerca de 1 a 90mg, e mais preferivelmente cerca de 5 a 60mg.

[00164] As doses das preparações sólidas A a D são determinadas dependendo do uso, das condições do paciente que incluem idade e sexo, do grau da doença etc. Geralmente, a quantidade do composto benzoazepínico (a) como componente ativo por dia varia de cerca de 0,02 a 2mg por kg de peso do paciente.

EFEITO DA INVENÇÃO

[00165] A preparação sólida farmacêutica da presente invenção apresenta propriedades de desintegração superiores e excelente solubilidade, levado à suficiente absorbabilidade dos componentes ativos no trato gastrointestinal.

[00166] Particularmente, a preparação sólida A de acordo com a presente invenção garante propriedades de desintegração bastante superiores e excelente solubilidade, levado à suficiente absorbabilidade dos componentes ativos no trato gastrointestinal.

[00167] Além disso, na forma de comprimidos, a preparação sólida A da presente invenção garante propriedades de desintegração uniformes dos produtos, dessa forma reduzindo a variação no tempo de desintegração entre os produtos. Consequentemente, espera-se que a preparação sólida A apresente o melhor efeito farmacológico invariável e por conseguinte ela é a mais preferível.

[00168] O método de acordo com a presente invenção produz uma preparação sólida farmacêutica com essas características vantajosas.

MELHOR MODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

[00169] A presente invenção está descrita abaixo de forma mais específica com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos, Exemplos Comparativos e Exemplos Experimentais; no entanto, a presente invenção não se limita a esses exemplos.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 (PREPARAÇÃO DE PÓ AMORFO)

[00170] 100g de 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoazepina (doravante"componente principal") e 50g de hidroxipropilcelulose (HPC-SL; Nippon Soda Co. Ltd.) contendo 53 a 78 % em peso de grupo hidróxi propoxil foram dissolvidos em uma solução mista de 1,390g de diclorometano e 350g de etanol. A solução foi tratada em um secador por aspersão ODT-8 (Ohkawara Kakohki Co., Ltd.), e em seguida imediatamente secada em uma secadora a vácuo LCV-232 (Tabai Espec Corporation), para preparar um pó amorfo.

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 (PREPARAÇÃO DE SUBSTÂNCIA PARA GRANULAÇÃO)

[00171] 135g do pó amorfo, 222g de lactose monohidratada, 60g de amido de milho, e 60g de celulose cristalina foram misturados, e a mistura foi colocada em uma secadora de granulação em leito fluidificado em agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidificado foi realizada com 240g de uma solução aquosa a 5 p/v% de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 53 a 78 % em peso (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.), seguida de secagem. Foi assim obtida uma substância para granulação.

[00172] Nos Exemplos e nos Exemplos Comparativos abaixo, os produtos a seguir foram usados como o Componente (c).

COMPONENTE (C)

[00173] Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro de partícula médio de 45 a 65μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 150 a 200μm; teor de grupo hidróxi propoxil = 10,0 a 12,9 % em peso) (LH-11; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

[00174] Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro de partícula médio de 35 a 55μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 150μm; teor de grupo hidróxi propoxil = 10,0 a 12,9 % em peso) (LH-21; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.)

[00175] Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro de partícula médio de 17 a 23μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 40 a 100μm; teor de grupo hidróxi propoxil = 10,0 a 12,9 % em peso) (LH-31; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.)

[00176] Hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro de partícula médio de 45 a 65μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 100 a 150μm; teor de grupo hidróxi propoxil = 10,0 a 12,9 % em peso) (LH-B1; Shin-Etsu Chemical Co. Ltd.)

[00177] Carmelose ((carboximetilcelulose) NS-300; Nichirin Chemical Industries Ltd.)

[00178] Carbóxi metil amido sódico (Primojel; DMV; depois de peneirado em uma peneira de 63 μm, 5% ou menos das partículas ficam na peneira)

[00179] Amido parcialmente pré-gelatinizado (PCS PC-10; Asahi Kasei Chemicals; um diâmetro de partícula médio de 70μm, teor de solúveis em água não superior a 3 % em peso)

[00180] Crospovidona (Poliplasdona XL; ISP; um diâmetro de partícula médio de 75μm)

[00181] Carmelose cálcica ((carboximetilcelulose calcium) ECG-505;Nichirin Chemical Industries, Ltd.)

[00182] Croscarmelose sódica ((croscarboximetilcelulose sódica)Ac-Di-Sol; FMC International)

EXEMPLO 1

[00183] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,3g de LH-11, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Usando uma máquina Autograph AG-I Universal Testing Instruments (Shimadzu Corporation), um comprimido plano (6mm de diâmetro) pesando cerca de 84 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido a uma velocidade de compressão de 6kN, com uma taxa de compressão de 20 mm/min.

[00184] O teor de LH-11 no comprimido plano foi de 1,2 % em peso.

EXEMPLO 2

[00185] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,4g de LH-11, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00186] O teor de LH-11 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 3

[00187] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 2,9g de LH-11, e 0,4g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00188] O teor de LH-11 no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO 4

[00189] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 4,4g de LH-11, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 97 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00190] O teor de LH-11 no comprimido plano foi de 14,9 % em peso.

EXEMPLO 5

[00191] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de LH-21, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00192] O teor de LH-21 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 6

[00193] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de LH-B1, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00194] O teor de LH-B1 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 1

[00195] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 83 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

EXEMPLO COMPARATIVO 2

[00196] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,1g de LH-31, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 84 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00197] O teor de LH-31 no comprimido plano foi de 1,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 3

[00198] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de LH-31, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00199] O teor de LH-31 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 4

[00200] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,3g de Ac-Di-Sol, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 84 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00201] O teor de Ac-Di-Sol no comprimido plano foi de 1,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 5

[00202] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,3g de Ac-Di-Sol, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00203] O teor de Ac-Di-Sol no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 6

[00204] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 2,9g de Ac-Di-Sol, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00205] O teor de Ac-Di-Sol no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 7

[00206] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 4,4g de Ac-Di-Sol, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 97 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00207] O teor de Ac-Di-Sol no comprimido plano foi de 14,9 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 8

[00208] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,3g de ECG-505, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 84 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00209] O teor de ECG-505 no comprimido plano foi de 1,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 9

[00210] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,4g de ECG-505, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00211] O teor de ECG-505 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 10

[00212] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 2,9g de ECG-505, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00213] O teor de ECG-505 no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO COMPARATIVO 11

[00214] 24,5g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 4,4g de ECG-505, e 0,3g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 97 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00215] O teor de ECG-505 no comprimido plano foi de 14,9 % em peso.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 1

[00216] Usando seis comprimidos cada, os respectivos comprimidos preparados nos Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 11 foram examinados quanto as suas propriedades de desintegração de acordo com um método de teste de desintegração apresentado na Farmacopeia Japonesa (líquido de teste: água, sem disco).

[00217] A Tabela 1 mostra os resultados do teste de desintegração para os Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 11. TABELA 1

[00218] A Tabela 1 revelou o seguinte.

[00219] Para os comprimidos dos Exemplos Comparativos 2 e 3 que usam LH-31 (hidroxipropilcelulose pouco substituída (um diâmetro de partícula médio de 17 a 23μm, e um diâmetro de partícula, em uma percentagem cumulativa de 90%, de 40 a 100μm), o tempo de desintegração foi maior que o do Exemplo Comparativo 1 que não continha agente de desintegração.

[00220] O tempo de desintegração no comprimido do Exemplo Comparativo 4 contendo 1,2 % em peso de Ac-Di-Sol (croscarmelose sódica) e no comprimido do Exemplo Comparativo 8 contendo 1,2 % em peso de ECG-505 (carmelose sódica) foi ligeiramente menor que aquele no comprimido do Exemplo Comparativo 1 que não continha agentes de desintegração. No entanto, aumentando-se as proporções de Ac-Di-Sol e ECG-505 nos comprimidos para 5,2 % em peso, 10,3 % em peso, e 14,9 % em peso (Exemplos Comparativos 5 a 7 e ExemplosComparativos 9 a 11), o tempo de desintegração aumentou consideravelmente.

[00221] Embora o Ac-Di-Sol usado nos Exemplos Comparativos 4 a 7 e o ECG-505 usado nos Exemplos Comparativos 8 a 11 sejam conhecidos como agentes superdesintegrantes, os comprimidos que usaram esses agentes de desintegração no lugar dos agentes de desintegração usados para a presente invenção apresentam propriedades de desintegração insuficientes. Além disso, à medida em sua quantidade aumentava, as propriedades de desintegração diminuíam significativamente.

[00222] Em contraste, como mostrado na Tabela 1, o tempo de desintegração foi significativamente curto nos Exemplos 1 a 4 que usaram LH-11 como agente de desintegração, em relação aos Exemplos Comparativos 1 a 11, e propriedades de desintegração desejáveis foram obtidas.

[00223] Adicionalmente, na preparação sólida do Exemplo 5 que usa LH-21 como agente de desintegração, o tempo de desintegração foi menor que no Exemplo Comparativo 1 que não continha agente de desintegração, e propriedades de desintegração desejáveis foram obtidas.

[00224] Além disso, na preparação sólida do Exemplo 6 que usa LH- B1 como agente de desintegração, o tempo de desintegração foi menor que no Exemplo Comparativo 1 que não continha agente de desintegração. Propriedades de desintegração desejáveis foram assim obtidas.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 2

[00225] A Tabela 2 mostra o valor médio e a variação no tempo de desintegração entre as seis amostras sólidas (N° 1 a 6) para cada um dos Exemplos 2, 5, e 6 e para o Exemplo Comparativo 3, que foram medidos no Exemplo Experimental 1 acima mencionado.TABELA 2

[00226] Como mostrado na Tabela 2, a variação no tempo de desintegração no Exemplo 2 que usa LH-11 como agente dedesintegração foi de 3,9 segundos; a variação no tempo dedesintegração no Exemplo 5 que usa LH-21 foi de 10,7 segundos; e a variação no tempo de desintegração no Exemplo 6 que usa LH-B1 foi de 1,9 segundos. Isto é, a variação no tempo de desintegração foi pequena para os comprimidos de todos os Exemplos 2, 5, e 6; mais especificamente, os comprimidos desses Exemplos garantem um efeito farmacológico uniforme.

[00227] Enquanto isso, a variação no tempo de desintegração no Exemplo Comparativo 3 que usa LH-31 foi de 37,4 segundos, que é muito grande.

EXEMPLO 7

[00228] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de NS-300, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00229] O teor de NS-300 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 8

[00230] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,0g de NS-300, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00231] O teor de NS-300 no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 3

[00232] Um teste de desintegração foi conduzido para cada uma das seis amostras sólidos nos Exemplos 7 e 8, usando um método de teste de desintegração de acordo com a Farmacopeia Japonesa (líquido de teste: água, sem disco).

[00233] A Tabela 3 mostra os resultados do teste de desintegração para os Exemplos 7 e 8.TABELA 3

[00234] A Tabela 3 revelou o seguinte.

[00235] Nas preparações sólidas dos Exemplos 7 e 8, que usam NS- 300 como agente de desintegração, seu tempo de desintegração foi menor que aquele do Exemplo Comparativo 1 (mostrado na Tabela 1) que não continha agente de desintegração, e propriedades de desintegração desejáveis foram obtidas.

[00236] Particularmente, o tempo de desintegração do Exemplo 8 que usa 10,3 % em peso de NS-300 em cada tabela foisignificativamente menor que aquele dos Exemplos Comparativos 1 a 11. As propriedades de desintegração do Exemplo 8 foram, portanto, excelentes.

EXEMPLO 9

[00237] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,1g de Primojel, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 84 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00238] O teor de Primojel no comprimido plano foi de 1,2 % em peso.

EXEMPLO 10

[00239] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de Primojel, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00240] O teor de Primojel no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 11

[00241] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,0g de Primojel, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00242] O teor de Primojel no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO 12

[00243] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de PCS PC-10, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00244] O teor de PCS PC-10 no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 13

[00245] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,0g de PCS PC-10, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00246] O teor de PCS PC-10 no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 4

[00247] Um teste de desintegração foi conduzido para cada uma das seis amostras sólidos dos Exemplos 9 a 13, usando um método de teste de desintegração de acordo com a Farmacopeia Japonesa (líquido de teste: água, sem disco).

[00248] A Tabela 4 mostra os resultados do teste de desintegração para os Exemplos 9 a 13.TABELA 4

[00249] Tabela 4 revelou o seguinte.

[00250] Nas preparações sólidas dos Exemplos 9 a 11 usando Primojel (carbóxi metil amido sódico) como agente de desintegração, o tempo de desintegração foi menor que aquele do Exemplo Comparativo 1 que não continha agente de desintegração, e propriedades de desintegração desejáveis foram obtidas.

[00251] Particularmente, o tempo de desintegração foi significativamente pequeno no Exemplo 9 que usa 1,2 % em peso de Primojel como agente de desintegração, em relação aos Exemplos Comparativos 1 a 11. As propriedades de desintegração do Exemplo 9 foram, portanto, excelentes.

[00252] Adicionalmente, nas preparações sólidas dos Exemplos 12 e 13 que usam PCS PC-10 (amido parcialmente pré-gelatinizado) como agente de desintegração, o tempo de desintegração foi menor aquele do Exemplo Comparativo 1 que não continha agente de desintegração, e propriedades de desintegração desejáveis foram obtidas.

EXEMPLO 14

[00253] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,1g de Poliplasdona XL, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 84 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00254] O teor de Poliplasdona XL no comprimido plano foi de 1,2 % em peso.

EXEMPLO 15

[00255] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 0,5g de Poliplasdona XL, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 87 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00256] O teor de Poliplasdona XL no comprimido plano foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 16

[00257] 8,2g da substância para granulação preparada no Exemplode Referência 2 acima mencionado, 1,0g de Poliplasdona XL, e 0,1g de estearato de magnésio foram misturados. Um comprimido plano pesando cerca de 92 mg, contendo 15mg do componente principal, foi produzido da mesma maneira que no Exemplo 1.

[00258] O teor de Poliplasdona XL no comprimido plano foi de 10,3 % em peso.

EXEMPLO EXPERIMENTAL 5

[00259] Um teste de desintegração foi conduzido para cada uma das seis amostras sólidos dos Exemplos 14 a 16, usando um método de teste de desintegração de acordo com a Farmacopeia Japonesa (líquido de teste: água, sem disco).

[00260] A Tabela 5 mostra os resultados do teste de desintegração para os Exemplos 14 a 16.TABELA 5

[00261] A Tabela 5 revelou o seguinte.

[00262] Nas preparações sólidas dos Exemplos 14 a 16 usando Poliplasdona XL (crospovidona) como agente de desintegração, o tempo de desintegração foi menor que aquele dos Exemplos Comparativos 1 a 11, e propriedades de desintegração desejáveis foram obtidas.

[00263] Particularmente, o tempo de desintegração foi significativamente pequeno no Exemplo 16 que usa a preparação sólida contendo 10,3 % em peso de Poliplasdona XL. As propriedades de desintegração do Exemplo 16 foram, portanto, excelentes.

EXEMPLO 17

[00264] 270g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1, 50,5g de lactose monohidratada, 60 g de amido de milho, e 60g de celulose cristalina foram misturados, e a mistura foi colocada em uma secadora de granulação em leito fluidificado em agitação Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidificado foi realizada com 240g de uma solução aquosa a 5 p/v% de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 53 a 78 % em peso, seguida de secagem. Uma substância para granulação foi assim obtida da mesma maneira que no Exemplo de Referência 2. A substância para granulação obtida foi misturada com 27g de LH-11, 0,48g de laca de alumínio azul FDC N° 2, e 6g de estearato de magnésio para preparar grânulos para comprimidos. Com os grânulos obtidos, comprimidos planos foram produzidos com uma máquina de tabletagem giratória 12HUK-AWC (produzida pela Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40rpm e a uma força de compressão de 900 kg. Cada comprimido pesava cerca de 162mg, tinha 8mm de diâmetro, e continha 60mg de um componente principal. O teor de LH-11 em cada comprimido foi de 5,6 % em peso.

EXEMPLO 18

[00265] 112,5g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1,184,6 g de lactose monohidratada, 50 g de amido de milho, e 50g de celulose cristalina foram misturados, e a mistura foi colocada em uma secadora de granulação em leito fluidificado em agitação Multiplex MP- 01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidificado foi realizada com 200g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 53 a 78 % em peso, seguida de secagem. Uma substância para granulação foi assim obtida da mesma maneira que no Exemplo de Referência 2. A substância para granulação obtida foi misturada com 22,5g de LH-11, 0,43g de laca de alumínio azul FDC N° 2, e 5g de estearato de magnésio para preparar grânulos para comprimidos. Com os grânulos obtidos, comprimidos planos foram produzidos com uma máquina de tabletagem giratória 12HUK-AWC (produzida pela Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40rpm e a uma força de compressão de 900kg. Cada comprimido pesava cerca de 174mg, tinha 8mm de diâmetro, e continha 30mg de um componente principal. O teor de LH-11 em cada comprimido foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 19

[00266] Com os grânulos obtidos no Exemplo 18, comprimidos planos foram produzidos com uma máquina de tabletagem giratória 12HUK-AWC (produzida pela Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40rpm e a uma força de compressão de 900kg. Cada comprimido pesava cerca de 87 mg, tinha 6mm de diâmetro, e continha 15mg de um componente principal. O teor de LH-11 em cada comprimido foi de 5,2 % em peso.

EXEMPLO 20

[00267] 56,3g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1,255,8 g de lactose monohidratada, 50 g de amido de milho, e 50g de celulose cristalina foram misturados, e a mistura foi colocada em uma secadora de granulação em leito fluidificado em agitação Multiplex MP- 01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidificado foi realizada com 200g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 53 a 78 % em peso, seguida de secagem. Uma substância para granulação foi assim obtida da mesma maneira que no Exemplo de Referência 2. A substância para granulação obtida foi misturada com 22,5g de LH-11, 0,45g de laca de alumínio azul FDC N° 2, e 5g de estearato de magnésio para preparar grânulos para comprimidos. Com os grânulos obtidos, comprimidos planos foram produzidos com uma máquina de tabletagem giratória 12HUK-AWC (produzida pela Kikusui Seisakusho Ltd.), a 50rpm e a uma força de compressão de 1000kg. Cada comprimido pesava cerca de 180mg, tinha 8mm de diâmetro, e continha 15mg de um componente principal. O teor de LH-11 em cada comprimido foi de 5,0 % em peso.

EXEMPLO 21

[00268] 33,75g do pó amorfo obtido no Exemplo de Referência 1,350,25 g de lactose monohidratada, 60 g de amido de milho, e 60g de celulose cristalina foram misturados, e a mistura foi colocada em uma secadora de granulação em leito fluidificado em agitação Multiplex MP- 01 (Powrex Corporation). A granulação em leito fluidificado foi realizada com 240g de uma solução aquosa a 5% p/v de hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 53 a 78 % em peso, seguida de secagem. Uma substância para granulação foi assim obtida da mesma maneira que no Exemplo de Referência 2. A substância para granulação obtida foi misturada com 27g de LH-11, e 6g de estearato de magnésio para preparar grânulos para comprimidos. Com os grânulos obtidos, comprimidos planos foram produzidos com uma máquina de tabletagem giratória 12HUK-AWC (produzida pela Kikusui Seisakusho Ltd.), a 50rpm e a uma força de compressão de 1000kg. Cada comprimido pesava cerca de 183mg, tinha 8mm de diâmetro, e continhas 7,5mg de um componente principal. O teor de LH-11 em cada comprimido foi de 4,9 % em peso.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[00269] A preparação sólida farmacêutica da presente invenção contém (a) composto benzoazepínico, (b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidróxi propoxil em uma quantidade de 50 % em peso ou mais, e um agente de desintegração, que é (c-1) hidroxipropilcelulose pouco substituída, (c-2) carmelose, (c-3) carbóxi metil amido sódico ou (c-4) crospovidona. Com esta composição, a preparação sólida farmacêutica da presente invenção garante propriedades de desintegração superiores e excelente solubilidade, levando à suficiente absorbabilidade do componente ativo pelo trato gastrointestinal. A preparação sólida farmacêutica da presente invenção tem, portanto, muitas utilidades na área médica. O método de produção da presente invenção fornece a preparação sólida farmacêutica com características superiores.

Claims (5)

1. Preparação sólida farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:(a) 7-cloro-5-hidróxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzoazepina e/ouum sal da mesma; e(b) hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxila em uma quantidade de 53 a 80% em peso; e(C-1) hidroxipropilcelulose contendo um grupo de hidroxipropoxila em uma quantidade de 5 a 16% em peso, e com um diâmetro de partícula médio de 45 a 65 μm, e um diâmetro de partícula cumulativo de 90% de 150 a 200μm,componente (a) e o componente (b) estando contido na forma de um compósito amorfo consistindo em (a) e (b),em que o teor de componente (a) é 0,1 a 50 % em peso,o teor de componente (b) é 0,2 a 1 vez o componente (a) em peso,o teor de componente (C-1) é 3 a 15 % em peso.

2. Método para produzir a preparação sólida farmacêutica, como definida na reivindicação 1, o método caracterizado pelo fato de que compreende:a etapa 1 de produção de um compósito amorfo a partir de 7- cloro-5-hidróxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-benzoazepina e/ou um sal da mesma, e hidroxipropilcelulose contendo um grupo hidroxipropoxila em uma quantidade de 50 % ou mais;a etapa 2 de misturação do compósito amorfo obtido na etapa 1 com (C-1):(C-1) hidroxipropilcelulose pouco substituída com um diâmetro de partícula médio de 45 a 65 μm, e um diâmetro de partícula cumulativo de 90% de 150 a 200μm, ea etapa 3 de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar uma preparação sólida.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa 3 é realizada por processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar comprimidos.

4. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que compreende, entre a etapa 1 e a etapa 2, a etapa de processamento do compósito amorfo obtido na etapa 1 para formar grânulos usando um método de granulação.

5. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que compreende, entre a etapa 2 e a etapa 3, a etapa de processamento da mistura obtida na etapa 2 para formar grânulos usando um método de granulação.