BRPI0817376B1 - Sistema de filtração com controle interno de incrustação - Google Patents

Abstract

filtração com controle interno de fuligem a presente invenção refere-se a processos e sistemas de filtração para separação de uma corrente de fluido filtrável por um módulo de membrana de filtração com pressão de transmembrana uniforme e fluxo ao longo da membrana e controle interno de formação de fuligem na membrana através da redução periódica de diferencial de pressão entre os lados do permeado e retentado da membrana e/ou ciclos de retorno de fluxo durante a separação, recuperação e/ou purificação das proteínas, peptídeos, ácidos nucleicos, polímeros produzidos biologicamente e outros compostos ou materiais a partir dos fluidos aquosos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SISTEMA DE FILTRAÇÃO COM CONTROLE INTERNO DE INCRUSTAÇÃO. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDO CORRELATO [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. número 60/971.769, depositado em 12 de setembro de 2007, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade como referência. INTRODUÇÃO [002] Os cabeçalhos de seção usados no presente documento são apenas para fins de organização e não devem ser tidos como limitando a matéria descrita de que forma for.

[003] A presente invenção refere-se à filtração com controle interno de incrustação e, especificamente, filtração usando membranas provendo pressão uniforme da transmembrana e controle interno de incrustação para separações de líquido/sólido.

ANTECEDENTES [004] A microfiltração e a ultrafiltração vêm sendo usadas para separação dos compostos em caldos biológicos ou outros líquidos. A indústria de bebidas vem empregando a microfiltração para clarificar cerveja e vinho e na indústria de laticínios a microfiltração e a ultrafiltração podem ser usadas para processamento, por exemplo, de soro de queijo ou leite. A microfiltração também recentemente foi aplicada à indústria de biotecnologia, apesar de algo mais reduzidamente, para separação e purificação de produtos.

[005] A microfiltração é em princípio um processo atraente de separação de solutos das suspensões com alto teor de sólidos, por exemplo, suspensões de fermentação, leite ou polpa de frutas. Vários formatos de microfiltração diferentes vêm sendo usados na prática, incluindo placa e estrutura, tubos cerâmicos, fibra oca e sistemas de membrana. Placa e estrutura não são muito usadas, porém as mesmas são capazes

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2/106 de manusear concentrações com alto teor de sólidos. Este formato, contudo, é relativamente caro e requer uma montagem de equipamento grande quando usado para operações em escala industrial. Tubos de cerâmica são amplamente usados na indústria de laticínios e de alimentos em razão dos altos rendimentos, facilidade de operação, facilidade de esterilização/limpeza e longevidade da membrana. Contudo, os sistemas de tubo cerâmico são geralmente muito caros e requerem mais energia do que outros sistemas de microfiltração, a fim de manter os fluxos cruzados muito altos necessários para minimizar a incrustação. As fibras ocas são uma alternativa aos tubos cerâmicos. Elas não são tão operacionalmente robustas ou fáceis de operar e operar como os tubos cerâmicos, porém são mais baratas e requerem uma montagem de equipamento muito menor em relação aos tubos cerâmicos ou sistemas de placa e estrutura.

[006] Membranas de enrolamento em espiral também vêm sendo usadas para determinadas operações de microfiltração. As construções de membrana de enrolamento em espiral geralmente incluem um invólucro de membrana em folha enrolado ao redor de um tubo permeável que é perfurado para permitir a coleta do permeado. Com referência à figura 3, um projeto de módulo de membrana de enrolamento em espiral exemplar inclui um revestimento de alojamento externo e cilíndrico e um tubo de coleta central vedado dentro do revestimento e possuindo vários orifícios ou fendas que servem como dispositivos de coleta de permeado. Uma folha compreendendo duas camadas de membrana e uma camada de canal de permeado dispostas em camada entre as membranas é enrolada em espiral ao redor do tubo com um espaçador de canal de alimentação separando as camadas da folha enrolada. A camada de canal de permeado tipicamente é um material poroso, que direciona o permeado de cada camada de membrana em uma passagem em espiral para o tubo de coleta. Em operação, uma solução de alimentação a ser

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3/106 separada é introduzida em uma extremidade do cilindro e escoa direta e axialmente ao longo do canal de alimentação e espaçador de alimentação e uma corrente de retentado é removida da outra extremidade axial do revestimento. As bordas da membrana e camada de canal de permeado que não são adjacentes ao tubo de coleta são vedadas para reter e direcionar o fluxo de permeado dentro da camada de canal de permeado entre as membranas para o tubo de coleta. O permeado que passa através das folhas da membrana escoa radialmente através do dispositivo de coleta de permeado na direção do tubo central e é removido do tubo central em uma saída de permeado.

[007] Aplicações de espirais em uma escala comercial vêm sendo amplamente confinadas aos tratamentos de fluidos de processo altamente diluídos (baixo teor de sólidos). Os módulos de membrana de enrolamento em espiral são frequentemente empregados sozinhos ou em combinação para a separação de materiais com teor de sólidos relativamente baixo por osmose inversa em alta pressão, por exemplo, para a produção de água pura da salmoura; ou ultrafiltração de pressão baixa, por exemplo, no campo de laticínios, por exemplo, para a concentração de proteína de soro. Teoricamente, uma configuração da membrana de enrolamento em espiral oferece uma área de superfície relativamente grande para processamento de separação em relação a montagem do módulo de filtração. Quanto maior área da membrana em um sistema de filtro, maior a taxa de permeação que é potencialmente disponível, tudo mais sendo igual. Contudo, as membranas de enrolamento em espiral tendem a fabricar incrustação em uma taxa alta. A incrustação conduz ao declínio do fluxo, o que determina o rendimento do sistema, e o declínio na passagem, o que determina o rendimento do produto. Infelizmente, a pressão da transmembrana (TMP) na entrada de uma membrana de enrolamento em espiral é muito maior do que a TMP na saída. Isto ocorre conforme a resistência da membrana cria um

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4/106 gradiente de pressão no lado do retentado, considerando-se que a pressão do permeado é uniformemente baixa através da membrana. Assim, ótima condição de TMP pode ser obtida tipicamente dentro de uma zona relativamente curta ao longo da membrana. A montante desta zona ótima, a membrana é pressurizada em excesso e tende a formar incrustação, enquanto a jusante desta zona a TMP baixa resulta em fluxo subótimo. As membranas de enrolamento em espiral são frequentemente operadas em série, o que exacerba o problema de incrustação. [008] A contrapulsação é uma técnica geralmente conhecida, destinada a restaurar o fluxo e reduzir incrustação nos filtros. A contrapulsação vem sendo realizada nas membranas em espiral, por exemplo, forçando o permeado coletado de volta para dentro do canal do permeado para gerar pressão em excesso significativa do lado do permeado da membrana. No passado, estratégias de contrapulsação não forneceram pressões de transmembrana local uniformes ao longo do lado do permeado da membrana. O gradiente de pressão dentro do espaço do permeado tendeu a ser relativamente maior na entrada de contracorrente do permeado e relativamente menor em locais distais no canal do permeado a partir da fonte de contracorrente. Portanto, o nível de retirada de incrustação localizada e restauração do fluxo variaram considerável e imprevisivelmente ao longo do comprimento axial da membrana. Nas abordagens de contrapulsação anteriores, tanto pressão de contracorrente insuficientemente baixa foi desenvolvida dentro do espaço do permeado resultando em limpeza subótima quanto pressões de contracorrente altas se desenvolveram dentro do lado do permeado suficientes para induzir algum nível de retirada de incrustação podendo conduzir à lesão da membrana por deslaminação. A contrapulsação com base em tais técnicas de reversão do fluxo do permeado pode gerar uma onda de choque hidrodinâmico ou efeito de martelo hidráulico para induzir a retirada de incrustação, o que é difícil na membrana. Também,

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5/106 o nível de qualquer restauração de fluxo e retirada de incrustação obtido tende a declinar progressivamente após múltiplos ciclos de filtração usando tais tratamentos de contrapulsação. Em alguns casos, o ar pressurizado vem sendo usado para melhorar o efeito de contrapulsação. Contudo, algumas membranas em espiral, especificamente, podem não ser robustas o suficiente para tolerar contrapulsação pneumática. Alguns vendedores, por exemplo, Trisep e Grahamtek, produzem membranas em espiral designadas para manusear estresses de contrapulsação.

[009] Baruah, G. e outros, J. Membrane Sci., 274 (2006) 56-63, descrevem uma planta de microfiltração testada em leite de cabra transgênica caracterizando uma membrana de microfiltração cerâmica configurada com um dispositivo de contrapulsação, recirculação de permeado em cofluxo para obter reportadamente pressão uniforme da transmembrana (UTMP) e um sistema de controle de resfriamento/temperatura. A contrapulsação é realizada por aprisionamento do permeado. Isto é realizado por fechamento da válvula de contrapulso e uma válvula atrás da saída da bomba. Por ajuste do desvio do dispositivo de contrapulsação, uma quantidade variável de líquido é então forçada no sistema para obter o contrapulso. Contudo, modalidades esperadas de causarem contrapressão não-uniforme na passagem do filtrado durante contrapulsação são indesejáveis uma vez que quaisquer efeitos de retirada de incrustação obtidos nas membranas também tenderão a não serem uniformes. Também, filtros cerâmicos geralmente são mais caros do que alguns outros formatos MF, por exemplo, membranas em espiral, e oferecerão menos área de superfície de trabalho por comprimento que um formato em espiral. Brandsma, R.L. e outros, J. Dairy Sci. (1999) 82:2063-2069 descrevem esgotamento das proteínas do soro e cálcio por microfiltração do leite desnatado acidificado antes da fabricação do queijo em um sistema MF reportado como tendo capacidade UTMP.

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Membranas cerâmicas à base de alumina são descritas como os dispositivos de filtração que foram limpos usando um ciclo de 1,5% em peso de NaOH e 1,5% em peso de ácido nítrico com uso do sistema UTMP como um mecanismo de contralavagem. Como tal, o ciclo de contralavagem conforme descrito por Brandsma e outros envolve o uso de substâncias químicas externas para limpeza da membrana cerâmica. O uso de substâncias químicas ásperas externas e tempos de parada de produção significativos associados com seu uso para limpeza de filtros não é o ideal.

[0010] Existe uma necessidade de estratégias de filtro que possam obter passagem e rendimentos altos em separações de líquidos/sólidos conduzidas nas correntes de alimentação possuindo teores de sólidos baixos a altos em uma maneira mais contínua, menos interrompida com custos operacionais e de equipamento reduzidos e retirada de incrustação eficaz sem adições de substâncias químicas de limpeza.

[0011 ] A filtração de fluxo cruzado pode também ser usada para separar solutos ou componentes similares com base nas diferenças no peso molecular. A separação do açúcar empregando a nanofiltração é um exemplo. A separação das proteínas do leite (primariamente a caseína e o soro) é outro exemplo que está sendo ativamente estudado pela indústria de laticínios. Houve algum sucesso com as membranas cerâmicas tubulares empregando velocidades de fluxo cruzado altas. Infelizmente, a hidrodinâmica das membranas de enrolamento em espiral tornou previamente este tipo de processo muito ineficiente com membranas de enrolamento em espiral poliméricas, devido ao desenvolvimento de uma camada de partículas polarizadas que eventualmente se forma durante a operação. Esta camada de incrustação conduz aos fluxos reduzidos e rejeição dos solutos, especificamente proteínas do soro. O desenvolvimento da camada de incrustação é mais extremo conforme a taxa entre TMP e a velocidade do fluxo cruzado aumenta. Um sistema

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7/106 que pode desacoplar o fluxo cruzado de TMP permitiria operação sob condições de incrustação mínima.

SUMÁRIO [0012] Em um aspecto, a invenção provê um processo de filtração compreendendo a provisão de um módulo de membrana incluindo uma membrana definindo lados de permeado e retentado opostos, uma entrada e uma saída, uma corrente de alimentação escoando da entrada para a saída axialmente ao longo do lado de retentado da membrana, uma corrente de permeado escoando axialmente da entrada para a saída ao longo do lado de permeado da membrana e um circuito de recirculação do permeado para prover fluxo de recirculação de permeado cocorrente ao módulo; ajuste da taxa de fluxo ou pressão no lado do permeado ou retentado para prover pressões de linha de base na entrada e na saída nos lados do permeado e retentado da membrana, tal que, a diferença nas pressões de linha de base entre os lados de permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída, onde a pressão da linha de base no lado do permeado da membrana é maior na entrada do que a pressão de linha de base na saída e a pressão de linha de base no lado do retentado da membrana é maior na entrada em relação à pressão de linha de base na saída; e ajuste periódico da pressão no lado do permeado da membrana para reduzir a diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado da membrana na entrada e na saída em pelo menos cerca de 50% em relação à diferença entre as pressões da linha de base. Em uma concretização, a membrana é uma membrana de enrolamento em espiral.

[0013] Em algumas concretizações, o ajuste periódico da pressão do lado do permeado da membrana ocorre em intervalos de aproximadamente 1 minuto a 6 horas com duração de aproximadamente 1 a 60

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8/106 segundos e períodos de tempo intermediários compreendem fases operacionais de separação. Em uma concretização, quando a pressão é periodicamente reduzida no lado do permeado da membrana, a diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado da membrana é reduzida para essencialmente zero na entrada e na saída. [0014] Em algumas concretizações, o processo compreende, adicionalmente, a realização periódica de um processo de pressão da transmembrana inversa (rUTMP) por aumento da pressão do permeado ou diminuição da pressão do retentado, resultando em uma pressurização em excesso controlável no lado do permeado da membrana, em comparação à pressão no lado do retentado da membrana para prover contracorrente através da membrana, enquanto o fluxo axial é mantido na entrada para a saída em ambos os lados da membrana, onde a diferença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída durante o dito processo rUTMP. Em algumas concretizações, o processo rUTMP ocorre periodicamente em intervalos de aproximadamente 1 minuto a 6 horas por durações de aproximadamente 1 a 60 segundos e períodos de tempo intermediários compreendem fases operacionais de separação.

[0015] Em outro aspecto, a invenção provê um processo de filtração compreendendo um módulo de membrana de enrolamento em espiral incluindo uma membrana definindo lados de permeado e retentado opostos, uma entrada e uma saída, uma corrente de alimentação escoando da entrada para a saída axialmente ao longo do lado de retentado da membrana, uma corrente de permeado escoando axialmente da entrada para a saída ao longo do lado do permeado da membrana e um circuito de recirculação para provisão de fluxo de recirculação de permeado cocorrente ao módulo; e ajuste da taxa de fluxo da corrente de permeado para prover pressões de linha de base na entrada e na saída

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9/106 dos lados de permeado e retentado da membrana, tal que a diferença nas pressões de linha de base entre os lados de permeado e retentado da membrana sejastancialmente a mesma na entrada e na saída, onde a pressão de linha de base no lado do permeado da membrana é maior na entrada em relação à pressão de linha de base na saída e a pressão de linha de base no lado do retentado da membrana é maior na entrada do a pressão de linha de base na saída. Em uma concretização, a membrana é uma membrana de enrolamento em espiral.

[0016] Em algumas concretizações, o processo compreende, adicionalmente, o ajuste da pressão no lado do permeado da membrana para reduzir a diferença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana na entrada e na saída em pelo menos cerca de 50% em relação à diferença entre as pressões de linha de base. Em uma concretização, quando a pressão é reduzida periodicamente no lado do permeado da membrana, a diferença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana é reduzida essencialmente para zero na entrada e na saída. Em algumas concretizações, o ajuste periódico da pressão no lado do permeado da membrana ocorre em intervalos de aproximadamente 1 a 30 minutos por durações de aproximadamente 1 a 10 segundos e períodos de tempo intermediários compreendem fases de separação da operação.

[0017] Em algumas concretizações, o processo compreende adicionalmente, a realização periódica de um processo de rUTMP no dito lado do permeado da membrana, tanto por aumento da pressão do permeado quanto pordiminuição da pressão do permeado, resultando em uma pressurização em excesso controlável no lado do permeado da membrana, em comparação com a pressão no lado do retentado da membrana para prover contracorrente através da membrana, enquanto o fluxo axial é mantido na entrada para a saída em ambos os lados da membrana, onde a diferença nas pressões entre os lados do permeado

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10/106 e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída durante o dito processo rUTMP.

[0018] Em um outro aspecto, a invenção provê um processo de filtração compreendendo a provisão de um módulo de membrana incluindo uma membrana definindo lados de permeado e retentado opostos, uma entrada e uma saída, uma corrente de alimentação escoando da entrada para a saída axialmente ao longo do lado de retentado da membrana, uma corrente de permeado escoando da entrada para a saída ao longo do lado de permeado da membrana e um circuito de recirculação do permeado para prover fluxo de recirculação de permeado cocorrente ao módulo; ajuste da taxa de fluxo da corrente de permeado, tal que a diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída, onde a pressão no lado do permeado da membrana é maior na entrada do que na saída e a pressão no lado do retentado da membrana é maior na entrada em relação à saída; e realizando periodicamente um processo de rUTMP no dito lado de permeado da membrana, tanto por aumento da pressão do permeado quanto por diminuição na pressão do retentado, resultando em uma pressurização em excesso controlável no lado do permeado da membrana, em comparação à pressão no lado de retentado da membrana para prover contracorrente através da membrana, enquanto fluxo axial é mantido da entrada para a saída em ambos os lados da membrana, onde a diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado é substancialmente a mesma na entrada e na saída durante o dito processo rUTMP. Em outra concretização, a membrana é uma membrana de enrolamento em espiral.

[0019] Em outro aspecto, a invenção provê um processo de filtração para separação de uma corrente de fluido filtrável por um módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral dentro de uma cor

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11/106 rente de permeado e uma corrente de retentado que o processo compreende: (a) escoar a corrente de alimentação a ser separada em uma taxa de fluxo de corrente de alimentação no interior de uma entrada de corrente de alimentação e axialmente através de um lado de retentado de uma membrana de enrolamento em espiral sob pressão positiva em uma primeira direção de fluxo através de um canal de retentado do módulo de membrana; (b) retirar uma corrente de retentado de escoamento axial em uma saída de retentado do módulo de membrana; (c) coletar uma corrente de permeado escoando radialmente dentro de um canal de permeado localizado em um lado do permeado da membrana que é oposto ao lado de retentado da mesma, em um tubo de coleta de permeado em comunicação de fluido com o mesmo, onde o tubo de coleta contém pelo menos um elemento de resistência de fluxo; (d) escoar a corrente de permeado coletada através do tubo de coleta de permeado central para uma saída de permeado para descarga do módulo; (e) retornar uma porção do permeado descarregada do dito tubo de coleta de permeado para uma entrada de permeado do mesmo em uma taxa de fluxo de permeado; e (f) ajustar a taxa de fluxo da corrente de permeado para prover pressões de linha de base na entrada e na saída dos lados de permeado e retentado da membrana, tal que a diferença nas pressões de linha de base entre os lados de permeado e retentado da membrana seja substancialmente a mesma na entrada e na saída, onde a pressão de linha de base no lado do permeado da membrana é maior na entrada em relação à pressão de linha de base na saída e a pressão de linha de base no lado do retentado da membrana é maior na entrada do que a pressão de linha de base na saída.

[0020] Em uma concretização, o processo compreende adicionalmente (g) ajustar periodicamente a pressão no lado do permeado da membrana para reduzir a diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado da membrana na entrada e na saída em pelo menos

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12/106 cerca de 50% com relação à diferença entre as pressões de linha de base. Em algumas concretizações, o ajuste periódico da pressão no lado do permeado da membrana ocorre em intervalos de aproximadamente 1 minuto a 6 horas para durações de aproximadamente 1 a 60 segundos e períodos de tempo intermediários compreendem fases operacionais de separação. Em uma concretização, quando a pressão é periodicamente reduzida no lado do permeado da membrana a diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado da membrana é reduzida para essencialmente zero na entrada e na saída.

[0021] Em uma concretização, o processo compreende adicionalmente (g) realizar periodicamente um processo de rUTMP no dito lado do permeado da membrana, tanto por aumento da pressão do permeado quanto diminuição da pressão do retentado, resultando em uma pressurização em excesso controlável no lado do permeado da membrana em comparação com a pressão no lado do retentado da membrana para prover contracorrente através da membrana enquanto fluxo axial é mantido da entrada para a saída em ambos os lados da membrana, onde diferença nas pressões entre os lados de permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída durante o dito processo de rUTMP. Em algumas concretizações, o processo de rUTMP ocorre periodicamente em intervalos de aproximadamente 1 minuto a 6 horas para durações de aproximadamente 1 a 60 segundos, e períodos de tempo intermediários compreendem fases operacionais de separação. Em algumas concretizações, durante o processo de rUTMP, a pressão da transmembrana (TMP) varia menos de 40% ao longo de todo o comprimento da membrana quando comparado ao valor de TMP em cada extremidade axial da membrana. Em algumas concretizações, os canais de retentado e permeado são mantidos continuamente sob pressões positivas de cerca de 10 a cerca de 1.000 kPa (0,1 a 10 bars)durante o dito processo de rUTMP.

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13/106 [0022] Em algumas concretizações de qualquer um dos processos descritos no presente documento, um elemento de resistência de fluxo é incluído no lado do permeado da membrana, onde o permeado escoa através do elemento de resistência de fluxo, e onde a taxa de fluxo do permeado escoando através do elemento de resistência de fluxo varia para criar o gradiente de pressão controlada. Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo é selecionado do grupo consistindo em uma inserção unitária afunilada, um meio poroso colocado dentro de um espaço interno definido por um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, um dispositivo de mistura estático alojado dentro de um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, e pelo menos uma chicana estendendo radialmente para dentro de uma parede interna de um tubo de coleta através do qual o permeado escoa. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada retida dentro do tubo de coleta por pelo menos um anel de vedação resiliente localizado entre a inserção e uma parede interna do tubo de coleta, e dita inserção unitária afunilada incluindo pelo menos uma fenda estendendo abaixo do dito anel de vedação resiliente permitindo a passagem do fluido sob o anel de vedação e ao longo da superfície externa da inserção unitária afunilada. Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo compreende um meio poroso selecionado de esferas e espumas. Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo compreende esferas poliméricas. Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo compreende um dispositivo de mistura estático.

[0023] Em algumas concretizações de quaisquer dos processos descritos no presente documento, a membrana é selecionada de PVDF, uma membrana de polissulfona ou poliéter sulfona, e a dita membrana

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14/106 possuindo um tamanho de poro de cerca de 0,005 a cerca de 5 micrômetros. Em algumas concretizações a membrana compreende uma membrana de polissulfona ou poliéter sulfona possuindo um tamanho de poro de cerca de 0,005 a cerca de 2 micrômetros.

[0024] Em algumas concretizações de qualquer um dos processos descritos no presente documento a corrente de alimentação compreende um polipeptídeo, um ácido nucleico, uma glicoproteína ou um biopolímero. Em algumas concretizações, a corrente de alimentação compreende um produto de fermentação de um organismo de produção de bactérias. Em algumas concretizações, o organismo de produção de bactérias é selecionado do grupo consistindo em Bacillus sp, Escherichia sp, Pantoea sp, Streptomyces sp, e Pseudomonas sp. Em algumas concretizações, a corrente de alimentação compreende um produto de fermentação de um hospedeiro de produção de fungos. Em algumas concretizações, o hospedeiro de produção de fungos é selecionado do grupo consistindo em Aspergillus sp, Trichoderma sp, Schizosaccharomyces sp, Saccharomyces sp, Fusarium sp, Humicola sp, Mucor sp, Kluyveromyces sp, Yarrowia sp, Acremonium sp, Neurospora sp, Penicillium sp, Myceliophthora sp, e Thielavia sp. Em algumas concretizações, a corrente de alimentação compreende uma protease e a filtração é realizada a uma temperatura de 15°C ou menos. Em algumas concretizações, a corrente de alimentação compreende uma amilase e a filtração é realizada em temperatura mantida a cerca de 55°C ou menos.

[0025] Em outro aspecto, a invenção provê um sistema de filtração compreendendo: (a) um módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral, compreendendo: uma membrana de enrolamento em espiral, um canal de retentado se estendendo ao longo de um lado do retentado da membrana para receber uma corrente de alimentação de uma entrada da corrente de alimentação e escoamento do retentado axialmente através de um lado de retentado da membrana para a saída

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15/106 de retentado para descarga do módulo; um canal de permeado localizado em um lado do permeado da membrana que é oposto ao lado do retentado, para fluxo radial do permeado passando através da membrana para um tubo de coleta de permeado central em comunicação de fluido com o mesmo, dito tubo de coleta contendo pelo menos um elemento de resistência de fluxo e definindo um canal de fluido para escoamento do permeado coletado para a saída do permeado para descarga do permeado coletado do módulo e dito tubo de coleta possuindo uma entrada de permeado para introdução de pelo menos uma porção do permeado descarregado de volta dentro do tubo de coleta; (b) uma bomba de permeado para retorno de uma porção do permeado descarregado do tubo de coleta de permeado em uma taxa controlável para dentro da entrada do permeado do tubo de coleta; (c) bomba de corrente de alimentação para alimentar a corrente de alimentação na entrada de corrente de alimentação em uma taxa controlável, onde a dita bomba de permeado e bomba de corrente de alimentação são mutuamente controláveis; (d) um controlador para controle mútuo da bomba de permeado e bomba de corrente de alimentação, tal que as respectivas taxas de bomba de alimentação e fluxo de permeado para dentro do módulo da membrana são mutuamente controláveis e eficazes para prover separação alternada e fases de retirada de incrustação durante uma operação de produção, onde a pressão uniforme da transmembrana é substancialmente mantida axialmente ao longo da membrana durante ambas fases de operação. Em algumas concretizações, o sistema compreende, adicionalmente (e) uma tubulação de água pressurizada em comunicação de fluido com o canal do permeado.

[0026] Em algumas concretizações, o sistema de filtração compreende adicionalmente um alojamento possuindo uma primeira e uma segunda extremidades axiais e definindo um espaço anular no qual o tubo de coleta de permeado central está localizado; uma folha de membrana

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16/106 de enrolamento em espiral ao redor do tubo de coleta de permeado, dita folha de membrana compreendendo um elemento poroso disposto em camadas entre as folhas de membrana semipermeáveis para definir passagem como um canal de fluxo radial, e um espaçador disposto entre os enrolamentos da folha de membrana para definir o canal de retentado, onde uma borda axial externa e bordas laterais da folha de membrana são vedadas e a borda axial interna da mesma está em comunicação de fluxo de permeado com o dito tubo de coleta de permeado.

[0027] Em algumas concretizações, a bomba de permeado e a bomba de corrente de alimentação adicionalmente sendo controlável para pressurizar em excesso periodicamente o lado do permeado da membrana em relação ao lado de retentado suficiente para gerar contracorrente através da membrana a partir do lado do permeado para o lado do retentado, enquanto mantendo fluxo à frente axial, positivo e codirecional nos canais de retentado e permeado.

[0028] Em algumas concretizações, a bomba de corrente de alimentação é controlável para manter o permeado de descarga em uma taxa de retorno constante. Em algumas concretizações, a bomba de permeado é controlável para aumentar a taxa de retorno do permeado descarregado para a entrada do permeado, enquanto a bomba de corrente de alimentação é controlável para manter a corrente de alimentação em uma taxa constante.

[0029] Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo é selecionado do grupo consistindo em uma inserção unitária afunilada, um meio poroso colocado dentro de um espaço interno definido por um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, um dispositivo de mistura estático alojado dentro de um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, e pelo menos uma chicana estendendo radialmente para dentro de uma parede interna de um tubo de coleta através do qual

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17/106 o permeado escoa. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada retida dentro do tubo de coleta por pelo menos um anel de vedação resiliente localizado entre a inserção e uma parede interna do tubo de coleta, e dita inserção unitária afunilada incluindo pelo menos uma fenda estendendo abaixo do dito anel de vedação resiliente permitindo a passagem do fluido sob o anel de vedação e ao longo da superfície externa da inserção unitária afunilada. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende um meio poroso compreendendo esferas condicionadas dentro de um espaço interno definido pelo tubo de coleta.

[0030] Em algumas concretizações, a membrana apresenta um tamanho de poro de filtro de cerca de 0,005 mícron a cerca de 5 micra. Em algumas concretizações, a membrana apresenta um tamanho de poro de filtro de cerca de 0,05 mícron a cerca de 0,5 mícron. Em algumas concretizações, a membrana é selecionada dentre PVDF, uma membrana de polissulfona ou poliéter sulfona, e a dita membrana possuindo um tamanho de poro de cerca de 0,005 a cerca de 5 micrômetros. Em uma concretização, a membrana compreende uma membrana de polissulfona ou poliéter sulfona possuindo um tamanho de poro de cerca de 0,005 a cerca de 2 micrômetros.

[0031] Em algumas concretizações, o sistema de filtração compreende adicionalmente várias válvulas para controlar o escoamento do fluido através do sistema, vários sensores para aquisição de dados com relação ao fluido, como seu escoamento através do sistema e rede de processamento eletrônico de dados capaz de pelo menos receber, transmitir, processar e registrar os dados associados com a operação das ditas bombas, válvulas e sensores, onde os dados gravados cole

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18/106 tados durante o processo de filtração do fluxo são suficientemente compreensíveis para permitir controle do processo de filtração do escoamento. Em algumas concretizações, os sensores são selecionados de pelo menos um dos sensores de taxa de fluxo, sensores de pressão, sensores de concentração, sensores de pH, sensores de condutividade, sensores de temperatura, sensores de turvação, sensores de absorvência de ultravioleta, sensores de fluorescência, sensores de índice de refração, sensores de osmolaridade, sensores de sólidos secos, sensores de luz próximo do infravermelho ou sensores de luz infravermelha de transformada de Fourier.

[0032] Em outro aspecto, a invenção provê um produto permeado ou um produto de retentado produzido de acordo com qualquer um dos processos descritos no presente documento.

[0033] Em outro aspecto a invenção provê um módulo de filtro de transmembrana de enrolamento em espiral compreendendo uma membrana de enrolamento em espiral definindo lados de permeado e retentado, um tubo de coleta de permeado em comunicação de fluido com o lado do permeado da membrana, pelo menos um elemento de resistência de fluxo incluído dentro do tubo de coleta de permeado operável para reduzir a pressão de fluido no permeado escoando entre as extremidades de entrada e saída do tubo de coleta. Em uma concretização, o tubo de coleta de permeado está localizado aproximadamente de modo central dentro do módulo. Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo é selecionado do grupo consistindo em uma inserção unitária afunilada, um meio poroso colocado dentro de um espaço interno definido por um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, um dispositivo de mistura estático alojado dentro de um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, e pelo menos uma chicana entendendo radialmente para dentro de uma parede interna de um tubo de

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19/106 coleta através do qual o permeado escoa. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada retida dentro do tubo de coleta por pelo menos um anel de vedação resiliente localizado entre a inserção e uma parede interna do tubo de coleta, e dita inserção unitária afunilada incluindo pelo menos uma fenda estendendo abaixo do dito anel de vedação resiliente permitindo a passagem do fluido sob o anel de vedação e ao longo da superfície externa da inserção unitária afunilada. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende um meio poroso colocado dentro de um espaço interno definido por o tubo de coleta. Em algumas concretizações, o elemento de resistência de fluxo é selecionado do grupo consistindo em esferas poliméricas ocas ou sólidas, esferas poliméricas sólidas, contas de vidro, esferas cerâmicas sólidas, esferas metálicas sólidas, esferas metálicas ocas, esferas compósitas e combinações das mesmas. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende um dispositivo de mistura estático alojado dentro do tubo de coleta. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende um impulsor adaptado para girar dentro do tubo de coleta. Em uma concretização, o elemento de resistência de fluxo compreende pelo menos uma chicana estendendo radialmente para dentro de uma parede interna do tubo de coleta.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0034] O versado na técnica entenderá que os desenhos descritos a seguir são apenas ilustrativos. Os desenhos não pretendem limitar o escopo de aplicação dos ensinamentos de que forma for. De modo similar, os aspectos numerados nas diferentes figuras se referem aos mesmos aspectos, a menos que de outra forma indicado. Os desenhos não são necessariamente ilustrados em escala.

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20/106 [0035] A figura 1 ilustra um espectro dos processos de filtração.

[0036] A figura 2 é um desenho simplificado ilustrando um sistema de microfiltração, de acordo com várias concretizações dos presentes ensinamentos, com uma membrana em espiral disposta para recirculação em cocorrente do permeado e possuindo um elemento de resistência de fluxo no tubo de coleta de permeado.

[0037] A figura 3A é uma representação esquemática de uma membrana de enrolamento em espiral.

[0038] A figura 3B é uma vista em seção transversal, parcial de uma membrana em espiral.

[0039] A figura 4A é uma vista em seção transversal, parcial de uma membrana em espiral para um sistema de microfiltração, onde a inserção unitária afunilada é instalada no tubo de coleta como um FRE de acordo com uma concretização dos presentes ensinamentos.

[0040] A figura 4B é uma vista em perspectiva de uma porção de extremidade do componente de inserção unitária afunilada da figura 4A. [0041] A figura 4C é uma vista em perspectiva de uma porção de extremidade do componente de inserção unitária afunilada da figura 4A de acordo com outra concretização dos presentes ensinamentos.

[0042] A figura 4D é uma vista em perspectiva de uma porção final do componente de inserção unitária afunilada da figura 4A de acordo com outra concretização da presente invenção.

[0043] A figura 5 é uma vista em seção transversal, parcial de uma membrana em espiral para um sistema de microfiltração onde esferas de condicionamento ocas são instaladas no tubo de coleta como um FRE de acordo com uma concretização dos presentes ensinamentos.

[0044] A figura 6 é uma vista em seção transversal, parcial de uma membrana em espiral para um sistema de microfiltração onde um misturador impulsor é instalado no tubo de coleta como um FRE de acordo com uma concretização alternativa dos presentes ensinamentos.

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21/106 [0045] A figura 7 é uma vista em seção transversal, parcial de uma membrana em espiral para um sistema de microfiltração onde chicanas são instaladas no tubo de coleta como um FRE de acordo com outra concretização alternativa dos presentes ensinamentos.

[0046] A figura 8 é uma vista em seção transversal, parcial de uma membrana em espiral de acordo com a figura 7 ao longo da direção de comprimento da mesma de acordo com outra concretização alternativa dos presentes ensinamentos.

[0047] A figura 9 é um desenho simplificado de um sistema de microfiltração de comparação com uma membrana de enrolamento em espiral.

[0048] A figura 10 é uma representação gráfica das pressões de fluido lateral do permeado e retentado em um processo de separação implementado no sistema de filtração de enrolamento em espiral de comparação de acordo com a figura 9.

[0049] A figura 11 é uma representação gráfica das pressões de fluido lateral do permeado e retentado no modo UTMP implementado no sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura

2.

[0050] A figura 12 é uma representação gráfica das pressões de fluido lateral do permeado e retentado quando um sistema de operação de retorno do fluxo de comparação é empregado ao no sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura 2.

[0051] A figura 13 é uma representação gráfica das pressões de fluido lateral do permeado e retentado durante uma operação de retorno do fluxo de comparação, onde a bomba de alimentação é desligada no sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura

2.

[0052] A figura 14 é uma representação gráfica das pressões de fluido lateral do permeado e retentado em um modo UMP inversa (rUTMP)

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22/106 capacitado por recirculação de permeado cocorrente no sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura 2 em uma concretização de acordo com os presentes ensinamentos.

[0053] As figuras 15A-15I são desenhos simplificados ilustrando um sistema de microfiltração com uma membrana em espiral disposta para diferentes configurações de escoamento de permeado e retentado. A figura 15A ilustra um fluxo de alimentação apenas de configuração do sistema de microfiltração. As figuras 15B-15E ilustram especificamente as concretizações de acordo com os presentes ensinamentos. A figura 15B ilustra uma configuração do sistema de microfiltração provendo condições de permeado de cocorrente (CCPR) para prover UTMP sobre a membrana em espiral das concretizações dos presentes ensinamentos. A figura 15C ilustra uma configuração do sistema de microfiltração provendo condições de UTMP nulo sobre a membrana em espiral. As figuras 15D e 15E ilustram configurações de fluxo alternativas do sistema de microfiltração para prover condições de UTMP inversa (rUTMP) sobre a membrana em espiral. A figura 15F ilustra uma configuração do sistema de microfiltração provendo condições de diafiltração apenas de fluxo livre. A figura 15G ilustra uma configuração do sistema de microfiltração provendo condições de diafiltração de UTMP. A figura 15H ilustra uma configuração do sistema de microfiltração provendo condições de recirculação apenas de fluxo livre. A figura 151 ilustra uma configuração do sistema de microfiltração provendo condições de recirculação de UTMP.

[0054] A figura 17 é um desenho simplificado de um sistema de microfiltração com uma membrana em espiral empregada para conduzir estudos experimentais descritos nos exemplos fornecidos no presente documento.

[0055] A figura 18 ilustra dados obtidos de um experimento investigando parâmetros de filtração incluindo fluxo do permeado e VCF, onde

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23/106 o organismo hospedeiro e a enzima no caldo de alimentação constituem um caldo de Bacillus subtilis e enzima protease. LMH representa unidades de L/m²/hora.

[0056] A figura 19 ilustra dados obtidos do experimento mencionado acima com relação à investigação dos parâmetros de filtração da figura 18 incluindo fluxo do permeado em tempo médio e VCF, onde o organismo hospedeiro e enzima no caldo de alimentação constituem um caldo de Bacillus subtilis e enzima protease.

[0057] A figura 20 ilustra dados obtidos do experimento mencionado acima com relação à investigação dos parâmetros de filtração da figura 18 incluindo passagem cumulativa e VCF, onde o organismo hospedeiro e enzima no caldo de alimentação constituem um caldo Bacillus subtilis e enzima protease.

[0058] A figura 21 ilustra dados obtidos de outro experimento investigando parâmetros de filtração incluindo fluxo do permeado e VCF, onde o organismo hospedeiro e enzima no caldo de alimentação constituem um caldo Bacillus subtilis e enzima protease em relação ao experimento do qual os dados foram obtidos e ilustrados nas figuras 1820.

[0059] A figura 22 ilustra dados obtidos do experimento mencionado acima com relação à figura 21 investigando parâmetros de filtração incluindo fluxo do permeado em tempo médio e VCF, onde o organismo hospedeiro e enzima no caldo de alimentação constituem um caldo Bacillus subtilis e enzima protease.

[0060] A figura 23 ilustra dados obtidos do experimento mencionado acima com relação à figura 21 investigando parâmetros de filtração incluindo passagem cumulativa e VCF especificamente, onde o organismo hospedeiro e a enzima no caldo de alimentação é um caldo de Bacillus subtilis e enzima protease.

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24/106 [0061] A figura 24 mostra o impacto dos diferentes modos de operação com relação aos dados de passagem total obtidos do experimento mencionado acima com relação à figura 21.

[0062] A figura 25 mostra um esquema de uma montagem experimental pela qual os testes foram realizados para estudar os efeitos da distribuição de pressão para fluxos de permeado total diferentes em um sistema de tubo de permeado.

[0063] As figuras 26-30 ilustram dados obtidos na montagem experimental da figura 25.

[0064] A figura 31 é um gráfico mostrando concretizações ilustrativas e não limitantes de acordo com os aspectos da presente invenção com as condições gerais de processo associadas a cada cenário sendo indicado.

[0065] A figura 32 é uma representação esquemática do sistema de filtração de fluxo cruzado em escala piloto conforme mostrado nas figuras 15A a 15I. Nesta representação, o sistema é ajustado para operar em um modo contínuo, com a alimentação entrando através da válvula 41VC60, o retentado e o permeado sendo descarregados em taxas separadas através das válvulas 41VC63 e 43VC60, respectivamente.

[0066] A figura 33 mostra o fluxo líquido do caldo determinado pela medição da quantidade de caldo diluído alimentado ao sistema ilustrado na figura 32.

[0067] A figura 34 mostra o fluxo de permeado instantâneo do mesmo experimento da figura 33. Isto demonstra as variações de fluxo geradas pelo sistema UTMP/rUTMP com relação ao curso de uma operação.

[0068] A figura 35 mostra uma vista expandida do gráfico representado na figura 34, mostrando as tendências de fluxo para o ciclo UTMP/rUTMP mais claramente. Quando no modo UTMP sozinho, um

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25/106 declínio de fluxo é observado e o início de um ciclo rUTMP é representado por uma queda rápida no fluxo como a UTMP é reduzida para nUTMP. Há um breve período de rUTMP seguido por recuperação do fluxo conforme as pressões retornam para o ponto de ajuste. O fluxo após um ciclo de rUTMP é muito maior que o fluxo antes do ciclo de rUTMP.

[0069] A figura 36 é um gráfico que representa a passagem da protease em vários pontos e tempo durante o experimento descrito no Exemplo 4.

[0070] A figura 37 é um gráfico que representa a passagem instantânea da protease como uma função da pressão de fluxo cruzado (ΔΡ) durante o experimento descrito no Exemplo 5. As amostras para cálculo da passagem foram obtidas uma vez que o processo foi operado em condição específica por 30 minutos.

[0071] A figura 38 é um gráfico que representa passagem instantânea da protease como uma função da pressão uniforme da transmembrana (UTMP) durante o experimento descrito no Exemplo 5. As amostras para cálculo da passagem foram obtidas uma vez que o processo foi operado em uma condição específica por 30 minutos.

[0072] A figura 39 é um gráfico que representa os fluxos puros do caldo observados durante o experimento descrito no Exemplo 5.

[0073] A figura 40 é um gráfico que representa o fluxo do permeado com relação ao curso do leite 3 vezes concentrado e desnatado no experimento descrito no Exemplo 6.

[0074] A figura 41 é um gráfico que representa o fluxo do permeado observado durante o experimento descrito no Exemplo 7.

[0075] A figura 42 é um gráfico que representa o fluxo do permeado observado durante o experimento descrito no Exemplo 8.

[0076] A figura 43 mostra análise eletroforética das amostras de permeado coletadas quando da filtração do leite desnatado, conforme

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26/106 descrito no Exemplo 6, em várias UTMPs, o que variou de 50 a 400 kPa (0,5 a 4 bars) conforme indicado. A membrana era uma membrana de enrolamento em espiral Microdyn 0,05 pM PES. Na filtração, a corrente de permeado foi reciclada para alimentar o tanque. Uma amostra de retentado foi também analisada no gel, que é um gel Invitrogen (Carlsbad, CA) 10% Bis-Tris, operando usando tampão MES. As amostras foram primeiro aquecidas e tratadas com agente de redução antes do carregamento das mesmas no gel. Faixas de proteína foram coloridas usando corante Coomassie. O volume da amostra (pL) carregado em cada raia de gel é indicado para cada amostra. Invitrogen SeeBlue Plus2 de peso molecular padrão foi incluído para referência de tamanho da proteína.

[0077] A figura 44 ilustra a montagem do equipamento usado para o experimento descrito no Exemplo 10.

[0078] A figura 45 ilustra gradientes de pressão descritos para a montagem do equipamento ilustrado na figura 44.

[0079] A figura 46 mostra os resultados do experimento descrito no Exemplo 9.

DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS CONCRETIZAÇÕES [0080] Deve ser entendido que as descrições que se seguem são apenas exemplares e se destinam à explanação. Os desenhos anexos são incorporados e fazem parte deste pedido e ilustram as várias concretizações exemplares com a descrição. Será feita referência agora às várias concretizações, exemplos das mesmas sendo ilustrados nos desenhos anexos.

[0081] Através de todo o pedido, descrições das várias concretizações utilizam o termo compreendendo, contudo ficará claro aos versados na técnica que em alguns momentos específicos, uma concretização pode ser descrita alternativamente usando o termo consistindo essencialmente em ou consistindo em.

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27/106 [0082] Para fins de melhor entendimento, o pedido e de forma alguma limitando o escopo dos ensinamentos, ficará claro ao versado na técnica que o emprego do singular inclui plural, a menos que especificamente indicado de outra forma. Portanto, os termos um, uma, e pelo menos um são usados intercambiavelmente neste pedido.

[0083] A menos que de outra forma indicado, todos os números expressando quantidades, porcentagens ou proporções e outros valores numéricos usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo cerca de. Consequentemente, a menos que indicado de outra forma, os parâmetros numéricos estabelecidos no relatório descritivo que se segue e reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas. Em alguns casos, cerca de pode ser entendido como significando um valor dado ±5%. Portanto, por exemplo, cerca de 100 mL significaria a média 95-105 mL. No mínimo, cada parâmetro numérico seria pelo menos construído em vista do número de dígitos significativos reportados e por aplicação de técnicas comuns de arredondamento.

[0084] De acordo com várias concretizações, são providos métodos que se referem aos processos ou às ações envolvidas na preparação da amostra ou de outros procedimentos. Será entendido que nas várias concretizações um método ou processo pode ser realizado na ordem em que os processos são apresentados, contudo, nas concretizações correlatas, a ordem pode ser alterada conforme o julgamento do versado na técnica, a fim de obter um resultado desejado.

[0085] Para fins deste pedido, são aplicadas as definições que se seguem.

[0086] Retorno do fluxo se refere à inversão da direção de fluxo através da membrana, a fim de desalojar as fuligens que se acumulam no lado da alimentação ou do retentado da membrana. O fluxo do fluido

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28/106 será do lado do permeado para o lado da alimentação/retentado durante o retorno do fluxo.

[0087] Recirculação de Permeado Cocorrente (CCPR) se refere a quando o permeado é bombeado ativamente (recirculado) através do lado do permeado de um sistema de membrana, na mesma direção da alimentação. No caso, este é o modo de fluxo que permite obter UTMP através de todo o elemento da membrana.

[0088] Velocidade de fluxo cruzado se refere à velocidade superficial da alimentação conforme ela percorre o sistema de membrana. Isto é geralmente reportado em m/s.

[0089] Retirada de incrustação se refere à remoção de materiais que causam incrustação da superfície da membrana de filtração.

[0090] Alimentação ou corrente de alimentação se referem ao líquido que deve ser filtrado pela membrana, e durante o processo os termos podem ser referidos como retentado.

[0091] Fluxo se refere à taxa na qual o fluido passa através da membrana. Isto é normalmente reportado em LMH (litros por metro quadrado de área de membrana por hora).

[0092] Elemento de resistência de fluxo (FRE) se refere a qualquer tipo de unidade estrutural ou aspecto usado para aumentar a taxa de queda de pressão do permeado dentro do espaço de coleta de permeado. Isto pode ser realizado por geração de uma resistência de fluxo do permeado através do tubo de coleta de um módulo de filtro, tanto por restrição da área do canal de fluxo quanto geração de turbulência. Resistência de fluxo resulta em uma queda de pressão maior que o fluxo não restrito, permitindo facilidade na manipulação de uma faixa ampla de quedas de pressão através de uma unidade de filtração de membrana.

[0093] A incrustação seria entendida como significando obstrução dos poros em uma membrana por uma camada de gel, camada de bolo,

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29/106 bloqueio do poro por matéria particulada ou ligação interna das moléculas aos poros da membrana ou por oclusão física dos poros por insolúveis.

[0094] Passagem é a fração de um soluto que passa através da membrana durante filtração. Na prática, a passagem é determinada pelo cálculo da taxa de concentração de permeado para concentração de retentado do soluto e é tipicamente expressa como uma porcentagem. [0095] Permeado é o líquido que passou através (permeou) da membrana de filtração. Ele também pode ser referido como filtrado.

[0096] Retentado é o líquido que é retido no lado de alimentação da membrana de filtração e durante o processo ele pode também ser referido como alimentação. O mesmo também pode ser referido como concentrado.

[0097] Pressão uniforme da transmembrana inversa (rUTMP) se refere à diferença de pressão através de uma membrana de filtração onde a pressão é maior no lado do permeado em relação ao lado do retentado da membrana, e a diferença de pressão é essencialmente uniforme através do comprimento do sistema de membrana.

[0098] Pressão da transmembrana (TMP) se refere à diferença de pressão entre o lado do retentado e o lado do permeado de uma membrana. Pressão da transmembrana de entrada (ITMP) se refere à diferença de pressão entre a corrente de retentado e a corrente de permeado na entrada do módulo da membrana ou sistema de filtração. A pressão da transmembrana de saída (OTMP) se refere à diferença de pressão entre a corrente de retentado e a corrente de permeado na saída do módulo de membrana ou sistema de filtração.

[0099] Pressão Uniforme da Transmembrana (UTMP) se refere à diferença de pressão entre o lado do retentado e o lado do permeado de uma membrana, onde a diferença de pressão é essencialmente uniforme através do comprimento da membrana de filtração e/ou onde a

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30/106 diferença nas pressões de linha de base entre os lados do permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída com a pressão de linha de base na entrada sendo maior em relação à pressão de linha de base na saída em ambos os lados de permeado e retentado da membrana.

[00100] ΔΡ se refere à queda de pressão na alimentação de líquido entre a entrada e a saída de alimentação de líquido axialmente ao longo do lado do retentado no sistema de membrana.

[00101] ΔΡ do permeado se refere à queda de pressão da entrada para saída axialmente ao longo do lado do permeado da membrana.

[00102] Fator de concentração de volume (VCF) se refere ao volume do retentado escoando do módulo de filtração, dividido pelo volume de escoamento da alimentação no módulo para um sistema contínuo ou o volume de alimentação ou caldo puro dividido pelo volume do retentado no sistema de filtração para um sistema de batelada.

[00103] Caldo biológico seria entendido como fluido biológico bruto produzido por cultura ou fermentação de organismos biológicos, por exemplo, bactérias, fungos, células de mamíferos ou insetos ou células de planta. O caldo biológico pode conter um produto desejado, meios de fermentação e células ou fragmentos de células. Os caldos biológicos podem também ser obtidos por extração das amostras biológicas, por exemplo, matéria de plantas ou tecidos animais ou pode significar o uso de intermediários de processo, por exemplo, precipitados, cristais ou extratos.

[00104] A separação da célula seria entendida como significando o processo pelo qual as células, os fragmentos de célula e/ou os particulados são removidos para permitir separação e recuperação dos compostos desejados e para clarificação de um caldo para processamento adicional. Os procedimentos de lise da célula podem preceder a separação celular.

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31/106 [00105] Clarificação seria entendida como significando a remoção da matéria particulada de uma solução.

[00106] Pasta celular seria entendida como significando material na porção do retentado do módulo de filtração quando da filtração de um caldo biológico e frequentemente se refere ao retentado que exibe o sistema de filtração.

[00107] Concentração seria entendida como significando a remoção de água de um caldo e pode se referir ao uso de uma membrana, por exemplo, na microfiltração, ultrafiltração, nanofiltração ou processos de osmose inversa, cromatografia, precipitação e cristalização. A concentração também pode ser realizada por técnicas de evaporação.

[00108] Polarização da concentração seria entendida como significando acúmulo das moléculas retidas (camada de gel) na superfície de uma membrana e pode ser causada por uma combinação de fatores: pressão da transmembrana, velocidade do fluxo cruzado, viscosidade da amostra e concentração do soluto.

[00109] Diafiltração seria entendida como o processo de fracionamento pelo qual componentes menores são lavados através da membrana, deixando os componentes maiores desejados no retentado. Pode ser uma técnica eficiente para remoção ou troca de sais, tampões, remoção de detergentes, materiais de peso molecular baixo ou troca de ambiente iônico ou pH. O processo pode empregar tipicamente uma membrana de microfiltração ou ultrafiltração que é empregada para separar um produto de interesse de uma mistura enquanto mantendo constante a concentração do componente maior. A diafiltração pode ser realizada, por exemplo, com permeado de filtração, água ou solução de salmoura tamponada.

[00110] Fluidos é um termo utilizado no sentido geral e a menos de que outra forma indicado em um contexto específico, pode englobar materiais líquidos contendo espécies dispersas ou solubilizadas, líquidos

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32/106 puros, ou outros materiais escoáveis.

[00111] Fracionamento seria entendido como significando a separação preferencial de moléculas com base nas propriedades físicas ou químicas.

[00112] Camada de Gel ou Camada Limítrofe seria entendida como significando a camada microscopicamente fina de compostos que podem se formar no lado do retentado de uma membrana. A mesma pode afetar a retenção das moléculas por entupimento ou formação de incrustação, a superfície da membrana e desta forma reduzir o fluxo.

[00113] Filtração, por exemplo, microfiltração ou ultrafiltração seria entendida como significando um processo que emprega membranas para separar compostos maiores dos compostos menores, por exemplo, compostos de peso molecular maior dos de peso molecular menos. Pode ser empregada para concentrar misturas e sua eficiência é determinada por fatores, por exemplo, o corte do peso molecular ou tamanho de poro dos meios de filtro, condições de processamento e propriedades da mistura sendo separada. Os compostos de peso molecular menor podem ser maiores em relação aos compostos de peso molecular menor separados pela ultrafiltração. Capacidades de separação relativas entre as capacidades de ultrafiltração e microfiltração podem ser encontradas conforme descrito na figura 1. Naturalmente, será observado que existe alguma sobreposição entre os dois processos de filtração. O sistema e métodos descritos no presente documento, contudo, podem ser aplicados a todas as filtrações incluindo, por exemplo, sistemas de membrana como sistemas de purificação (por exemplo, membranas de MF, membranas de UF). Nas concretizações de acordo com os presentes ensinamentos, a microfiltração pode ser usada para separar partículas suspensas na faixa de 0,05 a cerca de 10 micra, na faixa de cerca de 0,1 a 8 micra, na faixa de cerca de 1 a cerca de 5 micra ou cerca de 0,05 a cerca de 100 micra, 125 micra ou maior de fluidos, tais como,

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33/106 fluidos biológicos, por exemplo, caldo de fermentação.

[00114] Corte de Peso Molecular (MWCO) seria entendido como a designação do tamanho (quilo Dalton) para membranas de ultrafiltração. O MWCO é definido como o peso molecular da proteína globular sendo retidos 90% pela membrana.

[00115] Taxa de Permeação é a taxa de fluxo ou o volume do permeado por unidade de tempo, escoando através da membrana e sendo tipicamente expressa em litros por minuto (LPM).

[00116] Rendimento do Produto ou Rendimento é a quantidade total do produto coletado na corrente de produto, geralmente expresso como a porcentagem da quantidade total da corrente de alimentação.

[00117] Proteínas, polipeptídeos ou polímeros biologicamente derivados seriam entendidos como significando moléculas de origem biológica ou bioquímica ou processos in vitro. Os mesmos são fabricados de blocos de construção condensados de aminoácidos e incluem enzimas, proteínas estruturais e polímeros derivados de célula, por exemplo, celuloses, amido, ácido poli-hidroxibutírico e polilactato.

[00118] Corrente de Produto é uma corrente de permeado ou retentado que contém um produto de interesse. Por exemplo, em um processo de concentração, a corrente de produto é o retentado uma vez que o produto é retido enquanto o solvente (água) é permeado. Em um processo de separação da célula, a corrente de produto é o permeado, uma vez que o produto passa através do filtro, enquanto as células e os fragmentos de células são retidos.

[00119] Pureza do Produto ou Pureza é o grau de isolamento do produto na corrente de produto. A mesma pode ser entendida como significando a quantidade desejada do composto isolada em comparação à soma da quantidade de outros componentes na corrente e pode ser expressa como uma porcentagem em peso. Alternativamente, a mesma

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34/106 pode ser entendida como significando a razão de concentração do produto em relação àquela de outro componente selecionado na corrente de produto e pode ser expressa em porcentagem em peso. Nas várias concretizações, a pureza é medida direta ou indiretamente por instrumentos ou manualmente, por exemplo, por determinação da ação enzimática (por exemplo, conforme determinado colorimetricamente); ou por determinação da cor do produto por medição de absorvência, fórmula CIELAB ou Monográficos da US Pharmacopeia (USP), e assim por diante para medir a cor do produto; e/ou por medição do nível de impureza (por exemplo, medição das impurezas microbianas no produto fresco ou como parte dos estudos de vida útil); e ou teor de proteína total ou outro componente do produto; e ou organolepticamente por odor, gosto, textura, cor visual e outros (por exemplo, no produto fresco ou como parte dos estudos de vida útil).

[00120] Rejeição seria entendida como significando a incapacidade de um composto de passar através dos meios de filtro em razão, por exemplo, da formação de um gel, bolo ou camada limítrofe sobre a superfície da membrana; interações de carga eletrostática entre o composto e uma superfície da membrana; ou um tamanho de poro pequeno da membrana.

[00121] Filtração de Fluxo Tangencial (TFF) seria entendida como significando um processo no qual a mistura de fluido contendo os componentes a serem separados por filtração é recirculada através do plano da membrana.

[00122] Ultrafiltração seria entendida como significando um processo que emprega membranas para separar compostos de peso molecular maior dos compostos de peso molecular menor. A mesma é usada para concentrar uma solução e sua eficiência é determinada pelo corte do peso molecular da membrana. Capacidades de separação relativas en

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35/106 tre as capacidades de ultrafiltração e microfiltração podem ser encontradas conforme descrito na figura 1. Naturalmente, será observado que existe alguma sobreposição entre os dois processos de filtração. A ultrafiltração pode ser usada para concentrar sólidos e solutos suspensos de peso molecular superior a 1.000 dáltons e um tamanho superior a cerca de 0,005 mícron e até cerca de 0,1 mícron.

[00123] Coleta Ativa de Permeado se refere a um processo no qual a pressão do permeado é controlada e a taxa na qual o permeado é coletado ou removido do circuito do permeado é controlada por uma válvula ou outro dispositivo de medição.

[00124] De acordo com várias concretizações, são providos processos de separação de líquido/sólido únicos, operações, sistemas e módulos com o controle interno de incrustação. Entre outros resultados e vantagens únicos, os processos e sistemas de acordo com as várias concretizações dos presentes ensinamentos tornam possível explorar mais completamente a área alta de superfície por comprimento e montagem específica e compacta das membranas de filtração em espiral, a fim de obter passagem de produto e rendimento aumentados, enquanto controlando a incrustação na membrana com manipulação no processo dos fluidos de processo e sem adição de substâncias químicas de limpeza externas ou danos às membranas.

[00125] De acordo com as várias concretizações, o processo de filtração é implementado nos formatos de membrana operáveis para prover modalidades de operação de pressão uniforme da transmembrana (UTMP) que são eficazes para controle da incrustação na membrana. Formatos de membrana apropriados para uso com os processos de filtração descritos no presente documento incluem, por exemplo, espiral, placa e estrutura, folha plana, tubo cerâmico e sistemas de fibra oca.

[00126] De acordo com as várias concretizações, um processo de filtração é implementado em um formato de membrana compreendendo

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36/106 a provisão de um módulo de membrana incluindo uma membrana definindo lados de permeado e retentado opostos, uma entrada e uma saída, uma corrente de alimentação escoando da entrada para a saída axialmente ao longo do lado do retentado da membrana, uma corrente de permeado escoando axialmente da entrada para a saída ao longo do lado do permeado da membrana e um circuito de recirculação de permeado para prover fluxo de recirculação de permeado cocorrente para o módulo. A taxa de fluxo e/ou pressão da corrente do permeado e/ou retentado é ajustada para prover pressões de linha de base na entrada e na saída nos lados do permeado e retentado da membrana, tal que, a diferença nas pressões de linha de base entre os lados do permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída, onde a pressão de linha de base no lado do permeado da membrana é maior na entrada em relação à pressão de linha de base na saída e a pressão de linha de base no lado do retentado da membrana é maior na entrada em relação à pressão de linha de base na saída.

[00127] Em algumas concretizações, a pressão no lado do permeado da membrana é ajustada periodicamente para reduzir a diferença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana na entrada e saída por qualquer um dentre pelo menos cerca de 50%, 60%, 70%, 80% ou 90% com relação à diferença entre as pressões de linha de base (UTMP reduzida).Em uma concretização adicional quando a pressão é aumentada periodicamente no lado do permeado da membrana, a diferença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana é reduzida essencialmente para zero na entrada e na saída. Nesta concretização, pressões iguais e opostas são providas nos lados opostos do permeado e alimentação da membrana, tal que, uma condição de gradiente de pressão de zero ou nula é criado através da membrana. Isto provê uma condição UTMP nula no módulo que permite fluxo cruzado de alimentação para limpar o lado do retentado da

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37/106 membrana. Em uma concretização, este modo de operação de UTMP nula pode ser induzido uma ou mais vezes durante uma operação de produção de filtração, tal como, intermitente ou periodicamente em intervalos de tempo regulares ou intervalos de tempo irregulares (por exemplo, conforme necessário) durante condições de fluxo operacionais de outra forma normais, condições de recirculação de permeado cocorrentes e condições especificamente UTMP. Em algumas concretizações, a UTMP reduzida ou nula ocorre em intervalos de 1 minuto a 6 horas, 4 horas a 8 horas, 1 minuto a 30 minutos, 1 minuto a 10 minutos, 10 minutos a 30 minutos ou 10 minutos a 1 hora, por uma duração de 1 segundo a 1 minuto, 1 segundo a 30 segundos ou 1 segundo a 10 segundos. A duração se refere ao tempo durante o qual a TMP é reduzida ao nível desejado, e não inclui o período de tempo decorrido para o permeado alcançar a pressão reduzida. Em uma concretização específica, este modo de operação de UTMP reduzida ou nula pode ser implementado em uma membrana de enrolamento em espiral, embora não limitado a mesma. O mesmo também pode ser implementado em várias outras placas e estruturas de formatos de microfiltração, tubos cerâmicos, fibra oca e assim por diante.

[00128] Em algumas concretizações, é provida a pressão uniforme da transmembrana inversa (rUTMP). Em tal concretização, o lado do permeado da membrana sofre retorno do fluxo periodicamente, isto é, um fluxo inverso através da membrana é obtido tanto por aumento da pressão do permeado quanto diminuição da pressão do retentado, resultando em uma pressurização em excesso controlável no lado do permeado da membrana, em comparação à pressão no lado do retentado da membrana. Esta condição de pressurização em excesso controlável provê contracorrente através da membrana, enquanto fluxo axial é mantido da entrada para a saída de ambos os lados da membrana. A dife

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38/106 rença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana é substancialmente a mesma na entrada e na saída durante o retorno do fluxo (rUTMP). A fase de retorno de fluxo (rUTMP) remove o bolo de incrustação ou outro material que produza incrustação da membrana. Em concretizações mais específicas da retirada de incrustação com rUTMP, o fluxo inverso interno periódico pode ser provido por aumento da pressão do permeado e/ou diminuição da pressão do retentado, um com relação ao outro, por exemplo, por ajuste da(s) taxa(s) de fluxo do permeado e/ou retentado, e/ou ajuste da taxa de recirculação do permeado, resultando em uma pressurização em excesso controlável no lado do permeado. O retorno do fluxo através da membrana é provido enquanto fluxo positivo é mantido em ambas as tubulações de alimentação e do permeado.

[00129] Em uma concretização, um processo de UTMP possui duas fases de retirada de incrustação nas quais a primeira fase envolve a provisão das condições de UTMP reduzida ou nUTMP, tal como descrito no presente documento seguido por uma fase subsequente do ciclo de rUTMP envolvendo condição de provisão de pressurização em excesso controlável.

[00130] De acordo com outras várias concretizações, um processo de filtração, tal como pelo menos um dos processos referidos acima é implementado em um formato de membrana de enrolamento em espiral, onde pelo menos um elemento de resistência de fluxo (FRE) está incluído dentro de um espaço do permeado, tal como um tubo de coleta do módulo de filtração de enrolamento em espiral. Nas várias concretizações o FRE é empregado em combinação com recirculação de permeado cocorrente para o módulo de filtro através de um circuito de recirculação de permeado. O elemento de resistência de fluxo impede parcialmente ou obstrui o movimento à frente do permeado através do tubo de coleta, tal que, uma queda de pressão pode ser criada dentro do tubo

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39/106 de coleta entre a entrada e saída do permeado. Alterando-se a taxa de fluxo do permeado através do FRE, um gradiente de pressão controlada no lado do permeado, próximo em grandeza ao gradiente de pressão do retentado pode ser induzido ao longo do comprimento do lado do permeado da membrana. Quando o elemento de resistência de fluxo (FRE) é incluído dentro do espaço do permeado no tubo de coleta do módulo de filtração, em combinação com a variação periódica da taxa de fluxo do permeado através do elemento de resistência de fluxo disposto no tubo de coleta, um gradiente de pressão controlada, que está próximo em grandeza ao gradiente de pressão do retentado pode ser induzido ao longo do comprimento do lado do permeado da membrana. A pressão positiva do lado do permeado assim pode ser constituída de um modo controlado no canal do permeado durante as fases intermitentes de UTMP e/ou rUTMP nulas ou reduzidas, enquanto mantendo o fluxo à frente de ambas a corrente de alimentação e as correntes de permeado recirculadas através do módulo. As contrapressões resultantes e os fluxos são brandos e uniformes ao longo do comprimento da membrana, evitando pressão em excesso ou pressão inferior, resultando na reversão ótima da incrustação e minimizando o risco de lesão à membrana, por exemplo, deslaminação de um módulo de membrana de enrolamento em espiral. Um resultado obtido são fluxos significativamente maiores e a capacidade de processar eficazmente os líquidos contendo altas concentrações de sólidos que seriam extremamente problemáticos em um sistema de membrana em espiral. A manutenção do fluxo positivo através da passagem do retentado durante fases de UTMP e/ou rUTMP reduzidas ou nulas facilita a remoção de materiais de incrustação parcialmente desalojados do lado do retentado da membrana que podem ser varridos para fora antes dos mesmos assentarem novamente no lado do retentado quando a pressão de retorno de fluxo é atenuada. Uma vez que a retirada de incrustação substancialmente

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40/106 uniforme é obtida ao longo do comprimento da membrana, o fluxo é substancial e uniformemente restaurado ao longo do comprimento da membrana. Este é um regime de retirada de incrustação brando que minimiza o risco de lesão mecânica às membranas poliméricas, por exemplo, projetos de enrolamento em espiral, enquanto mantendo fluxo cruzado suficiente e retorno de fluxo para inverter a incrustação por retirada dos particulados e interrupção da camada de bolo na membrana. Também é evitada incrustação devido à pressão em excesso.

[00131] Os elementos de resistência de fluxo podem apresentar várias formas. Em várias concretizações eles são um meio passivo, por exemplo, uma inserção unitária afulinada, meios porosos, por exemplo, contas ou espumas. Em outras várias concretizações eles são meios ativos, por exemplo, um misturador estático ou outros meios de indução de resistência de fluxo do fluido através do tubo de coleta eficaz para uma queda de pressão para desenvolver entre a entrada e saída em relação ao tubo. A grandeza do gradiente de pressão no lado do permeado é determinada por resistência linear ou porosidade dos elementos de resistência de fluxo a taxa de fluxo de recirculação, permitindo controle independente de TMP e taxa de fluxo cruzado. A pressão uniforme da transmembrana (UTMP) ocorre quando os gradientes de pressão nos lados de retentado e permeado da membrana são contrabalançados por uma diferença de pressão constante. Por ajuste da TMP para o nível ótimo ao longo de todo o comprimento da membrana, toda a membrana é efetivamente usada, não apenas uma porção como quando a pressão do permeado não é contida. Adicionalmente, a incrustação é evitada devido a pressão em excesso no lado do retentado. Isto resulta em passagens de produto significativamente maiores.

[00132] Nas várias concretizações, incrustação na membrana significativamente reduzida nos sistemas de filtração de membrana em espiral é obtida e mantida, pelo que, permitindo recuperação e manutenção

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41/106 aperfeiçoadas dos fluxos altos e passagens após inúmeros ciclos de filtração (isto é, ciclos de separação/retirada de incrustação) transpondo períodos de tempo de produto significativos. As concretizações de acordo com os presentes ensinamentos podem criar novas oportunidades de uso da filtração com base na membrana em espiral no processo de separação aplicado as alimentações com teor alto de sólidos. Nas várias concretizações, vantagens de fluxo significativas da UTMP são obtidas em um formato de membrana em espiral com relação aos líquidos com concentrações altas de sólidos. Diferente da água salobra para sistemas de purificação da água, e similares, os processos das concretizações do presente documento podem também ser implementados em misturas de alimentação apresentando cargas de sólidos que são várias ordens de grandeza maiores em relação às muitas aplicações convencionais das membranas em espiral.

[00133] Nas várias concretizações, a corrente de alimentação a ser separada compreende pelo menos 25%, por exemplo, pelo menos 15% e, por exemplo, pelo menos 5% de teor de sólidos dispersos. Surpreendentemente, nas várias concretizações dos presentes ensinamentos, um contra fluxo menor resulta quando da filtração de determinados caldos de concentração alta, por exemplo, caldos de B. subtillis, em um fluxo inicial maior. Este resultado é surpreendente e inesperado como uma velocidade de contra fluxo alta é frequentemente citada no campo da membrana como um fator importante no estabelecimento de velocidades maiores de fluxos maiores sendo necessário varrer a superfície da membrana e manter o fluxo.

[00134] Nas várias concretizações, as fases de retirada de incrustação dos processos, de acordo com as concretizações dos presentes ensinamentos (UTMP reduzida ou nula e/ou rUTMP) são controladas para ocorrerem periodicamente, por exemplo, em intervalos de aproximadamente 1 minuto a 6 horas, 4 horas a 8 horas, 1 minuto a 30 minutos, 1

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42/106 minuto a 10 minutos, 10 minutos a 30 minutos ou 10 minutos a 1 hora, para uma duração de 1 segundo a 1 minuto, 1 segundo a 30 segundos ou 1 segundo a 10 segundos. As passagens de retentado e permeado ou canais são mantidas continuamente sob pressões positivas de cerca de 10 a cerca de 1.000 kPa (0,1 a cerca de 10 bars) durante os ciclos de retirada de incrustação. Nas várias concretizações, durante a retirada da incrustação, a pressão da transmembrana (TMP) varia menos de 40%, por exemplo, menos de 20%, e por exemplo, menos de 10% ao longo de todo comprimento axial da membrana em comparação ao valor de TMP em cada extremidade axial da membrana. Conforme indicado, o fluido do processo é usado no regime de retorno de fluxo, tal que, as substâncias químicas externas e interrupções de processo significativas não são necessárias para limpeza do filtro.

[00135] O produto pode ser recuperado do permeado, retentado ou ambas correntes deixando o módulo da membrana nos sistemas de filtração configurados e operados de acordo com as concretizações dos presentes ensinamentos. De acordo com as várias concretizações, uma escala industrial, processo de custo benefício é provido nas várias concretizações que podem recuperar proteínas, por exemplo, enzimas. A corrente de alimentação pode compreender uma proteína, um polipeptídeo, um ácido nucleico, uma glicoproteína ou um biopolímero. A corrente de alimentação pode compreender um produto de fermentação de um organismo de produção bacteriana, por exemplo, Bacillus sp, Escherichia sp, Pantoea sp, Streptomyces sp e/ou Pseudomonas sp. A corrente de alimentação pode compreender um produto de fermentação de um hospedeiro de produção de fungos, por exemplo, Aspergillus sp, Trichoderma sp, Schizosaccharomyces sp, Saccharomyces sp, Fusarium sp, Humicola sp, Mucor sp, Kluyveromyces sp, Yarrowia sp, Acremonium sp, Neurospora sp, Penicillium sp, Myceliophthora sp e/ou Thi

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43/106 elavia sp. A corrente de alimentação pode compreender uma serina protease e a filtração é realizada a uma temperatura mantida em cerca de 12°C a cerca de 18°C ou amilase e a filtração é realizada a uma temperatura mantida em cerca de 20°C ou 35°C a cerca de 45°C ou cerca de 60°C. Em algumas concretizações, a corrente de alimentação é uma corrente de alimentação de laticínios, por exemplo, leite (por exemplo, leite integral puro, leite integral, leite desnatado), soro, hidrolisados do soro, manteiga, caseína talhada (ácido ou enzima) ou similares.

[00136] Nas várias outras concretizações, os sistemas de filtração para prática dos processos são também providos. O sistema de filtração pode compreender um módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral, uma bomba de permeado para retornar uma porção do permeado descarregado de um tubo de coleta de permeado contendo pelo menos um elemento de resistência de fluxo em uma taxa controlável para a entrada do permeado do tubo de coleta e uma bomba de corrente de alimentação para alimentar a corrente de alimentação para a entrada de alimentação em uma taxa controlável. Um controlador, tanto manual, automático como uma combinação dos mesmos para controle conjunto da bomba de permeado e bomba de corrente de alimentação é provido tal que a respectiva corrente de alimentação e taxas de fluxo de permeado no módulo da membrana sejam efetivas e mutuamente controláveis para prover separação e fases de retirada de incrustação alternadas durante a operação de produção, em que a pressão de transmembrana uniforme é substancialmente mantida de modo axial ao longo da membrana durante ambas as fases de operação. Alternativamente, bombas e/ou válvulas podem ser controladas independentemente. O sistema de filtração pode compreender várias válvulas para regulação do fluxo de fluido através do sistema, vários sensores para aquisição de dados sobre o fluido conforme ele escoa através do sistema e uma rede de processamento eletrônico de dados capaz de

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44/106 pelo menos receber, transmitir, processar e gravar dados associados a operação das bombas, válvulas e sensores, onde os dados gravados coletados durante um processo de filtração de fluxo são suficientemente compreensivos para permitir controle automatizado do processo de filtração. Nas várias concretizações, a membrana pode compreender PVDF, uma membrana de polissulfona ou poliéter sulfona possuindo um tamanho de poro de cerca de 0,005 a cerca de 5 micrômetros ou cerca de 0,005 a cerca de 20 micrômetros.

[00137] O circuito do permeado do sistema de operação pode incluir uma válvula que permite a remoção do permeado do circuito de circulação. O circuito do permeado inclui uma válvula, localizada a montante do circuito do permeado, que é conectada a uma tubulação de água pressurizada. A válvula é controlável. Quando a pressão da água é ajustada para mais alto do que a pressão do permeado dentro do circuito, a abertura desta válvula permite pressurização em excesso do circuito do permeado em relação ao lado do retentado suficiente para gerar retorno do fluxo através da membrana a partir do lado do permeado para o lado do retentado, enquanto mantendo fluxo à frente positivo, codirecional e axial nos canais do retentado e permeado.

[00138] Nas várias outras concretizações, um módulo de filtro de membrana de enrolamento em espiral é provido compreendendo uma membrana de enrolamento espiral definindo lados de permeado e retentado, um tubo de coleta de permeado em comunicação de fluido com o lado de permeado da membrana, pelo menos um elemento de resistência de fluxo incluído dentro do tubo de coleta de permeado operável para reduzir pressão de fluido no permeado escoando entre as extremidades de entrada e descarga do tubo de coleta.

[00139] Os processos e sistemas de filtração das várias concretizações de acordo com os presentes ensinamentos podem também prover

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45/106 reduções de custo significativas, bem como aperfeiçoamentos na qualidade do produto. Nas várias concretizações eles são aplicáveis à microfiltração, ultrafiltração, nanofiltração, de forma simples ou nos cenários de sobreposição dos mesmos. A redução de custos deriva de ambos altos rendimentos na separação eficiente e/ou soluções de concentração e/ou solutos de suspensões com alto teor de sólidos e da eliminação de matérias-primas usadas em outras operações de filtração. Várias concretizações dos presentes ensinamentos permitem adicionalmente economia de custo das reduções nos custos da membrana e equipamento associado resultando de fluxos de permeado maiores por unidade de área de membrana e potencialmente de limpeza aperfeiçoada e risco reduzido de dano das membranas durante retirada da incrustação. Várias concretizações dos presentes ensinamentos possuem aplicação, nas várias concretizações, nos caldos de fermentação, substâncias farmacêuticas, substâncias químicas, laticínios, soja e outras indústrias de alimentos, por exemplo, suco de frutas, suco de vegetais, cervejaria, destilação e assim por diante. Várias concretizações incluem recuperação e purificação das enzimas ou outras macromoléculas do caldo de fermentação, clarificação de suco e descontaminação do leite ou concentração e/ou separação dos componentes do leite e similares. [00140] De acordo com várias concretizações, o processo de filtração é provido para a separação de uma corrente de fluido filtrável por um módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral em uma corrente de permeado e uma corrente de retentado, em que o processo compreende escoamento de uma corrente de alimentação a ser separada em uma entrada de corrente de alimentação e axialmente através de um lado do retentado de uma membrana de enrolamento em espiral sob pressão positiva em uma primeira direção de fluxo, através de uma passagem de retentado do módulo de membrana. Uma corrente

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46/106 de retentado escoando axialmente é retirada em uma saída do retentado do módulo de membrana. Uma corrente de permeado escoando radialmente dentro da passagem de permeado localizada no lado do permeado do módulo de membrana que é oposto ao lado do retentado é coletada em um tubo de coleta de permeado central em comunicação de fluido com o mesmo. O tubo de coleta contém pelo menos um elemento de resistência de fluxo que impede parcialmente, porém não bloqueia o fluxo à frente do permeado através do tubo. A corrente de permeado coletada escoa através do tubo de coleta de permeado central para uma saída de permeado para descarga do módulo. Uma porção do permeado descarregada do dito tubo de coleta de permeado é retornada para o tubo através de uma entrada de permeado para prover recirculação de permeado em cocorrente através do módulo de membrana durante processamento de separação. O permeado e as taxas de fluxo de corrente de alimentação no módulo de membrana são mutuamente controlados de forma eficaz para prover sucessivos ciclos de filtração compreendendo separação e fases de retirada de incrustação alternadas durante uma operação de produção quando a pressão da transmembrana uniforme é mantida ao longo do comprimento axial da membrana em ambas fases de operação. Nas várias concretizações, a pressão no lado do permeado da membrana é ajustada periodicamente para reduzir a diferença nas pressões entre os lados do permeado e retentado da membrana na entrada e na saída em cerca de 50% em relação à diferença entre as pressões de linha de base.

[00141] Com referência à figura 2, um sistema de microfiltração generalizado 100 para prática de várias concretizações de acordo com os presentes ensinamentos é esquematicamente ilustrado. O sistema de filtração 100 inclui uma membrana em espiral 101, bomba de permeado 103, bomba de corrente de alimentação 109 e outros componentes, por exemplo, válvulas, calibradores de pressão, medidores de temperatura,

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47/106 medidores de fluxo, tanques de alimentação/coleta e assim por diante, para prover um sistema de separação operacional e integrado. O módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral 101 é disposto para provisão do fluxo do permeado de cocorrente através do circuito de recirculação de permeado 104 incluindo válvula de controle 106 e bomba de permeado 103. A bomba de permeado 103 é controlável para retornar uma porção do permeado descarregada na saída de permeado 105 do módulo 101 (isto é, uma extremidade de saída de um tubo de coleta de permeado) em uma taxa controlável para uma entrada de permeado 107 do tubo de coleta de permeado disposto dentro do módulo de filtro 101. Aspectos do módulo 101 são ilustrados em mais detalhes a seguir. A bomba de corrente de alimentação 109 é provida para alimentação de uma corrente de alimentação, a ser separada, a uma entrada de corrente de alimentação 111 do módulo de filtro 101 a uma taxa controlável. A corrente de alimentação é passada através de um trocador de calor 115 antes da introdução no módulo de filtro 101. O retentado deixa o módulo de filtro 101 na saída 113 localizada na extremidade axial oposta do módulo. A válvula 106, a bomba de permeado 103 e a bomba de corrente de alimentação 109 são mutuamente controladas das maneiras descritas em mais detalhes a seguir no presente documento para prover UTMP, modos de operação de UTMP nula e rUTMP. A pressão uniforme da transmembrana (UTMP) é provida em várias concretizações durante as fases de separação como a condição operacional normal pela provisão de recirculação de permeado cocorrente através do tubo de coleta do módulo de filtração em espiral durante a separação da alimentação por recirculação de uma porção do permeado para a entrada do tubo de coleta para refluxo através do tubo. A membrana em espiral 101, bomba de permeado 103, bomba de corrente de alimentação 109 e válvulas 106 podem ser controladas, tal que, a modalidade UTMP é provida durante as fases de separação de uma

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48/106 operação de produção que são alternadas com as fases UTMP nula (nUTMP) ou UTMP inversa (rUTMP) providas em intervalos de tempo regulares como fases de retirada de incrustação intermitentes aplicadas à membrana ao longo de seu comprimento axial total. Para os fins neste documento, o comprimento axial é determinado paralelo à dimensão axial 110 do módulo de filtro 101.

[00142] Nas várias concretizações, a membrana em espiral 101 apresenta aspectos em comum com o módulo de filtro ilustrado na figura 3A, embora não limitados ao mesmo. A figura 3B mostra a membrana em espiral 101 em uma seção transversal de acordo com uma concretização não limitante dos presentes ensinamentos. Contudo, a membrana em espiral também pode apresentar modificações significativas de acordo com as várias outras concretizações dos presentes ensinamentos, tal como ilustrado nas figuras 4-8 e descrito em mais detalhes a seguir. Conforme mostrado na figura 3B, a membrana em espiral 101 geralmente inclui um tubo de coleta central perfurado 10 possuindo aberturas 11 para introdução do permeado do canal de permeado 12 no espaço interno 13 do tubo 10. O tubo 10 pode ser um material semirrígido ou rígido, por exemplo, plástico, metal, construção cerâmica e assim por diante. O canal de permeado 12 é intercalado entre as membranas 14 e 15 para formar uma folha de membrana 16 que é embrulhada em espiral ao redor do tubo 10 uma ou várias vezes. As bordas da membrana e camada de canal de permeado que não são adjacentes ao tubo de coleta geralmente são vedadas, por exemplo, em um modo convencional com adesivo ou outro dispositivo de vedação para reter ou direcionar o fluxo do permeado para dentro do canal do permeado entre as membranas para o tubo 10. O canal de permeado 12 pode ser uma camada média porosa ou material, por exemplo, uma folha ou tira de pano poroso, feltro, tela ou outro material poroso. As membranas 14 e 15 podem ser materiais de folha flexível que são materiais semipermeáveis a

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49/106 sólidos separados e dispersos, dependendo do tamanho dos materiais dispersos. As membranas podem ser materiais de folha polimérica microporosa, por exemplo, folhas microporosas de películas termoplásticas. Um espaçador de canal de alimentação 17 separa as camadas da folha de enrolamento 16 e sendo usado para introdução do material fluido a ser separado dentro da membrana em espiral 101. Para simplificar esta ilustração, é mostrado apenas um embrulho parcial da folha de membrana 16 ao redor do tubo 10. Para os fins do presente documento, a dimensão radial 112 do módulo de filtro 101 é ortogonal à dimensão axial 110.

[00143] Com referência às figuras 4-8, nas várias concretizações dos presentes ensinamentos, um elemento de resistência de fluxo pode ser provido no espaço de permeado 13. Para os fins do presente documento, um elemento de resistência de fluxo ou FRE pode ser um componente individual ou vários componentes usados em uníssono, conforme será melhor entendido nas ilustrações não limitantes que se seguem.

[00144] Com referência à figura 4A, uma inserção unitária afunilada

102 é posicionada dentro do tubo de coleta 10. As aberturas do tubo 11 mostradas nesta figura através das quais o permeado é introduzido no espaço interno 13 do tubo 10 a partir da membrana em espiral 101 durante uma operação de filtração são meramente ilustrativas, como o número, frequência e tamanho das mesmas pode variar e diferem na prática. A inserção afunilada 102 possui uma extremidade axial 114 próxima à entrada do tubo 10 possuindo um diâmetro em seção transversal que é maior que aquele da extremidade axial oposta 116 próxima à saída do tubo 105. Nesta ilustração, a inserção afunilada 102 geralmente possui uma inclinação negativa (diminuindo) entre suas extremidades 114 e 116. A inserção afunilada 102 pode ter uma construção metálica, plástica, cerâmica ou de outro tipo que é estável e durável no ambiente

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50/106 do permeado. O projeto afunilado da inserção 102 promove um gradiente de queda de pressão mais uniforme como a permeação através da membrana contribui para um fluxo de permeado total ao longo do comprimento axial do tubo de coleta de permeado. Um anel de vedação resiliente ou gaxeta 117, 118 tal como um anel em O está localizado entre a inserção 102 e uma parede interna 119 do tubo de coleta 10 em cada extremidade axial da inserção 102 para reter a inserção na posição lateral dentro do espaço de inserção 13 do tubo 10. Um dispositivo antitelescópico (ATD) 108 é ilustrado como mantendo uma das extremidades longitudinais opostas 121 da inserção 102 no lugar para prevenir movimento longitudinal da mesma.

[00145] Conforme mostrado em mais detalhes na figura 4B, várias ranhuras 120 são providas na superfície da inserção afunilada 102 em cada extremidade axial 114 e 116 da mesma que se estende abaixo do local onde o anel de vedação resiliente 117 ou 118, conforme aplicável é instalado, permitindo passagem do fluido do permeado sob o anel de vedação e ao longo da superfície externa 121 da inserção unitária afunilada 102 abaixo do anel de vedação. Esta ilustração mostra as ranhuras na extremidade do lado de entrada 114 da inserção afunilada 102, contudo, será apreciado que uma configuração ranhurada similar é aplicada na extremidade axial oposta da inserção 102 para permitir que o permeado escoe pela região onde o anel de vedação 118 é empregado para reter a extremidade axial 116 na posição lateral fixa em relação à parede interna 119. Conforme mostrado na figura 4A, o ATD também pode incluir um dispositivo de vedação de anel resiliente 108A ajustado dentro da entrada 107 do espaço interior 13 do tubo 10. Ranhuras (não mostradas) podem ser providas na porção de superfície do ATD se estendendo para a entrada do tubo 10, similar as que são providas na inserção 102 para permitir escoamento para dentro do espaço do tubo

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13. Um sistema de retenção do ATD similar pode ser usado na extremidade oposta da inserção 102 para estabilizar ambas as extremidades opostas da inserção 102.

[00146] A figura 4C ilustra uma extremidade axial alternativa 114A para a inserção afunilada 102 que é configurada para intertravamento mecânico com uma porção correspondente do ATD 108 (não mostrado). Para reduzir a queda de pressão através do ATD a extremidade da inserção foi modificada. Cortes de 60 graus foram colocados no centro das extremidades para ajudar a distribuir o fluxo para o perímetro da inserção.

[00147] A figura 4D ilustra uma extremidade axial alternativa 114B para a inserção afunilada 102 que é configurada para intertravamento mecânico com a porção correspondente do ATD (não mostrado). As extremidades axiais opostas da inserção 102 são removidas e ranhuras 117A são aumentadas sob os locais onde os anéis em O 117 são recebidos. Para manter a inserção 102 nesta concretização, aletas finas centradas 114B são aglutinadas nas suas extremidades.

[00148] A inserção afunilada 102 possui um efeito significativo nas taxas de fluxo de recirculação de permeado diminuindo as taxas de fluxo para manter uma queda de pressão significativa, por exemplo, aproximadamente 200 kPa(2 bars), através das membranas. Em comparação à inserção de diâmetro constante, a inserção afunilada 102 possui resultados extremamente similares. O aumento do diâmetro da inserção, isto é, diminuição da área de fluxo dentro do tubo de permeado, resulta em uma diminuição na taxa de fluxo necessária para manter uma queda de pressão significativa, por exemplo de aproximadamente 200 kPa (2 bars). Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que o eixo afunilado negativamente ou inserção resulte em um aumento gradual na área de fluxo, o que cria uma pressão maior na entrada e uma pressão menor na saída do tubo de coleta de permeado. A inserção

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52/106 afunilada é projetada para acomodar o fluxo do permeado adicionado a jusante do tubo do permeado, bem como, criando a queda de pressão significativa desejada, por exemplo, uma queda de pressão de aproximadamente 200 kPa (2 bars).

[00149] Com referência à figura 5, em outra concretização, esferas 19 são condicionadas dentro do espaço do tubo de coleta de permeado 13 em posições relativamente imóveis definindo espaços intersticiais para canalização do permeado através do tubo. O elemento de resistência de fluxo no tubo de coleta apresenta o efeito de induzir uma queda de pressão no espaço do permeado entre a entrada e a saída do mesmo. O FRE amortece a contrapressão de fluido exercida contra o lado do permeado das membranas durante fases de fluxo inverso, permitindo que contrapressão branda e mais uniforme seja aplicada ao longo do comprimento da membrana. As esferas podem ser esferas plásticas ocas ou sólidas separadas, contas de vidro, esferas cerâmicas sólidas, esferas de metal sólido ou oco, esferas de compósito e similares. Os elementos de resistência de fluxo não são limitados às formas geométricas esféricas. O material de resistência de fluxo seria estável em e inerte em relação ao ambiente de fluido. Espaço vazio intersticial suficiente é reservado no tubo condicionado 10, de modo que o fluxo de permeado à frente possa ser mantido.

[00150] Com referência à figura 6, o elemento de resistência de fluxo pode ser alternativamente um misturador estático 20, por exemplo, um impulsor estendendo-se radialmente fixado para rotação em uma barra girável que é axialmente inserida dentro do espaço 13, e que pode ser mecanicamente acionado em rotação por um motor ou outro dispositivo de acionamento (não mostrado) localizado fora do tubo 10, para agitar o fluido do permeado dentro do tubo 10. Um ou vários misturadores estáticos podem ser dispostos desta forma dentro do tubo 10 para interromper o fluxo laminar do permeado através do tubo 10 em um local

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53/106 simples ou vários locais em intervalos regulares ou irregulares ao longo do comprimento do tubo.

[00151] Com referência às figuras 7 e 8 alternativamente o elemento de resistência de fluxo pode se constituir em uma ou mais chicanas 201 e 202 que se estendem radial e internamente da parede interna 119 do tubo de coleta 10 para o interior do espaço do permeado 13, definido pelo tubo de coleta. Conforme ilustrado na figura 8, nas várias concretizações as várias chicanas 201 e 202 e, assim por diante, podem ser dispostas ao longo da parede interna 119 do tubo de coleta em uma formação em ziguezague, espaçada, ou intervalos irregulares ao longo da direção de comprimento do tubo 10 para induzir fluxo não linear, tal como, um fluxo direcional em serpentina, do permeado através do tubo 10. As chicanas podem ter outras formas e configurações. As chicanas podem ser formadas integralmente na parede interna do tubo de coleta de permeado 10 ou alternativamente elas podem ser retroajustadas no interior das estruturas de tubo de coleta existentes. Por exemplo, chicanas portando inserção conformada geralmente em tubo na sua superfície interna podem ser providas possuindo um diâmetro externo dimensionado em relação ao diâmetro interno de um tubo de coleta existente, para permitir que a inserção seja inserida telescopicamente dentro do tubo de coleta existente.

[00152] Os elementos de resistência de fluxo 18, 20, 201,202 e assim por diante, impedem parcialmente ou obstruem o movimento à frente do permeado através do tubo de coleta 10 e interrompem o fluxo laminar do permeado através do tubo de coleta, tal que a queda de pressão pode ser criada dentro do tubo de coleta ao longo do comprimento do tubo de coleta entre sua entrada e saída. A pressão positiva do lado do permeado pode ser obtida de modo controlado no canal de permeado 12 durante as fases de retirada de incrustação intermitentes e en

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54/106 quanto mantendo o fluxo axial à frente de ambas a corrente de alimentação e correntes de permeado recirculadas. Estes efeitos ajudam na provisão de uma contrapressão positiva, branda e uniforme no lado do permeado da membrana durante fluxo inverso que pode desalojar o bolo constituído no lado do retentado da membrana e permitindo que o mesmo seja varrido para fora por fluxo à frente prolongado da corrente de alimentação.

[00153] Nas várias concretizações e com referência à figura 2, a bomba de permeado 103 e a bomba de corrente de alimentação 109 são controláveis, tal que uma pressão de transmembrana substancialmente uniforme seja mantida entre os lados de retentado e permeado do filtro ao longo de todo comprimento axial da membrana entre a entrada e a saída do módulo. O sistema de filtração compreende válvulas para regular o fluxo de fluido através do sistema. O sistema de filtração pode compreender adicionalmente vários sensores para aquisição de dados sobre o fluido conforme ele escoa através do sistema, uma rede de processamento eletrônico de dados capaz de pelo menos receber, transmitir, processar e registrar os associados à operação das bombas, válvulas e sensores e onde os dados registrados coletados durante o processo de filtração do fluxo são suficientemente compreensivos para permitir controle automatizado do processo de filtração do fluxo.

[00154] A figura 9 é um desenho simplificado de um sistema de microfiltração comparativo sem recirculação cocorrente do permeado. A figura 10 é uma representação gráfica das pressões de fluido em um sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura

9. O lado de alimentação apresenta uma queda de pressão significativa através do sistema em razão da resistência de fluxo que é encontrada conforme o mesmo passa através dos canais de alimentação estreitos dentro do elemento de membrana. O permeado é coletado em um tubo central oco com resistência insignificante. Juntamente com o fato de que

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55/106 as taxas de fluxo do permeado são uma fração das taxas de fluxo do retentado, não existe ΔΡ. Também, o permeado tipicamente é descarregado na pressão atmosférica, de modo que não existe pressão de fluido significativa no lado do permeado do sistema. Um fenômeno típico deste sistema é a grande diferença em TMPs entre a entrada (TMP1) e a saída (TMP2) do sistema.

[00155] A figura 11 é uma representação gráfica das pressões de fluido no modo UTMP, conforme aplicadas ao sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura 2. Uma vez que o permeado é recirculado através do tubo de permeado com um elemento de resistência de fluxo (FRE), por exemplo, o tubo recebe uma inserção afunilada ou uma condicionação de esferas plásticas, uma pressão de fluido mensurável e controlável é introduzida no lado do permeado do sistema de membrana. Isto permite uma TMP essencialmente constante através do comprimento da membrana, independente da velocidade de fluxo cruzado.

[00156] A figura 12 é uma representação gráfica das pressões de fluido quando uma operação de retorno do fluxo é empregada no sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura 2, exceto sem a inclusão de um elemento de resistência de fluxo. O permeado é bombeado de volta para o tubo de permeado a partir do lado de saída. Uma vez que não existe queda mensurável no tubo de permeado, a pressão do permeado será rapidamente equalizada através do comprimento do sistema de membrana. Quando a alimentação de retentado é mantida, grandes variações na grandeza da pressão de retorno de fluido ocorrem em vários pontos ao longo do comprimento do sistema. Neste cenário, o lado de entrada não apresentará retorno de fluxo suficiente para remover eficazmente as fuligens e o lado de saída é submetido à pressões de fluxo inverso que podem ser extremamente prejudiciais a uma membrana de enrolamento em espiral.

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56/106 [00157] A figura 13 é uma representação gráfica das pressões de fluido quando uma operação de retorno de fluxo é empregada em um sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura 2, quando a alimentação é desligada durante o retorno do fluxo. A vantagem deste modo é que uma pressão inversa uniforme é obtida, assim todos os pontos da membrana apresentam essencialmente a mesma taxa de retorno de fluxo e pressões inversas extremas podem ser evitadas. Contudo, uma vez que não existe alimentação à frente positiva durante o retorno do fluxo, o fluxo cruzado está ausente no lado do retentado, assim mesmo que fuligens possam ser desalojadas da superfície, elas não serão eficazmente removidas da interface líquido-membrana. Assim existe uma alta probabilidade de formação de incrustação rápida devido à concentração alta de fuligens na interface, uma vez que pressão de alimentação positiva é recuperada. Também isto é operacionalmente ineficaz uma vez que este modo requer pausa na bomba de alimentação e engajamento da bomba de contrapressão de permeado ou outro dispositivo de contrapressão. Dependendo de como se opera, é obtido um intervalo de retorno de fluxo lento, o que leva a tempos de processo maiores ou uma alteração brusca nas pressões, o que leva à falência da membrana.

[00158] Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria, a incrustação é aumentada quando a força de acionamento tracionando as partículas para a membrana resultando da pressão de transmembrana (TMP) for maior que a capacidade do fluxo de fluido tangencial de escoar para varrer partículas da superfície. Fluxo de microfiltração ótima e passagem requer controle de TMP dentro de uma faixa estreita. Quando TMP for muito baixa, os fluxos serão subótimos e uma TMP alta, podem ocorrer incrustação rápida e irreversível. Sistemas de comparação ilustrados com referência a figura 12 não podem obter o equilíbrio correto a

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57/106 este respeito em relação aos comprimentos axiais substanciais da membrana.

[00159] A figura 14 é uma representação gráfica das pressões de fluido no modo rUTMP permitido por CCPR conforme empregado no sistema de filtração de enrolamento em espiral de acordo com a figura 2. A bomba de alimentação pode ser tornada lenta ou a bomba de recirculação de permeado pode ser agilizada de modo a fornecer pressão em excesso ao lado do permeado do sistema de membrana. Neste caso, um fluxo de retorno de fluxo essencialmente equivalente é obtido através de todo o sistema de membrana, sem pressões inversas em excesso e um método rápido e brando de obtenção do fluxo inverso. O fluxo cruzado amplo do retentado é mantido para retirar as fuligens que são desalojadas da superfície da membrana do lado do retentado.

[00160] A combinação de recirculação de permeado cocorrente e a inclusão de um elemento de resistência de fluido dentro do espaço do permeado dos módulos da membrana de enrolamento em espiral foram obtidas permitindo controle independente da velocidade do fluxo cruzado e pressões da transmembrana, pelo que, permitindo operação da Pressão de Transmembrana Uniforme dentro da membrana em espiral. A combinação também possibilita contracorrente por meio da Pressão de Transmembrana Uniforme Inversa (rUTMP), que é uma modalidade operacional para prolongamento surpreendentemente alto e fluxos e passagens ao longo da membrana. As condições de fluxo de rUTMP resultam em contrafluxo através da membrana, enquanto o fluxo axial é mantido em ambas tubulação de alimentação e de permeado. As contrapressões resultantes e fluxos são brandos e uniformes ao longo do comprimento da membrana, evitando pressão em excesso ou pouca pressão, resultando em reversão ótima da incrustação. Isso resulta em fluxos significativamente maiores e na capacidade de processar de

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58/106 forma eficiente os líquidos com alto teor de sólidos que seriam extremamente problemáticos em um sistema em espiral típico. Também, foi verificado surpreendentemente que os fluxos cruzados podem fornecer resultados aperfeiçoados em termos de fluxo para determinados caldos de fermentação com alto teor de sólidos ou outros materiais de alimentação.

[00161] Os processos de acordo com várias concretizações dos presentes ensinamentos podem obter uma contrapressão uniforme tanto por aumento da velocidade da bomba da bomba de permeado quanto por diminuição da velocidade da bomba de retentado.

[00162] Outra concretização para operação do layout de processo da figura 2 compreende aprisionamento do permeado em um circuito de circulação, no qual uma bomba está incluída no circuito, e criando uma cobertura de pressão por conexão de um recipiente de pressão ao circuito. Isto é realizado por fechamento da conexão do circuito de circulação para o transbordamento em relação ao permeado. Quando do fechamento do transbordamento do permeado em relação à conexão, o permeado é aprisionado no circuito de circulação e se equilibra em pressão. Então o recipiente de pressão é aberto, sendo conectado antes da entrada da bomba. A circulação do permeado continua sempre a mesma enquanto a pressão é aumentada no lado do permeado através de um recipiente pressurizado. Isto permite TMP uniforme ao longo da membrana, mesmo quando a pressão no lado do permeado exceder aquela do lado do retentado, a condição que é neste documento denominada rUTMP. Detalhes adicionais são providos nestes e outros modos de operação úteis do sistema de microfiltração com referência às figuras 15A-15L.

[00163] As figuras 15A-15I mostram passagens de fluxo diferentes do retentado e permeado durante modos operacionais que podem ser conduzidos no sistema de microfiltração dos presentes ensinamentos.

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Embora qualquer um ou mais dos modos ilustrados nestas figuras possam ser incluídos em uma operação de processamento dos presentes ensinamentos, os modos ilustrados nas figuras 15B-15E são de interesse específico de acordo com várias concretizações da presente invenção. Nestas figuras, os fluxos ativos são representados por linhas mais grossas, por exemplo, a corrente de alimentação em direção a e as correntes de permeado e retentado saindo, do módulo de filtração SWM conforme ilustrado na figura 15B. Também, nestas figuras, as válvulas em sombreamento escuro, por exemplo, válvula 43HV45 na figura 15B são fechadas para fluxo e válvulas em sombreamento claro, por exemplo, válvula 43VC60 na figura 15B são abertas para escoamento. [00164] A tabela 14 é um gráfico resumindo os ajustes do equipamento básico para provisão das várias condições operacionais ilustradas nas figuras 15A-15I. Antes do sistema de filtração ser ligado, o fornecimento de glicol e válvulas de retorno das tubulações para o trocador de calor, válvulas de fornecimento de água de diafiltração e válvulas de fornecimento de ar comprimido, para o sistema de filtração são abertos como parte das operações de partida. A instrumentação é ajustada para os parâmetros de partida, tal como indicado na tabela 14. Quando o sistema de filtração é ligado, todas as partes automatizadas (válvulas, bombas, etc.) são ajustadas a um ajuste-padrão preestabelecido. Em uma concretização, o sistema de filtração pode ser preparado para processo por operação primeiro no modo de recirculação de água. O modo de operação de recirculação é o ponto de partida de todos os outros modos de operação. Todos os outros modos transitam a partir da recirculação da água. Portanto, para os dois modos de processo principal, Apenas Fluxo de Alimentação (FFO) e Fluxo de Permeado de Cocorrente (CCPR) os ajustes-padrão são para o modo de recirculação. Uma vez que o processo esteja ponto para operar (diluição e mistura, alimentação em temperatura, etc.) o operador troca os ajustes padrão para

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60/106 ajustes de processo experimental apropriados para operar em outro modo (batelada, diafiltração ou alimentação em batelada).

[00165] O sistema de filtração nas figuras 15A-15I, por exemplo, inclui as membranas em espiral SWM, bomba de permeado 41PF40, bomba de corrente de alimentação 41PF30 e outros componentes, por exemplo, válvulas (43HV41, 43HV45, 43VA40, 43VC60, 43HV42, 42VC60, 41VC62, 72VC60), calibradores de pressão (PI), válvulas controladoras de pressão (PIC), transmissores de pressão (PT), transmissores de temperatura (TT), válvula controladora da temperatura (TIC), medidores de fluxo (FI), transmissores de indicação de fluxo (FIT), válvulas controladoras de fluxo (FIC), tanques de alimentação/coleta (TANK), trocador de calor (HE), transmissor do nível do tanque (LT), válvula controladora de alimentação (LIZ) e outros para provisão de um sistema de separação operacional integrado. Em várias das configurações ilustradas, o módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral SWM é disposto para provisão do fluxo de permeado em cocorrente através do circuito de recirculação de permeado 1501 (por exemplo, vide figuras 15B-15E). Nestas concretizações, uma porção do permeado descarregada na saída do permeado do módulo SWM (isto é, uma extremidade de saída de um tubo de coleta do permeado) é retornada a uma taxa controlável para a entrada do permeado do tubo de coleta do permeado disposto dentro do módulo de filtro SWM. Aspectos do módulo SWM foram ilustrados acima. Uma corrente de alimentação 1502 é bombeada para uma entrada de corrente de alimentação do módulo de filtro SWM em uma taxa controlável. A corrente de alimentação é passada através do trocador de calor HE antes da introdução no módulo de filtro SWM. O retentado deixa o módulo de filtro SWM em uma saída localizada na extremidade axial oposta do módulo SWM.

[00166] Mais especificamente, a figura 15A ilustra condições de alimentação à frente (Modo FFO) sem condições CCPR sendo providas.

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Nenhuma recirculação de permeado cocorrente é provida nesta configuração.

[00167] Com referência à figura 15B, uma configuração de fluxo CCPR é ilustrada para prover condições UTMP em uma membrana em espiral como a condição operacional normal do processo de acordo com a concretização dos presentes ensinamentos. As figuras 15G e 15I que são discutidas em mais detalhes a seguir, também mostram variações neste modo de fluxo.

[00168] Com referência à figura 15C, um sistema de membrana de enrolamento em espiral apresentando o layout de processo ilustrado pode ser usada para implementar concretizações de UTMP nula (nUTMP) de acordo com os presentes ensinamentos. Nenhum permeado é coletado neste modo de operação. A válvula 43VC60, a bomba de recirculação de permeado, e a bomba de alimentação são mantidas em seus ajustes estabelecidos a fim de manter os pontos de ajuste de pressão do lado de alimentação e taxas de fluxo cruzado de ambos o permeado e o retentado. A válvula 43VC60 é fechada durante este modo de operação. Recirculação de permeado cocorrente suficiente é provida para equalizar com a corrente de alimentação, tal que, TMP seja substancialmente zero em qualquer ponto axialmente ao longo da membrana. As configurações de fluxo nUTMP e rUTMP ilustradas nas figuras 15C-15E representam aquelas fases específicas apenas de um processo nUTMP e/ou uUTMP e para o restante do tempo de processo, os fluxos do processo sendo representados por modo CCPR, tal como ilustrado na figura 15B.

[00169] Com referência à figura 15D, um sistema de membrana de enrolamento em espiral possuindo o layout de processo ilustrado alternativamente pode ser usado para implementar concretizações UTMP (rUTMP) inversas de acordo com os presentes ensinamentos. A primeira fase de rUTMP de acordo com cada uma das figuras 15D ou 15E

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62/106 é a provisão das condições de nUTMP, tal como ilustrado na figura 15C. Em uma segunda fase, os ajustes de equipamento indicados na tabela 14 são providos para pressurizar em excesso o lado do permeado do sistema. Especificamente, a válvula de pulsação 43VA40 pode ser aberta para pressurização em excesso do lado do permeado até o fluxo líquido em FD4261 se aproximar de zero, indicando que as condições de retorno de fluxo foram estabelecidas na membrana do módulo SWM. [00170] Com referência à figura 15E, este é um modo alternativo para provisão das condições rUTMP em relação ao ilustrado na figura 15D. A primeira fase de rUTMP de acordo com a figura 15E também é a provisão das condições de nUTMP, tal como ilustrado na figura 15C. Então, o lado de alimentação do sistema é pouco pressurizado usando os ajustes de equipamento, tais como mostrados na tabela 14, indicando que as condições de retorno de fluxo foram estabelecidas na membrana do módulo SWM. Especificamente, a válvula 41VC62 pode ser aberta para permitir desvio do fluxo de alimentação da saída para a entrada da bomba de alimentação, pelo que, reduzindo o fluxo de alimentação para a membrana.

[00171] O controle lógico exemplar para provisão dos modos de operação nUTMP ou rUTMP no sistema de microfiltração das figuras 15CE inclui as etapas que se seguem, com as seguintes definições do regulador:

T20 = tempo de travamento antes de recapacitar o controle automático.

T21 = tempo do ciclo da nUTMP.

T22 = tempo de ciclo do modo 1 da rUTMP.

T23 = tempo de ciclo modo 2 da rUTMP.

T24 = tempo entre o término do ciclo para início do próximo ciclo.

Etapas de Controle Lógico:

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1. Inicie a sequência de nUTMP.

2. Bloqueie a velocidade da Bomba de Alimentação (41PF30).

3. Bloqueie a velocidade da Bomba de Reciclo de Permeado (41PF40).

4. Bloqueie a velocidade da Válvula de Controle de Saída de Retentado (42VC60).

5. Feche a válvula de Controle de Circuito do Permeado (43VC60).

6. Valor diferencial de fluxo (FD 4261) cai abaixo de 0,05 LPM.

7. Se T22 = 0 então vá para etapa 9.

8. Se T22 = X segundo inicie a sub-rotina da rUTMP1.

1. Abra a válvula de pulsação rUTMP (43VA40).

2. Inicie a contagem regressiva de T22.

3. Uma vez que T22 tenha decorrido, feche a Válvula de Pulsação de rUTMP (43VA40).

4. Vá para a etapa 11.

9. Se T23 = 0, vá para a etapa 11.

10. Se T23 = X segundos, inicie a sub-rotina da rUTMP2.

1. Acione a Válvula de Desvio de Retentado (41VC62).

2. Abra a válvula até o valor diferencial de fluxo (FD 4261) alcançar o valor SP. Observação: SP será um fluxo líquido negativo.

3. Uma vez que SP for alcançado, inicie a contagem regressiva de T23.

4. Uma vez que T23 tiver decorrido, feche a Válvula de Desvio do Retentado (41VC62).

5. Vá para etapa 11.

11. Uma vez que o ciclo de tempo tiver decorrido, recapacitar

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64/106 o controle automatizado da Válvula de Controle de Circuito do Permeado (43VC60).

12. Inicie a contagem regressiva de T20.

13. Uma vez que o tempo T20 tiver decorrido, recapacite o controle automatizado da Bomba de Alimentação (41PF30), Bomba de Reciclo de Permeado (41PF40) e Válvula de Controle de Saída do Retentado (42VC60).

14. Termine a sequência de nUTMP ou rUTMP.

15. Inicie a contagem regressiva de T24 para o próximo ciclo. [00172] A figura 15F, assim como a figura 15A ilustra condições de alimentação à frente (Modo FOO) sem condições de CCPR sendo providas. Nenhuma recirculação de permeado em cocorrente é provida nesta configuração. Diferente da figura 15A, as válvulas 41VC60 e 41VH41 são abertas para permitir introdução da água de diafiltração nesta ilustração.

[00173] A figura 15G, assim como a figura 15B, ilustra as condições de CCPR providas. Como uma variação na figura 15B, as válvulas 41VC60 e 41VH41 da figura 15G são abertas para permitir introdução da água de diafiltração nesta ilustração.

[00174] A figura 15H, assim como a figura 15A ilustra apenas as condições de alimentação à frente, sem recirculação do permeado em cocorrente (Modo FFO). Nenhuma recirculação de permeado em cocorrente é provida nesta configuração. Diferente da figura 15A, a válvula de permeado 43VA42 é aberta para permitir desvio de uma porção do permeado para o tanque de espera do retentado 41B20 para reciclagem do permeado para o lado do retentado do sistema.

[00175] A figura 15I, como a figura 15B, ilustra as condições de CCPR que são providas. Como uma variação com relação à figura 15C, na figura 15I a válvula de permeado 43VA42 é aberta para permitir desvio de uma porção do permeado para o tanque de espera do retentado

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41B20 para recirculação do permeado também através do lado do retentado do sistema.

[00176] De acordo com as várias concretizações dos presentes ensinamentos, tal como ilustrado na figura 15B, um fluxo é mantido durante o modo de fluxo de CCPR (UTMP) em cerca de 200 L/m²/h, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 60 L/m2/h ao longo da membrana em espiral durante as fases de separação dos ciclos de filtração.

[00177] Nas várias concretizações, fases de retirada de incrustação (UTMP e/ou rUTMP reduzida ou nula) dos processos de acordo com as concretizações dos presentes ensinamentos são controladas para ocorrerem periodicamente, por exemplo, em intervalos de aproximadamente 1 minuto a 12 minutos por duração de aproximadamente 1 a 60 minutos. O tipo de corrente de alimentação sendo processada pode afetar a seleção destas variáveis. Por exemplo, para algumas correntes de alimentação uma fase de retirada de incrustação pode ser aplicada a cada alguns minutos (por exemplo, algumas proteases) e para uma corrente mais diluída ela pode ser aplicada menos frequentemente, incluindo, por exemplo, aproximadamente a cada hora ou várias horas (por exemplo, água salobra). Nas várias concretizações, durante a retirada da incrustação a pressão da transmembrana (TMP) varia em menos de 40%, por exemplo, menos de 20%, e por exemplo, menos de 10% ao longo de todo o comprimento axial da membrana, quando comparado ao valor da TMP em cada extremidade axial da membrana. Nas várias concretizações, as passagens de retentado e permeado são continuamente mantidas sob pressão positiva, de cerca de 10 a cerca de 6.000 kPa (0,1 a cerca de 60 bars), especificamente de 10 a cerca de 1.000 kPa (0,1 a cerca de 10 bars), durante ciclos de retorno de fluxo. De acordo com as várias concretizações, o processo de filtração pode ser operado em pressões de transmembrana que podem variar de 10 a cerca de 6.000 kPa(0,1 a cerca de 60 bars), por exemplo de cerca de 10 a cerca de

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1.000 kPa(0,1 a cerca de 10 bars), por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 500 kPa(0,1 a cerca de 5 bars) , por exemplo, de 10 a cerca de 100 kPa(0,1 a cerca de 1 bar). O limite inferior da faixa de TMP pode ser determinado pela escolha do sistema de membrana. O termo kPa é definido como uma unidade de pressão correspondendo a 10⁵ Pa. Pressões convencionais podem ser consideradas como estando na faixa de 10 a cerca de 150 kPa (0,1 a cerca de 1,5 bar); contudo, esta faixa pode variar dependendo, por exemplo, da proteína sendo filtrada ou um meio de filtração sendo usado. Pressões altas podem ser consideradas como começando acima de 150 kPa a cerca de 200 kPa (1,5 a cerca de 2 bars). O aparelho e os processos descritos no presente documento podem operar em pressões convencionais e/ou altas.

[00178] Em uma concretização adicional e opcional, de acordo com os ensinamentos da presente invenção o método úmido de limpeza pelo ar pode ser usado como um aperfeiçoamento do processo. O método úmido de limpeza pelo ar pode ser empregado por ingresso periódico de bolhas de ar micronizadas no circuito de recirculação de permeado antes da entrada do módulo de filtração. As bolhas de ar forneceriam uma força extra na remoção da incrustação que pode se acumular no lado do retentado da membrana. Isto fornece a vantagem de uma retirada de incrustação mais eficiente ou perda de fluxo de permeado inverso necessária para prover um nível equivalente de retirada de incrustação. Um sistema orientado verticalmente é preferido para esta concretização opcional envolvendo o método úmido de limpeza pelo ar no qual os escoamentos de líquido são direcionados a montante. Isto facilitaria a purga pelo ar do sistema.

[00179] Exemplos de vários materiais de membrana que podem ser usados nas membranas do processo ou sistema podem compreender polissulfona (PS), polietersulfona (PES), difluoreto de polivinilideno (PVDF), poliarilsulfona, celulose regenerada, poliamida, polipropileno,

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67/106 polietileno, politetrafluoretileno (PTFE), acetato de celulose, poliacrilonitrila, copolímero de vinila, poliamidas, policarbonato ou suas combinações e similares. O tamanho do poro pode variar dependendo do material da membrana e aplicação. Nas várias concretizações, a membrana pode apresentar um tamanho de poro do filtro de cerca de 0,005 mícron a cerca de 0,05 mícron, de cerca de 0,05 mícron a cerca de 0,5 mícron, de cerca de 0,5 mícron a cerca de 1 mícron, de cerca de 1 mícron a cerca de 5 micra, de cerca de 5 micra a cerca de 10 micra, ou de cerca de 10 micra a cerca de 100 micra. Em uma concretização exemplar, a membrana compreende PVDF, a membrana de polissulfona ou poliéter sulfona possuindo um tamanho de poro de cerca de 0,005 a cerca de 5 micrômetros, e especificamente, por exemplo, cerca de 0,00 5 a cerca de 2 micrômetros.

[00180] Embora os presentes ensinamentos sejam ilustrados no presente documento como implementados com membranas de folha em espiral, onde resultados especialmente surpreendente e benéficos são obtidos, será apreciado que os presentes ensinamentos incluem concretizações em outros formatos de filtro, por exemplo, placa e estrutura, tubos cerâmicos, fibra oca, filtro de aço inoxidável ou outras configurações de filtro.

[00181] Nas várias concretizações, um sistema de filtração pode ser regulado por um controlador. O controlador pode desempenhar um papel na regulação dos vários parâmetros do processo de filtração, por exemplo, TMP, CF, taxa de permeação líquida, fluxo, pureza e rendimento. O sistema também pode compreender válvulas que ajudam na regulação do sistema. Um esquema de controle apropriado pode ser determinado com base nas necessidades de filtração ou purificação de compostos de interesse.

[00182] De acordo com as várias concretizações, o sistema de filtração pode compreender vários sensores para aquisição de dados sobre

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68/106 uma amostra de fluido conforme ela escoa através da passagem de processo do fluido. Em várias concretizações o sistema de filtração pode compreender uma rede de processamento eletrônico de dados de pelo menos recepção, transmissão, processamento e registro de dados associados à operação das ditas bombas, válvulas e sensores e os dados registrados coletados durante um processo de filtração do fluxo podem ser suficientemente compreensivos para determinar o controle do processo de filtração.

[00183] De acordo com as várias concretizações, os sensores podem compreender detectores que medem a taxa de fluxo, pressão, concentração, pH, condutividade, temperatura, turvação, absorvência de ultravioleta, fluorescência, índice de refração, osmolaridade, sólidos secos, luz próximo ao infravermelho ou luz infravermelho de transformada Fourier. Tais detectores podem ser empregados para monitorar e controlar o progresso e segurança dos procedimentos de filtração.

[00184] De acordo com as várias concretizações, o sistema pode compreender um sistema de microfiltração que é designado ou adaptado, tal que, o sistema de filtração seja receptivo a automação para autocontrole automatizado parcial ou completo durante uma operação de produção.

[00185] Deve ser entendido pelos versados na técnica que a operação ótima do sistema se fia no conhecimento de como um material de alimentação específico e composto de produto se comportam sob várias condições operacionais e que este conhecimento seja normalmente apreendido através de estudos-piloto e em escala de produção.

[00186] Para um dado conjunto de condições de processo e ajuste de equipamento, o sistema de fabricação pode ser pré amostrado para entendimento empírico de como uma alimentação específica e produto responderão aos vários conjuntos de condições de processo aplicados

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69/106 no sistema exemplificado no presente documento. Por exemplo, tais estudos empíricos podem ser empregados para desenvolver um modelo previsível, que concretiza algoritmos matemáticos, das relações entre os valores de parâmetro percebidos, um ajuste desejado para alterar o valor de um parâmetro operacional e escolha e grau de ajustes a serem feitos nos outros parâmetros operacionais de modo a manter os mesmos constantes durante o ajuste de outro parâmetro. Para implementar tal modelo previsível, o controlador pode compreender um controlador lógico programável (PLC) possuindo acesso ao código do computador, incorporado ao hardware microeletrônico montado na placa mãe ou similar e/ou no software carregado em um computador remoto (não mostrado) em comunicação com o mesmo através do gráfico sob a interface. Módulos de PLC disponíveis comercialmente podem ser modificados para suportar estas funcionalidades com base nos ensinamentos e diretrizes providos no presente documento. O sistema controlador pode ter ambos componentes de hardware e software, que podem ser adaptados para desenvolver e implementar tais algoritmos para controle do processo, conforme exemplificado no presente documento.

[00187] De acordo com as várias concretizações, todos os processos, aparelhos e sistemas descritos no presente documento são aplicáveis aos caldos de fermentação, às indústrias farmacêuticas, químicas, de laticínios, soja e outras indústrias de alimentos e assim por diante. De acordo com as várias concretizações, todos os processos, aparelhos e sistemas descritos no presente documento são aplicáveis às separações de líquido/sólido realizadas nas soluções aquosas de proteínas, polipeptídeos e polímeros produzidos biologicamente, além de compostos de módulo pequeno, que podem estar em uma mistura de vírus ou células (bactérias, fungos, anfíbios, répteis, aves, mamíferos, insetos, plantas ou quimeras), fragmentos de célula, componentes dos meios residuais, biopolímeros indesejados produtos pelas células hospedeiras

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70/106 e contaminantes introduzidos no sistema durante o tratamento do caldo que podem ocorrer na preparação para microfiltração. Os processos, aparelhos e sistemas podem também ser empregados para o processamento de correntes de alimentação que são produzidas durante a recuperação das moléculas desejadas, por exemplo, precipitados, solventes de extratos aquosos e pastas de cristal. Nas várias concretizações, o sistema de filtração pode compreender um aparelho para filtração, contudo, em algumas concretizações referência a um sistema de filtração pode ser usada intercambiavelmente com referência a um aparelho para filtração ou máquina para filtração.

[00188] Nas várias concretizações, os compostos ou componentes de interesse podem ser uma proteína, um polipeptídeo, um ácido nucleico, uma glicoproteína, outro biopolímero ou um composto de molécula pequena. Nas várias concretizações, os compostos podem compreender proteínas terapêuticas, por exemplo, anticorpos, terapêuticos de proteína enzimaticamente ativa (enzimas) e hormônios. Eles também podem compreender, por exemplo, proteínas estruturais, por exemplo, colágeno, elastina e moléculas correlatas. Os hormônios podem incluem, porém não estão limitados a um hormônio de estimulação de folículo, hormônio luteinizante, fator de liberação de corticotropina, somatostatina, hormônio da gonadotropina, vasopressina, oxitocina, eritropoietina, insulina e similares. As proteínas terapêuticas podem incluir, porém não estão limitadas ao fator de crescimento, que é uma proteína que se liga aos receptores na superfície da célula com o resultado primário de ativar a proliferação e/ou diferenciação celular, fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervos, fator de crescimento de fibroblastos, fatores de crescimento similares à insulina, fatores transformadores do crescimento e similares.

[00189] De acordo com várias concretizações as enzimas podem ser

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71/106 produzidas por um processo em escala industrial. Qualquer enzima pode ser utilizada, e uma lista não limitante de enzimas inclui fitases, xilanases, β-glicanases, fosfatases, proteases, amilases (alfa ou beta), glicoamilases, celulases, fitases, lipases, cutinases, oxidases, transferases, reductases, hemiceluloses, mananases, esterases, isomerases, pectinases, lactases, peroxidases, lacases, outras enzimas redox e misturas das mesmas.

[00190] Em algumas concretizações a enzima recuperada é uma hidrolase, que inclui, porém não está limitada às proteases (bacterianas, de fungos, ácidas, neutras ou alcalinas), amilases (alfa ou beta), lipases, celulases e suas misturas, por exemplo, enzimas vendidas sob a marca registrada Purafect®, Purastar®, Properase®, Puradax®, Clarase®, Multifect®, Maxacal®, Maxapem®, e Maxamyl® pela Genencor Division, Danisco US, Inc. (USP 4.760.025 e WO 91/06637); Alcalase®, Savinase®, Primase®, Durazyme®, Duramyl®, Clazinase®, e Termamyl® vendidas pela Novo Industries A/S (Dinamarca).

[00191] As celulases são enzimas que hidrolizam as ligações β-Dgliosídicas nas celuloses. As enzimas celulósicas vêm sendo tradicionalmente divididas em três classes maiores: endoglicanases, exoglicanases ou celobioidrolases e β-glicosidases (J. Knowles e outros, TIBTECH (1987) 5:255-261). Um exemplo de celulase é a Mltifect® BGL, disponível na Genencor Division, Danisco US, Inc.. As celulases podem ser fabricadas das espécies, por exemplo, Aspergillus, Trichoderma, Penicillium, Humicola, Bacillus, Cellulomonas, Thermomonospore, Clostridium e Hypocrea. Várias celulases foram descritas na literatura científica, exemplos incluindo: a partir de Trichoderma reesei, S. Shoemaker e outros, Bio/Technology (1983) 1:691-696, que revelam CBHI; T. Teeri e outros, Gene (1987) 51:43-52, que revela CBHII; M. Penttila e outros, Gene (1986) 45:253-263, que revelam EGI; M. Saloheimo e outros, Gene (1988) 63:11-22, que revelam EGII; M. Okada e outros,

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Appl Environ Microbiol (1988) 64:555-563, que revelam EGIII; M. Saloheimo e outros, Eur J Biochem (1997) 249:584-591, que revelam EGIV; e A. Saloheimo e outros, Molecular Microbiology (1994) 13:219-228, que revelam EGV. Exo-celobioidrolases e endoglicanases das espécies diferentes de Trichoderma foram também descritas, por exemplo, Ooi e outros, 1990, que revelam a sequência de DNAc codificando a endoglicanase F1-CMC produzida por Aspergillus aculeatus; T. Kawaguchi e outros, 1996, que revelam a clonagem e sequenciamento do DNAc codificando beta-glicosidase 1 de Aspergillus aculeatus; Sakamoto e outros, 1995, que revelam a sequencia de DNAc codificando a endoglicanase CMCase-1 de Aspergillus kawachii IFO 4308; e Saarilahti e outros, 1990 que revelam uma endoglicanase de Erwinia carotovara.

[00192] Proteases incluem, porém não estão limitadas à serina, metalo, tiol ou uma protease de ácido. Em algumas concretizações, a protease será uma serina protease (por exemplo, subtilisina). As serina proteases são bem conhecias na técnica e é feita referência a Markland e outros, Honne-Seyler's Z Physiol. Chem (1983) 364:1537 - 1540; J. Drenth e outros Eur J Biochem (1972) 26:177 - 181; Patentes US Números 4.760.025 (RE 34.606), 5.182.204 e 6.312.936 e EP 0 323.299. Dispositivos para medir a atividade proteolítica são revelados em K.M. Kalisz, Microbial Proteinases Advances in Biochemical Engineering and Biotechnology, A. Fiecht Ed. 1988.

[00193] As xilanases incluem, porém não estão limitadas às xilanases de Trichoderma reesei e uma variante da xilanase de T. reesei, ambas disponíveis na Danisco A/S, Dinamarca e/ou Genencor Division, Danisco US Inc., Palo Alto, California, bem como outras xilanases de Aspergillus niger, Aspergillus kawachii, Aspergillus tubigensis, Bacillus circulans, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Neocallimastix patriciarum, Streptomyces lividans, Streptomyces thermoviolaceus, Thermomonospora fusca, Trichoderma harzianum, Trichoderma reesei, Trichoderma

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73/106 viride.

[00194] Exemplos de fitases são Finase L®, uma fitase de Aspergillus SP, disponível na AB Enzumes, Darmstadt, Alemanha; Phyzyme™ XP, uma fitase de E. coli, disponível na Danisco, Copenhagen, Dinamarca e outras fitases por exemplo das espécies que se seguem: Trichoderma, Penicillium, Fusarium, Buttiauxella, Citrobacter, Enterobacter, Penicillium, Humicola, Bacillus e Peniophora.

[00195] Amilases podem ser, por exemplo, das espécies Aspergillus, Trichoderma, Penicillium, Bacillus, por exemplo, B. subtilis, B. stearothermophilus, B. lentus, B. licheniformis, B. coagulans, e B. amyloliquefaciens. Amilases de fungos apropriadas são derivadas de Aspergillus, por exemplo, A. oryzae e A. niger. Proteases podem ser de Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus lentus, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, e das espécies Aspergillus e Trichoderma.

[00196] A lista das enzimas acima se constitui apenas em exemplo e não representa uma lista limitada. Por exemplo, outros organismos hospedeiros produzindo enzima pode incluir Mucor sp, Kluyveromyces sp, Yarrowia sp, Acremonium sp, Neurospora sp, Myceliophthora sp e Thielavia sp. Qualquer enzima pode ser usada nas concretizações de acordo com os presentes ensinamentos, incluindo do tipo selvagem, enzimas recombinantes e variantes de fontes tais como bactérias, fungos, plantas e animais além de enzimas ácidas, neutras ou ativas de pH alcalino.

[00197] De acordo com várias concretizações, este processo pode também ser usado para a purificação dos polímeros produzidos biologicamente, por exemplo, ácido poliacético, ácido poli-hidroxibutírico e compostos similares. Contudo, de modo algum, o método ou aparelho se destina a ser limitado pela preparação ou processamento dos polímeros acima.

[00198] De acordo com várias concretizações, este processo pode

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74/106 também ser usado para a purificação dos compostos de molécula pequena biologicamente produzidos, por exemplo, vitaminas (por exemplo, ácido ascórbico), etanol, propanodiol, aminoácidos, corantes orgânicos (por exemplo, corante índigo), nutracêuticos (por exemplo betaína e carnitina), aromatizantes (por exemplo butirato de butila), fragrâncias (por exemplo, terpenos), ácidos orgânicos (por exemplo, ácidos oxálico, cítrico e succínico), antibióticos (por exemplo, eritromicina), farmacêuticos (por exemplo, estatinas e taxanos), antioxidantes (por exemplo, carotenoides), esteróis e ácidos graxos. Contudo, de forma alguma o método ou aparelho se destina a limitação da preparação ou processamento dos compostos de molécula pequena acima.

[00199] A pureza desejada do componente ou composto de interesse no permeado, retentado ou pasta de célula pode ser, por exemplo, de cerca de 1% a cerca de 25% puro, por exemplo, cerca de 25% a cerca de 50% puro, por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 75% puro, por exemplo, de cerca de 75% a cerca de 90% puro, por exemplo, de cerca de 90% a cerca de 95% puro, por exemplo, de cerca de 95% a cerca de 97% puro, ou de cerca de 97% a cerca de 99% puro.

[00200] De acordo com várias concretizações, o líquido de alimentação para o processo pode ser obtido do organismo de produção ou células de produção. O organismo de produção pode ser um vírus, bactéria ou fungo. As células de produção podem compreender células procarióticas ou eucarióticas. Nas várias concretizações as células de produção podem compreender células bacterianas, células de insetos, células de mamíferos, células de fungo, células de planta ou linhagem de célula das células referidas anteriormente. As linhagens das células podem compreender células de mamíferos, pássaros, anfíbios ou insetos. As células podem ser transformadas ou transfectadas com DNA ou outros ácidos nucleicos de interesse, tal que as células expressam um biopolímero de interesse. Os métodos de transformação da célula e/ou

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75/106 transfecção são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados, por exemplo, na Patente US número 7.005.291 que é incorporada ao presente documento em sua totalidade como referência.

[00201] Nas várias concretizações, o líquido de alimentação pode ser obtido de células não transformadas ou não transfectadas ou de outras fontes, por exemplo, tecido animal ou vegetal, tal que o líquido de alimentação obtido da fonte possa ser escoado através de um aparelho de filtração de múltiplos estágios. Nas várias outras concretizações o líquido de alimentação pode ser obtido de célula transgênica ou organismos, por exemplo, mamíferos transgênicos. Os resultados do processo podem ser independentes do material de partida ou matéria-prima que entra no processo como o líquido de alimentação. O processo pode ser aplicado aos caldos obtidos da extração de matéria vegetal ou animal e intermediário de processo ou formas finais dos produtos que podem compreender pastas de cristal, precipitados, permeados, retentados, pasta de célula ou extratos. Nas várias concretizações a corrente de alimentação a ser separada pode compreender, por exemplo, pelo menos 25%, por exemplo, pelo menos 15%, e, por exemplo, pelo menos 5% de teor de sólidos dispersos.

[00202] De acordo com várias concretizações, um organismo de produção de bactérias pode ser de qualquer espécie bacteriana, por exemplo, espécies Bacillus, Streptomyces ou Pseudomonas, por exemplo de Bacillus subtilis, Bacillus clausii, Bacillus licheniformis, Bacillus alkalophilus, Escherichia coli, Pantoea citrea, Streptomyces lividans, Streptomyces rubiginosus ou Pseudomonas alcaligenes.

[00203] De acordo com as várias concretizações, o sistema de filtração pode compreender um trocador de calor em comunicação de fluido com as correntes de alimentação e permeado para refrigerar as espécies enzimáticas abaixo das temperaturas de ativação até o ponto que

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76/106 tais temperaturas de ativação sejam inferiores em relação às temperaturas ambientes na área de processo. Desta maneira, a autólise das enzimas pode ser prevenida ou inibida durante o processamento. Por exemplo, uma corrente de alimentação compreendendo protease de soro pode ser processada com temperaturas de processos mantidas em uma faixa de temperatura de cerca de 15°C ou menos. Os trocadores de calor podem ser colocados ao longo da tubulação de corrente de alimentação a montante do módulo de membrana e tubulação de permeado a jusante do módulo para esta finalidade.

[00204] Na prática comercial, é frequente e de grande valor dispor um conjunto de elementos de membrana serialmente em um alojamento simples. Por exemplo, podem haver vários elementos de membrana (por exemplo, 4, 6 ou mais) dispostos extremidade a extremidade em um alojamento simples. Isto provê economia versus alojamentos de elemento simples por redução da quantidade de ajustes necessários, montagem total, tubulação, válvulas de controle e instrumentação. Contudo isto cria um problema para filtração de pressão baixa (microfiltração e ultrafiltração). Uma vez que a queda de pressão através de cada elemento é geralmente significativa em comparação a pressão da transmembrana do elemento a montante, 10% ou mais, a pressão da transmembrana pode ser significativamente reduzida nos elementos a jusante. Isto conduz, de modo geral, aos sistemas que operam acima da TMP ótima nos elementos a montante e também restringe o quanto pode ser usado do fluxo cruzado em razão do aumento na TMP. Isto é mais sério na microfiltração onde TMPs menores e fluxos cruzados maiores são frequentemente preferidos para minimização da incrustação. Isto também pode trazer consequências sérias na limpeza, onde a permeação através dos elementos a montante pode se tornar tão alta conforme a membrana fica limpa e recupera seu fluxo de água limpa, que ela definha essencialmente os elementos a jusante da alimentação de

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77/106 limpeza, assim prevenindo exposição aos fluxos cruzados da solução de limpeza necessários para uma limpeza eficaz. O resultado seria uma limpeza incompleta ou tempos de ciclos de limpeza mais longos. [00205] A recirculação do permeado para controlar a pressão da transmembrana se aplica a estas questões. Uma vez que a TMP e o fluxo cruzado podem ser controlados independentemente, a velocidade do fluxo cruzado da alimentação pode ser aumentada ou diminuída sem impacto negativo na TMP. Isto traz vantagens em um elemento simples, porém esta vantagem é acentuada nas séries de elementos. Quanto maior o comprimento da passagem de alimentação, maior a discrepância entre TMPs altas e baixas em cada extremidade do sistema de filtração. Também, para limpeza ou outros processos onde a permeação através do elemento a montante é alta o suficiente para impactar o fluxo cruzado de alimentação nos elementos a jusante, a UTMP para o sistema pode ser diminuída para reduzir a taxa de permeação, pelo que garantindo fluxo cruzado adequado para todos os elementos [00206] Também, determinados projetos de FRE podem ser manipulados para uso em um sistema em série. Uma vez que os tubos de coleta do permeado de um conjunto de membranas em série são interconectados, o fluxo do permeado aumenta conforme o fluxo avança da entrada para a saída de um sistema de filtração. Dependendo da taxa de recirculação do permeado e da contribuição de permeação a partir da filtração, é concebível que o fluxo de permeado total na saída poderia estar muito afastado do fluxo de permeado total (taxa única de recirculação) na entrada. Neste caso, a queda da pressão por comprimento unitário variaria através de todo o sistema, uma vez que a queda de pressão é uma função da velocidade ao quadrado do fluxo. De modo a manter uma queda de pressão mais linear através de todo o sistema de filtração, é necessário um FRE que ofereça menos resistência conforme o fluxo prossegue a jusante do tubo de coleta do permeado. Qualquer

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FRE pode ser ajustado para prover mais ou menos resistência, por exemplo, mancais de esfera podem ter seu tamanho aumentado para reduzir a resistência de fluxo. A inserção afunilada tubular possui a vantagem dupla de não apenas estar pronta para ser projetada para prover uma queda de pressão prevista dentro de uma faixa de fluxo prevista dentro de um elemento, porém também pode ter os diâmetros afunilados ajustados para ser responsável pelo aumento das taxas de fluxo de vários elementos em série. Por exemplo, a área de fluxo do permeado do elemento a jusante seria aumentada pela diminuição do diâmetro da inserção do tubo de permeado, pelo que, reduzindo a resistência ao fluxo, de modo a se responsabilizar pelo aumento da taxa de fluxo devido à permeação através do filtro.

EXEMPLOS [00207] Os exemplos que se seguem representam meramente as várias concretizações dos presentes ensinamentos. Os exemplos não se destinam a limitar os presentes ensinamentos de que forma for.

[00208] Nos exemplos 1-3, foram conduzidos experimentos para determinar o fluxo e passagem de diferentes caldos de Bacillus em um sistema em espiral possuindo layout de processo ilustrado na figura 17, que é similar aos layouts descritos em conexão com as figura 15B-15E com várias modificações. Diferentes vendedores forneceram elementos de membrana e caldos de fermentação diferentes foram experimentados neste sistema de filtração. Com referência à figura 17, um sistema de membrana de enrolamento em espiral apresentando o layout de processo ilustrado foi usado para implementar CCPR e modos de fluxo de inversão intermitente UTMP (rUTMP) de acordo com os presentes ensinamentos. O sistema de filtração ilustrado na figura 17 inclui uma membrana de espiral 1701 (SWM), bomba de permeado 1703, bomba de corrente de alimentação 1709 e outros componentes, por exemplo, válvulas (1706, 1720-1723), calibradores de pressão (PI), transmissores

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79/106 de pressão (PT), válvula controladora, transmissores de temperatura (TT), medidores de fluxo (FI), transmissores de indicação de fluxo (FIT), válvulas controladoras de fluxo (FIC), tanques de alimentação/coleta (TANK), trocador de calor 1715 (HE), válvula controladora de temperatura (TIC), transmissor do nível do tanque (LT), válvula controladora de alimentação (LIZ) e outros para provisão de um sistema de separação operacional integrado. O módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral 1701 é disposto para provisão de fluxo de permeado coorrente através do circuito de recirculação de permeado 1704 incluindo válvula de restrição 1706 e bomba de permeado 1703. A bomba de permeado 1703 é controlável para retornar uma porção do permeado descarregada na saída do permeado 1705 do módulo 1701 (isto é, uma extremidade de saída de um tubo de coleta de permeado) em uma taxa controlável na entrada do permeado 1707 do tubo de coleta de permeado disposto dentro do módulo de filtro 1701. Aspectos do módulo 1701 são ilustrados em maiores detalhes a seguir. A bomba de corrente de alimentação 1709 é provida para alimentar uma corrente de alimentação a ser separada a uma entrada de corrente de alimentação 1711 do módulo de filtro 1701 em uma taxa controlável. A corrente de alimentação é passada através de um trocador de calor 1715 antes da introdução dentro do módulo de filtro 1701. O retentado deixa o módulo de filtro 1701 na saída 1713 localizada na extremidade axial oposta do módulo. A bomba de permeado 1703, a bomba de corrente de alimentação 1709 e as válvulas de controle são mutuamente controladas dos modos descritos no presente documento para prover modos de operação UTMP e rUTMP.

Exemplo 1 [00209] Nas operações 1-4, os experimentos de VCF foram conduzidos em um caldo de fermentação usando membranas de polissulfona (PS) Alfa Laval com tamanho de poro nominal de 0,2 pm. O organismo

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80/106 hospedeiro e a enzima no caldo de alimentação são um caldo de B. subtilis e enzima protease, obtidos como caldo FNA na Genencor Division, Danisco US, Inc.. A temperatura operacional era de 15°C e o pH do caldo era de 5,8, esferas de plástico sólidas de 3 mm de diâmetro foram usadas como um elemento de resistência de fluxo (FRE). Os FRE foram condicionados no tubo de coleta da membrana de enrolamento em espiral até eles encherem o tubo entre suas extremidades axiais e foram mantidos no lugar com placas de disco perfuradas em cada extremidade do tubo. Os modos UTMP e UTMP/rUTMP de operação de filtração foram avaliados. Dois modos diferentes para pressurizar em excesso o permeado foram inicialmente avaliados, os mesmos tornando lenta a bomba de alimentação ou agilizando a bomba de recirculação de permeado.

[00210] As operações 1-4 foram conduzidas sob as condições que se seguem. A Operação 1 era uma operação de controle na qual nenhuma UTMP foi aplicada. A TMP média era de 150 kPa e o fluxo de alimentação era de 9,9 m³/h. Na Operação 2, o modo UTMP foi aplicado apenas sem rUTMP. FRE foi incluído no tubo de coleta do permeado, porém nenhuma fase de retirada de incrustação foi aplicada. A UTMP era de 150 kPa e o fluxo de alimentação era de 11,8 m3/h. Na operação 3, um modo de UTMP/rUTMP foi conduzido com UTMP em 100 kPa e fluxo de alimentação em 12 m3/h. A rUTMP foi realizada por 1 minuto a cada 10 minutos por redução da velocidade da bomba de alimentação. A velocidade da bomba foi reduzida até um fluxo de permeado negativo líquido ser observado. Isto indicou fluxo inverso através da membrana. Na Operação 4, o modo UTMP/rUTMP foi conduzido com UTMP em 100 kPa e fluxo de alimentação em 12 m3/h. rUTMP foi realizada por 1 minuto a cada 10 minutos por aumento da velocidade da bomba de permeado. A velocidade da bomba foi aumentada até um fluxo de permeado negativo líquido ser observado. Isto indicou fluxo inverso através da

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81/106 membrana.

[00211] Os resultados das Operações 1-4 são indicados nas Tabelas

1-4. Os resultados para fluxo em resultados de VCF diferentes são colocados em gráfico nas figuras 18 e 19 e os resultados de passagem são mostrados em gráfico na figura 15. Entre outras verificações, os resultados das figuras 18 e 19 mostram que a adição de UTMP resultou em fluxo mais lento a menos que combinada com rUTMP. A última queda de fluxo foi observada na Operação 3 na qual o modo UTMP/rUTMP foi conduzido envolvendo o ajuste da velocidade da bomba de alimentação. A figura 20 indica que todas as operações empregando UTMP apresentaram aperfeiçoamentos significativos em toda passagem.

Tabela 1

Operação 1		Alfa Laval 0,2 pm, Controle
Permeado (L)	Tempo (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
0	0,00	0,34		34,65		—
10	0,11	0,37		31,27	33,57	118%
20	0,23	0,40		27,64	29,09	88%
30	0,38	0,45		23,64	25,67	76%
40	0,54	0,50		19,64	21,82	72%
50	0,75	0,58		15,27	17,45	70%
60	1,00	0,67		13,53	14,55	82%
70	1,35	0,80		8,29	10,39	73%
80	1,92	1,00		5,89	6,42	70%

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Tabela 2

Opera- ção 2		Alfa Laval 0,2 pm, UTPM
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,10	0,35	6,54	26,40		77%
20	0,29	0,39	6,47	20,07	18,97	98%
30	0,50	0,43	6,8	17,45	17,45	90%
40	0,71	0,48	7,23	15,05	17,45	94%
50	0,95	0,55	7,75	12,65	15,05	89%
60	1,24	0,64	8,33	10,04	12,59	90%
70	1,54	0,76	8,97	7,42	12,09	92%
80	0,29	0,39	10,2	4,15	5,80	88%

Tabela 3

Operação 3		Alfa Laval 0,2 pm, UTMP/rUTMP (fluxo a jusante)
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,10	0,38	6,57	30,55		56%
20	0,22	0,42	6,88	29,24	30,95	100%
30	0,39	0,46	7,16	23,78	20,88	112%
40	0,59	0,52	7,71	18,76	18,70	94%
50	0,80	0,59	7,79	15,49	16,63	100%
60	1,03	0,68	8,55	16,58	16,51	95%
70	1,28	0,81	9,15	13,53	14,08	99%
79	1,55	0,98	9,5	13,09	12,27	94%

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Tabela 4

Opera- ção 4		Alfa Laval 0,2 pm, UTMP/rUTMP (pressão ascendente)
Permeado (L)	Tempo (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,06	0,35	5,98	31,64		96%
20	0,20	0,39	6,17	27,27	25,57	73%
30	0,36	0,44	6,53	22,25	22,65	89%
40	0,54	0,50	6,9	20,51	20,71	98%
50	0,73	0,58	7,5	17,45	18,97	95%
60	0,96	0,69	7,81	13,31	16,06	87%
70	1,30	0,86	9,15	11,35	10,73	93%

[00212] Na tabela 5 que se segue, o VCF obtido, passagem total e concentração através de UF são resumidos para as Operações 1-4. C se refere à concentração de soluto, Co se refere à concentração inicial do soluto, Vo se refere ao volume de alimentação inicial, V se refere ao volume do retentado e σ se refere à rejeição, onde C-Co(Vo/V)^a

Tabela 5

Operação	VCF ob- tido	Passagem total	C	Co	Vo	V	σ
1	0,80	73%	7,57	6	120,6	50,6	0,267657
2	0,76	91%	2,92	2,70	121	51	0,090674
3	0,81	95%	3,1	2,96	122,6	52,6	0,054653
4	0,86	93%	2,91	2,72	111,8	41,8	0,068637

Exemplo 2 [00213] Nas operações 5-11, experimentos VCF foram conduzidos em um caldo de fermentação diferente usando layout de processo similar ou indicado para o Exemplo 1 onde membranas diferentes também

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84/106 foram avaliadas incluindo uma membrana Koch em espiral de tamanho de poro nominal de 1,2 pm como um controle, uma membrana de polissulfona (PS) Alfa Laval de tamanho de poro nominal de 0,2 pm como um controle e também para coleta ativa de permeado e membrana de poliéter sulfona Microdyn com tamanho de poro nominal de 0,05 como um controle e também para coleta ativa de permeado. O organismo hospedeiro usado para produção do caldo de alimentação era caldo de B. subtilis e uma enzima era uma enzima de protease obtida como caldo FN3 da Genencor Division, Danisco US, Inc. A temperatura operacional era de 15°C.

[00214] As operações 5-11 foram conduzidas sob as condições que se seguem. A operação 5 era uma operação de controle usando uma membrana em espiral Koch (Koch Membrane Systems, Inc.) na qual houve apenas coleta de permeado passiva, significando que não houver recirculação de permeado de cocorrente nem UTMP (isto é, nenhuma coleta ativa de permeado). A TMP média era de 150 kPa e o fluxo de alimentação era de 9 m³/h. A operação 6 era um controle usando membrana de polissulfona (PS) de 0,2 pm na qual houve apenas coleta passiva de permeado, significando que não houve recirculação de permeado cocorrente nem UTPM. A TMP média foi de 150 kPa e o fluxo de alimentação foi de 9 m3/h. Na operação 7 uma membrana de polissulfona (PS) de 0,2 pm Alfa Laval foi usada onde um modo UTMP/rUTMP foi conduzido com UTMP em 100 kPa e fluxo de alimentação em 8,4 m3/h. A rUTMP foi realizada por 30 segundos a cada 10 minutos por redução da velocidade da bomba de alimentação. A velocidade da bomba foi reduzida até um fluxo de permeado negativo ser observado. Isto indicou fluxo inverso através da membrana. Na operação 8, uma membrana de polissulfona (PS) Alfa Laval de 0,2 pm foi usada onde um modo UTMP/rUTMP foi conduzido com UTMP a 100 kPa e fluxo de alimentação em 8,2 m3/. rUTMP foi realizada por 5 segundos a cada 2

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85/106 minutos por redução da velocidade da bomba de alimentação. A velocidade da bomba foi reduzida até um fluxo de permeado negativo ser observado. Isto indicou fluxo inverso através da membrana. Na operação 9, uma membrana de poliéter sulfona (PES) Microdyn de 0,05 pm foi usada onde houve apenas a coleta passiva do permeado, significando que não houve recirculação de permeado em cocorrente nem UTMP. A TMP era de 150 kPa e o fluxo de alimentação era de 9,8 m³/h. Na operação 10, uma membrana de poliéter sulfona (PES) Microdyn de 0,05 pm foi usada onde um modo de UTMP/rUTMP foi conduzido com UTMP em 90 kPa e fluxo de alimentação de 8,1 m3/h. rUTMP foi realizada por 5 segundos a cada 2 minutos por redução da velocidade da bomba de alimentação. A velocidade da bomba foi reduzida até um fluxo de permeado negativo ser observado. Isto indicou um fluxo inverso através da membrana. Na operação 11, uma membrana de poliéter sulfona de 0,05 pm Microdyn foi usada onde um modo de UTMP/rUTMP foi conduzido com UTMP em 80 kPa e fluxo de alimentação de 8,1 m3/h. rUTMP foi realizada por 5 segundos a cada 2 minutos por redução da velocidade da bomba de alimentação. A velocidade da bomba foi reduzida até um fluxo de permeado negativo ser observado. Isto indicou um fluxo inverso através da membrana.

[00215] Os resultados das Operações 5-11 são indicados nas Tabelas 6-12. Os resultados para fluxo em resultados de VCF diferentes são colocados em gráfico nas figuras 21 e 22 e resultados da passagem são colocados em gráfico na figura 23. Entre outras averiguações, os resultados nas figuras 21-21 mostram que a adição de UTMP forneceu fluxos mais lentos a menos que combinada com UTMP. A figura 23 indica que todas operações usando UTMP apresentaram aperfeiçoamentos significativos em toda passagem. A última queda do fluxo foi observada nas operações 7, 8, 10 e 11 nas quais o modo UTMP/rUTMP foi conduzido.

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Tabela 6

Operação 5		Koch 1,2 pm, controle
Permeado (L)	Tem po (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem (%)
5	0,05	0,35		33,45	39,67
10	0,10	0,36	6,18	29,05	31,17	49%
15	0,17	0,38		24,84	26,72	56%
20	0,25	0,40	6,48	21,78	23,38	64%
30	0,44	0,45	6,93	16,95	18,70	66%
40	0,70	0,50	7,25	13,31	14,23	63%
50	1,08	0,57	7,75	9,6	9,49	62%
60	1,50	0,67	8,65	6,87	8,73	56%
70	2,17	0,80	9,31	4,58	5,45	63%

Tabela 7

Operação 6		Alfa Laval 0,2 pm, controle
Permeado (L)	Tempo (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)
10,00	0,09	0,37		27,71	40,4
20,00	0,24	0,41		20,95	30,3
30,00	0,44	0,45		17,02	24,8
40,00	0,66	0,51		14,40	22,0
50,00	0,92	0,58		12,00	19,8
60,00	1,24	0,67		9,82	17,6
70,00	1,66	0,80		7,42	15,3
80,00	2,28	1,00		5,45	12,8

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Tabela 8

Operação 7		Alfa Laval 0,2 pm, UTMP/rU- TMP (fluxo a jusante - 30s/10m)
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,08	0,34	5,27	31,85	43,64	67%
20	0,23	0,38	5,42	33,38	25,67	64%
30	0,37	0,42	5,91	35,78	25,92	61%
40	0,50	0,48	6,31	20,51	27,56	71%
50	0,64	0,55	6,49	19,85	24,70	77%
60	0,80	0,64	7,21	18,55	23,80	85%
70	0,98	0,78	7,76	15,49	19,54	87%
80	1,8	1,0	8,81	12,0	18,70	86%

Tabela 9

Operação 8		Alfa Laval 0,2 pm, UTMP/rUTMP (fluxo a jusante - 5s/2m)
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
0	0,05	0,34		43,64
10	0,14	0,37		35,35	40,91	17%
20	0,26	0,41		30,55	30,30	70%
30	0,39	0,46		25,53	27,97	90%
40	0,52	0,53		29,89	27,50	85%
50	0,65	0,62		26,18	27,33	91%
60	0,79	0,75		24,00	27,73	89%
70	0,92	0,95		22,47	26,55	84%

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Tabela 10

Opera- ção 9		Microdyn 0,05 pm, PES w/P.espaçador, controle
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,08	0,37	5,3	39,27	47,78
20	0,18	0,41	5,67	26,40	34,54	12%
30	0,35	0,47	6,02	18,55	22,15	33%
40	0,55	0,55	6,46	13,53	17,67	39%
50	0,88	0,65	7,26	8,95	11,24	45%
60	1,41	0,81		5,45	6,84	43%

Tabela 11

Operação 10		Microdyn 0,05 pm, PES, UTMP/rUTMP (fluxo a jusante - 5s/2m)
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,07	0,38		40,58	52,36	87%
20	0,18	0,41		40,36	32,73	102%
30	0,29	0,46		39,49	34,63	86%
40	0,38	0,51		37,75	37,19	86%
50	0,49	0,58		36,22	34,91	88%
60	0,59	0,68		33,60	35,00	83%
70	0,70	0,81		30,98	34,36	84%
80	0,83	1,00		26,84	27,97	86%
90	0,98	1,31		19,20	24,47	82%

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Tabela 12

Operação 11		Microdyn 0,05 pm, PES,
UTMP/rUTMP sante - 5s/2m)	(fluxo a ju-
Permeado (L)	Temp o (h)	VCF	Sólidos (%)	Fluxo do permeado (LMH)	Tempo médio de fluxo do permeado (LMH)	Passagem cumulativa (%)
10	0,09	0,37		42,76	41,43	80%
20	0,18	0,40		41,24	39,19	80%
30	0,27	0,45		42,33	38,85	84%
40	0,37	0,45		40,58	36,57	78%
50	0,48	0,58		39,27	35,87	85%
60	0,57	0,67		37,96	36,88	81%
70	0,68	0,80		32,07	34,00	82%
80	0,83	1,00		26,40	24,70	83%

Na Tabela 13 que se segue, VCF obtido, passagem total e concentração via UF são resumidos nas Operações 6-11.

Tabela 13

Operação	VCF ob- tido	Passagem total	C	Co	Vo	V	σ
6	0,80	55%	3,5	2,38	121	51	0,44641
7	0,78	83%	4,68	4,00	116,2	46,2	0,17023
8	0,75	90%	4,54	4,2	108	48	0,096029
9	0,81	42%	6,2	3,7	101,64	41,64	0,578474
10	0,81	83	5,3	4,6	122,2	52,2	0,166539
11	0,80	81	5,06	4,3	120,65	50,65	0,187514

Exemplo 3 [00216] Estudos experimentais foram conduzidos para investigar a distribuição da queda de pressão da entrada para a saída em um tubo de coleta de permeado ajustado com uma inserção afunilada instalada

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90/106 dentro do tubo de coleta como um elemento de resistência de fluxo. Para obter resultados exatos uma membrana real de um sistema de membrana em espiral, Koch Membrane Systems, Inc., foi desenrolada e removida e o tubo de coleta de permeado dentro foi usado separadamente para estes experimentos. O tubo de permeado foi contrafixado, de modo que a água pudesse ser injetada de modo vedado em intervalos regulares ao longo do comprimento do tubo e a pressão local e taxa de fluxo medidas nos sítios de injeção, enquanto as outras aberturas do tubo ao longo do comprimento do tubo foram bloqueadas. O tubo tinha aberturas de entrada e saída em suas extremidades opostas para introdução de água recirculada ou outro permeado de teste e descarga do permeado/água coletados dentro e passando através do tubo específico. Com referência à figura 25, para fins deste experimento, dois tubos de permeado 251 e 252 foram obtidos desta maneira e modificados, tal que, oito (8) sítios de injeção, calibradores de pressão e medidores de fluxo fossem instalados em cada tubo de permeado. Apenas o tubo 251 é mostrado esquematicamente na figura 25, a fim de simplificar a ilustração, o tubo 252 era idêntico ao mesmo. Uma inserção afunilada possuindo a configuração geral conforme mostrada nas figuras 4A e 4D foi instalada em cada tubo de coleta de permeado. Os dois tubos de permeado foram interconectados usando um dispositivo antidistensão telescópica (Alfa Laval). Um dispositivo antidistensão telescópica foi também instalado em cada extremidade externa dos tubos de permeado. O equipamento foi instalado para prover a configuração geral total mostrada na figura 25, na qual taxas de recirculação do permeado cocorrente e injeção de permeado seriam controladas e monitoradas.

[00217] Os testes foram realizados em várias ΔΡ diferentes (340, 320, 300, 350, 200 kPa) e taxas de fluxo de permeado (8 LPM, 22 LPM, 32 LPM). A inserção afunilada tinha um projeto afunilado com diâmetros de 2,31 cm a 2,28 cm e 2,28 cm a 2,26 cm (duas inserções para dois

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91/106 tubos). Os resultados são mostrados nas figuras 26-30. Estas figuras se referem aos calibradores de pressão 1-8 instalados no tubo de permeado 251 (da entrada para saída dos mesmos) e calibradores de pressão 9-16 instalados no tubo do permeado 252 (da entrada para saída dos mesmos) e calibradores de pressão 9-16 instalados no tubo de permeado 252 (da entrada para saída dos mesmos). Conforme mostrado pelos dados nas figuras 26-30, uma queda de pressão significativa e relativamente igualmente distribuída foi observada da entrada inicial para a saída final dos tubos de permeado. Foram também observados como sendo mínimos os efeitos da queda de pressão do ATD localizado entre os dois tubos de permeado 251 e 252, isto é, entre os calibradores de pressão 8 e 9.

Exemplo 4 [00218] Um experimento foi realizado usando equipamento e processo conforme ressaltados na figura 32. O objetivo deste experimento foi demonstrar a eficácia do sistema UTMP/rUTMP em um processo contínuo de estilo industrial.

[00219] Trinta e sete quilos e meio de um caldo de fermentação de Bacillus subtilis, contendo protease alcalina foram colocados em bateladas dentro do tanque de alimentação juntamente com 22,5 kg de água. O sistema foi iniciado e estabeleceu as seguintes condições operacionais:

Pressão da entrada da alimentação: 280 kPa (2,8 bars) Pressão da saída da alimentação: 130 kPa (1,3 bar) Pressão da entrada de permeado: 180 kPa (1,8 bar) Pressão da saída do permeado: 30 kPa (0,3 bar) Temperatura de alimentação: 15°C [00220] Estes ajustes resultaram em uma UTMP de 100 kPa (1 bar) e uma AP de 150 kPa (1,5 bar) em ambos os lados de alimentação e permeado. Ambos alimentação e permeado foram recirculados durante

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92/106 a partida. A membrana usada para este experimento foi a Koch MFK 601 3838 com um espaçador de 2,032 mm (80 mil).

[00221] Uma vez que o sistema estava estável o experimento foi iniciado. Permeado foi enviado a um tanque de coleta. Retentado foi descarregado em uma razão de 4,7 partes de permeado para 1 parte de retentado. A alimentação de um tanque de espera externo foi enviada ao tanque de alimentação do sistema para manter um peso de líquido no sistema total de 60 kg. A alimentação do tanque de espera externo foi realizada usando 166,6 kg de caldo de fermentação de Bacillus subtilis, contendo protease alcalina, com 633 kg de saída. Esta alimentação foi mantida a 10°C.

[00222] O sistema foi ajustado para usar o aspecto da rUTMP periódica, os ajustes da rUTMP foram:

Intervalo entre tempos de ciclo de rUTMP: 3 minutos Duração da rUTMP: 5 segundos

Intensidade da rUTMP: -0,5 LPM fluxo de permeado livre (10 kPa (0,1 bar) de pressão em excesso de permeado) [00223] O experimento foi operado por 6 horas. Os resultados são mostrados nas figuras 32-36.

Exemplo 5 [00224] Um experimento foi realizado usando equipamento e processo conforme ressaltados na figura 15I.

[00225] Este foi um experimento de fluxo crítico, projetado para mostrar o impacto das diferentes UTMPs e APs operacionais.

[00226] O procedimento experimental foi como se segue:

1. Pré forme incrustação na membrana operando por 1 hora nas condições que se espera forneçam o mais alto grau de incrustação. Neste caso foi a UTMP de 150 kPa (1,5 bar) e AP de 80 kPa (0,8 bar).

2. Opere manualmente um ciclo de rUTMP para remover a

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93/106 incrustação. Isto reajusta a membrana para um estado de semiincrustação.

3. Opere uma primeira condição de teste por 30 minutos, retirando uma amostra ao final do ciclo de 30 minutos para verificar a passagem da enzima.

4. Repita as etapas 2 e 3 para todas as condições de teste. [00227] Quarenta quilos de um caldo de fermentação de Bacillus subtilis, contendo protease alcalina, foram inseridos em batelada ao tanque de alimentação com 40 kg de água. O sistema foi iniciado e deixado estabilizar nas seguintes condições de processo:

Pressão da entrada da alimentação: 280 kPa (2,8 bars)

Pressão da saída da alimentação: 200 kPa (2 bars)

Pressão da entrada de permeado: 130 kPa (1,3 bar)

Pressão da saída do permeado: 50 kPa (5 bars)

Temperatura de alimentação: 15°C [00228] Esta condição foi operada por 1 hora para pré formação de incrustação da membrana e então as condições que se seguem foram operadas conforme ressaltado acima:

Condição CF	Tempo Cond. (minuto)	Alimentação Pressão de entrada (Pin) (kPa (bar))	Alimentação Pressão de saída (Pout) (kPa (bar))	Pressão de entrada permeado (kPa (bar))	Pressão de saída de permeado (kPa (bar))	TMP (kPa (bar))	AP (kPa (bar))
1	30	280 (2,8)	20 (2)	230 (2,3)	150(1,5)	50 (0,5)	80(0,8)
2	30	280(2,8)	20(2)	180 (1,8)	100 (1)	100 (1)	80(0,8)
3	30	280(2,8)	20(2)	130 (1,3)	50 (0,5)	150) 1,5)	80 (0,8)
4	30	350(3,5)	20(2)	300 (3)	150 (1,5)	50	150 (1,5)
5	30	350(3,5)	20(2)	250 (2,5)	100 (1)	100 (1)	150

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94/106

Condição CF	Tempo Cond. (minuto)	Alimentação Pressão de entrada (Pin) (kPa (bar))	Alimentação Pressão de saída (Pout) (kPa (bar))	Pressão de entrada permeado (kPa (bar))	Pressão de saída de permeado (kPa (bar))	TMP (kPa (bar))	AP (kPa (bar))
							(1,5)
6	30	350(3,5)	20(2)	200 (2)	50 (0,5)	150 (1,5)	150 (1,5)

[00229] A membrana usada neste experimento era uma Koch MFK601 3838 com um espaçador de 2,03 mm (80 mil).

Os resultados são mostrados nas figuras 37-39.

Exemplo 6

Concentração do Leite Desnatado [00230] Em um tanque de 500 L, 252 kg de água foram adicionados e aquecidos a 50°C. Uma vez que a água estava naquela temperatura, 25 kg de leite em pó desnatado e seco foram adicionados lentamente e deixados misturar com agitação. A solução de leite foi deixada hidratar por 90 minutos a 50°C.

[00231] Noventa dois quilos de alimentação foram bombeados em um plano inclinado MF piloto (um sistema em espiral conforme mostrado nas figuras 15A a 15I) contendo um módulo de membrana de filtração PES de 3.838,05 pm fornecido pela Microdyn Technologies Inc.. O tubo de permeado foi enchido com esferas plásticas de 8 mm que agiram como um FRE. O sistema foi iniciado e prosseguiu até a temperatura sob cndições de UTMP muito baixas (20 kPa (0,2 bar)). Uma vez que o sistema tenha aquecido e a alimentação tiver sido estabilizada em 50°C, um processo de concentração é iniciado. O sistema foi ajustado para os parâmetros que se seguem para concentração do leite.

Temperatura: 50°C

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95/106

Pressão da entrada da alimentação: 250 kPa (2,5 bars)

Pressão da saída da alimentação: 150 kPa (1,5 bar)

Pressão da entrada de permeado: 150 kPa (1,5 bar)

Pressão da saída do permeado: 50 kPa [00232] A alimentação foi constantemente fornecida do tanque de 500 L para reconstituição do volume perdido no permeado que deixa o sistema, de modo que o nível de alimentação do sistema foi mantido a 92 kg através de todo este experimento. O processo foi operado até todos 277 kg do leite desnatado tiverem sido alimentados com um volume residual de 92 kg, resultando em uma concentração de 3 vezes. [00233] Os resultados são mostrados na figura 40.

Exemplo 7

Fluxo Crítico no Concentrado de Leite Desnatado [00234] O leite 3 vezes concentrado gerado conforme descrito no Exemplo 6 foi usado como um experimento para avaliar a passagem e fluxo em várias UTMPs. Para todas as condições, a pressão de contracorrente era de 80 kPa (0,8 bar)e a temperatura de alimentação de 50°C. Permeado e retentado foram continuamente recirculados para o tanque de alimentação, de modo que a composição de alimentação era equivalente através de todo o experimento. O leite foi recirculado em cada condição por 30 minutos.

Condição CF	Tempo Cond. (minuto)	Alimentação Pressão de entrada (Pin) (kPa(bar))	Alimentação Pressão de saída (Pout) (kPa(bar))	Pressão de en- trada permeado (kPa(bar))	Pressão de saída permeado (kPa(bar))	TMP (kPa(bar))	AP (kPa(bar))
1	30	500(5)	420(4,2)	450(4,5)	370(3,7)	50(0,5)	80(0,8)
2	30	500(5)	420(4,2)	400(4)	320(3,2)	100(1)	80(0,8)
3	30	500(5)	420(4,2)	300(3)	220(2,2)	200(2)	80(0,8)
4	30	500(5)	420(4,2)	200(2)	120(1,2)	300(3)	80(0,8)
5	30	500(5)	420(4,2)	100(1)	20(0,2)	400(4)	80(0,8)

Os resultados são mostrados nas figuras 41 e 43.

Exemplo 8

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96/106

Difração do Leite 3 Vezes Concentrado [00235] Após o experimento de fluxo crítico citado acima, uma tubulação de fornecimento de água deionizada foi içada até o tanque de alimentação de plano inclinado MF. O sistema foi deixado estabilizar nos seguintes parâmetros operacionais:

Temperatura: 50°C

Pressão da entrada da alimentação: 230 kPa (2,3 bars) Pressão da saída da alimentação: 130 kPa (1,3 bar) Pressão da entrada de permeado: 150 kPa (1,5 bar) Pressão da saída do permeado: 50 kPa [00236] O permeado foi então enviado a um tanque de coleta de permeado e água foi alimentada continuamente ao tanque de alimentação a fim de manter um peso de 92 kg de alimentação no sistema. Este processo foi operado até 185 kg de permeado serem coletados.

[00237] Os resultados são mostrados na figura 42.

Exemplo 9 [00238] No equipamento ilustrado na figura 15I, um experimento de fluxo crítico foi operado com caldo de alfa-amilase de Bacillus licheniformis. As células foram lisadas com lisozima da Innovapure. O pH do caldo foi ajustado para 10 com NAOH. Aos 40 litros de caldo foram misturados 40 litros de água e deixados alcançar a temperatura de 50°C. A incrustação foi pré formada na membrana por 1 hora com DP de 100 kPa e uma UTMP de 150 kPa (1,5 bar). A membrana foi então submetida a uma fase rUTMP manual por 10 segundos antes do início do experimento. Uma fase rUTMP manual de 10 segundos foi realizada entre cada condição. A membrana usada era Koch MFK 601, membrana de 1,2 um de PES com espaçadores de 2,03 mm (80 mil).

[00239] As condições operacionais que se seguem foram operadas (todas pressões em kPa).

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	Temperatura	Alimentação Pressão de entrada (Pin) (kPa(bar))	Alimentação Pressão de saída (Pout) kPa	Pressão de entrada permeado (kPa(bar))	Pressão de saída permeado (kPa(bar))	AP (kPa(bar))	UTMP
1	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	380 (3,8 bars)	230 (2,3 bars)	150 (1,5 bars)	50 (0,5 bar)
2	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	330 (3,3 bars)	180 (1,8 bars)	150 (1,5 bars)	100 (1 bar)
3	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	280 (2,8 bars)	130 (1,3 bars)	150	150 (1,5 bar)
4	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	230 (2,3 bars)	80 (0,8 bars)	150 (1,5 bar)	200 (2bars)
5	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	380 (3,8 bars)	130 (1,3 bars)	150 (1,5 bar)	50 (0,5 bar)
6	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	330 (3,3 bars)	180 (1,8 bar)	150 (1,5 bar)	10 (1 bar)
7	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	280 (2,8 bars)	130 (1,3 bar)	150 (1,5 bar)	150 (1,5 bar)
8	50°C	430 (4,3 bars)	280 (2,8 bars)	230 (2,3 bars)	80 (0,8 bar)	150 (1,5 bar)	200 (2bars)

[00240] Cada condição foi operada por 20 minutos, quando as amostras de retentado e permeado foram retiradas para análise. Os resultados são mostrados na figura 46.

Exemplo 10 [00241] A figura 24 mostra o impacto dos diferentes modos de operação na passagem total para operações usando a membrana de polissulfona Laval de 0,2 pm (PS) em VCF 1.

[00242] Quatro experimentos foram operados no equipamento ilustrado na figura 44 para testar o desempenho relativo dos quatro diferentes modos de operação: normal (nenhum FRE ou recirculação de permeado), apenas UTMP, UTMP/nUTMP e UTMP/rUTMP. Um caldo de fermentação de protease alcalina de Bacillus subtilis foi usado em todos os casos. Os volumes de batelada e diluições eram os mesmos para todas quatro operações. O mesmo módulo MF de polissulfona 0,2 pm

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98/106 de Alfa Laval foi usado para todos os quatro experimentos.

[00243] As condições operacionais que se seguem foram usadas.

	Normal	UTMP	nUTMP	uUTMP
Pressão de entrada (Pin) de alimentação (kPa(bar))	200(2)	200(2)	200(2)	200(2)
Pressão de saída (Pout) de alimentação (kPa(bar))	100(1)	100(1)	100(1)	100(1)
Pressão de entrada do permeado (kPa(bar))	0	100(1)	100(1)	100(1)
Pressão de saída do per- meado (kPa(bar))	0	10(0,1)	10(0,1)	10(0,1)
Temperatura (°C)	15	15	15	15
AP de alimentação (kPa(bar))	100(1)	100(1)	100(1)	100(1)
TMP (kPa(bar))	150(1,5)	95(0,95)	95(0,95)	95(0,95)
[00244] Quarenta quilos de caldo	foram misturados, em cada experi-

mento, com 80 kg de água até a temperatura de 15°C ser alcançada. Então os experimentos foram iniciados. Permeado foi coletado em um tanque separado e o processo foi operado até o peso de alimentação remanescente do sistema ser de 40 kg, que é equivalente a um VCF de 1,0. O permeado coletado foi ensaiado para protease alcalina e a passagem total para cada experimento foi determinada.

[00245] O ciclo de nUTMP foi operado por 5 segundos a cada 3 minutos. nUTMP foi executada simplesmente por fechamento da válvula de descarga de permeado conforme mostrado na figura 44. Isto permite que a pressão do permeado equalize com a pressão do lado de alimentação para a permeação contínua de alimentação para o permeado o que constitui pressão no lado do permeado uma vez que o circuito de

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99/106 recirculação se torna um circuito fechado. rUTMP foi operada por 5 segundos a cada 2 minutos. O modo de realizar a rUTMP foi conforme descrito anteriormente quando da redução da velocidade da bomba de alimentação.

[00246] A figura 24 também inclui dados da operação 7 do Exemplo 2 (Fluxo a jusante 30s/10m).

Exemplo 11 [00247] Durante o curso do desenvolvimento do processo e equipamento, algumas alterações de projeto foram feitas no equipamento que conduziram às hidrodinâmicas e aspectos de controle aperfeiçoados. As maiores alterações são ilustradas nas figuras que se seguem.

[00248] Figura 17: É um esquema do equipamento de filtração original ajustado para UTMP e rUTMP.

[00249] Figura 44: Mostra uma modificação feita ao equipamento mostrado na figura 17. Ao invés de ter um tanque de permeado no circuito de recirculação de permeado, o circuito de recirculação é fechado. Isto capacita nUTMP por fechamento da válvula de descarga do permeado.

[00250] Figuras 15A a 15I: Representam o equipamento reprojetado, que inclui controle automatizado de UTMP, nUTMP e 2 modos de rUTMP. Os modos originais de rUTMP (reduzindo a velocidade da bomba de alimentação ou aumentando a velocidade da bomba de permeado) podem ainda ser usados, porém o ciclo de rUTMP não seria automatizado.

[00251] Uma vantagem em potencial maior do sistema completamente automatizado ilustrado na figura 15 é um ciclo rUTMP mais real. Na construção original, se a velocidade da bomba de alimentação for reduzida, isto reduzirá a queda de pressão conforme a alimentação passa através do módulo do filtro, assim as pressões de entrada e saída da alimentação não serão reduzidas na mesma quantidade. Presumindo-se que o permeado recircule em uma taxa próxima à constante

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100/106 durante este ciclo, o fluxo inverso será maior na entrada do módulo que na saída.

[00252] De modo contrário, quando a velocidade da bomba de permeado for aumentada, a queda de pressão através do tubo de coleta de permeado aumenta. Presumindo-se que a taxa de recirculação de alimentação esteja em uma taxa próxima à constante, novamente o fluxo inverso será maior na entrada do módulo que na saída. Os gradientes de pressão previstos são ilustrados na figura 45.

[00253] O sistema ilustrado na figura 15 possui controle completamente automático de ambas as bombas e as válvulas de controle de pressão (43VC60 e 42VC60). Isto permite a manutenção da diferença de pressão entre a entrada e a saída do módulo de filtro durante um ciclo rUTMP, conforme revelado na figura 14.

[00254] Legenda do equipamento usado nos Exemplos:

Exemplo 1 - figura 17

Exemplo 2 - figura 17

Exemplo 3 - figura 25

Exemplo 4 - figura 32

Exemplo 5 - figura 15I Exemplos 6 a 8 - figura 15

Exemplo 9 - figura 15

Exemplo 10 - figura 44 [00255] A figura 31 é um gráfico mostrando concretizações não limitantes ilustrativas, como séries 1 a 4 e séries 10 a 15, de acordo com os aspectos acima ou adicionais da presente invenção, com as condições de processo geral associadas a cada cenário sendo indicado.

[00256] A Tabela 14 que se segue mostra ajustes de equipamento exemplares para os vários modos de operação das configurações do sistema de microfiltração ilustrados nas figuras 15A-15I.

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101/106

Tabela 14

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Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 106/157

103/106

ModoFFO

Modo 1 rUTMP Modo 2 rUTMP Diafiltração

Ligada, Velocidade fixa durante fase rUTMP Ligada, Velocidade fixa durante fase rUTMP Ligada, Velocidade controlada por PIC 4260

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Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 107/157

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Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 108/157

105/106

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Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 109/157

106/106 [00257] Outras concretizações dos presentes ensinamentos ficarão claras aos versados na técnica partindo da consideração do presente relatório descritivo e prática dos presentes ensinamentos revelados no presente documento. Pretende-se que o relatório descritivo e exemplos sejam considerados apenas como exemplares e não como limitando as reivindicações. Todas tais referências, patentes e pedidos de patente são incorporados no presente documento, em sua totalidade, como referência.

Claims (10)

1. reivindicações

   1. Sistema de filtração, caracterizado pelo fato de que compreende:

   (a) um módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral, compreendendo:

   uma membrana de enrolamento em espiral, um canal de retentado se estendendo ao longo de um lado do retentado da membrana para receber uma corrente de alimentação de uma entrada da corrente de alimentação e escoamento do retentado axialmente através de um lado de retentado da membrana para a saída de retentado para descarga do módulo;

   um canal de permeado localizado em um lado do permeado da membrana que é oposto ao lado do retentado, para fluxo radial do permeado passando através da membrana para um tubo de coleta de permeado central em comunicação de fluido com o mesmo, dito tubo de coleta contendo, pelo menos, um elemento de resistência de fluxo e definindo um canal de fluido para escoamento do permeado coletado para a saída do permeado para descarga do permeado coletado do módulo e dito tubo de coleta possuindo uma entrada de permeado para introdução de pelo menos uma porção do permeado descarregado de volta dentro do tubo de coleta;

   (b) uma bomba de permeado para retorno de uma porção do permeado descarregado do tubo de coleta de permeado em uma taxa controlável para dentro da entrada do permeado do tubo de coleta;

   (c) bomba de corrente de alimentação para alimentar a corrente de alimentação na entrada de corrente de alimentação em uma taxa controlável, em que a dita bomba de permeado e bomba de corrente de alimentação são mutuamente controláveis;

   (d) um controlador para controle mútuo da bomba de permeado e bomba de corrente de alimentação, tal que as respectivas taxas

   Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 111/157
2. 2/4 de bomba de alimentação e fluxo de permeado para dentro do módulo da membrana sejam mutuamente controláveis e eficazes para prover separação alternada e fases de retirada de incrustação durante uma operação de produção, em que a pressão uniforme da transmembrana é substancialmente mantida axialmente ao longo da membrana durante ambas fases de operação.

   2. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente:

   (e) uma tubulação de água pressurizada em comunicação de fluido com o canal do permeado.
3. 3. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, em que o dito módulo de membrana de filtração de enrolamento em espiral compreende adicionalmente:

   um alojamento possuindo uma primeira e uma segunda extremidades axiais e definindo um espaço anular no qual o tubo de coleta de permeado central está localizado;

   uma folha de membrana de enrolamento em espiral ao redor do tubo de coleta de permeado, dita folha de membrana compreendendo um elemento poroso disposto em camadas entre as folhas de membrana semipermeáveis para definir passagem como um canal de fluxo radial, e um espaçador disposto entre os enrolamentos da folha de membrana para definir o canal de retentado, em que uma borda axial externa e bordas laterais da folha de membrana são vedadas e a borda axial interna da mesma está em comunicação de fluxo de permeado com o dito tubo de coleta de permeado.
4. 4. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita bomba de permeado e a bomba de corrente de alimentação adicionalmente sendo controlável para pressurizar em excesso periodicamente o lado do permeado da membrana em

   Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 112/157

   3/4 relação ao lado de retentado suficiente para gerar contracorrente através da membrana a partir do lado do permeado para o lado do retentado, enquanto mantendo fluxo à frente axial, positivo e codirecional nos canais de retentado e permeado.
5. 5. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dita bomba de permeado é controlável para aumentar a taxa de retorno do permeado descarregado para a entrada do permeado, enquanto a bomba de corrente de alimentação é controlável para manter a corrente de alimentação a uma taxa constante.
6. 6. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elemento de resistência de fluxo é selecionado do grupo consistindo em uma inserção unitária afunilada, um meio poroso colocado dentro de um espaço interno definido por um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, um dispositivo de mistura estático alojado dentro de um tubo de coleta através do qual o permeado escoa, e pelo menos uma chicana estendendo radialmente para dentro de uma parede interna de um tubo de coleta através do qual o permeado escoa.
7. 7. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada.
8. 8. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elemento de resistência de fluxo compreende uma inserção unitária afunilada retida dentro do tubo de coleta por pelo menos um anel de vedação resiliente localizado entre a inserção e uma parede interna do tubo de coleta, e dita inserção unitária afunilada incluindo pelo menos uma fenda estendendo abaixo do dito anel de vedação resiliente permitindo a passagem do fluido sob o anel de vedação e ao longo da superfície externa da inserção unitária afunilada.

   Petição 870180150214, de 09/11/2018, pág. 113/157

   4/4
9. 9. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a membrana possui um tamanho de poro de 0,005 mícron a 5 mícron.
10. 10. Sistema de filtração de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a membrana é selecionada de um PVDF, uma membrana de polissulfona ou poliéter sulfona.