BRPI0818302B1 - Composição - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO. A presente invenção se refere a uma composição a qual compreende os seguintes peptídeos de proteína básica de mielina: MBP 30-44, MBP 83-99; MBP 131-145; e MBP 140-154. A composição pode ser usada para tratar uma doença, particularmente esclerose múltipla e/ou neurite ótica e a invenção também se refere a tais usos e métodos.
Description
A presente invenção se refere a uma composição a qual compreende os peptideos da proteina básica de mielina. A composição pode ser usada para o tratamento de esclerose múltipla.
Esclerose Múltipla (EM) é a condição neurológica incapacitante mais comum que afeta os adultos jovens. Cerca de 85.000 pessoas no Reino Unido têm EM.
Na esclerose múltipla (EM), a inflamação do tecido nervoso causa a perda de mielina, um material graxo que atua como um isolante protetor para as fibras nervosas no cérebro e na medula espinal. Esta perda de mielina, ou desmielinação, deixa várias áreas de tecido de cicatriz, ou esclerose, ao longo das células nervosas. Consequentemente, a esclerose resulta em múltiplos e variados sinais e sintomas neurológicos, geralmente com reincidência e alivio repetido.
Sintomas comuns de EM incluem perda de visão ou visão reduzida, andar sem firmeza e andadura torta, pronúncia indistinta, assim como frequência urinária e incontinência.
Além disso, EM pode causar alterações de humor e depressão, espasmos musculares e paralisia severa.É atualmente aceito de modo geral que EM é uma doença auto-imune mediada pelas células T auto-reativas.
Os tratamentos atuais para EM geralmente suprimem o sistema imune. Por exemplo, um tratamento inclui o transplante de medula óssea juntamente com a administração de fármacos citostáticos e imunossupressores. Esse tratamento é eficaz para alguns pacientes, mas é caro e de risco relativamente alto. Adicionalmente, a administração de citostáticos é considerada controversa no tratamento de MS porque seus efeitos são incertos e os efeitos colaterais potenciais são severos.
O tratamento com interferon-beta (IFNβ) reduz os sintomas de EM em alguns pacientes e é, deste modo, amplamente usado. Entretanto, o mecanismo de ação do interferon-beta é incerto e o tratamento com IFNβ é ineficaz para muitos pacientes. Além disso, o tratamento com IFNβ é composto pelo desenvolvimento de anticorpos anti-IFNβ na maioria do pacientes Giovannoni, G. , Munschauer, F. E., 3a, e Deisenhammer, F. (2002) Neutralising antibodies to interferon beta during the treatment of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 73, 465-469.
Atualmente, um tratamento eficaz para EM não existe. O tratamento é focado meramente na redução de seus sintomas, geralmente pela supressão generalizada do sistema imune. Existe, portanto, uma necessidade critica para uma terapia a qual almeje especificamente as respostas imunes locais associadas com o inicio e progressão da doença. PEPTÍDEOS SINTÉTICOS
Metzler e Wraith (Int. Immunol. 5:1159-1165 (1993)) foram os primeiros pesquisadores a descrever o uso de peptideos sintéticos para induzir a supressão de uma resposta auto-imune no modelo de encefalomielite auto-imune experimental de camundongo (EAE), um modelo in vivo comumente usado de MS. Neste estudo, peptideos derivados de MBP foram administrados pela via intranasal, e foi descoberto que o nivel de supressão da doença se correlacionava com a força antigênica do peptideo usado.
Posteriormente, em 1995, Liu e Wraith (Int. Immunol. 7:1255-1263) demonstraram que também era possivel induzir a supressão de EAE em camundongos pela administração intraperitoneal de peptideos derivados de MBP solúveis. Neste estudo, a supressão das respostas tanto de Thl quanto de Th2 foi alcançada, e foi demonstrado que a administração dos peptideos.- depois do inicio de uma resposta imune poderia levar à supressão da reação imune em progresso.
Entretanto, foi descoberto que nem todos os peptideos capazes de atuar como epitopos de células T são capazes de induzir a tolerância. 0 peptideo da proteina básica de mielina (MBP) 89 - 101 é um antigeno imunodominante depois da imunização e é também um imunógeno muito eficaz tanto em termos de iniciação para a reatividade da célula T quanto de indução de EAE. Entretanto, este peptideo foi demonstrado como sendo ineficaz na indução da tolerância quando administrado em solução (Anderton e Wraith (1998) Eur. J. Immunol. 28:1251-1261).
Os presentes inventores demonstraram anteriormente que existe uma ligação entre a capacidade de um peptideo de se ligar a uma molécula MHC de classe I ou II e ser apresentado a uma célula T sem processamento de antigeno adicional e sua capacidade de induzir tolerância in vivo. Peptideos os quais são independentes do processamento de antigeno (isto é, não requerem processamento de antigeno adicional para se ligar ao MHC) podem ser previstos como sendo tolerogênicos in vivo. Esses peptideos foram chamados de "apitopos", para Epitopos Independentes de Processamento de Antigeno.
O documento WO 02/16410 descreve os seguintes apitopos da proteína básica de mielina (MBP): 30-44, 80-94, 83-99, 81-95, 82-96, 83-97, 84-98, 110-124, 130-144, 131-145, 132- 146 e 133-147.
O documento WO 03/064464 identifica os seguintes peptideos MBP como sendo apitopos: 134-148; 135-149; 136- 150; 137-151; 138-152 e 140-154.
Os presentes inventores descobriram que um "coquetel" de quatro peptideos MBP, todos os quais sendo apitopos, é particularmente eficaz no tratamento de MS. Acredita-se que os quatro peptideos possam exercer um efeito sinergistico quando combinados.
Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição, a qual compreende os seguintes peptideos da proteina básica de mielina: MBP 30-44; MBP 83-99; MBP 131-145; e MBP 140-154.
A composição pode consistir essencialmente de MBP 30- 44, 83-99, 131-145 e 140-154.A composição pode ser usada para tratar ou prevenir uma doença, particularmente esclerose múltipla.
A composição pode ser usada para tratar ou prevenir neurite ótica, particularmente neurite ótica associada com esclerose múltipla.
Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento ou prevenção de esclerose múltipla e/ou neurite ótica pela administração de uma composição de acordo com o primeiro aspecto da invenção a um indivíduo.
No método do segundo aspecto da invenção, a composição pode ser administrada após um protocolo de aumento gradativo de dose.Foi descoberto que dois dos peptideos no coquetel são a ligação de HLA-DQ6 (MBP 30-44 e 131-145) e dois são a ligação de HLA-DR2 (MBP 140-154 e 83-99). 0 uso combinado desses apitopos fornece uma cobertura mais ampla dos diferentes haplótipos do Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC) vistos em pacientes com MS do que a terapia com um único peptideo.
O método do segundo aspecto da invenção pode envolver a administração da composição a um indivíduo HLA-DQ6 ou HLA-DR2 positivo.Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um kit, o qual compreende os seguintes peptideos da proteína básica de mielina: MBP 30-44; MBP 83-99; MBP 131-145; e MBP 140-154 para a administração simultânea, separada ou sequencial. Breve Descrição das Figuras
A Figura 1 é a apresentação de MBP 30-44 por HLA-DQ6 ao clone de célula T MS 49:D3.A Figura 2 é a apresentação de MBP 130-144 por HLA-DQ6 ao clone de célula T MS 17:A2.
A Figura 3 é a apresentação de MBP 139-153 por HLA- DR2a e células L transíectadas com HLA-DR2b ao clone de células T N5:19.A Figura 4 é a resposta proliferativa das células do nódulo linfático após a tolerização com o apitopo MS6
A Figura 5 é a proliferação dos esplenócitos em resposta ao apitopo MS7. Os esplenócitos obtidos de camundongos tratados por administração intranasal de PBS ou apitopo MS7 (83-99).
A Figura 6 é a proliferação dos esplenócitos em resposta ao apitopo MS7. Os esplenócitos obtidos de camundongos tratados por administração subcutânea/intradérmica de PBS ou de apitopo MS7 (83-99).
A Figura 7 é a produção de IFNy e IL-2 pelos esplenócitos obtidos de camundongos tratados por administração subcutânea/intradérmica de PBS ou Apitopo MS7 (83-99)
A Figura 8 é um Exemplo de Tabela de Snellens A Figura 9 são as respostas do PBMC do paciente à proteina básica de mielina humana (MBP)A Figura 10 são as respostas de PBMC do paciente a ATX-MS-1467
A Figura 11 é a comparação da resposta proliferativa da célula T à MBP antes de (visita 1) e após (visita 8) o tratamento com ATX-MS-1467 Descrição Detalhada da Invenção
O primeiro aspecto da invenção se refere a uma composição a qual compreende uma pluralidade de peptideos da proteina básica de mielina.
A proteina básica de mielina (MBP) é uma proteina de 18,5 KDa isolável da massa branca do cérebro humano. A proteina madura tem 170 aminoácidos e a sequência é amplamente disponível na literatura (ver, por exemplo: Chou et al (1986) J. Neurochem. 46:47-53, Figura 1; Kamholz et al (1986), PNAS 83:4962-4966, Figura 2; Patente Americana No. 5.817.629, SEQ ID NO: 1; Roth et al (1987), J. Neurosci. Res. 17:321-328, Figura 4; Medeveczky et al (2006), FEBS Letters 580:545-552, Figura 3B). PEPTIDEOS MBP .
O termo "peptídeo" é usado no sentido normal para significar uma série de resíduos, tipicamente L- aminoácidos, conectados uns aos outros tipicamente por ligações peptidicas entre os grupos a-amino e carboxila dos aminoácidos adjacentes. 0 termo inclui peptideos modificados e análogos de peptideos sintéticos.
Os peptideos usados na composição e no kit da presente invenção podem ser feitos usando métodos guimicos (Peptide Chemistry, A practical Textbook. Mikos Bodansky, Springer- Verlag, Berlim.). Por exemplo, peptideos podem ser sintetizados por técnicas em fase sólida (Roberge JY et al (1995) Science 269: 202-204), clivado da resina e purificados por cromatografia liquida de alta eficiência preparativa (por exemplo, Creighton (1983) Proteins Structures And Molecular Principles, WH Freeman and Co, Nova Iorque ' NY). A sintese automatizada pode ser conseguida, por exemplo, usando o Sintetizador de Peptideo ABI 43 1 A (Perkin Elmer) de acordo com as instruções fornecidas pelo fabricante.
O peptideo pode ser alternativamente feito por meios recombinantes ou por divagem de um polipeptideo mais longo. Por exemplo, o peptideo pode ser obtido por divagem de MBP de comprimento total. A composição do peptideo pode ser confirmada por análise ou sequenciamento de aminoácidos (por exemplo, o procedimento de degradação de Edman).
Os peptideos usados nas composições e kits da presente invenção são os seguintes: MBP 30-44: H-Pro-Arg-His-Arg-Asp-Thr-Gly-Ile-Leu-Asp-Ser-Ile-Gly- Arg-Phe-NH2 MBP 83-99: H-Glu-Asn-Pro-Val-Val-His-Phe-Phe-Lys-Asn-Ile-Val-Thr- Pro-Arg-Thr-Pro-NH2 MBP 131-145: H-Ala-Ser-Asp-Tyr-Lys-Ser-Ala-His-Lys-Gly-Phe-Lys-Gly- Val-Asp-NH2 MBP 140-154: H-Gly-Phe-Lys-Gly-Val-Asp-Ala-Gln-Gly-Thr-Leu-Ser-Lys- Ile-Phe-NH2
Os termos "MBP 30-44", "MBP 83-99", "MBP 131-145" e "MBP 140-154" .englobam peptideo modificado. Por exemplo, os peptideos podem ser modificados, por inserção, eliminação ou substituição de aminoácidos, contanto que a especificidade de ligação ao MHC do peptideo não-modifiçado é retida, juntamente com a sua capacidade de ser apresentado a uma célula T. O peptideo pode, por exemplo, ter 5, 4, 3, 2, 1 ou 0 mutações da sequência não- modif içada .
Alternativamente (ou, além disso), modificações podem ser feitas sem mudar a sequência de aminoácidos do peptideo. Por exemplo, D-aminoácidos ou outros aminoácidos não-naturais podem ser incluidos, a ligação amida normal pode ser substituída por ligações de estrutura éster ou alquil, substituintes N ou C-alquil, modificações de cadeia lateral, e restrições tais como ligações dissulfeto e amida de cadeia lateral ou ligações éster podem ser incluidas. Tais alterações podem resultar em uma maior estabilidade in vivo do peptideo, e um tempo de vida biológico mais longo.
A modificação dos epitopos pode ser efetuada baseando- se nas previsões para a indução de células T mais eficientes derivadas usando o programa "Peptide Binding Predictions" planejado por K. Parker (NIH) o qual pode ser encontrado em http://www-bimas.dcrt.nih.gov/cgi- bin/molbio/ken parker comboform (ver também Parker, K. C et al. 1994. J. Immunol. 152:163).
Peptideos MBP podem ser formulados na composição como formas neutras ou de sal. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido (formados com os grupos amino livres do peptideo) e os quais são formados com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácidos clorídrico ou fosfórico, ou tais ácidos orgânicos como acético, oxálico, tartárico e maleico. Sais formados com os grupos carboxila livre também podem ser derivados de bases inorgânicas como, por exemplo, hidróxidos de sódio, potássio, amónio, cálcio ou férrico, e tais bases orgânicas como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilaminoetanol, histidina e procaina.
A composição da presente invenção pode ser para uso profilático ou terapêutico.A composição pode ser preparada como um injetável, ou como solução liquida ou suspensão; forma sólida adequada para a solução em, ou suspensão em liquido antes de a injeção puder ser preparada. A preparação pode também ser emulsifiçada, ou os peptideos encapsulados em lipossomas. Os ingredientes ativos podem ser misturados com excipientes os quais são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Excipientes adequados são, por exemplo, água, salina (por exemplo, salina tamponada com fosfato), dextrose, glicerol, etanol ou semelhante e combinações suas.
Além disso, se desejado, a composição pode conter quantidades menores de substâncias adjuvantes como agentes de umidificação ou emulsificantes e/ou agentes tamponantes de pH. Os sais tamponantes incluem fosfato, citrato, acetato. Ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio podem ser usados para ajuste de pH. Para estabilização, dissacarideos podem ser usados como sacarose ou trealose.
Na composição, a proporção relativa dos peptideos (MBP 30-44:MBP 83-99:MBP 131-145:MBP 140-154) pode ser aproximadamente 1:1:1:1. Alternativamente, as proporções relativas de cada peptideo podem ser alteradas, por exemplo, para focar na resposta tolerogênica em um subgrupo particular de células T auto-reativas ou se foi descoberto que um peptideo funciona melhor do que os outros, particularmente tipos HLA.
Depois da formulação, a composição pode ser incorporada em um recipiente estéril o qual é a seguir lacrado e armazenado em uma baixa temperatura, por exemplo, de 4 °C, ou ela pode ser liofilizada.
Convenientemente, a composição é preparada como um pó liofilizado. A liofilização permite o armazenamento em longo prazo em uma forma estabilizada. Os procedimentos de liofilização são bem conhecidos na técnica, ver por exemplo http://www.devicelink.com/ivdt/archive/97/01/006.html.
Agentes de carga são comumente usados antes da liofilização, como manitol, dextrana ou glicina.A composição pode ser administrada de modo conveniente como pelas vias oral, intravenosa (quando solúvel em água), intramuscular, subcutânea, sublingual, intranasal, intradérmica ou supositória ou implante (por exemplo, usando moléculas de liberação lenta).
A composição pode ser vantajosamente administrada através das vias intranasal, subcutânea ou intradérmica.O método e composição farmacêutica da invenção podem ser usados para tratar um individuo humano. Tipicamente, um clinico irá determinar a dose efetiva o qual será mais adequado para um individuo individual e irá variar com a idade, peso e resposta do paciente particular.
Em uma modalidade preferida, um protocolo de "aumento gradual de dose" pode ser seguido, onde uma pluralidade de doses é dada ao paciente nas concentrações ascendentes. Tal abordagem pode ser usada, por exemplo, para os peptideos da fosforilase A2 em aplicações imunoterápicas contra a alergia ao veneno de abelha (Müller et al (1998) J. Allergy Clin Immunol. 101: 747-754 e Akdis et al (1998) J. Clin. Invest. 102: 98-106). KITS
Convenientemente, os quatro peptideos MBP podem ser administrados juntos na forma de uma composição misturada ou coquetel. Entretanto, pode haver circunstâncias nas quais é preferível fornecer os peptideos separadamente na forma de um kit, para a administração simultânea, separada, sequencial ou combinada.
Por exemplo, o kit pode compreender os quatro peptideos em recipientes separados, ou dois recipientes, cada um compreendendo dois peptideos. Os conteúdos dos recipientes podem ou não ser combinados antes da administração.
O kit pode também compreender meios de mistura e/ou administração (por exemplo, um vaporizador para administração intranasal; ou uma seringa e agulha para a dosagem subcutânea/intradérmica). O kit pode também compreender instruções para uso.
A composição farmacêutica ou kit da invenção pode ser usado para tratar e/ou evitar uma doença.Particularmente, a composição/kit pode ser usado para tratar e/ou prevenir esclerose múltipla e/ou neurite ótica.
A esclerose múltipla (ES) é o distúrbio neurológico mais comum dentre adultos jovens (20 a 40 anos de idade) afetando por volta de 385.000 pessoas na Europa e 300.000 nos Estados Unidos. É uma doença degenerativa crônica do sistema nervoso central na qual a destruição gradual da mielina ocorre em porções em todo o cérebro e/ou medula espinal, interferindo com a conectividade neural e causando fraqueza muscular, perda de coordenação e distúrbios de fala e visuais.
Depois de 10 anos, depois de metade dos indivíduos os quais são inicialmente diagnosticados com EM de reincidência-alivio (EMRA) descobriram que a frequência das reincidências diminui, porém a inaptidão aumenta. Isto é conhecido como EM progressiva secundária (EMPS). Há a estimativa de que dentro de 25 anos, cerca de 90% das pessoas com EMRA irão progredir para o tipo secundário progressivo. Como com EMRA, EM Progressivo Secundário pode variar amplamente. Para alguns pacientes, o aumento ou progressão da inaptidão é muito gradual, e para outros ela pode ocorrer de maneira mais rápida. Em geral, entretanto, a recuperação dos ataques se torna cada vez menos completa, e sintomas tendem a aumentar e a inaptidão aumenta. Os ataques clinicos se tornam menos pronunciados e as reincidências tendem a desaparecer, porém mais tecido SNC foi agora destruído e o dano acumulado é mais evidente em MRIs.
A composição da invenção pode ser usada para tratar um paciente com início recente de EM, EMRA ou ESPS.A composição da presente invenção pode reduzir ou melhorar um ou mais dos sintomas de EM, os quais incluem perda de visão ou visão reduzida, andar sem firmeza e andadura torta, pronúncia indistinta, frequência urinária e incontinência, alterações de humor e depressão. EMPS pode ser associado com espasmos musculares e paralisia severa. Particularmente, a composição pode melhorar a neurite ótica.
A neurite ótica (ON) é uma inflamação, acompanhada de desmielinização do nervo ótico que supre a retina ocular. É uma condição variável e pode se apresentar com qualquer um dos seguintes sintomas: visão embaçada, perda de acuidade visual, perda da visão de cores total ou parcial, cegueira completa ou parcial e dor atrás dos olhos.
A neurite ótica é um dos sintomas apresentados mais frequentes de esclerose múltipla e é o sintoma mais comum no inicio de MS. Entretanto, ON pode ser atribuida a causas diferentes de MS, como neuropatia ótica isquêmica.
ON se mostra unilateralmente (somente em um olho) em 70% dos casos.Mais tipicamente, a Neurite Ótica primeiramente afeta pessoas com idade entre 15 e 50 anos de idade. Neste grupo de idade, estudos indicam que mais de 50% dos pacientes irão mudar para esclerose múltipla dentro de 15 anos. Como com MS, mulheres são cerca de duas vezes mais prováveis do que os ho9mens de apresentar com ON e a prevalência em pessoas caucasianas é maior do que em outros grupos raciais.
Os principais sintomas da Neurite Ótica são: • Perda de acuidade visual (visão embaçada). • Dor ocular. • Discromatopsia (visão colorida reduzida). • Fosfenos de movimento e som (sensações de flash visual causadas por movimento do olho lateral ou som) . • Sintoma de Uhthoff, a piora dos sintomas com calor ou 5 exaustão.
O tratamento de ON com uma composição e acordo com a invenção pode prevenir, reduzir ou melhorar qualquer um desses sintomas. Para monitorar a progressão de ON, a acuidade visual pode ser convenientemente medida usando uma 10 tabela de Snellens.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção, mas não devem ser construídos como uma limitação desta. A invenção particularmente se refere às modalidades 15 especificas descritas nesses exemplos.
Para os propósitos do Exemplos, os seguintes nomes podem ser usados para os peptideos MBP:
A composição de quatro peptideos é chamada de ATX-MS- 1467 .
Exemplo 1 - Identificação dos epitopos de célula T da proteina básica de mielina HLA-DQ6 restrito Genes MHC de classe II conferem suscetibilidade à esclerose múltipla (Nepom e Ehrlich (1991) Ann. Rev. Immunol. 9: 493-525). Dentre os caucasianos na EuropaSetentrional e Central, Austrália e América do Norte, a associação está ligada à molécula de MHC HLA-DR2 (DR2a [DRB5*0101] e DR2b [DRB1*15O1]5 Haines et al (1998) Human Mol. Genet. 7: 1229-1234). Embora os alelos DR2 e DQ6 de MHC sejam encontrados em diferentes locais, há um desequilíbrio de ligação significativo entre os dois alelos. A concordância entre os dois alelos é de 99%, muito maior do que o esperado se os alelos fossem aleatoriamente reassociados. Consequentemente, a surge a possibilidade de que certos epitopos de células T associados com MS podem ser HLA-DQ6 restritos ao invés de HLA-DR2 restritos.
O objetivo deste estudo foi identificar se os epitopos de células T MBP humanos são apresentados pela molécula HLA-DQ6 aos clones de células T isolados de pacientes MS HLA-DR2 positivos. A ativação de célula T foi medida por o proliferação de célula T usando a incorporação de [ H]- timidina.
Peptideos MBP 30-44, 130-144 e 139-153 foram sintetizados usando L-aminoácidos e quimica F-moc padrão em um sintetizador de peptideo múltiplo Abimed AMS 422. Células Apresentadoras de Antigeno
Células L transfectadas com qualquer um de HLA-DQ6, HLA-DR2a ou HLA-DR2b, ou células Mgar (EACC, Porton Down, UK) as quais expressam HLA-DQ, DP e DR foram usadas como APCs. Clones de células T
Os clones de células T MS 49:D3 e MS 17:A2 foram gerado de pacientes com MS e o clone N5:19 foi gerado de um individuo normal. Todos os três clones foram isolados de individuos DR2 positivos.
Células apresentadoras de antigeno foram incubadas com as várias concentrações de peptideo e de células T apropriadas. A proliferação, e então a ativação das células T foi medida pela incorporação de [3H]-timidina, e expressa como o indice de estimulação (SI = contagens corrigidas por minuto (ccpm) de peptideo contendo cultura/ccpm de cultura sem peptideo). Resultados
Quando o peptideo MBP 30-44 foi apresentado pelas células L transfectadas com HLA-DQ6, o clone de célula T MS 49:D3 forneceu uma resposta proliferativa muito forte (1,5 vez maior do que a das células de controle Mar) na concentração peptidica mais alta (Figura 1) . Quando MBP 130-144 foi apresentado pelas células L transfectadas com HLA-DQ6 uma resposta ainda mais forte foi induzida em células T 17:A2 MS (aumento de 3,24 vezes na proliferação em comparação com as células de controle Mgar - Figura 2).
Um terceiro clone de célula T isolado de um N5:19 individual DR2 respondeu ao epitopo principal MBP 140-154 e a uma série de peptideos 15mer sobreponiveis se espalhando por essa região (138-156) . 0 peptideo 139-153 estimulou a proliferação do clone de célula T N5:19 quando apresentado por células L transfectadas HLA-DR2a, mas não com células L HLA-DR2b transfectadas (Figura 3) . Conclusão
Os clones de célula T isolados de individuos HLA-DR2 positivos respondem aos epitopos de célula T MBP HLA-DQ6 restritos. Isto implica no fato de que a associação de HLA- DR2 com esclerose múltipla não está confinada à restrição de DR2 dos epitopos de célula T MBP, mas também pode ser estrita a DQ6.
Na composição MBP da presente invenção, dois dos peptideos se ligam a HLA-DQ6 (MBP 30-44 e 131-145) e dois se ligam a HLA-DR2 (MBP 140-154 e 83-99). Consequentemente, a terapia com peptideo com esses apitopos pode ser direcionada a indivíduos HLA-DR2 ou HLA-DQ6.
Exemplo 2 - Indução de tolerância com o apitopo MS6 em um camundongo transgênico HLA:DR2 Esse estudo foi projetado para demonstrar que um apitopo (Apitopo MS6), quando apresentado por uma molécula MHC classe II, pode induzir a tolerância imunológica em um modelo de camundongo humanizado de esclerose múltipla. 0 apitopo MS6 é um apitopo selecionado de epitopos de célula T de MBO correspondendo ao MBP 140-154, e é apresentado por MHC classe II em células apresentadoras de antigeno, e pode estimular as células T sem ser processado (ver WO 03/064464). O modelo de camundongo usado foi transgênico para a molécula MHC humana HLA:DR2 (DRB1* 1501) (Madsen et al(1999) Nature Genetics 23:343-347).
A indução da anergia ou alterações na população de células T CD4+ em um camundongo depois da administração de um apitopo pode ser monitorada por uma redução na proliferação de célula T quando desafiada com o antigeno in vivo.
Sintese de peptideo O apitopo MS6 (peptideo MBP 140-154) foi sintetizado usando L-aminoácidos e química F-moc padrão em um sintetizador de peptideo múltiplo Abimed AMS 422.
Camundongos e indução de tolerância Camundongos transgênicos HLA:DR2 com idade entre 8 e 12 semanas foram usados no estudo. Os camundongos foram tolerizados pelo pré-tratamento com 100 μg do apitopo MS6 em 25 μL de salina tamponada com fosfato (PBS) 25 μL de PBS somente, por administração intranasal nos dias -8, -6 e -4 antes da imunização no dia 0.
Após a tolerização, os camundongos foram imunizados subcutaneamente com 100 μL de uma emulsão contendo um volume igual de Adjuvante de Freund Completo (CFA) e PBS contendo 200 μg do Apitopo MS6 e 4 00 μg de Mycobaterium tuberculosis morta por calor. Um grupo controle de camundongo, previamente tolerizado com PBS intranasalmente, foi imunizado sem peptideo.
Aos 10 dias após a imunização subcutânea, a drenagem poplitica e os nódulos linfáticos inguinais foram removidos e a ativação da célula T foi avaliada pela avaliação da proliferação das células T em resposta a várias concentrações de Apitopo MS6. A proliferação foi medida pela incorporação de [3H]-timidina, e expressa como o indice de estimulação (SI = contagens corrigidas por minuto (ccpm) de peptideo contendo cultura/ccpm de cultura sem peptideo).
Resultados Os camundongos de grupo A foram tolerizados com PBS e a seguir imunizados com o Apitopo MSβ responderam ao estimulo antigênico quando redesafiados com o Apitopo MSβ de modo dose-dependente (Figura 4). Com o aumento da concentração do peptideo, o SI aumentou de um número médio de 2,5 para 10. Todos os camundongos nesse grupo demonstraram que PBS administrado intranasalmente não poderia induzir a tolerância ao Apitopo MS6.
Ao contrário, o pré-tratamento intranasal com o Apitopo MSβ teve um efeito profundo na resposta proliferativa dos linfócitos estimulada com este peptideo. Os linfócitos dos camundongos do grupo B foram incapazes de responder a qualquer grau significativo, mesmo na alta concentração de peptideo de 150 μg/mL (média de SI 3, Figura 4). Esses dados sugerem que o Apitopo MSβ induziu a tolerância nos linfócitos de camundongo HLA-DR2.
Os linfócitos extraidos de camundongos, os quais foram pré-tratados e imunizados com PBS (Grupo C) falharam em apresentar qualquer resposta ao Apitopo MSβ (Figura 4). Esta falta de resposta ao peptideo no Grupo C confirma que a resposta proliferativa observada no Grupo A foi de fato uma resposta à imunização com o Apitopo MSβ. Conclusão j.
Esses dados sustentam a hipótese de que um peptideo MBP (Apitopo MSβ) que não requer processamento e se liga às moléculas MHC de classe II HLA:DR2 pode induzir a tolerância quando administrado intranasalmente.
Este estudo investiga a capacidade do Apitopo MS7 (peptideo 83-99 MBP) de induzir a tolerância em camundongos transgênicos duplos expressando HLA:DR2 juntamente com o receptor de célula T para a proteina básica de mielina HLA:DR2 ligada (MBP) ao peptideo (MBP) 82-100.
Esplenócitos desses animais duplamente transgênicos se proliferam in vivo em resposta ao Apitopo MS7. A redução ou anulação da resposta do esplenócito in vitro a um apitopo após a sua administração repetida in vivo indica que um estado de tolerância foi alcançado.
A indução de tolerância foi obtida usando as vias tanto intranasal quanto subcutânea/intradérmica da administração do apitopo. Indução de Tolerância
Os camundongos transgênicos duplos de sexo emparelhado dos grupos de idade 6 ou 7 (8 a 12 semanas) e foram usados. No primeiro experimento, um grupo foi tratado dez vezes intranasalmente com 100 μg de apitopo MS7 em 25 μL de PBS em intervalos regulares por um periodo de três semanas. O grupo de controle recebeu somente PBS. No segundo experimento, a mesma quantidade de peptideo foi dada por administração subcutânea/intradérmica em 100 μL de PBS. O grupo controle recebeu o mesmo volume de PBS.
Ensaio de proliferação Três dias depois da última administração de peptideo ou PBS, os baços foram coletados e as suspensões celulares preparadas. Os esplenócitos foram incubados com 0,5 a 5 μg/mL do ApotipoMS7, e avaliados para a proliferação por incorporação de [3H]-timidina depois de 48, 72 e 96 horas após do cultivo. Os resultados são expressos como indices de estimulação (SI = contagens por minuto (cpm) de cultura contendo antigeno/contagens por minuto sem antigeno). Medição de citocina
No segundo experimento, onde a indução de tolerância foi induzida através da via subcutânea/intradérmica, os sobrenadantes da cultura de células dos esplenócitos foram coletados em 48 e 72 h de cultura, e avaliados em relação à presença de IFN-y e interleucina-2 (IL-2) usando um ensaio de imunossorvência ligado à enzima (ELISA). Resultados
Em todos os três pontos de tempo investigados, os esplenócitos de camundongos tratados com PBS através das vias tanto intranasal e subcutânea/intradérmica mostram a forte proliferação para o Apitopo MS7, a magnitude da resposta aumentando com a concentração do peptideo. Uma forte redução na proliferação foi observada em cultuas de esplenócitos de camundongos tratados com Apitopo MS7 por ambas as vias de administração. Conforme mostrado na Figura 5, depois de 72 h, a SI média observada com culturas contendo 5 pg/mL de Apitopo MS7 foi 17 em camundongos tratados intranasalmente com o Apitopo MS7. Nas culturas correspondentes dos camundongos de controle tratados com PBS, um SI médio de 89 foi observado. Semelhantemente, conforme mostrado na Figura 6, a administração do Apitopo MS7 pela via subcutânea/intradérmica resultou em um decréscimo na SI média de 124 nos animais tratados com PBS para 49 em animais tratados com o Apitopo MS7.
Os niveis de IFNy e IL-2 detectados nos sobrenadantes da cultura de culturas de 48 h são mostrados na Figura 7. O tratamento repetido com o peptideo in vivo é observado como uma redução impressiva na secreção de ambas as citocinas, assemelhando a redução na resposta proliferativa. Conclusão
Esses resultados indicam que a tolerância ao Apitopo MS7 pode ser induzida com sucesso em um modelo de camundongo manipulado para mimetizar o sistema humano e sustentar o seu potencial para uso na terapia de esclerose múltipla. Além disso,a sua eficácia é retida quando administrada pela via subcutânea/intradérmica, a via de escolha para os seres humanos.
Embora a eficácia in vivo dos apitopos MS6 e MS7 tenha sido demonstrada, não é no momento possivel demonstrar a eficácia dos apitopos MSI e MS4. Isto ocorre devido à falta de camundongos transgênicos expressando a molécula HLA-DQ6. Os camundongos expressando a molécula foram criado, porém foi descoberto que eles falham ao gerar células T CD4 no timo e não armam, deste modo, uma resposta imune ao antigeno no contexto de HLA-DQ6.
A combinação dos quatro peptideos MBP 30-44, 131-145, 140-154 e 83-99) foi usada em um estudo de aumento de dose gradativo de fase aberta de ATX-MS-1467 em pacientes com esclerose múltipla progressiva secundária.
Os pacientes foram monitorados em quatro semanas e três meses depois da dose de estudo final para a acuidade visual (isto é, redução na neurite ótica), parâmetros imunológicos e inflamação no SNC.
Exemplo 4A - Monitoramento da acuidade visual A Neurite Ótica (ON) é uma inflamação, com a desmielinização associada do Nervo Ótico que funciona com a retina do olho. ON é um dos sintomas mais frequentemente apresentados de esclerose múltipla, e é o sintoma mais comum no inicio da MS.
Os sintomas tipicos de ON incluem: visão embaçada, perda de acuidade visual, perda de parte ou toda a visão colorida, cegueira completa ou parcial e dor atrás do olho.
O efeito do tratamento com ATX-MS-1467 na neurite ótica resultante do processo neuroinflamatório envolvido em MS foi investigado. ATX-MS-1467 foi administrado seguindo o protocolo de aumento gradual da dose esboçado acima, então um mês após o tratamento a acuidade visual do paciente foi testada usando uma tabela de Snellens padrão (Figura 8).
Os resultados mostram uma melhoria clinicamente significativa na acuidade visual um mês após o tratamento. Isto foi demonstrado na análise do exame de acuidade visual inicial na varredura em comparação com o teste de acompanhamento de um mês. As medições da visibilidade da varredura inicial de 6/24 e 6/9 (nos olhos direito e esquerdo, respectivamente) melhoraram para 6/9 (olho direito) e 6/6 (olho esquerdo) pós-tratamento. A visão do paciente tinha sido inalterada pelos últimos dois anos. Exemplo 4B - Monitoramento dos Parâmetros Imunológicos
Conforme explicado acima, o efeito da terapia do peptideo com um coquetel contendo quatro peptideos apitopos™ da proteina básica de mielina (ATX-MS-1467) foi investigado em pacientes com MS. Cada paciente foi examinado na admissão no teste, até 14 dias antes da 5 primeira dose (visita 1). A primeira dose de 25 μg de ATX-
MS-1467 foi administrada na visita 2, 50 μg na visita 3, 100 μg na visita 4, 400 μg na visita 5 e 800 μg em ambas as visitas 6 e 7. Outros exames foram efetuados nos acompanhamentos de um mês e de três meses (visitas 8 e 9) . 10 A tabela a seguir resume o protocolo e mostra a quantidade de visitas ao clinico feitas por cada paciente juntamente com a dose de peptideo e amostragem de sangue. TABELA 1
As amostras de sangue foram coletadas nas visitas 1 e nas visitas 3 a 9 e testadas para as respostas imunes a vários antigenos, incluindo derivado de proteina purificado (PPD) de Mycobacterium tuberculosis positivo, proteina básica de mielina humana purificada (MBP) e ATX-MS-1467. As respostas imunes a serem medidas incluem a proliferação de células T in vitro, a secreção de citocinas nos sobrenadantes de cultura tecidual e a geração do RNA de citocina. Resultados
Uma resposta significativa ao MBP foi observado, com um pico na proliferação na visita 3 (Figura 9) . Esta foi correlacionada com um pico na secreção do interferon gama. De modo importante, entretanto, o nivel de secreção de interferon gama caiu após a terceira visita e foi até um nivel abaixo do fundo na época da visita 8. Os niveis de IL-10 não modificaram significativamente até a visita 7 em cujo ponto houve um aumento significativo na secreção desta citocina. Os niveis de IL-4, IL-5 e TNF-alfa foram próximos do fundo em resposta ao MBP em todos os pontos de tempo.
Nenhuma resposta proliferativa ou resposta à citocina aumentada foi observada para ATX-MS-1467 (Figura 10). Conclusão
A resposta à MBP foi observada na visita três, demonstrando uma secreção intensificada de IL-2 e de interferon gama, correlacionando-se com um pico na proliferação neste ponto de tempo. Este aumento na resposta é considerado como sendo atribuivel à administração de peptideos.
Entretanto, de modo importante, o aumento temporário na secreção de citocina foi seguido por um retorno para os niveis da linha de base de interferon gama. Também houve um aumento significativo na secreção de IL-10, após a segunda administração de ATX-MS-1467 na dose mais elevada. Foi previamente reportado que, em modelos animais, a imunoterapia especifica com os peptideos sintéticos é eficaz e resulta na indução de células T regulatórias secretoras de IL-10. A indução das células T regulatórias secretoras de IL-10 em camundongos envolve uma resposta transiente aos peptideos com a secreção do interferon gama em baixos niveis (Burkhart et al., 1999 Int * Immunol 11: 1625-1634; Sundstedt et al, 2003 J Immunol 170:1240-1248). Isto é acompanhado por um decréscimo no interferon gama e um aumento concomitante na IL-10. A cinética da secreção de citocina exibida após o tratamento com ATX-MS-1467 efetivamente reproduz o padrão previamente observado em camundongos experimentais, sugerindo que ATX-MS-1467 pode induzir as células T regulatórias secretoras de IL-10. Exemplo 4C - Resposta à MBP é significativamente infrarregulada pelo tratamento com ATX-MS-1467
Seis pacientes com esclerose múltipla progressiva secundária (EMPS) foram admitidos e completaram um teste clinico de fases I/IIa após o protocolo de aumento progressivo de dose dado no Exemplo 4B.
A genotipagem de HLA mostrou que os seis pacientes admitidos no teste representaram uma ampla faixa de haplótipos HLA, incluindo o MS associado com o haplótipo HLA-DR15. A ampla distribuição de HLA-DRB1 representada pelos pacientes admitidos neste teste implica que ATX-MS- 14 67 será seguro e bem tolerado em pacientes MS independentemente de seus genótipos HLA-DR.
O tratamento dos pacientes com ATX-MS-1467 não gerou anticorpos anti-peptidicos. Isto indica que o uso de ATX- MS-1467 é seguro e se correlaciona com a falta de complicações do sitio de injeção ou manifestações alérgicas associadas com o ensaio.
Uma análise completa das respostas das células T mostrou que: a) O tratamento com ATX-MS-1467 não tinha um efeito imunossupressor não-especifico. Isto é claramente mostrado pelo fato de que a resposta imune ao derivado da proteina purificada, um antigeno de Mycobacterium tuberculosis foi mantida (dados não mostrados). b) Tratamento com ATX-MS-1467, usando este protocolo, não levou a uma resposta imune agressiva ou ao ATX-MS-1467 ou proteina básica de mielina (dados não mostrados). c) Comparação da resposta proliferativa à célula T antes da (Visita 1) e após o tratamento (Visita 2) com ATX- MS-1467 revelou uma redução significativa na resposta à proteina básica de mielina (Figura 11). Todos os três individuos os quais responderam à MBP em VI mostraram uma redução na resposta à proteina por V8. Tomando todas as patentes em conjunto, há evidências para uma redução significativa na resposta à MBP de VI a V8 (P = 0,0313). Materiais e Métodos Formulações e Dosagens
Cada um dos quatro peptideos é produzido independentemente sob limitações usando a sintese de peptideo em fase sólida, e purificado usando HPLC. Eles são armazenados liofilizados.
ATX-MS-1467 é uma mistura 1:1:1:1 de Apitopos MSI, MS4, MS6 e MS7 em salina tamponada com fosfato para a administração intradérmica. Duas forças de ATX-MS-1467, designadas ATX-MS-1467A e ATX-MS-1467B contendo 4 mg/mL e 0,5 mg/mL do peptideo foram respectivamente preparados para permitir o aumento gradual de dose. O regime emprega cinco injeções de aumento de dose (25, 50, 100, 400 e 800 μg de dose total) dadas em um intervalo de 7 a 14 dias. Os pacientes então recebem uma segunda dose de 800 μg de 7 a 14 dias após a primeira dose de 800 μg.
Depois de receber todas as seis doses da medicação de estudo, o paciente é avaliado em quatro semanas e em 3 meses depois da dose de estudo final.Teste de Acuidade Visual Uma tabela de Snellens de tamanho padrão para teste em 6 metros é usada, com iluminação por detrás e o paciente sentando a 6 metros de distância (Figura 8).
Cada olho é examinado separadamente para a linha mais baixa na tabela que o paciente é capaz de ler. Isto é então denotado como acuidade visual = 6/(a linha a qual o paciente foi lido). Imunoensaios i) Proliferação de células T:
PBMC criopreservado é estabelecido em culturas de 1 mL contendo 1,5 x 106 células em um a-MEM em placas de cultivo de tecido de 48 poços (Nunc International, Costar, Corning Inc. Nova Iorque EUA). As respostas à MBP e antigenos de peptideo em várias concentrações são monitoradas em um periodo de 10 dias. Os poços de controle não têm antigeno. Depois de 20 h ou 2, 4, 6, 8 e 10 dias de cultura, aliquotas de 100 μL duplicadas de suspensão de células são removidas de cada cultura de 1 mL para medir a proliferação em resposta ao antigeno pela captação de [3H]timidina. ii) Medição das citocinas secretadas (IL-2 e IL-4, IL-5, IL-10, TNF-α e IFN) :
Ensaio de Arranjo de Pérolas Citométrico: Os níveis de citocina no sobrenadante da cultura são determinados usando o Ensaio de Pérola Citométrica (Becton Dickenson Biosciences, Cowley, Oxford, UK) seguindo as instruções do fabricante. Após a aquisição de dados da amostra usando FACS Calibur (BD Biosciences), os resultados são gerados na forma de gráfica e de tabela usando o software BD CBA. Os níveis quantificáveis mínimos de citocina são os seguintes: IL-2 e IL-4 2,6 pgml-1, IL-5 2,4 pgml-1, IL-10 e TNF-α 2,8 pgml-1, IFN-y 7,1 pgml-1.
PCR em tempo real quantitativo para medir o RNA de citocinas (IL-2, IL-10, IFN-y e TNF-OÍ) Para a análise de IL-2, IL-10, IFN-y e TNF-α, as reações de PCR são efetuadas um volume final de 20 μL contendo DNAc, tampão de PCR, MgC12 6,25 mM, dNTP 0,4 mM foram misturados, os iniciadores normal e reverso (concentrações de iniciador normal: IL-2 300 nM, IL-10 600 nM, IFN-y 600 nM, TNF-α 600 nM, concentrações de iniciador reverso: IL-2 600 nM, IL-10 900 nM IFN-y 900 nM, TNF-α 600 nM), 200 nM de sonda FAM-TAMRAe 0,05 U μl-1 de platina Taq- polimerase (Invitrogen). As condições de ciclização são as seguintes: uma etapa de desnaturação inicial a 94 °C por 30 s, seguido por 35 ciclos com 15 s a 94 °C e 1 min a 60 °C. Para a microglóbulina β-2, a mistura de PCR descrita acima foi suplementada com os iniciadores normal e reverso a 0,1 uM, MgC12 3 mM e quantificada com SYBR Green 1 (Molecular Probes Inc., X30000 diluição do estoque). Após uma etapa de desnaturação de 1 min a 95 °C, a amplificação continua com 35 ciclos de 15 s a 94 °C, 1 min a 61 °C e 1 min a 72 °C. As reações de PCR e detecção de fluorescência de amplicons gerada é efetuada em um sistema Optcon 2 (MJ Research, EUA) . A fluorescência de linha de base é estabelecida tomando-se medições do ciclo 1 ao 10. Os valores de Ct são calculados pela determinação do ponto no qual a fluorescência excede 8 a 10 vezes o desvio padrão da linha de base. As amostras são analisadas em duplicata e o número de cópias é calculado a partir de uma curva padrão para cada DNA alvo. Diferenças no número de cópias de entrada de RNA e na sintese de DNAc são corrigidas pela normalização da expressão de citocina para a expressão de β-2 microglobulina.
Tipa geia de HL A A análise da expressão gênica de HLA é efetuada por um polimorfismo conformacional de fita única padrão, técnica da reação em cadeia da polimerase em DNA extraído de leucócitos sanguíneo periféricos. O tipo de HLA de cada paciente é usado para a interpretação dos resultados dos ensaios imunológicos.
Ensaios de Anticorpo Anti-peptídeo do Soro Placas com 96 poços são revestidas com 1 a 10 μg/mL de cada epitopo MSI, MS4, MS6 ou MS7 em pH 9,6 de um dia para o outro a 4 °C. As placas são lavadas quatro vezes com salina tamponada com fosfato, pH 7,2, Tween 0,05% (PBS- Tween) e as placas são bloqueadas com FCS 5% em PBS por 1 h em temperatura ambiente. Os soros são diluidos em 1:100 em PBS-Tween e incubados em poços em duplicata por uma hora em temperatura ambiente. Depois de 4 lavagens, conjugado de IgG anti-humana de cabra-peroxidase de rábano silvestre (Sigma) diluida 1:12000 em PBS é adicionado a cada poço e as placas incubadas por uma hora em temperatura ambiente. Depois de 4 lavagens 0,4 mg/mL de dicloridrato de o- fenilenodiamina (Sigma) mais peróxido de hidrogênio a 30% é adicionado e incubado em temperatura ambiente por 15 - 20 min. 0 desenvolvimento de cor é interrompido com H2SO4 2,0 M (50 μL) e os valores de densidade ótica (ODs) medidos a 490 nm com um leitor de placa de ELISA. Os resultados são reportados como OD para soro diluido em 1:100. Varredura MRI
A inflamação no SNC é investigada usando uma varredura de MRI intensificada por gadolinio. O volume e quantidade das lesões aumentadas são examinados e comparados com a varredura de linha de base.
Várias modificações e variações dos métodos descritos e sistema da invenção serão evidentes para as pessoas 5 versadas na técnica sem sair do escopo e espirito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita juntamente com modalidades preferidas especificas, deve ser entendido que a invenção conforme reivindicada não deve ser indevidamente limitada a tais modalidades especificas. De 10 fato, várias modificações dos modos descritos para efetuar a invenção, os quais são óbvios para as pessoas versadas em quimica ou biologia ou campos relacionados são tencionadas a serem englobadas pela presente invenção. Todas as publicações mencionadas no relatório descritivo acima são 15 aqui incorporadas por referência.
Claims (6)
1. Composição caracterizada pelo fato de consistir dos seguintes peptídeos de proteína básica de mielina: MBP 30-44 conforme definido na SEQ ID NO: 1; MBP 83-99 conforme definido na SEQ ID NO: 2; MBP 131-145 conforme definido na SEQ ID NO: 3; e MBP 140-154 conforme definido na SEQ ID NO: 4; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Uso de uma composição como definida pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratar esclerose múltipla.
3. Uso de uma composição como definida pela reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratar neurite ótica.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para tratamento após um protocolo de aumento de dose gradual.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de o medicamento é para o tratamento de um indivíduo HLA-DQ6 ou HLA-DR2 positivo.
6. Kit caracterizado pelo fato de consistir nos seguintes peptídeos de proteína básica de mielina: MBP 30-44 conforme definido na SEQ ID NO: 1; MBP 83-99 conforme definido na SEQ ID NO: 2; MBP 131-145 conforme definido na SEQ ID NO: 3; e MBP 140-154 conforme definido na SEQ ID NO: 4; e um excipiente farmaceuticamente aceitável para a administração simultânea, separada ou sequencial.
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