BRPI0819223A2 - derivados de 4-benzilamino-1-carboxiacil-piperidina como inibidores de cetp úteis para o tratamento de doenças tais como hiperlipidemia ou arteriosclerose - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 4-BENZILAMINO-1-CARBOXIACIL-PIPERIDINA COMO INIBIDORES DE CETP ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS TAIS COMO HIPERLIPIDEMIA OU ARTERIOSCLEROSE. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I): Em que as variantes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 são definidas neste relatório, e em que o referido composto é um inibidor de CETP, e portanto podem ser empregados para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

Description

W - Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "DERIVADOS DE 4-BENzjLAM|No-1-cARBox|AclL-plpERIDINA COMO INIBIDORES DE CETP ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS TAIS COMO HI- PERLIPIDEMIA OU ARTERIOSCLEROSE".

5 A presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (I): ^~R7 Rl "'+ / IN~ jR2 ,,AyÀ-,, R4 (I)

L 4 onde, h Rl é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou ,,, . j,;e alquila, em que cada cicloalquila, heterociclila, ou aril é opcionalmente subs- 10 tituido com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoÍla, carbamoila, alquil- S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído, H2N-SO2-, ou heterociclila, e em que cada 15 alcanoÍla, alquil-O-C(O)-, alquila, alcóxi, ou heterociclil é ainda opcionalmen- te substituído com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, . cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoila, carbamoila, alquil-S-, alquil- SO-, alquil-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquik) 20 amino dissubstituido, H2N-SO2-, ou heterociclila; R2 é alquila, cicloalquila, cic|oa|qui|-a|quil-, ou alcóxi, onde cada alquila, cicloalquil ou alcóxi é opcionalmente substituido com um a três subs- tituintes selecionados de alquila, alcóxi ou halogênio; R3 é HOC(O)-R9-C(O)- ou HOC(O)-R9-O-C(O)-, 25 R9 é -alquil-, -alquil-cicloalquü-, -heterociclil-, -alquikheterociclik, -heterociclil-alquiP, -alquil-aril-, -cicloalquil-, -cicloalquikalquik, -aril-, -aril- alquil- ou -cic|oa|qui|-a|qui|-; ou, onde cada R9 é opcionalmente substituldo com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro,

carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alqueni- Ióxi, alquikhaloalquüa, carbóxi, carboxiamida, acila, alcanoíla, carbamimidoí- la, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, heterociclila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, ci- 5 cIoalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cjc|oa|quj|-a|quj|-, oxo ou heteroaril- alquil-, em que cada alquila, cic|oa|qui|a, arila, heteroarila, aril-alquik, cicloal- quikalquil-, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituido com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, haloalquila, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, haloal- lO cóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoila, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil- SO-, alquil-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquüa, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído, H2N-SO2-, ou heterocicHIa; com a condição de que R4 e R5 não podem hidrogênio simultaneamente; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, dialquilamino, alcóxi, haloalcóxi; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou um isômero ótico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros óticos.

A presente invenção também se refere a um processo para a preparação desses compostos, ao uso desses compostos e a preparações farmacêuticas contendo tal composto I na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

Extensas investigações farmacológicas mostraram que os com- postos l e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, possuem seletividade pronunciada na inibição da CETP (proteina de transporte do éster de colesterila). A CETP está envolvida no metabolismo de qualquer lipoproteina nos organismos vivos, e têm um papel importante no sistema de transporte reverso do colesterol. lsto é, a CETP chamou a atenção como um mecanismo para prevenir o acúmulo de coIesterol nas células periféricas e para prevenir arteriosclerose.

De fato, tendo em vista que o HDL tem um papel importante no sistema de transporte reverso do colesterol, diversas pesquisas epidemiológicas mostraram que um aumento no CE (éster de co- lesterila) do HDL no sangue representa um dos fatores de risco de doenças

W arteriais coronarianas.

Também já foi explicado que a atividade da CETP varia dependendo da espécie animal, onde a arteriosclerose devida à carga de colesterol é dificilmente induzida em animais com baixa atividade e, ao contrário, facilmente induzida em animais com alta atividade, e que a hiper- 5 HDL-emia e a hipo-LDL (lipoproteina de baixa densidade)-emia são induzi- das no caso de deficiência de CETP, dificultando assim o desenvolvimento de arteriosclerose, que por sua vez Ieva ao reconhecimento da importância do HDL sanguíneo, assim como da importância da CETP que medeia o transporte do CE no HDL para o LDL sanguíneo.

Embora nos últimos anos 10 tenham sido feitas muitas tentativas de desenvolver um fármaco que iniba b tal atividade da CETP, um composto com uma atividade satisfatória ainda não foi desenvolvido. . Para efeitos de interpretação deste relatório, as definições a se- guir são usadas e, onde apropriado, os termos usados no singular também 15 incluem o plural e vice-versa.

Conforme usado neste relatório, o termo "alquila" referere-se uma porção hidrocarboneto ramificada ou não-ramificada completamente saturada.

De preferência a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 20 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono.

Exemplos represen- tativos de alquil incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neo- pentila, n-hexila, 3-metilhexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n- heptila, n-octila, n-nonila, n- decila, e similares.

Quando um grupo alquila 25 inclui uma ou mais ligações insaturadas, ele ser denominado um grupo al- quenila (ligação dupla) ou uma alquinila (ligação tripla). Se o grupo alquila puder ser substituído, ele será de preferência substituido com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarboni- 30 la, carbamimidoíla, alquil-S-, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, H2N-SO2—, alcanoila, ou heterociclila, mais preferivelmente selecionados de hidróxi, ha- logênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, alcóxi, ou amino.

~

B O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromático mo- nociclico ou bicíclico com 6-20 átomos de carbono na porção do anel. De preferência, a arila é um (C6-C1O) arila. Exemplos não limitativos incluem fenila, bifenila, naftila ou tetra-hidronaftila, ainda mais preferivelmente fenila, 5 cada uma delas podendo ser opcionalmente substituida com 1-4 substituin- tes, tais como alquila, haloalquila tal como trifluorometila, cicloalquila, halo- gênio, hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)-O--, aril-O--, heteroaril-O--, amino, acila, tiol, alquil-S--, aril-S--, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, carbamoíla, al- quil-S(O)--, sulfonila, sulfonamido, heterociclila, alquenila, haloalcóxi, cicloal- 10 cóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-SO--, alquil-SO2—, amino, (alquila,

W cicloalquila, aril e/ou aril alquil) amino monossubstituído ou dissubstituido ou H2N-SO2;.

M Além disso, o termo "arila" conforme usado neste relatório, refe- re-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou 15 vários anéis aromáticos que são fundidos entre si, ligados covalentemente, ou ligados a um grupo comum tal como uma porção metileno ou etileno. O grupo de ligação comum também pode ser um carbonila como na benzofe- nona ou oxigênio como no éter difenílico ou nitrogênio como na difenilamina. Conforme usado neste relatório, o termo "alcóxi" refere-se a al- 20 quil-O-, em que alquila é como definida acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butó- xi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, ciclo-hexilóxi-, e similares. De preferência, os grupos alcóxi têm cerca de 1-7, mais preferivelmente cer- ca de 1 a 4 carbonos. 25 Conforme usado neste relatório, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- com 1 a 10 átomos de carbono de configuração reta, ramifi- cada ou cÍclica ou uma combinação das mesmas, iigado à estrutura parental através da funcionalidade carbonila. Tal como grupo pode ser saturado ou insaturado, e alifático ou aromático. De preferência, R no resíduo acila é al- 30 quila, ou alcóxi, ou arila, ou heteroarila. Quando R é alquila então a porção é denominada alcanoila. Também de preferência, um ou mais carbonos no residuo acila podem ser substituidos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto que o ponto de ligação à estrutura parental permaneça no carboni- Ia.

Exemplos incluem, porém sem limitação, acetila, benzoila, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares.

Acila Ínferior re- fere-se a acila contendo um a quatro carbonos. 5 Conforme usado neste relatório, o termo "acilamino" refere-se a acil-NH--, em que "acila" é como definida neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (a|qui|)2NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, a|qui|(heteroari|)-NC(O)-, aril-alquikNHC(O)-, alquil(aril- alquil)-NC(O)-, e similares.

Conforme usado neste relatório, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2-, em que R é hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, aril-alquila, heteroa- ril-alquila, aril-O--, heteroaril-O--, alcóxi, arilóxi, cic|oa|qui|a, ou heterociclila.

Conforme usado neste relatório, o termo "sulfonamido" refere-se a a|qui|-S(O)2-NH-, ari|-S(O)2-NH-, ari|-alqui|-S(O)2-NH-, heteroari|-S(O)2-NH-, heteroari|-alquil-S(O)2-NH-, a|qui|-S(O)2-N(alqui|)-, ari|-S(O)2-N(a|qui|)-, aril- alqui|-S(O)2-N(a|qui|)-, heteroaril-S(O)2-N(a|qui|)-, heteroarr|-alqui|-S(O)2- N(alquil)-, e similares.

Conforme usado neste relatório, o termo "alcoxicarbonila" ou "alquil-O-C(O)-" refere-se a alcóxi-C(O)--, em que alcóxi é como definido neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "alcanoÍla" refere-se a alquil-C(O)--, em que alquil é como definido neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto reto ou ramificado com 2 a 20 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação dupla.

Os grupos alquenila de prefe- rência têm cerca de 2 a 8 átomos de carbono.

Conforme usado neste relatório, o termo "alquenilóxi" refere-se a alquenil-O--, em que alquenila é como definida neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "cicloalcóxi" refere-se a cicloalquil-O--, em que cicloalquila é como definida neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "heterociclila" ou "hete-

- .

rociclo" refere-se a um grupo ciclico aromático ou não aromático, completa- mente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído, que é, por e- xemplo, um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, um sistema de anel bicíclico de 7 a 12 membros ou um sistema de anel tricíclico de 10 a 15 5 membros, que tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomos de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroáto- mos de nitrogênio e enxofre também podem ser opcionalmente oxidados. O 10 grupo heterociclico pode estar preso a um heteroátomo ou a um átomo de

W carbono. Grupos heterocíclicos monocÍclicos exemplificativos incluem pir- + rolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, 15 tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetra- hidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, piperazinila, piperidinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetra- hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfoli- 20 nil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-lj-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5- tiadiazolidin-2-ila, e similares. Gmpos heterocíclicos biciclicos exemplificativos incluem indolila, di-hidroidolüa, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, benzotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, deca- 25 hidroquinolinila, isoquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, decah idroisoquinolin j- la, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, couma- rinila, benzopiranila, cinnolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopi- ridinil (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinil] ou furo[2.3- b]piridinila), di-hidroisoindolila, 1,3-dioxo-1,3-di-hidrojsojndo|-2-i|a, di- 30 hidroquinazohnil (tal como 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinil), ftalazinila, e simi- lares. Grupos heterociclicos triciclicos exemplificativos incluem carba-

.

zoIila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acridini- la, fenantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xantenila, carbolinila, e similares. Quando a heterociclila é aromática, esta porção é denominada "heteroaril". 5 Conforme usado neste relatório, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel monocíciico ou biciclico de 5 a 14 membros ou um sis- tema de anel poHcíclico fundido de 5 a 14 membros, tendo 1 a 8 heteroáto- mos selecionados de N, O ou S. De preferência, a heteroarila é um sistema de anel de 5 a 10 membros. Grupos heteroarila tipicos incluem 2- ou 3- 10 tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, ~ 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetra- r- zolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4- , ou 5-pirazinila, 2- pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila. 15 O termo "heteroarila" também se refere a um grupo no qual um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de Iigação está no anel heteroaromáti- co. Exemplos não limitativos incluem porém sem limitação, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indo|jzinj|a, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- 20 indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carba- 25 zolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou lO-fenantridinüa, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- , 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou lO-fenatrolinila, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3- , 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 1O-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 1O- 30 fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqui- nolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ou 11- 7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-,

4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazolo[4,3-d]- oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3- d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9- furo[3,4-c]cinolini1a, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3- 5 c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1 ,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou B-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H- pirrolo[1,2-b][2]benzazapiniL Grupos heteroaril fundidos tipicos incluem, po- lO rém sem limitação, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5- , 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzQtiazo[i|a.

Um grupo heteroarila pode ser monocíclico, bicíclico, triciclico ou policíclico, de preferência monocÍcIico, biciclico ou triciclico, mais preferivel- mente monociclico ou bicíclico.

O termo "heterociclila" refere-se ainda grupos heterocíclicos já definidos neste relatório substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes seleciona- dos dos grupos que consistem nos seguintes: alquila; haloalquila, hidróxi (ou hidróxi protegido); halo; oxo, isto é, =0; amino, (alquila, cjc|oa|quj|a, aril e/ou aril alquil) amino monossubstitu- Ído ou dissubstituído tal como alquilamino ou dialquilamino; alcóxi; cic|oa|qui- |a; a|quenj|a; carbóxi; heterociclo-óxi, em que heterociclo-óxi denota um gru- po heterocíclico ligado através de uma ponte de oxigênio; alquil-O-C(O)"-; mercapto; HSO3; nitro; ciano; sulfamoíla ou sulfonamido; arila: alquii-C(O)- O--; aril-C(O)-O--; aril-S--; cicloalcóxi; alquenilóxi; alcoxicarbonila: arilóxi; carbamoíla: alquil-S--; alquil-SO--, alquil-SO2--; formila, isto é, HC(O)--; aril- alquil--; acila tal como alcanoáa; heterociclila e arila substituida com alquila, cic|oa|qui|a, alcóxi, hidróxi, amino, alquil-C(O)-NH--, alquilamino, dialquilami- no ou halogênio.

Conforme usado neste relatório, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarboneto monocíclico, biciclico ou tricíclico saturado ou insa-

turado e opcionalmente substituido tendo de 3 a 12 átomos de carbono, ca- da um deles podendo ser substituído com um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, alcanoila, acilamino, carbamoíla, al- quil-NH--, (alquil)2N--, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sul- 5 fonila, sulfonamido, sulfamoila, heterociclila, e similares.

Grupos hidrocarbo- neto monociclico exemplificativos incluem, porém sem limitação, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexil e ciclo-hexenila, e simi- lares.

Grupos hidrocarboneto bicíclico exemplificativos incluem bornila, indi- la, hexa-hidroindila, tetra-hidronaftila, deca-hidronaftila, biciclo[2,1 ,l]hexila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptenila, 6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila, e similares.

Grupos hi- drocarboneto triclclico exemplificativos incluem adamantila, e similares.

Conforme usado neste relatório, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(O)2-, (alquil)2NS(O)2-, ariI-NHS(O)2-, alquil(aril)- NS(O)2-, (aril)2NS(O)2-, heteroaril-NHS(O)2-, aril-alquil-NHS(O)2-, heteroa- ril-alquil-NHS(O)2-, e similares.

Conforme usado neste relatório, o termo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo --O-arila e quanto a um grupo --O- heteroarila, em que a arila e heteroarila estão definidas neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo.

Conforme usado neste relatório, o termo "ha|oa|qui|a" refere-se a uma alquila já definida neste relatório, que é substituída com um ou mais gmpos halo já definidos neste relatório.

De preferência, a haloalquila pode ser mono-haloalquila, di-haloalquila ou po|i-ha|oalqui|a inclusive per- haloalquila.

Uma mono-haloalquila pode ter um iodo, bromo, cloro ou flúor no grupo alquila.

Grupos di-haloalquda e po|i-ha|oa|qui|a podem ter dois ou mais grupos halo iguais ou uma combinação de grupos halo diferentes no grupo alquila.

De preferência, o po|j-ha|oa|qui|a contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo.

Exemplos não limitativos de haloalquila in- cluem fluormetila, difluormetila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, tri- clorometila, pentafluoretila, heptafluorpropila, difluorclorometila, diclorofluor-

metila, difluoretila, difluorpropila, dicloroetila e dicloropropila.

Uma per- haloalquila refere-se a uma alquila tendo todos os átomos de hidrogênio substituidos por átomos de halogênio.

Conforme usado neste relatório, o termo "dialquilamino" refere- 5 se a um grupo amino que é dissubstituído com alquila, a alquila podendo ser igual ou diferente, como já definido neste relatório.

De preferência o dialqui- lamino pode ter o mesmo substituinte alquila.

Exemplos não limitativos de dialquilamino incluem dimetilamino, dietilamino e di-isopropilamino.

Conforme usado neste relatório, o termo "aril alquila" é inter- lO cambiável com "aril-alquil-", em que arila e alquila são como definidos neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo °'cic|oa|quj|-a|qui|-" é intercambiável com "cicloalquil alquila", em que cicloalquila e alquila são como definidas neste relatório.

Conforme usado neste relatório, o termo "isômeros" refere-se a compostos diferentes que têm a mesma fórmula molecular.

Também con- forme usado neste relatório, o termo "isômero ótico" refere-se a qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos.

Sabe- se que um substituinte pode estar ligado a um centro quiral de um átomo de carbono.

Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou ra- cematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são Ímagens de espelho não superponíveis uma da outra.

Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado pa- ra designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereômeros" são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelho um do outro.

A estereoquimica absoluta é especificada segundo o sistema R-S de Cahn- lngold- Preiog.

Quando um composto é um enantiômero a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S.

Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (") ou (-) dependendo da direção dextrogiratório ou levogiratório) em que eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D do sódio.

Alguns dos compostos descritos nesta invenção contêm um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estere- oisoméricas que podem ser definidas, em termos da estereoquímica absolu- 5 ta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção inclui todas esses isômeros pos- sÍveis, inclusive misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas intermediárias. lsômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando synthons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos por técnicas convencionais.

Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ter a configuração E ou Z.

Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituida, o substituinte do cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans-. Todas as formas tautoméricas também estão incluídas.

Conforme usado neste relatório, o termo "sais farmaceuticamen- te aceitáveis" refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e as proprieda- des dos compostos desta invenção e que não biologicamente nem de qual- quer outra forma indesejáveis.

Exemplos não limitativos dos sais incluem sais atóxicos de adição de base ou de ácido inorgânico e orgânico dos com- postos da presente invenção.

Em mui'tos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou de base devido à pre- sença de grupos amino e/ou carboxila ou de grupos similares a esses.

Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e com ácidos orgânicos.

Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem derivar incluem, por exemplo, ácido cloridrico, ácido bromldrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, e similares.

Ácidos orgânicos dos quais os sais podem derivar incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares.

Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.

Bases inorgânicas das quais qs sais podem derivar incluem, por exemplo, sódio, potássio, Iltio, amônio, cálcio, magné-

sio, ferro, zinco, cobre, manganês, aluminio, e similares; particularmente preferidos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.

Bases orgânicas das quais os sais podem derivar incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas 5 substituídas naturais, aminas ciclicas, resinas trocadoras de Íons básicas, e similares, especificamente aquelas tais como isopropilamina, trimetilamina, d ietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina.

Os sais farmaceuti- camente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto parental, uma porção básica ou ácida, por métodos químicos convencionais.

Geralmente, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiomé- trica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de Na, Ca, Mg, ou K, ou similares), ou por reação de formas de base livre des- ses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado.

Tais reações são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgâ- nico, ou em uma mistura dos dois.

Geralmente, meios não aquosos com éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, on- de aplicável.

Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Pu- blishing Company, Easton, Pa., (1985), que está aqui incorporado a título de referência.

Conforme usado neste relatório, o termo "veiculo farmaceutica- mente aceitável" inclui todo e qualquer solvente, meio de dispersão, reves- timento, tensoativos, antioxidante, conservante (por exemplo, agentes anti- bacterianos, agentes antifúngicos), agente isotônico, agente retardador de absorção, sal, conservante, fármaco, estabilizante de fármacos, aglutinante, excipiente, agente de desintegração, lubrificante, agente adoçante, agente flavorizante, corante, material similar e combinação dos mesmos, conhecido pelo versado na técnica (vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.

Mack Printing Company, 1990, págs. 1289- 1329, aqui incorporado a título de referência). Exceto quando qualquer veiculo conven- cional for incompativel com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que vai produzir a resposta biológica ou médica de um individuo, 5 ou melhorar os sintomas, diminuir ou retardar a evolução da doença, ou pre- venir uma doença etc.

Em uma modalidade preferida, a "quantidade eficaz" refere-se à quantidade que inibe ou reduz a expressão ou a atividade da CETP.

Conforme usado neste relatório, o termo "indivlduo" refere-se a um animal.

De preferência, o animal é um mamífero.

Um individuo também se refere, por exemplo, a primatas (por exemplo, humanos), vacas, carnei- ros, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, pei- xes, aves, e similares.

Em uma modalidade preferida, o individuo é um ser humano.

Conforme usado neste relatório, o termo "distúrbio" ou "doença" refere-se a qualquer desarranjo ou anormalidade de uma função; um estado fisico ou mental mórbido.

Vide Dorland's lllustrated Medical Dictionary, (W.B.

Saunders Co. 27th ed. 1988). Conforme usado neste relatório, o termo "inibição" ou "inibir" refere-se à redução ou supressão de uma da condição, sintoma, ou distúr- bio, ou doença, ou uma redução significativa na atividade basal de uma ati- vidade ou processo biológico.

De preferência, a condição ou sintoma ou dis- túrbio ou doença é mediada pela atividade da CETP ou é responsiva à inibi- ção da CETP.

Conforme usado neste relatório, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, a melhorar a doença ou distúrbio (isto é, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de pelo menos um dos sintomas clínicos dos mesmos). Em uma outra modalidade "tratar" ou "tratamento" refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro fisico, que pode não ser percebido pelo paciente.

Em ainda outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, seja fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma per-

ceptível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físi- Co), ou ambos.

Em ainda uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" refere-se a prevenir ou retardar o aparecimento ou o desenvolvimento ou a evolução da doença ou distúrbio. 5 Conforme usado neste relatório, o termo "um", "uma", "o" e ter- mos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretados como cobrindo as for- mas singular e plural, a menos que de outra forma indicado neste relatório ou claramente contraindicado pelo contexto.

O detalhadamento das faixas de valores neste relatório constituem meramente um método simples de in- dicar individualmente cada um dos valores separados que se encontram dentro daquela faixa.

A menos que de outra forma indicado, cada valor indi- vidual está incorporado neste relatório como se houvesse sido mencionado individualmente.

Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que de outra forma indicado neste rela- tório ou claramente contraindicado pelo contexto, O uso de todo e qualquer exemplo, ou linguagem exemplificativa (por exemplo "tal como") oferecido nesta invenção destina-se a ilustrar melhor a invenção e não caracteriza uma limitação ao escopo da invenção reivindicada.

Nada neste relatório de- ve ser interpretado como indicativo de algum elemento não reivindicado es- sencial à prática da invenção.

As modalidades preferidas a seguir das porções e sÍmbolos na fórmula I podem ser empregadas independentemente umas das outras para substituir definições mais genéricas e assim definir modalidades especial- mente preferidas da invenção, onde as outras definições devem ser manti- das tão amplas quanto definidas nas modalidades da invenção descritas acima ou abaixo.

Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula I em que Rl é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoíla, ou alquila, em que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro,

carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alqueni- lóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO--, alquil-SO2--, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclila; e em que cada alcanoha, alcoxicarbo- nila, ou alquila é opcionalmente substituida com um a três substituintes se- 5 lecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalqui- la, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoila, al- quil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, alcanoila, ou heterociclila; R2 é alquila; R3 é HO(O)C-R9-C(O)- ou HO(O)C-R9-O-C(O)-, R9 é -alquil-, -a|quil-cicloa|quj|-, -heterociclil-, -alquil-heterociclil-, -heterociclil-alquil-, -alquil-aril-, -cicloalquii-, -cicloalquü-alquik, -aril-, -aril- alquil- ou -cicloalquil-alquil-; ou, em que cada R9 é opcionalmente substitui- do com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, a|qui|-ha|oa|quj|a, carbóxi, carboxiamida, acila, alcanoila, carba- mimidoila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, heterocic|j|a; R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alqui- la, aril-alquil-, cicloalquil-alquil- ou heteroaril-alquil-, em que cada arila, ciclo- alquila ou heteroarila é opcionalmente substituida com um a três substituin- tes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquüa, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alqueni- lóxi, alcoxicarbonila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, mono- ou (al- quila, cicloalquila, aril e/ou arikalquil-) amino dissubstituido; H2N-SO2-, ou alcanoila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, dialquilamino ou alcóxi; ou R6 é arila ou heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros óticos.

Definições preferidas para Rl De preferência, Rl é heterociclila, arila, alcoxicarbonila, alcanoi- la, ou alquila, em que cada heterociclila ou arila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, ha- Iogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, ciclo- alcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil- SO2-, amino, H2N-SO2-, alcanoÍla, ou heterociclila; e em que cada alcanoi- 5 la, alcoxicarbonila, ou alquila é opcionalmente substitulda com um a três substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cjc|oa|qui|a, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoíla, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, alcanoíla, ou heterociclil. Mais preferivelmente, Rl é cicloalquila, heterociclila, heteroa- lO rila, alcanoil ou alcoxicarbonila, onde cada heterociclil é opcionalmente subs- tituldo com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogê- nio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcó- xi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, carbamoila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N-SO2-, alcanoila, ou heterociclila, mais preferivelmente alquila, hidróxi, halogênio, carbóxi, alcóxi, amino, alcanoha ou heterociclila. Exem- plos preferidos para o substituinte heterociclila da porção heterociclila para Rl é um anel de 5 a 6 membros, de preferência completamente saturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, N ou S, mais pre- ferivelmente N, ainda mais preferivelmente morfolinil, Um significado preferido da variável Rl é heteroarila de prefe- rência representado pelas fórmulas .JC .AJ Á::' , ou piridila, cada uma delas sendo 0 y , especialmente não-substitulda ou substituída com C1-C4-alquila, especial- mente metila ou halo, arila, heterociclila ou heteroarila. Um substituinte pre- ferido pa,a , iNc é morfòlinila, ou pirazol que é não-substituído ou substituído com C1-C4-alquila.

Definições preferidas para R2 De preferência, R2 é C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada já definido neste relatório. Exemplos Íncluem metila, etila, isopropila, n-

propila, isobutila, n-butila ou sec-butila, mais preferivelmente etil ou isobutila, ainda mais preferivelmente etila.

Definições preferidas para R3 De preferência R3 é HO(O)C-R9-C(O)- ou HO(O)C-R9-O-C(O)-. 5 Definições preferidas para R9 De preferência R9 é -alquil-, -alquikcicloalquü-, -heterociclil-, - alquikheterociclik, -heterociclikalquiP, -atquil-aril-, -cicloalquil-, -cicloalquü- alquil-, -aril-, -arikalquil- ou -cicloalquiPalquil-; ou, em que cada R9 é opcio- nalmente substituido com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, a|qui|-ha|oa|quila, carbóxi, carboxiamida, acila, alcanoila, carbamimidoila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, H2N- SO2-, heterociclila; Mais preferivelmente é C2-5alqui|a, C4-6cic|oa|qui|a, -CH2-C4- 6cicloa|quila, C4-6cic|oa|qui|-CH2-, C5-6 arila, C4-6 heterociclila ou C5-6 heteroari- la Ainda mais preferidos são \ü" , "u" , -CH2C(CH3)2CH2CH2-,

b<, "r & "O- ,, "O-- ? y y

Definições preferidas para R4 e R5 De preferência R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquik ou heteroaril-alquil-, mais preferivelmente hidrogênio, aril-alquik, cicloalquiP alquil- ou heteroaril-alquil-, em que cada alquila, é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, carbó- xi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-S-, alquil-SO-, alquil-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído; H2N-SO2-, ou alcanoila, e em que cada arila, cicloalquila ou heteroarila é opcionalmen- te substituída com um a três substituintes selecionados de alquila, haloalqui- la, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila,

alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alcoxicarbonila, alquil-S-, alquil- SO-, alquil-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído; H2N-SO2-, ou alcanoila.

Mais preferivelmente R4 ou R5 são independentemente um do 5 outro hidrogênio, benzila, ou cicloalquil-CH2-, em que cada benzila ou ciclo- alquila é opcionalmente substituida com um a três substituintes seleciona- dos de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, alcóxi, haloalcóxi, amino, mono- ou (alquila, cic|oa|qui|a, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído; H2N-SO2-, ou alcanoÍla.

Em uma modalidade, um de R4 e R5, de preferência R5, é hi- drogênio e o outro, de preferência R4, é um grupo já definido neste relatório diferente de hidrogênio.

Em uma outra modalidade, ambos R4 e R5 são hidrogênio.

Ainda mais preferivelmente, R4 é etila ou benzila.

Também é preferido neste caso que R5 seja hidrogênio.

Definíções preferidas para R6 e R7 De preferência, R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, ha|oa|qui|a, halogênio, ou alcóxi.

Mais preferivelmente, R6 e R7 são independentemente hidrogê- nio, alquila ou haloalquila, tal como trifluorometila.

Em uma modalidade, um de R6 e R7 é hidrogênio e o outro é um grupo já definido neste relatório diferente de hidrogênio.

Em uma outra modalidade preferida, ambos R6 e R7 são iguais e já foram definidos neste relatório, ainda mais preferivelmente trifluorometil.

As posições de R6 e R7 no anel fenila dão de preferência as seguintes: R7

\ R,

R6 / N" ,, AyÁ, ,, R4

Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre- sente invenção pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, de preferência na configuração(R)- ou (S)-. Os substituintes em átomos com ligações insaturadas devem, se possivel, estar presentes na forma cis- (Z)- 5 ou trans- (E)-. Portanto, os compostos da presente invenção podem estar na forma de um dos isômeros possÍveis ou de misturas dos mesmos, por e- xemplo, como isômeros geométricos (cis ou trans) substancialmente puros, diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos. 10 Os isômeros preferidos do composto da presente invenção po- f dem ser representados pela seguinte fórmula: I.~ r7 r'4 J J; jR, ^>-,, r4 em particular: ^~R7 r'4 J J; jR, ,, >YÀ, R, R4

Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- das, com base nas diferenças físico-químicas dos constituintes, nos isôme- 15 ros geométricos ou óticos puros, diastereômeros puros, racematos puros, por exemplo, por cromatografia e/ou por cristalização fracionada.

Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos 20 com um ácido ou base oticamente ativa, e liberação do composto ácido ou básico oticamente ativo, Em particular, a porção imidazolila pode assim ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus anti-

podas óticas, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido man- délico, ácido málico ou ácido canfor-1O-sulfônico.

Produtos racêmicos po- 5 dem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia IÍ- quida de alta pressão (HPLC) usando um adsorvente quiral.

Finalmente, os compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como profármacos derivadas dos mesmos.

Quando um grupo básico está presente nos compostos da pre- sente invenção, os compostos podem ser convertidos em seus sais de adi- ção de ácido, em particular, sais de adição de ácido com a porção imidazoli- la da estrutura, de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos.

Esses são formados com ácidos inorgânicos ou com ácidos orgânicos.

Ácidos inorgânicos adequados incluem, porém sem limitação, ácido clorídri- co, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido halídrico.

Ácidos orgânicos ade- quados incluem, porém sem limitação, ácidos carboxílicos, tais como ácidos (C1-C4)alcanocarboxíhcos que, por exemplo, são não-substituldos ou substi- tuídos com halogênio, por exemplo, ácido acético, tal como ácidos dicarboxi- licos saturados ou insaturados, por exemplo ácido oxálico, ácido succínico, ácido maleico ou ácido fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxilicos, por exemplo, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico ou ácido cÍtrico, tal como aminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou ácido glutâ- mico, ácidos sulfônicos orgânicos, tais como ácidos (C1- C4)a|qui|ssu|fônicos, por exemplo, ácido metanossulfônico; ou ácidos arilsul- fônicos que são não-substituidos ou substituídos, por exemplo, com halogê- nio.

Preferidos são os sais formados com ácido cloridrico, ácido metanossul- fônico e ácido maleico.

Quando um grupo ácido está presente nos compostos da pre- sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis.

Tais sais incluem sais de metais aicalinos, como sais de sódio, litio e potássio; sais de metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio e magnésio: sais de amônio com bases orgânicos, por exem- plo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de tris(hidroximetil)metilamina, sais de diciclo-hexilamina e sais de N-metil-D- glucamina; sais com aminoácidos como arginina, lisina, e similares.

Os sais 5 podem ser formados por métodos convencionais, vantajosamente na pre- sença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior.

Das soluções deste último, os sais podem ser precipitados com éteres, por e- xemplo, éter dietílico.

Os sais resultantes podem ser convertidos nos com- postos livres por tratamento com ácidos.

Estes ou outros sais também po- lO dem ser usados para purificação dos compostos obtidos.

Quando tanto um grupo básico quanto um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos.

A presente invenção também fornece profármacos dos compos- tos da presente invenção que in v/'vo são convertidas nos compostos da pre- sente invenção.

Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é qui- micamente modificado através de uma ação fisiológica in vivo, tal como hi- drólise, metabolismo, e similares, resultando em um composto desta inven- ção subsequente à administração do profármaco ao individuo.

A adequabili- dade e as técnicas envolvidas na produção e uso de profármacos são bas- tante conhecidas pelos versados na técnica.

Os profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursoras e profármacos veiculos.

Vide The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed.

Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). De modo geral, profármacos bioprecursoras são compostos que são inativos ou têm baixa atividade em relação ao composto farmacológico ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores, e são converti- das na forma ativa por metabolismo ou solvólise.

Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxicidade aceitalmente baixa.

Tipicamente, a formação do composto farmacológico ativo envolve um processo metabólico ou uma reação que é um dos seguin- tes tipos:

1. Reações oxidativas, tais como oxidação de funções álcool, carbonila, e ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de áto- mos de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxi- dação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais 5 contendo nitrogênio, oxidação de silicio, fósforo, arsênio, e enxofre, N- desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxida- tiva, assim como outras reações oxidativas.

2. Reações redutoras, tais como redução de grupos carbonili- cos, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redu- lO ção de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.

3. Reações com mudança no estado de oxidação, tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolitica de ligações simples carbo- no-nitrogênio, clivagem hidrolitica de heterociclos não aromáticos, hidrata- ção de desidratação de diversas ligações, novas ligações atômicas resultan- tes de reações de desidratação, desalogenação hidrolltica, remoção da mo- lécula de halogeneto de hidrogênio, e outras reações deste tipo. Profármacos veiculos são compostos farmacológicos que con- têm uma porção transportadora, por exemplo, que melhora a absorção e/ou a liberação localizada para o ponto de ação. Desejavelmente para um pro- fármaco carredora, a ligação entre a porção farmacológica e a porção trans- portadora é uma ligação covalente, a profármaco é inativa ou menos ativa que o composto farmacológico, e qualquer porção transportadora liberada é aceitavelmente atóxica. Para profármacos nas quais a porção transportado- ra destina-se a melhorar a absorção, tipicamente a liberação da porção transportadora deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que proporcione liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextrinas. Vide Cheng e outros, US20040077595, pedido Série N° 10/656,838, aqui incorporado a titulo de referência. Tais profármacos veículos geralmente são vantajosos para fár- macos administrados por via oral. Profármacos veiculos podem ser, por e- xemplo, usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofihcidade aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos,

especificidade para o sÍtio aumentada, toxicidade e reações adversas dimi- nuidas, e/ou aperfeiçoamento na formulação da fármaco (por exemplo, es- tabilidade, soIubilidade em água, eliminação de uma propriedade organolép- tica ou físico-quimica indesejável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser 5 aumentada por esterificação de gmpos hidróxi com ácidos carboxilicos lipo- fílicos, ou de grupos ácido carboxílico com alcoóis, por exemplo, alcoóis ali- fáticos.

Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed.

Wer- riuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001. Profármacos exemplificativos são, por exemplo, ésteres de áci- lO dos carboxílicos livres e derivados S-acílicos e O-acílicos de tióis, alcoóis ou fenóis, em que acila tem o significado já definido neste relatório.

Derivados do tipo éster farmaceuticamente aceitável preferidos são aqueles que são conversíveis por solvólise em condições fisiológicas no ácido carbocilico pa- rental, por exemplo, ésteres alquÍlicos inferiores, ésteres cicloalquÍlicos, és- teres alquenihcos inferiores, ésteres benzílicos, êsteres alquílicos inferiores monossubstituídos ou dissubstituidos, tais como os ésteres «r(arnino, mo- noalquilamino inferior ou dialquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonil inferi- or)-alquÍlicos inferiores, os ésteres a-(a|canoi|óxi inferior, alcoxicarbonil infe- rior ou dialquilaminocarbonil inferior)-alquílicos inferiores, tais como o éster pivaloiloximetÍlico, entre outros convencionalmente usados na técnica.

Além disso, as aminas são mascaradas como derivados arilcarboniloximetil- substituídos que são clivados por esterases in v/'vo liberando o fármaco livre e formaldeido (Bundgaard, J.

Med.

Chem. 2503 (1989)). Além disso, fárma- cos contendo um grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol, e simila- res, são mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi são mascarados como ésteres e éteres.

O documento EP 039.051 (Sloan & Little) descreve profármacos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação e seu uso.

Tendo em vista a estreita relação entre os compostos, os com- postos na forma de seus sais e os profármacos, toda menção aos compos- tos da presente invenção deve ser interpretada como menção também aos profármacos correspondentes dos compostos da presente invenção, con-

forme apropriado e conveniente.

Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou- tros solventes usados para sua cristalização. 5 Os compostos da presente invenção possuem propriedades farmacológicas valiosas.

Os compostos da presente invenção são úteis co- mo inibidores da proteína transferidora de éster de colesterila (CETP). A CETP é um glicopeptidio de 74KD, é secretada pelo fígado e é um elemento essencial na facilitação da transferência de lipídios entre as várias lipoprote- 1O inas no plasma.

A principal função da CETP é redistribuir ésteres de coleste- rila (CE) e triglicerideos entre as lipoprotelnas.

Vide Assmann, G e outros, "HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis," Circulation, 109: 1118-1114 (2004). Como a maioria dos triglicerldeos no plasma têm origem no VLDLS e a maioria dos CES são formados em particulas de HDL na rea- ção catalisada lecitina:colesterol aciltransferase, a atividade da CETP resulta em uma transferência de massa líquida de triglicerídeos dos VLDLS para LDLS e HDLs e uma transferência de massa liquida de CES dos HDLS para VLDLS e LDLs.

Assim, a CETP reduz potencialmente os níveis de HDL-C, aumenta os niveis de LDL-colesterila (LDL-C) e reduz o tamanho das parti- culas de HDL e LDL, e a inibição da CETP pode ser uma estratégia terapêu- tico para aumentar o HDL-colesterila (HDL-C), ter um impacto favorável do perfil lipoproteico, e reduzir o risco de doenças cardiovasculares.

Por conse- guinte, os compostos da presente invenção como inibidores da CETP são úteis para retardar a evolução e/ou para o tratamento de um distúrbio ou doença que é mediada por CETP ou é responsiva à inibição de CETP.

Dis- túrbios, condições e doenças que podem ser tratados com os compostos da presente invenção incluem, porém sem limitação, hiperlipidemia, arterioscle- rose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipo- proteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceride- mia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardiaca coronariana, doença arterial coronariana, doença vascular coronariana, an- gina, isquemia, isquemia cardiaca, trombose, infarto cardiaco tal como infar-

« to do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, le- são de reperfusão, reestenose pós-angioplastia, hipertensão, insuficiência cardiaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo ll, complicações vasculares do diabetes, obesidade, infecção ou embrionização de células de 5 esquistossoma, ou endotoxemia etc. Adicionalmente, a presente invenção fornece: - um composto da presente invenção descrito acima para uso como medicamento; - o uso de um composto da presente invenção descrito acima 10 para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento da evolução e/ou para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por * CETP, ou responsiva à inibição de CETP. - o uso de um composto da presente invenção descrito acima for para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento 15 da evolução e/ou para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercoleste- rolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardio- vascular, doença cardiaca coronariana, doença arterial coronariana, doença 20 vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombose, infarto cardiaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose pós-angioplastia, hiper- tensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo ll, complicações vasculares do diabetes, obesidade ou endotoxemia etc. 25 Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelos pro- cedimentos descritos nas seções a seguir. Geralmente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais e esquemas. Em todos esses esquemas as variantes Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 têm o signi- 30 ficado dado neste relatório a menos que de outra forma definido.

1. Procedimento geral A: usando piperidinona Al

O r5~ R4l "N" "R2 | R3 (Al) Rota Al quando R4 e R5 são hidrogênio: OMé o o Ç a » I"n" )1"r2 b b ~n"~r2 Co2r8 co,r8 a-l C|CO2R8: entáo R2MX, ou a-2: C|CO2Ph: eritão R2MX: então KOR8, ou â-3:Pwa R8 = t-8u, a-2 QuBOC2O: erdão R2MX em que R8 é como já definido neste relatório por exemplo t-8u, Bn, 2,2,2- tricloroetila, alila, Mx é por exemplo Mg8r, Mgl, MgCl, Li, e também uma combinação com ZnCl2.

Na etapa b) podem ser empregadas condições padrão para 1,4- reduções, tais como Mg, álcool; CeCl3, NaBH4, ou hidrogenação catalitica.

Rota All quando R4 e R5 são hidrogênio: oMê o o < nA ' · (Jn J

I ' . ÇL r2l CO2R8 co,r8 a-l: ClCO 2R8: em seguida agente do tipo hidrdo ou a-2: ClCO 2Ph: em seguida agerde do tipo hidreto KOR 8 , ou a-3: Para R8 = t-8u, a-2 ou BQc2O: emseguidaagerite dotipohidreto em que R8 é como já definido neste relatório por exemplo t-8u, Bn, 2,2,2- tricloroetila, alila. Agentes do tipo hidreto adequados que podem ser usados são aqueles tais como NaBH(OAc)3, NaBH(CN)3, NaBH4, ou L1BH4, K(OiPr)BH Na8jcH(cH)cH]H, ou NaAIH(OCHCHOCH). Na etapa b) são empregadas condições padrão para 1,4- adições tais como R2MgX (X= halo), Cul ou R22Zn, espécie Cu cat. Rota Alll quando R5 é hidrogênio:

OMe O O I~ ' . Í>J t! b P r^ N HG"r2 R4 ^N^R2 l CO,R, CO,R8 a-l: CICO2R8: eritão R2MX, ou a-2: ClCO,Ph: eritão R,M:C então KOR 8, ou a-3: Para R8 = t-8u, a-2 ou BCJC,O; erdão R2MX em que R8 é como já definido neste relatório por exemplo t-8u, Bn, 2,2,2- tricloroetila, alila, Mx é por exemplo Mg8r, Mgl, MgCl, Li, e também uma combinação com ZnCl2, Na etapa b) são empregadas condições padrão para 1,4- . 5 adições tais como R4MgX (X= halo), Cul ou R42Zn, espécie Cu cat. Rota AIV quando R5 é hidrogênio: OMe o o - I~ a » ^ b > -N"j r4 ^N> r4 ^Y^"r2

I CO,R8 co,r, a-1 CICO,R8: erdão R4MX, Qú a-2 ClCO,Ph: então R4Mx: emão KOR8, cju a-3: Para R8 = t-8u, a-2 ou BOC2O: emão R4MX em que R8 é como já definido neste relatório por exemplo t-8u, Bn, 2,2,2- tricloroetila, alila, Mx é por exemplo Mg8r, Mgl, MgCl, Li, e também uma combinação com ZnCl2.

10 Na etapa b) são empregadas condições padrão para 1,4- adições tais como R2MgX (X= halo), Cul ou R22Zn, espécie Cu cat.

Rota AV quando R4 é hidrogênio: OMe o o o C) ' · Ó - ' = "Ü co,r, r3

I ' '"ü,, t r3 a-l ClC'O f8; em seguida agente do tipo hiclreto ou R3 = CO2R8 ou p,ex, CH2Ph R3 = CO2R8 ou p,ex. CH2Ph a-2. ClCO ,PK ern seguida ageíite dohpo hidMo KOR 8, ou -~_^ a-3' Para R, = t-Bu, a-2 ou bocp; em seguida agente dotipo Ndreto d em que R8 é como já definido neste relatório. Agentes do tipo hidreto ade- quados que podem ser usados são aqueles tais como NaBH(OAc)3, Na- 15 BH(CN)3, NaBH4, ou L1BH4, K(OiPr)BH NaB[CH(CH)CH]H, ou NaA- IH(OCHCHOCH). Na etapa b) são empregadas condições padrão para alquila-

ções, tais como uma base forte e um halogeneto LDA, R5X ou LHMDS ou KHMDS, R5X (X = haíogênio ou OMs, OTs, OTf). Na etapa C) são empregadas condições padrão para 1,4-adições tais como R2MgX (X= halo), Cul ou R22Zn, espécie Cu cat. 5 A conversão de R3 pode ser efetuada por manipulação usual de grupos funcionais bastante conhecida na literatura ou da maneira descrita especificamente neste relatório.

Rota AVl quando R4 é hidrogênio: q o o o J; _= ÇL,, _g_ r"¶ -L-" I j -g— "Qt> 'L,,w oj-, R8 'S" :i, " "L"" a-l: CICQ,R8 erdão R2MX, ou a-2: c|caph: then R2Mx;erdào KOR8, ou a-3 Para R8 = t-8u, a-2ou BOçO;erdão R2MX em que R8 e R3 são como já definidos neste relatório; Mx é por exemplo Mg8r, Mgl, MgCl, Li, e também uma combinação com ZnCl2. Na etapa b) a conversão de R3 pode ser efetuada por manipula- ção usual de grupos funcionais bastante conhecida na literatura ou da ma- neira descrita especificamente neste relatório.

Na etapa c) são empregadas condições padrão para alquilações de enamina, tais como R5X (X = halogênio ou OMS, OTS, OTf); calor; ou 12 e o uso de uma base para formar um iodeto de vinila e em seguida condi- ções de acoplamento cruzado tais como Suzuki, Stille, Negishi ou Kumada descritas por exemplo em obras de referência.

Na etapa d) podem ser empregads condições padrão para 1,4- reduções, tais como Mg, álcool; CeCl3, NaBH4, ou hidrogenação catalítica.

Rota AVII:

?Me o o o <,» ' ',, n' ' " ;;t,j I r3 h ' ' ;;i,i,, R3 R3=COf8ore-gCH,/'h R3=CO ¥8ore-g-CHth d a-l: ClCO @8, então R4mx, Qü a-2: ClCO j'h; eritão R4mk erdãoKOR8, ou a-3: Para R 8 F t-8u, a-2 or Boc,o, então R4MX em que R8 e R3 são como já definidos neste relatório; Mx é por exemplo Mg8r, Mgl, MgCl, Li, e também uma combinação com ZnCl2. Na etapa b) são empregadas condições padrão para alquila- ções, tais como uma base forte e um halogeneto; por exemplo LDA, R4X ou 5 LHMDS ou KHMDS, R4X (X = halogênio ou OMS, OTs, OTf). Na etapa C) são empregadas condições padrão para 1,4-adições tais como R5MgX (X= halo), Cul ou R52Zn, espécie Cu cat. . Na etapa d) a conversão de R3 pode ser efetuada por manipula- ção usual de grupos funcionais bastante conhecida na técnica ou da manei- lO ra descrita especificamente neste relatório. Usando qualquer uma das rotas Al a AVII acima, a piperidona Al pode ser convertida no composto de fórmula (I) usando uma das rotas AVlll, AlX ou AX mostradas abaixo. Rota AVlll: R6eµ7 "G_r7 o r5OL, ". Gh '. f,r"' r4^n^r2 ">A "'~4 R3 r4^n^r2 R4^ly^R2

J r3 r3 15 Na etapa a) são empregados métodos tradicionais para amina- ção redutora, tais como ArCH2NH2, reagente do tipo hidreto [por exemplo NaBH(OAc)3, NaBH(CN)3, NaBH4, L1BH4, BH3, picolina borano, complexo borano-piridina]; ou Ti(OiPr)4; e em seguida um reagente do tipo hidreto tal como NaBH(OAc)3, NaBH(CN)3, NaBH4, LÍBH4, borano, picolina borano, 20 complexo borano-piridina, L1AIH4, 9-BBN, Alpina borano®, LiB(s-8u)3H, LiB(Sia)3H; ou formação de imina catalisada ou não catalisada com ácido seguida de redução por agentes do tipo hidreto (vide acima). Na etapa b), o grupo Rl é introduzido por manipulação usual de grupos funcionais na amina, tal como alquilação, formação de carbamato, formação de ureia, substituição de SRNI, aril aminação e aminação reduto- 5 ra.

O grupo R3 pode ser modificado em um estágio apropriado para que a definição desejada especificada nas reivindicações esteja de acordo com a química tradicional de grupos protetores de nitrogênio de maneira conhecida na técnica ou da maneira descrita neste relatório.

Rota AlX: r6

,, m Íl, a .,, Y Z; , . ,, >j,R' , . |)ijj:: "><4 r4^n^r2 r4^n^r2 r4^n^r2 I i t r3 r3 r3 r4^n^r2 K3

Na etapa a) são empregados métodos tradicionais para a intro- dução da amina primária, tais como através do uso de: um equivalente de NH3 [por exemplo NH3/EtOH, NH4CI, NH4OH], um reagente do tipo hidreto [por exemplo NaBH(OAc)3, Na- BH(CN)3 ou uma combinação de Ti(OiPr)4 com agentes do tipo hidreto tais como NaBH4] i) tratamento simultâneo ou tratamento escalonado por meio de formação de imina com BnNH2, um reagente do tipo hidreto (vide acima), ou ii) hidrogenação catalltica i) tratamento simultâneo ou tratamento escalonado por meio de formação de imina com PMBNH2, um reagente do tipo hidreto (vide acima), ou ii) CAN ou DDQ (desbenzilação oxidativa) ou TFA i) RONH2 [formação de oxima] ii) Na ou BH3 ou hidrogenação catalitica (por exemplo Ra-Ni, Pd-C, Pt-C) [redução de oxima] onde R é por exemplo benzila, p-metoxibenzila, ou alila. i) um reagente do tipo hidreto [redução para álcool] ii) condições de Mitsunobu usando PPh3, DEAD, ânion de N3 ou mesilação com MsCl e base e em seguida ânion de N3 ou bromação com condições tais como

N8S/PPh3, PBr3/PPh3,CBr4/PPh3 e em seguida ânion de N3 ou P- Br3/PPh3 e em seguida ânion de N3 iii) PR3 ou hidrogenação catalítica [re- dução de azida] onde R é por exemplo etil ou fenil.

Nas etapas b) e C), o grupo R1 ou o anel benzila, respectiva- 5 mente, são introduzidos por manipulação usual de grupos funcionais na a- mina, tal como alquilação, formação de carbamato, formação de ureia, subs- tituição de SRNI, aril aminação e aminação redutora para a etapa b) e de preferência alquilação e aminação redutora para a etapa C). O grupo R3 pode ser modificado em um estágio apropriado para que a definição desejada especificada nas reivindicações esteja de acordo com a quimica tradicional de grupos protetores de nitrogênio de maneira conhecida na literatura ou da maneira descrita neste relatório.

Rota AX:

o r5OL, ' '?h .R56^ b \G , R5b,^ ' 't>' <N-R' " "'-^ r4^n^-r2 r4^n^r2 R4^r^R2 K3 K3 r3 R4^r^R2 r3 em que LG é um grupo deslocável tal como mesilato, tosilato, triflato ou brometo.

Na etapa a) são empregados métodos tradicionais para reduzir o grupo carbonila, tais como o uso de um agente do tipo hidreto, por exem- plo NaBH4 ou K-Selectride.

Na etapa b) são empregados métodos tradicionais para a con- versão do álcool em um grupo deslocável (LG; por exemplo um mesilato, tosilato, ou brometo). Os métodos incluem o uso de MsCl/base ou TsCl/base ou SOCl2 ou NBS/PPh3 ou CBr4/PPh3 ou Tf2O usando condições bastante conhecidas na técnica.

Na etapa C) as unidades amina são introduzidas usando a quí- mica de substituição tradicional, por exemplo empregando uma amina se- cundária e uma base forte tal como NaH, KOt-8u, LHMDS.

O grupo R3 pode ser modificado em um estágio apropriado para que a definição desejada especificada nas reivindicações esteja de acordo com a química tradicional de grupos protetores de nitrogênio de maneira conhecida na técnica ou da maneira descrita neste relatório.

2. Procedimento geral B: usando a química do tipo Ritter Detalhes para a preparação da piperidina benzil-substituída Bl 5 podem ser encontrados em bioorganic & Medical Chemistry Letters, VoI. 6, No. 24, págs. 3029-3034, 1996. Os métodos ali descritos podem ser aplica- dos de maneira análoga obtendo piperidinas substituldas. h çr lN~ NH2 Bl Esta piperidina também pode ser ainda reagida para formar um composto de fórmula (I) por métodos de alquilação e manipulação de grupos protetores de nitrogênio já descritos acima no procedimento A.

2. Procedimento geral C: usando a química de Dieckmann Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados seguido-se a rota de sintese apresentada no Journal of Medicinal Chemistry, 2001, Vol.

44, No. 6, págs. 972-987 seja de forma direta ou de maneira análoga.

2. Procedimento geral D: usando a química de Diels- Alder Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados seguido-se as rotas de sÍntese apresentadas em Tetra-hedron Letters, 1999, VOI. 55, No. 6, pp. 7601-7612 ou Org. Lett., Vol. 9, No. 21, 2002 págs. 3667-3670 seja de forma direta ou de maneira análoga e convertendo-se a piperidinona obtida pelos métodos apresentados por exemplo nas rotas AVlll, AlX ou AX acima. Os racematos e as misturas diastereoméricas obtidas podem ser separadas nos isômeros ou racematos puros de maneira conhecida com base nas diferenças fisico-quimicas dos componentes, por exemplo por cris- talização fracionada ou por cromatografia quiral ou por separação por HPLC utilizando fases estacionárias quirais. Os racematos obtidos podem ser ain- da resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo por recristalização a partir de um solvente oticamente ativo, cromatografia em adsorventes quirais, com a ajuda de micro-organismos adequados, por clivagem com enzimas imobilizadas especificas, via a formação de compos- tos de inclusão, por exemplo usando éteres coroa quirais, apenas um enan- tiômeros sendo complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, 5 por exemplo por reação de um racemato básico da substância final com um ácido oticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo ácido tartárico ou ácido málico, ou ácido suifônico, por exemplo ácido canforassul- fônico, e separação da mistura de distereômeros obtida desta maneira, por exemplo com base na diferença de suas solubilidades, nos diastereômeros a partir dos quais o enantiômero desejado pode ser liberado pela ação de agentes adequados.

O enantiômero mais ativo é vantajosamente isolado.

Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos nos compostos da invenção da maneira descrita neste relatório, os grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcionalmente protegidos por grupos protetores convencionais que são co- muns na quimica orgânica preparativa.

Grupos amino, tiol, carboxila e hidró- xi protegidos são aqueles que podem ser convertidos em condições mode- radas em grupos amino tiol, carboxila e hidróxi livres sem que a estrutura molecular seja destruida e sem que ocorra quaisquer outras reações secun- dárias indesejadas.

A finalidade da introdução de grupos protetores é proteger os grupos funcionais contra reações Índesejadas com os componentes reacio- nais nas condições usadas para realizar uma transformação quimica dese- jada.

A necessidade e a escolha de grupos protetores para uma reação par- ticular é conhecida dos versados na técnica e dependem da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidróxi, grupo amino etc.), da estrutu- ra e da estabilidade da molécula da qual o substituinte faz parte e das con- dições reacionais.

Grupos protetores conhecidos que satisfazem essas condições e sua introdução e remoção estão descritos, por exemplo, em McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); e Greene & Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John

Wiley & Sons, lnc., NY (1999). As reações acima mencionadas são realizadas de acordo com métodos tradicionais, na presença ou ausência de diluentes, de preferência, que são inertes para os reagentes e são solventes dos mesmos, de catali- 5 sadores, agentes condensantes ou outros agentes mencionados, respecti- vamente e/ou atmosferas inertes, a baixas temperaturas, à temperatura am- biente ou à temperaturas elevadas, de preferência o ponto de ebulição ou em torno do ponto de ebulição dos solventes usados, e à pressão atmosféri- ca ou superatmosférica.

Os solventes, catalisadores e condições reacionais preferidos estão dados nos exemplos ilustrativos abaixo.

A invenção inclui ainda qualquer variante dos presentes proces- sos, onde um produto intermediário obtenivel em qualquer estágio dos mesmos é usado como material de partida e as outras etapas são realiza- das, ou onde os materiais de partida ou são formados in situ nas condições reacionais, ou onde os componentes reacionais são usados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puros.

Os compostos da invenção e os intermediários também podem ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhe- cidos per se.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A composição farmacêutica pode ser formulada para vias de administração especlficas tais como administra- ção oral, administração parenteral, e administração retal etc. além disso, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser feitas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pÍlulas, grânulos, pós ou su- positórios, ou em uma forma llquida incluindo soluções, suspensões ou e- mulsões.

As composições farmacêuticas podem ser submetidas a procedi- mentos farmacêuticos convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes, agentes lubrificantes, ou agentes tamponantes con- vencionais, assim como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.

De preferência, as composições farmacêuticas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo a substância ativa junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; 5 b) lubrificantes, por exemplo, silica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou poHetilenoglicol; para comprimidos também; c) aglutinantes, por exemplo, silicato misto de magnésio e alu- mínio, pasta fluida de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxime- tilcelulose sódica e/ou poIivinilpirrdidona; se desejado; d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, flavorizantes e adoçantes.

Os comprimidos podem ser revestidos com um filme ou com um revestimento entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersiveis, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.

As composições destinadas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis.

Os comprimidos podem conter a substância ativa em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis atóxicos que são adequados para a fabricação de comprimidos.

Esses excipientes são, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de só- dio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e de- sintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido alglnico; agentes aglu- tinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia: e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e assim proporcionar uma ação continua por um periodo de tempo mais longo.

Por exemplo, um mate- rial de retardamento do tempo tal como monoestearato de gliceril ou dieste- arato de gliceril pode ser empregado.

As formulações para uso oral podem 5 ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura onde a substância ativa é misturada com um diluente sóIido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, como cápsulas de gelatina mole em que o in- grediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou óleo de oliva.

Composições injetáveis são de preferência soluções ou suspen- sões isotônicas aquosas, e supositórios que são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões graxas.

As referidas composições po- dem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservan- tes, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.

Além disso, elas tam- bém podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

As referi- das composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de misturação, granulação ou revestimento, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, de preferência cerca de 1-50%, da substância ativa.

Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veiculo.

Veícu- los vantajosos incluem solventes absorviveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem pela pele do hospedeiro.

Por exemplo, dispositivos transdérmicos se apresentam na forma de uma bandagem compreendendo um membro de forro, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira controladora da taxa para distri- buir o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predetermi- nada durante um período de tempo prolongado, e meios para prender o dis- positivo à pele.

Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, à pele e aos olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cre- mes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para distribuição por aerossol, e similares.

Tais sistemas de distribuição tópica são em particular apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes solares, loções, sprays, e similares.

Elas são portanto particularmente adequadas para uso 5 em formulações tópicas, inclusive em formulações cosméticas, bastante co- nhecidas na técnica.

Elas também podem conter solubilizantes, estabilizan- tes, agentes aumentadores da tonicidade, tampões e conservantes.

A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras compreendendo os compostos da presente invenção como substâncias ativas, uma vez que a água pode facilitar a de- gradação de alguns compostos.

Por exemplo, a adição de água (por exem- plo, 5°/0) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de simular o armazenamento a longo prazo para determinar caracteristicas tais como vida de prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tem- po.

Vide, por exemplo, Jens T.

Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d.

Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, págs. 379-80. Com efei- to, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos.

Portanto, o efeito da água em uma formulação pode ser bastante importante uma vez que geralmente se verifica umidade durante a produção, manipulação, em- pacotamento, armazenamento, remessa, e uso das formulações.

As composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras da invenção podem ser preparadas usando-se ingredientes anidros ou conten- do pouca umidade e condições de pouca umidade.

Composições farmacêu- ticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um in- grediente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são de preferência anidras caso seja esperado um contato substancial com umida- de durante a fabricação, empacotamento, e/ou armazenamento.

Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e ar- mazenada de forma que sua natureza anidra seja mantida.

Por conseguinte, composições anidras são de preferência embaladas usando-se materiais que sabidamente impedem a exposição à água para que possam ser inclui- das em kits formais adequados.

Exemplos de embalagens adequadas inclu-

em, porém sem limitação, folhas de alumlnio hermeticamente vedadas, plás- ticos, recipientes para doses unitárias (por exemplo, frascos), embalagens tipo bolha, embalagens tipo tira.

A invenção fornece ainda composições farmacêuticas e formas 5 de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa à qual o composto da presente invenção como ingrediente ativo vai se de- compor.

Tais agentes, que são denominados "estabilizantes", incluem, po- rém sem Iimitação, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH, ou tampões de sal, etc. 10 A invenção também se refere a uma combinação de um com- posto de fórmula (I), (I A) ou (I B), respectivamente, ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo com um outro princípio ativo.

A combinação pode ser feita por exemplo com os seguintes . principios ativos, selecionados do grupo que consiste em um: 15 (i) inibidor da HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) antagonista do receptor da angiotensina ll ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, (iii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um 20 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) bloqueador dos canais de cálcio ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, (v) inibidor da aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 25 (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vii) inibidor dual da enzima conversora de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 30 (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ix) inibidor da renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do

(X) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (xi) um mimético de ApoA-I.

Entende-se por antagonista do receptor da angiotensina ll ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo uma substância ativa que se liga ao subtipo de receptor de ATI do receptor da angiotensina ll mas que não resulta em ativação do receptor.

Como uma consequência da inibição do receptor de ATI, esses antagonistas podem, por exemplo, ser emprega- lO dos como anti-hipertensivos ou para o tratamento de insuficiência cardiaca congestiva.

A classe de antagonistas do receptor de ATI compreende com- postos com diferentes aspectos estruturas, sendo essencialmente preferidas as onas não-peptidicas.

Por exemplo, podemos mencionar os compostos que são selecionados do grupo que consiste em valsartan, losartan, cande- sartan, eprosartan, irbesartan, saprisartan, tasosartan, telmisartan, o com- posto com a designação E-1477 da seguinte fórmula

""N\"j>,| cooh $ o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula

"""A) ~N"

,,^NH \ / N—N y e o composto com a designação ZD-8731 da seguinte fórmula

'a, "^-^ N^NH \ / N=N ¶

ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os antagonistas do receptor de ATI preferidos são os agentes que já são comercializados, o mais preferido sendo valsartan ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. 5 lnibidores da HMG-CO-A redutase (também chamados inibidores da l3-hidróxi-l3-metj|glutari|-co-enzima-A redutase) são os agentes ativos que podem ser usados para abaixar os niveis de lipídios inclusive colesterol no sangue.

A classe de inibidores da HMG-CO-A redutase compreende compostos com aspectos estruturais diferentes.

Por exemplo, podemos mencionar os compostos que são selecionados do grupo que consiste em atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, di-hidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravasta- tina, rivastatina, sinvastatina, e velostatina, ou, em cada caso, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

Os inibidores da HMG-Co-A redutase preferidos são os agentes que já são comercializados, os mais preferidos sendo fluvastatina e pitavas- tatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A interrupção da degradação enzimática da angiotensina I em angiotensina ll com os chamados inibidores da ACE (também chamados inibidores da enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem- sucedida para a regulação da pressão sanguinea e portanto também coloca à disposição um método terapêutico para o tratamento de insuficiência car- díaca congestiva.

A classe de inibidores da ACE compreende compostos com as- pectos estruturais diferentes.

Por exemplo, podemos mencionar os compos-

tos que são selecionados do grupo que consiste em alaceprila, benazeprila, benazeprilat, captoprila, ceronaprila, cilazaprila, delaprila, enalaprila, enapri- lat, fosinoprila, imidaprila, lisinoprila, moveltoprila, perindoprila, quinaprila, ramiprila, spiraprila, temocaprila, e trandolaprila, ou, em cada caso, um sal 5 farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os inibidores da ACE preferidos são os agentes que já são co- mercializados, os mais preferidos sendo benazeprila e enalaprila.

A classe de CCBs compreende essencialmente di-hidropiridinas (DHPS) e não-DHPs tais como CCBS tipo diltiazem e tipo verapamila.

Um CCB útil na referida combinação é um DHP representativo selecionado do gmpo que consiste em amlodipina, felodipina, riosidina, isra- dipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguld ipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e nivaldipine, e é de preferência um não-DHp re- presentativo selecionado do grupo que consiste em flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, galopamila, mibefradila, anipamila, tiapamil e verapami- la, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Todos estes CCBs são terapeuticamente usados, por exemplo como fármacos anti- hipertensivas, contra angina do peito ou como fármacos antiarrítmicas.

CCBS preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, e verapamila, ou, por exemplo dependendo do CCB especifico, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Especialmente preferida como DHP é a amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, especialmente o besilato da mesma.

Um exemplo representativo especialmente preferido de não-DHPs é o verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especial- mente o sal de cloridrato do mesmo.

Um inibidor da aldosterona sintase é uma enzima que converte corticosterona em aldosterona hidroxilando a cortocosterona para formar 18- OH-corticosterona e 18-OH-corticosterona para formar aldosterona.

Sabe- mos que a classe de inibidores da aldosterona sintase é usada para o tra- tamento de hipertensão e de aldosteronismo primário e compreende inibido- res esteroides e não-esteroides da aldosterona sintase, os não-esteroides sendo mais preferidos. lnibidores da aldosterona sintase preferidos são aqueles comer- cialmente disponíveis ou aqueles que já foram aprovados pelos órgãos sani- tários. 5 A classe de inibidores da aldosterona sintase compreende com- postos com aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, podemos mencio- nar os compostos que são selecionados do grupo que consiste nos inibido- res não-esteroides da aromatase anastrozol, fadrozol (incluindo o enantiô- mero (+) do mesmo), assim como o inibidor esteroide da aromatase exe- lO mestano, ou, em cada caso, onde aplicável, um sa! farmaceuticamente acei- tável do mesmo. O inibidor não-esteroide da aldosterona sintase mais preferido é o enantiômero (+) do cloridrato de fadrozol (patentes US 4617307 e 4889861) de fórmula '= Ü"'m %/

N HCl r Um antagonista esteroide da aldosterona preferido é a eplere- nona de fórmula ,,O YG,f o;;f V r" ) .

,^J3'I'·t;-°-CH, O ou espironolactona. Um inibidor dual da enzima conversora de angiotensi- na/endopetidase neutra (ACE/NEP) preferido é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato, ou, se apropriado, um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen- tan (cf. EP 526708 A), ou ainda, tezosentan (cf. WO 96/19459), ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um inibidor da renina é, por exemplo, um inibidor não-peptídico 5 da renina tal como o composto de fórmula 7h3 H,C , /CH,

O "tj r OH Y h H,C, ,CH, H,N G,,, ~>< N , ,X, ,NH, ° Ó O H,C - o Jm"q,ç ^ CH, 0 quimicamente definido como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropi|)-2,7Ai(1-meti|eti|)-Lhidróxi-5-amjno-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi- propóxi)fenil]-octanamida.

Este composto representativo está especificamente apresentado 10 no documento EP 678503 A. Especialmente preferido é o sal de hemi- fumarato do mesmo.

Um diurético é, por exemplo, um derivado de tiazida selecionado do grupo que consiste em clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, e clorotalidon. O mais preferido é a hidroclorotiazida.

15 Um mimético de ApoA-I é, por exemplo, o peptídio D4F, especi- almente de fórmula D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F De preferência, as quantidades terapeuticamente eficazes con- juntas dos agentes ativos de acordo com a combinação da presente inven- ção podem ser administradas simultaneamente ou sequencialmente em 20 qualquer ordem, separadamente ou em uma combinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri- cos ou comericiais pode ser vista na edição atual do tradicional compêndio "The Merck lndex" ou em bancos de dados, por exemplo IMS LifeCycle (por exemplo IMS World Publications). O conteúdo correspondente do mesmo 25 está aqui incorporado a título de referência. Qualquer versado na técnica é plenamente capaz de identificar os agentes ativos e, com base nessas refe-

W 44 rências, o mesmo é igualmente capaz de produzir e testar as indicações farmacêuticas e as propriedades em modelos de teste tradicionais, tanto in vitro quanto in vivo.

Além disso, as combinações descritas acima podem ser admi- 5 nistradas a um indivíduo por meio de administração (uso) simultânea, sepa- rada ou sequencial.

A administração (uso) simultânea pode ocorrer na forma de uma combinação fixa de duas ou mais substâncias ativas, ou pela admi- nistração simultânea de dois ou mais compostos que são independentemen- te formulados.

Administração (uso) sequencial significa de preferência ad- lO ministração de um (ou mais) compostos ou substâncias ativas de uma com- binação em um dado momento, outros compostos ou substâncias ativas em um outro momento, isto é, de forma cronicamente alternada, de preferência de forma que a combinação apresenta mais eficiência do que os compostos isolados administrados de forma independente (especialmente apresentan- 15 do sinergismo). Administração (uso) separada de preferência significa admi- nistração dos compostos ou substâncias ativas da combinação independen- temente uns dos outros em momentos diferentes, de preferência significan- do que dois compostos são administrados de forma a não ocorrer sobrepo- sição de niveis sanguineos mensuráveis de ambos os compostos ocorrendo 20 simultaneamente (ao mesmo tempo). Também são possÍveis combinações de duas ou mais adminis- trações sequenciais, separadas e simultâneas, de preferência de tal forma que os fármacos combinadas apresentem um efeito terapêutico conjunto superior ao efeito encontrado quando os fármacos da combinação são usa- 25 das independentemente em intervalos de tempo tão grandes que não é pos- sÍvel verificar um efeito mútuo de sua eficiência terapêutico, sendo especi- almente preferido um efeito sinergistico.

Adicionalmente, a presente invenção fornece: - uma composição farmacêutica ou combinação da presente 30 invenção para uso como medicamento; - o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardamento da evolução e/ou para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP. - o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardamento da evolução e/ou para o tratamento 5 de um distúrbio ou doença selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoprotei- nemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hi- percolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca corona- riana, doença arterial coronariana, doença vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia cardlaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reestenose pós-angioplastia, hipertensão, insuficiência cardiaca congestiva, diabetes tal como diabetes melito tipo ll, complicações vascula- res do diabetes, obesidade ou endotoxemia etc.

A composição farmacêutica ou combinação da presente inven- ção pode estar na forma de dosagens unitárias de cerca de 1 a 1000 mg de substâncias ativas para um individuo pesando cerca de 50 a 70 kg, de prefe- rência cerca de 5 a 500 mg de substâncias ativas.

A dosagem terapeutica- mente eficaz de um composto, da composição farmacêutica, ou de suas combinações, depende da espécie do indivíduo, do peso corpora, da idade e da condição individual, do distúrbio ou doença ou da severidade do distúr- bio ou doença sendo tratada.

O médico, clínico ou veterinário pode facilmen- te determinar a quantidade eficaz de cada uma das substâncias ativas ne- cessárias para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.

As propriedades de dosagem acima mencionadas podem ser demonstradas em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamífe- ros, por exemplo, camundongos, ratos, cachorros, macacos ou órgãos iso- lados, tecidos e preparações dos mesmos.

Os compostos da presente in- venção podem ser aplicados in vitro na forma soluções, por exemplo, de preferência soluções aquosas, e ln vivo por via entérica, parenteral, vanta jo- samente por via intravenosa, por exemplo, como uma suspensão ou em so- lução aquosa.

A dosagem in vitro pode variar em concentração entre cerca de 10-3 molar e 10-9 molar.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz in v/'vo pode variar dependendo da via de administração entre cerca de 0,1-500 mg/kg, de preferência entre cerca de 1-100 mg/kg.

O efeito inibitório de CETP dos compostos da presente invenção 5 pode ser determinado pelos modelos de teste ou ensaios conhecidos na literatura.

Por exemplo, o documento EP1115695B1 descreve os ensaios de atividade de CETP in vitro e in vivo, e seu conteúdo aqui incorporado a titulo de referência.

Em particular, os ensaios a seguir são usados. (1) Ensaio de CETP in vitro: 10 O kit de atividade de CETP (#RB-RPAK) foi adquirido na Roar Biochemical, lnc. (New York, NY, EUA). A cada poço de uma placa de meia . área de NBS de 96 poços ("96-well NBS half-area pIate") (costar #3686), 1,2 ng/poço da solução doadora, 1 µL da solução receptora e 5 µL da solução de composto diluida em 100% DMSO foram adicionados a 38 µL de um 15 tampão contendo Tris a 10 mM, NaCl a 150 mM e EDTA a 2 mM, pH 7,4. Em seguida, a placa foi selada com selantes ThemowellTM (costar #6524) e seguiu-se uma misturação em um agitador de placas por meio do MICRO- PLATE MIXER MPX-96 (IWAKI) na potência 3 por 10 segundos à tempera- tura ambiente.

Depois de 10 minutos de incubação a 37°C, a reação foi ini- 20 ciada pela adição de 5 µL de solução de rhCETP (Cardiovascular Target, New York, NY, USA) e misturada no agitador agitador de placas por 10 se- gundos, e em seguida a intensidade de fluorescência em 0 min foi medida por um ARVO SX (Perkin Elmerr, USA) a um comprimento de onda de exci- tação de 465 nm e um comprimento de onda de emissão de 535 nm.

Depois 25 de 120 minutos de incubação a 37°C, a intensidade de fluorescência foi no- vamente medida.

A inibição da atividade de rhCETP por um composto foi calculada pela seguinte equação. lnibição °/o= {1- (F120 - FO) / (fl 20 - f0)}x 100 F: intensidade de fluorescência medida com o composto em 0 ou 120 min. f: intensidade de fluorescência medida sem o composto em 0 ou 120 30 min.

Os valores de lC50 são determinados a partir da curva de dose- efeito pelo software Origin.

Valores de lC50, especialmente de cerca de 0,1 nM a cerca de 50 µM, são determinados para os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. (2) Efeitos nos niveis plasmáticos de HDL em hamster: Os efeitos dos compostos no nível do colesterol HDL em hams- 5 ters são investigados pelo método descrito anteriormente com algumas mo- dificações (Eur, j.

Phamacol, 466 (2003) 147-154). Em resumo, hamsters sirios machos (10-11 semanas de idade, SLC, Shizuoka, Japão) são alimen- tados com uma dieta de alto teor de colesterol durante duas semanas.

Em seguida, os animais são medicados apenas com o composto suspendido em uma solução de carboxil metil celulose.

Os nlveis do colesterol HDL são medidos usando-se um kit comercialmente disponível (Wako Pure Chemical.

Japão) depois da precipitação de lipoproteínas contendo apolipoproteina B (apo8) com 13% de polietileno glicol 6000. (3) Preparação de pro-apolipoproteina AI humana (pro-apoAl) O cDNA de pro-apoAl humana (número de acesso NCBI: NM_ 000039) é clonado a partir do CDNA Quick-CloneTM de flgado humano (Clontech, CA) e inserido em um vetor pET28a (Novagen, Alemanha) para expressão bacteriana.

A proteína expressa como uma proteína de fusão com 6xHis-tag no terminal N em BL-21 Gold (DE3) (Strategene, CA) é purifi- cada usando-se "HiTrap Chelating" (GE Healthcare, CT). (4) Preparação da microemulsão doadora Microemulsão contendo Pro-apoAl como partícula doadora é preparada por métodos já conhecidos (J.

Biol.

Chem., 280:14918-22). Trio- leato de glicerila (62,5 ng, Sigma, MO), 3-sn-fosfatidilcolina (583 ng, Wako Pure Chemical lndustries, Japão), e colesterila BODIPY® FL C12 (250 ng, lnvitrogen, CA) são dissolvidos em 1 ml de clorofórmio.

A solução é evapo- rada, e em seguida o solvente residual é removido a vácuo por mais de 1 hora.

A mistura de lipídios seca é dissolvida em 500 µL do tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl (pH7,4) contendo 150 mM de NaCl e 2 mM de EDTA) e sonicada a 50"C com uma microponteira (MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY) a uma potência de saída de 006 por 2 minutos.

Depois da sonicação, a soIução é resfriada para 40°C,

adicionada a 100 µg de pro-apoAl humana, e sonicada a uma potência de saida de 004 por 5 minutos a 40°C.

A soIução, microemulsão de BODIPY- CE como uma molécula doadora é armazenada a 4°C depois de filtração por um filtro de PVDF de 0,45 µm. 5 (5) Ensaio de atividade de CETP in vitro em plasma humano Amostras de plasma de EDTA humano de homens saudáveis são adquiridas no New Drug Development Research Center, lnc.

A solução doadora é preparada por uma diluição da microemulsão doadora com tam- pão de ensaio.

Plasma humano (50 µL), tampão de ensaio (35 µL) e com- lO posto de teste dissolvido em dimetilsulfóxido (1 µL) são adicionados a cada

- poço de uma placa de meia área, de fundo plano preto, de 96 poços.

A rea- ção é iniciada pela adição da solução doadora (14 µ1) a cada poço.

As inten- sidades de fluorescência são medidas em intervalos de 30 minutos a 37° com comprimento de onda de excitação de 485 nm e comprimento de onda 15 de emissão de 535 nm.

A atividade de CETP (Fl/min) é definida como as mudanças de intensidade de fluorescência de 30 a 90 minutos.

O valor de lC50 é obtido pela equação logística (Y=Parte inferior + (Parte superior- Parte inferior)/(1"(x/lC50)^inclinação de Hill) pelo software Origin, versão 7.5 SR3. Os compostos de fórmula I apresentam atividade inibitória com um 20 valor de lC50 na faixa de aproximadamente 0,001 a 100 µM, especialmente deO,O1a1OµM.

Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos têm atividade inibitória de CETP superior em mamiferos (por exemplo, seres humanos, macacos, bois, cavalos, cachor- 25 ros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, entre outros), e podem ser usados como inibidores da atividade da CETP.

Além disso, utilizando a atividade inibitória de CETP superior de um composto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, os compostos da presente in- venção são úteis como agentes farmacêuticos eficazes para a profilaxia ou 30 o tratamento ou o retardamento da evolução de doenças nas quais a CETP está envolvida (por exemplo, hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfali-

poproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardiaca coronariana, doença arte- rial coronariana, doença vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia cardiaca, trombose, infarto cardiaco tal como infarto do miocárdio, acidente 5 vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reeste- nose pós-angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabe- tes tal como diabetes melito tipo ll, complicações vasculares do diabetes, obesidade ou endotoxemia etc.), particularmente como agentes profiáticos ou terapêuticos para hiperlipidemia ou doenças arterioscleróticas.

Tabela 1: Atividade lnibitória dos Compostos Composto IC50 (nM) Exemplo 1-2 I 142 Exemplo 1-5 135 Exemplo 1-8 69 Exemplo 1-11 63 Exemplo 1-1 7 86 Exemplo 1-19 — — — - -- 98 Exemplo 1-20 91 Exemplo 1-22 99 Exemplo 1-27 152 '- --'—-- -l Exemplo 4 68

Abreviações Ac: acetila aq: aquoso Ar: aromático BBN: borabiciclo[3,3,1]nonano dba:dibenzilidenacetona Bn: benzila Boc: terc-butoxicarbonila CAN: nitrato de amônio cérico DDQ: 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DEAD: azodicarboxilato de dietila DIPEA: N,N-di-isopropiletilamina

DMAP: N,N-dimetilaminopiridina DME: dimetoxietano DMME: dimetoximetano DMMIM: 1-butil-3- metilimidazólio 5 DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: dimetil sulfóxido dppf: 1 ,1-bis(difenilfosfino)fermceno EDTA: ácido etilenodiaminatetraacético ESl: ionização por electrospray Et: etila EtOAc: acetato de etila h: horas HCl: cIoreto de hidrogênio HPLC: cromatografia líquida de alta pressão IPA: 2-propanol iPr: isopropila IR: infravermelho KHMDS: hexametildisilamida de potássio LC: cromatografia líquida LDA: di-isopropilamida de lltio LHMDS: hexametildisilamida de litio Me: metila min: minutos MS: espectrometria de massas Ms: mesila NBS: N-bromossuccinimida RMN: ressonância magnética nuclear Ph: fenila PMB: p-metoxibenzila RP: fase reversa RT: temperatura ambiente s-Bu: sec-butila

Sia: siamila SFC: cromatografia fluida supercritica TBAI: iodeto de tetrabutilamônio Tf: triflato 5 TFA: ácido trifluoracético THF: tetra-hidrofurano TLC: cromatografia de camada fina Ts: tosila t8u: terc-butila tol: tolila

EXEMPLOS Os exemplos a seguir destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitativos da mesma. As temperaturas estão dadas em graus centígrados. Se não estiver mencionado em contrário, to- das as evaporações são efetuadas à pressão reduzida, de preferência entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (2-13,3 kPa (= 20-133 mbar)). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos convencionais, por exemplo, microanálise e caracteristi- cas espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, RMN. As abreviações usadas são as abreviações convencionais na técnica. Os compostos dos exemplos a seguir apresentaram valores de lC50 na faixa de cerca de O,1nM a cerca de 10,000 nM para CETP. As condições para medir os tempos de retenção são as seguin- tes: Condição A (HPLC) Coluna: ACQUITY UPLCTM BEH C18 1,7 um, 50 x 2,1 mm. Taxa de fluxo: 0,5 ml / min Fase móvel: A) TFA / água (0,1 / 100, v / v), B) TFA / acetonitrila (0,1 /1OO,V/V) Gradiente: 5°/, B em 0,5 min, e em seguida gradiente linear de 5°/oBa100°/jBem1,5mineentão100°/)Bem1min Detecção: UV a 215 nm l 52 Condição B (HPLC) Coluna: ACQUITY UPLCTM BEH C18 1,7 um, 50 x 2,1 mm. Taxa de fluxo: 0,5 ml / min Fase móvel: A) TFA / água (0,1 / 100, v / V), B) TFA / acetonitrila 5 (0,1 /100, V/V) Gradiente: 5°/, B em 0,5 min, e em seguida gradiente linear de 5°/oBa100°/oBem5,0mineentão100°/)Bem1,5min Detecção: UV a 215 nm Condição C (HPLC) 10 Coluna: CombiScreen ODS-AM, 50 x 4,6 mm. Taxa de fluxo: 2,0 ml / min Fase móvel: A) TFA / água (0,1 / 100, v / V), B) TFA / acetonitrila (0,1 /100, V/V) Gradiente: gradiente linear de 5% B a 100% B em 5 min e então 15 1OO%Bem2 min Detecção: UV a 215 nm

EXEMPLOS Exemplo 1: SÍntese de ácido (4-{cis-2-benzil-4-[(3,5-bis(trifluorometil)benzil)- {5-moRo|in-4-i|-pirimidin-2-i|)-amino]-6-eti|piperidina-1-carboni|}-cic|o-hexi|)- 20 acético F gF F,. F F wF Fj F '^jCj tx-;, '3 " I 1)1MLiOHaq. 2)1MHClaq 'Í)ÔG° m

N THF

N o^í^j o^r7 -^"O^O HO^O A uma solução de éster etílico do ácido (4-{cis-2-benzil-4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-monoljn-4-i|-pirimidin-2-i|)-amino]-6-eti|piperidina- 1-carboni|}-cic|o-hexi|)-acétjco (41 mg, 0,0511 mmol) em THF (1,79 ml) e H2O (0,51 ml), lítio aquoso a 1 M (255 uL) é adicionado à temperatura am- 25 biente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. À mistura, são adicionados HCl aquoso a 1 M (255 uL) e H2O. A solução é extraída com diclorometano, e a camada orgânica é concentrada à pressão reduzida.

O residuo obtido é purificado por HPLC de fase reversa para dar o ácido (4- {cjs-2-benzi|-4-[(3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-moRolin-4-i|- pirimidin-2-il)- amino]-6-etil-piperÍdina-1-carbonü}-ciclo-hexiI)-acético (24,1 mg, 60,8%); E- SI-MS m/z: 776 [M"1]", Tempo de retenção 4,56 min (condição B). Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- mento do Exempío 1 ESI-MS Tempo de N° Produto m/z retenção Material de partida [M"1]" (min) l FxF Fy F F .,y F,. F

I ' i,,;, zjj O i' G ,:, Cj' ~N^^ N

1I N "' |'"ç'ã!"::""| tijçj, °1Í,J% F bF Fl F / F ^F FV F /

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ESI-MS Tempo de I I N° ) Produto I m/z I retenção I Material de partida

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N° 1H RMN 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,86 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,40 - 1,51 (m, 4 H) 1,68 - 1,90 (m, 6 H) 2,13 - 2,24 (m, 2 H) 2,42 - 2,48 (m, 2 H) 3,94 (s, 3 H) 4,13 - 4,23 (m, 2 H) 4,24 - 4,35 (m, 2 H) 4,63- 4,75 (m, 1 H)4,87(S, 2 H)7,56 (s, 1 H) 7,67(S, 1 H) 7,69 (s, 2H)7,75(S,1H)8,55(S,2H) 6 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) 6 pprn 0,86 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,30 (S, 6 H) 1,39 - 1,54 (m, 4 H) 1,67 - 1,80 (m, 2 H) 2,12 - 2,21 (m, 2 H) 3,95 (S, 3 H) 4,17 - 4,36 (m, 4 H) 4,54- 4,66 (m, 1 H) 4,86 (S,2H)7,56(S,1H)7,67(S,1H)7,69(S,2H)7,75(S,1H)8,46(S, 2 H) 7 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) çj ppm 0,86 (t, j=7,45 Hz, 6 H) 1,41 - 1,58 (m, 4 H) 1,60 - 1,70 (m, 2 H) 1,78 - 1,88 (m, 6 H) 1,89 -1,97(m, 2 H)2,11 -2,21 (m, 2 H)2,40-2,50(m, 1 H)3,95(S, 3 H) 4,13 - 4,22 (m, 2 H) 4,76 - 4,84 (m, 1 H) 4,86 (s, 2 H) 4,94 (m, 1 H) 7,53(s,1H)7,67(s,1H)7,71(s,2H)7,75(s,1H)8,43(s,2H) 8 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,85 (t, j=7,30 Hz, 6 H) 1,36 - 1,70 (m, 7 H) 1,75 - 1,85 (m, 3H) 2,03 - 2,20 (m, 6 H) 2,31 -2,41 (m, 1 H)3,95(S, 3 H)4,11 -4,22(m, 2 H)4,61 -4,71 (m, 1 H) 4,76-4,88 (m, 1 H) 4,86 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,70 (s, 2 H)7,75(S,1H)8,43(S,2H) 9 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,86 (t, j=7,33 Hz, 6 I H) 1.40- 1,54(m, 4 H) 1,68- 1,81 (m, 2 H)2,13- 2,21 (m, 2 H)2,75 (t, j=6,06 Hz, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 4,21 -4,31 (m, 2 H) 4,42 - 4,48 (m, 2H)4,59-4,69(m,1H)4,87(s,2H)7,57(s,1H)7,69(s,2H) 7,70(s,1H)7,76(s,1H)8,47(s,2H) 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,84 (t, j=7,45 Hz, 6 H) 1,35 - 1,53 (m, 6 H) 1,55 - 1,67 (m, 2 H) 1,74 - 1,83 (m, 2 H) 2,03 - 2,18 (m, 6 H) 2,30 - 2,40 (m, 1 H) 2,99 - 3,05 (m, 4 H) 3,83 - 3,87 (m,4H)4,10-4,19(m,2 H)4,62-4,76(m,2H)4,79(s,2 H)7,69 (s,2H)7,73(s,1H)8,09(s,2H) 12 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,85 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,41 - 1,61 (m, 4 H) 1,75 - 1,83 (m, 2 H) 2,12 - 2,21 (m, 2 H) 3,67 - 3,85 (m, 4 H) 3,94 (s, 3 H) 4,07 -4,17 (m, 2 H) 4,52 - 4,65 (m, 2 H) 4,72-4,83(m,1 H)4,86(s,2H)5,17-5,27(m,1 H)7,54(S,1 H) 7,66(S,1H)7,70(S,2H)7,75(S,1H)8,44(S,2H)

N° 1H RMN 13 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMlO-d) 6 ppm 0,84 (t, j=7,30 Hz, 6 H) 1,38 - 1,48 (m, 6 H) 1,74 - 1,84 (m, 3 H) 2,05 - 2,24 (m, 6 H) 2,32 -2,41 (m, 1 H)3,19-3,29(m,2 H)3,40-3,50(m,2 H)4,10-4,18 (m, 2 H) 4,59 - 4,72 (m, 3 H) 4,76 (s, 2 H) 7,68 - 7,75 (m, 3 H) 7,86 (s, 2 H) 14 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) çj ppm 0,85 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,35 - 1,48 (m, 3 H) 1,49 - 1,68 (m, 5 H) 1,73 - 1,85 (m, 2 H) 2,03 -2,18(m,6 H)2,30-2,43(m,1 H)4,0Odd,2H)4,10-4,19(m,2 H) 4,53 (dd, 2 H) 4,62 - 4,78 (m, 2 H) 4,83 (s, 2 H) 7,68 (s, 2 H) 7,75 (S,1H)8,51(S,2H) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) õ ppm 0,84 (t, j=7,45 Hz, 6 H) 1,36 - 1,69 (m, 7 H) 1,73 - 1,82 (m, 2 H) 2,02 - 2,18 (m, 7 H) 2,30 - 2,40 (m, 1 H) 3,23 (dd, 2 H) 3,84 (dd, 2 H) 4,10 - 4,20 (m, 2 H) 4,61 -4,74(m, 2 H)4,76 (s, 2 H) 7,69 (s, 2 H) 7,72 (s, 1 H)7,94 (s, 2 H) 16 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,84 (t, j=7,45 Hz, 6 H) 1,38 - 1,68 (m, 8 H) 1,72 - 1,87 (m, 2 H) 2,01 - 2,18 (m, 6 H) 2,28 - 2,41 (m, 1 H) 2,89 (s, 3 H) 3,50 (dd, 2 H) 3,74 (dd, 2 H) 4,08 -4,18 (m,2H)4,62-4,78(m,2H)4,82(s,2H)7,69(s,2H)7,73(s,1H) 8,52(S,2 H) 17 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,86 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,40 - 1,61 (m, 4 H) 1,74 - 1,84 (m, 2 H) 2,11 - 2,22 (m, 2 H) 2,33 - 2,46 (m, 2 H) 2,67 -2,78 (m, 2 H) 3,09 - 3,19 (m, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 4,09 - 4,23 (m, 2 H) 4,74 - 4,84 (m, 1 H) 4,87 (s, 2 H) 5,16 - 5,24 (m, 1H)7,54(S,1H)7,67(S,1H)7,71(S,2H)7,75(S,1H)8,44(S,2 H) 18 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,74 (t, j=7,05 Hz, 3 H) 1,20 - 1,54 (m, 9 H) 1,62 - 1,76 (m, 2 H) 1,85 - 2,20 (m, 7 H) 4,04 - 4,17 (m, 2 H) 4,42 - 4,58 (m, 1 H) 4,73 - 4.86 (m, 1 H) 4,91 (br. s., 2H)7,67(s,2H)7,73(s,1H)8,63(br.s.,2H)9,14(s,1H) 19 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 1,28 (d, j=6,82 Hz, 6 H) 1,37 - 1,49 (m, 2 H) 1,55 - 1,70 (m, 4 H) 2,03 - 2,20 (m, 6 H) 2,28 - 2,40 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 4,31 - 4,44 (m, 2 H) 4,62 - 4,72 (m, 1H)4,76-4,84(m,1H)4,86(s,2H)7,53(s,1H)7,66(s,1H) 7,69(S,2H)7,75(S,1H)8,43(S,2H)

N° 1H RMN 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMIO-d) 6 ppm 0,86 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,34 - 1,69 (m, 6 H) 1,72 - 1,85 (m, 4 H) 2,02 - 2,23 (m, 6 H) 2,30 - 2,41 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 4,08 -4,21 (m, 2 H) 4,62 -4,70 (m, 1 H) 4,71 -4,82(m,3 H)7.12(d,j=1,77 HZ,2 H)7,22(t,j=1,89 Hz, 1 H) 7,53(S,1H)7,66(S,1H)8,43(S,2H) 21 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) çj ppm 0,85 (t, j=7,30 Hz, 6 H) 1,04 - 1,15 (m, 2 H) 1,41 - 1,49 (m, 4 H) 1,75 - 1,94 (m, 6 H) 2,03 - 2,21 (m, 5 H) 2,25 - 2,35 (m, 1 H) 3,94 - 3,98 (m, 5 H) 4,12 - 4,24 (m,2H)4,77-4,85(m,1H)4,88(s,2H)7,54(s,1H)7,67(s,1H) 7,71(S,2H)7,75(S,1H)8,44(S,2H) 22 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMlO-d) 6 ppm 0,85 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,35 - 1,65 (m, 8 H) 1,73 - 1,85 (m, 2 H) 2,02 - 2,20 (m, 6 H) 2,31 - 2,40 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 4,09 -4,20 (m, 2 H) 4,61 - 4,72 (m, 1 H) 4,73-4,85(m,3 H)7,10-7,21 (m,2 H)7,32(s,1 H)7,53(S,1 H) 7,66(S,1H)8,43(S,2H) 23 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,86 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,38 - 1,53 (m, 4 H) 1,64 - 1,80 (m, 9 H) 2,11 - 2,22 (m, 4 H) 3,95 (s, 3 H) 4,22 - 4,36 (m, 3 H) 4,54 - 4,65 (m, 1 H) 4,86 (s, 2 H) 7,56 (S,1H)7,66(S,1H)7,68(S,2H)7,75(S,1H)8,47(S,2H) 24 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,84 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,35 - 1,53 (m, 6 H) 1,74 - 1,83 (m, 4 H) 2,03 - 2,18 (m, 6 H) 2,29 I - 2,40 (m, 1 H) 3,93 - 3,97 (m, 2 H) 4,05 - 4,09 (m, 2 H) 4,10 - 4,20 (m,2H)4,61-4,75(m,2H)4,79(s,2H)7,68(s,2H)7,73(s,1H) 8,11(S,2 H) 26 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,92 (t, j=7,30 Hz, 3 H) 1,41 - 1,51 (m, 6 H) 1,52 - 1,68 (m, 4 H) 1,76 - 1,84 (m, 1 H) 2,05 - 2,21 (m, 4 H) 2,24 - 2,51 (m, 3 H) 2,97 - 3,02 (m, 3 H) 3,26 (dd, j=12,59, 3,53 Hz, 1 H) 3,80 - 3,85 (m, 3 H) 4,23 - 4,33 (m, 2 H) 4,62 -4,74(m, 3 H)4,88(d, j=16,62 Hz, 1 H) 7,05-7,21 (m, 5 H)7,62 (S,2H)7,72(S,1H)8,05(S,2H)

Exemplo 2: SÍntese de ácido (4-{cis-2-benzil-4-[(3,5-bis(trifluorometil)benzil)- (5-bromopirjmidin-2-i|)-amino]-6-eti|piperidina-1-carboni|}-ciclo-hexi|)-acético F 6F Fz F '"Yy^' F> f" í '' I \J'f " ';jr" j"íy' Cljçl :::::"' :L¢l qj"j q ^0 ^0 Fío^o A uma solução de éster etilico do ácido (4-{cis-2-benzil-4-[(3,5- bis(trif|uorometil)benzi|)-(5-bromopirimidin-2-i|)-amino]-6-eti|pjperidina-1- 5 carbonil}-ciclo-hexil)-acético (13 mg 0,0163 mmol) em dioxano (1 ml) é adi- cionado HCI aquoso a 5 M (1 ml). A mistura é agitada a 100 °C por 3 horas. . O produto é purificado por HPLC de fase reversa para dar o ácido (4-{CÍS-2- benzi|-4-[(3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|P(5-bromopirimidin-2-i|)-amino]-6- etilpiperidina-1-carbonil}-ciclo-hexil)-acético (2,3 mg, 18%); ESI-MS m/z: 769 10 [M"1]+, Tempo de retenção 2,61 min (condição A). Exemplo 3: SÍntese de ácido trans-4-{cis-2-benzil-4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-bromopirimidin-2-i|)-amino1-6-eti|piperidina-1- carbonil}-cicb-hexanocarboxÍlico ';-çj;', ,, ,,,,p"X" :' 'j,;j" "Y N" Et,N, DMF ,jL """°""°'":"" " °JéíYO

OH A uma solução de ácido trans-ciclo-hexano-1,4-dicarboxÍlico 15 (135 mg, 0,784 mmol) em THF (2 ml) é adicionado cIoreto de tionila (572 uL, 7,84 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas e em seguida a mistura é concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido é a- dicionado a uma solução de cloridrato de (cis-2-benzil-6-etilpiperidin- 4-il)- (3,5-bis(trifluorometil)benzil)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (50 mg, 0,0784 20 mmol), trietilamina (329 uL, 2,35 mmol) em DMF (2 ml). A mistura é agitada a 150 °C por 1 hora sob radiação de micro-ondas.

À mistura são adiciona- dos diclorometano (5 ml), H2O (5 ml), e Li2CO3 (173 mg, 2,35 mmol). A mis- tura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e extraida com dicloro- metano.

A camada orgânica é concentrada à pressão reduzida, e o residuo 5 obtido é purificado por HPLC de fase reversa para dar o ácido 4-{cis-2- benzil-4-[(3,5-bis(trifluorometil) benzi|)-(5-bromopirimidin-2-i|)-amjno]-6- . eti|piperidina-1-carboni|}-cic|o-hexanocarboxi|ico (9,0 mg, 15%); ESI-MS m/z 755 [M"1]+, Tempo de retenção 2,60 min (condição A). Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- lO mento do Exemplo 3 N° Produto ESI-MS Tempo de Material de partida m/z retenção

[M+l]+ (min)

1 ,,' ',, 755 2,65~ 4yÇ : F I, : N:~ir-B' (con:)içao f ,L) /) nb' nAnz LnAn>

O4L , ^Oyo hc, h oh

Exemplo 4: Sintese de éster Lcarbamoil-butilico do ácido ciS-4-{[3,5- bis(trifluorometi|)benzi|1-[5-(1-meti|-1 H-pirazoI-4-i|)-pirimidin-2-i11-amino}-2,6- dietil-piperidina-l-carboxilico f6f f r f / f : f ç.f /

'" ÇJ;' Çk ' ÇJ,; IJi ,J%JJ Boc anidro <,An)

nh,hcc),. Piridina b

~^,:L ^'"°'""" ~ÇL oj"q o qÀç, o ai nh,

15 A uma solução de éster 4-carbóxi-butílico do ácido cis-4-{(3,5- bis(trifluorometil)benzil)-[5-(1-metik1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietilpiperidina-1-carboxilico (50 mg, 0,0730 mmol), di-terc-butil dicarbonato

(25,5 mg, 0,117 mmol), e piridina (4,34 uL, 0,0533 mmol) em acetonitrila (1 ml) é adicionado carbonato ácido de amônio (8,65 mg, 0,110 mmol) à tem- peratura ambiente.

A mistura é agitada por 15 horas à temperatura ambien- te.

À mistura, adiciona-se água e a solução é extraida com diclorometano.

O 5 solvente é removido à pressão reduzida, e o residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de silica-gel para dar o éster 4-carbamoil-butilico do ácido cis-4-{(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-[5-(1-metik1 H-pirazol-4-il)- pirimidin-2-i|]-amino}-2,6-dieti|pipendina-1mrboxÍ|ico (37 mg, 74%); ESI-MS m/z: 684 [M"1]+, Tempo de retenção 2,30 min (condição A). 1H RMN (400 MHZ, CLOROFÓRMlO-d) Õ ppm 0,85 (t, j=7,33 Hz, 6 H)1,41 -1,55 (m,4 H)1,69-1,85(m, 6 H)2,10-2,21 (m, 2 H)2,29(t, 2 H)3,95(S, 3 H)4,10-4,22(m,4 H)4,74-4,83(m, 1 H)4,86(S,2 H)5,29 (br.s.,1H)5,49(br.s.,1H)7,54(s,1H)7,66(s,1H)7,71(s,2H)7,75(s, 1H)8,43(S,2H) Exemplo 5: Síntese de éster trans-4-carbóxi-ciclo-hexÍlico do ácido cis-4- [(3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-imidazo|-1-i|-pirimidin-2-i|Pamino]-2,6- dietilpiperidina-1-carboxÍlico f ,f fc f f >F f, f

' i",; b, 'Uij ,"' '3 ÜU >i< [,,J--n 'J ~b 4 , 'm'd·=l . Fq, ~^n

,JCJ 'm'°"'°" ,6 ^ HOAO

Uma mistura de éster trans-4-carbóxi-ciclo-hexilico do ácido cis- 4-[(3,5-bis(tnfluorometi|)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-j|)-amino]-2,6- dietilpiperidina-l-carboxilico (0,56 mmol, 398 mg), imidazol (1,12 mmol, 77 mg), iodeto de cobre (0,56 mmol, 107 mg), ácido dimetilamino-acético (0,56 mmol, 58 mg) e carbonato de potássio (1,68 mmol, 232 mg) em dimetil sul- fóxido (2 ml) é deixada esquentar até 120 °C e agitada por 67 horas.

A mis- tura é resfriada para a temperatura ambiente e em seguida água é adiciona- da.

A mistura é filtrada e extraída com CH2C|2. A camada orgânica combina- da é concentrada à pressão reduzida, e o resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel (eluente: CH2Cl2/ EtOH) para dar o éster trans-4-carbóxi-ciclo-hexilico do ácido cis-4-[(3,5- bis(trifluorometil)benziI)-(5-imidazol-1-il-pirimid in-2-il)-amino]-2,6- dietilpiperidina-l-carboxhico (100 mg, 26%); ESI-MS m/z: 697 [M"1]", Tem- po de retenção 2,00 min (condição A). 5 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMlO-d) õ ppm 0,85 (t, j=7,33 Hz, 6 H) 1,36 - 1,51 (m, 2 H) 1,52 - 1,65 (m, 4 H) 1,72 - 1,85 (m, 4 H) 2,02 - r 2,22 (m, 6 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 4,12 - 4,23 (m, 2 H) 4,62 - 4,69 (m, 1 H) 4,72-4,83(m, 1 H)4,89(S,2 H)7,13(S,1H)7,24(S,1 H)7,70(S,2H)7,72 (S,1H)7,77(S,1H)8,39(S,2H) 10 A preparação dos materiais de partida pode ser feita da seguinte maneira. Exemplo 6: Sintese de éster terc-butílico do ácido cis-2-benzil-4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-morfo|in-4-i[-pjrimidjn-2-i|)-amino]-6-eti|piperidina- 1-carboxilico :}y:ij Y>, 3"| i ;: ,rGj N P4dbab,, NaotBU.morfo|ina <nAn" &"-| L. 2-(di-terc-Mi|fosfino)bifeni|a Ü'J±" '"'"no I ,L

D O """O oj"o -F -F 15 A uma mistura de éster terc-butílico do ácido cis-2-benzik4-[(3,5- bis(trifluorometil)benzü)-(5- bromo-pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperidina-1- carboxilico (315 mg, 0,449 mmol), tris(djbenzi|idenoacetona)dipa|ádio (0) (82,3 mg, 0,0900 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (53,7 mg, 0,180 mmol), 20 e terc-butóxido de sódio (173 mg, 180 mmol) em tolueno é adicionado mor- folina (78,5 uL, 0,898 mmol) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a 100 °C por 3 horas. Depois de a mistura esfriar para a temperatura ambiente, NH4CI aquoso saturado é adicionado, e extraido com ACOEt. A camada orgânica combinada é lavada com sal- 25 moura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada à pressão reduzida, e pu- rificada por por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster terc- butílico do ácido cis-2-benzi|-4-[(3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-mono|in-4-i|-

pirimidin-2-il)-amino]-6-etilpiperidina-1-carboxihco (265 mg, 83,4%); ESI-MS m/z 708 [M"1]+, Tempo de retenção 2,61 min (condição A).

Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- mento do Exempio 6 N° Produto ESI-MS Tempo de Material de partida m/z retenção [M+l]+ (min) 1 ,,' ', 742 2,30 (condi- f' 'f ' L:,Èj NÇ' "°^) ' '"í, t:ir' ~Am "^ °^Oj 19,

O O J j racemato racemato 2 ,' 'F 646 2,43 F' ',F 'u:),jÀyC'° (con,d,'ção 'Uiir N >N °1 °1 Exemplo 7: SÍntese de éster etilico do ácido [trans-4-(cis-4-{(3,5- bis(trif|uorometi|)benzil)-l5-(1-metij-1 H-pirazo|-4-i|)-pirimidin-2-Íl1-amino}-2,6- dieti|piperidina-1-carboni|)-cic|o-hexi|1-acético F wF F| F F bF F,. F / ' c, t:jr" \/°-ÈN ' 'ç,jç; c"

N Pd(PPh,),. ,O, DME Na2'°Z -AL °"Oj ' ^O¢, O~"O O~"O J -)

Éster etílico do ácido (trans-4-{cis-4-[(3,5- bis(trifjuorometi|)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-i|)-amino]-2,6-dieti|piperidina-1- carboni|}-cic|o-hexi|)-acétjco (205 mg, 0,41 9 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxabordan-2-il)-1 H-pirazol (87,2 mg, 0,419 mmol), tetra- 5 kis(trifenilfosfina)paládio (0) (32,2 mg, 0,0279 mmol), e carbonato de sódio (59,1 mg, 0,558 mmol) são dissolvidos em H2O (0,54 ml) e DME (2,7 ml) à temperatura ambiente. A mistura é agitada a 95 °C por 3 horas, e resfriada para a temperatura ambiente. À mistura adiciona-se água e a solução é ex- traida com diclorometano. O solvente é removido à pressão reduzida, e o 10 residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster etílico do áciclo [trans-4-(cis- 4-{[3,5-bis(trif|uorometi|)benzj|]-[5-(1- metil-l H-pirazol-4-i|)-pirimidin-2-i|]-amino}-2,6-dieti|piperidina-1-carboni|)- . ciclo-hexil]-acético; ESI-MS m/z 737 [M"1]+, Tempo de retenção 2,35 min

D (condição A).

15 Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- mento do Exemplo 7 N° Produto ESI-MS Tempo de Material de partida m/z I retenção I I [M+l]+ I (min) I ' I :"' |,iij) , si I "' =::" I :"' g;j ,, ?? j':

N° Produto ESI-MS Tempo de Material de partida m/z retenção [M+1]" (min) 2 ,,' ', F / 613 4,90 (con- F,F F, F ' '-j q;>c' ""°"' ' íi :tjy" ^,^ o-N A~ oAo -i- A- Exemplo 8: Sintese de éster etíiico do ácido [trans-4-(cis-4-{[3,5- . bis(trifluorometil)benzil]-[5-(1 H-pirazok4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietilpiperid jna-1-carboni|)-cic|o-hexi|]-acético f ^F Fj f f ~f fj f h ' C,j;";, " Gq-È' ' 'Ç, JC;, C"

W Pd(PPh,),, Na,CO, n . "^n °^j1, "°"' ^'J1, 5 Éster etilico do ácido (trans-4-{cis-4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-i|)-amino]-2,6-dieti|piperidina-1- carboni|}-cic|o-hexi|)-acético (205 mg, 0,419 mmol), 1-(tetra-hidropiran-2-il)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-{1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (116 mg, 0,419 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0) (32,2 mg, 0,0279 mmol), e carbona- lO to de sódio (59,1 mg, 0,558 mmol) são dissolvidos em H2O (0,54 ml) e DME (2,7 ml). A mistura é agitada a 95 °C por 2 horas e resfriada para a tempera- tura ambiente. À mistura adiciona-se HCl a 1M em EtOH (6 ml), e a solução é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. À mistura é adicionado HCl a 4M em dioxano (6 ml), e a solução é agitada à temperatura ambiente por 2 15 horas. NaHCO3 aquoso saturado é adicionado à mistura, e a solução é ex- traída com diclorometano . O solvente é removido à pressão reduzida, e o resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de silica-gel para dar o éster etílico do ácido [trans-4-(cis-4- {(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-[5- (1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6-dietilpiperid ina-1-carbonil)-ciclo- hexh]-acético (140 mg 69,4%); ESI-MS m/z 723 [M"1]", Tempo de retenção

- 5 2,29 min (condição A). Exemplo 9: Éster terc-butilico do ácido cis-4-{(3,5-Bis(trifluorometil)benzil)-[5- - ((S)-3-hidróxi-pirro|idin-1-i|)-pirimidin-2-i|]-amino}-2,6-dieti|piperidina-1- carboxilico '-' '-' :'írYk: p' ' C,jr:j"' 'I"", Rriu

,,~ . ~J>, o·j-q o'j"q

10 Pd2(dba)3 (10,7 mg, 0,012 mmol) e 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (7,0 mg, 0,023 mmol) são dissolvidos em tolueno (2 ml). Depois de esfriar, terc-butóxido de sódio (90 mg, 0,940 mmol), (S)-(-)-3-benzoiloxipirrolidina (0,67 g, 5,5 mmol) e éster terc-butllico do ácido cis-4-[(3,5- bis(trif|uorometil)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-i|)-amino]-2,6-dieti|piperid ina-1- 15 carboxilico (0,52 g, 2,2 mmol) são adicionados, e a mistura reacional é a- quecida a 100 °C por 3 horas.

Depois de esfriar para a temperatura ambien- te, MeOH (4 ml), THF(1 ml) e NaOH a 5M aquoso é adicionado, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por mais 1 hora.

Depois da adi- ção de NH4CI aquoso saturado, a mistura é extraida com EtOAC.

A camada 20 orgânica combinada depois de secada em MgSO4 é concentrada para obter o éster terc-butílico do ácido cis-4-{(3,5-bis(trif|uommeti|)benzi|)-[5-((S)-3- hidróxi-pirrolid jn-1-i|)-pirimidin-2-j|]-amino}-2,6-dietj|piperÍdina-1-carboxÍ|ico como um óleo incolor (110 mg, 73%) depois de purificação por cromatogra- fia em coluna de silica-gel. 25 Os compostos a seguir são preparados usando-se o mesmo procedimento que aquele descrito no Exemplo 3.

N° Produto ESI-MS Tempo de Material Material de m/z retenção de par- partida [M"1]" (min) tida 1 f,' ',f o o 646 2,40 (con- Qj-o F 6F F,. F ' ': ,ÀXj' dição A) "'-) <n"gn-" ' 'jj ziy" ~~C N ^1 °": ácido trans- ciclo-hexano- 1,2-diamina no lugar de dime- tilamino- acético 2 >'YÇ-; °YN' 659 2,42 °YN' <'» :7"J ("°":)ição "-) >'cL <nA-nj J:N

N ^4°, ^1 ácido trans- ciclo-hexano- 1,2-diamina no lugar de dime- tilamino- acético Exemplo 10: Sintese de éster etilico do ácido (4-{cis-2-benzil-4-[(3,5- bis(trif|uorometiI)benzi|)-(5-bromo-pinmidin-2-i|)-amino1-6-eti|piperidina-1- carbonil}-ciclo-hexil)-acético F bF Fl F f xF Fj f f ~ F ~ f F F ' "",""N ziy '"T,:ynÁ F-j, _ kF ,,CÍyjj qj tl CXj] L, »Br 4M HCl in EtOAc " À~ J O

F J y N Et3N, dmf ~l ,,m eu C"j N ,A, ,,~ q>^j ^ H HCl ^o^o

Éster terc-butilico do ácido cis-2-benzil-4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-i|)-amino]-6-eti|-piperidina-1- carboxÍlico (900 mg, 1,29 mmol) é dissolvido em HCl a 4M em AcOEt. a so- Iução é agitada à temperatura ambiente por 4 horas e em seguida removida - 5 à pressão reduzida. Ao resíduo obtido é adicionado éter dietilico, e os preci- pitados são filtrados e lavados com éter. O sólido é secado à pressão redu- . zida para dar o cloridrato de (cis-2-benzil-6-etilpiperidin-4-il)-(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-il)-amina (771 mg 93,6%); ESl- MS m/z 601 [M"1]", Tempo de retenção 2,14 min (condição A).

10 A uma solução de ácido 4-etoxicarbonilmetil-ciclo- - hexanocarboxílico (83,9 mg, 0,392 mmol) em THF 1 ml é adicionado cloreto de tionila (143 uL, 1,96 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 18 horas e em seguida concentrada à pressão reduzida. O resíduo obti- . do é adicionado a uma solução de cloridrato de (cis-2-benzil-6-etilpiperidin- 15 4-j|»[3,5-bis{trifIuorometi])benzi|]-(5-bromo-pirimidin-2-i|)-amina (50 mg, 0,0784 mmol), trietilamina (110 uL, 0,784 mmol) em DMF (2 ml). A mistura é agitada a 150 °C por 1 hora sob radiação com micro-ondas. O produto é pu- rificado por HPLC de fase reversa para dar o éster etilico do ácido (4-{cis-2- benzi|-4-[(3,5-bis(trif|uorometi|)benzil)-(5-bromopinmidin-2-i|)-amino]-6- 20 etilpiperidina-1-carbonil}-cicb-hexil)-acético (13mg, 20,8%): ESI-MS m/z 797 [M"1]+, Tempo de retenção 2,79 min (condição A)- Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- mento do Exemplo 10 usando o ácido carboxílico correspondente.

N° Produto ESI-MS Tempo de Material de partida m/z ) retenção I I {M+1]" | (min) i'l "-ciÊ, Ç: | '°' |(co'i1':ão I 7!Ê,O I J-^njj I I I CljN:L O) I I I ,A, o~

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No Produto ESI-MS Tempo de Material de partida m/z retenção [M+l]+ (min) ' ·4 '-F 735 2,54 ," ', F \ F <7" N" (con:) ção F C N: B, <nj--nj -Lw

N ^Oj,~ Exemplo 11: SÍntese de éster 3-metoxicarbonil-propÍHco do ácido cis-4-{(3,5- °1' " bis(trif|uorometi|)benzi|)-f5-(1-meti|-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietilpiperidina-1-carboxÍlico f fí f ,/ f bF fj f / :AÇ : |,:'N f,f f,f / f I" f j_N. L nZ:n J ,):M Ha,,,,o,: Ç' N:"ir)C' "Y°)o" ";t; J I"' ' 2) NaHCO, aq. . <nAn" O m dipea, dmf "n" Cj ~J"n oAo ~Y~" o<j-o -q" '_r° (Jw 5 Éster terc-butílico do ácido cis-4-{(3,5-bis(trifluorometil)benzil)-[5- (1-metil-1 H-pirazo|-4-i|)-pirimidin-2-i|]-amino}-2,6-dieti|piperidina-1-carboxÍ|ico é dissolvido em HCl a 4 M em ACOEt. A solução é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e os precipitados são recolhidos por filtração. Ao sóIi- do são adicionados NaHCO3 aquoso saturado e ACOEt, e a solução é extra- lO Ída com ACOEt. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em MgSO4, e concentrada à pressão reduzida para dar a (3,5- bis(trifluorometil)benzil)-(cis-2,6-d ietilpiperidin-4-il)-[5-(1- metil-1H-pirazol-4- il)-pirimidin-2-il]-amina (5,0 g, 91°6); ESI-MS m/z 541 [M"1]+, tempo de re- tenção 1,84 min (condição A)- 15 A éster metilico do ácido 4-hidróxi-butirico (43,7 mg, 0,370 mmol) adiciona-se uma solução de trifosgênio (73,6 mg, 0,248 mmol) em diclorometano (2 ml) e uma solução de piridina (31,4 uL, 0,388 ml) em diclo- rometano (2 ml) sequencialmente a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura é adicionado NH4CI aquoso saturado, e a mistura é extraída com diclorometano . O solvente é removido à pressão reduzida. O resíduo obtido é adicionado a uma soIução de (3,5- bis(trjf|uorometj|)benzi|)-(cjs-2,6-dietj|piperidin-4-il)-[5-(1-meti|-1 H-pirazol-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (100 mg, 0,185 mmol) em DMF (100 uL) à temperatura - 5 ambiente e em seguida adiciona-se di-isopropiletilamina (60 uL, 0,463 mmol). Depois de agitar à temperatura ambiente por 15 horas, H2O é adi- . cionada, e a solução é extraída com diclorometano . A camada orgânica é concentrada à pressão reduzida, e o residuo é purificado por cromatografia em coluna de siiica-gel para dar o éster 3-metoxicarbonilprophico do ácido 10 cis-4-{(3,5-bis(trifluorometil)benziI)-[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-pirimidin-2-ü]- - amino}-2,6-dietilpiperidina-1-carboxÍlico (121 mg, 95,4°/o); ESI-MS m/z 685 [M"1]", Tempo de retenção 2,29 min (condição A)- . Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- . mento do Exemplo 11 usando o álcool correspondente.

N° Produto ESl- Tempo Material de Material de par- MS I de reten- I partida I tida m/z I ção (min) I I [M"1]" I ) ' j;"jjj L( I "' |(,,',:;,,UO" ) :',jj it I ~'-,L- I I I -J-,À- °^L~jt,- j_j_Ãü° ! 2 |f' ',f / 699 I 2,34 I 'i:" ° I'' " 'l " lÇj ,?G" I ('°'A:ÇãO I X"°" I ' ""ij jZ',:j:'N I '"U ^"Nz { "j "-^n"~" ~^n~ ! l ! oR ,À,$(j ,, I I I -f-

N° Produto ESI- Tempo Material de Material de par- MS I de reten- I partida I tida m/z ) ção (min) I I [M"1]" I ) 3 |:"' |j. '": 5:!n I 725 I 2,35 _ I "Y) O I ' Ç '_JÇn F bF Fh F /

W "L,í:,j|] "I i (co":)içao I "7 l CgZ:j! " ' |:7j:!:e!N I "' |(co::i,:ãol '"C;'g° l::íàjc'N "^n" I | I I ~L,, IJ I I I I S° 5 r' 'A' , 671 2,25 OH O : 'YY' ' n' I '"YJ:»N:'n I I (condição I lOL? l ' t,4L":'Á"' <nj~-n) I I A) ~^"~ tÁj, I I l i S° LDLo 6 f' 'f 730 2,39 "° f' '' I ' ' ::, ±jfc'° ('°'A:ção ?'1° ' ':y,Ái|c° ' t)" I I ) I Ui'y "o^o

N° Produto ESl- Tempo Material de Material de par- MS i de reten- I partida I tida m/z I ção (min) | I [M"1]" I ' I '4i,:],":'N I "' i(co::i,:,,! °%j? I '5ijgl::'h ~Mj °JA I i ii I

I iI újS A^- ' I "i; :J)' Í "' l('°:::)':° I '°r:t° I :)j:kj':" t-,j%, I I I I -AL ojj" I I | I F° "O^O ' I 1:Ê, ,Ç'n I "' |,,,',;,:,,| '°<>""fo° |:'L'-,i:3C'N ^-" I | I I "^~ °"!> i l I I X^° ""o^o f' 'f 713 2,33 "° f' ' f i'))""' I |"°':"°| ?:'° I '))fè'

N° Produto ESl- Tempo Material de Material de par- MS i de reten- I partida I tida m/z I ção (min) I I [M"1]" I |11|::rYZ: À I 697 I 2,3,6~ |'°0,, O|:'|"': g' m 4<:[:y'"' I i ('°"Ad)'ç'° I ;;r I "( jt;j "' .

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Np Produto ESl- Tempo Material de Material de par-

MS i de reten- I partida l tida m/z I ção (min) I I [M"1]" I ) f' " /I 725 ) 2,59 I °'0 I" " ' I ' '>,:n Fy:' I I (C°':)'Ção I , ,JL , I ' Lj, X:])À:h

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N° Produto ESl- Tempo Material de Material de par- MS de reten- partida tida m/z ção (min) [M"1]"

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O"} I "O^O I I I t° Exemplo 12

1) Sintese de éster terc-butilico do ácido 2-etik4-oxo-3,4-di-hidro-2H-piridina-

l-carboxilico OMe O S)Me ClCO,Ph, ^ 1)t8uOk, THF ^ then EtMgB' l| í 2)1M HCl

L,» '"' ",,~,X7 " >l:j:7 A uma solução de 4-metoxipiridina (15,6 g, 143 mmols) em THF seco (1 L) resfriado para -35 °C é adicionado ClCO2Ph (22,7 g, 144 mmols).

Depois de agitar a suspensão por 1 hora, EtMgBr (150 ml, 150 mmols) é adicionado Ientamente durante 30 minutos. A mistura é aquecida até 1O°C durante 2 horas e em seguida resfriada bruscamente com H2O. A mistura reacional é extralda duas vezes com Et2O (1 L), a camada orgânica combi- " 5 nada é secada em Na2SO4, e o solvente é removido à pressão reduzida. A <- uma solução do óleo incolor resultante em THF seco (500 ml) a -78 °C é adicionado t-8uOk (64 g, 572 mmols). A mistura reacional é agitada por uma noite e aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional é diluida com Et2O, resfriada bruscamente com gelo, dividida, e a camada 10 orgânica é lavada três vezes com NaOH aquoso a 1,5 N e em seguida com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada à pressão reduzida para dar o éster terc-butllico do ácido 2-etil-4-oxo-3,4-di-hÍdro-2H-piridina-1-carboxÍlico como óleo amarelo pálido (27,8 g, 86% de rendimento); ESI-MS m/z: 226 [M"i]+, Tempo de retenção 1,64 min (condição A). 15 O material a seguir é preparado seguindo-se o procedimento acima. Nome Estrutura Reagente éster terc-butilico do o MeMgBr no lugar de ácido 2-Metil-4-oxo-3,4- EtMgBr Ln^ di-hidro-2H-piridina-1- carboxilico ;(O

O éster terc-butllico do BnMgBr no lugar de ácido 2-Benzil-4-oxo- Ca, C EtMgBr 3,4-di-hidro-2H-piridina- l-carboxílico S,, 2) SÍntese de éster terc-butilico do ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidina-1- carboxílico o o Ln"L Cul. EtMgBr, BF,-Ebo ~An oAo 'hf OÁO -I- -f- 20 A Cul (0,82 mmol, 156 mg) em um frasco purgado com N2 é adicionada uma solução de EtMgBr a 1,00 M (0,82 mmol, 0,82 ml) em tetra- hidrofurano a -78°C. Depois de agitar a suspensão por 30 minutos, BF3.Et2O (0,41 mmol, 57,9 mg) é adicionado e a mistura é agitada por 10 minutos à mesma temperatura. À suspensão é adicionada uma soIução (3,3 " 5 ml) de éster terc-butilico do ácido 2-etil-4-oxo-3,4-di-hidro-2H-piridina-1- f carboxilico (0,41 mmol, 92,7 mg) em tetra-hidrofurano a -78 °C, e em segui- da a mistura é deixada agitar por 1,5 hora e em seguida deixada agitar a -40 °C por 2 horas. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado e extraida com EtOAc. As cama- lO das orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em MgSO4, " filtradas, concentradas à pressão reduzida, e purificadas por cromatografia em coluna de sÍlica-gel (eluente: hexano / EtOAC = 10 / 1) e os isômeros cis e trans do éster terc-butilico do ácido 2,6-dietil-4-oxo-piperidina-1-carboxÍlico y racêmico são separados (50 mg, 50%); ESI-MS m/z: 200 [M-t8u"2]+, Tem- 15 po de retenção 3,51 min. (condição A). O material a seguir é preparado seguindo-se o procedimento acima. Nome Estrutura Material de partida éster terc-butílico do O O ácido 2-Benzil-6-etil- 4-oxo-piperidina-1- CLÇC -,0 carboxílico SO ;(u

O O éster terc-butílico do ácido 2,6-Dimetil-4- ^N~ "N^\ oxo-piperidina-1- ojN, carboxihco "1"-

SO MeMgBr no lugar de EtMgBr 3) SÍntese de éster terc-butílico do ácido cis-4-{(5-bromo-pirimidin-2-il)[3,5- bis(trif|uorometi|benzi|)1}amino-2,6-dieti|-piperidina-1-carboxÍ|ico

O YH, ~NH NA~" Ç Ti(OiPr),, NaBH, ,A H,. 10% Pd/C (50°6 wet) oAo " <NH, MCOH 1uNL "OH ' " XO A" S° + F gF Fl F cÁjB' iPr,EtN ,,K7" ;'r,Z r»' %, ' 'i9r N NaH, DMF DMF ^

N oj% -1"- A uma mistura de éster terc-butílico do ácido cis-2,6-dietil-4-oxo- piperidina-1-carboxilico (11,1g, 44 mmols) em MeOH (150 ml) são adiciona- " dos benzilamina (7,1 ml, 65 mmols) e tetraisopropóxido de titânio (26 ml, 87 5 mmols) a O°C. A mistura é agitada por uma noite enquanto é aquecida até a temperatura ambiente. Depois da adição de tetraboroidrato de sódio (2,5g, 65 mmol), a mistura é agitada por mais 1 hora à temperatura ambiente. H2O e EtOAC são adicionados à mistura, e o precipitado resultante é removido por filtração. O filtrado é lavado sequencial com NaHCO3 aquoso saturado e 10 samoura. A camada aquosa é extraida com EtOAC, e a camada orgânica combinada depois de secada em MgSO4 é concentrada para obter o éster terc-butílico do ácido cis-4-benzüamino-2,6-dietikpiperidina-1-carboxílico como um óleo puro (13,9 g, 92°/o) depois de purificação. ESI-MS m/z: 346 [M"1]+, Tempo de retenção 1,80 min (condição A). 15 Éster terc-butílico do ácido cis-4-8enzilamino-2,6-dietil- piperidina-1-carboxÍlico (4,0 g, 11,4 mmols) é dissolvido em EtOH (80 ml). Na presença de 1O°/, Pd/C (400 mg), a mistura reacional é agitada por 5 ho- ras a 55°C em uma atmosfera de hidrogênio. Depois de remoção do catali- sador, o solvente é evaporado para obter o éster terc-butilico do ácido cis-4- 20 amino-2,6-dietil-piperidina-1-carboxilico como um óleo puro (2,9 g, 99%) que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior. ESI-MS m/z: 256 [M"1]+, Tempo de retenção 1,61 min (condição A).

Uma mistura de éster terc-butilico do ácido cis-4-amino-2,6- dietil-piperidina-1-carboxÍlico (7,29 mmol, 1,87 g), 5-bromo-2-cloropirimidina (8,02 mmols, 1,55 g), i-Pr2NEt (14,0 mmols, 2,54 ml) e DMF (20 ml) é agita- da a 120 °C por 4horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a " 5 mistura é diluida com EtOAc e lavada com H2O e salmoura. A camada or- gânica é secada em Na2SO4 e concentrada. O sólido resultante é recristali- - zado a partir de i-Pr2O e n-hexano para dar o éster terc-butílico do ácido cis- 4-(5-bromo-pirimidin-2-i|amino)-2,6-dieti|piperidina-1-carboxÍ|ico como um sólido branco; ESI-MS m/z: 414 {M"1]+, Tempo de retenção 2,29 min. (con- lO dição A).

A uma solução de éster terc-butilico do ácido cis-4-(5-bromo- pirimidin-2-ilamino)-2,6-dietilpiperidina-1-carboxüico (14,6 mmols, 6,05 g) em DMF (60 ml) é adicionado NaH (60% em óleo, 17,6 mmols, 0,70 g) a 0 °C. 0 Depois de agitar por 1 hora, brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzila (17,6 15 mmols, 3,23 ml) é adicionado, e a mistura reacional é aquecida até a tempe- ratura ambiente. Depois de agitar por 20 minutos, a reação é resfriada brus- camente com H2O a 0 °C. A mistura é extraída com EtOAC, lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. O residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de silica-gel para dar o éster terc-butilico do 20 ácido 4-{(5-bromo-pirimidin-2-i|)[3,5-bis(tnf|uorometi|)benzi|]}amino-2,6- dietilpiperidina-1-carboxÍlico (8,02 g, 86%) como um óleo amarelo; ESI-MS m/z: 639[M"]", Tempo de retenção 6,27 min. (condição B).

Produto ESI-MS m/z Tempo de reten- Material de par- [M"1]" I ção (min) I tida ,,' ',, I 701 I 5,84 I f7 : ' t; n:1,b, I I (condição B) I 'j'~4:j~ r,|' I I I S, n

SO

Produto i ESI-MS m/z I Tempo de reten- I Material de par- I [M"1]" ção (min) tida I :"rrk: ) "' ) 5,50 I : "7 (condição C) tí;r' ) ) i >?t, tN^ S,, Exemplo 13: SÍntese de éster terc-butílico do ácido cis-4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-tetrazo|-1-i|-pirimidin-2-i|)-amino]-2,6- dietilpiperidina-1-carboxílico ^ f f ,' ',, !\_ à) ,f f,, f f f |" f 1) HNm" 9~~A f I" f n·n i n~b' /\ f h J n : nh, ~^» n "^ I Uq Lj¶> ,,,,,,$,nap Tn,a,j Çl", b8utjNa. TQlueno A 1)cH(oEtj. AcO h

P ,+ """' ,iú """ ",if" A" -f- "6 5 Um frasco de fundo redondo é carregado com Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol) e BINAP (35 mg, 0,057 mg) e purgado com nitrogênio. Ao frasco são adicionados éster terc-butílico do ácido 4-[(3,5- bis(trif|uorometi|)benzi|)-(5-bromo-pirimidin-2-i|)-amino]-2,6-dieti|piperidina-1- carboxílico (120 mg, 0,19 mmol), benzofenona imina (38 uL, 0,23 mmol), terc-butóxido de sódio (27 mg, 0,29 mmol) e tolueno (2 ml), e a mistura é aquecida até 110 °C por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente, diluída com Et2O, filtrada, e concentrada para dar um óleo casta- nho que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.

A uma solução do aduto de imina em THF (1 ml) é adicionado HCl aquoso a 2M (1 ml). Depois de agitar por 30 minutos, a mistura é basifi- cada com NaOH aquoso a 2 M. A mistura é extraída com CH2Cl2, secada em Na2SO4 anidro e concentrada à pressão reduzida. O reslduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster terc- butílico do ácido cis-4-[(5-amino-pirimidin-2-i|)-(3,5-bis(trif|uorometi|)benzil)-

amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxilico (69 mg, 0,12 mmol, 60%).

Aq éster terc-butílico do ácido cis-4-[(5-amino-pirimidin-2-il)-(3,5- bis(trif|uorometi|)benzil)-amino]-2,6-dieti|piperidina-1-carboxÍ|ico em ácido acético (1 ml) é adicionado ortoformiato de trietil (30 uL, 0,18 mmol) em uma " 5 atmosfera de nitrogênio, e a mistura é aquecida a 75°C. Depois de agitar por 30 minutos a 75°C, NaN3 (24 mg, 0,21 mmol) é adicionado e a mistura é ~ agitada por 3 horas. A mistura é basificada com NaHCO3 saturado e extraí- da com EtOAC, secada em Na2SO4, purificada por cromatografia sobre sili- ca-gel para dar 23 mg de éster terc-butílico do ácido (0,06 mmol, 52%) cis-4- 10 [(3,5-bis(trif|uorometii)benzi|)-(5-tetrazol-1-i|-pinmidin-2-i|)-amino]-2,6- dietilpiperidina-1-carboxÍlico.

Exemplo 14: 1) SÍntese de 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina m ~Br ('PrO),8, n-BuLi OH } fÁL 1 J t°lueno/THF N ~B"OH HO OH oQ Cl " "N -78 "C "CI ANJ MgSO ,, t°l"'"" Cl :t; ]rd"o" \ 15 A uma solução de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (10 mmols, 1,93 g) e borato de tri-isopropila (12 mmols, 2,8 ml) em tolueno (16 ml) e THF (4 ml), n-butil lítio em hexano (1,58 M, 12 mmols, 7,6 ml) é adicionado gota a gota a -78"C durante 45 minutos e a mistura é agitada a -78°C por 1 hora. A mistu- ra é aquecida até -20°C, e em seguida HCl aquoso 1 M (20 ml) é adiciona- 20 do. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente. O precipitado é reco- lhido e lavado com hexano para dar um pó incolor (808 mg, 51%). Uma mis- tura do pó (3,63 mmols, 575 mg), pinacol (3,81 mmols, 450 mg) e MgSO4 (18,15 mmols, 2,2 g) em tolueno (10 ml) é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura é filtrada e a solução é concentrada à pressão redu- 25 zida. O sólido resultante é lavado com água para dar a 2-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ü)-pirimidina (875 mg, quant.); ESI-MS m/z: 159 [M"1-pinacol]", Tempo de retenção 1,75 min (condição A). 2) SÍntese de éster 4-metoxicarboniPciclo-hexÍlico do ácido cis-4-[(5- Benzi|óxi-pirimidin-2-iI)-(3,5-bis(trif|uorometj|)benzi|)-amino]-2,6- 30 dietilpiperidina-1-carboxÍlico r' ,a| 3"µ :: é:> ,, z;y' iPt,EtN HN N aq. H,O, rt: '"' ' ,A "" qN7 P ^ ,J:,, I o4 J" A" Á"" ;>t i"<"'Zf t i i" "~Ji n^"~' o '' ," i Np~O [ f hnAnj > Cj ' ~N)""Nj) Bn8r, K,CO, ^ L-,,

W '"' tt: '"""'" QX; + ^ Uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-amino-2,6- dietilpiperidina-1-carboxÍlico (3,9 mmols, 1 g), 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina (4,7 mmols, 1,1 g) e N,N-di- 5 isopropiletilamina (5,9 mmols, 1,1 ml) em DMF (12 ml) é deixada esquentar até 120 °C e agitada por 3 horas. A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e em seguida água é adicionada. A mistura é extraida com EtOAc. A camada orgânica combinada é secada em Na2SO4, filtrada, e concentra- da à pressão reduzida. O residuo obtido é dissolvido em THF (15 ml) e H2O2 aquoso é adicionado (35%, 1,14 ml) à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é resfriada para O°C e resfria- da bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso saturado. A mistura é ex- traida com EtOAC, e a camada orgânica combinada é secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel (eluente: hexano / EtOAC) para dar o éster terc-butllico do ácido 2,6-dietil-4-(5-hidróxi-pirimidin-2-ilamino)- piperidina-l-carboxilico (1,12 g, 83%); ESI-MS m/z: 351 [M"1]+, Tempo de retenção 1,75 min (condição A). A uma mistura de éster terc-butílico do ácido 2,6-dietil-4-(5- hidróxi-pirimidin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxÍlico (1,72 mmol, 580 mg) e carbonato de potássio (3,23 mmols, 1,12 g) em DMF (12 ml) é adicionada benzilamina (3,53 mmols, 0,42 ml) à temperatura ambiente e a mistura é agitada por 2 horas. Água é adicionada à mistura, e o precipitado é recolhi- do e lavado com hexano para dar o éster isopropílico do ácido 4-(5- benzilóxi-pirimidin-2-ilamino)-2,6-dietilpiperidina-1-carboxÜico (1,26 g, 74°/o) " 5 como um sóIido incolor. A uma soIução de éster isopropílico do ácido 4-(5- benzilóxi-pirimidin-2-üamino)-2,6-dietilpiperidina-1-carboxÍlico (2,86 mmols, ~ 1,26 g) em DMF (28 ml) ê adicionado hidreto de sódio (suspensão em óleo a 6Q°/o, 5,72 mmols, 230 mg) a 0 °C e a mistura é agitada à temperatura am- biente por 20 minutos. À mistura é adicionado 1-bromometil-3,5- 10 bis(trifluorometil)benzeno (4,29 mmols, 0,79 ml) a 0 °C e a mistura é agitada " à temperatura ambiente por 17 horas. À mistura são adicionados hidreto de sódio (suspensão em óIeo a 6Ô°/o, 2,86 mmol, 115 mg) e 1-bromometil-3,5- . bis(trifluorometil)benzeno (2,73 mmols, 0,5 ml) a 0 °C e a mistura é agitada à . temperatura ambiente por 5 horas. Água é adicionada à mistura, e a mistura 15 é extraida com EtOAC. A camada orgânica combinada é secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O reslduo obtido é puri- ficado por cromatografia em coIuna de sÍlica-gel (eluente: n-hexano / EtOAC) para dar o éster 4-metoxicarbonil-ciclo-hexÍlico do ácido cis-4-[(5-benzilóxi- pirimidin-2-i|)-(3,5-bis(trif|uorometiI)benzil)-amino]-2,6-dieti|piperidina-1- 20 carboxílico (880 mg, 46%); ESI-MS m/z: 667 [M"1]+, Tempo de retenção 2,69 min (condição A).

3) SÍntese de éster trans-4-metoxicarbonil-ciclo-hexihco do ácido cis-4-j[5-(2- Acetóxi-etóxi)-pirimidin-2-i|1-(3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|)-amino]-2,6-dieti|- piperidina-1-carboxílico F ,F Fí F F F ' ':, [ij,oj3 :yS!roH,, , f, :yi!:Ê,o—oR 10% Pd/C, H, . ~CJ PPh,, DEAD, THF ;ZÇ ' ,tf " ,J;,

C 25 "O^O YÁq "oAo Éster trans-4-metoxicarbonikciclo-hexílico do ácido cis-4-[(5-

Benzi|óxi-pirimidin-2-i|)-(3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|)-amino]-2,6- dietilpiperidina-1-carboxilico (0,72 mmol, 540 mg) e 1O°/o Pd/C em MeOH são hidrogenados por 30 minutos. A solução é concentrada à pressão redu- zida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel " 5 (eluente: hexano / EtOAC) para dar o éster trans-4-metoxicarbonil-ciclo- hexílico do ácido cis-4-[[5-(2-acetóxi-etóxj)-pinmidin-2-i|]-(3,5- - bis(trifiuorometil)benzil)-amino]-2,6-dietilpiperidina-1 -carboxílico (335 mg, 70%): ESI-MS m/z: 661 [M+l]+, Tempo de retenção 2,39 min (condição A).

A uma mistura de éster trans-4-metoxicarbonikciclo-hexilico do 10 ácido cis-4-[[5-(2-acetóxi-etóxi)-pirimidin-2-i|]-(3,5-bis(trif|uorometi|)benzj|)- amino]-2,6-dietilpiperidina-1-carboxÍlico (0,15 mmol, 100 mg), éster 2- hidroxietilico do ácido acético (0,225 mmol, 21 uL) e trifenilfosfina (0,225 . mmol, 59 mg) em THF (0,75 ml) é adicionado DEAD (0,225 mmol, 33 uL) à 0 temperatura ambiente e em seguida a mistura é agitada por 15 horas. Água 15 é adicionada à mistura, e a mistura é extralda com CH2Cl2. A camada orgâ- nica combinada é secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sili- ca-gel (eluente: hexano / EtOAC) para dar o éster trans-4-metoxicarbonil- ciclo-hexilico do ácido 4-[[5-(2-acetóxi-etóxi)-pirimidin-2-il]-(3,5- 20 bis(trif|uorometi|)benzil)-amino]-2,6-dieti|piperjdina-1-carboxÍ|ico (45 mg, 4Õ°/o); ESI-MS m/z: 747 {M"1]", Tempo de retenção 2,54 min (condição A).

Exempb 15: Sintese de éster terc-butílico do ácido cis-4-{f4-(1-Metilpirazol- 4-i|)pirimidin-2-j|1(3,5-dic|orobenzi|)amino}-2,6-dieti|piperidina-1-carboxi|ico / N~Br ">(o- B jçN A C'-Y^yC' <n/ ,,,~j "XÓ N7>lj" "YY—,, ÇJ n 7j, :n Pd(PPh,),, Naco,, hnAn" Y' <nAn" ""' . rj6 " n NaH. dmf W oR n Jn A- S° Sq 25 Uma mistura de éster terc-butilico do ácido cis-4-(5-bromo- pirimidin-2-ilamino)-2,6-dietikpiperidina-1-carboxilico (2,42 mmols, 1,00 g),

éster pinacólico do ácido 1-metil-pirazol-4-borônico (3,14 mmols, 654 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,242 mmol, 280 mg), carbonato de sódio (3,63 mmols, 385 mg), H2O (1,9 ml) e DME (10 ml) é agitada em uma at- mosfera de N2 a 90 °C.

Depois de agitar por 6 horas, a mistura é resfriada " 5 para a temperatura ambiente e diluída com EtOAC.

A mistura resultante é lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada.

O residuo - obtido é purificado por cromatografia em coIuna rápida de silica-gel (eluente; MeOH/diclorometano =1/8) e o sólido resultante é recristalizado a partir de i- Pr2O e n-hexano para dar o éster terc-butilico do ácido cis-2,6-dietil-4-[5-(1- 10 metil-l H-pirazo|-4-i|)-pirimidin-2-i|amino]-piperidina-1-carboxÍ|ico (793 mg, 79°/o) como um sólido branco; ESI-MS m/z: 41 5 [M"1]+, Tempo de retenção 3,12 min. (condição A). A uma soIução de NaH (óleo mineral a 60%, 0,022 g, 0,55 ·q mmol) em DMF seca (1 ml) resfriada para 0 °C é adicionado éster terc- 15 butílico do ácido cis-4-[4-(1-meti|pjrazo|-4-j|)pirimidin-2-i|]-2,6-dieti|piperidina- 1-carboxílico (0,15 g, 0,36 mmol). Depois de agitar a solução resultante à temperatura ambiente por 30 minutos, cloreto de 3,5-diclorobenzila (0,13 g, 0,54 mmol) é adicionado, e a mistura resultante é agitada por 2 horas.

A mistura é resfriada bruscamente com HCl a 1 M, e em seguida extraída duas 20 vezes com acetato de etila.

A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada, concentrada à pressão reduzida.

O residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster terc-butílico do ácido cis-4-{[4-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-2- j|](3,5-dic|orobenzi|)amino}-2,6-dieti|piperidina-1-carboxÍ|ico (0,10 g, 48 °/0). 25 IH-RMN (40OMHZ, CDCl3) : 0,85 (t, 6H), 1,40-1,55 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,75-1,83 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,07-4,14 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,73-4,83 (m, IH), 7,12 (d, 2H), 7,22 (t, IH), 7,53 (s, IH), 7,66 (s, IH), 8,43 (s, 2H). Os compostos a seguir são preparados seguindo-se o procedi- 30 mento do Exemplo 15

N° Produto ESI-MS Tempo de Material de parti- m/z retenção da [M+l]+ (min) ' ::"çjSN "' "°lií'° ,^ i! O)% -AL ^ ;jfo Exemplo 16: Preparação do álcool.

1) Sintese de éster metílico do ácido 5-hidróxi-pentanoico roYo NaOMe, MeOH O ' HOO" 5 A uma solução de metóxido de sódio (71,3 mg, 1,32 mmol) em MeOH anidro (4 ml) , tetra-hidropiran-2-ona (1,32 g, 13,2 mmols) é adiciona- da gota a gota à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada a 50 °C por 4 horas e filtrada por uma coluna curta de sili- ca-gel (eluente: éter dietilico). O filtrado recolhido é concentrado à pressão reduzida para dar o éster metilico do ácido 5-hidróxi-pentanoico; 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) ô ppm 1,57-1,76 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,65 (m, 5H). 2) Sintese de éster metílico do ácido cis-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxilico Hojjo Mel,K,CO,,DM., ho13yo OH /O A uma solução de ácido trans-4-hidroxiciclo-hexanocarboxílico (5,0 mmols, 721 mg), K2CO3 (15,0 mmols, 2,07 g) em DMF (17 ml) é adi- cionado iodometano (6,0 mmols, 0,374 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura é dilulda com EtOAc. A mistura é Iavada com H2O e salmoura, se- cada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo é usado na reação seguinte sem purificação posterior (643 mg, 81%). ; ESI-MS m/z: 159 [M"1]+, Tempo de retenção 1,34 min. (condição A).

3) SÍntese de éster metilico do ácido trans-4-Hidróxi-ciclo-hexanocarboxÍlico '°'ÇtYO """"°3' '"F '°"ÇJyo OH iO A uma solução de ácido trans-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilico (14,7 mmols, 2,12 g), K2CO3 (17,6 mmols, 2,44 g) em DMF (15 ml) é adi- " 5 cionado iodometano (17,6 mmols, 1,10 ml). Depois de agitar por 2 horas, a mistura é diluida com EtOAC. A mistura é lavada com H2O e salmoura, se- cada em Na2SO4 e concentrada. O residuo obtido é usado na reação se- guinte sem purificação posterior (1,62 g, 70%); IH-RMN (40OMHz, CDCl3) : 1,24-1,33 (m, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,98-2,28 (m, 4H), 2,21-2,29 (m, IH), - 10 3,57-3,64 (m, IH), 3,67 (S, 3H).

^ 4) Sintese de éster metilico do ácido 5-hidróxi-4,4-dimetil-pentanoico O O Q O 1) KOH, MeOH O O j!KyL CH,l, K,CO3 ,JL, À 2)1MHC|aq HO OH " "O ^ " O" " "O)OH ':,:". HO i><jt O H 'S: . TÜ NâoM't M"2' HO >CY O,

O A uma solução de ácido 2,2-dimetil-pentanodioico (3,0 g, 19 mmols) são adicionados K2CO3 (6,49 g, 47 mmols) e iodometano (2,5 ml, 15 39 mmol) à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambi- ente por 18 horas. À mistura, H2O é adicionada e a solução é extraída com ACOEt. A camada orgânica é lavada com H2O, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, e secada em MgSO4. O solvente é removido à pressão reduzida para dar o éster dimetílico do ácido 2,2-dimetil-pentanodioico (2,49 g, 70%); 20 TLC (hexano/AcOEt, 3:1) Rf 0,50, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) õ ppm 1,19 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 3,67 (s, 6H). A uma solução de éster dimetilico do ácido 2,2-dimetil- pentanodioico (2,40 g, 12,8 mmol) em MeOH (15 ml) é adicionado hidróxido de potássio (0,788g, 14,0 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambien- 25 te por 16 horas e refluxada por 2 horas. A mistura é resfriada para a tempe- ratura ambiente e concentrada à pressão reduzida. Ao residuo obtido é adi- cionado HCl aquoso a 1 M (14 ml) e a solução é extraída com éter. A cama-

da orgânica é lavada com H2O, secada em Na2SO4, e concentrada à pres- são reduzida para dar o éster 1-metílico do ácido 2,2-dimetil-pentanodioico (1,97 g, 88%); 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) ô ppm 1,20 (s, 6H), 1,87- 1,91 (m, 2H), 2,32-2,36 (m, 2H), 3,67 (s, 3H). " 5 A uma suspensão de éster 1-metílico do ácido 2,2-dimetil- pentanodioico (1,00 g, 5,75 mmols) em THF (3 ml), LiBHEt3 a 1M em THF m.

(38,0 ml, 38,0 mmols) é adicionado gota a gota com a temperatura sendo mantida abaixo de 10 °C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agi- tada a 10 °C por 1 hora. À mistura, são adicionados AcOH a 50°/o (4,6 ml) e 10 H2O. A solução é extraída com ACOEt, e a camada orgânica é lavada com H2O, secada em MgSO4, e concentrada à pressão reduzida para dar o áci- ú do 5-hidróxi-4,4-dimetil-pentanoico (850 mg, quant.); 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) 15 ppm 1,06 (s, 6H), 1,70 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,98 (s, 2H)- A uma solução de ácido 5-hidróxi-4,4-dimetil-pentanoico (300 15 mg, 2,05 mmols) em DMF (5 ml), K2CO3 (369 mg, 2,87 mmols) e iodometa- no (154 ul, 2,47 mmols) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. À mistura, H2O é adiciona- da e a soIução é extraida com ACOEt. A camada orgânica é lavada com H2O, e salmoura, e secada em MgSO4, e concentrada à pressão reduzida. 20 O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar a 5,5-dimetil-tetra-hidropiran-2-ona (150 mg, 47%); TLC (hexano/AcOEt, 2:1) Rf 0,40, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) 6 ppm 1,06 (s, 6H), 1,70 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 3,97 (s, 2H). A uma solução de metóxido de sódio (6,32 mg, 0,117 mmol) em 25 MeOH anidro (346 ml), 5,5-dimetil-tetra-hidropiran-2-ona (150 mg, 1,17 mmol) é adicionada gota a gota à temperatura ambiente e. em uma atmosfe- ra de nitrogênio. A mistura é agitada a 50 °C por 4 horas e filtrada por uma coluna curta de silica-gel (eluente: éter dietílico). O filtrado é concentrado à pressão reduzida para dar o éster metllico do ácido 5-hidróxi-4,4-dimetil- 30 pentanoico (175 mg, 93%); TLC (hexano/AcOEt, 2:1) Rf 0,27, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) 6 ppm 0,89 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,68 (s, 3H).

5) Síntese de éster metílico do ácido trans-3-hidróxi-ciclobutanecarboxÍlico o ,,1¶ ":::'"" Ij7 '::::'- ,,,EÈ e A uma solução de uma mistura cis-trans de éster metílico do

K ácido 3-hidróxi-ciclobutanecarboxÍlico (1,30 g, 10 mmols) em DMF 13 ml, 5 NaH (óIeo a 50%, 720 mg, 15 mmols) é adicionado a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C por 15 minutos, brometo de benzila (1,43 ml, 12 mmols) é adicionado a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e resfriada . bruscamente com H2O. A solução é extraída com AcOEt. A camada orgâni- ca é lavada com H2O e salmoura, secada em MgSO4 e concentrada à pres- . 10 são reduzida. O residuo é purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel para dar o éster metílico do ácido trans-3-benzilóxi- ciclobutanocarboxÍlico (340 mg, 15,4%); TLC (hexano/AcOEt, 5:1) Rf 0,40, 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) ô ppm 2,26-2,34 (m, 2H), 2,48-2,52 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, IH), 3,69 (s, 3H), 4,26-4,33 (m, IH), 4,42 (s, 2H), 7,27- 15 7,35 (m, 5H). Uma solução de éster metilico do ácido trans-3-benzilóxi- ciclobutanocarboxilico (680 mg, 3,09 mmols) como uma solução a 0,05 M em MeOH é bombeada através do hidrogenador de fluxo H-CubeTM equi- pado com um cartucho de catalisador Pd/C 1O°/, em mol aquecido até 40°C 20 a 1 mPa (10 bar). A taxa de fluxo é fixada em 1 ml/min. O solvente é remo- vido à pressão reduzida para dar o éster metilico do ácido trans 3-hidróxi- ciclobutanocarboxÍlico (380 mg, 94,5%); TLC (hexano/AcOEt, 1:1) Rf 0,38, 1H RMN (400 MHz, cIorofórmio-d) 6 ppm 2,18-2,25 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 3,01-3,08 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 4,53-4,61 (m, IH).

25 6) SÍntese de éster metílico do ácido cis-4-Hidroximetil-ciclo- hexanocarboxilico

R r 1)NaH,THF RJ' D·ss M"'" j 'k" ·& 2) Bn8r, TBAI CFl,Cl, . R" » Í) O °" J :J

O ='^'°"'- ,^y.. ,tQ"Á°" P:/,:.,H, . f..ci,-

OH K Jl A uma pasta fluida de NaH (440 mg, 11 mmols) em THF(22M) é adicionado trans-1,4-ciclo-hexanodimetanol (1,44 g, 10 mmols) a O°C, e a mistura é agitada por 1 hora enquanto esquenta até a temperatura ambien- 5 te. Brometo de benzila (1,2 ml, 10 mmols) é adicionado gota a gota seguido por TBAI (185mg, 0,5mmol). A reação é aquecida até 60 °C por 15 horas. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, H2O é adicionada, e a mis- tura é extraida com EtOAC. A camada orgânica combinada depois de seca- da em MgSO4 é concentrada para obter o (4-benziloximetil-ciclo-hexil)- metanol como um óleo puro (1,40g, 60%) depois de purificação. A uma mistura de (4-benziloximetj|-cic|o-hexi|)-metano| (1,40g, 6mmol) em diclorometano são adicionados 28 ml de periodinato de Dess- Martin (2,53g, 6mmol) a 0 °C, e a mistura é agitada por 0,5 hora esquenta até a temperatura ambiente. Depois da adição de NaHCO3 aquoso satura- do, a mistura é extraida com EtOAC. A camada orgânica combinada depois de secada secada em MgSO4 é concentrada para obter o 4-benziloximetil- cic1o-hexanocarbaldeído como um óleo puro (1,07g, 79%) depois de purifi- cação. 4-Benzi|oximeti|-cic|o-hexanocarba|deÍdo (1,70 g, 2,0 mmols) é dissolvido em ácido acético (0,24 ml) e 2 ml de metanol. A mistura reacional é resfriada para uma temperatura de 0 °C a 5 °C e agitada enquanto uma solução de NaOCl a 1O°/o (2,5ml, 4 mmols) é adicionada gota a gota durante 20 minutos. O banho de resfriamento é removido, e a mistura é deixada a- tingir a temperatura ambiente. Depois da adição de NaHCO3 aquoso satu-

rado, a mistura é extraida com EtOAc. A camada orgânica combinada de- pois de secada secada em MgSO4 é concentrada para obter o éster metílico do ácido 4-benziloximetil-ciclo-hexanocarboxÍlico como um óleo puro (343 mg, 65°6) depois de purificação. " 5 Éster metilico do ácido 4-Benziloximetil-cic(o-hexanocarboxÍHco

L (340 mg, 1,30 mmol) é dissolvido em MeOH (15 ml). Na presença de uma quantidade catalitica de 1O°/, Pd/C, a mistura reacional é agitada por 3 horas em uma atmosfera de hidrogênio (1 mPa (10 bar)). Depois da remoção do 10°6Pd/C, o solvente é evaporado para obter o éster metílico do ácido trans- lO 4-hidroximetil-ciclo-hexanocarboxÍlico como um óleo incolor (160 mg, 72%) depois de purificação. IH-RMN (40OMHZ, CDCl3),6 (ppm): 0,99 (m, 2H), 1,47 (m, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,23 (m,1H), 3,46 (d, 2H), 3,66 (S, . 3H). 7) SÍntese de éster metilico do ácido 1-Hidroximetil-ciclopentanocarboxiIico B,B' O O 1) KOH, MeOH O O -oLL- ::O:.:':,' ^°6°" '"" '""" "°t:°' 1) Et,N, cloroÍormato dé isobutila o 2)N·BH,. THF , ,,6,, 15 A uma solução de éster dimetílico do ácido malônico (5,28 g, 40 mmols) em DMF (100 ml), 1,4-dibromo-butano (5,26 ml, 44 mmol), K2CO3 (13,8 g, 100 mmols), tetrafluoroborato de 1-butil-3- metilimidazólio (0,904 g, 4,0 mmols) são adicionados à temperatura ambiente. A mistura é agitada à 20 temperatura ambiente por 15 horas. À mistura, água é adicionada e a soIu- ção é extraída com ACOEt. A camada orgânica é lavada com H2O e salmou- ra, secada em MgSO4, e concentrada à pressão reduzida. O resíduo é puri- ficado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster dimetilico do ácido ciclopentano-1,1-dicarboxÍlico (6,13 g, 82%); TLC (hexano/AcOEt, 25 5:1) Rf 0,48, 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) ô ppm 1,67-1,71 (m, 4H), 2,17-2,21 (m, 4H), 3,72 (S, 6H). A uma solução de éster dimetílico do ácido ciclopentano-lj- dicarboxhico (4,0 g, 21,5 mmols) em MeOH (25 ml) é adicionado hidróxido de potássio (1,32 g, 23,7 mmols). A mistura é agitada à temperatura ambi- ente por 15 horas e concentrada à pressão reduzida. Ao residuo obtido, HCl aquoso 1 M (50 ml) é adicionado e a solução é extraída com ACOEt. A ca- mada orgânica é lavada com H2O, secada em Na2SO4, e concentrada à 5 pressão reduzida para dar o éster metílico do ácido ciclopentano-1,1- dicar- boxhico (3,72 g, quant.); TLC (diclorometano / MeOH, 10:1) Rf 0,25, 1H RMN (400 MHz, cIorofórmio-d) 15 ppm 1,67-1,74 (m, 4H), 2,17-2,25 (m, 4H), 3,75 (S, 3H).

A uma solução de éster metllico do ácido ciclopentano-1,1- di- lO carboxilico (1,00 g, 5,81 mmols) e trietilamina (808 uL, 5,81 mmols) em THF (15 ml) é adicionado cloroformiato de isobutila (750 uL, 5,81 mmols) a 0 °C.

A mistura é agitada a 0 °C por 20 minutos. A mistura é filtrada, e o filtrado é adicionado a uma suspensão de NaBH4 (242 mg) em THF (15 ml) a 0 °C. A mistura é agitada a 0 °C por 3 horas e à temperatura ambiente por 12 horas.

À mistura, H2O é adicionada e a mistura é extraída com ACOEt. A camada orgânica é secada em MgSO4, e concentrada à pressão reduzida. O residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster metílico do ácido 1-hidroximetjl-cic|opentanocarboxÍ|ico (433 mg, 47%); TLC (hexano / ACOEt, 1:1) Rf 0,43, 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) i5 ppm 1,61-1,77 (m, 6H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,53 (m, IH), 3,57 (d, 2H), 3,72 (S, 3H).

8) Síntese de éster metilico do ácido trans-(3-hidróxi-ciclobutil)-acético n Zn-Cu, cloreto de tricloroacetila O >1 O Zn, ACOH O42¥-\, O O" 1 ,2-dimetoxietano, Et ,0" LA~Aoí D C^~^O" o" °"'Üt%3tL , NaBH ,HO¶,.Ç) ,. o PPh ,, dead " [ K,jCO,, MeOH hcl,O ., j o u YI MeQH '" "0^ Tdueno Qwt ,, J O y, thf ·% J(o^ A uma mistura de éster metilico do ácido but-3-enoico (1,00 g, 10 mmols) e do binário zinco-cobre (1,97 g) em 1,2-dimetoxiotano (4,89 ml) e éter dietilico (37 ml), cloreto de tricloroacetila (2,98 ml, 26,7 mmol) é adi-

cionado à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura é filtrada e lavada com éter dietílico. O filtrado é concentrado à pressão reduzida, e o resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster " 5 metilico do ácido (2,2-djc|oro-3-oxo-cic|obuti|)-acético (2,93 g, quant.); TLC (hexano / ACOEt, 3:1) Rf 0,35, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) ô ppm

L 2,68-2,74 (m, IH), 2,94-3,00 (m, IH), 3,06-3,13 (m, IH), 3,33-3,41 (m, IH), 3,51-3,57 (m, IH), 3,75 (s, 3H). A uma solução de éster metilico do ácido (2,2-dicloro-3-oxo- 1O ciclobutil)-acético (2,93 g, 13,8 mmols) em AcOH (100 ml), pó de zinco (4,51 g, 69,0 mmols) é adicionado. A mistura é agitada a 100 °C por 15 horas. A 6 mistura é filtrada e lavada com ACOH. O filtrado é concentrado à pressão reduzida, e o resíduo é dissolvido em ACOEt, e lavado com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica é secada em MgSO4, e concen- 15 trada à pressão reduzida para dar o éster metilico do ácido (3-oxo-ciclobutil)- acético (710 mg, 36%); 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) D ppm 2,64-2,66 (m, 2H), 2,78-2,86 (m, 3H), 3,22-3,32 (m, 2H), 3,70 (s, 3H). A uma solução de éster metílico do ácido (3-oxo-ciclobutil)- acético (700 mg, 4,92 mmols) em MeOH (20 ml), NaBH4 (205 mg, 5,41 20 mmols) é adicionado a 0 °C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 5 horas. À mistura, H2O é adicionada e uma porção do MeOH é removida à pressão reduzida. A mistura é extraida com AcOEt e a camada orgânica é secada em MgSO4, e concentrada à pressão reduzida. O residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster metílico 25 do ácido cis (3-hidróxi-ciclobutil)-acético (578 mg, 80%); TLC (hexano / A- COEt, 1:1) Rf 0,38, 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) õ ppm 1,56-1,65 (m, IH), 1,76 (m, IH), 2,08-2,16 (m, 2H), 2,44 (d, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,16 (m, IH). A uma solução de éster metilico do ácido cis-(3-hidróxi- ciclobu- 30 til)-acético (570 mg, 3,96 mmols), trifenilfosfina (2,08 g, 7,92 mmols), e ácido 4-nitrobenzoico (1,32 g, 7,92 mmols) em THF seco (50 ml), dietil azodicar- boxilato a 4O°/, em tolueno (1,42 ml, 7,92 mmols) é adicionado à temperatu-

ra ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 15 horas. O solvente é removido à pressão reduzida, e o residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍlica-gel para dar o éster 3- metoxicarbonilme- til- ciclobuthico do ácido trans-4-nitro-benzoico (558 mg, 48°/o); TLC (hexano " 5 / ACOEt, 3:1) Rf 0,31, 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) ô ppm 2,28-2,35 (m, 2H), 2,44-2,51 (m, 2H), 2,56 (d, 2H), 2,82-2,87 (m, IH), 3,69 (s, 3H), k 5,33-5,40 (m, 1H),8,18-8,30 (m, 4H).

A uma soIução de éster 3- metoxicarbonilmetil- ciclobutilico do ácido trans-4-nitro-benzoico (540 mg, 1,84 mmol) em MeOH (20 ml) são adi- lO cionados H2O (2,4 ml), THF (10 ml), e K2CO3 (255 mg, 1,84 mmol) à tem- peratura ambiente, A mistura é agitada à temperatura ambiente por 45 minu- tos. O solvente é removido à pressão reduzida. Água é adicionada ao resi- . duo obtido, e a mistura é extraida com diclorometano . A camada orgânica é concentrada à pressão reduzida e em seguida purificada por cromatografia 15 em coluna de silica-gel para dar o éster metilico do ácido trans-(3-hidróxi- ciclobutil)-acético (230 mg, 87%); TLC (hexano / ACOEt, 1:1) Rf 0,40, 1H RMN (400 MHZ, clorofórmio-d) õ ppm 1,69-1,70 (m, IH), 2,07-2,19 (m, 4H), 2,44-2,46 (d, 2H), 2,41-2,69 (m, IH), 3,66 (s, 3H), 4,39-4,47 (m, IH).

9) Sintese de éster metílico do ácido trans-2-{3-hidróxi-ciclobutil)-2-metil- 20 propiônico "°rj.r,,jLo- "'d::""" Cl°>3,,,, jt , ,'":h'f'"" CL°X3..,,, ° , i "^T "'A C!L°"CJ ,, ° """ "" '°"Qx° THF ., , -Ok MeOH ·f 4o" A uma solução de éster metílico do ácido trans-(3-hidróxi- ciclobutil)-acético (168 mg, 1,17 mmol) em DMF (1,5 ml) é adicionado NaH (óleo a 60%, 70 mg, 1,75 mmo!) a 0 °C. Depois de agitar a 0 °C por 15 minu- tos, brometo de benzila (167 uL, 1,40 mmol) é adicionado a 0 °C. A mistura 25 é agitada à temperatura ambiente por 2 horas e resfriada bruscamente com H2O. A mistura é extraida com diclorometano, e a camada orgânica é con- centrada à pressão reduzida. O residuo obtido é purificado por cromatogra-

fia em coIuna de sÍlica-gel para dar o éster metilico do ácido trans-(3- benzi|óxi-cic|obuti|)-acético (110 mg, 40%): ESI-MS m/z 235 [M"1]+, tempo de retenção 1,97 min (condição A). A uma solução de éster metilico do ácido trans-(3-benzilóxi- " 5 cic1obutil)-acético (110 mg, 0,47 mmol) em THF (1 ml) são adicionados LDA 1,09M em THF e hexano (1,51 ml, 1,65 mmol) a -78 °C em uma atmosfera ~ de nitrogênio, e a mistura é agitada a -78 °C por 30 minutos.

À mistura, io- dometano (232 ul, 3,76 mmols) é adicionado, e a mistura é agitada a -78 °C por 30 minutos.

A temperatura é lentamente aumentada até a temperatura 10 ambiente por 3 horas.

À mistura, H2O é adicionada e a mistura é extraída

- com ACOEt- A camada orgânica é secada em MgSO4 e concentrada à pres- são reduzida para dar o éster metilico do ácido trans-2-(3- benzilóxi- . ciclobutil)-propiônico (94 mg, 80%); ESI-MS m/z 249 [M"1]", tempo de re- tenção 2,07 min (condição A). 15 A uma solução de éster metilico do ácido trans-2-(3- benzüóxi- ciclobutil)-propiônico (94 mg, 0,38 mmol) em THF (1 ml) são adicionados LDA 1,09M em THF e hexano (1,51 ml, 1,65 mmol) a -78 °C em uma atmos- fera de nitrogênio, e a mistura é agitada a -78 °C por 30 minutos.

À mistura, iodometano (232 uL, 3,76 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada a -78 20 °C por 30 minutos.

A temperatura é lentamente aumentada até a temperatu- ra ambiente por 3 horas.

À mistura, H2O é adicionada e a mistura é extraida com AcOEt.

A camada orgânica é secada em MgSO4 e concentrada à pres- são reduzida para dar o éster metilico do ácido trans-2-(3- benzilóxi- ciclobutil)-2-metil-propiônico (70 mg, 70%); ESI-MS m/z 263 [M+l]+, tempo 25 de retenção 2,17 min (condição A). Uma solução de éster metilico do ácido trans-2-(3- benzilóxi- cic|obuti|)-2-meti|-propiônico (70 mg, 0,26 mmol) como uma solução 0,05 M em MeOH é bombeada através do hidrogenador de fluxo H-CubeTM equi- pado com um cartucho de catalisador Pd/C 1O°/, em mol aquecido até 40°C 30 a 10 bar.

A taxa de fluxo é fixada em 1 ml/min.

O soIvente é removido à pressão reduzida para dar o éster metílico do ácido trans-2-(3-hidróxi- ciclobutil)-2-metil-propiônico (54 mg, quant.): TLC (hexano/AcOEt, 1:1) Rf

0,45, 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) 6 ppm 1,12 (s, 6H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 4,25-4,31 (m, IH).

10) SÍntese de éster metilico do ácido 4-Hidróxi-butírico /OyO NaOMe, MeOH O " H~~AOl A uma solução de metóxido de sódio (71,3 mg, 1,32 mmol) em " 5 MeOH anidro (4 ml) , di-hidrofuran-2-ona (1,14 g, 13,2 mmols) é adicionado gota a gota à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A mis- tura é agitada a 50 °C por 4 horas e filtrada por uma coluna curta de sílica- gel (eluente: éter dietilico). O filtrado é concentrado à pressão reduzida para dar o éster metilico do ácido 4-hidróxi-butirico;1H RMN (400 MHz, cIorofór- . 10 mio-d) ô ppm 1,85-1,92 (m, 2H), 2,45 (t, 2H), 3,69 (m, 5H). 4 Exemplo 17: 1) Sintese de éster 1-terc-butoxicarbonil-azetidin-34lico do ácido cis-4-{[3,5- Bis(trif|uorometi|)benzi|]-[5-(1-meti|-1 H-pirazo|-4-i|)-pirimidin-2-i|]-mino}-2,6- dietil-piperidina-1-carboxÍlico 1) Bo%O,sat.NaHC%q, dioxano o 2) trifosgênio, Py, DCM Cl O '°"¢""" " 1N'1+ F: F,, F / F ,F íF 'Yi c' ' q~i1:', C' ::::F. j'? E, 15 Uma mistura de cloridrato de 4-hidroxiazetidina (4,66 mmols, 510 mg), Boc2O (5,12 mmols, 1,12 g), solução saturada aquosa de NaH- CO3 (5 ml) e 1,4-dioxano (5 ml) é agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura é diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada. A uma solução do residuo obtido em CH2Cl2 20 (10 ml) são adicionados piridina (2,35 mmols, 0,19 ml) e trifosgênio (1,12 mmol, 332 mg) a 0 °C. A mistura é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Depois de esfriar para O°C, a reação é resfriada brusca-

mente com uma solução aquosa saturada de NH4CI. A mistura resultante é extraida com CH2Cl2, lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concen- trada. Uma mistura do material bruto(0,403 mmol, 95 mg), cis-2,6-dietil- piperidin-4-i|)-[3,5-bis(trif|uorometi|)benzi|]-[5-(1-meti|-1 H-pirazol-4-il)- " 5 pirimidin-2-il]-amina (0,202 mmol, 109 mg), i-Pr2NEt (1,61 mmol, 0,28 ml) é dissolvida em DMF (0,5 ml). Depois de agitar por 0,5 hora, o material bruto ^ adicional (0,170 mmol, 40 mg) é adicionado. A mistura reacional é diluída com EtOAC, lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4 e concentra- da. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em coluna de silica-gel 10 para dar o éster 1-terc-butoxicarbonikazetidin-3-ilico do ácido cis-4-{[3,5- bis(trifluorometil)benzil]-[5-(1-metil-1 H-pirazd-4-il)-pirimidin-2-il]-amino}-2,6- dietil-piperidina-1-carboxÍlico (94 mg, 63%); IH-RMN (40OMHZ, CDCB) : j 0,86 (t, 6H), 1,45 (S, 9H), 1,45-1,62 (m, 4H), 1,76-1 ,84 (sept, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 3,90 (dd, 2H), 3,95 (S, 3H), 4,13-4,21 (m, 2H), 4,23-4,28 (m, 2H), 15 4,76-4,84(m,1H),4,87(s,2H),5,11-5,14(m, 1H),7,53(S,1H), 7,66(d, IH), 7,70 (S, IH), 7,75 (S, IH), 8,44(S,2H).

2) Síntese de éster 1-metoxicarbonilmetikazetidin-3-ilico do ácido cis-4-{[3,5- Bis(trif|uorometi|)benzi|]-[5-(1-meti|-1H-pirazo|-4-j|)-pirimidin-2-i|]-amjno}-2,6- dietilpiperidina-1-carboxilico

F F f dY-~kF / f f f,. f / '" g£' ' Yiáê' 1) TFA. DCM ,L N jQ ""°"°"'"'"°'"""""'%"" y ÉQ A qyj "h -n 20 A uma solução de éster 1-terc-butoxicarbonil-azetidin-3-ílico do ácido cis-4-{[3,5-bis(trifluorometil)benzi|]-[5-(1-meti|-1H-pirazo|-4-i|)-pirjmidin- 2-il]-amino}-2,6-dietil-piperidina-1-carboxÍ1ico (0,0578 mmol, 37 mg) e i- Pr2NEt (0,116 mmol, 0,020 ml) em THF (1 ml) é adicionado bromoacetato de metila (0,0867 mmol, 0,0082 ml). A mistura resultante é gradativamente 25 aquecida até 60 °C. Depois de agitar por 0,5 hora, a mistura reacional é dilu- Ída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, secada em Na2SO4, e con-

centrada. O residuo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sÍli- ca-gel para dar o éster 1-metoxicarbonilmetikazetidin-3-ilico do ácido Cis-4- {[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-[5-(1-metik1 H-pirazol-4-il)-pirim idin-2-il]-amino}- 2,6-dietilpiperidina-1-carboxÍlico (22 mg, 54%) como um óleo incolor; ESI-MS " 5 m/z: 712 [M"1]+, Tempo de retenção 1,95 min. (condição A).

Exemplo 18: Sintese de (S)-(-)-3-benzoiloxipirrolidina ~ '°tj ^ ,,,,d,,,,,,,,,,:S) ÃÀ, X) "líj """""""" 'Í LJ """' ' !? A uma mistura de N-benzil-3-hidroxipirrolidina (0,50 g, 2,84 mmols) em diclorometano (5 ml) e piridina (0,46 ml, 5,68 mmols) é adiciona- do cloreto de benzoíla (0,4 ml, 3,41 mmols) a 0 °C, e a mistura é agitada por 10 1 hora enquanto esquenta até a temperatura ambiente. Depois da adição de NaHCO3 aquoso saturado, a mistura é extraída com EtOAC. A camada or- gânica combinada é secada em MgSO4, filtrada, e concentrada. A N-benzil- 3-benzoiloxipirrolidina resultante é usada na etapa seguinte sem purificação posterior. 15 A uma mistura bruta de N-benzil-3-benzoibxipirrolidina (114 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (1 ml) é adicionado a-cloroetil cloroformiato (57 µL, 0,49 mmol) a 0 °C, e a mistura é agitada por 1 hora enquanto es- quenta até a temperatura ambiente. Depois da remoção do diclorometano, a mistura resultante é diluída com MeOH. A mistura reacional é aquecida até 20 80°C por 0,5 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solven- te é evaporado à pressão reduzida para obter a (S)-(-)-3-benzoiloxipirrdidina que é usada na reação seguinte sem purificação posterior. Em vista do acima exposto será percebido que, embora modali- dades específicas da invenção tenham sido descritas neste relatório a título 25 ilustrativo, várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espirito e escopo da invenção. Por conseguinte, a invenção só Iimita-se pelas reivindi- cações anexas.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto de fórmula (I): R7 r64 ") 7' IN~ ^ R, ^>, R, R4 (I) em que, Rl é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou 5 alquila, onde cada cic|oa|qui|a, heterociclila, ou aril é opcionalmente substitu- ido com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, ha|oa|qui|a, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil- S-, alquil-SO-, a|qui|-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído, H2N-SO2-, ou heterociclila, e em que cada alcanoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, alcóxi, ou heterociclil é ainda opcionalmen- te substituido com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alqui1-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil-S-, alquil- SO-, a|qui|-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou arü-al- quil-)amino dissubstituído, H2N-SO2-, ou heterociclila; R2 é alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquik, ou alcóxi, em que cada alquila, cicloalquil ou alcóxi é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, alcóxi ou halogênio; R3 é HOC(O)-R9-C(O)- ou HOC(O)-R9-O-C(O)-, R9 é -alquil-, -alquiPcicloalquik, -heterociclil-, -alquil-heterociclü-, -heterociclil-alquil-, -alquil-aril-, -cicloalquil-, -cicloalquiPalquü-, -aril-, -aril- alquil- ou -cic1oalquikalquiM: ou, em que cada R9 é opcionalmente substituí- do com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, a|qui|-ha|oa|qui|a, carbóxi, carboxiamida, acila, alcanoila, carba- mimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, a|qui|-SO2-, amino, H2N-SO2-, heterociclila:

   R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, ci- cloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloalquil-alquiP, oxo ou heteroaril- alquil-, em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloal- quil-alquik, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituido com um a três " 5 substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, haloalquila, nitro,

   l carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, haloal- cóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoila, carbamimidoÍla, alquil-S-, alquil- SO-, a|qui|-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído, H2N-SO2-, ou heterocjc|i|a; com a condição de que R4 10 e R5 não podem hidrogênio simultaneamente; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, q halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, dialquilamino, alcóxi, haloalcóxi; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. 15 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- la (I) R1 é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou alquila, em que cada cicloalquila, heterociclila, ou arila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, halo- 20 alquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, al- quenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, carbamoila, alquil-S--, alquil-SO--, a|qui|-SO2--, amino, alquilamino, H2N-SO2--, alcanoÍla, ou hete- rociclila; e em que cada alcanoila, alquil-O-C(O)-, alquila, ou heterociclil é ainda opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados 25 de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, carbamoila, alquil- S—, alquil-SO--, alqui|-SO2--, amino, H2N-SO2--, alcanoila, ou heterociclila; R2 é alquil ou alcóxi; R3 é HOC(O)-R9-C(O)- ou HOC(O)-R9-O-C(O)-; 30 R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, arila, alquila, aril-alquil-, cicloalquila, cicloalquiPalquik, heteroarila, ou heteroaril- alquil-, em que cada arila, aril-alquil-, cicloalquila, cicloalquikalquiP, heteroari-

   la, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituido com um a três substituin- tes selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alqueni- lóxi, alcoxicarbonila, alquil-S--, alquil-SO--, a|qui|-SO2--, amino, mono- ou " 5 (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído; H2N-SO2--, ou alcanoila; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, dialquilamino, ou alcóxi; ou R9 é -alquil-, -cicloalquil-, -aril-, -aril-alquil- ou -cic1oalquikalquik; 10 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo: ou uma mistura de isômeros óticos.

   3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que na fórmu- la (I) 15 Rl é alquil-O-C(O)-, alcanoila ou heteroarila, em que a referida heteroarila é opcionaímente substituído com um a três substituintes selecio- nados de halogênio, dialquilamino, alcóxi, heterociclila, em que a referida heterociclila é ainda opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de hidróxi ou alcanoila, 20 R2 é alquila; R4 é alquila ou aril-alquil- opcionalmente substituido com um a três grupos alquila ou halogênio; R5 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente halogênio, alquila ou alcóxi, 25 em que a referida alquila é opcionalmente substituida com um a três grupos halogênio; e R9 é C1-4alquila, C3-C6cic|oa|quj|a ou C3-C6cic|oa|qui|-a|qui|a.

   4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que na fórmu- la (I) 30 Rl é (C1-C7)alquil-O-C(O)-, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados de halogênio, dialquilamino, (C1-C7) alcóxi, ou heterociclila de 5 ou 6 membros, onde o referido heterociclila é ainda opcio- nalmente substituida com um a três substituintes selecionados de alquila, (C1-C7)alcanoil ou hidróxi; R2 é (C1-C7) alquila; " 5 R4 é (C1-C7) alquila ou halogênio;

   L R5 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente halogênio, (C1-C7) alquüa ou (C1-C7) alcóxi, em que a referida alquila é substituída com um a três grupos halogênios; e r r t t f f ( d % f r

   L \ 10 R9 é " ou P

   5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que na fórmu- m Rl é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, ou alquila, onde cada cicloalquüa, heterociclila, ou arila é opcionalmente substi- 15 tuída com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSOr-, cicloalquüa, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, carbamolla, alquil-S--, alquil- SO--, a|qui|-SO2--, amino, alquilamino, H2N-SO2--, alcanoila, ou heterociclila; e onde cada alcanoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, ou heterociclila é ainda opcio- 20 nalmente substituida com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, carbamoila, alquil-S--, alquil- SO--, a|qui|-SO2--, amino, H2N-SO2--, alcanoha, ou heterociclila; R2 é alquila; 25 R3 é HOC(O)-R9-O-C(O)-: R4 ou R5 são independentemente um do outro hidrogênio, arila, alquila, aril-alquil-, cic|oa|qui|a, cicloalquikalquik, heteroarila, ou heteroaril- alquü-, onde cada arila, aril-alquil-, cicloalquila, cicloalquikalquil-, heteroarila, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituído com um a três substituintes 30 selecionados de alquila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3--, cicloalquila, alquenila, alcóxi, haloalcóxi, cicloalcóxi, alqueni-

   lóxi, alcoxicarbonila, alquil-S--, alquil-SO--, a|qui|-SO2--, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituido; H2N-SO2--, ou alcanoÍla; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, ha|oa|quj|a, " 5 halogênio, ciano, nitro, hidróxi, dialquilamino, ou alcóxi: ou R9 é -alquil-, -cicloalquil-, -heterociclil-, -heterociclikalquil-,

   U -alquil-cicloalquik, -aril-, -aril-alquil- ou -cicloalquil-alquil-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. 10 6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que na fórmu- la (I) Rl é alquil-O-C(O)-, alcanoÍla ou heteroarila, em que a referida heteroarila é opcionalmente substituida com um a três substituintes selecio- nados de halogênio, dialquilamino, alcóxi, heterociclila, em que a referida 15 heterociclila é ainda opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi ou alcanoíla, R2 é alquila; R4 é alquila ou aril-alquil- opcionalmente substituído com um a três grupos alquila ou halogênio; 20 R5 é hidrogênio; R6 e R7 são independentemente halogênio, alquil ou alcóxi, on- de o referido alquil é opcionalmente substituldo com um a três grupos halo- gênio; e R9 é (C1-C4) alquila, (C3-C6) cicloalquila, (C1-C4) alquil-C3- 25 6cicloalquila ou (C3-C6) cicloalquikalquila.

   7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que na fórmu- la (I) Rl é (C1-C7)alquil-O-C(O)-, ou heteroarila de 5 ou 6 membros, onde a referida heteroarila é opcionalmente substitulda com um a três subs- 30 tituintes selecionados de halogênio, dialquilamino, (C1-C7) alcóxi, ou hete- rociclila de 5 ou 6 membros, onde a referida heterociclila é ainda opcional- mente substituída com um a três substituintes selecionados de (C1-4)alquila,

   (C1-C7)alcanoil ou hidróxi; R2 é (C1-C7) alquila; R4 é (C1-C7) alquila ou aril aquila de 5- ou 6-membros, em que arila é opcionalmente substituido com um a três substituintes selecionados " 5 de alquila ou halogênio; R5 é hidrogênio; — R6 e R7 são independentemente halogênio, (C1-C7) alquila ou (C1-C7) alcóxi, em que a referida alquila é substituida com um a três halo- gênios; e 10 R9 e b, h- , ' , -CH2C(CH3)2CH2CH2-, J"L k , ""Ç}" & 'Úk ,, " L-~/ ¢ t

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   8. Método para inibir a atividade de CETP em um individuo, compreendendo: administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi- 15 caz do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 7.

   9. Método para o tratamento de um distúrbio ou doença em um individuo mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP, compreen- dendo: 20 administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto de fórmula (I): R7 Rl "6* / N~ lR2 R, A>>, R, R4 (I) em que, Rl é cicloalquila, heterociclila, arila, alquil-O-C(O)-, akanoíla, ou alquila, onde cada cicloalquila, heterociclila, ou arila é opcionalmente substi-

   tuido com um a três substituintes selecionados de alquila, arila, haloalquila, hidróxi, halogênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSOr, cicbalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoíla, alquil- S-, alquil-SO-, aIqui|-SO2-, amino, mono- ou (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril- e 5 alquil-) amino dissubstituido, H2N-SO2-, ou heterociclila, e em que cada al- canoíla, alquil-O-C(O)-, alquila, alcóxi, ou heterociclil é ainda opcionalmente ~ substituido com um a três substituintes selecionados de hidróxi, alquila, ha- logênio, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, ciclo- alcóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoíla, carbamoila, alquil-S-, alquil-SO-, 10 a|qui|-SO2-, amino, mono- ou (alquil, cicloalquil, aril e/ou aril-alquil-)amino V- dissubstituido, H2N-SO2-, ou heterociclila;

   0 R2 é alquila, cicloalquila, cic|oa|qui|-a|qui|-, ou alcóxi, em que cada alquila, cicloalquila ou alcóxi é opcionalmente substituido com um a três substituintes selecionados de alquila, alcóxi ou halogênio; 15 R3 é HOC(O)-R9-C(O)- ou HOC(O)-R9-O-C(O)-, R9 é -alquil-, -alquikcicloalquil-, -heterociclil-, -alquil-heterocicliP, -heterociclü-alquil-, -alquil-aril-, -cicloalquil-, -cicloalquikalquü-, -aril-, -aril- alquil- ou -cic|oa|qui|-alqui|-; ou, em que cada R9 é opcionalmente substituí- do com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, 20 nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cicloalquila, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, alquenilóxi, aIquil-habalquila, carbóxi, carboxiamida, acila, alcanoila, carba- mimidoíla, alquil-S-, alquil-SO-, a|qui|-SO2-, amino, H2N-SO2-, heterociclila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila, alcóxi, ci- cloalquüa, arila, heteroarila, aril-alquik, cic|oa|qui|-a|qui|-, oxo ou heteroaril- 25 alquil-, em que cada alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, aril-alquil-, cicloal- quil-alquik, ou heteroaril-alquil- é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de alquila, hidróxi, halogênio, haloalquila, nitro, carbóxi, tiol, ciano, HSO3-, cic|oa|qui|a, alquenila, alcóxi, cicloalcóxi, haloal- cóxi, alquenilóxi, alquil-O-C(O)-, alcanoila, carbamimidoila, alquil-S-, alquil- 30 SO-, a|quil-SO2-, amino, mono- ou (alquila, cicloalquila, aril e/ou aril-alquil-) amino dissubstituído, H2N-SO2-, ou heterociclila; com a condição de que R4 e R5 não podem hidrogênio simultaneamente;

   R6 e R7 são independentemente hidrogênio, alquila, haloalquila, halogênio, ciano, nitro, hidróxi, amino, dialquilamino, alcóxi, haloalcóxi; ou ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: ou um isômero ótico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros óticos. i 5 10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio

   H ou a doença é selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfali- poproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença arte- lO rial coronariana, doença vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia " cardiaca, trombose, infarto cardíaco tal como infarto do miocárdio, acidente , vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reeste- nose pós-angioplastia, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, diabe- tes tal como diabetes melito tipo ll, complicações vasculares do diabetes, 15 obesidade ou endotoxemia etc.

   11. Composição farmacêutica, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) como definido na reivindicação 1 e um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis. 20 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, compreendendo ainda um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecio- nados do grupo que consiste em um: (i) inibidor da HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 25 (ii) antagonista do receptor da angiotensina Il ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, (iii) inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (iv) bloqueador dos canais de cálcio ou um sal farmaceutica- 30 mente aceitável do mesmo, (V) inibidor da aldosterona sintase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

   (vi) antagonista de aldosterona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (vii) inibidor dual da enzima conversora de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável 4 5 do mesmo, (viii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente - aceitável do mesmo, (ix) inibidor da renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 10 (x) diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, . e d (xi) um mimético de ApoA-I.

   13. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para uso como medicamento. 15 14. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediada por CETP ou responsiva à inibição de CETP.

   15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que o distúrbio 20 ou a doença é selecionada de hiperlipidemia, arteriosclerose, aterosclerose, doença vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfali- poproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, distúrbio cardiovascular, doença cardíaca coronariana, doença arte- rial coronariana, doença vascular coronariana, angina, isquemia, isquemia 25 cardiaca, trombose, infarto cardlaco tal como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, lesão de reperfusão, reeste- nose pós-angioplastia, hipertensão, insuficiência cardiaca congestiva, diabe- tes tal como diabetes melito tipo ll, complicações vasculares do diabetes, obesidade ou endotoxemia etc.