BRPI0820474B1 - Uso do composto 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina ou de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo - Google Patents

Abstract

uso do composto 1-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina ou de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são fornecidos novos usos farmacêuticos de 1-[2-(2,4-dimetilfenil-sulfanil)-fenil]-piperazina e de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Description

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso terapêutico de compostos que têm uma atividade combinada de SERT, 5-HT3 e 5-HTIA.

Fundamentos da Invenção

Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI) têm sido há anos favorecidos pelos médicos para o tratamento de doenças do SNC, tais como depressão e ansiedade porque são eficazes e têm um perfil de segurança que é favorável comparados com a geração prévia das drogas do SNC, i.e. os denominados tricíclicos. Contudo, SSRTs também são impedidos por uma fração significativa de não-respondedores, i.e. pacientes que não respondem ou que não respondem totalmente ao tratamento. Além disso, tipicamente um SSRI começa a mostrar um efeito apenas depois de semanas de tratamento. Finalmente, embora SSRTs tipicamente ocasionem menos efeitos adversos do que os tricíclicos, a administração de SSRTs frequentemente causa efeitos adversos, tais como efeitos adversos colaterais sexuais e problemas de sono. Para muitos pacientes é difícil viver com estes efeitos adversos levando uma fração significativa dos pacientes recebendo SSRTs a abandonar o tratamento.

E sabido que uma combinação do transportador de serotonina (SERT) com uma atividade sobre um ou mais receptores de serotonina pode ser benéfica. Tem sido relatado que a combinação de pindolol, que é um antagonista parcial de 5-HTIA, com um inibidor da recaptação de serotonina produz um início rápido de efeito [Psych. Res., 125,81-86,2004], isto implicaria em um começo mais breve do efeito de níveis aumentados de serotonina na clínica e um aumento ou uma potencialização do efeito terapêutico do inibidor da recaptação de serotonina.

Doenças relacionadas com o SNC, tais como e.g. depressão, ansiedade e esquizofrenia são frequentemente co-mórbidas com outros distúrbios ou outras disfuncionalidades, tais como enfraquecimento ou déficits cognitivos [Scand. J. Psych.,43, 239-251, 2002; Am. J. Psych.,158, 1722-1725,2001].

E presumido que vários neurotransmissores estão envolvidos nos eventos neuronais regulando a cognição. Em particular, o sistema colinérgico desempenha um papel proeminente em cognição, e compostos que afetam o sistema colinérgico são portanto potencialmente úteis para o tratamento de impedimento cognitivo. Compostos afetando o receptor de 5- HTIA e/ou o receptor de 5-HT3 conhecidamente afetam o sistema colinérgico, e podem como tais serem úteis no tratamento de impedimento cognitivo.

Consequentemente, seria esperado que um composto exercendo a atividade de receptor de 5-HTIA e/ou 5-HT3 fosse útil no tratamento de impedimento cognitivo. Um composto que além disso também exerce atividade de SERT seria particularmente útil para o tratamento de impedimento cognitivo em pacientes que também estão sofrendo de doenças que se beneficiarão de um aumento (mais rápido) nos níveis de serotonina.

O Pedido Internacional Publicado como WO 03/029232 revela uma variedade de compostos incluindo l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina (exemplo le) tendo atividade inibidora da recaptação de serotonina.

O Pedido Internacional WO 2007/144005 que foi publicado após a data do presente pedido também revela que l-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina também é um antagonista de 5-HT3 e um agonista parcial de 5-HT]A.

Sumário da Invenção

Os presentes inventores têm verificado de modo surpreendente que l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina exerce uma combinação de inibição de SERT, antagonismo de 5-HT3 e agonismo de 5-HTIA.

Conformemente, a invenção fornece um método para o tratamento de doenças, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a um paciente em necessidade da mesma.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de l-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças.

Em uma modalidade, a invenção fornece l-[2-(2,4-dimetil- fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de doenças. Figuras

Figura 1: XRPD de base cristalina.

Figura 2: XRPD de forma alfa de sal de bromidrato.

Figura 3: XRPD de forma beta de sal de bromidrato.

Figura 4: XRPD de forma gama de sal de bromidrato.

Figura 5: XRPD de semi-hidrato de sal de bromidrato.

Figura 6: Mudança no item 4 (Insônia Precoce) da classificação de HAM-D para placebo, 5 mg e 10 mg de composto I (sal de HBr) durante 6 semanas. Houve aproximadamente 100 pacientes em cada grupo.

Figura 7: Mudança no item 5 (Insônia Intermediária) da classificação de HAM-D para placebo, 5 mg e 10 mg de composto I (sal de HBr) durante 6 semanas. Houve aproximadamente 100 pacientes em cada grupo.

Figura 8: Mudança no item 6 (Insônia Tardia) da classificação de HAM-D para placebo, 5 mg e 10 mg de composto I (sal de HBr) durante 6 semanas. Houve aproximadamente 100 pacientes em cada grupo.

Figura 9: Efeito de composto I no teste de formalina intradermal. Eixo X mostra a quantidade de composto administrada; eixo Y mostra a quantidade de tempo (segundo) gasta lambendo a pata.

Figura 9a: Resposta no período de 0-5 minutos;

Figura 9b: Resposta no período de 20-30 minutos.

Figura 10a: Níveis de acetil-colina extracelular em córtex pré- frontal em ratos livremente móveis sob administração de sal de HBr de l-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina.

Figura 10b: Níveis de acetil-colina extracelular em hipocampo ventral em ratos livremente móveis sob administração de sal de HBr de l-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina.

Figura 11: Efeito de sal de HBr de l-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina sobre condicionamento de medo contextual em ratos Sprague-Dawley quando dado 60 minutos após aquisição. A determinação do escore do comportamento de congelamento foi realizada o durante período de habituação de 58 s antes do choque na pata (estímulo incondicionado, US) (pré-aquisição de choque) {barras brancas}. Comportamento de congelamento foi medido 24 h após o tratamento (teste de retenção) {barras pretas}.

Figura 12: Efeito de sal de HBr de l-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina sobre condicionamento de medo contextuai em ratos Sprague-Dawley quando dado 1 h antes do teste de retenção. A determinação do escore do comportamento de congelamento foi durante 58 s, antes do choque na pata (estímulo incondicionado,US) (aquisição) {barras brancas}. Comportamento de congelamento foi medido 24 h após treinamento (teste de retenção) {barras pretas}.

Figura 13: Efeito de sal de HBr de l-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina sobre condicionamento de medo contextuai em ratos Sprague-Dawley quando dado imediatamente após a aquisição. A determinação do escore do comportamento de congelamento foi durante 58 s, antes do choque na pata (estímulo incondicionado, US) (pré-aquisição de choque) (barras brancas). Comportamento de congelamento foi medido 24 h após treinamento (teste de retenção) (barras pretas).

Descrição Detalhada da Invenção

A invenção refere-se ao uso de composto I, i.e,l-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina, cuja estrutura é

e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em uma modalidade, ditos sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de adição de ácido que são não-tóxicos. Ditos sais incluem sais feitos de ácidos orgânicos, tais como ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido bis-metileno-salicílico, ácido metano-sulfônico, ácido etano-dissulfônico, ácido acético, ácido propiônico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido glicônico, ácido lático, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido citracônico, ácido aspártico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido itacônico, ácido glicólico, ácido p-amino-benzóico, ácido glutâmico, ácido benzeno- sulfônico, ácidos teofmila-acéticos, bem como as 8-halo-teofilinas, por exemplo 8-bromo-teofilina. Ditos sais também podem ser preparados a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Menção particular é feita aos sais feitos de ácido metano-sulfônico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido meso-tartárico, ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosforoso, e ácido nítrico.

Menção distinta é feita ao sal de bromidrato.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de composto I como revelado desde que o dito composto não seja a base livre de l-[2-(2,4- dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina em uma forma não-cristalina.

Formas de dosagem oral, e em particular tabletes, são frequentemente preferidas pelos pacientes e o praticante médico devido à facilidade de administração e à consequente melhor aquiescência. Para tabletes, é preferível que os ingredientes ativos sejam cristalinos. Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de compostos que são cristalinos. A cristalinidade de compostos usados na presente invenção é evidenciada pela XRDP mostrada em figuras 1-5. WO 2007/144005 revela reflexões de XRPD de outros sais na presente invenção. A tabela abaixo resume as reflexões maiores de XRDP de alguns compostos usados na presente invenção,.

Posições de picos de raios-X selecionadas (°20), Todos os valores ±0,1°

Em uma modalidade os cristais usados na presente invenção são solvatos, i.e. cristais nos quais as moléculas de solvente formam parte da estrutura do cristal. O solvato pode ser formado de água, em cujo caso os solvatos são frequentemente chamados de hidratos. Altemativamente, os solvatos podem ser formados de outros solventes, tais como e.g. etanol, acetona, ou acetato de etila. A quantidade exata de solvato frequentemente depende das condições. Por exemplo, hidratos tipicamente perderão água à medida que a temperatura é aumentada ou à medida que a umidade relativa é decrescida.

Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são cristais não solvatados.

Alguns compostos são higroscópicos, i.e. absorvem água quando expostos à umidade. Higroscopicidade é geralmente considerada como uma propriedade indesejada para compostos que são para serem apresentados em uma formulação farmacêutica, em particular em uma formulação anidra, tais como tabletes. Em uma modalidade, a invenção fornece cristais como higroscopicidade baixa. Para formas de dosagem oral usando ingredientes ativos cristalinos também é benéfico que ditos cristais sejam bem definidos. No presente contexto, o termo "bem definido" em particular significa que a estequiometria está bem definida, i.e. que a razão entre os ions formadores do sal é a razão entre números inteiros pequenos, tais como 1:1, 1:2,2:1, 1:1:1, etc. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são cristais bem definidos.

Os compostos cristalinos usados na presente invenção podem existir em mais do que uma forma, i.e. podem existir em formas polimórficas. Formas polimórficas existem se um composto puder se cristalizar em mais do que uma forma. A presente invenção é intencionada para incluir tais todas formas polimórficas, quer como compostos puros quer como suas misturas.

Em uma modalidade, a presente invenção usa compostos em uma forma purificada. O termo "forma purificada" é intencionado para indicar que o composto está essencialmente livre de outros compostos ou outras formas do mesmo composto, conforme for o caso.

Como evidenciado e.g. pelas figuras 2-5, compostos usados na presente invenção, no caso do sal de bromidrato, podem existir em várias formas, i.e. serem polimórficos. As formas polimórficas possuem propriedades diferentes, e como mostradas em exemplo 2. A forma beta do sal de bromidrato é a mais estável como demonstrado pelo ponto de fusão mais alto por DSC e a solubilidade mais baixa. Além disso, a forma beta tem uma combinação atrativa de higroscopicidade e solubilidade baixas, que tomam este composto particularmente adequado para a preparação de tabletes.

Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece o uso do sal de bromidrato de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina com reflexões de XRDP em aproximadamente 6,89, 9,73, 13,78 e 14,62 (°20), e em particular com uma XRPD como mostrada em figura 3.

A solubilidade de um ingrediente ativo também é significativa para a escolha da forma de dosagem porque ele pode ter um impacto direto sobre a biodisponibilidade. Para as formas de dosagem orais, uma solubilidade maior do ingrediente ativo é geralmente crida em ser benéfica porque ela aumenta a biodisponibilidade.

Como mostrado em exemplo 1, os compostos usados na presente invenção são inibidores potentes do transportador de serotonina de humano, i.e. inibem a recaptação de serotonina. Além disso, os compostos são antagonistas potentes no receptor de 5-HT3 de camundongo, rato, porquinho- da-índia e cão. No receptor de 5-HT3 de humano, clonado em oócitos, foi verificado que os compostos são antagonistas em concentrações baixa (IC5o de aproximadamente 20 nM), enquanto que em concentrações mais altas os compostos exibem propriedades agonísticas (ED50 = 2,1 pM). Uma aplicação subsequente de compostos da presente invenção em concentração alta não mostrou qualquer resposta agonística, que poderia ser devido à rápida dessensibilização ou ao antagonismo direto in vitro.Assim, em concentrações baixas os compostos da presente invenção exibem um antagonismo marcante no receptor de 5-HT3 de humano como observado no receptor de 5-HT3 de outras espécies. Os dados também mostram que os compostos usados na presente invenção são agonistas do receptor de 5-HTÍA com um valor de Kj e 15 nM e atividade intrínseca (ou eficácia) de 96%. WO 2007/144005 revela valores ligeiramente diferentes. Contudo, é crido que esta diferença é uma questão de grau e eu ela não exige uma mudança fundamental na percepção do composto.

Como mencionado acima, há razões teóricas de o por quê se espera que os compostos que são agonistas de 5-HTIA e/ou antagonistas de 5- HT3 sejam úteis no tratamento de déficits cognitivos, e isto é confirmado por evidência clínica. T. Sumiyoshi em Am. J. Psych.,158, 1722-1725, 2001 relata um estudo no qual pacientes receberam antipsicóticos típicos, tais como haloperidol, sulprida e pimozida, que são todos faltantes da atividade de 5- HT1A em combinação com placebo ou tandospirona, que é um agonista de 5- HTIA. Pacientes recebendo tandospirona no topo de anti-psicótico mostraram uma melhoria em seu desempenho cognitivo enquanto que pacientes recebendo placebo não. Similarmente, antipsicóticos atípicos, tal como clozapina, que também são agonistas de 5-HTjA intensificam a cognição em pacientes esquizofrênicos, enquanto que antipsicóticos típicos, tal como haloperidol que não têm atividade de 5-HTJA, não, [Y, Chung, Brain Res., 1023, 54-63, 2004]. Em um estudo cruzado duplo cego aleatório em sujeitos masculinos saudáveis, avaliações de memórias verbal e espacial e atenção prolongada demonstraram que o antagonista de 5-HT3, alosetrona atenuou os déficits induzidos por escopolamina em memórias espacial e verbal [Preston, Recent Advances in the treatment of Neurodegenerative disorders and cognitive function, 1994, (eds.) Racagni e Langer, Basel Karger, p. 89-93].

Como mostrado em exemplo 5 os compostos da presente invenção ocasionam um aumento no nível extracelular de acetil-colina no córtex pré-frontal e no hipocampo ventral em ratos. Estas descobertas pré- clínicas são esperadas em serem traduzidas em um efeito clínico no tratamento de enfraquecimentos cognitivos, cf. o uso de inibidores de acetil- colina-esterase no tratamento de enfraquecimentos cognitivos, e.g. em mal de Alzheimer. Confirmação adicional para esta posição pode ser encontrada em exemplo 6, no qual dados mostram que os compostos da presente invenção intensificam a memória contextuai em ratos. De modo geral, o perfil farmacológico dos compostos da presente invenção combinados com os efeitos sobre os níveis de acetil-colina e memória em ratos sugere fortemente que os compostos usados na presente invenção são úteis no tratamento de impedimento cognitivo ou no tratamento de doenças nas quais o paciente também sofre de impedimento cognitivo.

Impedimento cognitivo está entre as características clássicas de depressão, tal como e.g. distúrbio depressivo maior. Distúrbios cognitivos podem em alguma extensão serem secundários à depressão no sentido de que uma melhoria no estado depressivo também levará a uma melhoria do impedimento cognitivo. Contudo, também há uma evidência clara de que distúrbios cognitivos, de fato, independem de depressão. Por exemplo, estudos têm mostrado impedimento cognitivo persistente sob recuperação de depressão [J. Nervous Mental Disease,185, 748-754, 1997]. Além disso, o efeito diferencial de antidepressivos sobre depressão e enfraquecimentos cognitivos serve para adicionalmente confirmar a noção de que depressão e impedimento cognitivo são independentes, não obstante frequentemente as condições co-mórbidas. Embora medicamentos de serotonina e noradrenalina proporcionem melhorias comparáveis em sintomas depressivos, vários estudos têm mostrado que a modulação do sistema noradrenérgio não melhora as funções cognitivas tal como a modulação de serotonina [Brain Res. Bull., 58, 345-350,2002; Hum. Psychpharmacol., 8,41-47, 1993].

Funções cognitivas estão frequentemente enfraquecidas em pacientes esquizofrênicos, e podem formar parte dos denominados sintomas negativos de esquizofrenia. Funções cognitivas também estão enfraquecidas em pacientes com ADHD.

Déficits cognitivos ou impedimento cognitivo incluem um declínio em funções cognitivas ou domínios cognitivos, e.g. memória de trabalho, atenção e vigilância, memória e aprendizado verbal, memória e aprendizado visual, solução de problemas e raciocínio e.g. função executiva, velocidade de processamento e/ou cognição social. Em particular, déficits cognitivos ou impedimento cognitivo podem indicar déficits de atenção, pensamento desorganizado, pensamento lento, dificuldade de entendimento, concentração insatisfatória, enfraquecimento de solução de problemas, memória insatisfatória, dificuldades em expressar pensamentos e/ou dificuldades em integrar pensamentos, sensações e comportamento, ou dificuldades em extinção de pensamentos irrelevantes. Os termos "déficits cognitivos" e "impedimento cognitivo" são intencionados para indicarem o mesmo significado e são usados intercambiavelmente.

Dados apresentados em exemplo 4 mostram que o composto I é útil no tratamento de dor, e que até mesmo pode ter um efeito analgésico; estudos adicionais em um modelo animal de dor neuropática confirmam esta observação. Consequentemente, composto I pode ser útil no tratamento de dor e de distúrbios afetivos ou de humor, tais como depressão e ansiedade associada com dor, e em particular dor crônica. Dor crônica inclui indicações tais como dor de membro fantasma, dor neuropática, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética (PHN), síndrome de túnel carpal (CTS), síndrome de túnel de tarso, compressão de nervo ulnar, compressão espinhal, neuropatia por HIV, síndrome de dor regional complexa (CPRS), neuralgia trigeminal / neuralgia de trigeminus / tique doloroso, intervenção cirúrgica (e.g. analgésicos pós-operatórios), vasculopatia diabética, resistência capilar ou sintomas diabéticos associados com insulite, dor associada com angina, dor associada com menstruação, dor associada com câncer, dor dental, dor de cabeça, enxaqueca, dor de cabeça do tipo tensão, neuralgia trigeminal, síndrome de articulação temporomandibular, lesão muscular de dor miofascial, síndrome de fibromialgia, dor de osso e de articulação (osteoartrite), artrite reumatóide, artrite reumatóide e edema resultantes de trauma associado com queimaduras, distensões ou fratura de osso, dor devido à osteoartrite, osteoporose, metástase óssea ou razões desconhecidas, gota, fibrosite, dor miofascial, síndrome da saída do tórax, dor dorsal superior ou dor dorsal inferior (sendo que a dor dorsal resulta de doença espinhal sistemática, regional, ou primária (radiculopatia), dor pélvica, dor de tórax cardíaco, dor de tórax não-cardíaco, dor associada à lesão de medula espinhal (SCI), dor pós derrame cerebral central, neuropatia de câncer, dor de AIDS, dor de célula falciforme, dor geriátrica e dor em chicotada.

Composto I tem sido testado em testes clínicos usando HAM- D (Escala de Classificação de Hamilton para Depressão) como o ponto clínico final. A escala HAM-D pode ser usada para avaliar a severidade de depressão em pacientes por meio de um questionário de 24 itens. Itens 4, 5 e 6 da escala relacionam-se como os pacientes dormem, i.e. é fácil cair no sono (Insônia Precoce), o paciente acorda durante a noite (Insônia Intermediária), e o paciente acorda cedo de manhã (Insônia Tardia). O composto foi testado a 5 e 10 mg diariamente contra placebo com aproximadamente 100 pacientes para cada segmento. Os dados em Figuras 6-8 mostram claramente que o composto I produz uma melhoria grande dependente de dose do padrão de sono que é superior àquela proporcionada pelo placebo. É bem sabido que os distúrbios de sono são um efeito adverso geral da maioria dos antidepressivos. Em particular é relatado que os S SRI's e compostos que inibem o transportador de noradrenalina ocasionam os problemas com iniciação e manutenção de sono e os problemas com insônia também são frequentemente relatados [Int.Clin.Psychpharm., 21 (suppl 1), S25-S29, 2006]. Outros relatam que tais compostos ocasionam sono REM suprimido, latência de sono aumentada, sono menos eficiente, aumento de excitações noturnas, e fragmentação de sono [Hum. Psychopharm. Clin. Exp., 20, 533-559, 2005]. Portanto é surpreendente que a administração de composto I não esteja associada com os efeitos adversos do sono, mas na verdade proporciona uma melhoria do padrão do sono. Consequentemente, o composto usado na presente invenção pode ser útil no tratamento de distúrbios do sono, tais como dificuldades em cair no sono, excitações noturnas frequentes e despertares matinais na madrugada.

O teste clínico mencionado acima também capturou os efeitos adversos sexuais relatados pelos pacientes. A tabela abaixo mostra o número de pacientes relatando os tipos específicos de efeitos adversos sexualmente relacionados.

É bem conhecido que o tratamento com antidepressivos em geral e SSRTs em particular pode estar associado com disfunção sexual e que frequentemente leva à descontinuação do tratamento. Tanto quanto 30-70% dos pacientes sob SSRTs relatam déficits de função sexual [J. Clin. Psych., 66, 844-848,2005], cujos déficits incluem libido decrescida, orgasmos atrasados, reduzidos ou ausentes, excitação diminuída, e disfunção erétil. Os resultados acima mostram que o efeito adverso sexual de composto I é similar ao placebo e assim é muito melhor do que o que normalmente seria esperado de um antidepressivo, e em particular de um SSRI. Os compostos usados na presente invenção podem ser úteis no tratamento de disfunções sexuais, tais como anorgasmia, ejaculação atrasada, disfunção erétil, libido decrescida, orgasmo anormal, perda de libido ou sensação orgásmica decrescida.

Efeitos adversos que interrompem o sono e a atividade sexual podem ser difíceis de aceitar para pacientes e em particular paciente em longa duração, sem mencionar o tratamento crônico, e podem causar abandonos de tratamento. A ausência destes efeitos adversos em tratamentos compreendendo a administração de composto I toma o composto I particularmente útil em intervenções terapêuticas sobre um período de tempo prolongado, tal como e.g. prevenção de recidiva de depressão.

Os efeitos benéficos sobre o padrão de sono ocasionados pelo composto I tomam particularmente atrativo o uso do composto I como aqui descrito no tratamento de pacientes que já têm problemas com sono ou sofrem de distúrbio do sono ou em pacientes com distúrbios sexualmente relacionados.

Os compostos usados na presente invenção também podem ser úteis como tratamento de segunda linha que não podem usar outras drogas, tais como outros antidepressivos, tais como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (NRI), inibidores da recaptação de serotonina / noradrenalina (SNRI) ou tricíclicos (TCA) devido aos eventos adversos relacionados como o sono ou o sexo. Nesta modalidade, o paciente a ser tratado tem recebido outra medicação (ou ainda está recebendo-a), cuja medicação foi cessada ou reduzida (ou tem que ser cessada ou reduzida) devido aos eventos adversos relacionados com o sono ou o sexo. Tipicamente, o paciente está sofrendo de distúrbios de humor, tais como distúrbios de depressão e ansiedade, abuso (álcool, narcóticos etc.) ou dor crônica.

O perfil farmacológico incomum de composto I combinado com um perfil de segurança surpreendentemente favorável toma o composto I útil no tratamento de e.g. distúrbio de ritmo circadiano, distúrbios do sono, respiração desordenada durante o sono; síndrome de hipopnéia; dor abdominal; depressão, em particular depressão severa; distúrbio distímico; ciclotimia; depressão exaustiva; depressão atípica; distúrbio de humor associado com um distúrbio médico generalizado; distúrbio de humor induzido por substância; depressão recorrente, depressão de episódio único; depressão pediátrica; depressão pós-derrame cerebral; distúrbio disfórico peri- , pré- ou pós-menopausal; distúrbio afetivo sazonal (SAD); agressão e agitação em demência, tal como mal de Alzheimer; distúrbios de espectro de atenção e compulsivo em ADHD, autismo e síndrome de Asperger; leucariose, doença de vaso pequeno, depressão associada com abuso, irritabilidade, hostilidade, distúrbios do sono, fadiga, doença de Huntington, esclerose múltipla, ansiedade (depressão ansiosa) e dor, em particular dor no trato gastrointestinal, tal como e.g. síndrome do intestino irritável (IBS); distúrbio de ansiedade geral associado com dor; doença de controle de impulso; distúrbio explosivo intermitente; cleptomania; piromania; jogo patológico; tricotilomania; sintomas negativos de esquizofrenia; impedimento cognitivo suave; demência vascular; impedimento cognitivo associado com síndrome de Down, mutações no gene tph, ADHD, epilepsia, lesão cerebral traumática ou síndrome de Asperger; distúrbio de espectro de atenção e compulsivo em ADHD, síndrome de Asperger e autismo; agressão e agitação em demência e mal de Alzheimer; síndrome de fadiga crônica; distúrbio relacionado com estresse, estresse agudo; estresse; queimadura; resistência à insulina associada com hiperatividade de eixo-HPA; distúrbio de alimentação, tal como obesidade, compulsão alimentar, anorexia e bulimia nervosa; distúrbio de conduta; distúrbios comportamentais; distúrbios comportamentais associados com demência; medo de voar; medo de elevadores; medo de salas pequenas; e ambliopia. O tratamento destas doenças pela administração de composto I é particularmente útil e benéfico porque é esperado que não apresente efeitos adversos sexuais e do sono e porque um efeito sobre impedimento cognitivo, que está associado com muitas destas doenças mencionadas, também é esperado.

Neste contexto "depressão severa" é depressão na qual o paciente apresenta escore acima de 30, tal como acima de 32 ou acima de 35 na escala MADRS.

Em uma modalidade, a invenção se refere a um método de tratar uma doença selecionada de distúrbio de ritmo circadiano; dificuldades em cair no sono; excitações noturnas; despertares de manhã cedo; respiração desordenada durante o sono; síndrome de hipopnéia; depressão severa; distúrbio distímico; ciclotimia; depressão exaustiva; depressão atípica; distúrbio de humor associado com um distúrbio médico generalizado; distúrbio de humor induzido por substância; depressão recorrente; depressão de episódio único; depressão pediátrica; depressão pós-derrame cerebral; distúrbio disfórico peri-, pré- ou pós-menopausal; distúrbio afetivo sazonal (SAD); agressão e agitação em demência ou mal de Alzheimer; distúrbios de espectro de atenção e compulsivo em ADHD, autismo ou síndrome de Asperger; leucariose; doença de vaso pequeno; depressão associada com abuso, irritabilidade, hostilidade, distúrbios do sono, fadiga, doença de Huntington, esclerose múltipla, ansiedade (depressão ansiosa), dor, dor no trato gastrointestinal ou síndrome do intestino irritável (IBS); distúrbio de ansiedade geral associado com dor; doença de controle de impulso; distúrbio explosivo intermitente; cleptomania; piromania; jogo patológico; tricotilomania; sintomas negativos de esquizofrenia; impedimento cognitivo suave; demência vascular; impedimento cognitivo associado com síndrome de Down, mutações no gene tph, ADHD, epilepsia, lesão cerebral traumática ou síndrome de Asperger; agressão e agitação em demência e mal de Alzheimer; síndrome de fadiga crônica; distúrbio relacionado com estresse; estresse agudo; estresse; queimadura; resistência à insulina associada com hiperatividade de eixo-HPA; obesidade; compulsão alimentar; anorexia; bulimia nervosa; distúrbio de conduta; distúrbios comportamentais; distúrbios comportamentais associados com demência; distúrbios comportamentais na velhice; medo de voar; medo de elevadores; medo de salas pequenas; ambliopia; anorgasmia; ejaculação atrasada; disfunção erétil; libido decrescida; orgasmo anormal; perda de libido; ou sensação orgásmica decrescida, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto I a um paciente em necessidade da mesma.

Em uma modalidade, o paciente a ser tratado tem sido diagnosticado com a doença dito paciente sendo tratado para ela.

Em uma modalidade, o paciente a ser tratado tem previamente recebido medicação, tal como outro antidepressivo, tal como e.g. inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (NRI), inibidores da recaptação de serotonina / noradrenalina (SNRI) ou tricíclicos (TCA) para o tratamento de dita doença (ou ainda o está recebendo), cuja medicação foi cessada ou reduzida (ou tem sido cessada ou reduzida) devido aos eventos adversos relacionados com o sexo ou o sono. Nesta modalidade, os compostos usados na presente invenção são administrados como tratamento de segunda linha.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto como aqui usada significa uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou parcialmente parar as manifestações clínicas de uma dada doença e suas complicações em uma intervenção terapêutica compreendendo a administração de dito composto. Uma quantidade adequada para realizar isto é definida como uma "quantidade terapeuticamente eficaz". Quantidades eficazes para cada propósito dependerão da severidade da doença ou da lesão bem como do peso e do estado geral do sujeito. Será entendido que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser alcançada usando experimentação de rotina, pela construção de uma matriz de valores e testando pontos diferentes na matriz, que está toda dentro das capacidades ordinárias de um médico treinado.

O termo "tratamento" e "tratar" como aqui usado significa o manejo e o cuidado de um paciente para o propósito de combater uma condição, tal como uma doença ou um distúrbio. O termo é intencionado para incluir o espectro total de tratamentos para uma dada condição da qual o paciente está sofrendo, tal como administração do composto ativo para aliviar os sintomas ou as complicações, para atrasar a progressão da doença, do distúrbio ou da condição, para aliviar ou remediar os sintomas e as complicações, e/ou para curar ou eliminar a doença, o distúrbio ou a condição bem como para prevenir a condição, sendo que a prevenção é para ser entendida como o manejo e o cuidado de um paciente para o propósito de combater a doença, a condição, ou o distúrbio e inclui a administração dos compostos ativos para prevenir o início dos sintomas ou das complicações. Todavia, tratamentos profilático (preventivo) e terapêutico (curativo) são dois aspectos separados da invenção. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.

Tipicamente, o tratamento da presente invenção envolverá a administração diária dos compostos da presente invenção. Isto pode envolver administração uma vez ao dia, ou administração duas vezes ao dia ou mesmo mais frequentemente.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de composto I na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de distúrbio de ritmo circadiano; dificuldades em cair no sono; excitações noturnas; despertares de manhã cedo; respiração desordenada durante o sono; síndrome de hipopnéia; depressão severa; distúrbio distímico; ciclotimia; depressão exaustiva; depressão atípica; distúrbio de humor associado com um distúrbio médico generalizado; distúrbio de humor induzido por substância; depressão recorrente; depressão de episódio único; depressão pediátrica; depressão pós-derrame cerebral; distúrbio disfórico peri-, pré- ou pós-menopausal; distúrbio afetivo sazonal (SAD); agressão e agitação em demência ou mal de Alzheimer; distúrbios de espectro de atenção e compulsivo em ADHD, autismo ou síndrome de Asperger; leucariose; doença de vaso pequeno; depressão associada com abuso, irritabilidade, hostilidade, distúrbios do sono, fadiga, doença de Huntington, esclerose múltipla, ansiedade (depressão ansiosa), dor, dor no trato gastrointestinal ou síndrome do intestino irritável (IBS); distúrbio de ansiedade geral associado com dor; doença de controle de impulso; distúrbio explosivo intermitente; cleptomania; piromania; jogo patológico; tricotilomania; sintomas negatives de esquizofrenia; impedimento cognitivo suave; demência vascular; impedimento cognitivo associado com síndrome de Down, mutações no gene tph, ADHD, epilepsia, lesão cerebral traumática ou síndrome de Asperger; agressão e agitação em demência e mal de Alzheimer; síndrome de fadiga crônica; distúrbio relacionado com estresse; estresse agudo; estresse; queimadura; resistência à insulina associada com hiperatividade de eixo-HPA; obesidade; compulsão alimentar; anorexia; bulimia nervosa; distúrbio de conduta; distúrbios comportamentais; distúrbios comportamentais associados com demência; distúrbios comportamentais na velhice; medo de voar; medo de elevadores; medo de salas pequenas; ambliopia; anorgasmia; ejaculação atrasada; disfunção erétil; libido decrescida; orgasmo anormal; perda de libido; ou sensação orgásmica decrescida. Em uma modalidade, o medicamento é para uso em um paciente que previamente recebeu (ou ainda está recebendo) outra medicação, tal como outro antidepressivo, tal como e.g. inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (NRI), inibidores da recaptação de serotonina / noradrenalina (SNRI) ou tricíclicos (TCA) para o tratamento de dita doença, cuja medicação foi cessada ou reduzida (ou tem sido cessada ou reduzida) devido aos eventos adversos relacionados com o sexo ou o sono.

Em uma modalidade, a invenção refere-se ao composto I para uso no tratamento de uma doença selecionada de distúrbio de ritmo circadiano; dificuldades em cair no sono; excitações noturnas; despertares de manhã cedo; respiração desordenada durante o sono; síndrome de hipopnéia; depressão severa; distúrbio distímico; ciclotimia; depressão exaustiva; depressão atípica; distúrbio de humor associado com um distúrbio médico generalizado; distúrbio de humor induzido por substância; depressão recorrente; depressão de episódio único; depressão pediátrica; depressão pós- derrame cerebral; distúrbio disfórico peri-, pré- ou pós-menopausal; distúrbio afetivo sazonal (SAD); agressão e agitação em demência ou mal de Alzheimer; distúrbios de espectro de atenção e compulsivo em ADHD, autismo ou síndrome de Asperger; leucariose; doença de vaso pequeno; depressão associada com abuso, irritabilidade, hostilidade, distúrbios do sono, fadiga, doença de Huntington, esclerose múltipla, ansiedade (depressão ansiosa), dor, dor no trato gastrointestinal ou síndrome do intestino irritável (IBS); distúrbio de ansiedade geral associado com dor; doença de controle de impulso; distúrbio explosivo intermitente; cleptomania; piromania; jogo patológico; tricotilomania; sintomas negativos de esquizofrenia; impedimento cognitivo suave; demência vascular; impedimento cognitivo associado com síndrome de Down, mutações no gene tph, ADHD, epilepsia, lesão cerebral traumática ou síndrome de Asperger; agressão e agitação em demência e mal de Alzheimer; síndrome de fadiga crônica; distúrbio relacionado com estresse; estresse agudo; estresse; queimadura; resistência à insulina associada com hiperatividade de eixo-HPA; obesidade; compulsão alimentar; anorexia; bulimia nervosa; distúrbio de conduta; distúrbios comportamentais; distúrbios comportamentais associados com demência; distúrbios comportamentais na velhice; medo de voar; medo de elevadores; medo de salas pequenas; ambliopia; anorgasmia; ejaculação atrasada; disfunção erétil; libido decrescida; orgasmo anormal; perda de libido; ou sensação orgásmica decrescida. Em uma modalidade, composto I é para uso em um paciente que previamente recebeu (ou ainda está recebendo) outra medicação, tal como outro antidepressivo, tal como e.g. inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRI), inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (NRI), inibidores da recaptação de serotonina / noradrenalina (SNRI) ou tricíclicos (TCA) para o tratamento de dita doença, cuja medicação foi cessada ou reduzida (ou tem sido cessada ou reduzida) devido aos eventos adversos relacionados com o sexo ou o sono.

Composto I é convencionalmente apresentado em uma composição farmacêutica que pode ser preparada por métodos convencionais na arte. Menção particular é feita aos tabletes, que podem ser preparados por misturação do ingrediente ativo com adjuvantes e/ou diluentes ordinários e subsequentemente compressão da mistura em uma máquina de preparação de tabletes convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes compreendem: hidrogeno-fosfato de cálcio anidro, PVP, PVP-VA copolímeros, celulose macrocristalina, amido-glicolato de sódio, amido de milho, manitol, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e semelhantes. Quaisquer outros adjuvantes ou aditivos costumeiramente usados para tais propósitos tais como colorantes, aromatizantes, conservantes etc. podem ser utilizados desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

Soluções para injeções podem ser preparadas pela dissolução do ingrediente ativo e possíveis aditivos em uma parte do solvente para injeção, preferivelmente água estéril, ajustando a solução para o volume desejado, esterilização da solução e enchimento de frascos ou ampolas adequados(as) com ela. Qualquer aditivo adequado convencionalmente usado na arte pode ser adicionado, tal como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, etc.

As composições farmacêuticas fabricadas de acordo com esta invenção podem ser administradas por qualquer rota adequada, por exemplo oralmente na forma de tabletes, cápsulas, pós, xaropes etc., ou parenteralmente na forma de soluções para injeção. Para preparar tais composições, métodos bem conhecidos na arte podem ser usados, e quaisquer veículos, diluentes, excipientes ou outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis normalmente usados na arte podem ser utilizados.

Convenientemente, composto I é administrado em forma de dosagem unitária contendo dito composto em uma quantidade de cerca de 1 a 50 mg. Um limite superior é crido em ser ajustado pela dependência de concentração da atividade de 5-HT3. A dose diária total está costumeiramente dentro da faixa de acordo com 1-20 mg, tal como cerca de 1 a 10 mg, cerca de 5-10 mg, cerca de 10-20 mg, ou cerca de 10-15 mg do composto da invenção. Menção particular é feita às doses diárias de 2,5, 5, 10, 15 ou 20 mg.

Tabletes compreendendo um composto I podem ser convenientemente preparados por granulação úmida. Usando este método, os sólidos secos (ingredientes ativos, carga, aglutinante etc.) são misturados com água ou outro agente umectante (e.g. um álcool) e aglomerados ou grânulos são formados dos sólidos umedecidos. Amassamento úmido é continuado até ter sido alcançado um tamanho de partícula homogêneo depois do qual o produto granulado é seco. Composto I é tipicamente misturado com lactose mono-hidratada, amido de milho e copovidona em um misturador de cisalhamento alto junto com água. Após a formação de grânulos, estes grânulos podem ser peneirados em uma peneira com um tamanho de peneira adequado, e secos. Os grânulos secos resultantes são então misturados com celulose microcristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio, após o qual os tabletes são produzidos. Altemativamente, granulação úmida dos compostos da presente invenção pode ser conduzida usando manitol, amido de milho e copovidona, cujos granulados são misturados com celulose microcristalina, amido-glicolato de sódio e estearato de magnésio antes de os tabletes serem prensados. Altemativamente, granulação úmida de composto I pode ser realizada usando hidrogeno-fosfato de cálcio anidro, amido de milho e copovidona, cujos granulados são misturados com celulose microcristalina, amido-glicolato de sódio (tipo A), talco e estearato de magnésio antes de os tabletes serem prensados. Copovidona é um copolímero de PVP-VA.

Em uma modalidade, composto I é o sal de ácido bromídrico, e.g. na forma beta, e tabletes adequados podem ser compostos como segue - percentagens indicadas estão em % p/p Sal de HBr 3-8% Hidrogeno-fosfato de cálcio anidro 35-45% Amido de milho 15-25% Copovidona 2-6% Celulose microcristalina 20-30% Amido-glicolato de sódio 1-3% Talco 2-6% Estearato de magnésio 0,5-2%

Em particular, os tabletes podem ser compostos como segue Sal de HBr aproximadamente 5% Hidrogeno-fosfato de cálcio anidro aproximadamente 39% Amido de milho aproximadamente 20% Copovidona aproximadamente 3% Celulose microcristalina aproximadamente 25% Amido-glicolato de sódio aproximadamente 3% Talco aproximadamente 4% Estearato de magnésio aproximadamente 1%

Tabletes com quantidades diferentes de composto ativo, tais como as correspondendo a e.g. 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 ou 80 mg da base livre podem ser obtidos pela escolha da quantidade certa do composto I em combinação com um tablete de um tamanho apropriado.

Composto I pode ser administrado quer sozinho quer em combinação com outro composto terapeuticamente ativo, sendo que os dois compostos podem ser administrados quer simultaneamente quer sequencialmente. Exemplos de compostos terapeuticamente ativos que podem ser vantajosamente combinados com o composto I incluem sedativos ou hipnóticos, tais como benzodiazepinas; anticonvulsivos, tais como lamotrigina, ácido valpróico, topiramato, gabapentina, carbamazepina; estabilizadores de humor tal como lítio; drogas dopaminérgicas, tais como agonistas de dopamina e L-Dopa; drogas para tratar ADHD, tal como atomoxetina; psicoestimulantes, tal como modafinil, cetamina, metilfenidato e anfetamina; outros antidepressivos, tais como mirtazapina, mianserina e bupropriona; hormônios, tais como T3, estrogênio, DHEA e testosterona; antipsicóticos atípicos, tais como olanzapina e aripiprazol; antipsicóticos típicos, tal como haloperidol; drogas para tratar mal de Alzheimer, tais como inibidores de colinesterase e memantina, folato; S-Adenosil-Metionina; imunomoduladores, tais como interferons; opiatos, tais como buprenorfinas; antagonistas de receptor 1 de angiotensina II (antagonistas ATI); inibidores de ACE; estatinas; e antagonistas adrenérgicos alfa 1, tal como prazosina.

A base livre de composto I pode ser preparada como revelado em WO 2003/029232 ou WO 2007/144005. Sais usados na presente invenção podem ser preparados pela dissolução da base livre em um solvente apropriado, adição do ácido relevante, seguida por precipitação. Precipitação pode ser realizada quer pela adição de um segundo solvente, e/ou evaporação, e/ou esfriamento. Altemativamente, a base livre usada na presente invenção pode ser sintetizada em uma reação catalisada por paládio como descrita nos exemplos. Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente, e patentes, aqui citadas são por meio desta incorporadas em suas totalidades na mesma extensão como se cada referência fosse individual e especificamente indicada para ser incorporada como referência e fosse aqui descrita em sua totalidade (na extensão máxima permitida pela lei), independente de qualquer incorporação separadamente fornecida de documentos particulares feita aqui alhures.

O uso dos termos "um" e "uma", "o" e "a" e referentes similares no contexto da descrição da invenção é para ser entendido para cobrir ambas as formas no singular e no plural, a não ser que seja aqui indicado de outro modo ou claramente contraditado pelo contexto. Por exemplo, a frase "o composto" é para ser entendida como se referindo a vários compostos da invenção ou aspectos particulares descritos, salvo indicação em contrário.

Salvo indicação em contrário, todos os valores exatos aqui fornecidos são representativos de valores aproximados correspondentes (e.g., todos os valores exemplares exatos fornecidos com respeito a um fator ou a uma medição particular podem ser considerados para também fornecerem uma medição aproximada correspondente, modificada por "cerca de", onde apropriado).

A descrição aqui de qualquer aspecto ou aspecto da invenção usando termos tais como "compreendendo", "tendo", "incluindo", ou "contendo" com referência a um elemento ou elementos é intencionada para fornecer confirmação para um aspecto similar ou aspecto da invenção que "consiste de", "consiste essencialmente de", ou "substancialmente compreende", aquele elemento particular ou aqueles elementos particulares, a não ser que seja aqui indicado de outro modo ou claramente contraditado pelo contexto (e.g., uma composição aqui descrita como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como também descrevendo uma composição consistindo daquele elemento, a não ser que seja aqui indicado de outro modo ou claramente contraditado pelo contexto).

Exemplos Métodos analíticos

Espectros de 1RMN são registrados a 500,13 MHz em um instrumento Bruker Avance DRX500. Dimetil-sulfóxido (99,8% D) é usado como solvente, e tetrametil-silano (TMS) é utilizado como padrão de referência interno.

Os pontos de fusão são medidos por Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC). O equipamento é um TA-Instruments DSC-Q1000 calibrado a 57 min para dar o ponto de fusão como valor inicial. Cerca de 2 mg de amostra são aquecidos a 5°/min em um recipiente não hermeticamente fechado sob fluxo de nitrogênio.

Análise termogravímétrica (TGA) usada para a estimativa do teor de solvente / água de material seco é realizada usando um TA- instruments TGA-Q500. Amostra de 1-10 mg é aquecida a 10°/min em um recipiente aberto sob fluxo de nitrogênio.

Difratogramas de raios-X em pó foram medidos em um PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer usando radiação CuKab As amostras foram medidas no modo de reflexão na faixa-20 de 5-40° usando um detector X'celerator. Os valores de reflexão fornecidos são ± 0,1 (°20).

Exemplo 1 Farmacologia de receptor in vitro

Transportador de serotonina de rato: IC50 5,3 nM (bloqueio da recaptação de 5-HT)Transportador de serotonina de humano: IC50 5,4 nM (bloqueio da recaptação de 5-HT)Receptor de 5-HTIA de humano: Kj 15 nM com agonismo (eficácia ou atividade intrínseca de 96%)Receptor de 5-HT3 de rato: IC50 0,2 nM (antagonismo em ensaio funcional)Receptor de 5-HT3A de humano: IC5o ao redor de 20 nM (antagonismo em ensaio funcional). Em concentração mais alta, o composto exibe atividade agonística com uma ED50 de 2,1 pM. O composto da invenção também mostrou afinidade alta pelo receptor de 5-HT3 de humano em um ensaio de ligação in vitro(Kj 4,5 nM).

Exemplo 2a Preparação da base livre do composto I

10 gramas de bromidrato de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)- fenil]-piperazina foram tratados com uma mistura agitada de 100 mL de NaOH 3 M e 100 mL de acetato de etila por 10 minutos. A fase orgânica foi separada, lavada com 100 mL de NaCl (aq.) 15% em peso, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo produzindo 7,7 gramas (98%) de base de composto I como um óleo incolor límpido. RMN corresponde à estrutura.

Exemplo 2b Preparação de base de composto I cristalina

3,0 gramas de óleo incolor de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)- fenil]-piperazina foram tratados com 70 mL acetonitrila e aquecidos para refluxar. A solução quase límpida foi filtrada e o filtrado límpido foi esfriado espontaneamente ocasionando começo de precipitação imediatamente após a filtração. A mistura foi agitada na temperatura ambiente (22°C) por 2 horas e o produto foi isolado por filtração e seco em vácuo (40°C) durante a noite. A base cristalina foi isolada como um sólido branco em 2,7 gramas (90 %). RMN corresponde à estrutura. Análise elementar: 72,40%C, 9,28%N, 7,58%H (Teórico: 72,26%C, 9,36%N, 7,42%H)

Exemplo 2c Caracterização de base cristalina de composto I

A base, como preparada em exemplo 2b, é cristalina (XRPD) - veja Figura 1. Ela tem um ponto de fusão de ~117°C. Não é higroscópica e tem uma solubilidade de 0,1 mg/mL em água.

Exemplo 2d Preparação da forma alfa do sal de bromidrato de composto I

2,0 gramas de l-[2-(2,4-Dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina foram dissolvidos em 30 mL de acetato de etila quente e adicionado 0,73 mL de HBr (aq.) 48% em peso. Esta adição causou a formação de uma pasta espessa e 10 mL adicionais de acetato de etila foram adicionados com o propósito de se ter agitação apropriada. A pasta fluida foi agitada na temperatura ambiente por uma hora. Filtração e secagem em vácuo (20°C) durante a noite produziu 2,0 gramas do produto como um sólido branco (80 %). RMN corresponde à estrutura. Análise elementar: 57,05%C, 7,18%N, 6,16%H (Teórico para sal 1:1: 56,99%C, 7,39%N, 6,11%H)

Exemplo 2e Caracterização da forma alfa do bromidrato de composto I

A forma alfa do bromidrato, conforme preparado em exemplo 2d, é cristalina (XRPD)-veja Figura 2. Ela tem um ponto de fusão de ~226°C. Absorve cerca de 0,3% de água quando exposta à umidade relativa alta e tem uma solubilidade de 2 mg/mL em água.

Exemplo 2f Preparação da forma beta do sal de bromidrato de composto I

49,5 gramas de óleo límpido de l-[2-(2,4-Dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina foram dissolvidos em 500 mL de acetato de etila e adicionados 18,5 mL de HBr (aq.) 48% em peso. Esta adição causou a formação de uma pasta espessa que foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Filtração e secagem (50°C) durante a noite produziu o produto em 29,6 grama como sólido branco (47 %). RMN corresponde à estrutura. Análise elementar: 56,86%C, 7,35%N, 6,24%H (Teórico para sal 1:1: 56,99%C, 7,39%N, 6,11%H)

Exemplo 2g Caracterização da forma beta do sal de bromidrato de composto I

A forma beta do bromidrato, preparada em exemplo 2f, é cristalina (XRPD) veja Figura 3. Ela tem um ponto de fusão de -231 °C. Absorve cerca de 0,6% de água quando exposto à umidade relativa alta e tem uma solubilidade de 1,2 mg/mL em água.

Exemplo 2h Preparação da fonna gama do sal de bromidrato de composto I

1 g de bromidrato de l-[2-(2,4-Dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina conforme preparado em exemplo 2d foi adicionado em 20 mL de água e aquecido para 85°C. A solução foi quase límpida. Adição de 1 gota de HBr tomou-a límpida. HBr foi adicionado até que o ponto de turvação fosse observado. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e seca RMN corresponde à estrutura. Análise elementar: 56,63%C, 7,18%N, 6,21%H (Teórico para sal 1:1: 56,99%C, 7,39%N, 6,11%H).

Exemplo 2i Caracterização da forma gama de bromidrato de composto I

O bromidrato, conforme preparado em exemplo 2h é cristalino (XRPD) - veja Figura 4. A curva de DSC mostra alguns eventos térmicos a cerca del00°C; provavelmente mudança em forma cristalina. Então ela se funde a cerca de 220°C. Absorve cerca de 4,5% de água quando exposta à umidade relativa alta e em UR (umidade relativa) de 30% na temperatura ambiente cerca de 2% de água são absorvidos.

Exemplo 2j Preparação do bromidrato hidrato de composto I

1,4 gramas de óleo de l-[2-(2,4-Dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina foram adicionados em 20 mL de água, e aquecidos para 60°C. pH foi ajustado para 1 usando HBr 48%. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e seca. RMN corresponde à estrutura. Análise elementar: 55,21%C, 7,16%N, 6,34%H (Teórico para sal semi-hidratado 1:1: 55,68%C, 7,21%N, 6,23%H)

Exemplo 2k Caracterização do semi-hidrato do bromidrato de composto I

O hidrato conforme preparado em Exemplo 2j é cristalino (XRPD) - veja figura 5. O teor de água depende fortemente da umidade relativa. Na temperatura ambiente e em UR de 95% o teor de água é de cerca de 3,7%. Desidratação ocorre por aquecimento para cerca de 100°C.

Exemplo 3 Preparação de composto I

815 g de NaOBu1 (8,48 mol), 844 g de Piperazina (9,8 mol), 6,6 g de Pd(dba)2 (11,48 mmoles) e 13,6 g de rac-BINAP (21,84 mmoles) foram agitados com 4 L de tolueno por 50 minutos. 840 g de 2-bromo-iodo- benzeno (2,97 mol) foram então adicionados juntamente com 1,5 L de Tolueno e agitação foi continuada por 30 min. 390,8g de 2,4-dimetil-tio-fenol (2,83 moles) foram finalmente adicionados com 1,5 L de tolueno. A suspensão foi então aquecida para refluxar e o refluxo foi continuado por 5 horas. A mistura reacional foi esfriada durante a noite. 2 L de água foram adicionados e agitados por 1 hora antes da filtração da mistura através de auxiliar de filtração. O filtrado foi então lavado com 3 x 1L de salmoura. As fases aquosas combinadas foram então extraídas com 600 mL de tolueno. As fases de tolueno combinadas foram então aquecidas para 70°C seguido pela adição de 329,2 mL de HBr (aq.) 48% em peso e 164,6 mL de água. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente durante a noite. O produto final (bromidrato de l-[2-(2,4-Dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina) foi colhido por filtração e seco em vácuo (60°C) produzindo 895 g (84% de rendimento).

Exemplo 4 Efeitos de dor em teste de formalina intradermal em camundongo

Neste modelo, camundongos recebem uma injeção de formalina (4,5%, 20 jiL) na pata traseira esquerda. A irritação causada pela injeção de formalina induz uma resposta comportamental bifásica, conforme quantificada pela quantidade de tempo consumida lambendo a pata lesionada. A primeira fase (-0-10 minutos) representa irritação química direta e nocicepção, enquanto que a segunda fase (-20-30 minutos) é considerada em representar dor de origem neuropática. As duas fases são separadas por um período quiescente no qual o comportamento retoma para normal. A eficácia dos compostos de teste para reduzir os estímulos dolorosos é avaliada pela contagem do tempo lambendo a pata lesionada nas duas fases.

Composto I mostrou uma redução significativa em escores de dor de segunda fase (Figura 9a), indicando eficácia contra dor de origem neuropática. Ademais, os compostos da presente invenção mostraram uma redução significativa nos escores de primeira fase (Figura 9b), indicando uma ação mais analgésica na dose mais elevada. Em resumo, estes resultados indicam que os compostos da presente invenção provavelmente são eficazes no tratamento de distúrbios de dor.

Exemplo 5 Efeitos sobre níveis extracelulares de acetil-colina no cérebro de ratos livremente móveis

Os animais foram administrados com l-[2-(2,4-dimetil-fenil- sulfanil)-fenil]-piperazina, sal de HBr.

Animais

Foram utilizados ratos machos Sprague-Dawley, inicialmente pesando 275-300 g. Os animais foram alijados sob um ciclo de luz/escuridão de 12 horas sob condições controladas para temperatura interna regular (21±2°C) e umidade regular (55±5%) com alimento e água de torneira disponíveis ad libitum.

Experimentos de cirurgia e microdiálise

Ratos foram anestesiados com hipnorm/dormicum (2 mL/kg) e cânulas guia intracerebrais (CMA/12) foram estereotaxicamente implantadas dentro do cérebro, almejando posicionar a ponta da sonda de diálise no hipocampo ventral (coordenadas: 5,6 mm posterior ao bregma, lateral -5,0 mm, 7,0 mm ventral à dura-máter) ou no córtex pré-frontal (coordenadas: 3,2 mm anterior ao bregma; lateral, 0,8 mm; 4,0 mm ventral à dura-máter). Parafusos de ancoragem e cimento acrílico foram usados para fixação das cânulas guia. A temperatura corporal dos animais foi monitorada por sonda retal e mantida a 37°C. Os ratos foram permitidos se recuperaram da cirurgia por 2 dias, alojados individualmente em gaiolas. No dia do experimento uma sonda de microdiálise (CMA/12, 0,5 mm de diâmetro, 3 mm de comprimento) foi inserida através da cânula guia.

As sondas foram conectadas via um suporte giratório de canal dual em uma bomba de microinjeção. Perfusão da sonda de microdiálise com solução de Ringer filtrada (NaCl 145 mM, KC1 3 mM, MgCh 1 mM, CaCh 1,2 mM contendo neostigmina 0,5 jiM) foi iniciada pouco antes da inserção da sonda no cérebro e continuada durante o experimento em uma vazão de fluxo constante de 1 p.L/min. Após 180 min de estabilização, os experimentos foram iniciados. Dialisados foram colhidos a cada 20 min. Após os experimentos os animais foram mortos, seus cérebros removidos, congelados e fatiados para verificação de posicionamento da sonda.

O composto foi dissolvido em HPbetaCD 10 % e injetado subcutaneamente (2,5-10 mg/kg). Doses são expressadas como mg de sal/kg de peso corporal. O composto foi administrado em um volume de 2,5 mL/kg.

Análise de dialisado de acetil-colina

Concentração de acetil-colina (ACh) nos dialisados foi analisada por meio de HPLC com detecção eletroquímica usando uma fase móvel consistindo de hidrogeno-fosfato de dissódio 100 mM, ácido octano- sulfônico 2,0 mM, cloreto de tetrametil-amônio 0,5 mM e MB 0,005% (ESA), pH 8,0. Um reator de enzima de pré-coluna (ESA) contendo colina-oxidase imobilizada eliminou colina da amostra injetada (10 pL) antes da separação de ACh na coluna analítica (ESA ACH-250); vazão de fluxo de 0,35 mL/min, temperatura: 35°C. Após a coluna analítica a amostra foi passada através de um reator de fase sólida de pós-coluna (ESA) contendo acetil-colina-esterase e colina-oxidase imobilizadas. O último reator converteu ACh em colina e subsequentemente colina em betaína e H2C>2. O último foi detectado eletroquimicamente pelo uso de um eletrodo de platina (Célula Analítica: ESA, modelo 5040).

Apresentação dos dados

Em experimentos de injeção única o valor médio de 3 amostras de ACh consecutivas imediatamente precedendo a administração do composto serviu como o nível basal para cada experimento e os dados foram convertidos em percentagem de basal (valores de pré-injeção basais médios normalizados para 100%).

Resultados

O composto significativamente aumentou os níveis extracelulares de ACh no córtex pré-frontal de rato e no hipocampo ventral de rato - veja figuras 10a e 10b.

Exemplo 6 Condicionamento de medo contextuai em ratos

O composto administrado no presente experimento foi sal de HBr de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)fenil]-piperazina.

Temos estudado o efeito do composto sob aquisição, consolidação e recordação de condicionamento de medo contextuai em ratos. No paradigma de condicionamento de medo contextuai os animais aprendem associar um ambiente neutro (contexto, a câmara de treinamento, CS) com uma experiência aversiva (um choque elétrico na pata, US). Durante a re- exposição à câmara de treinamento, os animais expressam um comportamento de congelamento, que é considerado como uma medição direta da memória relacionada com medo [Pavlov J. Biol. Set, 15, 177-182, 1980\. A neuroanatomia de condicionamento de medo contextuai tem sido completamente investigada e vários estudos têm demonstrado que o hipocampo e a amígdala cerebelosa são necessários para a formação desta memória \Hippocampus,11, 8-17, 2001; J. Neurosci, 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci., 106,274-285, 1992].

Animais e drogas

Foram usados ratos machos Sprague-Dawley (pesando 250- 300 g no momento do treinamento) de Charles River Laboratories, alojados dois por gaiola sob um ciclo de luz/escuridão de 12 h. Alimento e água estavam disponíveis ad libitum.Ratos foram usados 1 semana após a chegada. O composto foi dissolvido em HPbetaCD 10% e injetado subcutaneamente. A droga foi administrada em um volume de 2,5 mL/kg.

Aparelho

Treinamento e teste foram conduzidos em uma câmara à prova de som (30 cm x 20 cm x 40 cm) alojada em uma sala isolada e conectada a um sistema de ventilação. Iluminação foi fornecida por uma luz branca (60 Watts). O piso da câmara consistiu de uma grade de metal fixada em um gerador de choque elétrico. Antes do treinamento e do teste, a câmara foi limpa com solução etanólica a 70%. Uma câmara de vídeo permitiu observações comportamentais e registro da sessão de treinamento para análise fora de linha.

Aquisição e teste de retenção

Durante a aquisição os animais foram permitidos livremente explorarem o ambiente novo por um período de habituação de 1 min. que co- terminou com um choque na pata inescapável (estímulo incondicionado, US) através do piso de grade eletrificável. O choque na pata teve uma duração de 2 s e uma intensidade de 0,75 mA. Animais permaneceram na câmara de condicionamento por mais 60 s após o US. A determinação do escore do comportamento de congelamento foi durante os primeiros 58 s (pré-aquisição de choque; experimentador cego para os grupos) para determinar as respostas de congelamento de linha base para o contexto. No final da aquisição os animais foram cuidadosamente removidos e colocados dentro de suas gaiolas lares. Após 24 h os mesmos animais foram reintroduzidos no contexto de treinamento (câmara de condicionamento de medo) e um teste de 2 min de retenção foi realizado. Durante este período não foram aplicados choques na pata. A determinação do escore do comportamento de congelamento foi durante o período de teste inteiro com o experimentador cego para os grupos e apresentado como percentagem do período de teste total.

Resultados e Discussão

O efeito do composto sobre condicionamento de medo contextuai em ratos foi estudado (i) sob aquisição (droga aplicada antes da aquisição, Figura 11), (ii) sob recordação de memória (droga aplicada antes do teste, Figura 12) e (iii) sob consolidação (droga aplicada imediatamente após a aquisição, Figura 13). No primeiro conjunto de experimentos, o composto (1, 5 e 10 mg/kg) foi administrado 1 h antes da sessão de aquisição. Figura 11 mostra a aquisição de comportamento de congelamento durante o treinamento (58 s antes do choque na pata) e o teste de retenção 24 após. As seguintes descobertas foram observadas: - O composto não afeta o comportamento de congelamento de linha base antes da apresentação do choque na pata em qualquer dose testada. - O composto a 5 mg/kg tem uma tendência para aumentar o tempo gasto de congelamento durante o teste de retenção, 24 h após a aquisição (39,24 ± 13,76 %, n = 6, versus 24,30 ± 4,40 %, n = 16, nos animais tratados com veículo). - O composto a 10 mg/kg significativamente aumenta o tempo gasto de congelamento durante o teste de retenção, 24 h após a aquisição (52,15 ± 5,68 %, n = 10, versus 24,30 ± 4,40 %, n = 16, nos animais tratados com veículo, p< 0,01).

O modelo de condicionamento de medo, como descrito em Figura 11, é um procedimento padrão descrito na literatura para a investigação de aprendizado e memória. Com o propósito de adicionalmente elucidar os efeitos agudos desta droga sobre a recordação da memória, o (5,10 e 20 mg/kg) foi aplicado 1 h antes do teste de retenção. Foi observado que o composto inibe a expressão de comportamento de congelamento a 5 mg/kg durante o teste de memória (12,86 ± 3,57 %, n = 9, versus 33,61 ± 4,29 %, n = 13, nos animais tratados com veículo, p< 0,05) (Figura 13).

Como descrito acima, o composto em si mesmo não afeta o comportamento de congelamento de linha base antes do início de US (Figura 11), assim a hipótese mais plausível é que o efeito observado em Figura 12 é devido a um efeito ansiolítico. A memória condicionada é avaliada via o comportamento de congelamento, uma resposta que é reduzida pelos compostos com efeitos ansiolíticos potenciais. Este experimento demonstra que o composto dado agudamente antes da recordação da memória tem eficácia ansiolítica, portanto é improvável que o congelamento aumentado mostrado em Figura 11 seja devido a um efeito ansiogênico do composto.

Com o propósito de reforçar que o composto não é ansiogênico mas possui potencial pré-cognitivo, o composto foi administrado a 5, 10 e 20 mg/kg após a sessão de aquisição. Consequentemente, neste conjunto de experimentos, o composto não foi integrado durante a aquisição nem durante todo o teste de retenção. Aqui, foi observado que o composto a 5 mg/kg significativamente intensifica o tempo gasto de congelamento durante o teste de retenção, 24 h após a sessão de aquisição (45,58 ± 4,50 %, n = 8, versus 25,26 ± 3,57 %, n = 19, nos animais tratados com veículo, p< 0,05). A percentagem de tempo gasto em congelamento durante a re-exposição de contexto tem sido descrita como uma medição de uma memória relacionada com medo [Pavlov J. Biol. Sei., 15, 177-182, 1980], que é intensificada nos ratos tratados com composto quando comparados com os animais tratados com veículo (Figura 11 e 12). Tomados juntos, os dados mostram que o composto intensifica a memória contextual.

Claims (8)

1. Uso do composto I, o qual é l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina, ou desais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão ou ansiedade em um paciente, em que o paciente tenha recebido previamente ou ainda esteja recebendo outra medicação para o tratamento da referida depressão ou ansiedade cuja medicação foi cessada ou reduzida ou tenha que ser cessada ou reduzida devido a eventos adversos relacionados com sono.

2. Uso do composto I, o qual é l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina, ou de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão ou ansiedade em um paciente, em que o paciente tenha recebido previamente ou ainda esteja recebendo outra medicação para o tratamento da referida depressão ou ansiedade cuja medicação foi cessada ou reduzida ou tenha que ser cessada ou reduzida devido a eventos adversos relacionados com sexo.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto I é o sal de ácido bromídrico de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-suIfaniI)-feniI]- piperazina.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o referido sal é cristalino.

5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o referido sal é distinguido por ter picos de XRDP a 6,89; 9,73; 13,78 e 14,62 (°20), todos ± 0,1 (°20).

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido medicamento é uma dose unitária para administração oral de 1 a 50 mg de l-[2-(2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]- piperazina ou de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende entre 1 e 20 mg do sal de ácido bromídrico de l-[2- (2,4-dimetil-fenil-sulfanil)-fenil]-piperazina.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto I é diferente da base livre de l-[2-(2,4-dimetil-feniI- sulfanil)-fenil]-piperazina em uma forma não cristalina.

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