BRPI0813640B1

BRPI0813640B1 - Marcador de contraste e método de fabricação de um filamento

Info

Publication number: BRPI0813640B1
Application number: BRPI0813640-8A
Authority: BR
Inventors: Steven J. Frank; Karen Martirosyan
Original assignee: The University Of Houston System; Board Of Reagents, The University Of Texas System
Priority date: 2007-07-11
Filing date: 2008-07-11
Publication date: 2023-10-03
Also published as: US20130309167A1; ZA201000360B; US8529872B2; IL203239A; CN101827631B; AU2008274922A1; EP2170463A1; MX2010000483A; CN101827631A; JP5577245B2; EP2170463B1; CA2692938C; EP2170463A4; US20100254897A1; US20140178297A1; JP2010533047A; AU2008274922B2; CA2692938A1; BRPI0813640A2; ES2539767T3

Abstract

sementes e marcadores para uso em imagem. a presente marcador de contraste tendo um alojamento e um novo agente de contraste por rm compreendendo complexos de metal dispostos em torno, dentro ou ao lado do alojamento é provido. tais marcadores de contraste podem ser postos em um filamento, com ou sem uma semente de terapia, para produzir um filamento com semente útil para a imagem e em conexão com braquiterapia.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se em geral à imagem por res sonância magnética (MRI) (Magnetic Resonance Imaging) e, mais es-pecificamente, agentes de contraste e marcadores e métodos da mesma.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[002] O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido de Patente U.S. No. de Série 60/949.157 depositado em 11 de julho de 2007. O presente pedido é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCIADO

[003] Nenhuma.

OS NOMES DOS PARCEIROS PARA UM ACORDO DE PESQUISA CONJUNTO

[004] Nenhum.

REFERÊNCIA À LISTAGEM DE SEQUÊNCIA

[005] Nenhuma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[006] Imagem por ressonância magnética ("MRI") é a modalida de de imagem ótima para a próstata e estruturas de órgão crítico cir-cundantes. No entanto, com MRI, as sementes radioativas de titânio padrão, filamentos de semente e rastros de agulha aparecem como buracos pretos (contraste negativo) e não podem ser precisamente localizados dentro da próstata e tecido periprostático. Sem localização adequada das sementes radioativas, dosimetria baseada em MRI é imprecisa, e, então, MRI não é usada no planejamento de tratamento, aplicação de tratamento e avaliação de qualidade de tratamento pós- implante. Por exemplo, sementes encapsuladas de titânio de braquite- rapia aparecem como contraste negativo bem como quaisquer espa- çadores e rastros de agulha. Por sua vez, as agulhas limitam a habilidade em realizar imagem funcional da próstata uma vez que dosimetria não pode ser precisa sem identificação positiva da semente.

[007] Fusão de MRI-CT foi mostrada melhorar a avaliação de qualidade pós-implante sobre CT sozinha, mas esta abordagem de imagem combinada não foi traduzida para a comunidade devido à inadequação de fusão causada por imagem com enchimentos de bexiga e retal diferentes, diferenças volumétricas da próstata entre modalidades de imagem e dificuldades de fusão do contraste negativo das sementes, filamentos de semente e rastros de agulha com as sementes visualizadas em varredura CT. Crook, J. e outros, Interobserver Variation Inpostimplant Computed Tomography Contouring Affects Quality Assessment of Prostatebrachytherapy, Brachytherapy, 2002, 1(2):66- 73.

[008] A consequência da imagem de ultrassom e CT inadequada é avaliação dosimétrica subjetiva e segurança de qualidade pobre durante e após braquiterapia. Implantes de qualidade pobre são de importância clínica crítica porque eles levam a taxas de cura baixas e efeitos colaterais altos após tratamento. Deste modo, há uma necessidade crítica de padronização nacional de dosimetria de braquiterapia de próstata. Este objetivo pode ser atingido através do projeto de implantes de semente de projeto aperfeiçoado que incorporam capacidades de imagem de contraste altas.

[009] Ainda, novas sequências e protocolos de pulso de MRI têm sido inadequados na identificação de todas as sementes radioativas implantadas e não é uma substituição adequada de CT para avaliação de dosimetria. Por exemplo, um artigo recente de Bloch e outros pro- pôs o uso de MRI de contraste aumentado de alta resolução (HR- CEMRI) com uma espiral endo-retal como um complemento para um conjunto de dados de MRI T2-ponderada para MRI como uma modalidade de imagem única para a avaliação dosimétrica pós-implante. No entanto, 12% (CEMRI) e 29% (MRI T2 ponderada) das sementes estavam faltando o que pode levar a grandes incertezas de dose e não deve ser tolerado para relatório de dose clínico preciso.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] Um marcador de contraste que inclui um alojamento e um novo agente de contraste compreendendo complexos de metal de transição disposto dentro do alojamento é provido. Os marcadores de contraste podem ser postos em um filamento, com ou sem uma semente de terapia, para produzir um filamento de semente útil para imagem e com ligação com braquiterapia. É também provida uma nova metodologia para determinar a faixa apropriada de concentração do agente de contraste de modo a modular a intensidade do sinal uma vez que ele se relaciona à atividade da semente de terapia.

[0011] Métodos de fabricação do novo agente de contraste, mar cador de contraste, uma semente de terapia e um filamento semeado são também providos. Para fazer o filamento semeado, pelo menos uma semente de terapia e/ou marcador de contraste é posicionado no orifício do filamento. Um espaçador opcional pode ser incluído no filamento de semente entre marcadores ou sementes de terapia ou entre um marcador e uma semente de terapia. As sementes, filamentos e marcadores de contraste podem ser também usados em conexão com traçadores radioativos.

[0012] Em outros aspectos, métodos de uso do filamento semeado através da administração a um paciente com necessidade dos mesmos do marcador de contraste, da semente de terapia e/ou do filamento semeado e imagem do paciente para determinar a posição da se- mente de terapia e facilitar o tratamento de radiação otimizado são providos. Ainda, metodologia para uso de agentes de contraste de MRI como marcadores de contraste e, mais geralmente, como agen- tes/marcadores de contraste de dispositivos biocompatíveis (ambos terapêuticos (terapêuticos e não-terapêuticos) é ensinada aqui a fim de identificar a localização precisa de um dispositivo de implante in vivo para maximizar a razão terapêutica. Ambos agentes de contraste conhecido e novo são ensinados para uso em tais metodologias novas.

[0013] Métodos de uso de imagem de ressonância magnética ("MRI") no planejamento, tratamento e avaliação pós-implante para braquiterapia para doenças em vários órgãos incluindo próstata, cabeça e pescoço, mama, pulmão, cérebro, males GI, sarcoma e similar são também providos aqui. Esses métodos incluem braquiterapia de próstata guiada por MRI em tempo real.

[0014] O supracitado mostrou amplamente as características da invenção a fim de que a descrição detalhada da invenção que segue seja melhor compreendida. Características e vantagens adicionais da invenção serão descritas a seguir, as quais formam o objeto das reivindicações da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DOS DESENHOS

[0015] O sumário acima bem como a descrição detalhada que se gue das modalidades preferidas da invenção serão melhor compreendidos quando lidos em conjunto com os desenhos apensos. Deve ser compreendido, no entanto, que a invenção não é limitada às disposições e instrumentos precisos mostrados aqui.

[0016] Para uma compreensão mais completa da presente inven ção, e das suas vantagens, referência é agora feita às descrições que seguem tomadas em conjunto com os desenhos acompanhantes, onde:

[0017] A Figura 1a mostra imagens axiais pós-implante da próstata com ultrassom.

[0018] A Figura 1b mostra imagens axiais pós-implante da próstata com CT.

[0019] A Figura 1c mostra imagens axiais pós-implante da próstata com MRI.

[0020] A Figura 2a mostra agentes de contraste novos (CoCl2)n(C2H5NO2)1-n onde n =0,8 a 0,95. Esses agentes de contraste são algumas vezes referidos aqui como "C4" e "complexo de C4".

[0021] A Figura 2b mostra a estrutura do agente de contraste L- PG-Bz-DTPA-Gd.

[0022] A Figura 3a mostra um agente de contraste baseado em Co que tem contraste positivo em uma MRI de 1.5-T.

[0023] A Figura 3b mostra um agente de contraste Hidrogel de Gd que tem um contraste positivo em uma MRI 1.5-T.

[0024] A Figura 4a mostra uma próstata canina em simulador com sementes de titânio dentro de uma semente de titânio- filamento de semente de titânio-vidro [agente baseado em Co].

[0025] A Figura 4b mostra uma imagem sagital T1 MRI 1.5-T da próstata de um cachorro com um marcador de contraste.

[0026] A Figura 5 mostra uma vista em seção transversal de um marcador de contraste.

[0027] A Figura 6 mostra um diagrama de um filamento de terapia tendo marcadores de contraste e sementes de terapia.

[0028] A Figura 7 mostra um simulador de próstata como uma cai xa acrílica clara que aloja géis simulando a próstata e outras estruturas.

[0029] A Figura 8 mostra uma projeção ortográfica do molde peri neal compatível com MRI para aplicação de tratamento de próstata guiado por MR.

[0030] A Figura 9a mostra localização MR de tumor TVR (circula- do) em MR de próstata canina T2-ponderada.

[0031] A Figura 9b mostra mapas de coeficiente de difusão apa rente.

[0032] A Figura 9c mostra imagem com aumentada em contraste dinâmica com ponderação de perfusão.

[0033] A Figura 10a mostra espectroscopia de MR de TVT canino em próstata.

[0034] A Figura 10b mostra regiões de metabolismo de colina (Cho) maior e metabolismo de citrato menor na região de crescimento de tumor.

[0035] A Figura 11a mostra patologia flagrante de próstata canina.

[0036] A Figura 11b mostra tingimentos de histologia (H&E) con firmando a presença e o grau do TVT e a região de necrose estimada.

[0037] A Figura 12 mostra agente de contraste misturado ou re vestido com polímero em torno de uma semente de terapia radioativa.

[0038] A Figura 13 mostra um agente de contraste dentro da se mente de terapia.

[0039] A Figura 14 mostra o agente de contraste misturado ou re vestido com polímero em torno do alojamento.

[0040] A Figura 15a mostra padrões de difração de raio X de re- cém-sintetizados, anelados e precursores (CoCl2 e Glicina).

[0041] A Figura 15b mostra a imagem SEM de amostra anelada.

[0042] A Figura 16a mostra uma espectroscopia Fourier Transform Infrared de amostra de Co/glicina.

[0043] A Figura 16b mostra que uma espectroscopia Raman do complexo de cobalto identifica sua impressão digital química única.

[0044] A Figura 17 mostra um gráfico de magnetização de 300 K de amostra anelada.

[0045] As Figuras 18a-18b mostram a dependência de temperatu ra da magnetização da amostra anelada e alça de histerese.

[0046] A Figura 19 mostra o valor de pH de solução aquosa de várias soluções aquosas de Co/glicina.

[0047] As Figuras 20a-20e mostram as propriedades magnéticas de solução aquosa de composto Co/glicina.

[0048] A Figura 21a mostra um diagrama esquemático de um Mar cador de Agente de Contraste Encapsulado (ECAM), também referido algumas vezes como um "marcador de contraste".

[0049] A Figura 21b mostra um diagrama esquemático de um fila mento montado com ECAM e sementes de titânio.

[0050] A Figura 21c mostra uma fotografia de filamento de braqui- terapia montado com ECAMs e sementes de titânio.

[0051] As Figuras 22a-22d mostram a linearidade de R1, R2, R2* como uma função da concentração do complexo de C4, também referido aqui como "C4".

[0052] A Figura 23 mostra a estabilidade temporal da resposta T1 do complexo de C4.

[0053] A Figura 24 mostra sinal simulado versus concentração pa ra sequências clínicas ponderadas T1 e T2 mostrando a diferença relativa entre C4 e tecido de próstata.

[0054] A Figura 25 mostra que o efeito de perdas de sinal T2 em valores TE mais altos simulados na Figura 24 é medido diretamente em simulador mostrando como o contraste muda como uma função de concentração.

[0055] As Figuras 26a e 26b mostram amostras do agente de con traste, C4 em simulador usando sequências fGRE T1-ponderada 3D e FIESTA T2-ponderada.

[0056] A Figura 27 mostra imagens de filamentos prototípicos con tendo C4 versus níveis controle de C4 (concentração 0,5%) em simulador usando imagem FSPGR T1-ponderada 3D em 1.5T.

[0057] A Figura 28 mostra imagens representativas de sequência de recuperação de saturação (esquerda superior), sequência multi- spin-eco CPMG (direita superior) e sequência eco multigradiente (imagens inferiores) com ponderações T1 diferentes.

[0058] A Figura 29 mostra regressão de dados para modelo de relaxamento. A relaxividade do agente é igual à inclinação da linha.

[0059] A Figura 30a mostra uma semente de polímero oca com marcadores espaçados durante a fabricação da agulha.

[0060] A Figura 30b mostra um marcador MRI tendo o agente de contraste posicionado dentro de uma agulha e/ou revestido por fora.

[0061] As Figuras 31a-31f mostram um esfíncter urinário e MRI provê imagem superior desta estrutura química responsável por incontinência urinária. Ele se estende dentro do diafragma genitourinário para o verumontanum dentro da próstata (a-f). McLaughlin, P.W. e outros, Functional Anatomy of the Prostate: Implications for Treatment Planning, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2005, 63(2):479-91).

[0062] As Figuras 32a-32d ilustram a importância de precisão de colocação de semente. Com uma colocação errada de 2 mm das sementes implantadas periuretrais medialmente, 200% da dose prescrita se sobrepõem à uretra intraprostática (Figuras 32a e 32b). Com uma colocação errada de 2-3 mm de sementes implantadas periferalmente carregadas, a linha de isodose de prescrição foi comprometida levando à cobertura pobre da glândula da próstata.

[0063] As Figuras 33a e 33b mostram que o ECAM tendo o agente de contraste C4 é capaz de identificar positivamente as sementes implantadas de titânio (Ti) em uma próstata canina ex vivo. Frank, S.J. e outros, A Novel MRI Marker For Prostate Brachytherapy, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2008, 71(1):5-8.

[0064] A Figura 34 mostra uma imagem MRI do marcador visível por MRI usando Poli(metil metacrilato) biocompatível, (PMMA) e agen- te de contraste, C4.

[0065] A Figura 35a mostra uma fotografia do filamento de braqui- terapia de MRI, também referido aqui como um filamento semeado.

[0066] A Figura 35b mostra uma imagem de ressonância magnéti ca para filamento de braquiterapia de MRI em simulador.

[0067] A Figura 36 mostra uma imagem de MRI do ECAM fabrica do usando fibra de absorção, agente de contraste Magnevist e solução de PMMA/diclorometano.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0068] MRI é superior a ultrassom e CT em delinear glândula da próstata e circular órgãos críticos tais como o reto, uretra e estruturas neurovasculares. No entanto, até agora, sementes de terapia individuais e outros dispositivos médicos são difíceis de localizar e/ou identificar usando MRI, porque os rastros da agulha, espaçadores e sementes (particularmente sementes de titânio) aparecem como contraste negativo. Frank, S.J. e outros, A Novel MRI Marker For Prostate Brachytherapy, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2008, 71(1):5-8.

[0069] Então, um marcador de contraste 10 é provido, o qual pode ser simplesmente um agente de contraste 20 ou o marcador de contraste 10 pode ser um dispositivo médico que tem um alojamento 15 com um agente de contraste 20 disposto dentro do alojamento 15 conforme mostrado nas Figuras 5 e 6. O agente de contraste 20, também um tipo de dispositivo médico, é algumas vezes referido aqui como um "agente de contraste de MR" ou "agente de contraste de MRI" e é útil sozinho como um marcador de contraste 10. O agente de contraste 20 torna o marcador de contraste de MRI visível. O marcador de contraste 10 permite a identificação precisa de uma semente de terapia radioativa implantada 35 e outros dispositivos médicos in vivo, e facilita o estabelecimento de dosimetria de braquiterapia baseada em MRI para braquiterapia de próstata e outras braquiterapias.

[0070] Alternativamente, o agente de contraste 20 pode ser posto no alojamento 15 que não é transparente para MRI, embora em tais marcadores o agente de contraste 20 vá geralmente ser disposto nas superfícies externas do alojamento 15. Nesta disposição, o agente de contraste 20 pode ser parte de uma "tinta" ou incorporado a uma matriz de polímero. Idealmente, o material do alojamento 15 pode ser escolhido de modo que haja interferência mínima com sinalização de MRI do agente de contraste 20.

[0071] Outro dispositivo médico, um filamento 30, é provido adici onalmente. O filamento 20 é capaz de incorporar pelo menos um marcador de contraste 10 e/ou pelo menos uma semente de terapia 35, ou as combinações de ambos os marcadores de contraste 10 e sementes de terapia 35, resultando em o que é algumas vezes referido aqui como um filamento de semente 30. O filamento de semente 30 pode ser feito com um filamento polimérico com um núcleo de filamento 40 onde o dito pelo menos um marcador de contraste 10 é posto. O filamento de semente 30 pode ser também incorporado a pelo menos um elemento espaçador 45, separando o marcador de contraste 10 de outro marcador de contraste 10 e/ou uma semente de terapia 35. Similarmente, o elemento espaçador 45 pode separar sementes de terapia 35 umas das outras. O elemento espaçador 45 pode ser qualquer material, incluindo, mas não limitado a, água, sementes de titânio sólidas, polímeros tais como polietileno, polipropileno, poliamidas, PTFE, poli- éster, poliuretanas, cloreto de polivinila, PMMA, Polieteretercetona (PEEK) ou outros polímeros biocompatíveis, ou marcadores de contraste 10 e/ou sementes de terapia 35. A escolha de material pode ser restrita apenas pelo desejo em não impedir a qualidade do sinal de MRI do agente de contraste 20. Elementos espaçadores 45 podem ter dimensões que permitam uma designação precisa de escala em uma imagem de MRI. Ainda, o uso de filamentos 30 que contêm marcadores de contraste 10 pode ser útil para a avaliação por MRI das estratégias de braquiterapia antes da introdução de quaisquer sementes de terapia de radiação 35. Isto será descrito em mais detalhes abaixo.

[0072] Filamentos de semente 30 podem também conter apenas o agente de contraste 20 ou apenas o agente radioativo sozinho ou dentro do marcador de contraste 10 e/ou pelo menos uma semente de terapia 35, respectivamente. Filamentos de semente 30 podem conter uma combinação de sementes de terapia 35 e marcadores de contraste 10 ou uma combinação de marcadores múltiplos e/ou sementes de terapia múltiplas 35. Um filamento de semente 30 pode também conter apenas agente radioativo sozinho ou agente de contraste 20 sozinho. Ainda, o filamento semeado 30 pode incluir um agente radioativo que pode ser disposto dentro de um substrato veículo 50, tal como as sementes de titânio prototípicas conhecidas na técnica. O agente radioativo pode estar contido na semente de terapia 35 feita com um alojamento 15 que é polimérico e não-metálico. Então, o filamento semeado 30 pode ser projetado de modo que o orifício do filamento 40 possa ser cheio com os marcadores de contraste 10, sementes de terapia 35 apenas ou uma combinação de ambos. Ainda, o agente de contraste 20 e/ou agente radioativo pode ser posicionado dentro do filamento 30. Os filamentos semeados 30 podem ser ordenados de qualquer maneira considerada apropriada e podem ser otimizados com base em avaliações de MRI em um paciente individualizado usando uma abordagem de braquiterapia planejada (vide infra).

[0073] O filamento semeado 30 pode também incluir elementos espaçadores 45. Elementos espaçadores 45 podem incluir qualquer entidade que separe (i) sementes de terapia 35 umas das outras, (ii) sementes de terapia 35 e marcadores de contraste 10 e (iii) marcadores de contraste 10 uns dos outros. Os espaçadores podem ser qual- quer material, incluindo água, ou sementes de polímero biocompatí- veis. A escolha de material para o elemento espaçador 45 pode ser restrita apenas pelo desejo em não impedir a qualidade do sinal de MRI do agente de contraste 20.

[0074] O uso de material sintético bioabsorvível de ácido poliglicó- lico (pga) é adequado para o alojamento 15 e/ou filamento 30. Sementes de terapia 35 podem conter agentes radioativos tais como Iodo- 125, Paládio-103, Césio-131 ou Praseodônio-142 e/ou agentes de contraste 20. Usando este tipo de material, o agente de contraste 20 pode ser visualizado com MRI. Radioisótopos geralmente usados incluem iodo (I-125) e paládio (Pd-103), as sementes podem também conter outros componentes tais como dispositivos de imagem de raio X. Vide, por exemplo, Pedido de Patente Publicado U.S. Número 2004/0109823, parágrafos [0006] e [0007] incorporado aqui a título de referência.

[0075] O agente de contraste 20 pode ser soluções com proprie dades superparamagnéticas, paramagnéticas ou ferromagnéticas. Através de um processo de modificação o filamento de braquiterapia aprovado pela FDA padrão pode incorporar soluções visíveis por MRI a fim de localizar a semente de terapia radioativa dentro da próstata e tecido periprostático. O filamento sintético de pga pode conter as sementes de terapia 35, marcadores de contraste 10 e/ou elementos es- paçadores visíveis de MRI 45 em intervalos distintos dentro do filamento 30. Isto melhora a qualidade do implante em relação ao carregamento individual das sementes de terapia 35 ao permitir a colocação das sementes no tecido periprostático para cobrir doença microscópica fora da cápsula da próstata. Ao colocar as sementes de terapia 35 no filamento 30, migração das sementes não vai acontecer durante o tra-tamento. Menos sementes de terapia 35 e menos atividade podem ser usadas para atingir dosimetria ótima do implante de braquiterapia do que carregamento de sementes de terapia 35 individuais.

[0076] Por exemplo, pacientes com câncer de próstata podem ser tratados com um filamento semeado de braquiterapia radioativo permanente 30 usando 50 a 120 sementes implantadas na próstata do paciente. MRI é uma modalidade de imagem ideal para visualizar o ápice, base e as bordas laterais da próstata. A porção anterior do reto e a interface da próstata, bem como a vesícula seminal e a base da interface da próstata, são bem visualizadas com MRI também. Braqui- terapia da próstata guiada por MRI pode ser realizada, permitindo a otimização do tratamento. Seguindo tratamento, um filamento semeado visível por MRI 30 vai ajudar a determinar a qualidade do implante através da verificação que a dosimetria está de acordo com o planejamento de tratamento de câncer de próstata.

[0077] Vantajosamente, a semente visível por MRI otimiza a tera pia de radiação guiada por imagem com braquiterapia e minimiza os efeitos colaterais indesejados geralmente associados com braquitera- pia. Certos novos agentes de contraste providos aqui têm a composição geral (CoCl2)n(C2H5NO2)1-n (onde n=0,8-0,95) e são também referidos como "C4" ou "complexo de C4". Através de um agente de contraste de complexo de cloreto de cobalto ("C4"), a requerente desenvolveu um marcador de agente de contraste encapsulado ("ECAM") que mostra a localização da semente radioativa implantada in vivo usando MRI. Marcadores de contraste de MRI vão prover os clínicos com a ferramenta para uma aplicação mais precisa de tratamento de radiação e é um dispositivo que pode ser usado para outras terapias tal como ginecológica, toráxica, intracranial, ocular, sarcoma, cabeça e pescoço e gastrointestinal de taxa de dose alta, baixa ou de pulso. MRI

[0078] Em MRI clínica, o sinal de ressonância magnética nuclear de prótons de água em tecidos vivos é usado para imagem de órgãos e sítios de tecido, tais como tumores, em 3D. A intensidade deste sinal de MRI depende de três fatores de tecido intrínsecos importantes: a densidade do próton, o tempo de relaxamento longitudinal, T1, e o tempo de relaxamento transversal, T2. Então, várias técnicas matemáticas foram desenvolvidas para destacar as diferenças em T1 ou T2 para obter bom contraste, isto é, a diferença em aparência de tecidos di-ferentes em uma imagem de MR. De outra maneira, imagens de MR seriam razoavelmente desinteressantes uma vez que a quantidade de água não varia significantemente nos vários tecidos do corpo. (Balaji Sitharaman e Lon J. Wilson, Int. J. Nanomedicine. 2006, setembro; 1(3): 291-295).

[0079] Agentes de contraste de MRI são usados principalmente para melhorar detecção de doença através da sensibilidade e confiança de diagnóstico maiores. Quase todos os CAs comerciais disponíveis hoje são agentes ECF que se distribuem extracelularmente e excretam exclusivamente através do rim. Há vários tipos de CAs de MRI incluindo agentes de espaço de fluido extracelular (ECF), agentes intravasculares de residência prolongada (grupo sanguíneo) e agentes específicos de tecido (órgão).

[0080] Agentes de contraste usados em procedimentos de MRI clínicos operam através da mudança dos tempos de relaxamento de spin nuclear de próton de moléculas de água em sua vizinhança, aumentando o sinal de MR detectado em tecido (Lauffer 1987; Caravan e outros, 1999; Merbach e outros, 2001; Krause e Editores, 2002). Então, os agentes de contraste clínicos mais geralmente usados diminuem os tempos de relaxamento T1 (também referidos como relaxamento de spin-látice) de prótons de água em tecido vivo na vizinhança dos agentes de contraste paramagnéticos. Todos os agentes de contraste são paramagnéticos (com elétrons não-emparelhados) porque os agentes de contraste paramagnéticos geram campos de látice muito grandes (ambientes magnéticos e nucleares com os quais os prótons interagem durante relaxamento T1) na vizinhança imediata do agente de contraste, que geralmente diminuem muito o T1 de qualquer molécula de água que se aproxime do centro paramagnético.

[0081] O termo "relaxividade" (r1 para relaxamento T1) é a deter minante para avaliação da eficácia de qualquer agente de contraste de MRI. A redução em tempos de relaxamento de água é normalmente linear com concentração da inclinação sendo conhecida como relaxivi- dade, uma magnitude que revela o aumento líquido das taxas de relaxamento longitudinais (1/T1, r1) ou transversais (1/T2, r2) de água, produzidas por solução 1 mM do agente de contraste. Ela é definida como a mudança na taxa de relaxamento dos prótons de água por concentração molar do agente de contraste paramagnético, e é expressa em unidades de mM-1 seg-1. Agentes de contraste de gadolínio usados em uso clínico atual têm uma "relaxividade" r1 ~4 mM-1 s-1.

[0082] O íon de metal de gadolínio paramagnético de spin alto (Gd3+) é o agente de relaxamento T1 mais eficaz. Ele tem sete elétrons f não-emparelhados, o número maior de elétrons não-emparelhados exibido por um átomo ou íon, um momento magnético grande (μ2 = 63μ2B, onde μB é o Bohr Magneton) e um estado fundamental de relaxamento lento, altamente simétrico, (estado 8S), que produz oscilações fortes próximo à frequência Larmor 1H, e então um efeito T1 forte.Estruturas de agentes de contraste de MRI baseados em Gd conheci-dos incluem:

[0083] O íon de Gd3+ complexado com água é tóxico, e então para uso médico sua toxidez é geralmente sequestrada através de quela- ção com ligantes multidentados (lineares e macrocíclicos) (Lauffer 1987; Caravan e outros, 1999; Merbach e outros, 2001). Aumentos importantes em relaxividade foram favorecidos por uma compreensão maior da teoria de relaxamento paramagnético conforme proposto por Solomon, Bloembergen e Morgan. Em geral, a teoria indicou que para aumentar a relaxividade se tornou necessário aumentar o número de moléculas de água na primeira esfera de coordenação do íon de metal (q, número de hidratação), para diminuir seu tempo de correlação ro- tacional (Tc), para favorecer troca de água mais rápida (kex) no complexo, ou uma combinação dessas circunstâncias. Apesar do progresso impressionante no projeto e síntese de quelatos de Gd3+ para aplicações CA avançadas, os complexos de Gd3+ resultantes ainda possuem limitações.

[0084] O novo agente de contraste de MRI baseado em cobalto (C4) com sinal de T1 alto e uma razão de relaxividade (r2/r1) de apro-ximadamente 1,2 que faz dele um bom agente de contraste T1 que pode ser menos tóxico do que agentes à base de Gd porque o cobalto é um componente natural de vitamina B12.

[0085] Deste modo, agentes de contraste de MR1 podem ser usa dos como marcadores de dispositivos de implante biocompatíveis (ambos terapêuticos e não-terapêuticos) a fim de identificar a localização precisa do dispositivo implantado in vivo para maximizar a razão terapêutica (isto é, semente radioativa para identificar positivamente o milímetro onde a dose de radiação está sendo depositada). Especificamente, o agente de contraste de MRI pode identificar a semente radioativa implantada e não é limitado ao agente C4 novo. Conforme aqui discutido, outros agentes de contraste geralmente usados usando a concentração calculada apropriada necessária para o tempo de relaxamento T1 apropriado para otimizar o contraste positivo da semente radioativa implantada ou marcador próximo da semente usando o algoritmo mostrado aqui.

[0086] T1 é o tempo de relaxamento longitudinal. T2 é o tempo de relaxamento transversal. R1 (1/T1) é uma taxa de relaxamento. R2 (1/T2) é uma taxa de relaxamento. Na determinação da concentração correta, o que é importante é o tempo T1 (ms). Quanto menor o T1 maior o contraste positivo entre água (que tem um T1 maior). Aqui, cada agente de contraste tem seus tempos de relaxamento T2 diferentes também. Se T1 for muito encurtado, isto pode por sua vez diminuir o T2 muito e resultar em perda de contraste positivo. Deste modo, há um equilíbrio entre diminuição do T1 e não permitir que T2 diminua muito. Então, cada protocolo de imagem de MR pode ser otimizado para o agente de contraste de escolha.

[0087] No sumário, a relaxividade é uma característica do agente. Uma vez os tempos de relaxamento T1 do agente C4 tendo sido determinados, a concentração dos agentes Gad requeridos para atingir tempos de relaxamento T1 similares foi determinada. Esta concentração foi então testada e verificada ter contraste positivo dentro de um alojamento de polímero (PEEK, PMMA).

[0088] Embora seja conhecido usar a taxa de relaxividade e rela xamento (1/tempo de relaxamento) para produzir a faixa de concentra- ção apropriada para otimizar os agentes de contraste intravenosos (IV), este curso de ação não foi usado para otimizar a diferença de contraste entre um órgão de interesse e suas estruturas circundantes. Uma razão para ele não ter sido feito antes é que as técnicas são muito diferentes bem como os objetivos. Por exemplo, gadolínio e seus derivados foram principalmente usados como um agente de contraste IV, mas agora com a metodologia provida aqui, podem ser usados como agentes de contraste positivos para MRI como marcadores encapsulados.

[0089] Claramente, o que não se sabia era identificar a faixa de concentração apropriada para Gadolínio e seus derivados que dá o tempo de relaxamento T1 similar e contraste positivo como o novo agente C4. Embora isto seja verdadeiro para agentes de contraste tal como Manganês que seguem o princípio Solomon, Bloemberg e Morgan, nanotubos de Gadolínio não seguem o princípio Solomon, Blo- emberg e Morgan e investigação adicional vai identificar a faixa de concentração e protocolos de sequenciamento ótimos. A concentração necessária para atingir um sinal de contraste positivo através de tempos de relaxamento T1 para um marcador de MRI encapsulado em um alojamento de polímero não foi adequadamente definida até agora. Similarmente, a requerente foi capaz de entender que não se pode pôr o marcador de MRI de contraste dentro de uma semente de titânio devido ao artefato de balão e perda de sinal a partir do artefato de sus-ceptibilidade. Deste modo, a fim de desenvolver uma semente radioativa visível por MRI, uma semente radioativa de polímero com o marcador de MRI adjacente, dentro ou em torno do alojamento, ou uma semente radioativa de titânio com o marcador de MRI adjacente à semente deve ser usada.

[0090] Além disso, para otimizar a concentração do agente de con traste de MR, os tempos de relaxamento T1 do agente C4 foram usa- dos e através de trabalho retrógrado, as concentrações apropriadas dos agentes de contraste positivos que geram tempos de relaxamento T1 similares foram identificadas. Outros agentes de contraste podem ou não ter um sinal de contraste positivo forte dependendo de suas propriedades inerentes e tempos de relaxamento T2.

[0091] Em suma, C4 como um agente de contraste de MR positivo foi desenvolvido. Outros agentes não foram inicialmente visíveis devido às concentrações inapropriadas sendo testadas (a requerente sabe disso agora). Conforme mostrado por Grimm e outros, colocação do agente de contraste de MRI dentro da semente de titânio não é possível devido ao artefato de balão que anula o sinal de contraste positivo. A fim de identificar uma semente de titânio, o marcador de MRI encapsulado (ECAM - marcador de agente de contraste encapsulado) deve estar adjacente à semente de titânio. A fim de identificar uma semente de polímero, o agente de contraste pode estar adjacente, dentro ou circundando pela semente de polímero (como uma pasta, tinta ou solução). Seguindo a caracterização por MRI do agente C4 em 1.5T, 3.0Te 7T, a requerente determinou os tempos de relaxamento T1 do agente C4 e suas relaxividades inerentes. Muitos considerariam a re- laxividade da requerente como sendo muito baixa comparado com Gadolínio ("Gad") ou outros derivados de Gad, significando que seria necessária uma concentração maior do agente C4 para atingir contraste positivo de T1 similar. No entanto, uma concentração aumentada não é um problema porque o perfil de toxidez de Cobalto é diferente de Gadolínio e o Cobalto e é um suplemento natural de Vitamina B12. Vide, Toxicological Profile for Cobalt, U.S. Department of Health and Human Sciences, Publi Health Service, Abril 2004. Ao identificar os tempos de relaxamento T1, as concentrações de Gad e seus derivados que proveriam tempos de relaxamento T1 similares e Magnevist testado como um agente de contraste encapsulado poderiam ser de- terminadas. Esta metodologia provê a base para uso dos marcadores de agente de contraste de MRI para a identificação de objetos implantáveis in vivo, especialmente em concentrações consideradas não- tóxicas se o agente de contraste vazasse da cápsula para os tecidos circundantes.

[0092] Métodos de visualização de sementes radioativas implanta das sob MRI com agentes de contraste usando: o complexo C4 e outros agentes de contraste, um alojamento de polímero, C4 dentro do alojamento de polímero, C4 fora de um alojamento, o agente de contraste dentro da semente de polímero de terapia (agente radioativo ou quimio), o agente de contraste fora da semente de polímero de terapia (agente radioativo ou quimio) e o agente C4 (tendo propriedades que o tornam um agente de contraste ideal com um r2/r1=1,2) são cada um descritos aqui.

Encapsulando os agentes de contraste com o alojamento

[0093] Conforme acima mencionado, o agente de contraste 20 po de ser encapsulado com um alojamento 15 para formar o marcador de contraste 10. Marcadores de contraste são também referidos aqui como um "marcador de agente de contraste encapsulado" ou "ECAM". O alojamento 15 pode ser feito de vidro ou um ou mais polímeros tais como polietileno, polipropileno, poliamidas, PTFE, poliéster, poliureta- nas, cloreto de polivinila, PMMA, Polieteretercetona (PEEK), cada um dos quais foi revelado ser biocompatível. Woo, R.K. e outros, Biomaterials: Historical Overview and Current Directions, Nanoscale, Em: R.S. Greco FBPaRLS, Ed. CRC Press, 2004, 1-24. Boas propriedades mecânicas e temperatura de fusão alta desses polímeros os tornam uma excelente escolha como materiais de construção para aplicações biomédicas implantáveis incluindo materiais protéticos e dentários, implantes, curativos e dispositivos extracorpóreos (cada um sendo considerado ser um dispositivo médico pela US Food & Drug Administra- tion ("FDA")). Lee, H.B. e outros, Polymeric Biomaterials, Em: J.D. Bronzino, B.R., Ed. The Biomedical Engineering Handbook - CRC Press, 1995. No geral, biomateriais poliméricos mostram várias vantagens-chave. Esses incluem facilidade de fabricação em produtos com uma ampla variedade de formatos, custo razoável, disponibilidade ampla e ampla variedade de propriedades mecânicas e físicas. Shasti, V.P., Non-Degradable Biocompatible Polymers in Medicine: Past, Present and Future, Current Pharmaceutical Biotechnology, 2003, 4(5):331-37.

[0094] Para aplicações de MRI, condutividade elétrica baixa des ses tipos de polímero torna as cápsulas transparentes para sinais de radiofrequência altos. O diagrama esquemático do marcador de contraste 10 proposto é mostrado na Figura 5. O tubo polimérico pode ser processado para obter cilindros ocos de até 5,5 mm de comprimento, 0,8 mm de diâmetro externo (OD) e 0,6 mm de diâmetro interno (ID). Uma torneira de polímero 25 pode ser presa a uma das extremidades do tubo. A torneira pode ser localmente aquecida para 300° C para fixar o conjunto. Agentes de contraste 20 selecionados podem ser injetados no polímero. Uma segunda torneira pode ser presa à semente e aquecida para prevenir vazamento do agente de contraste 20.

[0095] Protótipos de marcador de contraste 10 construídos foram avaliados por unidades de MRI clínicas e de pesquisa em ambos os campos magnéticos alto e baixo. A relaxividade dos novos agentes de contraste 20 em várias concentrações foi quantificada em 1.5T, 3.0T, 4.7T e 7.0T bem como a concentração de agente que vai maximizar a intensidade do sinal presente no espaço intersticial entre sementes e/ou marcadores nos filamentos 30, facilitando a identificação e a localização de sementes. Seguindo o modelo Solomon-Bloembergen- Morgan, a taxa de relaxamento geral (R1=1/T1, R2=1/T2) de soluções é determinada através de suas taxas de relaxamento nativas e a relaxi- vidade (1/mMol/s) e concentração do agente de contraste 20. Bloem- berg, N. e outros, Proton Relaxation Times in Paramagnetic Solutions. Effects of Electron Spin Relaxation, The Journal of Chemical Physics, 1961, 34(3):842-50; Solomon, I., Relaxation Processes in a System of Two Spins, Physics Review, 1955, 99:559-65. Ri, pós-contraste = Ri, nativo + 1*1, agente * Pagente R2, pós-contraste = R2, nativo + *2, agente * Pagente

[0096] Os agentes de contraste 20 foram postos em tubos de NMR especiais, que fixaram em um banho de água relaxada para minimizar o efeito de faltas de combinação de susceptibilidade nas medições. Ti das soluções avaliado usando um experimento de recuperação de saturação. T2 e T2* medidos usando sequências de gradiente multieco e spin-eco. Os dados de relaxamento versus concentração de agente de contraste 20 foram ajustados nas equações acima em um sentido de erro quadrado médio mínimo usando Matlab (The Mathworks, Natick, MA).

Filamentos semeados

[0097] Um método de fabricação do filamento semeado 30 inclui provisão de um filamento de polímero tendo um orifício de filamento 40 e posicionamento de pelo menos uma semente de terapia 35 e/ou marcador de contraste i0 no orifício de filamento 40. Uma semente de terapia típica 35 inclui um agente radioativo disposto dentro de um substrato veículo 50. Adicionalmente, uma pessoa pode posicionar pelo menos um marcador de contraste i0 no filamento bem como um elemento espaçador 45 onde considerado apropriado.

[0098] Para integração de marcadores de contraste i0 próximo às sementes de terapia 35, é benéfico usar um filamento de braquiterapia biodegradável (ácido poliglicólico), flexível, tais como aqueles que podem ser comprados da BrachySciences Inc., Oxford, CT. O filamento padrão tem tipicamente um diâmetro interno de 0,9 mm. Este tamanho é adequado para passagem dos marcadores de contraste 10 e sementes de terapia através do orifício de filamento 40. Ao usar uma agulha tendo um diâmetro interno de 0,84 mm as sementes podem ser melhor ajustadas. A Figura 6 mostra um diagrama esquemático de um filamento semeado carregado com sementes de terapia 35 (onde titânio é usado como o alojamento 15) e marcadores de contraste 10.

[0099] Conforme discutido no Pedido de Patente Publicado US 2004/0109823, parágrafos [0030] a [0049], filamentos de braquiterapia e métodos de fabricação são descritos como segue:

[00100] Filamentos de braquiterapia têm tipicamente tamanho e formato adequados para passagem através do orifício de uma agulha tendo um diâmetro interno de menos do que cerca de 2,7 milímetros (10 gauge), menos do que cerca de 1,4 milímetro (15 gauge), menos do que cerca de 0,84 milímetro (18 gauge) ou menos do que cerca de 0,56 milímetro (24 gauge). Em uma versão, o filamento é moldado em um cilindro tendo um diâmetro entre cerca de 0,5 a 3 milímetros e um comprimento de 20, 30, 40 centímetros ou mais.

[00101] Qualquer material biocompatível apropriado pode ser usado para formar as sementes de braquiterapia. Materiais preferidos incluem materiais poliméricos que são aprovados pela Food and Drug Administration para implante.

[00102] Na modalidade preferida, as sementes são formadas de um material biodegradável. Exemplos de materiais adequados incluem polímeros sintéticos tais como poli-hidroxiácidos (ácido poliláctico, ácido poliglicólico-láctico), polianidridos (poli(bis(p-carboxifenóxi) anidrido propano, anidrido poli(bis(p-carbóxi) metano), copolímero de policar- boxifenoxipropano e ácido sebácico); poliortoésteres; poli- hidroxialcanoatos (ácido poliidróxi butírico); e poli (isobutilcianoacrila- to). Outros exemplos incluem ácido poliláctico de célula aberta; co- polímeros de um dímero de ácido graxo e ácido sebácico; po- li(carbofenóxi) hexano; ácido poli-1,4-fenileno dipropiônico; ácido po- liisoftálico; ácido polidodecanodióico; poli(glicol-sebacato) (PGS); ou outros polímeros descritos abaixo. Vide, por exemplo, Biomaterials Engineering and Devices; Human Applications: Fundamentals and Vascular and Carrier Applications, Donald, L. Wise e outros (eds.), Humana Press, 2000; Biomaterials Science; An Introduction to Materials in Medicine, Buddy, D. Ratner e outros (eds.), Academic Press, 1997; e Biomaterials and Bioengineering Handbook, Donald, L. Wise, Marcel Dekker, 2000.

[00103] Esses polímeros podem ser obtidos de fontes tais como Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.; Polysciences, Warrenton, Pa.; Aldrich, Milwaukee, Wis.; Fluka, Ronkonkoma, N.Y.; e BioRad, Richmond, Calif.; ou podem ser sintetizados a partir de monômeros obtidos desses ou outros fornecedores usando técnicas padrão.

[00104] Em adição a polímeros sintéticos, polímeros naturais podem ser também usados. Na modalidade preferida, os polímeros naturais são biodegradáveis. Por exemplo, tecidos tal como tecido conecti- vo das paredes dos vasos sanguíneos ou matriz extracelular podem ser usados como um veículo biodegradável para aplicação de radiação ou outra substância terapêutica. Vide, por exemplo, Patente U.S. No. 5.429.634 para Narcisco. Tecido pode ser autólogo, heterólogo, enge- nheirado ou de outro modo modificado contanto que ele seja biocom- patível com o tecido alvo. Um paciente pode doar seu próprio tecido para servir como um veículo para a substância terapêutica e/ou radio- nuclídeo. Outros tecidos ou polímeros naturais podem servir como as matrizes de veículo degradável. Por exemplo, polissacarídeos tais como amido e dextrano, proteínas tais como colágeno, fibrina (Perka e outros, Tissue Eng. 7:359-361 (2001) e Senderoff e outros, J. Parenteral Sci. 45:2-6 (1991)) e albumina (vide, por exemplo, Patente U.S. No. 5.707.644 para Ilum), peptídeos do tipo elastina, lipídeos e combina- ções dos mesmos. Esses materiais podem ser derivados de qualquer uma das fontes conhecidas daqueles versados na técnica, incluindo os próprios tecidos ou sangue do paciente.

[00105] Sementes ou filamentos podem ser também feitos a partir de materiais não-poliméricos e/ou inorgânicos biocompatíveis sintéticos ou naturais, que são preferivelmente biodegradáveis. Vide, por exemplo, WO 99/53898 descrevendo sementes de silício porosas bio- absorvíveis e WO 00/50349 descrevendo fibras cerâmicas biodegradáveis de sóis de sílica. Outros exemplos de materiais não-poliméricos e/ou orgânicos incluem: Patente U.S. No. 5.640.705 para Koruga descrevendo moléculas de fulereno contendo radiação; WO 02/34959A2 de Yeda Research and Development Co. Ltd. Descrevendo nanopartí- culas ou estruturas do tipo fulereno inorgânicas; EP 1205437A1 para Osawa descrevendo grafite em partícula de nanotamanho e fulereno multicamada; Patente U.S. No. 5.766.618 para Laurencin descrevendo um compósito de osso de hidroxiapatita polimérico; GB 235140a para Asako Matsushima descrevendo um compósito cerâmico tal como hi- droxiapatita para liberação sustentada; e Patente U.S. No. 5.762.950 para Antti Yli-Urpo descrevendo um fosfato de cálcio, por exemplo, hi- droxiapatita, cerâmica bioativa para liberação cronometrada.

[00106] No caso de sementes radioativas, pode ser deixado para o médico selecionar a partir de qualquer número de matrizes de veículo biodegradáveis as quais contêm o radionuclídeo, contanto que as características de degradação da substância veículoa sejam consistentes com o perfil de absorção desejado. Isto é porque a matriz do veículo em si será sequestrada do tecido alvo circundante junto com o radio- nuclídeo até que o radionuclídeo tenha decaído para uma atividade insignificante. Na hora ou em seguida, a camada biodegradável cobrindo a matriz radioativa será erodida, então começando um processo similar para o veículo agora não-radioativo ou radioativo quase con- sumido.

[00107] Em adição traçadores radioativos podem ser opcionalmente usados conforme descrito no Pedido de Patente Publicado U.S. 2004/0109823, parágrafos [0040] a [0046] como segue:

[00108] Opcionalmente, semente ou filamento de braquiterapia pode ser dotado com um dispositivo de traçado dos teores radioativos se esses conteúdos forem liberados inadvertidamente. Problemas inesperados associados com vazamento de material radioativo, seja nos tecidos circundantes em um paciente, em um laboratório patológico, em um laboratório de medicina nuclear ou na sala de operação, foram recentemente detectados uma vez que eles se relacionam com sementes de polímero. A semente/filamento deve conter um dispositivo de traçado de seus teores se esses teores foram liberados inadvertidamente. Este mecanismo pode se apoiar na inclusão de abordagens fluorescentes, luminescentes, coloridas, pigmentadas ou outras para marcação, detecção ou de outro modo identificação dos teores da se- mente/filamento ou visualmente ou com assistência de instrumento.

[00109] Fluorescência pode ser dada usando o polímero apropriado ou outra substância biodegradável, tal como descrito por Sung na Patente U.S. No. 4.885.254, Bryan na Patente U.S. No. 6.416.960 B1, Barbera-Guillem na Patente U.S. No. 6.548.171 B1 ou Greiner no Pedido de Patente U.S. No. de Série 2003/0010508A1.

[00110] Luminescência pode ser dada usando o polímero apropriado ou outra substância biodegradável, tal como descrito por Towns no WO 01/49768 A2, Shakakibara na EP 1 311 138 A1, Bryan na Patente U.S. No. 6.436.682B1, Hancock no Pedido de Patente U.S. No. de Série 2003/0134959A1 ou Wood na Patente U.S. No. 6.552.179B1. Materiais de bioluminescência são descritos na Patente U.S. No. 5.670.356. Ainda, substâncias quimioluminescentes ou eletroluminescentes seriam utilizadas, bem como outros tipos de substâncias luminescentes como seria conhecido de um versado na técnica.

[00111] Quantum dots podem ser também carregados nas sementes e utilizados para localizar substâncias respingadas de semen- tes/filamentos rompidos, tais como aqueles descritos no Pedido de Patente U.S. No.de Série 2003/0129311 A1 ou Dobson no WO 95/13891 (vide também Jaiswal e outros, Nature Biotechnology 2003; 21:47-51 e Quantum Dot Corporation’s Qdot.TM biotin conjugate).

[00112] Material polimérico biodegradável tingido pode ser usado, conforme descrito por Burkhard na EP 1 093 824 A2. Outros corantes podem ser usados conforme indicado. Luz ultravioleta pode ser também utilizada para detectar um agente terapêutico tais como substâncias ou fármacos radioativos usando um formato descrito por Koshiha- ra na Patente U.S. No. 6.456.636 B1 ou por Nakashima no WO 00/53659. Corantes infravermelhos podem ser usados, conforme descrito por Paulus na Patente U.S. No. 5.426.143.

[00113] Aqueles versados na técnica serão familiares com rotulagem, dopagem ou marcação dos teores das sementes/filamentos com agentes que podem ser identificados sem modificação ou pró-agentes que podem ser identificados através da adição de uma substância de ativação ou outros meios, tais como anticorpos marcados e similar.

[00114] Ainda, outros fármacos não-radioativos podem ser usados em combinação com os filamentos. Conforme descrito no Pedido de Patente Publicado U.S. 2004/0109823, parágrafos [0047] a [0049], polímeros podem ser usados para formar, ou para revestir, dispositivos de aplicação de fármaco tais como filamentos ou filamentos contendo qualquer um de uma ampla faixa de agentes terapêuticos e de diagnóstico. Qualquer um de uma faixa ampla de materiais terapêuticos, de diagnóstico e profiláticos pode ser incorporado aos filamentos, incluindo compostos orgânicos, compostos inorgânicos, proteínas, polis- sacarídeos e ácidos nucleicos, tal como DNA, usando técnicas padrão. O fármaco não-radioativo pode tomar a forma de fatores de estimulação e crescimento; vetores de gene; vetores virais; agentes antiangio- gênese; agentes citostáticos, citotóxicos e citocidais; agentes de transformação; agentes de indução de apoptose; radiossensibilizadores; radioprotetores; hormônios; enzimas; antibióticos; agentes antivirais; mitógenos; citocinas; agentes anti-inflamatórios; imunotoxinas; anticorpos; ou antígenos. Por exemplo, o agente terapêutico não- radioativo pode ser um agente antineoplástico tal como paclitaxel, 5- fluoruracila ou cisplatina. Ele pode ser também um agente de radios- sensibilização tais como 5-fluoruracila, etanidazol, tirapazamina, bro- modesoxiuridina (BUdR) e iododesoxiuridina (IUdR).

[00115] Finalmente, em alguns aspectos, a semente de terapia 35 pode incorporar agentes de contraste 20 conforme acima descrito e mostrado na Figura 13. Sementes de terapia plástica 35 são conhecidas na técnica e o agente de contraste 20 pode ser incorporado em tais sementes de terapia 35 aprovadas pelo FDA. Alternativamente, o agente de contraste 20 pode ser revestido sobre a superfície externa de tais sementes de terapia 35. Então, sementes de terapia 35 visíveis por MRI são geradas através da incorporação de agentes de contraste 20 permitindo detecção direta de uma semente de terapia 35.

[00116] Conforme acima descrito, filamentos semeados 30 visíveis por MRI através de uso procurador (proxy) contrastam com marcadores 10 postos próximos às sementes de terapia 35 com um material de filamento de modo que a semente de terapia 35 será prontamente identificável sob MRI devido à sua proximidade com o marcador de contraste 10. O comprimento total do marcador de contraste 10 pode estar entre 1 mm a 2,0 cm de modo que a unidade da semente de terapia 35 mais o marcador de contraste 10 pode variar, e a distância entre sementes de terapia consecutivas 35 pode também variar.

[00117] Na abordagem onde o agente de contraste 20 é parte da semente de terapia 35, uma pessoa pode pôr cerca de 0,3-1 μL do agente de contraste 20 em uma semente radioativa plástica típica. Nenhum marcador de contraste adicional 10 é necessário. A semente de terapia 35 tem dimensões padrão com um comprimento de cerca de 4,5 mm. A semente de terapia 35 pode ser implantada sozinha ou em um formato de filamento semeado 30 (isto é, semente radioativa com espaçadores predeterminados) conforme descrito acima.

[00118] Em outras configurações, as sementes de terapia 35 podem ser revestidas com o agente de contraste 20 ou o agente de contraste 20 pode ser incorporado a um material de filamento (isto é, matriz de ácido poliglicólico) que é fabricado para revestir as sementes de terapia individuais 35. Cerca de 15 μL do agente de contraste 20 podem ser usados em tal processo de revestimento. A semente de terapia revestida 35 pode ser implantada sozinha ou em combinação com sementes de terapia adicionais 35 e elemento espaçador 45 no filamento semeado 30.

[00119] Os marcadores de contraste 10 e/ou sementes de terapia 35 podem também incluir um substrato veículo 50 posicionado dentro do alojamento 15. O substrato veículo pode ser feito com nanopartícu- las ou um material de volume ocupando uma fração substancial do volume de veio do alojamento 15. O substrato veículo 50 pode ser qualquer material que possa incorporar um agente terapêutico radioativo para uso em terapia de radiação. Agentes terapêuticos radioativos úteis em conexão com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, paládio-103, iodo-125 e césio-131, Praseodímio-142. Também, agentes de contraste 20 podem ser absorvidos sobre a su-perfície do substrato veículo 50. Pode ser possível incorporar um agente terapêutico radioativo dentro do alojamento 15 em si, possivelmente obviando a necessidade do substrato veículo 50, exceto onde ele for desejável, isto é, como um veículo do agente de contraste 20.

[00120] As sementes e marcadores descritos aqui podem ser úteis no tratamento de uma variedade de doenças que afligem uma variedade de órgãos incluindo coração, abdômen, cabeça e pescoço, próstata, pâncreas, fígado, pulmão, cérebro e mama e para tratamentos ginecológicos. Embora as sementes e marcadores sejam úteis no tratamento de tipos diferentes de cânceres encontrados nesses órgãos, os marcadores e agentes ou juntos ou sozinhos podem ser úteis em aplicações de diagnóstico e outras aplicações de terapia. Para todas as aplicações, onde apropriado, o agente de contraste pode ser revestido sobre um dispositivo, posto em um marcador de contraste adjacente ao dispositivo e/ou posto dentro de um dispositivo.

[00121] Por exemplo, o agente de contraste pode ser revestido sobre uma semente, agulhas de biópsia ou sondas de monitoramento guiadas por MR de terapias térmicas (isto é, procedimentos induzidos por laser, induzidos por RF e criomediados) e usado no cérebro. Similarmente, stents coronários, cateter IV, intravascular, fio guia e catete- res de balão podem ser revestidos com o agente de contraste. Aplicações de próstata incluem agente de contraste intraprostático, agulhas de polímero, cateteres de polímero, marcador fiducial em uma extremidade de um cateter ou agulha, velocidade de revestimento, espaça- dor de revestimento, marcador fiducial próximo à semente e aplicado- res HDR.

[00122] Para imagem da mama, o agente de contraste poderia ser usado em conexão com cateteres (HDR, PDR e LDR), cateteres de balão (terapia de HDR) e como marcadores fiduciais. Da mesma maneira, em outras aplicações ginecológicas, o agente de contraste pode ser usado com aplicadores HDR em tandem, ou aplicadores de cateter HDR ou CDR. O agente de contraste pode ser também útil em conexão com um dreno de abdômen. O agente de contraste é também útil em aplicações de radiologia intervencionais tais como balões, filtros, drenos e stents.

Braquiterapia

[00123] Braquiterapia, também conhecida como radioterapia de fonte vedada ou endocurieterapia, é uma forma de radioterapia onde uma fonte radioativa é posta dentro ou próximo à área que requer tratamento. Braquiterapia é geralmente usada para tratar câncer de próstata, cânceres da mama e cânceres da cabeça e pescoço localizados.

[00124] Braquiterapia de próstata é uma abordagem padrão-de- cuidado não-cirúrgica para o tratamento de câncer de próstata. Pacientes que escolhem braquiterapia da próstata o fazem porque o tratamento consiste em um procedimento ambulatorial de 1 dia e as taxas de cura são similares se não melhores do que aquelas vistas com cirurgia ou terapia de radiação externa. Butler, W.M. e outros, Introduction to Prostatic Brachytherapy, Em: B.R. Thomadsen, M.J.R., W.M. Butler, Ed. Brachytherapy Physics 2a Ed., 2005, 538-42. Adicionalmente, pacientes tratados com braquiterapia da próstata quase sempre têm uma qualidade de vida maior, com menos incontinência e melhor função erétil, do que pacientes cirurgicamente tratados. Frank, S.J. e outros, An Assessment of Quality of Life Following Radical Prostatectomy, High-Dose External Beam Radiation Therapy, and Brachytherapy Iodine Implantation as Monotherapies for Localized Prostate Cancer, The Journal of Urology 2007, 177(6): 2151-2156.

[00125] Braquiterapia de próstata é procurada por homens diagnosticados com câncer. Implantes de semente radioativa na próstata, também conhecidos como braquiterapia, são um tratamento ambulatorial de cuidado de um dia padrão para aproximadamente 30% dos 210.000 homens anualmente diagnosticados com câncer de próstata. Os resultados seguindo Braquiterapia são bons, mas podem variar significantemente dependendo da qualidade do implante com uma so- brevivência livre de relapso de PSA de 8 anos de 93% vs. 76% para implantes de qualidades alta e baixa, respectivamente. Zelefsky, M.J. e outros, Multi-Institutional Analysis of Long-Term Outcome For Stages T1-T2 Prostate Cancer Treated With Permanent Seed Implantation, International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 2007, 67(2): 327-333.

[00126] Então, resultados com implantes de braquiterapia de próstata de alta qualidade são bons, mas há heterogeneidade substancial entre instituições de oncologistas de radiação na qualidade de implantes. Embora doses de prescrição de braquiterapia de próstata sejam uniformes entre instituições, há uma variabilidade significante com relação à duração do tratamento da próstata, planejamento do volume de tratamento, resistência da semente, homogeneidade da dose, margens de tratamento e colocação da semente extracapsular. Merrick, G.S. e outros, Variability of Prostate Brachytherapy Pre-implant Dosimetry: A Multi-institutional Analysis, Brachytherapy, 2005, 4(4):241- 51. Os especialistas têm opiniões diferentes sobre usar ou não usar uma abordagem de pré-planejamento ou planejamento intraoperatório, como avaliar o implante pós-operatoriamente com dosimetria baseada em CT e quais pacientes são candidatos apropriados para braquitera- pia sozinha versus uma combinação de terapia de radiação de feixe externo mais braquiterapia. Shah, J.N. e outros, Improved Biochemical Control and Clinical Disease-free Survival with Intraoperative Versus Preoperative Preplanning for Transperineal Interstitial Permanent Prostate Brachytherapy, Cancer Journal, 2006, 12(4):289-97; Matzkin, H. e outros, Comparison Between Two Iodine-125 Brachytherapy Implant Techniques: Pre-planning and Intra-Operative by Various Dosimetry Quality Indicators, Radiotherapy and Oncology, 2003, 68(3):289-94; Han, B.H. e outros, The Effect of Interobserver Differences in Postimplant Prostate CT Image Interpretation on Dosimetric Parameters, Medical Physics, 2003, 30(6):1096-102; Frank, S.J. e outros, Interstitial Implant Alone or in Combination with External Beam Radiation Therapy for Intermediate-Risk Prostate Cancer: A Survey of Practice Patterns in The United States, Brachytherapy, 2007, 6(1):2-8. Devido à natureza subjetiva de avaliação de qualidade pós-implante com dosimetria à base de CT, alguns médicos da comunidade têm dificuldade tão grande em avaliar a qualidade de seus implantes que eles delegam sua dosimetria pós-implante a empresas tal como a ProQura em Seattle, Washington, para permitir feedback de especialistas no campo (Seattle Prostate Institute). Dentre esses médicos que delegam dosimetria pós- implante - e ao fazerem isso então indicam que eles estão preocupados com a qualidade e reconhecem a dificuldade de avaliação pós- implante - até 25% dos implantes são verificados ser de qualidade pobre. Merrick, G.S. e outros, Initial Analysis of Pro-Qura: A Multi- institutional Database of Prostate Brachytherapy Dosimetry, Brachytherapy, 2007, 6(1):9-15.

[00127] Atualmente, a localização das sementes radioativas de titânio usadas para braquiterapia de próstata com relação ao tumor e estruturas de órgão crítico normais permanece mal definida com modalidades de imagem padrão tal como ultrassom e tomografia computadorizada (CT) (Computed Tomography) (Figuras 1a-b). Contraste positivo das sementes de titânio em CT permite localização precisa das sementes para dosimetria pós-implante. No entanto, essas modalidades de imagem padrão, que são usadas durante planejamento de tratamento, aplicação de tratamento e avaliação da qualidade do tratamento pós-implante, proveem visualização inferior da próstata e estruturas de órgão crítico circundantes, o que leva à determinação subjetiva da qualidade de tratamento.

[00128] Incontinência urinária é um grande problema de saúde seguindo o tratamento. Seguindo o tratamento, os homens são frequen- temente embaraçados se a urina vaza, molha suas calças e usam fraldas. Dados recentes revelam que seguindo braquiterapia, aproximadamente 15% de homens vão ter incontinência 2 anos e mais após seu tratamento. Sanda, M.G. e outros, Quality of life and Satisfaction With Outcome Among Prostate-Cancer Survivors, New England Journal of Medicine, 2008, 358(12):1250-61; Frank, S.J. e outros, An Assessment of Quality of Life Following Radical Prostatectomy, High- Dose External Beam Radiation Therapy, and Brachytherapy Iodine Implantation as Monotherapies For Localized Prostate Cancer, The Journal of Urology, 2007, 177(6);2151-6. Os esfíncteres urinários interno e externo não podem ser adequadamente identificados em modalidades de imagem padrão (isto é, ultrassom, CT ou fluoroscopia) atualmente usadas para tratamento, mas essas estruturas são bem visualizadas em MRI (Figuras 30 e 31). O uso de imagem superior com MRI durante o planejamento, tratamento e avaliação pós- tratamento vai resultar em taxas de cura aperfeiçoadas e uma diminuição em complicações seguindo braquiterapia.

[00129] Precisão aumentada de colocação de semente com MRI vai melhorar os resultados. As soluções de imagem padrão atuais usadas para braquiterapia são subótimas (Figura 30). Frank, S.J. e outros, A Novel MRI Marker For Prostate Brachytherapy, International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 2008, 71(1):5-8. Imagem ótima com MRI melhoraria a precisão de colocação de semente deste modo maximizando a eficácia do tratamento e minimizando complicações relacionadas com tratamento devido à dose de radiação desnecessária aos esfíncteres urinários (Figuras 32a-32d).

[00130] MRI é a solução de imagem ideal, mas é atualmente limitada pela tecnologia de semente. MRI é a imagem ótima para o planejamento, tratamento e avaliação pós-implante para braquiterapia e sua eficácia foi bem descrita. Tempany, C.M. e outros, MR-Guided Pros tate Intervetions, Journal of Magnetic Resonance, 2008, 27:356-367; D’Amico, A.V. e outros, Comparing PSA Outcome After Radical Prostatectomy or Magnetic Resonance Imaging Guided Partial Prostatic Irradiation in Select Patients With Clinically Localized Adenocarcinoma of the Prostate, Urology, 2003, 62:1063-1067. No entanto, seu uso foi limitado devido à incapacidade em identificar precisamente as sementes radioativas implantadas. Roberson, P.L. e outros, Use and Uncertainties of Mutual Information For Computed Tomography/Magnetic Resonance (CT/MR) Registration Pos Permanent Implant of the Prostate, Medical Physics, 2005, 32(2):473-82. Todas as sementes implantadas nos Estados Unidos têm radioatividade alojada dentro de uma casca de titânio paramagnética. Sob MRI, as sementes implantadas na próstata e tecido periprostático aparecem como um contraste negativo que é não-distinguível de rastros de agulha e espaçadores de semente implantados (Figura 30). Adicionalmente, artefatos gerados através de protocolos de sequenciamento de pulso de MR selecionados não aliviaram este problema. Tentativas têm sido feitas para incorporar MRI na avaliação pós-implante através de fusão de CT pós- implante. Crook, J. e outros, Interobserver Variation in Postimplant Computed Tomography Contouring Affects Quality Assessment of Prostate Brachytherapy, Brachytherapy, 2002, 1(2):66-73. No entanto, diferenças em tamanho de glândula da próstata baseadas em mo-dalidade de imagem, variabilidade de registro de imagem devido a tabelas de imagem diferentes (hardware) e diferenças em enchimentos da bexiga e do reto e custo excessivo e inconveniência têm diminuído o entusiasmo para fusão de MRI/CT no ambiente pós-implante.

[00131] Braquiterapia baseada em MRI transforma tratamento de uma "arte" em uma "ciência". Na superfície, a inovação pode parecer modesta, mas os métodos e dispositivos apresentados aqui são na realidade avanços tecnológicos dentro da braquiterapia com o poten- cial de mudar significantemente o campo através da melhora da qualidade de cada implante que é realizado. No futuro, os médicos terão menos ansiedade com relação à qualidade do tratamento aplicado e durante a avaliação por MRI do tratamento, se o câncer de próstata for inadequadamente coberto, sementes adicionais podem ser implantadas para otimizar o tratamento.

[00132] Um uso sistemático de braquiterapia por MRI provê um médico com as ferramentas para realizar implantes de qualidade alta consistentes. O uso de MRI com ECAMs melhora as taxas de cura, diminui complicações e é ideal para o desenvolvimento de padrões nacionais para braquiterapia de próstata.

[00133] Para aplicações em braquiterapia, pode ser desejável que o marcador de contraste 10 tenha tamanhos dimensionais similares à semente de terapia radioativa típica 35 conhecida na técnica, de modo que ambos o marcador de contraste 10 e a semente de terapia 35 possam ser postos em um filamento 30, criando um filamento semeado 30. Devido ao tamanho limitado de marcadores de contraste implantáveis 10 (as dimensões típicas de 5,5 mm de comprimento e 0,8 mm de diâmetro externo (OD)) o volume do agente de contraste 20 dentro do marcador de contraste 10 deve ser menos do que 1 μL. O agente de contraste 20 usado como um marcador de contraste 10 tem as propriedades que seguem: (i) ele deve ter um sinal de MRI forte para minimizar dano que poderia ser causado por vazamento do agente de contraste 20; (ii) ter uma condutividade elétrica baixa para ser suficientemente transparente para radiofrequência alta; e (iii) deve ser bi- ocompatível com bioquímica humana.

Metodologia de Dosimetria Baseada em MRI

[00134] A técnica que segue é para implantes de próstata, mas não é limitada a tal - planejamento, tratamento e avaliação similares podem ser realizados com procedimentos de GYN, Mama, Sarcoma, Pulmão, Cérebro, Coração ou Rins usando MRI.

Planejamento

[00135] Planejamento pode ser realizado como um "pré-planejado" (isto é, antes do paciente chegar à sala de operação/sala de procedimento) ou "planejamento intraoperatório" (isto é, sala de operação de MRI). Uma MRI padrão e/ou funcional é realizada ou em campo baixo (0.5T, 1.5T, 3T) ou campo alto (4.7T, 7T) com ou sem bobina endorre- tal. Vários protocolos de MRI e sequências de imagem com e sem contraste (isto é, derivados de T1- e T2-ponderados) serão obtidos para otimizar a identificação do volume de tratamento e estrutura de órgãos normais. Um ultrassom ou CT pode ser obtido e transferido para o sistema de planejamento de tratamento para fusão com MRI.

[00136] As imagens DICOM são transferidas para um sistema de software de planejamento de tratamento. Registro de molde será realizado. O volume alvo e as estruturas de órgão normais (reto, bexiga, bulbo peniano, uretra, feixes neurovasculares, etc) são contornados. A quantidade de atividade (millicurie) por semente será definida. O tipo de radioatividade usada será definido (Pd-103, I-125, Cs-131, etc). O tipo de semente (específico do vendedor) será definido. O tipo de material de semente será definido (ou titânio, plástico, vidro, etc) a fim de determinar onde o marcador de MRI será ajustado em proximidade com a semente para otimizar a identificação da semente. A semente em si pode ser visível através de MRI com o marcador de MRI dentro. A razão de marcador(es) de MRI para semente será definida ou com uma razão 1:1 ou razão 2:1. A distância do(s) marcador(es) de MRI para o centro da semente radioativa será identificada e penetrada.

[00137] Ou manualmente ou através de planejamento inverso, as sementes com marcadores de MRI são otimizadas para atingir cobertura dosimétrica do volume alvo enquanto minimizando a dose para as estruturas de órgão crítico. Um histograma de volume de dose (DVH) pode ser obtido através da observação da dose para todos os alvos e estruturas de órgão para planejamento de otimização. A quantidade de atividade por volume alvo será então avaliada para determinar qual tratamento apropriado será aplicado.

[00138] A unidade de agulha e as sementes/filamentos visíveis por MRI serão adequadamente esterilizados. A unidade de agulha será carregada com as sementes radioativas e marcadores de MRI conforme definido pelo planejamento do tratamento. A agulha pode ser feita de um metal ou polímero. A semente radioativa visível por MRI pode ser uma unidade única ou estar em uma fileira de sementes ligadas por material de filamento. Para assegurar qualidade, antes do carregamento das sementes visível por MRI na unidade de agulha, imagem por MRI pode ser realizada para verificar que a razão do(s) marca- dor(es) de MRI para semente está de acordo com o planejamento de tratamento. O carregamento da unidade de agulha pode ser pré- carregado (isto é, antes de ir para a sala de operação/procedimento) ou intraoperatoriamente carregado. Se pré-carregado, a embalagem deve ser tal de modo que haja blindagem adequada para distribuição. A unidade de agulha pode ou não ser compatível com MRI. A unidade de agulha deve ser compatível com MRI se o implante estiver em um ambiente de MRI.

Tratamento

[00139] O paciente é trazido para a sala de operação/procedimento. O paciente pode ou não estar sob anestesia. Procedimentos para assegurar qualidade são realizados para verificar o paciente e o tratamento, e verificar que o plano do tratamento está de acordo com o paciente e o procedimento. O carregamento da agulha será verificado com o(s) marcador(es) de MRI planejados por razão de semente ou sementes visíveis por MRI. O períneo do paciente será preparado e costurado da maneira padrão. O paciente terá ou uma bobina de MRI endorretal colocada ou uma sonda de ultrassom com o molde posta próximo ao períneo. É possível que o paciente possa ter o implante das agulhas realizado com ultrassom e então a(s) agulha(s) localizadas verificadas com MRI antes da colocação das sementes visíveis por MRI.

[00140] Ao usar MRI em conexão com metodologias de especificação de próstata, agulhas podem ser implantadas em tempo real ao local desejado conforme definido pelo plano de tratamento. Implementação em tempo real faz com que todas as agulhas sejam inseridas conforme definido pelo plano de tratamento e as sementes visíveis por MRI imediatamente identificadas quando da entrada in vivo. A colocação das agulhas pode ser verificada com relação à localização da bexiga, reto, uretra, bulbo peniano, dutos ejaculatórios, vesículas seminais, feixes neurovasculares, etc, para prevenir trauma a essas estruturas normais para minimizar o risco de morbidez. As imagens DICOM de MRI podem ser imediatamente transferidas para o software de tratamento com identificação dos marcadores de MRI. A avaliação dosi- métrica será realizada para otimizar o tratamento dos pacientes.

Avaliação Pós-Tratamento

[00141] Seguindo o procedimento, uma MRI padrão e/ou funcional será realizada no dia 0 e no dia 30 após o implante. Uma CT pode ser realizada para fundir com MRI. As imagens DICOM capturadas serão transferidas para o sistema de tratamento e os volumes alvo e estruturas de órgão normais serão contornados e delineados. Os marcadores de MRI serão manualmente ou automaticamente identificados. As linhas dosimétricas serão aproximadas da semente radioativa que terá sido predeterminada com base na distância do(s) marcador(es) de MRI para o centro da semente radioativa. Uma avaliação dosimétrica será realizada para verificar que o volume alvo tenha sido adequadamente tratado conforme definido pelo plano de tratamento. Se a dose para o volume alvo for inadequada, otimização será realizada com o software de tratamento para determinar a localização de sementes adicionais com marcador(es) de MRI requeridos. Se sementes tiverem sido implantadas muito próximo de estruturas de órgão crítico, um dispositivo de acesso à semente compatível com MRI pode ser usado para remover a(s) semente(s) visíveis por MRI.

Marcadores de Contraste de Cobalto

[00142] Um marcador de contraste novo capaz de gerar intensidade alta de sinal de MRI T1-ponderado é provido aqui. Este agente pode ser usado para identificar sementes de titânio e plástico radioativas em braquiterapia de próstata. Os agentes de contraste providos aqui são baseados em compostos de cloreto de cobalto (II)-glicina com a fórmula básica (CoCl2)n(C2H5NO2)1-n onde n=0,5-0,95 e caracterizam por VSM, XRD, SEM e MRI. A solução aquosa de (0,3-10%) (CoCl2)0,9(C2H5NO2)0,1 foi incorporada a cápsulas de vidro e polímero e foi bem visualizada por 1.5T, 3T e 7T MRI para quantidades tão baixas quanto 0,3 μL.

[00143] A habilidade de um agente de contraste de redução de T1 em gerar um sinal muito brilhante contra uma base de tecido normal é uma função de: (a) a relaxividade e a concentração do agente de contraste; (b) as constantes de tempo de relaxamento características de tecidos de base; e (c) os parâmetros de aquisição da sequência de imagem de MR.

[00144] Seguindo a identificação das propriedades de relaxividade dos agentes novos, a requerente foi também capaz de mostrar um contraste similar entre marcadores encapsulados e tecidos circundantes usando o complexo de cobalto e agentes de contraste de MRI clinicamente disponíveis tal como Magnevist. Em comparação com Mag- nevist, a relaxividade dos agentes novos é menor, deste modo, uma concentração maior é requerida para atingir o sinal T1 requerido.

Construção e Desenvolvimento de Agentes de Contraste Novos

[00145] O marcador de contraste 10 inclui agente de contraste 20 que são complexos de metal tais como [(CoCl2)0,8(C2H5NO2)0,2 e L-PG- Bz-DTPA-Gd. Certos agentes de contraste 20 foram construídos e são verificados ser úteis como um marcador de contraste visível por MRI 10 com uma intensidade de sinal alta em MRI. A Figura 2 mostra as estruturas do composto [Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n e L-PG-Bz-DTPA- Gd (peso molecular médio 101.000). Para desenvolver esses agentes de contraste 20, vários agentes foram explorados com propriedades paramagnéticas, superparamagnéticas e ferromagnéticas fracas.

[00146] Agentes de contraste adequados para a presente invenção incluem OMNISCAM® (GE Healthcare, UK), OptiMARK, Magnevist, ProHance e MultiHance FERIDEX I.V.® (Advanced Magnetics, Inc., Cambridge, MA) e soluções em nanopartícula coloidais de CoFe2O4, Mn-Zn, Ni-Zn-ferritas, cloreto de cobalto, cloreto de complexo de Fe- Co e composto de cloreto de cobalto(II)-glicina com concentrações diferentes.

[00147] Os complexos de cobalto-glicina tais como [C2H5NO2]CoCl2.2H2O e [Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n foram estudados. Stenzel, K. e outros, Poly[[[diaquacobalt(II)]-di-μ-glicina]bicloreto], Acta Crystallographica, 2004, 60(10):m1470-m72; Clegg, W. e outros, Structure of Three Glycine-bridged Polymeric Complexes: [Mn(glycine)(H2O)2Cl2], [Co(glycine)(H2O)2Cl2] and [Co(glycine)(H2O)4](NO3)2. Acta Crystallographica, 1987, C43:794- 97. A característica estrutural principal do composto [Co(C2H5NO2)2(H2O)2Cl2]n é o poliedro de coordenação do átomo de Co em um centro de inversão (Figura 2a). Agente de contraste de MRI 20 baseado nos íons de Co2+ foram preparados usando cloreto de cobalto anidro (II) e reagentes de glicina com estequiometria de composto (CoCl2)0,8(C2H5NO2)0,2. Os reagentes foram dissolvidos em água deionizada e agitados na temperatura de 60° C com uma barra de agitação magnética. Os cristais dos compostos (CoCl2)0,8(C2H5NO2)0,2 foram sintetizados através de evaporação de água lenta. Para verificar a pureza de homogeneidade do produto e a ordem magnética os produtos foram caracterizados usando análises de microssonda XRD e SEM. Soluções aquosas (1-10% em peso) com razões de cloretos de cobalto (II)/glicina foram preparadas para teste de MRI.

Síntese dos Compostos à Base de Cobalto

[00148] Compostos à base de CO2+ foram preparados usando cloreto de cobalto anidro (II) (CoCl2) e precursores de amino ácido-glicina (H2N(CH2)CO2H). Os precursores foram comprados da Sigma Aldrich com pureza (99+) e foram usados como recebido sem purificação adicional. A razão entre os reagentes foi ajustada na estequiometria que segue do composto (CoCl2)n(C2H5NO2)1-n onde n=0,5-0,95.

[00149] Método 1. 1,94-1,26 g de cloreto de cobalto CoCl2 (14,959,76 mmols) foi adicionado a 20 mL de água destilada duas vezes em um frasco Erlenmeyer de 100 mL, a solução era púrpura. Então, 0,732-0,059 g de glicina (9,76-0,78 mmol) foi dissolvido em 10 mL de água em frasco de 50 mL. A solução de cloreto de cobalto foi adicionada à solução de amino ácido durante um período de um minuto. A solução de mistura foi agitada por 30 minutos a 50° C. Após evaporação lenta da solução por dois dias, cristais retangulares púrpuros pálidos foram obtidos.

[00150] Método 2. Os reagentes e 1,94-1,26 g de CoCl2 e 0,7320,059 g de glicina [H2N(CH2)CO2H] foram misturados e aquecidos até 160° C no ambiente de nitrogênio durante 1 h. A síntese deu cristais de composto até 5 mm.

Caracterização de Materiais

[00151] A composição e a estrutura de cristal dos produtos foram determinadas através de difração de raio X (difratômetro Siemens D5000) com radiação Kα de Cu (À=1,54056 A).

[00152] As características morfológicas e análise de microporo da partícula foram determinadas através de microscopia eletrônica de varredura (SEM; JEOL JAX8600, Japão) de pó solto fixado a um disco de grafite. A amostra foi coberta com grafite para aumentar a condutivida- de da superfície.

[00153] Análise foi realizada usando um Espectrômetro Perkin Elmer 1600 com divisor óptico e detector de MCT. A resolução era 4 cm- 1, com 64 varreduras coadicionadas para a base de feixe simples e espectros de amostra. A faixa espectral era de a partir de 4000-400 cm-1.

[00154] Espectros de difração Raman de amostras sólidas recém- sintetizadas foram medidos em temperatura ambiente usando espec- trômetro HR640 equipado com um microscópio, filtros de fenda e um detector de CCD resfriado por nitrogênio líquido. A linha de laser de 488 nm, focada com uma objetiva x50 em um ponto de diâmetro (~5 μm) sobre a superfície da amostra, foi usada para excitação.

[00155] A viscosidade da solução de agente de contraste foi medida em temperatura ambiente através do uso de viscômetro digital Brookfield DV-II.

[00156] O tensiômetro Fisher 21 foi usado para medir a tensão de superfície dos agentes de contraste com precisão t dentro de +/0,25%.

[00157] Coeficientes de divisão de octanol-água (Poct/wat) foram medidos dissolvendo 10 mg de cada composto em um mililitro de uma mistura 1:1 de octanol e água. A solução bifásica resultante foi agitada vigorosamente por duas horas ponto onde 400 μL da camada de octanol e 400 μL da camada de água foram removidos. O solvente de cada amostra foi removido sob pressão reduzida e a massa do composto na amostra de octanol foi dividida pela massa do composto na amostra de água. Este experimento foi repetido em triplicata, e os resultados tiveram uma média tirada para dar os valores Log (Poct/wat). Todos os complexos eram completamente solúveis na mistura de octanol e água.

Caracterização Magnética

[00158] Dispositivo Supercondutor de Interferência Quântica (SQUID) - (Superconducting Quantum Interference Device): As propriedades magnéticas dos compostos à base de cobalto, tais como magnetização de saturação, temperatura de bloqueio, coercividade, poder magnético e permeabilidade inicial, foram medidas em um magnetô- metro Quantum Design MPMS SQUID em uma faixa ampla de temperaturas (5 a 300 K e campo magnético de até 5 Tesla). A fim de eliminar a interação das partículas nas amostras, o pó foi disperso em parafina.

[00159] As propriedades magnéticas das soluções de agente de contraste foram determinadas através de VSM (Vibrating Sample Magnetometer) em temperatura ambiente e campo magnético até 1.5T.

Estrutura e propriedades de compostos de Co/glicina:

[00160] Padrões de raio-X de amostra recém-sintetizada produzida usando o método 1 (com precursores contendo 9,76 mmoles de CoCl2 e 0,78 mmol de glicina) (Figura 1, a) mostraram que o produto tem estrutura quase amorfa, quaisquer picos de reflexão foram registrados. No entanto, anelamento adicional em temperatura de 80° C, bem como estrutura cristalina, é aparente. A morfologia do produto anelado é mostrada na Figura 1, b. Conforme esperado o pó é cristalino com tamanhos de partícula amplos de a partir de 0,3 a 3 μm.

[00161] Espectro de Fourier Transform Infrared (FTIR) de amostra anelada é mostrado na Figura 2. Através da interpretação do espectro de absorção infravermelha, as ligações químicas em uma molécula podem ser determinadas. Espectros de FTIR de compostos puros são geralmente tão únicos que eles são como uma "impressão digital" molecular. Embora compostos orgânicos tenham espectros detalhados, muito ricos, compostos inorgânicos são geralmente muito mais simples.

Propriedades Magnéticas de Compostos Sólidos

[00162] Conforme mostrado na Figura 17, o gráfico de magnetização M(H) a 300 K das amostras recém-sintetizadas e aneladas (Figura 17) indica propriedades paramagnéticas.

[00163] A dependência de temperatura da magnetização da amostra anelada e da alça de histerese (medida a 5K) é mostrada na Figura 18. As medições mostram o comportamento antiferromagnético em temperatura de menos do que 23 K e cálculo do momento magnético eficaz através da abordagem Curie-Weiss confirmou Peff=4,34 MB. A alça de histerese confirma a transição metamagnética de paramagné- tica para antiferromagnética em campo magnético baixo.

Propriedades do Agente de Contraste

[00164] Para a preparação de solução aquosa de agente de contraste, os cristalitos de cobalto/glicina recém-sintetizados foram dissolvidos em água destilada (0,3-10% em peso) e agitados em temperatura ambiente com uma barra de agitação magnética por 1 h e então so- nificados por 30 minutos.

[00165] A Figura 19 mostra o valor do pH da solução aquosa de vários agentes de contraste com concentrações de a partir de 0,3 a 10%. O valor do pH variou de a partir de 2,6 a 6,5.

[00166] As Figuras 20a-20d mostram as propriedades magnéticas de várias soluções aquosas de Co/glicina com concentração de 1, 3, 5, 8 e 10%. Um aumento na concentração de composto à base de Co aumentou o comportamento paramagnético.

[00167] A tabela abaixo sumariza as propriedades básicas de agentes de contraste à base de Co.

Fabricação de Marcador de Agente de Contraste Encapsulado (ECAM)/Marcador de Contraste

[00168] As soluções à base de Co foram filtradas através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetadas no tubo capilar de vidro comum (Figura 21a) com o volume de agente de contraste de 0,3-2 μL, respectivamente. Várias combinações de sementes de vidro contendo agente de contraste foram montadas com sementes de titânio usando adesivo à base de poliuretana à prova d’água de alta resistência. A Figura 21b mostra diagrama esquemático de filamento montado com ECAM e sementes de titânio.

Imagem por MR do Complexo de Cobalto em Campos Magnéticos Baixos e Altos

[00169] MRI serviu para dois papéis. Primeiro, o complexo de cobalto (C4) teve imagem obtida quantitativamente a fim de estabelecer parâmetros de relaxamento que facilitam a simulação quantitativa, otimização de protocolo e a habilidade em comparar o complexo com outros agentes de relaxamento. O segundo papel era visualização quantitativa do complexo em protótipos de semente ou filamento.

Análise Quantitativa do Complexo de C4

[00170] Medições de imagem por MR foram realizadas em um scanner clínico 1.5T (Excite HD, GEHT, Waukesha, WI) para caracterizar as propriedades de relaxamento do novo complexo de cobalto após cada nova modificação da química de C4 ter sido feita. Várias iterações foram realizadas antes da obtenção de uma amostra estável. Medições adicionais em 3.0T(Excite HD, GEHT, Waukesha, WI) foram feitas assim que o projeto do complexo de C4 ficasse estável. Cada sessão ou iteração (n=5) levou aproximadamente 2 horas para coletar todos os dados de relaxamento.

[00171] As concentrações do complexo foram preparadas em soluções de 0,1%, 0,3%, 0,5%, 0,75% e 1,0% providas pelo grupo UH. Essas soluções foram postas em um banho de água e tiveram imagem feita em temperatura ambiente (23° C). Os experimentos foram realizados para verificar a relaxividade spin-látice (R1), relatividade spinspin (R2) e a relaxividade spin-spin verdadeira (R2*) em 1.5T e 3T usando uma bobina de joelho de volume para excitar e receber o sinal de MR.

[00172] Medições de R1 foram realizadas usando uma sequência de recuperação de inversão spin-eco (SE-IR) com parâmetros: Tempo de Inversão (TI) = {0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,1, 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0}, seg, Tempo de Repetição de Pulso (TR) = 5000, Tempo para Eco (TE) = 10 ms, espessura do detector = 3 mm, matriz de aquisição = 256 (frequência) x 128 (fase), largura da banda do receptor (rBW) = ± 15 kHz e o número de excitações (NEX) = 1.

[00173] Medições de R2 foram realizadas usando uma sequência SE com parâmetros: TE = {15, 20, 40, 60, 100, 150, 200, 250, 300 e 500 ms}, TR = 5000 ms, espessura do detector = 3 mm, tamanho da matriz = 256x128, rBW = ±15 kHz e NEX=1.

[00174] Medições de R2* foram realizadas usando uma sequência multi-echo fast gradient recalled echo (fGRE) com parâmetros: TR = 600 ms, TE variou de 2,2 a 5,7 ms com um espaçamento de eco de 3,3 ms (16 ecos), espessura do detector = 3 mm, tamanho da matriz = 256x128, rBW = ±15kHz e NEX = 1.

[00175] A Figura 22a mostra a disposição das concentrações diferentes de complexo de cobalto em um simulador aquoso. Os tempos de relaxamento foram invertidos para obter medições de R1, R2 e R2*. Essas medições mostraram uma relação linear com concentração de cobalto conforme esperado (Figuras 22b-22d).

[00176] A Figura 23 mostra os resultados de duas medições de R1 do complexo de cobalto feitas com 54 dias de separação. A ideia era ver se havia alguma degradação ou quebra no complexo com o tempo, no entanto, nenhuma diferença estatisticamente significante foi observada.

[00177] As inclinações de curvas R1 e R2 versus concentração foram usadas para determinar a relaxividade (r1 e r2) em mM-1 s-1 conforme mostrado nas tabelas que seguem. Uma rotina de ajuste de quadrados lineares mínimos ponderados foi escrita em MATLAB para calcular os parâmetros de ajuste responsáveis pela incerteza bem como cálculo da incerteza real na medição derivada. Note que na análise quantitativa final, medições de R2* são excluídas uma vez que as amostras pareciam ter efeitos magnéticos de interferência que poderiam alterar os resultados.Tabela 1 Tempos de relaxamento medidos (T1, T2) do complexo de C4 em 1.5T(a) e 3.0T(b) Tabela 2 Relaxividade medida (r1, r2) do complexo de C4 em 1.5T (a) e 3.0T(b)

[00178] As relaxividades em 1.5T eram r1 = 0,086 ± 0,06 (mM*s)-1 e r2 = 0,097 ± 0,010 (mM*s)-1. Para referência (De Bazelaire C.M.J. e outros, Radiology, 2004), as relaxividades de Gd-DTPA em 1.5T (23° C) são r1 = 4,68 ± 0,06 (mM*s) e r2 = 5,57 ± 0,07 (mM*s)-1 correspondendo a um r2/r1 = 1,12 ± 0,01 (similar à resposta do complexo na Tabela 2). A similaridade das razões indica que os efeitos de T2 sobre o aumento de sinal são similares. A discrepância entre relaxividades indica que uma concentração maior de C4 é requerida para realizar o mesmo aumento de sinal. É notado que nessas medições, a sensibilidade de r1 diminui em 3.0T enquanto a sensibilidade de r2 não parece, levando ao potencial que efeitos de T2 podem precisar ser explicados em protocolos em 3T (esta tendência em r1 foi observada nas medições iniciais vistas em 7T medidas por Jim Bankson também). Obviamente, conforme mostrado nos dados acima e nas imagens simuladas que seguem do complexo de C4, essas concentrações são facilmente atingidas usando fontes vedadas.

[00179] Conhecendo as relaxividades, simulação do contraste contra tecido de próstata glandular para sequências T1-ponderadas e T2- ponderadas geralmente usadas na clínica. Note que o aumento de T1 na figura abaixo começa a diminuir em torno de 0,75% de concentração devido aos efeitos de T2 sobre o sinal.

Visualização Qualitativa do Complexo de C4 Usando MRI

[00180] Protótipos e recipientes de testes contendo o complexo de C4 e vários marcadores de referência (tal como Gd-DTPA) tiveram imagem feita assim que eles ficaram disponíveis. Um dos primeiros experimentos é mostrado na figura abaixo, onde o aumento de C4 é mostrado em simulador de ágar e em uma amostra ex vivo de próstata canina usando FGRE 3D e FIESTA 3D (a T2-tipo ponderado).

[00181] As sessões de imagem qualitativa foram através de muitas iterações de dispositivos protótipos a fim de avaliar os efeitos do recipiente (teor e tamanho) bem como comparar o C4 com gadolínio. Várias amostras de 0,5 mm e 0,35 mm de diâmetro foram preparadas com concentrações de cobalto variando de a partir de 0,3% a 0,75% (vide Figura 24), foram criadas e postas em fileiras em um nível único dentro de um simulador de ágar. Algumas dessas amostras continham espaçadores de titânio que dividem os segmentos onde o complexo de cobalto é mantido. Os simuladores contendo essas amostras junto com amostras controle contendo as mesmas concentrações de gado- línio ou água destilada foram submetidos a várias varreduras de FSE, SPGR e FIESTA 3D de alta resolução. Essas varreduras podem ser arbitrariamente reformatadas para qualquer plano a fim de visualizar os marcadores. Atualmente a requerente ainda está no processo de avaliação de protótipos de marcadores diferentes dados para a mesma.

[00182] A Figura 27 mostra varreduras de SPGR contendo ambos o complexo de cobalto e simuladores de gadolínio. Cobalto é mostrado na segunda das imagens.

[00183] Experimentos de imagem qualitativos mostram que o alojamento contendo o agente de contraste impacta muito a habilidade em vê-lo. Ele é excessivamente duro para adequar aqueles resultados de casos onde a integridade do recipiente foi comprometida antes da imagem deixando a requerente com quantidades reduzidas de agente de contraste para imagem. Quando o alojamento não interfere com a imagem, a resposta do complexo de C4 parece ser conforme antecipado pelas medições quantitativas.

Marcadores de Contraste de Gd

[00184] Dois tipos de marcadores de contraste 10 cheios com Gd foram criados e avaliados: Magnevist quelato de Gd de peso molecular baixo (DTPA-GD) e um quelato de Gd polimérico de peso molecular alto. Magnevist é usado rotineiramente na clínica. Sua relaxividade é 4,1 mM-1 s-1 a 1.5T em solução salina tamponada com fosfato. Unger, E.C.S.D. e outros, Gadolinium-Containing Copolymeric Chelates - A New Potential MR Contrast Agente. MAGMA, 1999, 8(3):154-62. Que- latos de Gd poliméricos de peso molecular alto geralmente têm tempo de correlação rotacional aumentado, e, então, relaxividade aumentada por átomo de gadolínio. A requerente sintetizou e caracterizou agente de contraste de MRI polimérico quelatado com Gd 20 com base em estrutura principal de ácido poli(L-glutâmico) (L-PG) biocompatível, biodegradável. Wen, X. e outros, Synthesis and Characterization of Poly(L-Glutamic Acid) Gadolinium Chelate: A New Biodegradable MRI Contrast Agent, Bioconjugate Chemistry, 2004, 15(6):1408-15. Para preparar o marcador de contraste 10 protótipo contendo L-PG-Bz- DTPA-Gd, uma pessoa pode reticular solução de L-PG-Bz-DTPA-Gd in situ para gerar um hidrogel em uma cápsula. Isto pode ser conseguido por mistura de solução aquosa de L-PG-Bz-DTPA-Gd com um reticulante difuncional tal como hexano diamina e uma carbodiimida solúvel em água como um agente de acoplamento. Experimentos anteriores mostraram que L-PG-Bz-DTPA-Gd poderia formar prontamente hidrogel na presença de um reticulante. A densidade do reticulante pode ser variada variando a razão molar de L-PG-Bz-DTPA-Gd para o reticulante.

[00185] Um agente de contraste de MRI polimérico quelatado com Gd 20 (Hidrogel de Gd) com base em uma estrutura de ácido poli(L- glutâmico) (L-PG) biocompatível, biodegradável, foi também sintetizado e caracterizado. O polímero resultante, L-PG-Bz-DTPA-Gd, sintetizado diretamente a partir de L-PG e (t-butil éster do ácido acético) p- aminobenzil-DTPA monofuncional, exibiu relaxividade de T1 de 25 mM-1 s-1 a 1.5T, que era mais de 6 vezes maior do que aquela de Gd- DTPA. A Figura 3b ilustra o contraste positivo em concentrações baixas em um alojamento de polímero 15, mas contraste negativo em concentrações mais altas devido aos efeitos de T2*. "Blooming" ocorre com imagem de MR quando o agente de contraste 20 é encapsulado por titânio e não pode ser visualizado devido aos artefatos de susceptibilidade.

[00186] Para caracterizar os agentes de contraste 20, eles foram filtrados e injetados no tubo capilar de vidro com 4 mm de comprimento e OD=0,8 mm, ID=0,5 mm com volume de 0,5-1 μL. Relaxividades de água-próton foram medidas em temperatura variável 4,85-61,85° C (278-335 K) e como uma função de campo magnético (1.5T, 3T, 4.7T e 7T). Pequenas diferenças entre as relaxividades desses agentes em resistências de campo diferentes vão requerer concentrações levemente diferentes para visibilidade ótima nessas resistências de campo. Através da dependência do pH das relaxividades de próton a requerente vai avaliar o CAM sintetizado para aplicações de agente de contraste de MRI 20 responsivo a pH. Embora 4,7T não seja uma resistência de campo geralmente associada com MRI clínica, ela complementa os dados coletados em resistências de campo mais clinicamente relevantes e ajuda a identificar tendências em relaxividade de agente.

[00187] Marcadores de contraste ocos de acrílico e vidro 10 contendo 2-5 μL da solução aquosa de (COCh)o,8(C2HδNθ2)o,2 (10-1% em peso) foram bem visualizados com uma intensidade de sinal relativa variando de a partir de 10751 a 32767 em um simulador sob 1.5TMRI (T1). As várias combinações de fileiras de [plástico/vidro]-titânio- [plástico/vidro] e titânio-[plástico-vidro]-titânio de sementes de terapia 35 foram visualizadas em uma próstata de cachorro, e cálculos verificaram a distância para o centro das sementes de terapia de titânio 35 (Figura 4). Ambos os agentes baseados em Gd novos e aprovados pela FDA são mostrados aqui como incorporados com sucesso dentro e em torno de polímeros tais como PEEK e PMMA para atingir sinais de contraste positivos altos. Da mesma maneira, agente de contraste de C4 e agentes à base de Gd aprovados pela FDA foram incorporados ambos dentro e em torno dos polímeros e atingiram sinais de contrate positivos altos.

Caracterização do complexo de C4 em 7T Métodos

[00188] Amostras do complexo de cobalto com concentrações de 0 mM, 8,25 mM, 24,76 mM, 41,27 mM, 61,9 mM e 85,23 mM foram transferidas para tubos de amostra de NMR, imersas em água relaxada e varridas em 7T usando um sistema de NMR/MRI de animal pequeno Biospec USR30/70. Tempos de relaxamento T1, T2 e T2* característicos das preparações foram medidos em cada concentração. Medições de T1 foram feitas usando uma sequência de recuperação de saturação fast spin-echo (TE = 63 ms; TR = 400 ms, 500 ms, 1000 ms, 1500 ms, 2500 ms, 500 ms; FOV = 3,2 cm x 3,2 cm; matriz = 64 x 64; comprimento do fator turbo (echo train) = 12; espessura do detector = 1 mm). As medições de T2 foram feitas usando uma sequência multi-spin-eco CPMG (TE = n x 15 ms, 1 < n < 24; TR = 1100 ms). As medições de T2* foram feitas usando uma sequência de eco multi- gradiente (TE = 1,5 ms + n x 3,25 ns, 0 < n < 15; TR = 500 mx, 4000 ms). A matriz de imagem e a prescrição de detector para todas as medições foram mantidas constantes. As constantes do tempo de relaxamento T1, T2 e T2* características de cada compartimento foram medidas usando Paravision 4.0, e as relaxividades do agente de contraste foram estimadas ajustando os dados medidos ao modelo Solo- mon-Bloemberg-Morgan usando Matlab.

Resultados

[00189] Imagens representativas podem ser vistas na Figura 28, onde a preparação concentrada mínima está no compartimento mais próximo da parte inferior da imagem, e as concentrações aumentam de uma maneira anti-horária. Regressão linear de medições de T1 para o modelo de relaxamento pode ser vista na Figura 29, enquanto a tabela 1 lista os tempos de relaxamento característicos medidos para cada amostra, junto com estimativas de relaxividade T1, T2 e T2*. A relaxividade T1 do complexo de cobalto foi medida ser 0,0979 (mM.s)- 1, enquanto suas relaxividades T2 e T2* foram medidas serem, 0,502 (mM.s)-1 e ~0,618 (mM.s)-1, respectivamente. Para referência, a relaxi- vidade T1 de Magnevist é aproximadamente 5,3 (mM.s)-1em 7T. Mag- nevist é um agente de contraste de MRI de redução de T1 aprovado pela FDA que é amplamente usado em prática clínica.

[00190] A habilidade do agente de contraste de redução de T1 em gerar um sinal muito brilhante contra uma base de tecido normal é uma função da relaxividade e da concentração do agente de contraste, das constantes de tempo de relaxamento características de tecidos de base e dos parâmetros de aquisição da sequência de imagem de MR. O mesmo contraste entre marcadores encapsulados e tecido circundante pode ser conseguido usando o complexo de cobalto ou agentes clinicamente disponíveis tal como Magnevist, mas devido ao fato da relaxividade do complexo de cobalto ser baixa, uma concentração maior será requerida. Uma mudança química dependente da concentração foi observada em amostras de complexo de cobalto que pode causar graus variáveis de registro errôneo de imagem, dependendo da concentração do agente e dos parâmetros de aquisição da sequência de imagem de MR.Tabela 3

[00191] Os agentes de contraste têm sido tradicionalmente caracterizados por suas relaxividades. O modelo que define as relaxividades (declínio de curva de regressão linear) é o modelo Solomon- Bloemberg-Morgan. Este modelo dá a fórmula y=mx + b, e a relaxivi- dade é definida como ‘m’ ou a inclinação da curva. O eixo y é R (1/T) e o eixo x é concentração. Em outras palavras, o eixo y é ‘R’ definido como a taxa de relaxamento (ms-1) que é o inverso de ‘T’ que é o tempo de relaxamento (ms). As relaxividades de C4 (r1 e r2) foram determinadas, e as razões de relaxividade foram calculadas em 1.5T, 3T e 7T (1,132, 1,494, 5,13, respectivamente). As razões de relaxividade de C4 eram muito similares às razões de relaxividade de Gd (1.5T = 1,12 e 7T = 5,13). Então, usando o modelo de Gd y=mx+b, a faixa de concentração de Gd foi otimizada.

[00192] Deste modo, uma certa faixa de concentração para C4 tinha contraste positivo. Esta faixa em concentração para cobalto era 0,1% - 8,25 nM que corresponde a um tempo de relaxamento T1 de 782 ms e 10% - 825 nM que corresponde a um tempo de relaxamento T1 de 61 ms. Ao considerar as concentrações que estão de acordo com tempos de relaxamento (T1) ou taxas de relaxamento (R1 = 1/T1) para Gd similares ou quaisquer outros agentes de contraste, a requerente pode usar esta metodologia para calcular as concentrações que proveem intensidade de sinal similar.

EXEMPLOS

[00193] Os exemplos que seguem são relacionados ao novo agente de contraste C4.

Exemplo 1

[00194] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Poli(metil metacrilato) biocom- patível, (PMMA) e agente de contraste C4.

[00195] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,75% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada em capilar de PMMA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID)=0,3 mm e comprimento, (l)= 3 mm. A torneira de PMMA foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo (vide Figura 34).

Exemplo 2

[00196] Este exemplo serve para ilustrar fabricação de novo marcador visível por MRI através do uso de Poli(metil metacrilato) biocompa- tível (PMMA) e agente de contraste C4.

[00197] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,3% foi filtrada em um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de PMMA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4 mm. A torneira de PMMA foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 3

[00198] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Polieteretercetona (PEEK) bio- compatível e agente de contraste C4.

[00199] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,75% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de PEEK próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 3 mm. A torneira de PEEK foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra bom sinal de MRI positivo.

Exemplo 4

[00200] Este exemplo ilustra fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de vidro e agente de contraste C4.

[00201] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,15% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de vidro próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 3 mm. A torneira de PEEK foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 5

[00202] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Poli(metil metacrilato) biocom- patível (PMMA) e agente de contraste C4.

[00203] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,5% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de vidro próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de PMMA foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 6

[00204] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível de MRI novo através do uso de Polieteretercetona biocompatí- vel (PEEK) e agente de contraste C4.

[00205] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,5% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de vidro próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de PEEK foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 7

[00206] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível de MRI novo através do uso de Polieteretercetona biocompatí- vel (PEEK) e agente de contraste Magnevist.

[00207] Magnevist foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de PEEK próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de PEEK foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 8

[00208] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Poli(metil metacrilato) biocom- patível (PMMA) e agente de contraste Magnevist.

[00209] Magnevist foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de PMMA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de PMMA foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 9

[00210] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível de MRI novo através do uso de Politetrafluoretileno (PTFE) ou Teflon e agente de contraste C4.

[00211] A solução aquosa de C4 com concentração de 1,0% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de PMMA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de PTFE foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 10

[00212] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Poli(metil metacrilato) biocom- patível (PMMA) e agente de contraste OptiMark.

[00213] OptiMark foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de PMMA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de PMMA foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra bom sinal de MRI positivo.

Exemplo 11

[00214] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível de MRI novo usando Polieteretercetona biocompatível (PEEK) e agente de contraste ProHance.

[00215] ProHance foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de PEEK próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 5,5 mm. A torneira de PEEK foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra bom sinal de MRI positivo.

Exemplo 12

[00216] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo usando Polieteretercetona biocompatível (PEEK) e agente de contraste MultiHance.

[00217] MultiHance foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de PEEK próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro inter- no, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 5,5 mm. A torneira de PEEK foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra bom sinal de MRI positivo.

Exemplo 13

[00218] Este exemplo serve para ilustrar fabricação de marcador visível de MRI novo através do uso de Polipropileno de grau biocom- patível e agente de contraste C4.

[00219] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,3% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de polipropileno próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de polipropileno foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 14

[00220] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo usando Polietileno biocompatível e agente de contraste Magnevist.

[00221] Magnevist foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de Polietileno próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de Poli- etileno foi fixada à extremidade do capilar e localmente aquecida por feixe de laser para prender o conjunto e prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 15

[00222] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Poliamidas de grau biocompa- tível e agente de contraste C4.

[00223] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,3% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada nos capilares de Poliamida próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,7 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,5 mm e comprimento, (l) = 4 mm. A torneira de Polietileno foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 16

[00224] Este exemplo serve para ilustrar fabricações de marcador visível por MRI novo através do uso de Poliéster de grau biocompatível e agente de contraste C4.

[00225] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,75% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada nos capilares de Poliéster próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,3 mm e comprimento, (l) = 3 mm. A torneira de Poliéster foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

[00226] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Poliuretanos de grau biocom- patível e agente de contraste C4.

[00227] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,5% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada nos capilares de Poliuretana próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,3 mm e comprimento, (l) = 4,5 mm. A torneira de Poliuretanas foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 18

[00228] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível de MRI novo através do uso de Cloreto de polivinila de grau bi- ocompatível e agente de contraste C4.

[00229] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,5% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de Cloreto de polivinila próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,7 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,5 mm e comprimento, (l) = 4 mm. A torneira de Cloreto de polivinila foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 19

[00230] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Cloreto de polivinila de grau biocompatível e agente de contraste Magnevist.

[00231] Magnevist foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de Cloreto de polivinila próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,7 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,5 mm e comprimento, (l) = 4 mm. A torneira de Cloreto de polivinila foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 20

[00232] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Ácido poliglicólico de grau bio- compatível e agente de contraste C4.

[00233] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,5% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetada no capilar de PGA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,3 mm e comprimento, (l) = 3 mm. A torneira de Cloreto de polivinila foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

Exemplo 21

[00234] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de Ácido poliglicólico de grau bio- compatível e agente de contraste Magnevist.

[00235] Magnevist foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e injetado no capilar de PGA próximo a uma lateral. As dimensões do capilar são: diâmetro externo, (OD) = 0,8 mm, diâmetro interno, (ID) = 0,3 mm e comprimento, (l) = 3 mm. A torneira de GAP foi fixada à extremidade do capilar para prevenir vazamento do agente de contraste. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra excelente sinal de MRI positivo.

[00236] Sumário dos exemplos para fabricação e teste de marcador visível por MRI é apresentado abaixo na Tabela 4. Tabela 4Tabela 4 – continuação

Exemplo 22

[00237] Este exemplo serve para ilustrar a integração de marcador visível por MRI novo (fabricado conforme descrito no Exemplo 2) próximo a sementes de titânio usando filamento de braquiterapia biodegradável (ácido poliglicólico). A Figura 6 mostra o diagrama esquemático de um filamento carregado com sementes de titânio e marcadores visíveis por MRI. A Figura 35a mostra a fotografia do filamento de bra- quiterapia fabricado: marcadores visíveis por MRI foram integrados com sementes de titânio simuladas. A Figura 35b mostra que marcadores visíveis por MRI permitem identificação de MRI positiva de sementes de titânio em filamento de braquiterapia.

Exemplo 23

[00238] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de uma fibra de absorção (cordão de algodão), agente de contraste C4 e polímero de Poli(metil metacri- lato) biocompatível (PMMA) dissolvido em diclorometano.

[00239] A solução aquosa de C4 com concentração de 0,5% foi filtrada através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e impregnada em fibra de absorção. As dimensões da fibra são: diâmetro externo, (OD) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 20 mm. Após saturação do agente C4 na fibra de absorção, a fibra foi revestida pela solução de polímero (25%-PMMA/85%-diclorometano). A solução de polímero foi aprisionada após o revestimento secar. A espessura do revestimento pode ser regulada pelo número de imersão da fibra na solução de polímero. No experimento da requerente o OD final da fibra com revestimento de polímero é 0,8 mm. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra sinal de MRI positivo bom.

Exemplo 24

[00240] Este exemplo serve para ilustrar a fabricação de marcador visível por MRI novo através do uso de uma fibra de absorção (cordão de algodão), agente de contraste Magnevist e copolímero de Poli(metil metacrilato) biocompatível - (PMMA) dissolvido em diclorometano.

[00241] Magnevist foi diluído em água com razão 1/20 e filtrado através de um filtro de micromembrana para remover quaisquer impurezas e impregnado na fibra de absorção. As dimensões da fibra são: diâmetro externo, (OD) = 0,6 mm e comprimento, (l) = 20 mm. Após saturação do agente C4 na fibra de absorção, a fibra foi revestida pela solução de polímero (25%-PMMA/85%-diclorometano). A solução de polímero foi aprisionada após o revestimento secar. A espessura do revestimento pode ser regulada pelo número de imersão da fibra na solução de polímero. No experimento da requerente o OD final da fibra com revestimento de polímero é 0,8 mm. Marcador fabricado foi posto dentro do simulador de agarose e testado através de MRI 1.5T clínica. O resultado mostra sinal de MRI positivo bom. A Figura 36 mostra a imagem de MRI do ECAM fabricado usando fibra de absorção, Mag- nevist e solução de PMMA/diclorometano.

Outro Exemplo Profético para Avaliação In Vitro

[00242] Marcadores de contraste podem ser implantados em um simulador de próstata para testar a performance de imagem de um marcador de contraste 10 e otimizar a avaliação dosimétrica baseada em MRI da próstata e estruturas de órgão crítico circundantes in vitro. Para testar a performance do marcador de contraste 10 com relação à facilitação de avaliação dosimétrica baseada em MRI de uma próstata canina carregando tumor e estruturas de órgão crítico in vivo um estudo piloto de perfusão, difusão e espectroscopia por MRI com o marcador de contraste 10 pode ser conduzido. Uma pessoa pode determinar, em um modelo de câncer in vivo de animal grande, se o marcador de contraste 10 permite o uso de MRI funcional para aumentar a aplicação e avaliação dosimétrica de braquiterapia de próstata.

[00243] Para testar a performance do marcador de contraste 10 com relação à facilitação da avaliação dosimétrica baseada em MRI da próstata e estruturas de órgão crítico em uma próstata, o filamento 30 contendo sementes de titânio não-radioativas (funcionando como ele-mentos espaçadores 45) é pré-carregado junto com marcadores de contraste 10 e o filamento 30 implantado no simulador de próstata. Otimização de dosimetria baseada em MRI da próstata e estruturas de órgão crítico circundante pode ser realizada. Dosimetria pode ser ava-liada usando uma atividade fixa arbitrária e prescrição de dose para próstata para cálculos dosimétricos.

[00244] A fim de conduzir teste preliminar do sistema, uma pessoa pode usar um simulador de próstata descartável (Modelo M53F, Computerized Imaging Reference System, Inc., Norfolk, VA) mostrado na Figura 7. O simulador contém um meio líquido circundando uma próstata de gel de polímero à base de água Zerdine® e um "períneo" pene- trável para inserção de cateter. Embora pretendidos para imagem de ultrassom, os componentes simuladores são compatíveis com CT e MR e são facilmente visualizados em imagens de CT e MR. O molde de rede posicional rotineiramente usado em braquiterapia de próstata clínica pode ser afixado na frente do simulador para medições posicionais. O filamento 30 contendo as sementes não-radioativas (elementos espaçadores 45) com marcadores de contraste 10 será posicionado precisamente dentro destas redes em qualquer uma das localizações de rede.

[00245] Uma sonda de ultrassom Endo-PII (Modelo G20, Sonoline, Siemens Medical Systems, Mount View, CA) pode ser inserida na abertura retal no simulador e imagens de ultrassom podem ser captu-radas a cada 5 mm dentro do simulador. As imagens são tipicamente feitas da base para o ápice da próstata. A tela de saída tem uma rede eletrônica superposta em todas as imagens para simular os locais da agulha, isto é, as inserções do filamento 30. Essas imagens capturadas podem então ser transferidas para o sistema de planejamento de tratamento de braquiterapia de próstata Variseed 7.2 (Varian Medical Systems, Charlottesville, VA). As estruturas de órgão dentro do simu-lador podem ser contornadas. Planos de tratamento múltiplos podem ser gerados com base em várias geometrias predeterminadas das sementes de terapia 35. Com base em uma atividade suposta de cada semente de terapia 35 sendo 1 mCi, histogramas de distribuições de dose e volume de dose (DVH’s) podem ser computados.

[00246] Com base nos planos de tratamento simulados, os elementos espaçadores 45 com marcadores de contraste 10 podem ser fisicamente postos no simulador em locais determinados em um dado plano de tratamento. O simulador pode ser posto em um filamento guia padrão e inserido no furo de um scanner de MRI supercondutor 1.5T e 3T (Sigma, GE Medical Systems, Waukesha, WI). Uma série de imagens pode ser adquirida usando protocolos de sequenciamento de MRI clínica. Os conjuntos de imagem múltiplos adquiridos podem ser transferidos para um servidor de armazenamento Radiation Oncology DICOM Evercore (TeraMedica, Milwaukee, WI) de onde eles podem ser importados em Variseed 7.2. A próstata e a estrutura do órgão dentro do simulador podem ser contornadas a partir das imagens adquiridas. Seguindo a identificação de marcadores de contraste 10, a localização das sementes de terapia 35 pode ser determinada e dose computada para cada plano de tratamento.

[00247] Para ilustrar a habilidade em identificar sementes de terapia 35 usando marcadores de contraste 10, sementes não-radioativas (elementos espaçadores 45) sem marcadores de contraste 10 podem ser implantadas em um simulador de próstata separado. As sementes podem ser implantadas em coordenadas idênticas ao simulador com marcadores de contraste 10. Conjuntos de dados de imagem de MR dos simuladores com e sem marcadores de contraste 10 podem então ser qualitativamente comparados.

[00248] A fim de ilustrar a superioridade de dosimetria baseada em MR usando marcadores de contraste 10 sobre dosimetria baseada em CT, comparações qualitativas entre dosimetria baseada em MR e CT podem ser realizadas. Usando um scanner CT multidetectores GE (GE Medical Systems, Pewaukee, WI), um conjunto de dados CT do simulador idêntico pode ser obtido. Seguindo transferência dos conjuntos de dados de CT para Variseed 7.2, a próstata e estruturas de órgão crítico podem ser contornadas para gerar dosimetria baseada em CT. Uma comparação qualitativa de dosimetria baseada em MR para dosimetria baseada em CT pode ser realizada.

Ainda Outro Exemplo Profético para Avaliação In Vivo

[00249] Um total de 4 cachorros mongrel machos pode ser usado para esses estudos. Dois animais serão implantados com sementes não-radioativas (elementos espaçadores 45) com marcadores de contraste 10 sob orientação de MR para o propósito de validação da habilidade em obter imagem das sementes e obter planejamento de tratamento útil em um modelo de animal grande in vivo usando anatomia por MRI. Os outros dois animais terão tumor venéreo transmissível (TVT) inoculado na próstata usando técnicas estéreis (fonte de TVT: tecido fresco ou congelado colhido de camundongos SCID onde os tumores são perpetuados ou de cachorros anteriores). Rivera, B. e outros, Canine Transmissible Venereal Tumor: A Large-Animal Transplantable Tumor Model, Comparative Medicine, 2005, 55(4):335-43. Esses tumores podem ser tratados usando as sementes visíveis por MR para os propósitos de investigação da habilidade em usar MRI para acompanhar tratamento com filamentos de terapia implantados. Todos os experimentos de animal serão conduzidos sob a supervisão de e de acordo com a The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center’s Internal Animal Care and Use Committee Guidelines.

[00250] Todos os procedimentos de MR podem ser realizados em um scanner 1.5T clínico (Excite HD, Waukesha, WI) que tem sido usado extensivamente para desenvolvimento de procedimento minimamente invasivo em modelos de animal grande no passado. McNichols, R.J. e outros, Percutaneous MRI Guided Laser Thermal Therapy in Canine Prostate, SPIE, 2005, 5686:214; Diederich, C.J. e outros, Transurethral Ultrasound Applicators with Directional Heating Patterns for Prostate Thermal Therapy: In Vivo Evaluation Using Magnetic Resonance Thermometry, Medical Physics, 2004, 31(2):405-13; Kangasa- niemi, M. e outros, Dynamic Gadolinium Uptake in Thermally Treated Canine Brain Tissue and Experimental Cerebral Tumors, Investigative Radiology, 2003, 38(2):102-07; Kangasniemi, M. e outros, Multiplanar MR Temperature-sensitive Imaging of cerebral Thermal Treatment Using Interstitial Ultrasound Applicators in a Canine Model, JMRI, 2002, 16(5):522-31; Hazle, J.D. e outros, MRI-Guided Thermal Therapy of Transplanted Tumors in the Canine Prostate Using a Directional Transurethral Ultrasound Applicator, JMRI, 2002, 15(4):409-17. Os animais serão anestesiados (mantidos com 1%-5% de isoflurano na sala de MR) e levados para a sala de MR para imagem. Um filamento de disposição em fase de 4 canais pode ser posto para imagem (GEHT, Waukesha, WI). Uma sonda endorretal integrada (Modelo BPX-15, MedRad, Inc., Indianola, PA) será cheia com um material de fluorcarbono líquido (Fluorinert, 3M Co., St. Paul, MN) a fim de prover carregamento apropriado e aumentar a habilidade em encher apropriadamente o campo magnético.

[00251] Protocolos de MRI: Antes da colocação dos filamentos de semente 30, anatômica T2-ponderada de linha de base, difusão (técnica baseada em single-shot fast spin-echo para minimizar efeitos de sementes de titânio com b=0, 500), imagens espectroscópicas 3D (PROSE, para sementes de não-metal apenas), imagem T1- ponderada 3D de alta resolução (short echo-time, rf-spoiled gradient- recalled acquisition) e contraste dinâmico 3D aumentado (fast rf- spoiled gradient-recalled acquisition technique com Magnevist, 0,2 ml/kg). As imagens T2-ponderadas (fast spin-echo) podem ser usadas para planejar a aplicação do tratamento. Uma aquisição de fastrecovery fast-spin echo 3D usando imagem em paralelo será investigada para provisão de imagens T2-ponderadas de resolução isotrópi- ca da anatomia da próstata em uma quantidade de tempo razoável. Se esta sequência falhar, imagem de fast spin-echo 2D padrão pode ser usada (por exemplo, Figura 3a). Imagens de planejamento de tratamento podem ser feitas com uma sobreposição de molde de rede (Figura 8) adaptada para a próstata canina com marcadores de contraste 10 para guiar a colocação das sementes radioativas percutaneamente (Biotex, Inc., Houston, TX) que são registradas para o sistema de coordenada de MR. McNichols, R.J. e outros, Percutaneous MRI Guided Laser Thermal Therapy in Canine Prostate, SPIE, 2005, 5686:214.

[00252] Após colocação do filamento semeado 30, a próstata pode imediatamente ter outra imagem feita com MRI para avaliar a habilidade em localizar sementes postas no animal antes da remoção do animal da mesa. Imagem por CT pode ser realizada imediatamente em seguida no Laboratório de Pesquisa Veterinária. Ambas as imagens do conjunto de dados MR- e CT serão alimentadas ao sistema de planejamento de tratamento Veriseed 7.2. A fim de ilustrar a superioridade de dosimetria baseada em MR usando marcadores de contraste 10 sobre dosimetria baseada em CT, comparações qualitativas entre dosimetria baseada em MR e CT podem ser realizadas na próstata e estruturas de órgão crítico. Uma comparação qualitativa de dosimetria à base de MR com dosimetria à base de CT pode ser realizada. Acompanhamento com imagem de MR e CT dos animais em 30 e 60 dias vai facilitar a habilidade em rastrear as sementes com marcadores de contraste 10 após o edema da próstata e a hemorragia intraprostática terem melhorado.

[00253] Sementes de terapia radioativas de paládio 35 onde (pd- 103) é selecionado como um agente radioativo devido à sua meia-vida relativamente curta (17 dias), aplicabilidade clínica e permitir avaliação da próstata com imagem de MR funcional em 30 e 60 dias após apro-ximadamente 90% da dose de radiação terem sido aplicados. Tumor venéreo transmissível (TVT) é introduzido na próstata canina porque um modelo de tumor confiável em um animal grande que lembre pro-ximamente as dimensões de humanos não está disponível (Rivera e outros, Comparative Medicine, 2005). A fim de obter tumores experi-mentais crescendo na próstata canina, cada cachorro será imunossu- primido com ciclosporina (10 mg/kg per os b.i.d. por 2 semanas e então s.i.d. até que o animal seja sacrificado). Terapia de imunossupres- são inicia 7-10 dias antes da inoculação do tumor.

[00254] Para inoculação de tumor, os cachorros serão anestesiados em uma sala de operação dedicada para, e apropriadamente equipada para, procedimentos de operação de animal grande. Um lobo da próstata será inoculado com TVT (0,25 cm2 a 0,5 cm3) através do acesso por laparotomia da linha mediana ventral usando uma agulha de 16-20 G. Os tumores serão deixados crescer por 5-10 semanas para atingir diâmetros máximos de 10-15 mm na próstata. Todos os animais serão monitorados diariamente quanto ao bem-estar e periodicamente apalpados quanto ao desenvolvimento e tamanho do tumor. Os animais podem ser periodicamente (até semanalmente) anestesiados e terem imagem feita durante o período de crescimento do tumor para avaliar o crescimento e o tamanho do tumor e obter imagens de MR de linha de base antes do implante da semente de terapia 35. Imagem de MR vai utilizar uma bobina de disposição de fase de 8 canais. O crescimento do tumor será avaliado usando difusão, perfusão e imagem espectros- cópica de MR (Figuras 9-10).

[00255] Quando o tumor na próstata tem aproximadamente 1,0-1,5 cm, o animal será preparado para colocação da semente. A colocação e a imagem da semente de terapia 35 vão acontecer no ambiente de MR. A MR de linha de base do tumor antes do tratamento, incluindo difusão, perfusão, imagem aumentada de contraste dinâmico (Figura 9) e espectroscopia (Figura 10) será coletada e comparada com pontos de tempo em 60 e 90 dias pós-terapia conforme ilustrado. Finalmente, uma pessoa pode relacionar a imagem funcional de MR de próstata e patologia (Figura 11) com dosimetria baseada em MRI.

[00256] A habilidade em visualizar e registrar cada marcador de contraste 10 no filamento semeado 30 colocado a partir de imagens T1-ponderadas 3D pós-implante será avaliada em 60 e 90 dias. A requerente vai avaliar habilidade em localizar manualmente sementes de terapia 35 com software Variseed 7.2 e o plano de tratamento das imagens T1-ponderadas 3D será avaliado. Dose para anatomia e estruturas de órgão crítico será determinada através de uma imagem anatômica T2-ponderada fundida para segmentação manual.

[00257] Os efeitos de sementes não-radioativas (elementos espa- çadores 45) sobre qualidade de imagem de MR serão avaliados ime-diatamente pós-implante e em 60 e 90 dias. Avaliação anatômica pode ser realizada para avaliar qualitativamente artefatos e mudanças em qualidade de imagem. Seguindo difusão e imagem aumentada em contraste dinâmica uma avaliação qualitativa de artefatos e mudanças em qualidade de imagem devido à presença do filamento de terapia. Análise quantitativa do coeficiente de difusão aparente, área inicial DCE sob a curva (IAUC) e a área total sob a curva (AUC) serão registradas, mas é esperado que mudanças fisiológicas devido ao procedimento (isto é, inflamação e hemorragia) possam limitar a natureza quantitativa desses resultados. Seguindo espectroscopia, os efeitos do filamento de terapia serão notados observando os parâmetros de cali-bragem relevantes (principalmente largura da linha após enchimento e supressão de água percentual) para a sequência e a qualidade do es-pectro resultante (separações espectrais bem como supressão de água e lipídeo sobre o volume da próstata). Resultados podem ser ras- treados para observar o efeito de tratamento da próstata.

[00258] Estudos pré-clínicos revelaram contraste positivo com 0,3-2 microlitros de uma solução de agente de contraste 20 (Figura 4b). O tamanho pequeno do marcador de contraste 10 com uma quantidade limitada (~0,5 microlitro) de agente de contraste 20 pode requerer marcadores de contraste múltiplos 10 para avaliações por MRI. Distorção geométrica pode ser um impedimento para planejamento de tratamento por MR, mas com braquiterapia, isto pode ser minimizado devido à proximidade de dose ao isocentro. Susceptibilidade magnética de sementes de terapia metálicas 35 pode degradar a habilidade da requerente em realizar espectroscopia por MR. Deste modo, uma se-mente de terapia radioativa plástica 35 pode ser mais apropriada neste ambiente.

[00259] Idealmente, o composto do agente de contraste 20 é bio- compatível e não é prejudicial ao corpo humano. No Toxicological Profile for Cobalt publicado pelo U.S. Department of Health and Human Services em 2004, cobalto é notado ser um elemento essencial para consumo diário e necessário para Vitamina B12. No caso da cápsula do marcador de contraste 10 estar comprometida não deve haver nenhuma toxidez induzida por cobalto.

[00260] Esta abordagem baseada em MRI inovadora para braquite- rapia de próstata com um marcador de contraste 10 vai permitir avaliação dosimétrica de MRI pós-operatória imediata da qualidade do implante. Dosimetria baseada em MRI pode ser realizada em qualquer centro no país com acesso a uma MRI. Se a dose aplicada para o câncer de próstata for menos do que adequada, o paciente pode ser levado de volta para a sala de operação e sementes de terapia 35/filamento de terapia 30 adicionais implantados para tratar o câncer eficazmente. No futuro, braquiterapia de próstata guiada por MRI com um marcador de contraste 10 facilitaria avaliação dosimétrica intra- operatória para o câncer de próstata e estruturas de órgão crítico circundantes. Otimização da dose intraoperatoriamente com MRI vai assegurar que cada paciente receba o implante de qualidade mais alta e pode resultar em taxas de cura maiores, efeitos colaterais menores e uma melhora na qualidade de vida do paciente.

[00261] O marcador de contraste 10 pode permitir localização precisa das sementes de terapia radioativa 35 com MRI ambos durante o implante da braquiterapia de próstata e no acompanhamento subsequente. Ainda, os dados obtidos através de MRI vão prover análise objetiva para estabelecer padrões nacionais de qualidade para implantes de braquiterapia. Uma vez desenvolvido o marcador de contraste visível por MRI 10, dosimetria de braquiterapia de próstata baseada em MRI será capaz de definir precisamente a dose de radiação aplicada à próstata e estruturas de órgão crítico circundantes. Com determinação de dose precisa, taxas de cura de câncer vão aumentar e efeitos colaterais vão diminuir traduzindo em melhora em qualidade de vida. O marcador de contraste visível por MRI 10 vai permitir implantes de braquiterapia de próstata de alta qualidade consistentes traduzíveis usando dosimetria à base de MRI. Deste modo, dosimetria de braqui- terapia de próstata à base de MRI vai substituir imediatamente dosimetria baseada em CT e permitir o estabelecimento de padrões nacionais de qualidade para braquiterapia de próstata.

[00262] Embora modalidades específicas da invenção tenham sido mostradas e descritas em detalhes para ilustrar a aplicação dos princí- pios da invenção, será compreendido que a invenção pode ser concre-tizada de outra maneira sem se afastar de tais princípios. Por exemplo, esses marcadores de contraste podem ser usados para aplicações adicionais; stents, drenos, filtros, balões para procedimentos minima-mente invasivos, cateteres para terapia de radiação de taxa de dose baixa (LDR), taxa de dose pulsada (PDR) e taxa de dose alta (HDR), aplicadores para o tratamento de males ginecológicos, cateteres para o tratamento de males da mama e cabeça e pescoço, marcadores fi- duciais para terapia de radiação guiada por imagem, sondas de moni-toramento guiadas por MR de terapias térmicas (isto é, induzidas por laser, induzidas por RF e procedimentos criomediados), agulhas de biópsia, agente de contraste intravascular para intervenções vasculares guiadas por MRI, fios guia, agente de contraste intraprostático.

Claims

1. Marcador de contraste (10), caracterizado pelo fato de que compreendendo um alojamento (15); e um agente de contraste (20) compreendendo pelo menos uma solução de complexo de metal de transição disposta dentro do alojamento (15), em que o complexo de metal de transição inclui [(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n] (onde n=0,5 - 0,95).

2. Marcador de contraste (10) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um substrato veículo posicionado dentro do alojamento (15).

3. Marcador de contraste (10) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente terapêutico radioativo disposto dentro do alojamento (15).

4. Marcador de contraste (10), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um agente de con-traste (20).

5. Marcador de contraste (10), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o dito agente de contraste (20) compreende [(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n], (onde n = 0,5 - 0,95).

6. Marcador de contraste (10), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende alojamento (15); e um agente de contraste (20) compreendendo [(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n] (onde n=0,5 - 0,95), em que o agente (20) é re-vestido ao redor do alojamento (15).

7. Método de fabricação de um filamento (30), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas: provisão de um filamento (30) de polímero tendo um orifício (40) de filamento (30); posicionamento de pelo menos uma semente (35) para te-rapia compreendendo um agente radioativo disposto dentro de um substrato veículo no dito orifício de filamento (30); e posicionamento de pelo menos um marcador de contraste (10) no dito orifício (40) de filamento (30) em uma relação espaçada com a dita semente de terapia (35), em que o marcador de contraste inclui [(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n] (onde n=0,5 - 0,95).

8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o posicionamento de um elemento espaçador (45) dentro do dito orifício (40) de filamento (30).

9. Método de fabricação de um filamento (30), de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que compreende: determinação do tempo de relaxamento T1 de um primeiro agente de contraste compreendendo [(CoCl2)n(C2H5NO2)1-n] (onde n=0,5 - 0,95), e provisão de um segundo agente de contraste em que o nível de concentração do segundo agente de contraste é ajustado de modo a produzir tempos de relaxamento T1 substancialmente similares para formação de imagem por RM para o primeiro agente de contraste.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende o segundo agente de contraste é um agente de contraste (20) que compreende quelato de gadolínio com um ligante multidentado.