BRPI0820432B1 - derivados de fenilpirazol apresentando atividade de antagonista de receptor de histamina h3 e um agente profilático ou terapeutico compreendendo tais derivados - Google Patents

derivados de fenilpirazol apresentando atividade de antagonista de receptor de histamina h3 e um agente profilático ou terapeutico compreendendo tais derivados Download PDF

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Makoto Tatsuzuki
Dai Nozawa
Tomoko Tamita
Seiji Masuda
Hiroshi Ohta
Shuhei Kashiwa
Aya Fujino
Shigeyuki Chaki
Toshiharu Shimazaki
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

derivados de fenilpirazol apresentando atividade de antagonista de receptor de histamina h3 e um agente profilático ou terapeutico compreendendo tais derivados a presente invenção refere-se a um agente profilático ou terapêutico para demência, doença de alzheimer, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, distúrbios alimentares, obesidade, diabetes, hiperlipidemia, distúrbios do sono, narcolepsia, síndrome da apneia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, rinite alérgica ou outras doenças. um derivado de fenilpirazol representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que r1 e r2, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um c1-c6 alquila ou c3-c8 cicloalquila, ou r1 e r2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou c1-c6 alquila), n representa um número inteiro de 0 a 2, t representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou c1-c6 alquila, e r representa a fórmula (i): ou similar).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE FENILPIRAZOL APRESENTANDO ATIVIDADE DE ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE HISTAMINA H3 E UM AGENTE PROFILÁTICO OU TERAPEUTICO COMPREENDENDO TAIS DERIVADOS.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA [0001] A presente invenção refere-se a histamina que é geralmente armazenada dentro de grânulos intracelulares em mastócitos, pulmão, fígado e mucosa gástrica, etc. Em resposta a estímulos externos tal como ligação de antígeno a anticorpo de superfície celular, a histamina é liberada para o ambiente extracelular. Por exemplo, quando mastócitos são estimulados por um antígeno que vem do exterior, a histamina é liberada dos mastócitos e estimula receptores de histamina H1 (H1) localizados em vasos sanguíneos ou músculo liso para causar reações alérgicas. Da mesma maneira, a histamina liberada de células ECL (células tipo enterocromafina) sobre a mucosa gástrica estimula receptores de histamina H2 (H2) nas células parietais para promover secreção de ácido gástrico. Com base nesses fatos, antagonistas do receptor H1 e H2 foram desenvolvidos como agentes terapêuticos para doenças alérgicas e úlcera gástrica, respectivamente, ambos agora amplamente usados como medicamentos.
[0002] Ainda, foi elucidado que a histamina serve como um neurotransmissor e age sobre o terceiro receptor de histamina (receptor de histamina H3 (H3)) localizado em nervos central e periférico para então exercer várias funções fisiológicas. Este receptor foi clonado em 1999 e determinado quanto à sua sequência de gene e sequência de aminoácido. No entanto, sua homologia de sequência de aminoácido foi tão baixa quanto 22% e 21,4% com receptor H1 e receptor H2, respectivamente (vide Documento de Não-patente 1). Receptores H3 estão presentes na membrana pré-sináptica e são mostrados servir co
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 5/132
2/112 mo autorreceptores controlando a síntese e a liberação de histamina (vide Documento de Não-patente 2). Além disso, receptores H3 são também mostrados controlar não apenas a liberação de histamina, mas também a liberação de outros neurotransmissores incluindo acetilcolina, serotonina, dopamina e noradrenalina (vide Documento de Não-patente 3). É também sugerido que receptores H3 sejam ativos na ausência de agonistas, e sua atividade pode ser inibida por compostos que servem como agonistas inversos. Esses fatos sugerem que antagonistas do receptor H3 ou agonistas inversos aumentariam a liberação de neurotransmissores regulados pelo receptor H3 e podem servir como agentes terapêuticos para várias doenças relacionadas à liberação anormal desses neurotransmissores.
[0003] Experimentos em modelos animais indicam uma possibilidade que antagonistas ou agonistas inversos do receptor H3 possam ser usados como agentes terapêuticos para demência, doença de Alzheimer (vide Documentos de Não-patente 4 e 5), distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção (vide Documento de Não-patente 6), esquizofrenia (vide Documento de Não-patente 7), epilepsia, convulsão central, etc.
[0004] Além disso, é mostrado que receptores H3 estão envolvidos em comportamento alimentar (vide Documento de Não-patente 8); e então doenças-alvo possíveis para antagonistas ou agonistas inversos de receptor H3 também incluem doenças metabólicas tais como distúrbios alimentares, obesidade, diabetes, hiperlipidemia, etc.
[0005] Ainda, é mostrado que a histamina regula o ritmo circadiano no cérebro e é responsável pela manutenção de um equilíbrio entre estados de vigília e sono (vide Documentos de Não-patente 9 e 10); e então doenças-alvo possíveis para antagonistas ou agonistas inversos de receptor H3 também incluem distúrbios do sono e doenças associadas com distúrbios do sono tais como narcolepsia, síndrome da apPetição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 6/132
3/112 neia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, etc.
[0006] Ainda, é mostrado que receptores H3 estão presentes em nervos simpáticos na mucosa nasal, e há um trabalho mostrando que o uso combinado de antagonistas dos receptores H3 e H1 melhora notavelmente a congestão nasal (vide Documento de Não-patente 1). Isto indica uma possibilidade que os antagonistas ou agonistas inversos de H3 sejam úteis para tratamento de rinite alérgica ou outras doenças, ou sozinhos ou em combinação com antagonistas do receptor H1.
[0007] Antagonistas ou agonistas inversos do receptor H3 foram sumarizados em várias revisões (vide Documentos de Não-patente 12 a 15) e referência pode ser feita a essas revisões. Nos últimos anos, muitos relatórios foram publicados para compostos imidazol partindo da própria histamina como um composto principal. No entanto, esses compostos não foram ainda desenvolvidos como medicamentos porque eles são temidos ter efeitos negativos tal como inibição de enzima de metabolização de fármaco, citocroma P450 (CYP).
[0008] Nos últimos anos, muitos relatórios foram publicados para antagonistas ou agonistas inversos do receptor H3 não imidazol (vide Documentos de Patente 1 a 15). No entanto, não há nenhum relatório sobre compostos tendo a estrutura descrita na presente invenção.
[0009] Documento de Patente 1: Publicação de Patente Internacional n° WO2002/012190 [00010] Documento de Patente 2: Publicação de Patente Internacional n° WO2002/040461 [00011] Documento de Patente 3: Publicação de Patente Internacional n° WO2005/007644 [00012] Documento de Patente 4: Publicação de Patente Internacional n° WO2005/097751 [00013] Documento de Patente 5: Publicação de Patente InternaPetição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 7/132
4/112 cional n° WO2005/097778 [00014] Documento de Patente 6: Publicação de Patente Internacional n° WO2005/118547 [00015] Documento de Patente 7: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/014136 [00016] Documento de Patente 8: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/023462 [00017] Documento de Patente 9: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/045416 [00018] Documento de Patente 10: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/046131 [00019] Documento de Patente 11: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/059778 [00020] Documento de Patente 12: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/061193 [00021] Documento de Patente 13: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/107661 [00022] Documento de Patente 14: Publicação de Patente Internacional n° WO2006/103057 [00023] Documento de Patente 15: Publicação de Patente Internacional n° WO2007/094962 [00024] Documento Não-patente 1: Lovenberg T.W. e outros, Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999 [00025] Documento Não-patente 2: Arrang J-M. e outros, Nature,
302, 832-837, 1983 [00026] Documento Não-patente 3: Brown R.E. e outros, Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001 [00027] Documento Não-patente 4: Huang Y-W. e outros, Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004 [00028] Documento Não-patente 5: Komater V.A. e outros, BehaPetição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 8/132
5/112 vioural Brain Research, 159, 295-300, 2005 [00029] Documento Não-patente 6: Passani M.B. e outros, Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-113, 2000 [00030] Documento Não-patente 7: Fox G.B. e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 [00031] Documento Não-patente 8: Hancock A.A. e outros, Curr.
Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197 [00032] Documento Não-patente 9: Huang Z-L. e outros, Prog.
Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006 [00033] Documento Não-patente 10: Babier A.J. e outros, Br. J.
Pharmacol., 143, 649-661,2004 [00034] Documento Não-patente 11: McLeod R.L. e outros, Am. J.
Rhinol., 13, 391-399, 1999 [00035] Documento Não-patente 12: Schwartz J.C. e outros,
Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 [00036] Documento Não-patente 13: Passani M.B. e outros,
Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 [00037] Documento Não-patente 14: Leurs R. e outros, Nature
Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 [00038] Documento Não-patente 15: Leurs R. e outros, Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO [00039] O objetivo da presente invenção é prover derivados de fenilpirazol, mais especificamente derivados de fenilpirazol que têm um efeito inibidor forte contra ligação a receptores H3 de histamina e que são úteis para prevenção ou tratamento de distúrbios mediados por receptor H3 de histamina tais como demência, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, convulsão central, distúrbios alimentares, obesidade, diabetes,
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6/112 hiperlipidemia, distúrbios do sono, narcolepsia, sindrome da apneia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, rinite alérgica e outras doenças.
MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS [00040] Como resultado de grandes e intensos esforços, os inventores da presente invenção constataram que derivados de fenilpirazol tendo um substituinte específico na posição 4 de pirazol têm uma atividade inibidora forte contra receptores H3 de histamina. A constatação levou ao término da presente invenção.
[00041] Serão dadas abaixo modalidades para os derivados de fenilpirazol da presente invenção (daqui em diante referidos como os compostos da presente invenção).
[1] Um derivado de fenilpirazol representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula 1
Figure BRPI0820432B1_D0001
(1) onde [00042] R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um Ci-Ce alquila ou Cs-Cs cicloalquila, ou [00043] R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (onde o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou Ci-Ce alquila), [00044] n representa um inteiro de 0 a 2, [00045] T representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou Ci-Ce alquila, e
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 10/132
7/112 [00046] R representa qualquer uma das fórmulas (I) a (VIII):
Fórmula 2
Figure BRPI0820432B1_D0002
(I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) [00047] (onde Z1 e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um -CH2-, -O- ou -NR11-, [00048] p representa um inteiro de 0 a 3, [00049] q representa um inteiro de 0 a 1, [00050] r e s, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um inteiro de 0 a 2, [00051] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z1 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituídos por R3), [00052] R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, Ci-Ce alquila (onde a dita Ci-Ce alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi, hidróxi-Ci-Ce alcóxi, C2-C7 alcoxicarbonila ou carbóxi), C3-C8 cicloalquila (onde a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula (CH2)m-Ar1 (onde Ar1 representa arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano), e m representa um inteiro de 0 a 2.
[00053] R6 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z2 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R6), [00054] R7 representa um átomo de hidrogênio ou Ci-Ce alquila, [00055] R8 representa Ci-Ce alquila (onde a dita Ci-Ce alquila pode
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8/112 ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (onde a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C1-C6 alcóxi (onde o dito C1-C6 alcóxi pode ser substituído com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)l-Ar2 (onde Ar2 representa arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e l representa um inteiro de 0 a 2), [00056] G representa -CO- ou -SO2-, [00057] R9 representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), e [00058] R10 representa C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C2-C12 dialquilamino, um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (onde o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), e [00059] R11 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila)}.
[2] Um derivado de fenilpirazol representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula 3
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Figure BRPI0820432B1_D0003
¢1) onde [00060] R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, Ci-Ce alquila ou C3-C6 cicloalquila, ou [00061] R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (onde 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou Ci-Ce alquila), [00062] n representa um inteiro de 0 a 2, [00063] T um átomo de hidrogênio, halogênio ou Ci-Ce alquila, e [00064] R representa qualquer uma das fórmulas (I) a (VIII): Fórmula 4
Figure BRPI0820432B1_D0004
(I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) [00065] (onde Z1 e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, -CH2-, -O- ou -NH-, [00066] p representa um inteiro de 0 a 3, [00067] q representa um inteiro de 0 a 1, [00068] r e s, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um inteiro de 0 a 2, [00069] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi (contanto que quando Z1 for -CH2- ou -NH-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R3), [00070] R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, Ci-Ce alquila (onde a dita Ci-Ce
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10/112 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (onde a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)m-Ar1 (onde Ar1 representa arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e m representa um inteiro de 0 a 2), [00071] R6 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z2 for -CH2- ou -NH-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R6, e contanto que quando Z2 for -NH-, R6 seja halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), [00072] R7 representa um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila, [00073] R8 representa C1-C6 alquila (onde a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (onde a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C1-C6 alcóxi (onde o dito C1-C6 alcóxi pode ser substituído com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)l-Ar2 (onde Ar2 representa arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e l representa um inteiro de 0 a 2), [00074] G representa -CO- ou -SO2-, [00075] R9 representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), e
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11/112 [00076] R10 representa Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, amino, Ci-Ce alquilamino, C2-C12 dialquilamino, um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (onde 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano), arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano))}.
[3] Um derivado fenilpirazol representado pela fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Fórmula 5
Figure BRPI0820432B1_D0005
(D onde [00077] R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, Ci-Ce alquila ou C3-C8 cicloalquila, ou [00078] R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (onde 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou Ci-Ce alquila), [00079] n representa um inteiro de 0 a 2, [00080] T representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou Ci-Ce alquila, e [00081] R representa qualquer uma das fórmulas (I) a (VIII): Fórmula 6
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Figure BRPI0820432B1_D0006
(I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) [00082] (onde Z1 e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio, [00083] p representa um inteiro de 0 a 2, [00084] q representa um inteiro de 0 a 1, [00085] r e s, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um inteiro de 0 a 2, [00086] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi, [00087] R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, Ci-Ce alquila (onde a dita Ci-Ce alquila pode ser substituída com halogênio, Cs-Cs cicloalquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi), Cs-Cs cicloalquila (onde a dita Cs-Cs cicloalquila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi (onde o dito Ci-Ce alcóxi pode ser substituído com halogênio, Cs-Cs cicloalquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi) ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)m-Ar1 (onde Ar1 representa arila (onde a dita arila apode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano) e m representa um inteiro de 0 a 2), [00088] R6 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo, [00089] R7 representa um átomo de hidrogênio ou Ci-Ce alquila, [00090] R8 representa Ci-Ce alquila (onde a dita Ci-Ce alquila pode ser substituída com halogênio, Cs-Cs cicloalquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (onde a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi ou hidróxi), Ci-Ce alcóxi (onde 0 dito Ci-Ce alcóxi pode ser substituído com halogênio,
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Os-Os cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)i-Ar2 (onde Ar2 representa arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e l representa um inteiro de 0 a 2), [00091] G representa -CO- ou -SO2-, [00092] R9 representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), e [00093] R10 representa C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C2-C12 dialquilamino, um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (onde o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou heteroarila (onde a dita heteroarila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano))}.
[4] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [3] acima, onde na fórmula (1), [00094] n é 1, [00095] T representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, e [00096] R1 e R2 são ligados um ao outro com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico de 5 a 6 membros saturado (onde o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com C1-C6 alquila).
[5] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4] acima,
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14/112 onde na fórmula (1), Ré fórmula (I).
[6] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4] acima, onde na fórmula (1), Ré fórmula (II).
[7] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4] acima, onde na fórmula (1), Ré fórmula (III).
[8] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com [1] acima, o qual é representando pela fórmula que segue:
Fórmula 7
Figure BRPI0820432B1_D0007
[00097] {onde Z1 representa -CH2- ou -O-, [00098] p representa um inteiro de 0 a 3, [00099] r representa um inteiro de 0 a 2, [000100] T representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, [000101] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z1 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R3), e [000102] RA representa Ci-Ce alquila}.
[9] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com [1] acima, que é representado pela fórmula que segue:
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15/112
Fórmula 8
Figure BRPI0820432B1_D0008
Figure BRPI0820432B1_D0009
r [000103] {onde Z1 representa -O- ou -NR11- (onde R11 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila), [000104] p representa um inteiro de 0 a 3, [000105] r representa um inteiro de 0 a 2, e [000106] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo}.
[10] O derivado fenilpirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [5] acima, que é selecionado do grupo consistindo em:
4-{[ 1 -(4-{3-[(2 R)-2-meti I pirrol id in-1 -il] propóxijfen il)-1Hpirazol-4-il]carbonil}morfolina,
4-{[1 -(4-{3-[(2 S)-2-meti I pirrol id in-1 -i I] propóxijfen i I)-1Hpirazol-4-il]carbonil}morfolina,
4-({ 1 -[4-(3-pirrol id in-1 -i I propóxi)fen il]-1 H-pirazol-4il}carbonil)morfolina,
4-({ 1 -[4-(3-piperid in-1 -i I propóxi)fen il]-1 H-pirazol-4il}carbonil)morfolina,
4-[( 1 -{4-[3-(2,2-d imeti I pirrol id i n-1 -il)propóxi]fen il}-1 H-pirazol4-il)carbonil]morfolina, azetidin-1 -il-(1 -{4-[3-(2-meti I pirrol id i n-1 -i I) propóxi]f en i I}-1Hpirazol-4-il)metanona,
4-[(3,3-d if luorpirrol id in-1 -il)carbonil]-1 -(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol, [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il][1-(4-{3-[(2R)-2Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 19/132
16/112 metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona, [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol4-il](1,4-oxazepan-4-il)metanona, (4-metilpiperazin-1-il)[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona, [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol4-il](pirrolidin-1-il)metanona, (1-{4-[3-(3-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4il)(morfolin-4-il)metanona, (1-{4-[3-(2-etilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4il)(morfolin-4-il)metanona, (1-{4-[3-(2,2-difluorpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4il)(morfolin-4-il)metanona, [1-(4-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etóxi}fenil)-1H-pirazol-4il](morfolin-4-il)metanona, [1-(4-{4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]butóxi}fenil)-1H-pirazol-4il](morfolin-4-il)metanona, [1-(3-flúor-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona, [1-(2-metil-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona, [1-(3-bromo-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona, e (2-hidroximorfolin-4-il)[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona.
[11] O derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [4] e [6] acima, que é selecionado do grupo consistindo em:
1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4carboxamida,
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17/112
1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4carboxamida,
N-terc-butil-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1Hpirazol-4-carboxamida,
N-terc-butil-1-{4-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-carboxamida,
N-terc-butil-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1H-pirazol-4carboxamida,
N-terc-butil-1-{4-[3-(dietilamino)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1Hpirazol-4-carboxamida,
N-(4-metilfenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-carboxamida,
4-fluorobenzilamida do ácido 1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, dimetilamida do ácido 1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)-propóxi]fenil-1H-pirazol-4-carboxílico bis-(2-hidróxietil)-amida do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
N-(2-hidróxietil)-1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida, terc-butil N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicinato,
N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicina, e
N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
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18/112 [12] Um agente profilático ou terapêutico para demência, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, convulsão central, distúrbios alimentares, obesidade, diabetes, hiperlipidemia, distúrbios do sono, narcolepsia, síndrome da apneia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, depressão ou rinite alérgica, que compreende o derivado de fenilpirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de [1] a [11] acima como um ingrediente ativo.
VANTAGENS DA INVENÇÃO [000107] Os compostos da presente invenção são excelentes antagonistas ou agonistas inversos do receptor H3 de histamina. MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO [000108] Os termos e expressões usados aqui são definidos como segue.
[000109] Conforme aqui usado, o termo halogênio refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[000110] O termo C1-C6 alquila refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n-hexila.
[000111] O termo C3-C8 cicloalquila refere-se a um grupo alquila cíclico contendo 3 a 8 átomos de carbono, incluindo grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila e ciclo-octila.
[000112] O termo C1-C6 alcóxi refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono incluindo grupos metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, tercbutóxi, n-pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi e n-hexilóxi.
[000113] O termo C2-C7 alcoxicarbonila refere-se a um grupo carbonila ligado a um grupo alcóxi linear ou ramificado contendo 1 a 6
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19/112 átomos de carbono, incluindo grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, npentiloxicarbonila, isopentiloxicarbonila, neopentiloxicarbonila e nhexiloxicarbonila.
[000114] O termo hidróxi-C1-C6 alcóxi refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado substituídos por hidróxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo grupos 2-hidroxietóxi, 2-hidróxi-n-propóxi, 3-hidróxin-propóxi, 2-hidróxi-1-metiletóxi e 6-hidróxi-n-hexilóxi.
[000115] O termo C1-C6 alquilamino refere-se a um grupo amino substituído com um grupo alquila linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo grupos metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, secbutilamino, terc-butilamino, n-pentilamino, isopentilamino, neopentilamino e n-hexilamino.
[000116] O termo C2-C12 dialquilamino refere-se a um grupo amino substituído com dois grupos alquila lineares ou ramificados cada um contendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo grupos dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, N,N-isopropilmetilamino, di-n-butilamino, di-isobutilamino, N,N-sec-butiletilamino, N,N-terc-butiletilamino, di-npentilamino, N,N-isopentilmetilamino, N,N-neopentilmetilamino e di-nhexilamino.
[000117] O termo anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros refere-se a, por exemplo, um grupo 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, piperidino, morfolino ou 1-azepanila.
[000118] A expressão ligado um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros pretende significar, por exemplo, um grupo 1-azetidila, 1pirrolidila, piperidino, morfolino ou 1-azepanila.
[000119] O termo arila refere-se a um grupo fenila ou um grupo
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20/112 naftila.
[000120] O termo heteroarila refere-se a um grupo composto de um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros ou bicíclico de 9 ou 10 membros. Exemplos incluem piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, indazolila, benzoxazolila, benzotiazolila e benzotriazolila. Exemplos mais específicos incluem 2-piridila, 3-piridila, 4piridila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, quinolin-2-ila, quinolin-4-ila, quinolin-6-ila, quinolin-8-ila, isoquinolin-1-ila, isoquinolin-6-ila, quinazolin-2-ila, quinazolin-5-ila, quinoxalin-2-ila, quinoxalin-6-ila, pirrol-3-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila, pirazol-3-ila, pirazol-4-ila, imidazol-2ila, oxazol-2-ila, oxazol-4-ila, isoxazol-3-ila, tiazol-2-ila, tiazol-5-ila, isotiazol-4-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, indol-2-ila, indol-5-ila, indol-7-ila, benzofuran-3-ila, benzotiofen-3-ila, benzoimidazol-2-ila, indazol-5-ila, benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila e benzotiazol-4-ila.
[000121] Modalidades preferidas serão dadas abaixo para os compostos da presente invenção.
[000122] n é preferivelmente 1.
[000123] T é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou halogênio. [000124] Uma modalidade preferida de R é fórmula (I) mostrada abaixo.
Fórmula 9
Figure BRPI0820432B1_D0010
[000125] Na fórmula (I), Z1 representa -CH2-, -O- ou -NR11- (onde
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R11 representa hidrogênio ou Ci-Ce alquila), [000126] p representa um inteiro de 0 a 3, [000127] r representa um inteiro de 0 a 2, e [000128] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z1 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R3).
[000129] Modalidades preferidas da estrutura de fórmula (I) são representadas pela fórmula que segue:
Fórmula 10
Figure BRPI0820432B1_D0011
Figure BRPI0820432B1_D0012
Figure BRPI0820432B1_D0013
Ia
Ib
Ic [000130] (onde R3, R11, per são conforme acima definido).
[000131] R3 é preferivelmente halogênio, Ci-Ce alquila ou hidróxi.
[000132] R11 é preferivelmente Ci-Ce alquila.
[000133] Na fórmula (Ia), p representa preferivelmente um inteiro de a 2.
[000134] Nas fórmulas (Ib) e (Ic), p representa preferivelmente um inteiro de 2 a 3.
[000135] Uma modalidade mais preferida para a estrutura da fórmula (I) é representada pela fórmula que segue.
Fórmula 11 (R3)r
Figure BRPI0820432B1_D0014
[000136] Outra modalidade preferida de R é fórmula (II) mostrada abaixo.
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Fórmula 12
Figure BRPI0820432B1_D0015
[000137] Na fórmula (II), R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, preferivelmente cada um representa um átomo de hidrogênio, CiCe alquila (onde a dita Ci-Ce alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou hidróxi-Ci-Ce alcóxi) ou a fórmula -(CH2)m-Ar1 (onde Ar1 representa arila (onde a dita arila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano) e m representa um inteiro de 0 a 2).
[000138] Ainda outra modalidade preferida de R é a fórmula (III) mostrada abaixo.
Fórmula 13
Figure BRPI0820432B1_D0016
[000139] Na fórmula (III), Z2 representa -CH2-, -O- ou -NR11- (onde R11 representa hidrogênio ou Ci-Ce alquila), [000140] q representa um inteiro de 0 a 1, [000141] s representa um inteiro de 0 a 2, e [000142] R6 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z2 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R6).
[000143] Modalidades preferidas para a estrutura de fórmula (III) são representadas pela fórmula que segue:
Fórmula 14
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Figure BRPI0820432B1_D0017
[000144] (onde R6,seq são conforme acima definido).
[000145] s representa preferivelmente um inteiro de 0 a 1.
[000146] Da mesma maneira, em uma modalidade preferida de NR1R2, R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de hidrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros (por exemplo, 1 -pirrolidila, piperidino) (onde o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com Ci-Ce alquila). No caso de 1-pirrolidila, ela é preferivelmente substituída com uma Ci-Ce alquila na posição 2.
[000147] Uma modalidade mais preferida de -NR1R2 é um grupo representado pela fórmula que segue.
Fórmula 15
CH3 [000148] Uma modalidade ainda mais preferida de -NR1R2 é um grupo representado pela fórmula que segue.
Fórmula 16
Figure BRPI0820432B1_D0018
[000149] Além disso, para determinar a utilidade farmacêutica, vários aspectos de compostos devem ser avaliados, incluindo não apenas sua atividade principal, mas também seus efeitos colaterais e toxidez. Mais especificamente, quando os compostos são considerados para inibição do receptor H3, uma vez que receptores opioides estão
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24/112 envolvidos no mecanismo regulador de funções cerebrais, os compostos podem ter efeitos colaterais tais como dependência, disforia, sintomas tipo depressão se eles também tiverem uma afinidade para receptores μ, δ e k. Por outro lado, quando os compostos têm um efeito antagonístico contra receptores σ1, eles vão afetar a liberação de acetilcolina e funções de receptor de NMDA, e então não podem exercer um efeito de aumento suficiente sobre funções cognitivas. Essas constatações são relatadas em J. Pharmacol. Exp. Ther, 2002, abril, 301(1), 249-257 e Neuropsychopharmacology, 2007, março, 32(3), 514-521. Então, há uma demanda quanto a compostos que não tenham nenhuma afinidade para receptores de opioide e seletivamente ajam sobre receptores H3.
[000150] Os compostos preferidos em termos de baixa afinidade para receptores de opioide são derivados de fenilpirazol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que têm um substituinte específico na posição 4 de pirazol e têm ainda outros substituintes conforme definido abaixo:
Fórmula 17
Figure BRPI0820432B1_D0019
[000151] {onde Z1 representa -O- ou -NR11- (onde R11 representa hidrogênio ou Ci-Ce alquila), [000152] p representa um inteiro de 0 a 3, [000153] r representa um inteiro de 0 a 2, e [000154] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo}.
[000155] Uma modalidade preferida para a fórmula cima é como
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25/112 segue: Z1 é preferivelmente -O-, R3 é preferivelmente halogênio, Ci-Ce alquila ou hidróxi e r é preferivelmente 0.
[000156] Os compostos preferidos em termos de baixa citotoxidez são derivados de fenilpirazol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que têm um substituinte específico na posição 4 de pirazol e têm ainda outros substituintes conforme definido abaixo:
Fórmula 18
Figure BRPI0820432B1_D0020
[000157] {onde Z1 representa -CH2- ou -O-, [000158] p representa um inteiro de 0 a 3, [000159] r representa um inteiro de 0 a 2, [000160] T representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, [000161] R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z1 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possam ser substituídos por R3), e [000162] RA representa Ci-Ce alquila};
[000163] Uma modalidade preferida para a fórmula acima é como segue: Z1 é preferivelmente -O-, RA é preferivelmente metila, R3 é preferivelmente C1-C6 alquila ou hidróxi erê preferivelmente 0.
[000164] Conforme aqui usado, 0 termo sal farmaceuticamente aceitável pretende incluir um sal com um ácido orgânico tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido nítrico; um sal com um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido benzenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido eta
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26/112 nossulfônico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido galactárico ou ácido naftaleno-2-sulfônico; um sal com um ou mais íons de metal tais como íon de lítio, íon de sódio, íon de potássio, íon de cálcio, íon de magnésio, íon de zinco e/ou íon de alumínio; bem como um sal com amônia ou uma amina tal como arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclo-hexilamina, 2-aminoetanol ou benzatina.
[000165] Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de vários solvatos. Eles podem também estar em forma de hidrato em termos de aplicabilidade como preparações farmacêuticas.
[000166] Os compostos da presente invenção compreendem todos os enantiômeros, diastereômeros, compostos de equilíbrio, suas misturas em qualquer razão, racematos, etc.
[000167] Os compostos da presente invenção também compreendem compostos onde um ou mais átomos de hidrogênio, átomos de carbono, átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio ou átomos de enxofre são substituídos por seus radioisótopos ou isótopos estáveis. Esses compostos marcados são úteis para estudos de metabolismo e/ou farmacocinéticos, análise biológica como ligantes receptores ou outros propósitos.
[000168] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em preparações farmacêuticas em combinação com um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais veículos, excipientes e diluentes incluem água, lactose, dextrose, frutose, sucrose, sorbitol, manitol, polietileno glicol, propileno glicol, amido, goma, gelatina, alginato, silicato de cálcio, fosfato de cálcio, celulose, xarope água, metilcelulose, polivinilpirrolidona, alquil para-hidróxi benzosorbato, talco, estearato de magnésio, ácido
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27/112 esteárico, glicerina, bem como vários óleos tais como óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de soja e similar.
[000169] Além disso, os veículos, excipientes ou diluentes acima podem ser opcionalmente misturados com aditivos geralmente usados tais como extensores, ligantes, agentes de desintegração, ajustadores de pH, solubilizadores e outros, e então formulados usando técnicas padrão em formas de dosagem orais ou parenterais incluindo comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, emulsões, suspensões, unguentos, injeções, emplastros para a pele, etc. Os compostos da presente invenção podem ser dados a pacientes adultos a 0,001 a 500 mg por administração, uma vez ou várias vezes por dia, através de via oral ou parenteral. Esta dosagem pode ser aumentada ou diminuída conforme apropriado para o tipo de doença a ser tratada, a idade, peso do corpo e sintoma de um paciente, etc.
[000170] Perfis desejados para os compostos da presente invenção incluem excelente eficácia, boa cinética in vivo (boa absorção oral, nenhum acúmulo específico em tecido), propriedades físicas excelentes, baixa toxidez, etc.
[000171] Os compostos da presente invenção podem ser preparados da maneira que segue.
(Processo para preparação dos compostos da presente invenção) [000172] Os compostos da presente invenção podem ser preparados através de procedimentos químicos orgânicos, por exemplo, de acordo com os esquemas de reação que seguem. Nos Esquemas de Reação 1 a 10 mostrados abaixo, R, R1 a R10, T, G, Z1, Z2, p, q, r, s e n são conforme acima definido. X1 a X3, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo de saída tal como um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo) ou um grupo sulfonilóxi orgânico (por exemplo, um grupo metanossulfonilóxi, um grupo benzenossulfonilóxi, um grupo p
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28/112 toluenossulfonilóxi, um grupo trifluormetanossulfonilóxi), Y1 a Y4, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo de saída (por exemplo, um átomo de halogênio ou um grupo sulfonilóxi orgânico) ou um grupo hidroxila, Z3 representa um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio, e t representa um inteiro de 0 ou 1.
[000173] Abaixo será dada explicação do processo mostrado no Esquema de Reação 1 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1) da presente invenção a partir do composto (2).
(Esquema de Reação 1)
Fórmula 19
Figure BRPI0820432B1_D0021
(3)
Figure BRPI0820432B1_D0022
[Etapa 1]
Figure BRPI0820432B1_D0023
mR2 (5) [Etapa 2]
Figure BRPI0820432B1_D0024
Figure BRPI0820432B1_D0025
[Etapa 3 a]
Figure BRPI0820432B1_D0026
[000174] A etapa 1 pretende obter o composto (4) através de reação de acoplamento entre o composto (2) e composto (3) conhecido. O composto (2) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode ser realizada através de procedimentos-padrão para reação entre fenol e haleto de alquila na presença de uma base com ou sem um solvente. Se necessário, por exemplo, um aditivo tal como iodeto de potássio ou brometo de sódio pode ser adicionado. Exemplos de uma base disponível para uso nesta reação incluem piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonate de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido
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29/112 de potássio e hidreto de sódio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol); éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidona); cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; água; ou solventes mistos dos mesmos. Dentre eles, preferidos são tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrila e 2-butanona. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0° a a 150°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 100°C, e o tempo de reação geralmente varia de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
Etapa 2 [000175] A etapa 2 pretende obter o composto (6) através de condensação entre os compostos (4) e(5) através de reação de acoplamento. O composto (5) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode se realizada através de procedimentos-padrão para reação entre amina e haleto de alquila na presença ou ausência de uma base com ou sem um solvente. Se necessário, por exemplo, um aditivo tal como iodeto de potássio ou brometo de sódio pode ser adicionado. Exemplos de uma base disponível para uso nesta reação incluem piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, terc-butóxido de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidreto de sódio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol); éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano);
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30/112 amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, Nmetil-2-pirrolidona); cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; água; ou solventes misturados dos mesmos. Dentre eles, são preferidos tetra-hidrofurano, N,Ndimetilformamida e acetonitrila. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 150°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 100°C e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
Etapa 3a [000176] A etapa 3a é pretendida para obter o composto (1) da presente invenção através de condensação entre os compostos (6) e (7) através de reação de acoplamento. O composto (7) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode ser realizada através de procedimentos-padrão para aromatização de um átomo de nitrogênio em um composto azol na presença de uma base usando um ligante e um catalisador em um solvente, por exemplo, de acordo com o método descrito em Kunz e outros, Synlett, 2003, Vol. 15, pp. 2428-2439 ou métodos equivalentes aos mesmos. Exemplos de um catalisador disponível para uso na presente reação incluem catalisadores de cobre geralmente usados para reação de condensação, conforme exemplificado por cobre(0), iodeto de cobre(I), cloreto de cobre(I), óxido de cobre(I) ou complexo de brometo de cobre(I)trifenilfosfina e complexo de trifluormetanossulfonato de cobre(I) benzeno. Exemplos de um ligante disponível para uso na presente reação incluem aqueles geralmente usados para reação de condensação na presença de um catalisador de cobre, conforme exemplificado por N,N'-dimetiletilenodiamina, N,N'dimetilciclo-hexano-1,2-diamina, 2-aminopiridina, 1,10-fenantrolina, 2hidroxibenzaldeído oxima e etileno glicol. Exemplos de uma base disponível para uso na presente reação incluem carbonato de potássio,
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31/112 fosfato de potássio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de potássio, carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, acetato de sódio, metóxido de sódio e hidróxido de tetrabutilamônio. Dentre eles, preferidos são carbonato de potássio e carbonato de césio. Dentre eles, preferidos são carbonato de potássio e carbonato de césio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol); éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona); cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; água; ou solventes mistos dos mesmos. Dentre eles, são preferidos tolueno, N,Ndimetilformamida e N-metil-2-pirrolidona. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 150°C, preferivelmente de a partir de 40°C a 120°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
(Esquema de Reação 2)
Fórmula 20
Figure BRPI0820432B1_D0027
R’-n-T-Ty1
R2 (8) [Etapa 4]
Figure BRPI0820432B1_D0028
(Etapa 4) [000177] Alternativamente, o composto (6) pode ser também obtido através de reação de acoplamento entre os compostos (2) e (8). O composto (8) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode ser re
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32/112 alizada da mesma maneira que mostrado na etapa 1 quando Y1 for um grupo de saída tal como um átomo de halogênio.
[000178] Quando Y1 for um grupo hidroxila, esta reação de acoplamento pode ser reação Mitsunobu, por exemplo, que é realizada em um solvente na presença de um reagente composto de um composto organofosforoso (por exemplo, trifenilfosfina, tributilfosina) em combinação com um composto azo (por exemplo, azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de di-isopropila, azodicarboxilato de di-terc-butila) ou na presença de um reagente ilídeo de fósforo (por exemplo, cianometiltributilfosforano). Exemplos de um solvente adequado para uso na presente reação incluem éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; ou solventes mistos dos mesmos. Dentre eles, são preferidos tetra-hidrofurano e tolueno. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de 0°C a 120°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 80°C e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
[000179] Será dada explicação abaixo do processo mostrado no Esquema de Reação 3 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-2) ou (1-3) da presente invenção a partir do composto (1-1).
(Esquema de Reação 3)
Fórmula 21
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Figure BRPI0820432B1_D0029
(Etapa 5) [000180] A etapa 5 pretende obter o composto (9) através de hidrólise do grupo etoxicarbonila no composto (1-1) em uma forma de ácido carboxílico. Esta reação de hidrólise pode ser realizada através de reação-padrão para hidrólise de éster, por exemplo, na presença de um ácido forte com ou sem um solvente, ou alternativamente, na presença de uma base em um solvente, de acordo com o método descrito em T.W. Greene e P.G.M. Wuts e outros, Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley and Sons ou métodos equivalentes dos mesmos. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 120°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 80°C e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
(Etapa 6a) [000181] A etapa 6a pretende obter o composto (1-2) ou (1-3) da presente invenção através de condensação entre o composto (9) e o composto (10) ou (11), respectivamente, através de reação de acoplamento. Os compostos (10) e (11) são conhecidos ou podem ser facilmente sintetizados a partir de compostos conhecidos. Esta reação de acoplamento pode ser realizada através de procedimentos-padrão para amidação de um ácido carboxílico, por exemplo, através de conversão de um ácido carboxílico em um haleto de ácido carboxílico (por exemplo, cloreto de ácido carboxílico, brometo de ácido carboxílico) e a reação subsequente com uma amina, através de reação de um anidrido ácido misto (por exemplo, obtido a partir de um ácido carboxílico
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34/112 ou um éster de clorocarbonato) com uma amina, através de conversão de um ácido carboxílico em um éster ativo (por exemplo, éster de 1benzotriazol, éster de succinimidila) e a reação subsequente com uma amina, ou através de reação de um ácido carboxílico com uma amina na presença de um agente de condensação de desidratação. Todas essas reações podem ser realizadas na presença ou ausência de uma base em um solvente. Exemplos de um agente de condensação de desidratação disponíveis para uso na presente reação incluem cloridrato de 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodi-imida, diciclohexilcarbodi-imida, difenilfosforilazida e carbonidi-imidazol. Se necessário, é possível usar um ativador tal como 1-hidroxibenzotriazol ou hidroxissuccinimida. Exemplos de uma base disponível para uso na presente reação incluem piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de sódio e bicarbonato de sódio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano); amidas (por exemplo, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona); cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; água; ou solventes mistos dos mesmos. Dentre os mesmos, preferido é tolueno, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 120°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 40°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
(Esquema de reação 4)
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Figure BRPI0820432B1_D0030
(Etapa 7a) [000182] Alternativamente, o composto (1-2) ou (1-3) da presente invenção pode também ser obtido através de reação de acoplamento entre o composto (1-1) e o composto (10) ou (11), respectivamente. Esta reação de acoplamento pode ser realizada através de reação de troca de éster-amida-padrão para um éster de ácido carboxílico, por exemplo, através de reação de um éster de ácido carboxílico com uma amina primária ou secundária com ou sem um solvente. Se necessário, por exemplo, um aditivo tal como metóxido de sódio, hidreto de sódio, n-butillítio ou trimetilalumínio pode ser adicionado. No caso de usar um solvente nesta reação, exemplos de um solvente incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol); éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno, xileno); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona); cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; água; ou solventes mistos dos mesmos. Dentre os mesmos são preferidos tolueno, tetra-hidrofurano e sulfóxido de dimetila. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 15°C a 150°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 100°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
[000183] Será dada abaixo explicação do processo mostrado no
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36/112 esquema de reação 5 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-4) ou (1-5) da presente invenção a partir do composto (9).
(Esquema de reação 5)
Fórmula 23 o
COOHCN d . , jgj [Etapa Bb] (i-4) [Etapa 0](1-5)
R R*R (Etapa 6b) [000184] A etapa 6b pretende obter o composto (1-4) da presente invenção através de reação entre o composto (9) e amônia. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira conforme mostrado na etapa 6a. Mais especificamente, por exemplo, a mesma pode ser realizada através de reação de um ácido carboxílico com amônia aquosa na presença de um agente de condensação de desidratação.
(Etapa 8) [000185] A etapa 8 pretende obter o composto (1-5) da presente invenção através de conversão do grupo carbamoíla em composto (15) em um grupo nitrila. Esta etapa pode ser realizada através de reação-padrão para conversão de um grupo carbamoíla em um grupo nitrila, por exemplo, na presença de um agente de desidratação com ou sem um solvente. Se necessário, por exemplo, um aditivo tal como Ν,Ν-dimetilformamida ou cloreto de sódio pode ser adicionado. Exemplos de um agente de desidratação disponível para uso na presente reação incluem pentaóxido de fósforo, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, cloreto de fosforila, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, anidrido trifluoracético e anidrido trifluormetanossulfônico. No caso do uso de um solvente nesta reação, exemplos de um solvente incluem éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1-4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); amidas (por exemplo, N,N
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37/112 dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona); acetonitrila; ou solventes mistos dos mesmos. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 120°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 80°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas. [000186] Será dada agora abaixo explicação do processo mostrado no esquema de reação 6 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-6), (1-7) ou (1-8) da presente invenção a partir do composto (6).
(Esquema de reação 6)
Fórmula 24
NOj NO2 NHí
W' HiQ ρ.η kyQ p,'N (5) [Etapa 3b] [EtapaS] (12)
R* Re
R’G-V R7-X1 7W'R7 t13> _ K-yQ t14) T Q [Etapa 10a] (1.7) [Etapa 11] (1.B) (Etapa 3b) [000187] A etapa 3b pretende obter o composto (1-6) da presente invenção através da condensação entre compostos (6) e (7-1) através de reação de acoplamento. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira conforme mostrado na etapa 3a.
(Etapa 9) [000188] A etapa 9 pretende obter o composto (12) através da redução do grupo nitro em composto (1-6). Esta etapa pode ser realizada através de reação de redução-padrão para conversão de um grupo nitro em um grupo amino, por exemplo, através de redução catalítica através de hidrogenação na presença de um catalisador (por exemplo, paládio sobre carbono, platina, Níquel Raney, ródio-alumina), através
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38/112 de redução sob condições ácidas usando zinco, ferro, estanho ou cloreto de estanho(II), ou através de redução usando um hidreto de metal (por exemplo, hidreto de alumínio lítio). Mais especificamente, por exemplo, esta etapa pode ser realizada com o uso de paládio sobre carbono como um catalisador em redução catalítica através de hidrogenação em um solvente metanol.
(Etapa 10a) [000189] A etapa 10a pretende obter o composto (1-7) da presente invenção através de condensação entre os compostos (12) e (13) através de reação de acoplamento. O composto (13) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode ser realizada da mesma maneira conforme mostrado na etapa 6a quando G é CO e Y2 é um grupo hidroxila.
[000190] Quando Y2 é um átomo de halogênio, esta reação de acoplamento pode ser realizada através de reação do composto (12) com composto (13) na presença ou ausência de uma base com ou sem um solvente. Exemplos de uma base disponível para uso na presente reação incluem piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona); ou solventes mistos dos mesmos. Dentre os mesmos, preferidos são tetra-hidrofurano e tolueno. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 120°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 80°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
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39/112 (Etapa 11) [000191] A etapa 11 pretende obter o composto (1-8) da presente invenção através de reação entre os compostos (1-7) e (14). O composto (14) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação pode ser realizada através de procedimentos-padrão para alquilação de uma amida ou sulfonamida, por exemplo, através de reação do composto (1-7) com o composto (14) na presença de uma base em um solvente. Se necessário, por exemplo, um aditivo tal como brometo de tetrabutilamônio ou 18coroa-6-éter pode ser adicionado. Exemplos de uma base disponível para uso na presente reação incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio e n-butillítio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol); éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2pirrolidona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; água; ou solventes misturados dos mesmos. Dentre os mesmos, preferidos são tetrahidrofurano e N,N-dimetilformamida. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 150°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 100°C, e o tempo de ração geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
[000192] Será agora dada abaixo explicação do processo mostrado no esquema de reação 7 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-8) da presente invenção a partir do composto (12).
(Esquema de reação 7)
Fórmula 25
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40/112 yy^ ____- ι i [Etapa 12] [Etapa 10b] (12) RÍ (15) # (1’3 (Etapa 12) [000193] A etapa 12 pretende obter o composto (15) através de alquilação do grupo amino primário no composto (12). Esta reação de alquilação pode ser realizada através de alquilação-padrão para conversão de um grupo amino primário em um grupo amino secundário, por exemplo, através de reação na presença de uma base usando um agente de alquilação (por exemplo, haleto de alquila, metanossulfonato de alquila), através de aminação redutiva com um aldeído, através de conversão em uma amida ácida com um ácido carboxílico ou um derivado do mesmo e a subsequente redução com um hidreto de metal (por exemplo, borano), ou através de condensação por desidratação com um álcool.
(Etapa 10b) [000194] A etapa 10b pretende obter o composto (1-8) da presente invenção através de condensação entre os compostos (15) e (13) através de reação de acoplamento. Esta reação de acoplamento pode ser realizada da mesma maneira conforme mostrado na etapa 10a.
[000195] Abaixo será dada explicação do processo mostrado no esquema de reação 8 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-9) ou (1-10) da presente invenção a partir do composto (12).
(Esquema de reação 8)
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Fórmula 26
Figure BRPI0820432B1_D0031
Etapa 10c [000196] A etapa 10c pretende obter o composto (1-9) da presente invenção através de condensação entre os compostos (12) e (16) através de reação de acoplamento. O composto (16) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode ser realizada da mesma maneira conforme mostrado na etapa 10a.
(Etapa 13a) [000197] A etapa 13a pretende obter o composto (1-10) da presente invenção através de ciclização intramolecular do composto (1-9). Esta reação de ciclização intramolecular pode ser realizada de acordo com o método conforme descrito em, por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, pp. 3972 a 3983 ou métodos equivalentes dos mesmos. Exemplos de uma base disponível para uso na presente reação incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, terc-butóxido de potássio e hidróxido de sódio. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzeno); amidas (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona); cetonas (por exemplo, acetona, 2-butanona); sulfóxido de dimetila; acetonitrila; ou solventes misturados dos mesmos. Dentre os mesmos, são preferidos tetrahidrofurano e tolueno. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 150°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 80°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a
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42/112 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
[000198] Abaixo será dada explicação do processo mostrado no esquema de reação 9 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-11) da presente invenção a partir do composto (12).
(Esquema de Reação 9)
Fórmula 27
Figure BRPI0820432B1_D0032
(Etapa 14) [000199] A etapa 14 pretende obter o composto (1-11) da presente invenção através de condensação entre os compostos (12) e (17). O composto (17) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de condensação pode ser realizada através de procedimentos-padrão para condensação entre amina e anidrido ácido, por exemplo, através de reação do composto (12) com composto (17) sob condições de aquecimento na presença ou ausência de um ácido com ou sem um solvente. Exemplos de um ácido disponível para uso na presente reação incluem ácido sulfúrico e ácido clorídrico. Exemplos de um solvente disponível para uso na presente reação incluem éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano, 1,4dioxana); hidrocarbonos (por exemplo, tolueno, benzene); hidrocarbonos halogenados (por exemplo, clorofórmio, diclorometano); ou solventes mistos dos mesmos. Dentre eles, preferido é tolueno ou tetrahidrofurano. A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 150°C, preferivelmente de a partir de 40°C a 120°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas. Além disso, o compos
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43/112 to (18), que é um intermediário de reação nesta etapa, pode ser ainda convertido em composto (1-11) através de ciclização por desidratação intramolecular. Esta reação de ciclização por desidratação pode ser realizada através de procedimentos-padrão para condensação por desidratação, pro exemplo, através de aquecimento na presença de anidrido acético com ou sem um solvente.
[000200] Abaixo será dada explicação do processo mostrado no esquema de reação 10 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-12) da presente invenção a partir do composto (12).
(Esquema de Reação 10)
Fórmula 28
Figure BRPI0820432B1_D0033
o
Ç2 (12) [Etapa 10d] rT
Figure BRPI0820432B1_D0034
Figure BRPI0820432B1_D0035
O (22) [Etapa 16]
Figure BRPI0820432B1_D0036
Figure BRPI0820432B1_D0037
(Etapa 10d) [000201] A etapa 10d pretende obter o composto (20) através de condensação entre os compostos (12) e (19) através de reação de acoplamento. O composto (19) é conhecido ou pode ser facilmente sintetizado a partir de um composto conhecido. Esta reação de acoplamento pode ser realizada da mesma maneira conforme mostrado na etapa 10a.
(Etapa 15) [000202] A etapa 15 pretende converter o composto (2) em composto (21). Esta conversão pode ser realizada, por exemplo, através
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44/112 de reação com hidreto de alumínio lítio em um solvente.
(Etapa 16) [000203] A etapa 16 pretende obter o composto (1-12) da presente invenção através de condensação entre os compostos (21) e (22) através de ciclização intermolecular. Esta reação de ciclização intermolecular pode ser realizada de acordo com o método conforme descrito no, por exemplo, Journal of American Chemical Society, 1955, vol. 77, p. 633 ou métodos equivalentes do mesmo. Além disso, ο composto (23), que é um intermediário de reação nesta etapa, pode ser ainda convertido em composto (1-12) através de ciclização intramolecular. Esta reação de ciclização pode ser realizada através de procedimentos-padrão para alquilação de um grupo hidroxila com um haleto de alquila, por exemplo, através de aquecimento na presença de hidreto de sódio com ou sem um solvente.
[000204] Abaixo será dada explicação do processo mostrado no esquema de reação 11 para preparação do composto da presente invenção. Este processo pretende preparar o composto (1-14) ou (1-15) da presente invenção a partir do composto (1-13), isto é, o composto (1-12) da presente invenção onde R4 é um grupo 2-hidroxietila e R5 é um grupo terc-butoxicarbonilmetila.
(Esquema de reação 11)
Fórmula 29
Figure BRPI0820432B1_D0038
(Etapa 17) [000205] A etapa 17 pretende obter o composto (1-4) da presente invenção através de hidrólise do grupo terc-butoxicarbonila em composto (1-13) em uma forma de ácido carboxílico. Esta reação de hidró
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45/112 lise pode ser realizada através de reação padrão para hidrólise de éster, por exemplo, na presença de um ácido forte com ou sem um solvente ou, alternativamente, na presença de uma base em um solvente, de acordo com o método descrito em T.W. Greene e P.G.M. Wuts Ed., Protective Groups in Organic Synthesis, terceira edição, John Wiley and Sons ou métodos equivalentes ao mesmo. Mais especificamente, por exemplo, a reação de hidrólise pode ser realizada com ácido trifuoracético em um solvente (por exemplo, clorofórmio) ou com hidróxido de sódio aquoso em um solvente (por exemplo, metanol). A temperatura de reação nesta reação geralmente varia de a partir de 0°C a 120°C, preferivelmente de a partir de 15°C a 80°C, e o tempo de reação geralmente varia de a partir de 1 a 48 horas, preferivelmente de a partir de 1 a 12 horas.
(Etapa 18) [000206] A etapa 18 pretende obter o composto (1-15) da presente invenção através de ciclização intramolecular do composto (1-14). Esta reação de ciclização intramolecular pode ser realizada através de procedimentos-padrão para conversão de um ácido carboxílico em um éster, por exemplo, através de condensação por desidratação entre ácido carboxílico e um álcool sob condições ácidas ou na presença de um agente de desidratação com ou sem um solvente.
[000207] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes por meio dos exemplos e exemplos de teste que seguem, que não pretendem limitar o escopo da invenção.
[000208] Os dados de instrumento mostrados nos exemplos foram obtidos com os instrumentos de medição listados abaixo.
Espectro de MS: SHIMADZU LCMS-2010EV ou micromass Platform LC
Espectro de RMN: JNM-ECA600 (JEOL Ltd. Japão) Espectro de IR: Spectrum One (Perkin Elmer)
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Ponto de fusão: Thermoplus TG8120 (Rigaku Corporation, Japão)
Termogavimetria: Thermoplus TG8120 (Rigaku Corporation, Japão)
EXEMPLO 1 [000209] Preparação de etil éster do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2 metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (1) Preparação de 1-(3-cloropropóxi)-4-iodobenzeno
Fórmula 30
Figure BRPI0820432B1_D0039
[000210] A uma solução de 4-iodofenol (20,0 g) e 1-bromo-3cloropropano (18,6 g) em 2-butanona (200 ml), carbonato de potássio (25,1 g) foi adicionado e agitado a 100°C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (28,4 g) como um óleo de cor laranja.
(2) Preparação de (2R)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina Fórmula 31
Figure BRPI0820432B1_D0040
[000211] Uma suspensão de 1-(3-cloropropóxi)-4-iodobenzeno obtida no exemplo 1-(1) (2,79 g), (R)-2-metilpirrolidina (0,961 g), iodeto de sódio (0,282 g) e carbonato de potássio (2,60 g) em acetonitrila (2,8 ml) foi agitada em um tubo vedado a 100°C por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão redu
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47/112 zida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 10:1) para dar o composto do título (3,27 g) como um óleo amarelo.
(3) Preparação de etil éster do ácido 1 -(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 32
Figure BRPI0820432B1_D0041
[000212] Uma suspensão de (2R)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2metilpirrolidina obtida no exemplo 1-(2) (1,60 g), etil éster do ácido 1Hpirazol-4-carboxílico (0,779 g), (rac-trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2diamina (0,263 g), iodeto de cobre (0,088 g) e carbonato de césio (3,02 g) em N,N-dimetilformamida (2,5 ml) foi agitada a 120°C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 3:1) para dar o composto do título (1,11 g) como um óleo amarelo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H),
1,37 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,39-1,45 (m, 1 H), 1,65-1,73 (m, 1 H), 1,741,82 (m, 1 H), 1,89-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,18-2,23 (m, 1 H), 2,26-2,34 (m, 1 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 3,18 (td, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,03-4,10 (m, 2 H), 4,33 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 358(M+H)+ EXEMPLO 2 [000213] Preparação de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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48/112 (1) Preparação de cloridrato do ácido 1 -(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 33
Figure BRPI0820432B1_D0042
[000214] A uma suspensão de etil éster do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico obtido no exemplo 1-(3) (1,11 g), ácido clorídrico concentrado (7,0 ml) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,08 g) como um sólido marrom claro.
(2) Preparação de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-carboxamida
Fórmula 34
Figure BRPI0820432B1_D0043
[000215] A uma suspensão de cloridrato do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico obtida no exemplo 2-(1) (1,08 g) em N,N-dimetilformamida (11 ml), mono-hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,539 g) foi adicionado à temperatura ambiente e agitado por 5 minutos. À mistura de reação, cloridrato de 1-etil3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,679 g) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos, seguido pela adição de amônia aquosa (25%, 0,702 g) e agitação da noite para o dia à temperatura ambiente. Após adição de água e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio
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49/112 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 20:1) para dar o composto título (0,504 g) como um sólido incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,36-1,46 (m, 1 H), 1,65-1,83 (m, 2 H), 1,87-2,06 (m, 3 H), 2,11 (q, J=9,0 Hz, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H),
2,93-3,03 (m, 1 H), 3,13-3,20 (m, 1 H), 4,02-4,10 (m, 2 H), 5,60 (br. s, 2 H), 6,94-7,02 (m, 2 H), 7,52-7,60 (m, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 329(M+H)+.
EXEMPLO 3 [000216] Preparação de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
Fórmula 35
Figure BRPI0820432B1_D0044
[000217] A uma solução de 1 -(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida obtida no exemplo 2-(2) (0,466 g) em N,N-dimetilformamida (5,0 ml), cloreto de tienila (1,0 ml) foi adicionado gota a gota sob esfriamento com gelo e agitado a 0°C por 30 minutos. A mistura de reação foi ajustada para pH 8 através da adição de água e bicarbonate de sódio aquoso saturado e então extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 1:1) e o cristal resultante foi lavado com hexano:di-isopropil éter (1:1) para dar o composto título (0,253 g) como um sólido incolor.
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1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,46 (m, 1 H), 1,65-1,83 (m, 2 H), 1,88-2,06 (m, 3 H), 2,11 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,16-2,24 (m, 1 H), 2,25-2,34 (m, 1 H),
2,93-3,03 (m, 1 H), 3,12-3,23 (m, 1 H), 4,02-4,11 (m, 2 H), 6,95-7,02 (m, 2 H), 7,50-7,57 (m, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 311(M+H)+.
EXEMPLO 4 [000218] Preparação de 1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fen il)-1 H-pirazol-4-carboxamida (1) Preparação de (2S)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina Fórmula 36
Figure BRPI0820432B1_D0045
[000219] O mesmo procedimento mostrado no exemplo 1-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por (S)-2-metilpirrolidina.
(2) Preparação de cloridrato do ácido 1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 37
Figure BRPI0820432B1_D0046
[000220] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 1- (3) e no exemplo 2-(1) foi repetido para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por (2S)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 4-(1)- (3) Preparação de 1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1 Hpirazol-4-carboxamida
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Fórmula 38
Figure BRPI0820432B1_D0047
[000221] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2- (2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloridrato do ácido 1 -(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol-4carboxílico foi substituído por cloridrato do ácido 1-(4-{3-[(2S)-2metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico obtido no exemplo 4-(2).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H) 1,37-1,44 (m, 1 H) 1,57-1,72 (m, 2 H) 1,87-1,94 (m, 1 H)
1,95-2,03 (m, 1 H) 2,08-2,13 (m, 2 H) 2,16-2,22 (m, 1 H) 2,25-2,32 (m, 1 H) 2,94-3,00 (m, 1 H) 3,19-3,24 (m, 1 H) 4,02-4,08 (m, 2 H) 6,97 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 329(M+H)+.
EXEMPLO 5 [000222] Preparação de 1 -(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carbonitrila
Fórmula 39
Figure BRPI0820432B1_D0048
[000223] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 3 foi repetido para dar o composto do título, exceto que 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida foi substituída por 1 -(4-{3-[(2S)-2-meti I pirrol id in-1 -i I] propóxijfen i I)-1 H-pirazol-4carboxamida obtida no exemplo 4-(3).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d,
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J=6,4 Hz, 3 H) 1,38-1,44 (m, 1 H) 1,59-1,82 (m, 2 H) 1,88-1,95 (m, 1 H)
1,96-2,04 (m, 2 H) 2,08-2,13 (m, 1 H) 2,16-2,23 (m, 1 H) 2,25-2,34 (m, 1 H) 2,93-3,01 (m, 1 H) 3,14-3,20 (m, 1 H) 4,04-4,09 (m, 2 H) 6,99 (d, J=9,2 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=9,2 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 311(M+H)+
EXEMPLO 6 [000224] Preparação de 4-{[1 -(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina (1) Preparação de 4-(1H-pirazol-4-ilcarbonil)morfolina
Fórmula 40
Figure BRPI0820432B1_D0049
[000225] Uma suspensão de ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico (1,05 g), cloridrato do ácido 1-{3-(dimetilamino)propil}-3-etilcarbodi-imida (2,5 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,6 g) e morfolina (1,2 g) em clorofórmio (18 ml) foi agitada da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílicagel tipo NH (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 100:0 a 95:5) e cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição:clorofórmio:metanol = 100:0 a 90:10). O sólido incolor resultante foi lavado com acetato de etila para dar o composto do título (1,00 g) como um sólido incolor.
(2) Preparação de 4-{[1 -(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi}fenil)1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina
Fórmula 41
Figure BRPI0820432B1_D0050
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53/112 [000226] Uma suspensão de (2R)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2metilpirrolidina obtida no exemplo 1-(2) (0,30 g), 4-(1H-pirazol-4ilcarbonil)morfolina obtida no exemplo 6-(1) (0,19 g), (rac-trans-N,N'dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,049 g), iodeto de cobre (0,017 g) e carbonato de césio (0,57 g) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi agitada a 120° por 1,5 hora. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílicagel tipo NH (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila =2:1 a 1:1). O cristal resultante foi lavado com éter de isopropila para dar o composto do título (0,20 g) como um sólido branco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,46 (m, 1 H), 1,64-1,82 (m, 2 H), 1,87-2,05 (m, 3 H), 2,11 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 2,94-3,02 (m, 1 H), 3,13-3,20 (m, 1 H), 3,67-3,81 (m, 8 H), 4,01-4,10 (m, 2 H), 6,947,01 (m, 2 H), 7,52-7,58 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 399(M+H)+.
EXEMPLO 7 [000227] Preparação de 4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1 il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina
Figure BRPI0820432B1_D0051
[000228] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 6-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por (2S)-1-[3-(4iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina preparada no exemplo 4-(1).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d,
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J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,46 (m, 1 H), 1,64-1,82 (m, 2 H), 1,87-2,05 (m, 3 H), 2,11 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H),
2,94-3,02 (m, 1 H), 3,13-3,20 (m, 1 H), 3,67-3,81 (m, 8 H), 4,01-4,10 (m, 2 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,52-7,58 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 399(M+H)+.
EXEMPLO 8 [000229] Preparação de 4-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1Hpirazol-4-il}carbonil)morfolina
Fórmula 43 [000230] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(2) e no exemplo 6-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por pirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,75-1,82 (m, 4 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,49-2,56 (m, 4 H), 2,59-2,67 (m, 2 H), 3,67-3,81 (m, 8 H), 4,06 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,527,58 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 385(M+H)+.
EXEMPLO 9 [000231] Preparação de 4-({1-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-1Hpirazol-4-il}carbonil)morfolina
Fórmula 44 [000232] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no Exem
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55/112 plo 1-(2) e no exemplo 6-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por piperidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,41-1,48 (m, 2 H), 1,55-1,63 (m, 4 H), 1,96-2,03 (m, 2 H), 2,34-2,50 (m, 6 H),
3,70-3,80 (m, 8 H), 4,05 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,98 (d, J=9,2 Hz, 2 H),
7,56 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 399(M+H)+
EXEMPLO 10 [000233] Preparação de 4-[(1-{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)carbonil]morfolina
Fórmula 45
Figure BRPI0820432B1_D0052
[000234] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(2) e no exemplo 6-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por 2,2dimetilpiperidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,97 (s, 6 H), 1,60-1,66 (m, 2 H), 1,71-1,80 (m, 2 H), 1,90-1,98 (m, 2 H), 2,54 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,76 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,68-3,80 (m, 8 H), 4,06 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,95-7,00 (m, 2 H), 7,53-7,58 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 413(M+H)+.
EXEMPLO 11 [000235] Preparação de N-terc-butil-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida (1) Preparação de N-terc-butil-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 46
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Figure BRPI0820432B1_D0053
[000236] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 6-(1) foi repetido para dar o composto do título, exceto que morfolina foi substituída por 2-metilpropano-2-amina.
(2) Preparação de 1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina Fórmula 47
Figure BRPI0820432B1_D0054
[000237] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 1-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que (R)-2metilpirrolidina foi substituída por 2-metilpirrolidina.
(3) Preparação de N-terc-butil-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi- ]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 48
Figure BRPI0820432B1_D0055
[000238] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 1-(3) foi repetido para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por 1-[3-(4iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 11-(2), e etil éster do ácido 1H-pirazol-4-carboxílico foi substituído por N-terc-butil-1Hpirazol-4-carboxamida obtida no exemplo 11-(1).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (d,
J=6,4 Hz, 3 H), 1,47 (s, 9 H), 1,75-1,82 (m, 1 H), 1,90-1,96 (m, 1 H),
1,98-2,05 (m, 2 H), 2,11-2,17 (m, 1 H), 2,20-2,25 (m, 1 H), 2,29-2,36 (m, 1 H), 2,96-3,02 (m, 1 H), 3,17-3,21 (m, 1 H), 4,03-4,09 (m, 2 H),
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5,63 (br. s, 1 H), 6,98 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 385(M+H)+
EXEMPLO 12 [000239] Preparação de N-terc-butil-1-{4-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 49
Figure BRPI0820432B1_D0056
[000240] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 11-(2) e no exemplo 11-(3) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que 2-metilpirrolidina foi substituída por 2,5dimetilpirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (d,
J=6,0 Hz, 6 H), 1,33-1,41 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,77-1,85 (m, 2 H), 1,91-2,04 (m, 2 H), 2,55-2,64 (m, 2 H), 2,73-2,77 (m, 2 H), 4,04 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 5,61 (s, 1 H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 399(M+H)+.
EXEMPLO 13 [000241] Preparação de N-terc-butil-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fe nil]-1H-pirazol-4-carboxamida [Fórmula 50]
Figure BRPI0820432B1_D0057
[000242] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exem
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 61/132
58/112 plo 11-(2) e no exemplo 11-(3) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que 2-metilpirrolidina foi substituída por pirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H), 1,76-1,81 (m, 4 H), 1,98-2,05 (m, 2 H), 2,49-2,56 (m, 4 H), 2,582,67 (m, 2 H), 4,05 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 6,92-7,01 (m, 2 H), 7,50-7,58 (m, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 371(M+H)+.
EXEMPLO 14 [000243] Preparação de N-terc-butil-1-{4-[3-(dietilamino)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 51
Figure BRPI0820432B1_D0058
Me [000244] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 11-(2) e no exemplo 11-(3) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que 2-metilpirrolidina foi substituída por dietilamina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,55 (q, J=7,0 Hz, 4 H), 2,59-2,63 (m, 2 H), 4,05 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 373(M+H)+
EXEMPLO 15 [000245] Preparação de N-(4-fluorofenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida (1) Preparação de cloridrato do ácido 1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico
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Fórmula 52
Figure BRPI0820432B1_D0059
Figure BRPI0820432B1_D0060
[000246] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(3) e no exemplo 2-(1) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por 1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 11-(2).
(2) N-(4-Fluorofenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 53
Figure BRPI0820432B1_D0061
[000247] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo
2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloridrato do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4carboxílico foi substituído por cloridrato do ácido 1-{4-[3-(2metilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxílico obtido no exemplo 15-(1), e amônia aquosa foi substituída por 4-fluoroanilina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,40-2,35 (m, 9 H), 2,97-3,03 (m, 1 H), 3,17-3,23 (m, 1 H), 4,05-4,12 (m, 2 H), 6,99-7,02 (m, 2 H), 7,15-7,20 (m, 2 H), 7,48 (s, 1H), 7,56-7,62 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 423(M+H)+.
EXEMPLO 16 [000248] Preparação de N-(4-fluorofenil)-1-[4-(3-pirrolidin-1ilpropóxi)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida
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Fórmula 54
Figure BRPI0820432B1_D0062
[000249] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no eExemplo 1-(2), no exemplo 1-(3), no exemplo 2-(1) e no exemplo 15(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que 2metilpirrolidina foi substituída por pirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,77-1,83 (m, 4 H), 2,00-2,07 (m, 2 H), 2,52-2,58 (m, 4 H), 2,66 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 4,07 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,06 (t, J=8,5 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1H), 7,54-7,61 (m, 2 H), 7,58 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 8,00 (s, 1 H),
8,37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 409(M+H)+
EXEMPLO 17 [000250] Preparação de N-(4-metilfenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 55
Figure BRPI0820432B1_D0063
[000251] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 15-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4fluoroanilina foi substituída por 4-metilanilina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,12 (s amplo, 3 H), 1,46 (s amplo, 1 H), 1,66-1,87 (m, 2 H), 1,89-2,39 (m, 9 H), 3,01 (s amplo, 1 H), 3,21 (s amplo, 1 H), 4,04-4,12 (m, 2 H), 7,00 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,18 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,49 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,99 (br. s, 1 H), 8,36 (s, 1 H)
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MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 419(M+H)+.
EXEMPLO 18 [000252] Preparação de 4-fluorobenzilamida do ácido 1-{4-[3-(2metilpirrolidin-1-il)-propóxi]-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 56
Figure BRPI0820432B1_D0064
[000253] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 15-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4fluoroanilina foi substituída por 4-fluorobenzilamina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,41 (dddd, J=12,5, 10,4, 8,7, 6,0 Hz, 1 H), 1,65-1,72 (m, 1 H), 1,73-1,82 (m, 1 H), 1,87-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,11 (q, J=9,2 Hz, 1 H), 2,16-2,22 (m, 1 H), 2,25-2,32 (m, 1 H), 2,943,01 (m, 1 H), 3,14-3,20 (m, 1 H), 4,02-4,09 (m, 2 H), 4,59 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 6,05-6,10 (m, 1 H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,01-7,06 (m, 2 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 437(M+H)+
EXEMPLO 19 [000254] Preparação de dimetilamida do ácido 1-{4-[3-(2metilpirrolidin-1-il)-propóxi]-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 57
Figure BRPI0820432B1_D0065
[000255] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 15-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4fluoroanilina foi substituída por dimetilamina.
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1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,45 (m, 1 H), 1,64-1,72 (m, 1 H), 1,73-1,82 (m, 1 H), 1,87-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,06 (m, 2 H), 2,11 (q, J=8,7 Hz, 1 H),
2,16-2,23 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,03-3,33 (m, 7 H), 4,02-4,09 (m, 2 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,54-7,59 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 357(M+H)+.
EXEMPLO 20 [000256] Preparação de bis-(2-hidróxietil)-amida do ácido 1-(4-{3[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 58
OH
Me
Figure BRPI0820432B1_D0066
[000257] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 15-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4fluoroanilina foi substituída por dietanolamina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 1,65-1,83 (m, 4 H), 1,87-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=9,0 Hz, 1 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,26-2,36 (m, 1 H),
2,94-3,02 (m, 1 H), 3,13-3,21 (m, 1 H), 3,70 (br. s, 4 H), 3,83-4,08 (m, 6 H), 6,90-6,99 (m, 2 H), 7,50-7,56 (m, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 417(M+H)+.
EXEMPLO 21 [000258] Preparação de azetidin-1-il-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)metanona
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Fórmula 59
Figure BRPI0820432B1_D0067
[000259] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 15-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4fluoroanilina foi substituída por ciclobutilamina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,45 (m, 1 H), 1,65-1,72 (m, 1 H), 1,73-1,81 (m, 1 H), 1,88-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,05 (m, 2 H), 2,10 (q, J=8,9 Hz, 1 H),
2,17-2,22 (m, 1 H), 2,25-2,32 (m, 1 H), 2,36-2,43 (m, 2 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,17 (td, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,02-4,09 (m, 2 H), 4,17-4,24 (m, 2 H), 4,41-4,48 (m, 2 H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,54-7,58 (m, 2 H),
7,85 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 369(M+H)+.
EXEMPLO 22 [000260] Preparação de 4-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol
Fórmula 60
Me
Figure BRPI0820432B1_D0068
Figure BRPI0820432B1_D0069
Figure BRPI0820432B1_D0070
F [000261] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por 3,3-difluoropirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,48 (m, 1 H), 1,65-1,84 (m, 2 H), 1,88-1,96 (m, 1 H), 1,97-2,07 (m, 2 H), 2,09-2,16 (m, 1 H), 2,17-2,25 (m, 1 H), 2,27
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2,35 (m, 1 H), 2,39-2,56 (m, 2 H), 2,95-3,03 (m, 1 H), 3,14-3,23 (m, 1 H), 3,87-4,14 (m, 6 H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,92 (br. s, 1 H), 8,26 (br. s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 419(M+H)+.
EXEMPLO 23 [000262] Preparação de (4-fluorofenil)[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona (1) Preparação de metoximetilamida do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Fórmula 61 o O-Me
N
Me
Figure BRPI0820432B1_D0071
[000263] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por N,O-dimetil-hidroxilamina.
(2) Preparação de (4-fluorofenil)[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona
Fórmula 62
Me 'V-N
Figure BRPI0820432B1_D0072
Figure BRPI0820432B1_D0073
[000264] A uma solução de metoximetilamida do ácido 1-(4-{3-[(2R)2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico obtida no exemplo 23-(1) (0,25 g) em tetra-hidrofurano (3 ml), uma solução de brometo de 4-fluorofenilmagnésio em tetra-hidrofurano (a 1,0M, 4,0 ml) foi adicionada gota a gota em um banho frio e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com clorofórmio. A camada orgâ
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65/112 nica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: hexano:acetato de etila = 5:1 a 4:1) e cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição:clorofórmio:metanol = 95:5) para dar o composto do título (0,11 g) como um sólido azul claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,39-1,47 (m, 1 H), 1,64-1,84 (m, 2 H), 1,90-1,96 (m, 1 H), 1,99-2,06 (m, 2 H), 2,12-2,21 (m, 1 H), 2,24 (s, 1 H), 2,34 (s, 1 H),
2,97-3,03 (m, 1 H), 3,17-3,23 (m, 1 H), 4,04-4,10 (m, 2 H), 7,00 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,17-7,22 (m, 2 H), 7,61 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,93 (dd, J=8,7, 5,5 Hz, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 408(M+H)+.
EXEMPLO 24 [000265] Preparação de [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](fenil)metanona
Fórmula 63
Me
Figure BRPI0820432B1_D0074
Figure BRPI0820432B1_D0075
Figure BRPI0820432B1_D0076
[000266] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 23-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que brometo de 4-fluorofenilmagnésio foi substituído por brometo de fenilmagnésio.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,38-1,45 (m, 1 H), 1,64-1,73 (m, 1 H), 1,74-1,81 (m, 1 H), 1,87-2,07 (m, 3 H), 2,11 (q, J=9,0 Hz, 1 H), 2,18-2,23 (m, 1 H), 2,27-2,32 (m, 1 H), 2,96-3,01 (m, 1 H), 3,15-3,19 (m, 1 H), 4,04-4,10 (m, 2 H), 7,00 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,49-7,53 (m, 2 H), 7,57-7,63 (m, 3 H), 7,89 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H)
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MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 390(M+H)+
EXEMPLO 25 [000267] Preparação de (1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-il)(piridin-2-il)metanona (1) Preparação de (1H-pirazol-4-il)-piridin-2-ilmetanona
Fórmula 64
Figure BRPI0820432B1_D0077
[000268] A uma solução de 4-iodopirazol (1,0 g) em tetra-hidrofurano (10 ml), uma solução de n-butil-lítio em hexano (2,6 M, 4,8 ml) foi adicionada gota a gota a -10°C e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para -10°C e picolinato de etila (0,86 g) foi adicionado a ela, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com dietil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: hexano:acetato de etila = 1:1 a 1:2) para dar o composto do título (0,090 g) como um sólido incolor.
(2) Preparação de (1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1Hpirazol-4-il)(piridin-2-il)metanona
Fórmula 65
Figure BRPI0820432B1_D0078
[000269] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo
1-(3) foi repetido para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por 1-[3-(4
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67/112 iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 11-(2), e etil éster do ácido 1H-pirazol-4-carboxílico foi substituído por (1H-pirazol-4il)-piridin-2-ilmetanona obtida no exemplo 25-(1).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d,
J=6,4 Hz, 3 H), 1,38-1,45 (m, 1 H), 1,63-1,72 (m, 1 H), 1,74-1,82 (m, 1 H), 1,89-1,96 (m, 1 H), 1,97-2,05 (m, 2 H), 2,09-2,14 (m, 1 H), 2,172,24 (m, 1 H), 2,27-2,33 (m, 1 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,16-3,20 (m, 1
H), 4,04-4,10 (m, 2 H), 7,00 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,48-7,51 (m, 1 H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,87-7,91 (m, 1 H), 8,18-8,20 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,74-8,76 (m, 1 H), 9,04 (s, 1 H).
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 391(M+H)+.
EXEMPLO 26 [000270] Preparação de [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](piridin-4-il)metanona
Fórmula 66 [000271] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 25-(1) e no exemplo 25-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que picolinato de etila foi substituído por isonicotinato de etila, e 1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por (2R)-1-[3-(4-iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 1(2).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,44 (m, 1 H), 1,65-1,72 (m, 1 H), 1,73-1,81 (m, 1 H), 1,88-1,95 (m, 1 H), 1,96-2,05 (m, 2 H), 2,11 (q, J=9,0 Hz, 1 H),
2,17-2,23 (m, 1 H), 2,26-2,32 (m, 1 H), 2,95-3,01 (m, 1 H), 3,17 (td, J=8,5, 2,8 Hz, 1 H), 4,04-4,10 (m, 2 H), 7,00 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,60
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68/112 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,67 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 8,10 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,83 (d, J=6,0 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 391(M+H)+
EXEMPLO 27 [000272] Preparação de 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]etanona
Fórmula 67
Me
Figure BRPI0820432B1_D0079
Figure BRPI0820432B1_D0080
[000273] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 23-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que brometo de 4-fluorofenilmagnésio foi substituído por iodeto de metilmagnésio.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d,
J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,45 (m, 1 H), 1,64-1,72 (m, 1 H), 1,74-1,81 (m, 1 H), 1,88-1,94 (m, 1 H), 1,96-2,04 (m, 2 H), 2,08-2,14 (m, 1 H), 2,172,23 (m, 1 H), 2,26-2,32 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,95-3,00 (m, 1 H), 3,15-3,19 (m, 1 H), 4,03-4,09 (m, 2 H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 328(M+H)+
EXEMPLO 28 [000274] Preparação de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-4-nitro-1H-pirazol
Fórmula 68
Me
Figure BRPI0820432B1_D0081
Figure BRPI0820432B1_D0082
Figure BRPI0820432B1_D0083
[000275] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo
1-(3) foi repetido para dar o composto do título, exceto que etil éster do
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69/112 ácido 1H-pirazol-4-carboxílico foi substituído por 4-nitro-1H-pirazol.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,36-1,47 (m, 1 H), 1,65-1,83 (m, 2 H), 1,87-1,95 (m, 1 H), 1,96-2,06 (m, 2 H), 2,11 (q, J=9,0 Hz, 1 H), 2,16-2,24 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 2,91-3,03 (m, 1 H), 3,12-3,23 (m, 1 H), 4,02-4,13 (m, 2 H), 6,96-7,07 (m, 2 H), 7,53-7,63 (m, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 331(M+H)+.
EXEMPLO 29 [000276] Preparação de 4-cloro-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]butilamida (1) Preparação de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-ilamina
Fórmula 69
NH [000277] A uma solução de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-4-nitro-1H-pirazol obtida no exemplo 28 (0,67 g) em metanol (10 ml), paládio sobre carbono 10% (0,067 g) foi adicionado e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: hexano:acetato de etila = 3:1 a 1:1) para dar o composto do título (0,258 g) como um sólido amarelo.
(2) Preparação de 4-cloro-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]butilamida
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70/112
Figure BRPI0820432B1_D0084
Fórmula 70
H N
Figure BRPI0820432B1_D0085
[000278] A uma solução de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-ilamina obtida no exemplo 29-(1) (0,256 g) e piridina (0,135 g) em clorofórmio (2,6 ml), cloreto de 4-clorobutirila (0,132 g) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (0,224 g) como um sólido amarelo claro.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,541,67 (m, 1 H), 1,82-2,21 (m, 6 H), 2,30-2,52 (m, 3 H), 2,97-3,13 (m, 2 H), 3,33-3,45 (m, 2 H), 3,52-3,72 (m, 3 H), 4,00-4,16 (m, 2 H), 7,02 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,54-7,74 (m, 3 H), 8,42 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 405(M+H)+
EXEMPLO 30 [000279] Preparação de 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]pirrolidin-2-ona
Fórmula 71
Me <VjN
Figure BRPI0820432B1_D0086
[000280] A uma suspensão de 4-cloro-N-[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]butilamida obtida no exemplo 29-(2) (0,224 g) em tetra-hidrofurano (2,0 ml), hidreto de sóPetição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 74/132
71/112 dio (55% em óleo mineral, 0,111 g) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 100:1), e o cristal resultante foi lavado com di-isopropil éter para dar o composto do título (0,127 g) como um sólido amarelo claro.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,36-1,46 (m, 1 H), 1,64-1,84 (m, 2 H), 1,87-2,07 (m, 3 H), 2,07-2,16 (m, 1 H), 2,16-2,33 (m, 4 H), 2,57 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 2,94-3,02 (m, 1 H), 3,13-3,22 (m, 1 H), 3,80 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,00-4,09 (m, 2 H), 6,926,99 (m, 2 H), 7,54-7,61 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 369(M+H)+
EXEMPLO 31 [000281] Preparação de 1-[1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]pirrolidino-2-ona
Fórmula 72
Figure BRPI0820432B1_D0087
[000282] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 28, no exemplo 29-(1), no exemplo 29-(2) e no exemplo 30 foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3-(4iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por (2S)-1-[3-(4iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 4-(1).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,36-1,46 (m, 1 H), 1,64-1,84 (m, 2 H), 1,87-2,07 (m, 3 H), 2,07-2,16 (m, 1 H), 2,16-2,33 (m, 4 H), 2,57 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 2,94
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72/112
3,02 (m, 1 H), 3,13-3,22 (m, 1 H), 3,80 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,00-4,09 (m, 2 H), 6,92-6,99 (m, 2 H), 7,54-7,61 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H) MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 369(M+H)+.
EXEMPLO 32 [000283] Preparação de 1-{1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1Hpirazol-4-il}pirrolidin-2-ona
Fórmula 73 [000284] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(2), no exemplo 28, no exemplo 29-(1), no exemplo 29-(2) e no exemplo 30 foram repetidos para dar o composto do título, exceto que 2-metilpirrolidina foi substituída por pirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,72-1,82 (m, 4 H), 2,02 (q, J=6,9 Hz, 2 H), 2,19-2,28 (m, 2 H), 2,47-2,66 (m, 8 H), 3,76-3,84 (m, 2 H), 4,06 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,96 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,58 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 355(M+H)+.
EXEMPLO 33 [000285] Preparação de cloroetil éster do ácido (1-{4-[3-(2metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)carbâmico
Fórmula 74 [000286] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo
29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de
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4-clorobutirila foi substituído por cloroformato de 2-cloroetila.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,91-2,38 (m, 7 H), 2,49-3,51 (m, 4 H), 3,67-3,97 (m, 4 H), 4,02-4,16 (m, 2 H), 4,36-4,51 (m, 3 H), 6,70 (s, 1 H), 6,87-6,97 (m, 2 H), 7,51-7,61 (m, 3 H), 8,09 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 407(M+H)+.
EXEMPLO 34 [000287] Preparação de 3-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Fórmula 75 [000288] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 30 foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4-cloro-N-[1-(4{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]butilamida foi substituída por 2-cloroetil éster do ácido (1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)carbâmico obtida no exemplo 33.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d,
J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,45 (m, 1 H), 1,64-1,82 (m, 2 H), 1,87-2,05 (m, 3 H), 2,11 (q, J=8,9 Hz, 1 H), 2,16-2,23 (m, 1 H), 2,25-2,32 (m, 1 H),
2,94-3,01 (m, 1 H), 3,14-3,20 (m, 1 H), 3,97-4,08 (m, 4 H), 4,52-4,57 (m, 2 H), 6,93-6,98 (m, 2 H), 7,54-7,57 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 371(M+H)+.
EXEMPLO 35 [000289] Preparação de (1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-il)amida do ácido 5-cloropentanoíla
Fórmula 76
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74/112
Figure BRPI0820432B1_D0088
[000290] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-butirila foi substituído por cloreto de 5-clorovalerila.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28-1,42 (m, 3 H),
1,54-1,79 (m, 5 H), 1,83-2,32 (m, 7 H), 3,06 (br. s, 2 H), 3,24-3,48 (m, 2 H), 3,54-3,68 (m, 3 H), 4,04 (br. s, 2 H), 7,01 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,607,74 (m, 3 H), 8,39 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H)
MS (ESI) (Positivo) m/z; 419(M+H)+.
EXEMPLO 36 [000291] Preparação de 1-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)piperidin-2-ona
Fórmula 77
Figure BRPI0820432B1_D0089
[000292] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 30 foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4-cloro-N-[1(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]butilamida foi substituída por (1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1Hpirazol-4-il)amida do ácido 5-cloropentanoíla obtida no exemplo 35.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,36-1,45 (m, 1 H), 1,63-1,82 (m, 2 H), 1,85-2,05 (m, 7 H), 2,10 (q, J=8,9 Hz, 1 H), 2,16-2,22 (m, 1 H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 2,58 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,14-3,20 (m, 1 H), 3,72 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 4,00-4,08 (m, 2 H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,54-7,59 (m, 2
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75/112
H), 7,70 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 383(M+H)+.
EXEMPLO 37 [000293] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]acetamida
Fórmula 78
Me
Figure BRPI0820432B1_D0090
NH [000294] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloreto de acetila.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,64-1,73 (m, 1 H), 1,74-1,83 (m, 1 H), 1,88-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=8,9 Hz, 1 H), 2,15-2,24 (m, 4 H), 2,26-2,33 (m, 1 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 3,18 (td, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,01-4,09 (m, 2 H), 6,96 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 7,55 (d, J=2,3 Hz, 2 H), 7,57 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 343(M+H)+.
EXEMPLO 38 [000295] Preparação de N-metil-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]acetamida
Fórmula 79
Me
Figure BRPI0820432B1_D0091
O
Figure BRPI0820432B1_D0092
[000296] A uma solução de N-[1-(4-[3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]acetamida obtida no exemplo 37 (0,34 g)
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76/112 em tetra-hidrofurano (3,5 ml), hidreto de sódio(55% em óleo mineral, 0,048 g) foi adicionado e iodometano (0,225 g)foi então adicionado gota a gota sob esfriamento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: acetato de etila:hexano= 1:1 acetato de etila) e o cristal resultante foi lavado com di-isopropil éter para dar o composto título (0,187 g) como um sólido branco.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 1,60-1,83 (m, 2 H), 1,86-2,07 (m, 5 H), 2,07-2,15 (m, 1 H), 2,16-2,24 (m, 1 H), 2,25-2,34 (m, 2 H), 2,933,03 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 3,24 (s, 2 H), 3,40 (s, 1 H), 4,00-4,10 (m, 2 H), 6,92-7,01 (m, 2 H), 7,50-7,60 (m, 8/3 H), 7,66 (s, 1/3 H), 7,77 (s, 2/3 H), 8,42 (s, 1/3 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 357(M+H)+.
EXEMPLO 39 [000297] Preparação de N-etil-N-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)acetamida
Fórmula 80
Figure BRPI0820432B1_D0093
[000298] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 38 foi repetido para dar o composto do título, exceto que iodometano foi substituído por iodoetano.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d,
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 80/132
77/112
J=6,0 Hz, 3 H), 1,15 (t, J=7,1 Hz, 3 H105/6), 1,24-1,32 (m, 1 H), 1,34 (t, J=7,3 Hz, 3 HD1/6), 1,38-1,46 (m, 1 H), 1,66-1,74 (m, 1 H), 1,74-1,83 (m, 1 H), 1,89-2,34 (m, 8 H), 2,30 (s, 1 H), 2,96-3,03 (m, 1 H), 3,19 (td, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 3,69 (q, J=6,9 Hz, 2 HΠ5/6), 3,78 (q, J=7,0 Hz, 2 HD1/6), 4,03-4,11 (m, 2 H), 6,95-7,01 (m, 2 H), 7,54-7,65 (m, 3 H), 7,77 (s, 1 HD5/6), 8,41 (s, 1 HD 1/6)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 371(M+H)+.
EXEMPLO 40 [000299] Preparação de 4-ciano-N-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)benzamida [Fórmula 81]
Me [000300] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloreto de 4-cianobenzoíla.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,66-1,74 (m, 1 H), 1,74-1,83 (m, 1 H), 1,89-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,19-2,24 (m, 1 H),
2,27-2,33 (m, 1 H), 2,96-3,02 (m, 1 H), 3,18 (td, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 4,03-4,11 (m, 2 H), 6,99 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 7,99 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 8,55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 430(M+H)+.
EXEMPLO 41 [000301] Preparação de 4-metóxi-N-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)benzamida
Fórmula 82
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 81/132
78/112
Figure BRPI0820432B1_D0094
[000302] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloreto de 4-metoxibenzoíla.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,39-1,46 (m, 1 H), 1,65-1,82 (m, 2 H), 1,89-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,18-2,24 (m, 1 H), 2,27-2,33 (m, 1 H), 2,96-3,02 (m, 1 H), 3,19 (td, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,034,10 (m, 2 H), 6,96-7,01 (m, 4 H), 7,60 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,85 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 8,55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 435(M+H)+.
EXEMPLO 42 [000303] Preparação de 4-hidróxi-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin
1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]benzamida
Fórmula 83
Figure BRPI0820432B1_D0095
[000304] Uma suspensão de 1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il)propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-ilamina obtida no exemplo 29-(1) (0,191 g), ácido 4-hidroxibenzoico (0,097 g), mono-hidrato de 1hidroxibenzotriazol (0,107 g) e cloridrato de 3-(3-dimetilaminopropil)-1etilcarbodi-imida (0,18 g) em clorofórmio (6,4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: clorofórmio clorofórmio:metanol = 10:1) para dar o composto do título (0,137 g)como
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 82/132
79/112 uma substância amorfa incolor.
1H RMN (600 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,00 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,241,32 (m, 1 H), 1,58-1,70 (m, 2 H), 1,80-1,95 (m, 3 H), 2,04 (q, J=8,7
Hz, 1 H), 2,09-2,15 (m, 1 H), 2,20-2,29 (m, 1 H), 2,87-2,96 (m, 1 H),
3,08 (td, J=8,4, 3,0 Hz, 1 H), 4,05 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=8,7 Hz,
H), 7,03 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,68 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H),
7,86 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 10,14 (br. s, 1 H), 10,32 (s, 1 H).
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 421(M+H)+
EXEMPLO 43 [000305] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]piridina-3-carboxamida
Fórmula 84
Figure BRPI0820432B1_D0096
[000306] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloridrato de cloreto de nicotinoíla.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 1,65-1,83 (m, 2 H), 1,87-2,06 (m, 3 H), 2,11 (q, J=9,0 Hz, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H),
2,94-3,02 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 4,02-4,10 (m, 2 H), 6,95-7,00 (m, 2 H), 7,43-7,48 (m, 1 H), 7,56-7,62 (m, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,19-8,23 (m, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,76-8,80 (m, 1 H), 9,08-9,12 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 406(M+H)+.
EXEMPLO 44 [000307] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]piridina-4-carboxamida
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 83/132
80/112
Fórmula 85
Figure BRPI0820432B1_D0097
[000308] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloridrato de cloreto de isonicotinoíla.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,38-1,46 (m, 1 H), 1,65-1,82 (m, 2 H), 1,87-2,06 (m, 3 H), 2,11 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,17-2,23 (m, 1 H), 2,26-2,33 (m, 1 H),
2,95-3,01 (m, 1 H), 3,15-3,20 (m, 1 H), 4,02-4,09 (m, 2 H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,56-7,60 (m, 2 H), 7,71 (d, J=4,6 Hz, 3 H), 8,02 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,77-8,84 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 406(M+H)+
EXEMPLO 45 [000309] Preparação de 2-(4-hidroxifenil)-N-[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]acetamida
Fórmula 86
Me
Figure BRPI0820432B1_D0098
Figure BRPI0820432B1_D0099
Figure BRPI0820432B1_D0100
[000310] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 42 foi repetido para dar o composto do título, exceto que ácido 4hidroxibenzoico foi substituído por ácido 4-hidroxifenilacético.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (d,
J=6,0 Hz, 3 H), 1,44 (dddd, J=17,0, 4,0, 2,5, 2,2 Hz, 1 H), 1,66-1,75 (m, 1 H), 1,75-1,84 (m, 1 H), 1,88-2,03 (m, 3 H), 2,11-2,25 (m, 2 H), 2,29-2,38 (m, 1 H), 2,97-3,05 (m, 1 H), 3,15-3,21 (m, 1 H), 3,63 (s, 2
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 84/132
81/112
H), 4,02 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 6,77-6,82 (m, 2 H), 6,86-6,92 (m, 2 H), 7,12 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,34 (s, 1 H), 7,43-7,51 (m, 3 H), 8,32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 435(M+H)+.
EXEMPLO 46 [000311] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(piridin-3-il)acetamida
Fórmula 87
Me [000312] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 42 foi repetido para dar o composto do título, exceto que ácido 4hidroxibenzoico foi substituído por ácido 3-piridilacético.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,36-1,46 (m, 1 H), 1,63-1,82 (m, 2 H), 1,86-2,05 (m, 3 H), 2,10 (q, J=9,2 Hz, 1 H), 2,15-2,22 (m, 1 H), 2,24-2,33 (m, 1 H), 2,92-3,02 (m, 1 H), 3,13-3,20 (m, 1 H), 3,72 (s, 2 H), 3,99-4,08 (m, 2 H), 6,91-6,98 (m, 2 H), 7,30-7,41 (m, 2 H), 7,49-7,57 (m, 3 H), 7,72 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,53-8,61 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 420(M+H)+.
EXEMPLO 47 [000313] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(piridin-4-il)acetamida
Fórmula 88
Me [000314] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo foi repetido para dar o composto do título, exceto que ácido 4Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 85/132
82/112 hidroxibenzoico foi substituído por ácido 4-piridilacético.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,45 (m, 1 H), 1,65-1,72 (m, 1 H), 1,72-1,81 (m, 1 H), 1,86-2,04 (m, 3 H), 2,10 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,15-2,22 (m, 1 H), 2,24-2,32 (m, 1 H), 2,93-3,00 (m, 1 H), 3,13-3,19 (m, 1 H), 3,71 (s, 2 H), 3,99-4,07 (m, 2 H), 6,91-6,96 (m, 2 H), 7,28 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,50-7,55 (m, 3 H), 8,36 (s, 1 H), 8,59-8,62 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 420(M+H)+.
EXEMPLO 48 [000315] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanossulfonamida [Fórmula 89]
Figure BRPI0820432B1_D0101
[000316] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloreto de metanossulfonila.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,64-1,83 (m, 2 H), 1,87-2,06 (m, 3 H), 2,07-2,34 (m, 3 H), 2,95-3,02 (m, 4 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 4,024,08 (m, 2 H), 6,94-6,98 (m, 2 H), 7,51-7,55 (m, 2 H), 7,59-7,61 (m, 1 H), 7,92-7,94 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 379(M+H)+.
EXEMPLO 49 [000317] Preparação de N-metil-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanossulfonamida
Fórmula 90
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 86/132
83/112
Figure BRPI0820432B1_D0102
[000318] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 38 foi repetido para dar o composto do título, exceto que N-[1-(4-{3-[(2R)2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]acetamida foi substituída por N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4il]metanossulfonamida obtida no exemplo 48,
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,08 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,45 (m, 1 H), 1,64-1,82 (m, 2 H), 1,87-2,03 (m, 3 H), 2,11 (q, J=9,0 Hz, 1 H), 2,17-2,23 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,14-3,20 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 4,01-4,09 (m, 2 H), 6,94-6,99 (m, 2 H), 7,51-7,56 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 393(M+H)+.
EXEMPLO 50 [000319] Preparação de 4-ciano-N-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)benzenossulfonamida
Fórmula 91
Figure BRPI0820432B1_D0103
[000320] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloreto de 4-cianobenzenossulfonila.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,17 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,49-1,57 (m, 1 H), 1,73-1,81 (m, 1 H), 1,84-1,93 (m, 1 H), 1,96-2,12 (m, 3 H), 2,31-2,41 (m, 2 H), 2,50-2,58 (m, 1 H), 3,02
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 87/132
84/112
3,09 (m, 1 H), 3,31 (td, J=8,9, 3,2 Hz, 1 H), 4,00 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 5,55 (br. s., 1 H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,43 (d, J=9,2 Hz, 2
H), 7,72 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 466(M+H)+
EXEMPLO 51 [000321] Preparação de N-[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]piridina-3-sulfonamida
Fórmula 92
Figure BRPI0820432B1_D0104
[000322] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 29-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que cloreto de 4-clorobutirila foi substituído por cloreto de piridina-3-sulfonila.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,40-1,48 (m, 1 H), 1,67-1,74 (m, 1 H), 1,76-1,85 (m, 1 H), 1,89-2,06 (m, 3 H), 2,16 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,20-2,27 (m, 1 H), 2,31-2,38 (m, 1 H), 2,99 (dd, J=8,3, 4,1 Hz, 1 H), 3,17-3,23 (m, 1 H), 3,99-4,06 (m, 2 H), 6,90-6,95 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,41 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1 H), 7,44-7,48 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8,00-8,04 (m, 1 H), 8,768,79 (m, 1 H), 9,01 (d, J=1,8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 442(M+H)+.
EXEMPLO 52 [000323] Preparação de 1-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-il)pirrolidino-2,5-diona
Fórmula 93
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85/112
Figure BRPI0820432B1_D0105
[000324] Uma solução de 1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-ilamina obtida da mesma maneira conforme mostrado no exemplo 29-(1) (0,186 g) e anidrido succínico (0,074 g) em tolueno (12 ml) foi agitada sob aquecimento em refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada em um banho gelado, e o cristal precipitado foi coletado através de filtragem e lavado com tolueno para dar ácido N-(1{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)succinâmico (0,191 g) como um pó incolor. Uma suspensão de ácido N-(1-{4-[3-(2metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)succinâmico então obtida (0,108 g) em anidrido acético (5,4 ml) foi agitada sob aquecimento em refluxo por 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: hexano:acetato de etila = 1:1). O sólido resultante foi lavado com di-isopropil éter para dar o composto do título (0,044 g) como um pó incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,65-1,73 (m, 1 H), 1,74-1,83 (m, 1 H), 1,88-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=8,7 Hz, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,26-2,34 (m, 1 H), 2,89 (s, 4 H), 2,95-3,03 (m, 1 H), 3,18 (td, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 4,034,10 (m, 2 H), 6,98 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 8,32 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 383(M+H)+.
EXEMPLO 53
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 89/132
86/112 [000325] Preparação de (2,6-dimetilmorfolin-4-il)[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona
Fórmula 94 [000326] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por cis-2,6-dimetilmorfolina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,22 (br. s., 6 H), 1,38-1,46 (m, 1 H), 1,63-1,84 (m, 3 H), 1,87-2,06 (m, 3 H), 2,12 (q, J=8,9 Hz, 1 H), 2,17-2,25 (m, 1 H), 2,25-2,34 (m, 1 H), 2,55 (br. s., 1 H), 2,81-3,05 (m, 2 H), 3,18 (td, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,62 (br. s., 2 H), 4,00-4,11 (m, 2 H), 4,53 (br. s., 1 H), 6,99 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 427(M+H)+.
EXEMPLO 54 [000327] Preparação de [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](1,4-oxazepan-4-il)metanona
Fórmula 95 [000328] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por homomorfolina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 1,65-1,73 (m, 1 H), 1,73-1,83 (m, 1
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 90/132
87/112
H), 1,87-1,95 (m, 1 H), 1,96-2,06 (m, 4 H), 2,07-2,15 (m, 1 H), 2,162,24 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 2,95-3,02 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 3,76-3,89 (m, 8 H), 4,02-4,09 (m, 2 H), 6,98 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,75-7,86 (m, 1 H), 8,13-8,21 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 413(M+H)+.
EXEMPLO 55 [000329] Preparação de (4-metilpiperazin-1-il)[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona
Fórmula 96 [000330] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por 4-metilpiperazina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,48 (m, 1 H), 1,62-2,07 (m, 5 H), 2,08-2,16 (m, 1 H), 2,17-2,25 (m, 1 H), 2,26-2,37 (m, 4 H), 2,46 (s amplo, 4 H), 2,953,03 (m, 1 H), 3,15-3,22 (m, 1 H), 3,78 (s amplo, 4 H), 4,02-4,11 (m, 2 H), 6,98 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 412(M+H)+
EXEMPLO 56 [000331] Preparação de [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](pirrolidin-1-il)metanona
Fórmula 97
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88/112 [000332] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por pirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,64-2,07 (m, 9 H), 2,09-2,15 (m, 1 H), 2,17-2,24 (m, 1 H), 2,26-2,34 (m, 1 H), 2,95-3,03 (m, 1 H), 3,153,22 (m, 1 H), 3,66 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 3,75 (t, J=6,6 Hz, 2 H), 4,02-4,11 (m, 2 H), 6,96-7,01 (m, 2 H), 7,56-7,61 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 383(M+H)+.
EXEMPLO 57 [000333] Preparação de (1-{4-[3-(3-metilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil}1H-pirazol-4-il)(morfolin-4-il)metanona
Fórmula 98
Figure BRPI0820432B1_D0106
[000334] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(2) e no exemplo 6-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por 3metilpirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,04 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 1,31-1,40 (m, 1 H), 1,97-2,07 (m, 4 H), 2,22-2,31 (m, 1 H), 2,44-2,50 (m, 1 H), 2,55-2,61 (m, 1 H), 2,62-2,68 (m, 1 H), 2,692,76 (m, 1 H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 3,71-3,81 (m, 8 H), 4,06 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,95-7,01 (m, 2 H), 7,53-7,59 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 399(M+H)+.
EXEMPLO 58 [000335] Preparação de (1-{4-[3-(2-etilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 92/132
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1H-pirazol-4-il)(morfolin-4-il)metanona
Fórmula 99
Figure BRPI0820432B1_D0107
[000336] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(2) e no exemplo 6-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por 2etilpirrolidina.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,16-1,29 (m, 1 H), 1,39-1,49 (m, 1 H), 1,67-1,82 (m, 3 H), 1,87-1,95 (m, 1 H), 1,95-2,06 (m, 2 H), 2,08-2,14 (m, 1H), 2,13-2,19 (m, 1 H), 2,19-2,27 (m, 1 H), 2,90-3,07 (m, 1 H), 3,11-3,26 (m, 1 H), 3,68-3,85 (m, 8 H), 3,93-4,13 (m, 2 H), 6,93-7,05 (m, 2 H), 7,49-7,61 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 413(M+H)+
EXEMPLO 59 [000337] Preparação de (1-{4-[3-(2,2-di-fluoropirrolidin-1il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-il)(morfolin-4-il)metanona
Fórmula 100
Figure BRPI0820432B1_D0108
[000338] Os mesmos procedimentos conforme mostrado no exemplo 1-(2) e no exemplo 6-(2) foram repetidos para dar o composto do título, exceto que (R)-2-metilpirrolidina foi substituída por 2,2difluoropirrolidina.
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 93/132
90/112
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,94-2,03 (m, 2 H), 2,23-2,34 (m, 2 H), 2,66 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,76 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 2,93 (t, J=13,3 Hz, 2 H), 3,68-3,83 (m, 8 H), 4,07 (t, J=6,2 Hz, 2 H), 6,94-7,02 (m, 2 H), 7,54-7,60 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 421(M+H)+.
EXEMPLO 60 [000339] Preparação de [1-(4-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]etóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona (1) Preparação de 1-(2-cloroetóxi)-4-iodobenzeno
Fórmula 101
Cl [000340] A uma solução de 4-iodofenol (1,0 g) em acetonitrila (10 ml), carbonato de césio (3,0 g) e 1-bromo-2-cloroetano (0,8 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 100°C, onde ela foi agitada por 4 horas. Mais 1-bromo-2-cloroetanol (1,0 g) foi adicionado e agitado a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (0,87 g, 68%) como um óleo amarelo.
(2) Preparação de (2R)-1-[2-(4-iodofenóxi)etil]-2-metilpirrolidina Fórmula 102 [000341] A uma suspensão de (2R)-2-metilpirrolidina (0,60 g) e carbonato de césio (1,2 g) em acetonitrila (3 ml), 1-(2-cloroetóxi)-4iodobenzeno obtido no exemplo 60-(1) (0,87 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 100°C, onde ela foi agitada por 9 horas. A mistu
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 94/132
91/112 ra de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 9:1 a 1:1) para dar o composto do título (0,80 g, 78%) como um óleo incolor.
Fórmula 103 [000342] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 6 foi repetido para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3-(4iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por (2R)-1-[2-(4iodofenóxi)etil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 60-(2).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,15 (d,
J=6,0 Hz, 3 H), 1,41-1,51 (m, 1 H), 1,69-1,77 (m, 1 H), 1,78-1,88 (m, 1 H), 1,90-1,98 (m, 1 H), 2,25-2,33 (m, 1 H), 2,39-2,46 (m, 1 H), 2,522,60 (m, 1 H), 3,18-3,30 (m, 2 H), 3,70-3,81 (m, 8 H), 4,09-4,19 (m, 2 H), 6,97-7,03 (m, 2 H), 7,54-7,60 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H) MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 385(M+H)+.
EXEMPLO 61 [000343] Preparação de [1-(4-{4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]butóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona (1) Preparação de 1-(4-clorobutóxi)-4-iodobenzeno
Fórmula 104 [000344] A uma solução de 4-iodofenol (1,0 g) em acetonitrila (10 ml), carbonato de césio (3,0 g) e 1-cloro-4-iodobutano (1,2 g foram
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92/112 adicionados e a mistura foi aquecida para 100°C, na qual ela foi agitada por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila=7:3 a 1:1) para dar o composto título (1,4 g, 99%)como um óleo marrom.
(2) Preparação de (2R)-1-[4-(4-iodofenóxi)butil]-2-metilpirrolidina Fórmula 105
Figure BRPI0820432B1_D0109
I [000345] A uma suspensão de (2R)-2-metilpirrolidina (0,8 g) e carbonato de césio (1,7 g) em acetonitrila (5 ml), 1-(4-clorobutóxi)-4iodobenzeno obtido no exemplo 61-(1) (1,4 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 100°C, na qual ela foi agitada por 9 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 9:1 a 1:1) para dar o composto do título (1,4 g, 89%) como um óleo incolor.
(3) Preparação de [1-(4-{4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]butoxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona
Fórmula 106
Figure BRPI0820432B1_D0110
Figure BRPI0820432B1_D0111
Figure BRPI0820432B1_D0112
[000346] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 6 foi repetido para dar o composto do título, exceto que (2R)-1-[3-(4
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93/112 iodofenóxi)propil]-2-metilpirrolidina foi substituída por (2R)-1-[2-(4iodofenóxi)etil]-2-metilpirrolidina obtida no exemplo 61-(2) (0,8 g).
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d,
J=6,0 Hz, 3 H), 1,38-1,47 (m, 1 H), 1,63-1,96 (m, 7 H), 2,03-2,12 (m, 2 H), 2,22-2,31 (m, 1 H), 2,79-2,88 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 3,713,81 (m, 8 H), 4,02 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 6,94-7,01 (m, 2 H), 7,53-7,59 (m, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 413(M+H)+.
EXEMPLO 62 [000347] Preparação de [1-(3-flúor-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona (1) Preparação de (2R)-1-(3-cloropropil)-2-metilpirrolidina
Fórmula 107
Cl [000348] A uma solução de (R)-2-metilpirrolidina (18,0 g) e 1-bromo-
3-cloropropano (100,0 g) em acetona (360 ml), hidróxido de sódio aquoso (a 5M, 50 ml) foi adicionado gota a gota em um banho gelado e a mistura foi aquecida para 80°C, onde ela foi agitada por 4 horas. A mistura de reação foi extraída com dietil éter e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: nhexano:acetato de etila = 4:1 a 1:1) e cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 9:1) para dar o composto título (17,8 g, 52%) como um óleo amarelo.
(2) Preparação de (2R)-1-[3-(4-bromo-2-fluorofenóxi)propil]-2metilpirrolidina
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Fórmula 108
Figure BRPI0820432B1_D0113
Br [000349] A uma suspensão de 4-bromo-2-fluorofenol (0,57 g) e carbonato de césio (1,6 g) em acetonitrila (2,5 ml), (2R)-1-(3-cloropropil)2-metilpirrolidina obtida no exemplo 62-(1) (0,40 g) foi adicionada e a mistura foi aquecida para 100°C, onde ela foi agitada por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: nhexano:acetato de etila = 10:1 a 3:1) para dar o composto do título (0,73 g, 94%) como um óleo amarelo.
(3) Preparação de [1-(3-flúor-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1- il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona
Fórmula 109
Figure BRPI0820432B1_D0114
Figure BRPI0820432B1_D0115
Figure BRPI0820432B1_D0116
[000350] A uma solução de (2R)-1-[3-(4-bromo-2-fluorofenóxi)propil]2-metilpirrolidina obtida no exemplo 62-(2) (0,72 g) e morfolin-4-il (1Hpirazol-4-il)metanona (0,45 g) em N,N-dimetilformamida (3 ml), carbonato de césio (1,6 g), iodeto de cobre (0,1 g) e (1R,2R)-N,N'dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (0,36 ml) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 130°C, onde ela foi agitada por 6 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e filtrada para remover materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 11:1 a
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3:1) e cromatografia de coluna de sílica-gel tipo NH (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 10,0 a 100:1) para dar o composto do título (0,34 g, 36%) como um sólido incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 1,66-1,74 (m, 1 H), 1,74-1,83 (m, 1 H), 1,87-1,96 (m, 1 H), 1,99-2,08 (m, 2 H), 2,08-2,16 (m, 1 H), 2,182,27 (m, 1 H), 2,27-2,35 (m, 1 H), 2,96-3,05 (m, 1 H), 3,13-3,21 (m, 1 H), 3,70-3,81 (m, 8 H), 4,10-4,21 (m, 2 H), 7,02-7,09 (m, 1 H), 7,32-
7,37 (m, 1 H), 7,45-7,51 (m, 1 H), 7,76-7,81 (m, 1 H), 8,14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 417(M+H)+.
EXEMPLO 63 [000351] Preparação de [1-(2-metil-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona
Fórmula 110
Figure BRPI0820432B1_D0117
Figure BRPI0820432B1_D0118
Figure BRPI0820432B1_D0119
[000352] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo 62 foi repetido para dar o composto do título, exceto que 4-bromo-2fluorofenol foi substituído por 4-bromo-3-metilfenol.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,39-1,48 (m, 1 H), 1,67-1,74 (m, 1 H), 1,75-1,84 (m, 1 H), 1,89-1,97 (m, 1 H), 1,98-2,06 (m, 2 H), 2,09-2,16 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 2,20-2,25 (m, 1 H), 2,26-2,35 (m, 1 H), 2,95-3,04 (m, 1 H), 3,153,22 (m, 1 H), 3,72-3,82 (m, 8 H), 4,02-4,10 (m, 2 H), 6,80 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 413(M+H)+.
EXEMPLO 64
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 99/132
96/112 [000353] Preparação de [1-(3-bromo-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona
Fórmula 111
Figure BRPI0820432B1_D0120
Figure BRPI0820432B1_D0121
Figure BRPI0820432B1_D0122
[000354] A uma solução de 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina obtida no exemplo 6 (0,500 g) em ácido acético (8,0 ml), bromo (0,200 g) foi adicionado gota a gota e agitado da noite para o dia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com tiossulfato de sódio aquoso saturado e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílicagel tipo NH (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (0,175 g) como um sólido incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,02-2,37 (m, 12 H), 3,01-3,23 (m, 2 H), 3,71-3,79 (m, 8 H), 4,10-4,17 (m, 2 H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,7, 2,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 477(M+H)+
EXEMPLO 65 [000355] Preparação de (2-hidroximorfolin-4-il)[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona
Fórmula 112
Figure BRPI0820432B1_D0123
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 100/132
97/112 [000356] A uma solução de bis-(2-hidróxietil)-amida do ácido 1-(4{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico obtida no exemplo 20 (1,0 g) em clorofórmio (8 ml), reagente Dess-Martin (1,1 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente e de eluição: clorofórmio:metanol = 4:1) e purificado mais através de TLC preparativa (espessura de 1 mm, solvente de desenvolvimento:clorofórmio:metanol = 9:1) para dar o composto título (0,022 g) como uma substância amorfa incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,13 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,40-2,49 (m, 10 H), 2,97-3,07 (m, 1 H), 3,23 (br.s, 1 H), 3,49-4,20 (m, 7 H), 5,07 (t, J=3,2 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 7,87 (br.s, 1 H), 8,19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 415(M+H)+
EXEMPLO 66 [000357] Preparação de N-(2-hidróxietil)-1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 113
OH [000358] Uma mistura de cloridrato do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico preparado no exemplo 2-(1) (1,00 g), 2-aminoetanol (0,400 g), cloridrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,580 g), mono-hidrato de 1hidroxibenzotriazol (0,460 g) e N,N-dimetilformamida foi agitada em
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98/112 temperatura ambiente por 4 dias. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: clorofórmio:metanol = 18:1) para dar o composto título (0,920 g) como um óleo incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-1,47 (m, 1 H), 2,21 (s, 8 H), 2,93-3,25 (m, 2 H), 3,56-3,64 (m, 2 H), 3,79-3,86 (m, 2 H), 4,00-4,09 (m, 2 H), 6,34-6,41 (m, 1 H), 6,97 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 373(M+H)+
EXEMPLO 67 [000359] Preparação de terc-butil N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicinato (1) Preparação de N-{2-(terc-butildimetilsililóxi)etil}-1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 114
Figure BRPI0820432B1_D0124
Figure BRPI0820432B1_D0125
Figure BRPI0820432B1_D0126
[000360] Uma mistura de N-(2-hidróxietil)-1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida preparada no exemplo 66 (0,500 g), terc-butilclorodimetilsilano (0,303 g), imidazol (0,273 g) e N,N-dimetilformamida (5,0 ml) foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 1:1) para dar
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99/112 o composto título (0,550 g) como um sólido incolor.
(2) Preparação de terc-butil N-{2-(terc-butildimetilsililóxi)etil}-N-{[1-(4{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4il]carbonil}glicinato
Fórmula 115 [000361] A uma solução de N-{2-(terc-butildimetilsililóxi)etil}-1-(4-{3[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida preparada no exemplo 67-(1) (0,700 g) em N,N-dimetilformamida (5,0 ml), hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 0,058 g) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura de reação, terc-butil 2-bromoacetato (0,281 g) foi adicionado e agitado por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: n-hexano:acetato de etila = 1:1) para dar o composto do título (0,220 g) como um óleo incolor.
(3) Preparação de terc-butil N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2- metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicinato
Fórmula 116 [000362] A uma solução de terc-butil N-{2-(terc
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100/112 butildimetilsililóxi)etil}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicinato preparada no exemplo 67-(2) (0,220 g) em tetra-hidrofurano (2,0 ml), uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetra-hidrofurano (1,0 M, 0,37 ml) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente de eluição: clorofórimo:metanol = 18:1) para dar o composto do título (0,180 g) como um óleo incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,09 (d, J=6,0 Hz, 3 H), 1,37-2,38 (m, 22 H), 2,92-4,26 (m, 6 H), 6,94-7,20 (m, 2 H), 7,20-7,28 (m, 2 H), 7,49-7,60 (m, 1 H), 7,71-8,42 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 487(M+H)+
EXEMPLO 68 [000363] Preparação de N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicina
Fórmula 117
Figure BRPI0820432B1_D0127
Figure BRPI0820432B1_D0128
[000364] A uma solução de terc-butil N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicinato preparada no exemplo 67-(3) (0,218 g) em 1,4-dioxana (4,0 ml), uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila (4 M, 4,0 ml) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna de octadecilsilila (ODS) (solvente de eluição: acetonitrila:água = 95:5) para dar o composto do título (0,075 g) como uma substância amorfa incolor.
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1H RMN (600 MHz, METANOL-ds) δ ppm 1,37-1,50 (m, 3 H), 1,70-1,81 (m, 1 H), 1,91-2,34 (m, 5 H), 3,12-3,24 (m, 1 H), 3,43-3,61 (m, 3 H), 3,65-3,83 (m, 5 H), 4,12 (s amplo, 4 H), 7,03 (s, 2 H), 7,60-7,66 (m, 2 H), 7,88-8,04 (m, 1 H), 8,30-8,54 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 431(M+H)+.
EXEMPLO 69 [000365] Preparação de N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-1-{4-[3-(2metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4-carboxamida
Fórmula 118 [000366] O mesmo procedimento conforme mostrado no exemplo
2-(2) foi repetido para dar o composto do título, exceto que amônia aquosa foi substituída por 2-(2-aminoetóxi)etanol.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,03-1,13 (m, 3 H), 1,37-2,34 (m, 9 H), 2,94-3,01 (m, 1 H), 3,14-3,21 (m, 1 H), 3,61-3,70 (m, 6 H), 3,76-3,81 (m, 2 H), 4,01-4,09 (m, 2 H), 6,39-6,44 (m, 1 H), 6,97 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,55 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Duplo) (Positivo) m/z; 417(M+H)+
EXEMPLO 70 [000367] Preparação de monocloridrato de 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina
Fórmula 119
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102/112 [000368] A uma solução de 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina obtida no exemplo 6(2) (2,62 g)em acetato de etila (18 ml) uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila (4M, 2,46 ml) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado através de filtragem para dar um cristal bruto (2,9 g). Uma suspensão do cristal bruto resultante em etanol (9 ml) foi aquecida sob refluxo para dar uma solução, que foi então filtrada. Após adição de etanol (6 ml), o filtrado foi agitado por 30 minutos enquanto esfriando para temperatura ambiente. A mistura foi agitada mais em banho gelado por 1,5 hora e o cristal precipitado foi coletado através de filtragem e seco para dar o composto título (2,67 g) como um pó incolor.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,10-1,43 (m, 3 H),
1,54-2,24 (m, 6 H), 2,99-3,23 (m, 2 H), 3,33-3,52 (m, 2 H), 3,47-3,89 (m, 9 H), 4,02-4,19 (m, 2 H), 7,01-7,10 (m, 2 H), 7,73-7,82 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H)
IR (KBr, cm-1) 750, 827, 944, 996, 1048, 1119, 1251, 1439, 1518, 1552, 1602, 2453, 2552, 2865
Análise Elementar para C22H30N4O3 x 1HCl Calculado: C 60,75% H 7,18% N 12,88% Encontrado: C 60,55% H 7,12% N 12,81% Ponto de fusão: 203,0°C
Termogravimetria: nenhuma mudança até o ponto de fusão (203,0°C) EXEMPLO 71 [000369] Preparação de di-hidrato de monocloridrato de 4-{[1-(4-{3[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4il]carbonil}morfolina
Fórmula 120
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103/112
HCl 2H2O
Figure BRPI0820432B1_D0129
O
Figure BRPI0820432B1_D0130
Figure BRPI0820432B1_D0131
Figure BRPI0820432B1_D0132
[000370] Monocloridrato de 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina no exemplo 70 foi posto em um dissecador ajustado para uma umidade de 93% e armazenado por 2 dias para dar o composto do título como um pó incolor.
[000371] Termogravimetria: redução de 7,32% (correspondendo a 2H2O) em torno de 51°C.
EXEMPLO 72 [000372] Preparação de monobromidrato de 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina Fórmula 121
Figure BRPI0820432B1_D0133
Figure BRPI0820432B1_D0134
Figure BRPI0820432B1_D0135
[000373] A uma solução de 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}morfolina obtida no exemplo 6-(2) (1,0 g) em etanol (5 ml), uma solução de ácido bromídrico em etanol (1,5 M, 2,0 ml) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, seguido pela adição de uma solução de etanol:metanol (95:5, 10 ml) para dar uma solução. Esta solução foi agitada por 3 horas enquanto esfriando em um banho gelado. O sólido precipitado foi coletado através de filtragem e seco para dar o composto do título (1,1 g) como um pó incolor.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12-1,43 (m, 3 H),
1,54-1,67 (m, 1 H), 1,84-2,28 (m, 5 H), 3,08-3,18 (m, 2 H), 3,41-3,51 (m, 2 H), 3,57-3,73 (m, 9 H), 4,09-4,16 (m, 2 H), 7,09 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,81 (d, J=9,2 Hz, 2 H), 7,91-7,96 (m, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,25 (s
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104/112 amplo, 1 H)
IR (KBr, cm 1) 751, 828, 944, 996, 1047, 1119, 1251, 1438, 1519, 1552, 1604, 2519, 2603, 2866
Análise Elementar para C22H30N4O3 x 1HAmplo
Calculado: C 55,12% H 6,52% N 11,69% Encontrado: C 54,99% H 6,44% N 11,67% Ponto de fusão: 202,0°C
Exemplo de teste 1: teste de ligação de receptor H3 [000374] Uma preparação de membrana de células CHO-K1 expressando o receptor H3 (Euroscreen, ES-392-M, 15 qg de proteína/200 ml), R(-)-a-metil[3H]histamina (Amersham, TRK-1017, atividade específica: 1,74 TBq/mmol, 2 nM) e o fármaco de teste foi reagido em temperatura ambiente por 1 hora. Após o término da reação, a mistura de reação foi submetida à filtragem com sucção através de um filtro de vidro tratado com polietilenoimina 0,3% (GF/C). O filtro de vidro foi lavado cinco vezes com solução de lavagem Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) contendo EDTA 5 mM. Após lavagem, o filtro de vidro foi seco e um cintilador foi adicionado a ele, seguido por medição de radioatividade no filtro usando um contador de cintilação líquido.
[000375] Ligação de R(-)-a-metil[3H]histamina na presença de 10 qM de R(-)-a-metil histamina foi definida como ligação não-específica, e a diferença entre ligação total e ligação não-específica de R(-)-ametil histamina foi definida como ligação específica de R(-)-a-metil histamina. Uma concentração fixa (2 nM) de R(-)-a-metil histamina foi reagida sob as condições acima com cada fármaco de teste em várias concentrações para obter uma curva inibidora. A curva de inibição foi usada para determinar a concentração (IC50) de cada fármaco de teste necessária para inibição de 50% de ligação de R(-)-a-metil histamina. Os valores IC50 do composto preparado nos exemplos são mostrados na tabela 1.
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105/112
Tabela 1-1
Exemplo IC50 (nM)
1 24,0
2 6,5
3 4,6
4 33,0
5 10,8
6 4,9
7 12,5
8 24,2
9 8,5
10 49,4
11 1,8
12 19,3
13 6,1
14 13,5
15 1,8
16 5,9
17 3,9
18 3,0
19 5,1
20 6,9
21 5,7
22 2,7
23 2,2
24 3,3
25 3,5
26 2,6
27 1,6
28 3,1
29 N.T.
30 3,3
31 5,1
32 8,3
33 N.T.
34 2,1
35 N.T.
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106/112
Tabela 1-2
Exemplo IC50 (nM)
36 4,0
37 2,1
38 0,9
39 3,5
40 4,4
41 2,1
42 1,7
43 1,0
44 0,8
45 1,1
46 1,4
47 1,5
48 4,1
49 3,1
50 31,9
51 13,7
52 6,0
53 6,1
54 4,1
55 5,2
56 2,8
57 50,7
58 8,7
59 1181
60 1560
61 39,2
62 8,7
63 20,7
64 10,0
65 5,9
66 N.T.
67 N.T.
68 74,8
69 4,6
N.T. significa Não-testado. Exemplo de teste 2: teste de ligação de [35S]GTP-y-S
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107/112 [000376] A mesma preparação de membrana de receptor H3 humana usada no exemplo de teste 1 (7,5 μg de proteína/100 μθ, 30 μg de GDP, 100 μΜ de (R)-a-metil histamina e um composto de teste foram reagidos em temperatura ambiente por 30 minutos. Após o término da reação, [35S]GTP-y-S (0,2 nM) foi reagido por mais 30 minutos. Após o término da reação, a mistura de reação foi submetida à filtragem com sucção através de um filtro de vidro (GF/C). O filtro de vidro foi lavado três vezes com solução de lavagem HEPES 20 mM (pH 7,4) contendo cloreto de sódio 100 mM e cloreto de magnésio 1 mM. Após lavagem, o filtro de vidro foi seco e um cintilador foi adicionado ao mesmo, seguido por medição de radioatividade no filtro usando um contador de cintilação líquida.
[000377] Ligação de [35S]GTP-y-S na ausência de R-(-)-a-metil histamina foi definida como ligação não-específica, e a diferença entre ligação total na presença de R(-)-a-metil histamina e ligação nãoespecífica foi definida como ligação específica de [35S]GTP-y-S. Concentrações fixas de [35S]GTP-y-S (0,2 nM) e R(-)-a-metil histamina (100 μΜ) foram reagidas sob as condições acima com cada fármaco de teste em várias concentrações para obter uma curva de inibição. A curva de inibição foi usada para determinar a concentração (IC50) de cada fármaco de teste necessária para inibição de 50% de ligação de [35S]GTP-y-S. Como resultado, o composto do exemplo 6 foi verificado ter um valor de IC50 de 3,1 nM, e o composto do exemplo 30 foi verificado ter um valor de IC50 de 1,7 nM.
Exemplo de teste 3: teste de ligação de [3H]-diprenorfina [000378] Afinidade para o receptor μ foi avaliada em um teste de ligação de [3H]diprenorfina da Cerep, Inc. A preparação do receptor μ usada era receptor μ recombinante humano. O receptor μ recombinante humano foi incubado com [3H]diprenorfina (0,4 nM) a 22°C por 120 minutos. Ligação de [3H]diprenorfina na presença de 1 μM de naltre
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108/112 xona foi definida como ligação não-específica, e a diferença entre ligação total e ligação não-específica de [3H]diprenorfina foi definida como ligação específica de [3H]diprenorfina.
Exemplo de teste 4: teste de ligação de [3H]DADLE [000379] Afinidade para o receptor δ foi avaliada em um teste de ligação de [3H]DADLE da Cerep, Inc. A preparação de receptor δ usada foi receptor δ recombinante humano. O receptor δ recombinante humano foi incubado com [3H]DADLE (0,5 nM) a 22°C por 120 minutos. Ligação de [3H]DADLE na presença de 10 μΜ de naltrexona foi definida como ligação não-específica, e a diferença entre ligação total e não-específica de [3H]DADLE foi definida como ligação específica de [3H]DADLE.
Exemplo de teste 5: teste de ligação de [3H](+)pentazocina [000380] Afinidade para o receptor σ1 foi avaliada em um teste de ligação de [3H](+)pentazocina da Cerep, Inc. A preparação de receptor σ1 usada era a membrana de células Jurkat. A membrana de célula Jurkat foi incubada com [3H](+)pentazocina (8 nM) a 22°C por 120 minutos. Ligação de [3H](+)pentazocina na presença de 10 μΜ de haloperidol foi definida como ligação não-específica, e a diferença entre ligação total e ligação não-específica de [3H](+)pentazocina foi definida como ligação específica de [3H](+)pentazocina.
Exemplo de teste 6: teste de ligação de [3H]U69593 [000381] Afinidade para o receptor κ foi avaliada em um teste de ligação de [3H]U69593 da Cerep, Inc. A preparação do receptor κ usada era um receptor κ recombinante de rato. O receptor κ recombinante de rato foi incubado com [3H]U69593 (1 nM) a 22°C por 60 minutos. Ligação de [3H]U69593 na presença de 10 μΜ de naloxona foi definida como ligação não-específica, e a diferença entre ligação total e ligação não-específica de [3H]U69593 foi definida como ligação específica de [3H]U69593.
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109/112 [000382] A tabela 2 mostra a inibição % de ligação a cada ligante causada pelo composto do exemplo 70 em concentração de 10 μM nos exemplos de teste 3 a 6.
Tabela 2
Tabela 2 Teste de ligação do Receptor de Opioide
Receptor Inibição % (10μM)
μ 3
δ -1
σ1 28
κ 17
[000383] Da mesma maneira, no exemplo de teste 5, os compostos dos Exemplos 54 e 55 em concentração de 10 μΜ foram verificados mostrar 39% e 3% de inibição de ligação de ligante, respectivamente.
Exemplo de teste 7: teste de estabilidade metabólica em fígado humano.
[000384] Usando microssoma de fígado humano (Xenotech, H0630), a meia-vida metabólica in vitro foi calculada. Uma solução de reação (300 μΐ) foi preparada para conter um composto de teste a 1 μΜ em tampão de fosfato de Na-K 250 mM (pH 7,4) contendo, em concentrações finais, MgCl2 2,5 mM, glicose-6-fosfato 1,5 mM (G-6-P), 0,18 U/ml de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G-6-P DH), KCl 69 mM, dinucleotídeo fosfato de β-nicotinamida-adenina 0,16 mM, forma oxidada (NADP) e 1 mg de proteína microssomal/ml. Após pré-incubação a 37°C por 5 minutos, a solução de NADP foi adicionada para iniciar a reação. O tempo de incubação foi 0, 10, 20, 30, 45 ou 60 minutos. A reação foi parada através da adição de uma solução de CH3CNOH3OH (1:1) no mesmo volume que aquele da solução de reação. A amostra após a reação foi centrifugada a 3639 x g a 4°C por 10
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110/112 minutos, e o sobrenadante resultante foi analisado através de LC/MS. Usando o período de tempo durante o qual linearidade foi observada, a meia-vida metabólica foi calculada a partir do declínio. Como resultado, o composto do exemplo 6 foi verificado ter uma meia-vida metabólica de 180 minutos ou mais longa.
Exemplo de teste 8: teste de reconhecimento social [000385] Este experimento foi realizado com ratos Sprague-Dawley (machos) de acordo com o método relatado (Shimazaki e outros, European Journal of Pharmacology, 575, 94 a 97, 2007). Ratos adultos (9 semanas de vida) foram postos em uma gaiola de teste e aclimatados por 30 minutos. Após 30 minutos, ratos juvenis (4 semanas de vida) foram postos na mesma gaiola de teste contendo os ratos adultos, e deixados descansar por 5 minutos. Durante esses 5 minutos, o tempo levado para os ratos adultos mostrarem comportamento social (cheirar, afagar, seguir) para os ratos juvenis foi medido (primeiro momento de exploração). Então, os ratos foram removidos da gaiola de teste e retornados para suas respectivas gaiolas de origem. Após 85 minutos, os ratos adultos foram postos novamente na gaiola de teste e aclimatados por 30 minutos. Os mesmos ratos juvenis usados na primeira exploração foram postos na gaiola de teste, seguido por medição do tempo que levou para o rato adulto mostrar comportamento social (cheirar, afagar, seguir) para os ratos juvenis durante 5 minutos (segundo momento de exploração). O reconhecimento social foi expresso como a razão de segundo momento de exploração/primeiro momento de exploração. Uma substância de teste (o composto do Exemplo 70) foi oralmente administrada aos ratos adultos imediatamente após seu primeiro comportamento social. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 3.
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Tabela 3
Razão (segundo momento de exploração/primeiro momento de exploração) Grupo veículo 0,87 ± 0,05
Grupo de substância de 0,66 ± 0,06 p<0,01 teste (10 mg/kg) n=18, significância estatística foi analisada através do teste t [000386] O grupo de substância de teste mostrou uma redução significante na razão de segundo momento de exploração/primeiro momento de exploração quando comparado com ao grupo veículo, então indicando que a substância de teste tinha um efeito de aumento sobre as funções cognitivas.
Exemplo de teste 9: teste de distribuição em ratos [000387] Ratos SD foram usados e oralmente administrados uma vez com o composto do exemplo 70 em uma dose de 3 mg/kg (2,75 mg/kg como uma forma livre) para confirmar a distribuição no tecido do composto em plasma, cérebro, fígado, rim, baço, pulmão, coração, músculo, gordura, testículos, medula óssea e glândula adrenal a 1, 2, 4, 8 e 24 horas após administração. Para quantificação, cromatografia líquida de alto desempenho/espectrometria de massa em tandem (LCMS/MS) foi usada. Como resultado, no caso do composto do exemplo 70, a forma sem mudança e os metabolitos principais de sua forma livre (isto é, o composto do exemplo 6) foram verificados desaparecer rapidamente de cada órgão.
Exemplo de teste 10: teste de citotoxidez [000388] Células CHL/IU derivadas de fibroblasto de pulmão de hamster Chinês (DS Pharma Biomedical Co., Ltd., Japão) foram semeadas, e o meio foi substituído no dia seguinte por outro meio (MEM + L-Glutamina 2 mM + CS 10% (todos comprados da Invitrogen) contendo um composto de teste em várias concentrações, seguido por cultura por mais 48 horas. Usando um estojo de contagem de célula 8
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112/112 (Dojindo Laboratories, Japão), a taxa de sobrevivência das células foi determinar para obter uma curva cujo eixo horizontal que representa a concentração do composto de teste e cujo eixo vertical representa a taxa de sobrevivência. A curva então obtida foi usada para determinar a concentração do composto de teste na qual a taxa de sobrevivência era 50%. Como resultado, esta concentração era 275, 441 e >640 pmol/L para os compostos dos exemplos 56, 62 e 70, respectivamente.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [000389] A presente invenção permite a provisão de preparações farmacêuticas que têm um efeito inibidor forte contra ligação a receptores H3 de histamina e são úteis para prevenção ou tratamento de distúrbios mediados por receptor H3 de histamina tais como demência, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, convulsão central, distúrbios alimentares, obesidade, diabetes, hiperlipidemia, distúrbios do sono, narcolepsia, síndrome da apneia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, depressão, rinite alérgica ou outras doenças. A presente invenção é esperada fazer uma grande contribuição para o desenvolvimento da indústria farmacêutica.

Claims (12)

1. Derivado de fenilpirazol, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure BRPI0820432B1_C0001
(1) em que
R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um Ci-Ce alquila ou Cs-Cs cicloalquila, ou
R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou Ci-Ce alquila), n representa um número inteiro de 0 a 2,
T representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou Ci-Ce alquila, e
R representa qualquer uma das fórmulas (I) a (VIII):
Figure BRPI0820432B1_C0002
(I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) (em que Z1 e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam cada um -CH2-, -O- ou -NR11-, p representa um número inteiro de 0 a 3, q representa um número inteiro de 0 a 1, r e s, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um número inteiro de 0 a 2,
R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi
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2/11 ou oxo (contanto que quando Z1 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituídos por R3),
R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila (em que a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, hidróxi- C1-C6 alcóxi, C2-C7 alcoxicarbonila ou carbóxi), C3-C8 cicloalquila (em que a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula (CH2)m-Ar1 (em que Ar1 representa fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), e m representa um inteiro de 0 a 2.
R6 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z2 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R6),
R7 representa um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,
R8 representa C1-C6 alquila (em que a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (em que a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C1C6 alcóxi (em que o dito C1-C6 alcóxi pode ser substituído com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)l-Ar2 (em que Ar2 representa fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou piridila (em que a dita piridila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e l representa um número inteiro de 0 a 2),
G representa -CO- ou -SO2-,
R9 representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou piridila (em que a dita piridila
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3/11 pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano), e
R10 representa Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, amino, Ci-Ce alquilamino, C2-C12 dialquilamino, um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano), ou fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, C1Cg alcóxi, hidróxi ou ciano), e
R11 representa hidrogênio ou Ci-Ce alquila)}.
2. Derivado de fenilpirazol, de acordo com a reivindicação
1, caracterizado pelo fato de que
R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, Ci-Ce alquila ou C3-C6 cicloalquila, ou
R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou Ci-Ce alquila), n representa um inteiro de 0 a 2,
T um átomo de hidrogênio, halogênio ou Ci-Ce alquila, e
R representa qualquer uma das fórmulas (I) a (VIII):
Figure BRPI0820432B1_C0003
(I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) (em que Z1 e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, -CH2-, -O- ou -NH-, p representa um número inteiro de 0 a 3, q representa um número inteiro de 0 a 1, r e s, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um número inteiro de 0 a 2,
R3 representa halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi ou hi
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4/11 dróxi (contanto que quando Z1 for -CH2- ou -NH-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R3),
R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila (em qeu a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (em que a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(C^)m-Ar1 (em que Ar1 representa fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e m representa um número inteiro de 0 a 2),
R6 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z2 for -CH2- ou -NH-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R6, e contanto que quando Z2 for -NH-, R6 seja halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi),
R7 representa um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,
R8 representa C1-C6 alquila (em que a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (em que a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C1C6 alcóxi (em que o dito C1-C6 alcóxi pode ser substituído com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)l-Ar2 (onde Ar2 representa fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou piridila (em que a dita piridila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e l representa um número inteiro de 0 a 2),
G representa -CO- ou -SO2-,
R9 representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou piridila (em que a dita piridila
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5/11 pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano), e
R10 representa Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, amino, Ci-Ce alquilamino, C2-C12 dialquilamino, um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano), ou fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce alcóxi, hidróxi ou ciano))}.
3. Derivado de fenilpirazol, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, Ci-Ce alquila ou C3-C8 cicloalquila, ou
R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que 0 dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio ou Ci-Ce alquila), n representa um número inteiro de 0 a 2,
T representa um átomo de hidrogênio, halogênio ou Ci-Ce alquila, e
R representa qualquer uma das fórmulas (I) a (VIII):
Figure BRPI0820432B1_C0004
(I) (II) (III) (IV) (V) (VI) (VII) (VIII) (em que Z1 e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de carbono ou um átomo de oxigênio, p representa um número inteiro de 0 a 2, q representa um número inteiro de 0 a 1, r e s, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um inteiro de 0 a 2,
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6/11
R3 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi,
R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio, C1-C6 alquila (em que a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (em que a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi (em que o dito C1-C6 alcóxi pode ser substituído com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou hidróxi) ou a fórmula -(C^)m-Ar1 (onde Ar1 representa fenila (em que a dita fenila apode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e m representa um número inteiro de 0 a 2),
R6 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou oxo,
R7 representa um átomo de hidrogênio ou C1-C6 alquila,
R8 representa ci-c6 alquila (em que a dita C1-C6 alquila pode ser substituída com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C3-C8 cicloalquila (em que a dita C3-C8 cicloalquila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi), C1C6 alcóxi (em que o dito C1-C6 alcóxi pode ser substituído com halogênio, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi ou hidróxi) ou a fórmula -(CH2)l-Ar2 (em que Ar2 representa fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou piridila (em que a dita piridila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) e l representa um número inteiro de 0 a 2),
G representa -CO- ou -SO2-,
R9 representa C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcóxi, fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano) ou piridila (em que a dita piridila
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7/11 pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), e
R10 representa C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, amino, C1-C6 alquilamino, C2-C12 dialquilamino, um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros (em que o dito anel heterocíclico saturado pode ser substituído com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano), ou fenila (em que a dita fenila pode ser substituída com halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou ciano))}.
4. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
3, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), n é 1,
T representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, e
R1 e R2 são ligados um ao outro junto com seu átomo de nitrogênio adjacente para formar um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros (em que o dito anel heterocíclico pode ser substituído com C1-C6 alquila).
5. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a
4, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), R é fórmula (I).
6. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), R é fórmula (II).
7. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), R é fórmula (III).
8. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula que segue:
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8/11
Figure BRPI0820432B1_C0005
em que Z1 representa -CH2- ou -O-, p representa um número inteiro de 0 a 3, r representa um número inteiro de 0 a 2,
T representa um átomo de hidrogênio ou halogênio,
R3 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou oxo (contanto que quando Z1 for -CH2-, o(s) átomo(s) de hidrogênio possa(m) ser substituído(s) por R3), e
RA representa C1-C6 alquila}.
9. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula que segue:
Figure BRPI0820432B1_C0006
em que Z1 representa -O- ou -NR11- em que R11 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila), p representa um número inteiro de 0 a 3, r representa um número inteiro de 0 a 2, e
R3 representa halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi ou oxo.
10. Derivado de fenilpirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
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9/11 a 5, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il]carbonil}morfolina,
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il]carbonil}morfolina,
4-({1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1H-pirazol-4il}carbonil)morfolina,
4-({1-[4-(3-piperidin-1-ilpropóxi)fenil]-1H-pirazol-4il}carbonil)morfolina,
4-[(1-{4-[3-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol4-il)carbonil]morfolina, azetidin-1-il-(1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1Hpirazol-4-il)metanona,
4-[(3,3-di-fluoropirrolidin-1-il)carbonil]-1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol, [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il][1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona, [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol4-il](1,4-oxazepan-4-il)metanona, (4-metilpiperazin-1-il)[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona, [1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol4-il](pirrolidin-1-il)metanona, (1-{4-[3-(3-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4il)(morfolin-4-il)metanona, (1-{4-[3-(2-etilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4il)(morfolin-4-il)metanona, (1-{4-[3-(2,2-di-fluoropirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1H-pirazol4-il)(morfolin-4-il)metanona,
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10/11 [1-(4-{2-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]etóxi}fenil)-1H-pirazol-4il](morfolin-4-il)metanona, [1-(4-{4-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]butóxi}fenil)-1H-pirazol-4il](morfolin-4-il)metanona, [1-(3-flúor-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona, [1-(2-metil-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona, [1-(3-bromo-4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1Hpirazol-4-il](morfolin-4-il)metanona, e (2-hidroximorfolin-4-il)[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]metanona.
11. Derivado de fenilpirazol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e 6, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4carboxamida,
1-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4carboxamida,
N-terc-butil-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}-1Hpirazol-4-carboxamida,
N-terc-butil-1-{4-[3-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-carboxamida,
N-terc-butil-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1H-pirazol-4carboxamida,
N-terc-butil-1-{4-[3-(dietilamino)propóxi]fenil}-1H-pirazol-4carboxamida,
N-(4-fluorofenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-carboxamida,
Petição 870190100805, de 08/10/2019, pág. 126/132
11/11
N-(4-fluorofenil)-1-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropóxi)fenil]-1Hpirazol-4-carboxamida,
N-(4-metilfenil)-1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]fenil}1H-pirazol-4-carboxamida,
4-fluorobenzilamida do ácido 1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propóxi]-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico, dimetilamida do ácido 1-{4-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)-propóxi]fenil-1H-pirazol-4-carboxílico bis-(2-hidróxietil)-amida do ácido 1-(4-{3-[(2R)-2metilpirrolidin-1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico,
N-(2-hidróxietil)-1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida, terc-butil N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin1-il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicinato,
N-(2-hidróxietil)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-il]carbonil}glicina, e
N-[2-(2-hidroxietóxi)etil]-1-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1il]propóxi}fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
12. Agente profilático ou terapêutico para demência, doença de Alzheimer, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, esquizofrenia, epilepsia, convulsão central, distúrbios alimentares, obesidade, diabetes, hiperlipidemia, distúrbios do sono, narcolepsia, síndrome da apneia do sono, distúrbio do ritmo circadiano, depressão ou rinite alérgica, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de fenilpirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 como um ingrediente ativo.
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