BRPI0814708B1 - hidrogel de carboxialquilamida de quitosana, sua preparação e sua utilização cosmética e dermatológica - Google Patents

Description

“HiDROGEL DE CARBOXIALQUiLAMiDA DE QUITOSANA, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO COSMÉTICA E DERMATOLÓGICA” A presente invenção se refere a um hidrogel tixotrópico de carboxialquilamida de quitosana destinado ao tratamento cosmético e dermatológico de queimaduras cutâneas. A quitina é, juntamente com a celulose, um dos polímeros naturais mais difundidos. Obtém-se, por exemplo, a partir do exoesqueleto de determinados crustáceos e insetos. A quitina é constituída por motivos de N-acetilglicosamina ligados entre si por ligações beta-1,4. A quitosana é o produto da desacetilação por hidrólise da quitina, convertendo esta hi-drólise pelo menos uma parte dos motivos de N-acetil glicosamina em motivos de glicosami-na. É convencionado se designar geralmente com o termo “quitosana” a quitina que apresenta uma taxa de desacetilação superior a 50%. A desacetilação da quitina aumenta geralmente a solubilidade do polímero em água, mas esta solubilização se torna então dependente do pH, isto é, a quitosana que apresenta uma taxa de desacetilação elevada não é solúvel a não ser em meio ácido, geralmente a um pH inferior a 6, quando uma fração suficiente das suas funções amina é protonada. A excelente biocompatibilidade destes dois polímeros e a biodegradabilidade da quitina e, em uma menor proporção, da quitosana, são conhecidas há muito tempo. Por outro lado são também descritas as propriedades bacteriostáticas e fungistáticas destes polímeros. Foi evidenciado, por outro lado, o seu poder de ativação da cicatrização de lesões cutâneas crônicas ou agudas, superficiais (epidérmicas) ou profundas, isto é, que atingem a derme.

Assim, o pedido de patente FR 2 735 835 divulga um curativo para feridas crônicas à base de quitina tendo uma taxa de desacetilação o máximo igual a 40%. Este curativo se apresenta na forma de um hidrogel transparente relativamente rígido. O pedido internacional WO 03/068281 divulga um curativo, não à base de quitina, mas à base de quitosana com uma taxa de desacetilação pelo menos igual a 60%, de preferência, compreendida entre 94 e 98%. Este curativo se apresenta também sob a forma de uma placa de uma espessura compreendida entre 1 e 10 mm, eventualmente imobilizada sobre um suporte, tendo uma resistência mecânica suficiente para poder ser manipulada e colocada sobre a ferida a ser protegida e tratada.

Finalmente, a patente US 6 124 273 divulga um hidrogel à base de quitina reticula-da contendo um princípio ativo, especialmente uma proteína, destinado a ser liberado para a lesão. A presente invenção tinha por fim a exploração das propriedades cicatrizantes conhecidas da quitosana, não na forma de um curativo à base de hidrogel relativamente rígido, tal como o descrito nos documentos do estado da técnica citados acima, mas em forma de um produto de mais fácil utilização, capaz de ser aplicado facilmente, como um creme ou uma pomada, se necessário sobre zonas reiativamente grandes da pele. Uma tal utilização permitiría uma utilização da quitosana não somente como curativo de uso médico, mas também para o tratamento cosmético de queimaduras ligeiras superficiais, devidas, por exemplo, a uma exposição prolongada ao sol. O requerente tem, portanto, o objetivo de desenvolver um hidrogel de quitosana ti-xotrópico, isto é, um gel físico (por oposição a um gel químico com pontos de reticulação por ligação covalente) que, em repouso, tem a consistência de um gel, mas que, quando é submetido a forças de cisalhamento, apresenta uma viscosidade suficientemente baixa para que o gel possa ser facilmente espalhado sobre grandes extensões da pele. Este hidrogel deverá ter um pH relativamente próximo do da pele, compreendido, de preferência, entre 6,5 e 7,2. Na verdade, embora os valores de pH fora destes limites são perfeitamente compatíveis com uma aplicação sobre a pele sã, o requerente constatou que o alívio rápido e eficaz da dor causada por queimaduras, superficiais ou profundas, não era obtido senão às custas de um ajuste do pH do produto dentro de limites próximos dos da pele. O requerente, portanto considerou o problema da solubilidade insuficiente da quitosana levemente acetilada dentro destes limites de pH. Na verdade quando se neutralizava uma solução ácida de quitosana, formava-se, a um pH de aproximadamente 5 a 6, um precipitado, o que tornava impossível a preparação de um hidrogel tixotrópico. A presente invenção se baseia na descoberta de que era possível se preparar um hidrogel tixotrópico que teria a consistência de um creme ou pomada que apresentava um pH próximo do da pele (pH = 6,9) convertendo-se pelo menos 40%, de preferência pelo menos 50% das funções amina dos motivos de glicosamina de uma quitosana que tinha uma taxa de desacetilação de pelo menos 85%, em funções COOH fazendo as mesmas reagir com um anidrido de um diácido carboxílico adequado. A presente invenção tem, portanto, por objetivo um hidrogel tixotrópico de carboxi-alquilamida de quitosana, caracterizada pelo fato de que ele apresenta um valor de pH próximo do da pele compreendido entre 6,5 e 7,2, de preferência entre 6,8 e 7,0, e pelo fato de que a carboxialquilamida de quitosana é constituída - por 40 a 90% molar, de preferência por 50 a 80% molar, e mais especialmente por 50 a 75% molar, com base no número total de motivos (A) e (B), de motivos de N-carboxialquilamida de D-glicosamina da fórmula (I) (motivos (A)) (D em que n representa um número inteiro que vai de 1 a 8, de preferência de 1 a 4, e especialmente igual a 2, ou um sal de adição de uma base fisiologicamente aceitável deste, - por 60 a 10% molar, de preferência por 50 a 20% molar, especialmente por 50 a 25% molar, com base no número total de motivos (A) e (B), de motivos de D-glicosamina protonados da fórmula (II) (motivos (B)) («D

Em que R representa um resíduo alquila C^, e - por 5 a 15% molar, com base no número total de motivos (A), (B) e (C), de motivos de N-acetil-D-glicosamina (motivos (C)).

Conforme indicado acima, um tal hidrogel deve ser tixotrópico,, isto é, ter uma viscosidade que, na ausência de forças de cisalhamento, tende para o infinito, isto é, o gel não escorre ou então escorre muito lentamente. Quando ele é submetido a forças de cisalha-mento, durante a sua dispersão sobre a pele, por exemplo, sua viscosidade diminui. A viscosidade Brookfield do gel tixotrópico da presente invenção, medida por meio de um visco-símetro Brookfield (agulha N° 4, 30-60 rotações/minuto, 20°C) fica compreendida, de preferência, entre 200 e 8000 centipoises, especialmente entre 300 e 1000 centipoises. A quitosana que forma o hidrogel da presente invenção consiste, portanto, em um sal de adição de ácido de um produto de acetilação de quitosana por um anidrido de um diácido carboxílico tendo C3.10. O ácido utilizado para acidificar as funções amina da quitosana que não reagiram com o anidrido é um ácido orgânico da fórmula RCOOH em que R representa um grupo alquila C^. É preferível que o ácido orgânico utilizado para esta acidi-ficação seja o ácido acético, isto é, que R represente um grupo metila. Este ácido é geralmente utilizada durante a dissolução da quitosana na água antes da reação com o anidrido do ácido e a neutralização da carboxialquilamida de quitosana obtida em forma de produto reacional.

Para se obter um hidrogel de uma consistência apropriada, a concentração da carboxialquilamida de quitosana está, de preferência, compreendida entre 0,5 e 3% em peso, especialmente entre 1 e 2% em peso. Uma concentração inferior a 0,5% resultará, geralmente, em um gel demasiado pouco viscoso que escorrería, mesmo na ausência de forças de cisalhamento, ao passo que uma concentração acima de 3% em peso resultaria em géis demasiado rígidos do tipo dos descritos nos documentos FR 2 736 835 e WO 03/068281, e que não se prestam a uma dispersão fácil sobre zonas consideráveis da pele.

Os teores apropriados de carboxialquilamida de quitosana indicados acima depen- dem naturalmente da massa molecular média dos derivados de quitosana utilizados. Quanto maior for a massa do polímero, tanto menor deve ser a concentração necessária para se obter uma consistência adequada.

As carboxialquilamidas de quitosana que formam o hidrogel da presente invenção têm geralmente uma massa molecular em peso média compreendida entre 10.000 e 800.000 Dalton, de preferência, entre 50.000 e 200.000 Dalton.

Esta massa molecular pode ser reduzida, no decorrer da preparação do hidrogel, tratando-se a suspensão aquosa ou a solução ácida de quitosana com água oxigenada. O hidrogel da presente invenção contém, de preferência, além da água, um agente de texturização escolhido dentre os polióis, destinado a assegurar uma boa dispersão do gel sobre a pele. O hidrogel da presente invenção contém, de preferência, dé 0,1 a 40% em peso, especialmente de 0,1 a 20% em peso, de pelo menos um poliol. O poliol preferido é o glicerol. O hidrogel de carboxialquilamida de quitosana da presente invenção tem um efeito imediato de alívio da dor, devido provavelmente ao efeito de hidratação e de resfriamento, assim como à ausência de todo caráter irritante devido a um pH ácido ou básico. Esta ação de alívio da dor pode ser reforçada e/ou prolongada de modo sinérgico pela incorporação, ao hidrogel da presente invenção, de um extrato de Calendula offícinalis, bem conhecida por suas virtudes cicatrizantes. O requerente obteve excelentes resultados utilizando um extrato hidroglicerinado de Calendula officinalis, a uma concentração de 0,2 a 0,5%.

Dentro da perspectiva da utilização cosmética do hidrogel e do produto de desidratação deste, mas, sobretudo, da utilização dermatológica deste produto de desidratação, seria desejável se dispor amostras estéreis de hidrogel compatíveis com uma utilização farmacêutica. A esterilização do hidrogel se faz de preferência por autoclavagem ou por irradiação com uma irradiação esterilizante, tal como uma dose suficiente, por exemplo, de radiação gama.

Na modalidade de realização específica da presente invenção, o hidrogel é acondi-cionado em forma de doses unitárias destinadas a prevenir a contaminação bacteriana devida a uma conservação prolongada depois da abertura. A presente invenção tem, além disso, por objetivo um processo de preparação do hidrogel conforme definido acima. Este processo compreende as etapas sucessivas abaixo: Etapa 1 - preparação de uma solução aquosa ácida de uma quitosana que apresenta uma taxa de desacetilação compreendida entre 85 e 95%, apresentando a solução um pH compreendido entre 4,5 e 5,5 obtido por adição de um ácido orgânico da fórmula R-COOH em que R representa um grupo alquila C^, de preferência um grupo metila, Etapa 2 - reação do sal de adição do ácido de quitosana em solução aquosa assim obtido com 0,5 a 1 mole, por mole de motivos de D-glicosamina (motivo (B)), de um anidrido de um diácido orgânico da fórmula HOOC-(CH2)n-COOH em que n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 8, de preferência ente 1 e 4, e especialmente igual a 2, seguida por Etapa 3 - ajuste do pH da solução reacional assim obtida por adição de uma base fisiologicamente aceitável até um valor compreendido entre 6,5 e 7,2. A concentração de quitosana da solução da etapa 1 se encontra, de preferência, compreendida entre 5 e 150 g/L, especialmente entre 10 e 50 g/L. Em uma modalidade de realização preferida, a quantidade adequada de quitosana desacetilada, em forma de pó, é colocada em suspensão em água purificada acompanhada de agitação e acrescenta-se lentamente o ácido orgânico, de preferência numa quantidade equimolar ao número de motivos de glicosamina. Esta etapa realizada, de preferência, à temperâtúra ambiente, pode levar algumas dezenas de minutos. Uma variante desta etapa consiste na acidificação inicialmente da água com a quantidade apropriada de ac éna introdução subsequente da quitosana.

Esta etapa de dissolução por acidificação pode ser seguida ou precedida pela adição de uma quantidade pequena de água oxigenada, destinada, se necessário, a reduzir a massa molecular da quitosana por cisão oxidante do esqueleto macromolecular. A quantidade de água oxigenada é compreendida, de preferência, entre 0,01 e 0,03 %. A reação do anidrido do ácido dicarboxílico se é conduzida, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 30°C, acompanhada de agitação, durante um período compreendido, por exemplo, entre 45 minutos e 90 minutos. O anidrido pode ser acrescentado me duas ou mais vezes e entre os diferentes acréscimos, a solução pode ser neutralizada pela adição de uma base. Depois da adição e da reação da totalidade do anidrido, a solução é neutralizada progressivamente com uma solução básica diluída, uma solução diluída de soda ou de potassa, por exemplo, tomando-se cuidado de não provocar a precipitação da quitosana com uma adição demasiado rápida da base. O produto assim obtido é um hidrogel de acordo com a presente invenção e não precisa ser submetido a outras etapas de tratamento ou de concentração. A presente invenção tem, além disso, por objetivo a-utilização do hidrogel à base de carboxialquilamida de quitosana descrito acima para o tratamento cosmético de queimaduras do primeiro grau e de queimaduras do segundo grau sem exsudação, isto é, superficiais, por aplicação do hidrogel na zona da queimadura. A utilização do hidrogel se faz por simples aplicação tópica sobre as zonas afetadas, uma ou mais vezes por dia, até o desaparecimento dos problemas. Trata-se de um tratamento dermatológico, pois sobre queimaduras do primeiro grau e das queimaduras do segundo grau sem exsudação, o hidrogel atua simplesmente no nível da epiderme e não entra em contato com a derme subjacente. A composição cosmética contendo o hidrogel de acordo com a presente invenção pode, além disso, conter outros princípios ativos cosméticos ou aditivos, tais como, princi- palmente, perfumes, colorantes, agentes texturizantes.

No decorrer destas pesquisas visando o desenvolvimento do hidrogel descrito acima, o requerente constatou que o hidrogel podia ser desidratado por processos conhecidos tais como a liofilização, atomização e a secagem por pulverização e que o produto anidro podia ser utilizado n estado, sem uma reconstituição prévia por adição de água, para fins cosméticos sobre queimaduras de primeiro grau e queimaduras do segundo grau sem exsu-dação, e apresentava, além disso, a vantagem de convir muito bem a uma utilização dermatológica sobre queimaduras do segundo grau com exsudação, isto é, profundas, e das queimaduras do terceiro grau.

Na verdade, o produto de desidratação do hidrogel,-desde que apresente uma gra-nulometria suficientemente fina, pode ser espalhado faCTTfnente, como o hidrogel a partir do qual ele foi preparado, sobre a pele e exerce ali um efeito de alívio da dor e um efeito cica-trizante. De um modo bastante surpreendente, os produtos de desidratação do hidrogel de acordo com a presente invenção parecem assim penetrar na pele sem deixar vestígios visíveis. A presente invenção tem, portanto, por objetivo, além disso, um produto anidro à base de carboxialquilamida de quitosana obtido pela desidratação do hidrogel descrito acima. O processo de desidratação pode ser qualquer processo de desidratação conhecido, por evaporação da água da composição a vácuo e/ou por aquecimento. O requerente obteve produtos de excelente qualidade por liofilização e por secagem por pulverização, ou secagem por atomização e o processo de desidratação é, consequentemente, de preferência, escolhido entre estes dois últimos. A presente invenção tem também por objetivo o produto anidro na forma de medicamento e na forma de dispositivo médico, de preferência para a aplicação tópica e destinado, de preferência, ao tratamento de queimaduras profundas do segundo grau com exsudação e de queimaduras do terceiro grau.

Finalmente a presente invenção tem por objetivo uma composição cosmética e uma composição dermatológica contendo o produto anidro descrito acima.

Exemplo 1 Processo de preparação de um hidrogel de carboxialquilamida de quitosana de a-cordo com a presente invenção.

Introduzem-se em uma cuba com uma capacidade de 50 litros, 36 litros de água purificada e verte-se lentamente, acompanhado com uma agitação de 2000 a 3000 rotações por minuto, 926,6 g de pó de quitosana Kitomer (Marinard) com um grau de desacetilação de 94,4% e uma taxa de umidade de 2,87%. No fim de um quarto de hora de agitação, a-crescentam-se 319 g de ácido acético (aproximadamente 1 equivalente molar com base no número de motivos de glicosamina de quitosana) e continua-se com a agitação à temperatu- ra ambiente durante alguns minutos. Acrescenta-se em seguida 0,1 g de H202 a 30% e deixa-se repousar a mistura durante aproximadamente 1 hora. Acrescentam-se, em seguida, à mistura, acompanhado com forte agitação, aproximadamente 133 g de anidrido succínico (aproximadamente 0,30 equivalente molar com base no número de motivos de glicosamina de quitosana) e continua-se com a agitação durante aproximadamente 30 minutos. A solução obtida é neutralizada muito progressivamente com a adição lenta de aproximadamente 150 g de soda diluída em 1,5 litro de água acompanhada de agitação e durante um intervalo de aproximadamente 15 minutos. Repete-se a etapa de adição de anidrido succínico e de neutralização tomando-se cuidado para que o pH da solução não aumente acima do valor final visado, compreendido entre 6,5 e 7,2. - Seguindo-se o modo operacional acima, são obtidos aproximadamente 39 litros de gel pronto para ser empregado e pronto a ser submetido a uma etapa de desidratação.

Exemplo 2 Processo de preparação de um gel hidroalicerinado contendo o extrato de calêndula.

Mistura-se 1,5 litro de extrato hidroglicerinado de Calêndula offícinalis com 3,5 litros de glicerol Ph eur., acrescentando-se em seguida 6 litros de água. A solução assim obtida é misturada com os 39 litros de hidrogel preparados no exemplo 1. O produto assim obtido é, em seguida, submetido a uma irradiação por raios gama a 25 kGy.

Exemplo 3 Tratamento de queimaduras profundas do segundo grau com um produto de desidratação obtido a partir do hidrogel Um pó estéril, obtido por atomização de um hidrogel preparado conforme o exemplo 1, constituído por partículas esféricas de 10 a 30 pm, é aplicado sobre três queimaduras profundas do segundo grau, provocadas por um tratamento com laser sobre o dorso da mão. As queimaduras têm um diâmetro de aproximadamente 5 mm. Uma quarta queimadura controle, idêntica às outras três, não recebe nenhum tratamento. A queimadura controle, não tratada, leva entre três e quatro semanas para cicatrizar e desaparecer.

As três queimaduras tratadas à razão de 6 aplicações no primeiro dia e de 2 aplicações no dia seguinte não apresentam mais nenhum sinal inflamatório no fim de 48 horas e são invisíveis no fim de quatro dias. A dor desaparece a partir da primeira aplicação. A Figura 1 mostra uma fotografia do dorso da mão no fim de 48 horas, com a queimadura de controle à esquerda e as três queimaduras tratadas à direita.

Exemplo 4 Tratamento de uma queimadura do primeiro grau com o hidrogel Trata-se o dorso de uma mão queimada com água fervente (queimadura de primei- ro grau) por aplicação do hidrogel do exemplo 1 imediatamente depois da queimadura (menos de 5 minutos depois), em seguida ao fim de aproximadamente uma meia hora e novamente depois de 2 horas. A dor cessa desde a primeira aplicação. A mão continua vermelha durante aproximadamente 6 horas. NO dia seguinte não há mais nenhum vestígio de queimadura.

REIVINDICAÇÕES

Claims (15)

1. Hidrogel de carboxialquilamida de quitosana, CARACTERIZADO pelo fato de que ele apresenta um valor de pH próximo do da pele, compreendido entre 6,5 e 7,2, e pelo fato de que a carboxialquilamida de quitosana é constituída - por 40 a 90% molar, de preferência por 50 a 80% molar, e mais especialmente por 50 a 75% molar, com base no número total de motivos (A) e (B), de motivos de N-carboxialquilamida de D-glicosamina da fórmula (I) (motivos (A)) (D em que n representa um número inteiro que vai de 1 a 8, de preferência de 1 a 4, e especialmente igual a 2, ou um sal de adição de uma base fisiologicamente aceitável deste, - por 60 a 10% molar, de preferência por 50 a 20% molar, especialmente por 50 a 25% molar, com base no número total de motivos (A) e (B), de motivos de D-glicosamina protonados da fórmula (II) (motivos (B)) (II) em que R representa um resíduo alquila C^, e - por 5 a 15% molar, com base no número total de motivos (A), (B) e (C), de motivos de N-acetil-D-glicosamina (motivos (C)).

2. Hidrogel, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R representa um grupo metila.

3. Hidrogel, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta um pH compreendido entre 6,8 e 7,0.

4. Hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que a concentração de carboxialquilamida de quitosana está compreendida entre 0,5 e 3% em peso, de preferência entre 1 e 2% em peso.

5. Hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que ele contém, além disso, de 0,1 a 40% em peso, de pre- ferência de 0,1 a 20% em peso, de pelo menos um poliol, de preferência de glicerol.

6. Hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que ele contém, além disso, um extrato hidroglicerinado de Calendula officinalis.

7. Hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que é estéril.

8. Hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, CARACTERIZADO pelo fato de que ele é acondicionado em forma de uma dose unitária.

9. Processo de preparação de um hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes; CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas sucessivas abaixo - preparação de uma solução aquosa ácida de uma quitosana que apresenta uma taxa de desacetilação compreendida entre 85 e 95%, apresentando a solução um pH compreendido entre 4,5 e 5,5 obtido por adição de um ácido orgânico da fórmula R-COOH em que R representa um grupo alquila Ci^, de preferência um grupo metila, - reação do sal de adição do ácido de quitosana em solução aquosa assim obtido com 0,5 a 1 mole, por mole de motivos de D-glicosamina (motivo (B)), de um anidrido de um diácido orgânico da fórmula HOOC-(CH2)n-COOH em que n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 8, de preferência ente 1 e 4, e especialmente igual a 2, seguida por - ajuste do pH da solução reacional assim obtida por adição de uma base fisiologi-camente aceitável até um valor compreendido entre 6,5 e 7,2.

10. Utilização de um hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento cosmético de queimaduras do primeiro grau e de queimaduras superficiais de segundo grau sem exsudação por aplicação do hidrogel sobre a zona da queimadura.

11. Produto anidro à base de carboxialquilamida de quitosana obtido por desidratação do hidrogel, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo de desidratação é escolhido, de preferência, entre a liofilização e a secagem por pulverização.

12. Produto anidro, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que se encontra na forma de medicamento, de preferência de medicamento destinado ao tratamento de queimaduras profundas do segundo grau com exsudação ou de queimaduras do terceiro grau.

13. Produto anidro, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que se encontra na forma de dispositivo médico, destinado, de preferência, ao tratamento de queimaduras profundas do segundo grau com exsudação ou de queimaduras de terceiro grau.

14. Composição dermatológica, CARACTERIZADA pelo fato de que contém um produto anidro de acordo com a reivindicação 11.

15. Composição cosmética, CARACTERIZADA pelo fato de que contém um produto anidro de acordo com a reivindicação 11.