BRPI0820657B1 - Processo para a produção de 2-[4-(3- ou 2- fluorobenzilóxi)benzilamino] propanamidas com alto grau de pureza - Google Patents

Abstract

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE 2-[4-(3- OU 2- FLUOROBENZILÓXI) BENZILAMINO]PROPANAMIDAS COM ALTO GRAU DE PUREZA. A presente invenção refere-se a um processo para a obtenção de 2-[4-(3- e 2-(fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamidas terapeuticamente ativas, e seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis com alto grau de pureza, em particular, com um teor de impurezas de derivados de dibenzila menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% em peso. O processo é executado submetendo-se os intermediários de bases de Schiff 2-[4(3- e 2-fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamidas a uma reação de redução com um agente de redução selecionado de boroidreto de sódio e boroidreto de potássio em uma quantidade adequada de um solvente orgânico selecionado de C1-C5 alcanóis inferiores, permitindo a formação e presença durante uma posição significativa do curso da reação de redução de uma suspensão da base de Schiff na solução saturada da base de Schiff no mesmo solvente orgânico.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um novo processo para aprodução de um composto de 2-[4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzila- mino]-propanamida selecionado de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]-propanamida, isto é safinamida (Ia), (S)-2-[4-(2-fluorobenzil- óxi)benzila-mino]propanamida, isto é ralfinamida (Ib),safinamida (Ia): 3-F ralfinamida (Ib):os respectivos enantiômeros R (I'a) e (I'b), as respectivasmisturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b) e os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, (Ic), (Id), (I'c), (I'd) e suasmisturas racêmicas (Ic, I'c) e (Id, I'd) em altas produções e pureza enantiomérica e química muito alta.

[0002] Este método também é muito útil para sua produção emgrandes quantidades.

[0003] A Safinamida (NW-1015, FCE-26743A, PNU-151774E) éum bloqueador de canal de sódio, um modulador de canal de cálcio, um inibidor de monoamino oxidase B (MAO-B), um inibidor de liberação de glutamato e um modulador do metabolismo de dopamina.

[0004] A Safinamida é útil no tratamento de distúrbios do CNS, emparticular de epilepsia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, depressão, síndrome das pernas inquietas e enxaqueca (WO 90/14334, WO 2004/089353, WO 2005/102300 e WO 2004/062655).

[0005] A Ralfinamida (NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) éum bloqueador de canal de sódio útil no tratamento de condições de dor, incluindo dor crônica e dor neuropática, enxaqueca, transtornos bipolares, de pressões, distúrbios cardiovasculares, inflamatórios, urogenitais, metabólicos e gastrointestinais (WO 99/35125, WO 03/020273, WO 2004/062655, WO 2005/018627, WO 2005/070405, WO 2005/102300).

[0006] Em particular, a safinamida é especificamente descrita emWO 90/14334. A Safinamida, seu enantiômero R, sua mistura racêmica e seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e o uso dos mesmos para a preparação de composições farmacêuticas ativas como agentes antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotetores, antidepressivos, antiespásticos e/ou hipnóticos são especificamente reivindicados em WO 90/14334.

[0007] A Ralfinamida é especificamente descrita em WO90/14334. Ralfinamida, seu enantiômero R, sua mistura racêmica e seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis e o uso dos mesmos para a preparação de composições farmacêuticas ativas como agente antiepiléptico, anti-Parkinson, neuroprotetor, antidepres- sivo, antiespástico e/ou hipnótico estão compreendidos pelas reivindicações de WO 90/14334.

[0008] Além disso, o uso de safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R, as respectivas misturas racêmicas e seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como analgésicos é reivindicado em WO 99/035125.

[0009] WO 2006/027052 A2 especificamente descreve e reivindica ouso do enantiômero R único de ralfinamida isto é, (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b), e seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis como um modulador de canal de sódio e cálcio seletivo para o tratamento seletivo de doenças patológicas em que o(s) mecanismo(s) de canal de sódio ou cálcio desempenha(m) um papel patológico, incluindo dor, enxaqueca, processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais, distúrbios que afetam a pele e tecido relacionado, distúrbios do sistema respiratório, distúrbios dos sistemas imune e endocrinológico, distúrbios gastrointestinais e urogenitais, em que a atividade terapêutica do referido composto é substancialmente livre de qualquer efeito colateral inibidor de MAO ou apresenta efeito colateralinibidor de MAO significantemente reduzido.

[00010] Foi recentemente descoberto que as preparações em grande escala de safinamida e ralfinamida de acordo com os métodos descritos na técnica anterior, contêm duas impurezas indesejadas, isto é, respectivamente, (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-bem- zilamino]propanamida (IIa) e (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluoroben- zilóxi)-benzilamino]propanamida (IIb), e seus sais, em particular os respectivos metanossulfonatos (IIc) e (IId).

[00011] A mesma situação ocorre com a preparação de acordo com os métodos da técnica anterior para os enantiômeros R (I'a) e (I'b) de, respectivamente, safinamida e ralfinamida, as respectivas misturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b), e os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, (I'c), (I'd) e as respectivas misturas racêmicas (Ic, I'c) e (Id, I'd) em particular os metanossulfonatos, os quais resultam ser contaminados pelos respectivos isômeros R (II'a), (II'b), (II'c), e (II'd) das impurezas (IIa), (IIb), (IIc) e (IId) acima identificadas ou as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a), (IIb, II'b), (IIc, II'c) e (IId, II'd).

[00012] Este fato é de particular relevância porque foi constatado que as impurezas mencionadas acima apresentam uma toxicidade muito alta contra as enzimas do sistema citocromo P450.

[00013] Muitos dos candidatos de fármaco são reprovados em testes clínicos por causa de efeitos imprevistos sobre o metabolismo humano, ou toxicidade, devido a impurezas não desejadas e, por esse motivo, a eliminação de tais impurezas na fase pré-clínica inicial é importante e fortemente desejável.

[00014] A nível pré-clínico, a "farmacologia" dos novos compostos pode ser avaliada empregando-se uma bateria muito bem estabelecida de ensaios in vitro, tais como interação com enzimas metabolizadoras de fármaco, citotoxicidade, estabilidade e perfil metabólicos, permeabilidade de membrana, depuração intrínseca e bloqueio de canal de gene relacionado a éter-a-go-go humano (HERG) etc.

[00015] O sistema Citocromo P450 (CYP 450) é o principal sistema enzimático para o metabolismo de xenobióticos lipofílicos, incluindo fármacos, carcinógenos, e poluentes ambientais. CYP 450 é um sistema multienzimático, ligado à membrana, de conteúdo heme que está presente em muitos tecidos, mas está presente ao nível mais alto no fígado. No fígado humano, estima-se que haja 15 a 20 diferentes formas de CYP 450 metabolizadoras de xenobióticos. Até agora, mais de catorze famílias de gene de CYP foram identificadas em mamíferos. Apesar da alta homologia existente, estudos extensos revelaram que cada família e subfamília de CYP têm papéis distintos no metabolismo xenobiótico. Três famílias de CYP, CYP1, CYP2 e CYP3, são responsáveis por aproximadamente 70% dos CYPs de microsso- mas hepáticos humanos com CYP3 sendo responsável por aproximadamente 30%. Estes CYPs são os principais responsáveis pelo metabolismo da maioria dos fármacos comercializados.

[00016] A família de CYP1 contém vários membros que incluem CYP1A1, CYP1A2 e CYP1B1 e eles estão envolvidos no metabolismo de acetaminofeno, clomipramina e imipramina.

[00017] A família de CYP2 contém várias subfamílias incluindo CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D e CYP2E. A subfamília de CYP2C contém pelo menos sete membros. CYP2C9 é responsável pelo metabolismo de ibuprofeno, diclofenaco, tolbutamida e torsemida. CYP2C19 é a principal isoenzima que metaboliza diazepam e omeoprazol. CYP2D6 mostrou ser responsável pela metabolização de mais de 30% dos fármacos no mercado, incluindo antidepressivos e fármacos cardiovasculares e antipsicóticos.

[00018] Na família de CYP3, três isoformas foram identificadas no fígado humano. CYP3A4 humano foi reconhecido como sendo a isoforma mais importante no metabolismo de fármaco. Até esta data, metabolismo catalisado por CYP3A4 é a principal rotina de eliminação para quase 50% dos fármacos comercializados.

[00019] Por causa de sua importância no metabolismo de fármaco, tanto CYP3A4 quanto CYP2D6 estão frequentemente envolvidos em interações de fármaco-fármaco e vários compostos clinicamente empregados foram identificados como potentes inibidores destas isoformas de CYP 450 tais como cetoconazol, terfenadina, eritromicina, propanolol de miconazol e quinidina, respectivamente. Isto impõe uma clara limitação sobre o uso destes fármacos.

[00020] Um problema adicional que consiste na morte súbita como um efeito colateral da ação de fármacos não antiarrítmicos é uma principal preocupação de segurança farmacológica que enfrenta a indústria farmacêutica e as autoridades reguladoras de saúde. Em anos recentes, pelo menos cinco fármacos de grande sucesso (astemizol, sertindol, terfenadina, cisaprida, grepafloxacino) foram retirados do mercado devido a relatos de morte súbita. Em todos os casos, a síndrome de QT longa (LQTS), uma anormalidade de repolarização de músculo cardíaco, que é caracterizada pelo prolongamento do intervalo de QT no eletrocardiograma, estava implicada como um fator predisponente para a "dança dos pontos", uma taquicardia ventricular polimórfica que pode se degenerar espontaneamente para a fibrilação ventricular e causar morte súbita. A LQTS congênita pode ser localizada novamente para várias possíveis mutações resultando em defeitos nos canais de sódio, e dois diferentes canais de potássio: o retificador retardado de ativação rápida (IKr) e o retificador retardado de ativação lenta (IKs). Importantemente, virtualmente todo caso de uma duração prolongada de potencial de ação cardíaco relacionada à exposição ao fármaco (LQTS adquirida) pode ser localizado para um mecanismo específico: bloqueio da corrente de IKr no coração. Esta corrente, um contribuinte principal, para a repolarização da fase 3 ao término do intervalo de QT, é conduzido através de poros tetraméricos, com as subunidades individuais codificadas por HERG. Com o bloqueio dos canais de K+ de HERG amplamente considerado como a causa predominante do prolongamento de QT induzido por fármaco, a detecção antecipada de compostos com este efeito colateral indesejável se tornou um objetivo importante na indústria farmacêutica.

[00021] Compostos com forte inibição de enzimas metabolizadoras de fármaco, em particular enzimas de CYP 450, e propriedades de bloqueio do canal de HERG têm uma alta probabilidade de serem tóxicos e que o seu desenvolvimento tenha que ser interrompido em uma fase inicial.

[00022] Como mostrado na Tabela 1, as impurezas (IIa), (IIb), (II'a), (II'b) e os respectivos racematos (IIa, II'a) e (IIb, II'b), assim como o sal de metanossulfonato (IIc), (II'c), (IId), (II'd) e respectivos racematos (IIc, II'c) e (IId, II'd), inibem fortemente nas faixas micro e submicromolares CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e as correntes de HERG e são altamente citotóxicos, comparados com metanossulfonato de safinamida (Ic) e metanossulfonato de ralfinamida (Id) com graus de pureza altos, contendo menos do que 0,03% em peso das impurezas acima referidas. Tabela 1

[00023] A Tabela 2 apresenta resultados comparativos (IC50) sobre a inibição do citocromo CYP3A4 empregando-se amostras de metanossulfonatos de safinamida e ralfinamida altamente puros que contêm menos do que 0,03% em peso das impurezas acima referidas em comparação com as mesmas amostras de safinamida e ralfinamida altamente puras dopadas com 0,3% em peso da impureza (IIc) e (IId), respectivamente.

[00024] Quando 0,3% em peso das impurezas (IIc) e (IId) são adicionados a metanossulfonatos de safinamida e ralfinamida altamente puros, uma diminuição significante em IC50 em CYP3A4 é observada em ambos os casos significando que as impurezas contribuem para uma forte inibição da atividade enzimática.Tabela 2

[00025] Como mostrado na Tabela 3 a impureza (IIc) aumenta, a partir de 3 mg/Kg ip, a mortalidade no teste de Eletrochoque Máximo (MES) em camundongos sem qualquer atividade farmacológica, isto é, proteção de convulsões.Tabela 3

[00026] A Tabela 4 informa que a impureza (IId), quando administrada p.o. a 10 e 20 mg/Kg, no teste de Eletrochoque Máximo (MES) não protege os camundongos de convulsões se comparado com as mesmas doses de metanossulfonato de ralfinamida.Tabela 4

[00027] Com base em todos estes dados, as impurezas (IIc), (II'c), (IId) e (II'd), e as respectivas misturas racêmicas (IIc, II'c) e (IId, II'd) que estão presentes em quantidade indesejável em safinamida, ralfinamida, seus isômeros d R e as respectivas misturas racêmicas respectivamente, sintetizadas com o processo descrito em WO 90/14334 e por Pevarello e outros em J. Med. Chem, 1998, 41, 579590, ou em WO2006/027052, apresentam in vitro algumas características indesejáveis, tais como toxicidade celular, forte inibição de alguma isoforma de CYP 450, bloqueio de canal de HERG e nenhuma atividade protetora dentro em um modelo "in vivo" de epilepsia.

[00028] Um dos aspectos importantes de CYP é a variação entre diferentes grupos de população. Variações no metabolismo de fármaco são de grande importância em estudos clínicos. Variação considerável na atividade enzimática de CYP3A4 e CYP2D6 foi demonstrada entre grupos étnicos diferentes e até mesmo entre indivíduos diferentes no mesmo grupo étnico. A diferença na atividade de CYP entre indivíduos varia significativamente, dependendo de isoenzimas diferentes. Mudanças no nível de expressão de CYP de indivíduos diferentes podem causar variações no metabolismo de fármaco. Mais importantemente, o polimorfismo também pode resultar em variantes de enzima de CYP com atividade enzimática mais baixa ou mais alta que conduz a variações no metabolismo de fármaco. O polimorfismo de CYP2D6 é um tópico bem estudado no metabolismo de fármaco. Em estudos clínicos, variações pronunciadas entre indivíduos foram primeiro constatadas no metabolismo de fármacos anti-hipertensivos e antiepilépticos. A eliminação de fármacos metabo- lizados de CYP2D6 é mais lenta naqueles indivíduos que transportam alelos de CYP2D6 defeituosos. Indivíduos com metabolismo lento são classificados como maus metabolizadores (PM), enquanto indivíduos cataliticamente competentes são chamados metabolizadores extensivos (EM). A incidência do fenótipo de PM em população de origem racial diferente varia: aproximadamente 5 a 10% de caucasianos são do fenótipo de PM, mas somente 1% em população asiática. CYP2C19 é outra isoforma polimórfica importante que tem implicações clínicas.

[00029] Levadas em consideração estas observações, um composto que não interfere com isoformas de CYP450 (nem inibição nem indução) tem um risco muito baixo quanto a interações de fármaco-fármaco na prática clínica e pode ser simplesmente e seguramente prescrito por médicos.

[00030] Em particular, fármacos que não interferem com os citocromos do sistema CYP450 são particularmente indicados para o tratamento terapêutico de indivíduos que estão classificados como maus metabolizadores (PM) ou para o tratamento terapêutico de pacientes que estão simultaneamente adotando outros fármacos os quais se sabe que interferem com os referidos citocromos, tais como cetoconazol, terfenadina, eritromicina, miconazol, propanolol e quinidina, e/ou sabe-se que têm propriedades de bloqueio do canal de HERG.

[00031] De acordo com a prática clínica comum, metanossulfonatos de safinamida e ralfinamida (Ic) e (Id) são normalmente administrados ao paciente com necessidade dos mesmos durante um período longo de tempo, subdivididos em várias doses diárias. Isto é particularmente o caso de aplicações terapêuticas em que a doença a ser tratada é: doença de Parkinson, doença de Alzheimer e síndrome das pernas inquietas (para o uso de safinamida) ou dor crônica ou neuropática, distúrbios cardiovasculares ou inflamatórios (para o uso de ralfinamida). Embora a dosagem diária possa variar de acordo com as condições e necessidades específicas dos pacientes, a dosagem diária de metanos- sulfonato de safinamida normalmente pode variar de 10 mg/dia a 800 mg/dia, enquanto a dosagem diária de metanossulfonatos de ralfinamida normalmente pode variar de 10 mg/dia a 1g/dia. Sob estas condições, e em consideração aos dados informados acima, é altamente aconselhável manter o nível das impurezas (IIa) e (IIb) ou os sais das mesmas, em particular os sais de metanossulfonato (IIc) e (IId) nas formas de dosagem farmacêuticas de safinamida e ralfinamida, ou os sais dos mesmos, tão baixas quanto possível, em todo caso menores do que 0,03%, de preferência menores do que 0,01% em peso em relação à quantidade de, respectivamente, safinamida e ralfinamida, ou os sais das mesmas, em particular os sais de metanossulfonato.

[00032] As mesmas considerações aplicam-se aos enantiômeros R de safinamida e ralfinamida (I'a) e (I'b), a respectiva mistura racêmica (Ia, I'a) e (Ib, I'b) e os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis com referência às respectivas impurezas (II'a), (II'b), as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b) e os sais das mesmas com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

[00033] Investigações e estudos experimentais executados pelos inventores mostraram que safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R, as respectivas misturas racêmicas ou os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, quando preparados de acordo com os métodos da técnica anterior contêm uma quantidade das respectivas impurezas (IIa), (IIb), seus enantiômeros R (II'a) e (II'b), as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b), ou os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, (tais como (IIc), (IId), (II'c) e (II'd) ou as respectivas misturas racêmicas (IIc, II'c) e (IId, II'd)) que é maior do que 0,03% em peso. Por esse motivo, os produtos acima referidos são inadequados para aplicações terapêuticas amplas e seguras. Em particular, preparações farmacêuticas que contêm safinamida, ralfinamida, o respectivo enantiômero R (I'a) ou (I'b), a respectiva mistura racêmica (Ia, I'a) e (Ib, I'b) ou o sal dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que o conteúdo das respectivas impurezas (IIa), (IIb), (II'a), (II'b), sua mistura racêmica (IIa, II'a) e (IIb, II'b), ou os sais das mesmas com ácidos farmaceuticamente aceitáveis não é menor do que 0,03%, de preferência do que 0,01%, em peso em relação às substâncias terapeuticamente ativas acima referidas, não são adequadas para uso como medicamentos em grupos particulares de pacientes como descrito acima.

[00034] Em particular, preparações farmacêuticas que contêm safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R (I'a) ou (I'b) ou as respectivas misturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b), ou o sal do mesmo com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que o conteúdo das respectivas impurezas (IIa), (IIb), (II'a), (II'b), as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b), ou os sais das mesmas com ácidos farmaceuticamente aceitáveis não é menor do que 0,03%, de preferência do que 0,01%, em peso em relação às substâncias ativas referidas acima, não são adequadas para uso no tratamento terapêutico de uma população ampla de pacientes incluindo aqueles indivíduos que estão classificados como maus metabolizadores (PM) ou que estão adotando simultaneamente outros fármacos os quais sabe-se que interferem com os citocromos do sistema de CYP 450.

[00035] Neste relatório descritivo e reivindicações, os valores dos limites acima indicados, a menos que de outra forma especificados, devem ser entendidos como expressando a relação em porcentagem em peso das "substâncias ativas", isto é, o conteúdo eficaz daimpureza toxicologicamente ativa (IIa), (IIb), (II'a), (II'b), ou asrespectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b) medido em relação ao conteúdo eficaz da substância terapeuticamente ativa (Ia), (Ib), (I'a), (I'b) ou as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b).

[00036] As expressões tais como "pureza alta", "grau de pureza alto", "pureza química alta", "altamente puro" etc, quando referidas à safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R, as respectivas misturas racêmicas, ou os sais dos mesmos com ácidos farmacêutica-mente aceitáveis, nesta descrição e reivindicações identificam produtos que contêm não menos do que 98,5 porcento (avalidos como porcentagem em área através de métodos de HPLC) de safinamida (Ia), ralfinamida (Ib), os respectivos enantiômeros R (I'a) e (I'b), as respectivas misturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b) ou os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis em que o conteúdo da respectiva impureza (IIa), (IIb), (II'a), (II'b), as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b), ou os sais das mesmas com ácidos farmaceuticamente aceitáveis é menor do que 0,03, de preferência menor do que 0,01 porcento, em peso (referido às "substâncias ativas") determinado através de métodos de HPLC.

[00037] Outras impurezas, dificilmente detectáveis, derivam das quantidades muito pequenas de benzila, cloreto de 2- e 4-fluorobenzila e de cloreto de 3- e 4-fluorobenzila que estão contidas nos cloreto de 3-fluorobenzila e cloreto de 2-fluorobenzila comercialmente disponíveis respectivamente, empregados para a síntese de intermediários de 4- (3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) e 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) para a preparação de, respectivamente, compostos (Ia), (Ib), (I'a), (I'b) (Ia, I'a) e (Ib, I'b) e seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

[00038] Analogamente, as expressões acima mencionadas, "pureza alta", "grau de pureza alto", "pureza química alta", "altamente puro", quando referidas aos intermediários de 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)bem- zaldeído (IVa) e (IVb), identificam produtos que contêm não menos do que 98,5 porcento (avaliados como porcentagem em área através de métodos de GC) de cada um dos compostos acima mencionados e em que o conteúdo da respectiva impureza di-benzilada (VIa) ou (VIb) é menor do que 0,03 porcento, de preferência menor do que 0,01 porcento em peso (avaliado através de métodos de GC).

[00039] O processo descrito nesta invenção, reduzindo fortemente as impurezas, fornece produtos com pureza química alta e perfil biológico mais seguro.

[00040] De acordo com o processo descrito na presente invenção safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R (I'a) e (I'b), as respectivas misturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b) e os sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em particular com ácido metanossulfônico, são obtidos com altas produções e pureza alta onde o conteúdo das respectivas impurezas (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzi-lamino]propanamida (IIa), (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4- (2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIb), os respectivos enantiô- meros R (II'a) e (II'b), as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b) e o sal dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em particular com ácido metanossulfônico (genericamente denominados "derivados de dibenzila") é menor do que 0,03%, de preferência do que 0,01% (em peso), referido às "substâncias ativas."

[00041] Um objetivo adicional desta invenção é fornecer safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R, as respectivas misturas racêmicas ou os sais dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, com um alto grau de pureza, em particular com um conteúdo dos respectivos derivados de dibenzila da fórmula (IIa), (IIb) (II'a), (II'b), suas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b), ou os sais dos mesmos com um ácido farmaceu- ticamente aceitável, por exemplo o ácido metanossulfônico, menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% em peso (referido às "substâncias ativas") que é adequado para seu uso seguro como medicamento.

[00042] Outro objetivo desta invenção é fornecer formulações farmacêuticas que compreendem safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R (I'a) e (I'b), as respectivas misturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b) ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, como os agentes ativos em que o conteúdo dos respectivos derivados de dibenzila (IIa), (IIb), seus enantiômeros R (II'a) e (II'b), as respectivas misturas racêmicas (IIa, II'a) e (IIb, II'b) ou o sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo ácido metanossulfônico, é menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% em peso (referido às "substâncias ativas").

[00043] Mais particularmente, de acordo com uma modalidade preferida desta invenção, o processo aqui descrito permite a produção de um medicamento que contém altamente puros (i) safinamida, seu enantiômero R (I'a), sua mistura racêmica ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, ou (ii) ralfinamida, seu enantiômero R (I'b), sua mistura racêmica (IIa, II'a) e (IIb, II'b) ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, para o tratamento de, respectivamente, (i) epilepsia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, depressão, síndrome das pernas inquietas, dor e enxaqueca, ou (ii) condições de dor que incluem dor crônica e neuropática, enxaqueca, transtornos bipolares, depressões, distúrbios cardiovasculares, inflamatórios, urogenitais, metabólicos e gastrointestinais, sob condições que não interferem com os citocromos do sistema CYP450, em particular CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 e não exibem propriedades de bloqueio do canal de HERG.

[00044] Além disso, de acordo com uma modalidade preferidaadicional desta invenção, o processo aqui descrito permite apreparação de um medicamento que contém enantiômero R único de ralfinamida altamente puro, ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, para o tratamento seletivo (isto é, onde a atividade terapêutica da substância ativa que é administrada ao paciente é substancialmente livre de qualquer efeito colateral inibidor de MAO ou apresenta efeito colateral inibidor de MAO significantemente reduzido) tratamento das doenças patológicas onde o(s) mecanismo(s) de canal de sódio e/ou cálcio desempenha(m) um papel patológico que é identificado em WO 2006/027052 A2, tais como, dor, enxaqueca, processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais, distúrbios que afetam a pele e tecidos relacionados, distúrbios do sistema respiratório, distúrbios do sistema imune e endocrinológico, distúrbios gastrointestinais eurogenitais, sob condições que não interferem com os citocromos do sistema CYP450, em particular CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19,CYP2C9 e não exibem propriedades de bloqueio do canal de HERG.

[00045] Por esse motivo, o processo desta invenção permite a produção de formulações farmacêuticas que contêm safinamida, seu enantiômero R (I'a), ralfinamida, seu enantiômero R (I'b), asrespectivas misturas racêmicas (Ia, I'a) e (Ib, I'b) ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico que são adequados para o tratamento dos distúrbios acima mencionados em pacientes que são classificados como maus metabolizadores (PM) ou para o tratamento terapêutico de pacientes que estão simultaneamente adotando outros fármacos os quais se sabe que interferem com os citocromos do sistema CYP450 e/ou sabe-se que têm propriedades de bloqueio do canal de HERG.

[00046] Todas estas formulações farmacêuticas novas não foram nem sugeridas nem obteníveis aplicando-se o conhecimento farmacotoxicológico relativo a safinamida e ralfinamida nem empregando-se estes agentes ativos preparados de acordo com os métodos disponíveis no estado da técnica.

[00047] As formulações farmacêuticas acima referidas podem opcionalmente comprender um ou mais agentes ativos adicionais, além de safinamida, ralfinamida, os resptectivos enantiômeros R, as respectivas misturas racêmicas ou os sais dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, tendo o alto grau de pureza acima descrito.

[00048] Por exemplo, uma formulação farmacêutica nova útil para o tratamento adjuntivo de doença de Parkinson ou síndrome das pernas inquietas pode compreender uma ou mais agente(s) ativo(s) para a doença de Parkinson adjuntivo(s) tais como aqueles descritos em WO 2004/089353 e WO 2005/102300, de preferência um agonista de dopamina e/ou levodopa e/ou um inibidor de catecol-O-metiltransfe- rase (COMT), além de safinamida, seu enantiômero R, sua mistura racêmica, ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, obtidos de acordo com o processo desta invenção e tendo o alto grau de pureza acima referido.

[00049] Como um exemplo adicional, uma formulação farmacêutica nova de acordo com esta invenção útil para o tratamento de condições de dor, incluindo dor crônica e dor neuropática, e enxaqueca pode opcionalmente contêm um agente ativo adicional tal como gabapentina e pregabalina, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas como descrito em EP 1423168, além de ralfinamida, seu enantiômero R, sua mistura racêmica, ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, obtidos de acordo com o processo desta invenção e tendo o alto grau de pureza acima referido.

[00050] Similarmente, uma formulação farmacêutica nova de acordo com esta invenção, útil como um medicamento seletivamente ativo como modulador de canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento seletivo de doenças patológicas onde o(s) mecanismo(s) de canal de sódio e/ou cálcio desempenha(m) um papel patológico de acordo com WO 2006/027052 A2, tais como, dor, enxaqueca, processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais, distúrbios que afetam a pele e tecidos relacionados, distúrbios do sistema respiratório, distúrbios do sistema imune e endocrinológico, distúrbios gastrointestinais e de urogenitais podem opcionalmente conter um agente ativo adicional. Por exemplo, uma formulação farmacêutica para tratamento de condições de dor pode conter gabapentina ou um agente relacionado com gabapentina além do enantiômero R único de ralfinamida (I'b) ou um sal do mesmo com um ácido farmacêuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, obtidos de acordo com o processo desta invenção e tendo o alto grau de pureza acima referido.

[00051] As composições farmacêuticas que contêm safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômeros R, as respectivas misturas racêmicas, ou os sais dos mesmos com alto grau de pureza com ácidos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com esta invenção podem ser preparadas através de procedimentos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo misturando-se os compostos ativos com materiais veículo orgânicos e/ou inorgânicos farmacêuticamente e terapeuticamente inertes. As composições da invenção podem estar na forma líquida, por exemplo na forma de uma solução, suspensão, emulsão; ou na forma sólida, por exemplo comprimidos, trociscos, cápsulas, emplastros.

[00052] Adequados materiais veículo orgânicos e/ou inorgânicos farmaceuticamente e terapeuticamente inertes úteis na preparação da composição da presente invenção incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicóis, ciclodextrinas e outros mais. As composições farmacêuticas da invenção podem ser esterilizadas e podem conter, além do(s) ingrediente(s) ativo(s), componentes adicionais bem conhecidos para os versados na técnica, tais como, por exemplo, conservantes, estabilizadores, agentes umectantes ou emulsificantes, por exemplo óleo de parafina, monooleato de manida, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões e outros mais.

[00053] Um objetivo adicional desta invenção é fornecer um método para o tratamento de distúrbios do CNS, em particular epilepsia, doença de Parkinson, a doença de Alzheimer e síndrome das pernas inquietas, cujo método compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de safinamida com alto grau de pureza, seu enantiômero R, sua mistura racêmica, ou um sal da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, tendo um conteúdo dos respectivos derivados de dibenzila (IIa), (II'a), sua mistura racêmica (IIa, II'a) ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% em peso (referido às "substâncias ativas"). O referido método inclui tratamento de doença de Parkinson ou síndrome das pernas inquietas administrando-se a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da safinamida com alto grau de pureza, seu enantiômero R (I'a), sua mistura racêmica (Ia, I'a) ou um sal dos mesmos, como descrito acima, opcionalmente junto com uma ou mais agente(s) ativo(s) para doença de Parkinson como descrito em WO 2004/089353, tais como, por exemplo, um agonista de dopamina e/ou levodopa e/ou um inibidor de catecol-O-metiltransferase (COMT).

[00054] Além disso, um objetivo adicional desta invenção é fornecer um método para o tratamento de condições de dor incluindo dor crônica e dor neuropática, enxaqueca, transtornos bipolares, depressões, distúrbios cardiovasculares, inflamatórios, urogenitais, metabólicos e gastrointestinais, cujo método compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de alto grau de pureza de ralfinamida, seu enantiômero R, sua mistura racêmica, ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, que tem um teor de derivado de dibenzila (IIb), (II'b), sua mistura racêmica (IIb, II'b), ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% em peso (referido às "substâncias ativas").

[00055] O método acima referido inclui tratamento de condições de dor, compreendendo dor crônica e neuropática, e enxaqueca com ralfinamida com alto grau de pureza, seu enantiômero R, sua mistura racêmica ou um sal dos mesmos com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência ácido metanossulfônico, opcionalmente junto com gabapentina ou pregabalina.

[00056] Adicionalmente, um objetivo adicional desta invenção é fornecer um método para o tratamento seletivo de uma doença patológica em que o(s) mecanismo(s) de canal de sódio ou cálcio desempenha(m) um papel patológico, incluindo dor, enxaqueca, processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais, distúrbios que afetam a pele e tecidos relacionados, distúrbios do sistema respiratório, distúrbios dos sistemas imune e endocrinológico, distúrbios gastrointestinais e urogenitais, em que a atividade terapêutica do referido composto é substancialmente livre de qualquer efeito colateral inibidor de MAO ou apresenta efeito colateral inibidor de MAO significantemente reduzido, cujo método compreende administrar a um paciente com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de enantiômero R único de ralfinamida, (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida, ou um sal do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável, de preferência um sal com ácido metanossulfônico, que tem um teor de impureza (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (II'b), ou um sal do mesmo com um ácido farmacêuticamente aceitável, de preferência com ácido metanossulfônico, menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% (em peso), opcionalmente junto com um agente ativo adicional, por exemplo no caso do tratamento de condições de dor, gabapentina ou uma substância relacionada com gabapentina.

[00057] Os métodos acima mencionados de tratamento são particularmente úteis em pacientes afetados pelas doenças listadas acima que são classificados como maus metabolizadores (PM) ou que estão simultaneamente adotando outros fármacos os quais se sabe que interferem com os citocromos do sistema CYP450.

[00058] Nesta descrição e reivindicações, os termos "tratamento" ou "tratando" incluem prevenção, alívio e cura.

TÉCNICA ANTERIOR

[00059] Em WO 90/14334, no ensaio de Pevarello e outros em J. Med. Chem., 1998, 41, 579-590 um processo de duas etapas para a preparação de benzilóxi-benzilamino-alcanamidas é descrito: a) síntese dos 4-benziloxibenzaldeídos intermediários por O-benzilação dos correspondentes 4-hidroxibenzaldeídos com os cloretos de benzila adequadosb) alquilação redutiva de α-amino-amidas com 4-benzilóxi- benzaldeídos empregando cianoboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio como um agente redutor como esquematicamente mostrado aqui abaixoonde R representa, entre outros substituintes, 3-F e 2-F; R1 representa, entre outros substituintes, hidrogênio; R2 representa, entre outros substituintes, hidrogênio; R3 representa, entre outros substituintes, CH3; R4 e R5 representam, entre outros substituintes, hidrogênio.

[00060] Em particular, uma vez que preparação de safinamida e rafinamida esteja relacionada, a alquilação redutiva é a alquilação redutiva de L-alaninamida com 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído e 4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído respectivamente como mostrado aquiAbaixo

[00061] Em J. Med. Chem. (Pevarello e outros), 1998, 41, 579-590 produções de 45% e 60% para a preparação de metanossulfonato de safinamida e ralfinamida respectivamente, são informadas, iniciando dos (fluorobenzilóxi)benzaldeídos correspondentes.

[00062] O processo descrito em WO 90/14334 e no ensaio acima citado é o mesmo e fornece um sistema de um pote onde a iminoalquilação e a redução são feitas no mesmo reator. O aldeído adequado é adicionado tudo de uma vez a uma mistura de cloridrato de L-alaninamida, cianoboroidreto de sódio, metanol e peneiras moleculares em pó.

[00063] De acordo com Pevarello e outros, em Org. Prep. Proc. Int. 1996, 28, 179-183 (onde a síntese de alguns derivados de α-benzilaminoamida através de alquilação redutiva é descrita), uso de um α-aminoamida como cloridrato é importante para a formação do íon de imínio em vez da imina correspondente, como o íon de imínio reage mais facilmente com cianoboroidreto de sódio que com o grupo aldeído carbonila.

[00064] De acordo com os autores acima referidos, o procedimento de um pote parece evitar problemas de racemização da base de Schiff e as peneiras moleculares aceleram a reação (embora as produções sejam fracas).

[00065] O cianoboroidreto é reivindicado para ser o agente preferido utilizado, e parece que esta escolha está devido a sua seletividade (veja Review "Sodium Cyanoborohydride- A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups" - C.F. Lane, Synthesis 1975, 132-146), que o torna capaz distinguir entre a base de Schiff protonada e o aldeído de partida.

[00066] A síntese descrita no ensaio de Pevarello e outros fornece o isolamento dos produtos através de cromatografia de coluna, seguida por conversão nos sais correspondentes através de tratamento com ácidos. Nenhuma informação é fornecida sobre a pureza enantiomérica e/ou química de ambas safinamida e ralfinamida e/ou seus sais.

[00067] O método descrito na técnica anterior sofre de muita desvantagem, que limita seu uso em ampla escala; aqui abaixo alguns exemplos das referidas desvantagens são listados:- formação de cianeto e cianoderivados;- uso de peneiras moleculares em pó que são fisicamente mutáveis e caras;- rendimentos geralmente menores do que 70%;- produtos de reação de baixa pureza e difícil purificar- uso de quantidades grandes do solvente (cerca de 5 L a 7 L por mol) empregado na reação de alquilação redutiva resultando em baixa concentração de produto final na mistura reacional final (cerca de 4 - 6% peso/volume);- isolamento do produto de reação por cromatografia de coluna, que é considerado um método de isolamento problemático e caro quando preparações de grandes escalas de agentes ativos através de síntese química são envolvidas.

[00068] O procedimento para a produção de (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b) descrito em WO 2006/027052 A2 está baseado na redução com boroidreto de sódio do produto resultando da reação de cloridrato de (R)-alaninamida com 4- (2-fluorobenxilóxi)benzaldeído (nenhum dado relativo ao grau de pureza deste reagente é dado) e trietilamina em metanol seco na presença de peneiras moleculares durante 4 horas. Nenhum dado relativo à pureza do composto final obtido é dado. Também neste caso, as desvantagens do procedimento, quando aplicadas a preparações de grande escala, são o uso de peneiras moleculares em pó ou em péletes, o uso de grandes quantidades de solvente, e, apesar das operações de purificação, a presença no produto final (I'b) da impureza não desejável (II'b) em uma quantidade maior do que 0,03% em peso que torna a substância ativa (I'b) obtida pelo referido método inadequado para um uso terapêutico com nenhum ou baixo risco de efeitos colaterais devido à interferência com os citocromos do sistema de CYP 450. O baixo grau de pureza e os baixos rendimentos (30% - 32%, molar) do produto final do processo descrito em WO2006/027052 foram demonstrados por várias reproduções emdiferentes escalas do processo descrito neste, um exemplo representativo de que é descrito no Exemplo 23,3 deste pedido.

[00069] Uma das principais características que distinguem o processo descrito em WO 2006/027052 do processo desta invenção e que foi encontrado para ser responsável das produções notavelmente baixas do referido processo da técnica anterior é que a quantidade do solvente orgânico (metanol) que é empregada no referido processo em relação à quantidade molar da base de Schiff é da ordem de cerca de 5 L por mol da base de Schiff. Foi descoberto agora que estas condições causam o aumento de impurezas indesejáveis no produto final, derivando das espécies envolvidas no equilíbrio entre a base de Schiff e seus precursores tais como o mesmo aldeído de partida, seus acetais e aminoacetais.

[00070] Os exemplos ilustrativos que seguem esta descrição, confirmam que os produtos obtidos de acordo com os métodos descritos na técnica anterior contêm uma quantidade das impurezas (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (II'a), (II'b), (II'c), (II) (IIa, II'a), (IIb, II'b), (IIc, II'c) ou (IId, II) que é maior do que 0,03% em peso em relação as respectivas substâncias terapeuticamente ativas (Ia), (Ib), (Ic), (Id, (I'a), (I'b), (I'c), (I), (Ia, I'a), (Ib, I'b), (Ic, I'c) ou (Id, I'd). Além disso, mostra que é difícil eliminar a referida impureza presente na safinamida de produto final, ralfinamida, o respectivo enantiômero Rs, as misturas racêmicas respectivas, ou seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, empregando métodos de purificação geralmente conhecidos baseados na cristalização de solventes ou cromatografia que, em todo caso, implica uma redução de produções.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00071] O objeto desta invenção é um método para preparação de composto de 2-[4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida de grau pureza elevada selecionado de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (safinamida, Ia), (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (ralfinamida, Ib)os respectivo enantiômero Rs (I'a) e (I'b), as misturasracêmicas respectivas (Ia, I'a) e (Ib, I'b), e os sais dos mesmos comácidos farmaceuticamente aceitáveis em que safinamida, ralfinamida, o respectivo enantiômero R (I'a) ou (I'b), ou a mistura racêmica respectiva (Ia, I'a) e (Ib, I'b) ou um sal do mesmo com um ácidofarmaceuticamente aceitável tem um conteúdo da impurezarespectiva, (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilami- no]propanamida (IIa), (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIb),o respectivo enantiômero R (II'a) ou (II'b), ou a mistura racêmica respectiva (IIa, II'a) ou (IIb, II'b) ou um sal do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável, que é menor do que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% (em peso), caracterizado em que um intermediário de base de Schiff de fórmula (IIIa), (IIIb) o respectivo enantiômero R (III'a) ou (III'b) ou a mistura racêmica respectiva (IIIa, III'a) ou (IIIb, III'b) que é obtido por uma reação de iminoalquilação de 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído com L-alaninamida ou D-alaninamida ou sua mistura racêmica, após conclusão da reação de iminoalquilação ser submetida a uma reação de redução com um agente redutor selecionado de boroidreto de sódio e boroidreto de potássio em uma quantidade selecionada de um solvente orgânico selecionado de (C1-C5) alcanóis inferiores ou uma mistura dos mesmos, opcionalmente com uma pequena quantidade de água, em que a relação do solvente orgânico para a base de Schiff permite a formação e a presença durante uma porção substancial do curso da reação de redução de uma suspensão da base de Schiff na solução saturada da base de Schiff no mesmo solvente orgânico e faixas de 0,5 L a 3,0 L, de preferência de 0,7 L a 2,5 L, mais de preferência de 0,8 L a 2,0 L por cada mol de base de Schiff, por meio de que safinamida, ralfinamida, o respectivo enantiômero R (I'a) ou (I'b) ou a mistura racêmica respectiva (Ia, I'a) ou (Ib, I'b) é obtido em uma forma base livre e, opcionalmente, convertendo a referida forma de base livre em um sal do mesmo com um ácido farmaceuticamente aceitável.

[00072] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, o método é também caracterizado pelo fato de que o material de partida de 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído empregado para a geração do intermediário de base de Schiff (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b) ou a mistura racêmica respectiva (IIIa, III'a) ou (IIIb, III'b) tem um teor de 3-(3- ou 2- fluorobenzil)-4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído impureza menor que 0,03%, de preferência menor do que 0,01% em peso.

[00073] As fórmulas (IIIa) e (IIIb) como representadas nesta descrição e reivindicações identificam o intermediário de base de Schiff em ambas configurações E e Z.

[00074] De acordo com uma modalidade preferida desta invenção, o objeto de processo da presente invenção envolve as três etapas seguintes:a) preparação do material de partida de 4-(3- ou 2- fluorobenzilóxi)benzaldeído altamente puro através de O-benzilação de 4-hidroxibenzaldeído com derivados da fórmula geral seguinte 3- ou 2- F-C6H4-CH2-Y (Va) ou (Vb), em que Y é um grupo de partinda (Cl, Br, I, OSO2CH3 etc.); esta O-benzilação é reealizada sob condições que são altamente seletiva para O-alquilação e produz 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído ou 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído de pureza elevada;b) Formação completa do intermediário de base de Schiff por condensação do material de partida de 4-(3- ou 2- fluorobenzilóxi)benzaldeído com L-alaninamida, D-alaninamida ou sua mistura racêmica na forma de base ou sal sem qualquer uso de peneiras moleculares;c) Tratamento da base de Schiff com um sistema de redução selecionado de boroidreto de sódio e boroidreto de potássio na presença de um solvente orgânico selecionado de (C1-C5) alcanóis em uma relação adequada para a base de Schiff permitindo a presença simultânea da base de Schiff em forma sólida e de uma solução saturada da base de Schiff no referido solvente (isto é uma suspensão da base de Schiff em uma solução saturada da base de Schiff no referido solvente orgânico) durante uma porção substancial do curso da reação de redução para obter, após elaboração e cristalização, respectivamente, safinamida, ralfinamida, o respectivo enantiômero Rs ou a mistura racêmica respectiva em produção muito alta e com a pureza química definida acima; e, opcionalmente, preparação dos sais dos mesmos com ácidos farmaceuticamente aceitáveis através de procedimentos de salificação comuns.

[00075] Ácidos farmaceuticamente aceitáveis são, por exemplo, selecionados de ácidos nítricos, clorídrico, bromídricoo, sulfúrico, perclórico, fosfórico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico, acético, trifluoroacético, propriônico, glicólico, láctico, oxálico, malônico, málico, maléico, tartárico, cítrico, benzoico, cinâmico, mandélico e salicílico.

SÍNTESE DO MATERIAL DE PARTIDA DE 4-(3- ou 2- FLUOROBENZILÓXI)BENZALDEÍDO

[00076] De acordo com os métodos conhecidos, o material de partida de (fluorobenzilóxi)benzaldeídos necessário para a preparação dos intermediário de base de Schiffs (IIIa), (IIIb), (III'a), (III'b), e as misturas racêmicas respectivas (IIIa, III'a) e (IIIb, III'b), que são empregados para a síntese de, respectivamente, safinamida, ralfinamida, o respectivo enantiômero Rs e as misturas racêmicas respectivas de acordo com esta invenção, são obtidos por benzilação de 4-hidroxibenzaldeído em um meio básico. A benzilação de sais de fenol, que são nucleófilos ambidentes, produz dois produtos diferentes, isto é os derivados de O- alquilado desejados e os derivados de C-alquilado não desejáveis.

[00077] Foi eficazmente constatado que a fluorobenzilação de 4- hidroxibenzaldeído com cloreto de 3-fluorobenzila, realizado de acordo com a técnica anterior, produz os 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) como o produto principal junto com 3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIa) que deriva da alquilação de ambos os grupos hidróxi na posição 4 e o átomo de carbono na posição 3 do 4-hidroxibenzaldeído. O mesmo acontece na fluorobenzilação de 4- hidroxibenzaldeído com cloreto de 2-fluorobenzila de acordo com o esquema seguinte:

[00078] A redução de uma base de Schiff formada por iminoalquila- ção de 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído com L - ou D- alaninamida ou a mistura racêmica do mesmo com um com um material de partida de aldeído que contém a impureza di-alquilada produz um produto final de fórmula (Ia), (Ib), (I'a), (I'b) ou a mistura racêmica respectiva (Ia, I'a) ou (Ib, I'b) que também é impuro do composto di-alquilado respectivo, o derivado de di-benzila, (IIa), (IIb), (II'a), (II'b) ou a mistura racêmica respectiva (IIa, II'a) ou (IIb, II'b), ou como uma base livre ou um composto salificado, de preferência com ácido metanossulfônico, (IIc), (IId), (II'c), (II'd) ou a mistura racêmica respectiva (IIc, II'c) ou (IId, II), como mostrado no esquema seguinte que mostra a produção das impurezas de dibenzilato (IIc) e (IId)relacionado a, respectivamente, safinamida e ralfinamida.legenda: Agente redutor

[00079] De um modo análogo são produzidos os respectivos enantiômero R (II'c), (II'd) e as misturas racêmicas respectivas. Outro ácidos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo ácido nítrico, clorídrico, bromídricoo, sulfúrico, perclórico, fosfórico, metanossulfônico, p-toluenossulfônico, acético, trifluoroacético, propiônico, glicólico, láctico, oxálico, malônico, málico, maléico, tartárico, cítrico, benzoico, cinâmico, mandélico e salicílico podem ser empregados no em vez do ácido metanossulfônico preferido.

[00080] O derivado mono-alquilado (safinamida, ralfinamida, os respectivos enantiômero Rs e as misturas racêmicas respectivas) e as impurezas di-alquiladas correspondentes têm propriedades químico- físicas similares e isto faz difícil a purificação de safinamida e ralfinamida com métodos tradicionais.

[00081] Além disso os métodos de benzilação conhecidos, e entre eles fluorobenzilação, sofre destas desvantagens adicionais:1) o uso de um álcool inferior como um solvente; em condições básicas, o solvente, por exemplo metanol, pode agir como um reagente nucleofílico e produz, com o cloreto de 3 - ou 2-fluorobenzila uma certa quantidade de metil-fluorobenzil-éter;2) a extração do produto final com um solvente orgânico de água imiscível é possível somente após o solvente de reação alcoólico ter sido eliminado da mistura reacional.

[00082] Foi constatado agora que empregando os referidos métodos de técnica anteriores acima, afim de obter um produto final de fórmula (Ia), (Ib), (I'a), (I'b) ou a mistura racêmica respectiva (Ia, I'b) ou (Ib, I'b) em que o conteúdo da impureza (IIa), (IIb), (II'a), (II'b) ou a mistura racêmica respectiva (IIa, II'a) ou (IIb, II'b) é menor do que 0,03% (em peso), é necessário para purificar drasticamente o intermediário 4-(3-fluorobenzil- óxi)benzaldeído (IVa) ou 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) para reduzir o conteúdo das respectivas impurezas de fórmula (VIa) e (VIb).

[00083] A referida purificação é de preferência realizada submetendo os produtos de reação a cristalização, mais preferivelmente adicionando a uma solução do composto bruto (IVa) ou (IVb) em um solvente orgânico inerte um miscível não solvente orgânico inerte. O solvente orgânico inerte é selecionado de preferência dos hidrocarbonetosaromáticos e, mais preferivelmente, é tolueno. O miscível não solvente orgânico inerte é selecionado de preferência dos hidrocarbonetosalifáticos inferiores, mais preferivelmente é n-hexano. Um procedimento de cristalização adicional pode consistir dissolvendo os compostos (IVa) ou (IVb) acima referidos em um solvente quente, por exemplo Ciclo- hexano ou um éter de di(C3-C4)alquila, tal como éter de di-isopropila ao refluxo, e em seguida resfriando a solução para a temperatura ambiente, de preferência a 10 a 15°C, mais de preferência, com indução de cristalização por adição de cristais puros do composto puro (IVa) ou (IVb).

[00084] De acordo com um aspecto desta invenção, o material de partida de 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído necessário para a preparação dos intermediários de base de Schiff é obtido através de uma reação entre agente de alquilação de fórmula (Va) ou (Vb) (veja o esquema abaixo onde o átomo F está na posição 2 ou 3 e Y é um grupo de partida tal como, por exemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2C6H4-pCH3, etc.) e 4-hidroxibenzaldeído, que é executado sob condições de transferência de fase. Sob as referidas condições os correspondentes 4-(3 - ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeídos são obtidos em produções elevadas e com nível muito baixo de impurezas de C,O- bis-alquilado, de preferência, depois da cristalização.

[00085] Esta fluorobenzilação nova de 4-hidroxibenzaldeído sob condições de transferência de fase podem ser feitas ambas em um sistema sólido/líquido onde na fase orgânica líquida os reagentes e o catalisador de transferência de fase são dissolvidos e a fase sólida é constituída pela base inorgânica ou o sal de 4-hidroxibenzaldeído (possivelmente gerado in situ de 4-hidróxi-benzaldeído e a própria base inorgânica), e em um sistema líquido/líquido orgânico/aquoso onde a base inorgânica é dissolvida na fase aquosa.

[00086] Um sistema preferido é o sistema sólido/líquido em que a base inorgânica é selecionada de preferência de Na2CO3, K2CO3, KOH e NaOH.

[00087] Os solventes orgânicos empregados na reação, ambos no caso do sistema líquido/líquido e do sistema sólido/líquido, podem ser éteres de dialquila tais como, por exemplo, éter de di-terc-butila, éter de etil-terc-butila, ou hidrocarbonetos aromáticos tais como, por exemplo, tolueno, etilbenzeno, isopropilbenzeno e xilenos. Todos estes solventes podem ser recuperados facilmente por destilação.

[00088] Os catalisadores de transferência de fase empregados podem ser sais de amônio ou fosfônio quaternário tais como, por exemplo, brometo de amônio de tetrabutila, brometo de amônio de tetradeciltrimetila, brometo de fosfônio de hexadeciltributila, cloreto de amônio de tricaprililmetila (Aliquat), cloreto de (C8-C10)amônio de metiltrialquila (Adogen), o brometo de amônio de tetradeciltrimetila sendo o preferido.

[00089] Também polietilenoglicóis de peso molecular inferior podem ser empregados como catalisadores de transferência de fase tais como, por exemplo, PEG-200 (CAS 25322 - 68-3) ou PEG-400 (CAS 25322-68-3).

[00090] A quantidade de catalisador de transferência de fase empregada está entre 0,02 - 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldeído, de preferência entre 0,1 - 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldeído tal como, nestas condições, a quantidade das impurezas C,O-bis-fluorobenzi- ladas podem resultar ser menor do que 0,03%, de preferência igual a 0,01% ou menor em peso.

[00091] A relação entre os agentes de alquilação da fórmula (V) e 4-hidroxibenzaldeído é compreendida entre 0,6 e 1,5, o preferido sendo entre 0,9 e 1,1.

[00092] A temperatura de reação é compreendida entre 60°C e 160°C, o intervalo preferido sendo entre 80°C e 120°C.

[00093] O tempo de reação é geralmente compreendido entre 4 e 8 horas.

[00094] As produções de reação são muito altas, como uma regra, mais que 90%.

[00095] A produtividade de reação, isto é a concentração dos produtos de reação na mistura reacional é muito alta na condição de reação descrita, normalmente é maior ou igual a 25% (peso/volume).SÍNTESE DE SAFINAMIDA E RALFINAMIDA SEUS R- ENANTIÔMEROS E DAS MISTURAS RACÊMICAS RESPECTIVAS POR REDUÇÃO DAS BASES DE SCHIFF FORMADAS POR REAÇÃO DE 4-(3- ou 2-BENZILÓXI)BENZALDEÍDO COM L- ALANINAMIDA OU D-ALANINAMIDA OU SUA MISTURA RACÊMICA E OS SAIS DOS MESMOS

[00096] O processo, objeto da presente invenção, compreende duas etapasa) formação completa do intermediário de base de Schiffb) redução da base de Schiff com um agente redutor selecionado de boroidreto de sódio e boroidreto de potássio

[00097] As duas etapas podem ser executadas em sequência no mesmo reator (reação de um pote) ou com, ou sem, isolamento da base de Schiff, em ambos os casos com produções altas.

[00098] A formação dos intermediários de base de Schiff envolve a condensação do 4-(3-ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído com L- alaninamida, D-alaninamida, ou sua mistura racêmica ou um sal do mesmo com um ácido ("composto de alaninamida"), de preferência um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, bromídricoo, sulfúrico, metanossulfônico, etc.. Uma mistura racêmica de 4-(3 - ou 2-benziló- xi)benzilaminopropanamida é obtida quando alaninamida racêmica é empregada em vez de seu L- ou D-enantiômero.

[00099] No caso de isolamento da base de Schiff, as condições experimentais aplicadas para sua formação permitem obter o a base de Schiff isolada na forma de um precipitado em produções altas e forma muito pura.

[000100] A preparação da base de Schiff é executada adequadamente em um solvente prótico orgânico que deve ser inerte vs. os reagentes e os produtos e também inerte vs. as condições de redução da dupla ligação imínica. Se desejado realizar a etapa de redução sucessiva no mesmo meio de reação, solventes adequados são, por exemplo, (C1-C5) alcanóis inferiores, de preferência metanol, etanol e isopropanol.

[000101] A formação do intermediário de base de Schiff deve estar completa e este é um fator relevante para obter produções altas na etapa de redução subsequente. De acordo com um método de realização do processo desta invenção o intermediário de base deSchiff (IIIa), ou (IIIb)o respectivo enantiômero R (III'a) ou (III'b), ou a misturaracêmica respectiva, sendo o resultado da reação de condensação entre os 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído e L-alaninamida, D- alaninamida ou sua mistura racêmica é isolada antes de executar a redução da dupla ligação imínica.

[000102] Alternativamente, pode-se favorecer a conclusão da reação de iminoalquilação operando sob tais condições como para causar a precipitação do intermediário de composto imino (IIIa), (IIIb), o respectivo enantiômero R (III'a) ou (III'b), ou a mistura racêmica respectiva (IIIa, III'a) ou (IIIb, III'b), no solvente de reação e em seguida submeter a suspensão contendo o referido intermediário de derivado de imino para a etapa de redução.

[000103] A relação entre L-alaninamida, D-alaninamida ou sua mistura racêmica (base ou sal) e 4-(3 - ou 2 - fluorobenzil-óxi)benzaldeído pode ser 1:1 mas também um excesso de 10% de composto de alaninamida pode ser vantajosamente empregado.

[000104] O composto de alaninamida ou pode ser introduzido ou como uma base livre ou como um sal de adição de ácido do mesmo. De preferência, é introduzido na mistura reacional como um sal, mais de preferência como o sal de cloridrato, junto com a quantidade estequiométrica de uma base, de preferência uma amina terciária tal como, por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina.

[000105] A temperatura de reação na preparação da base de Schiff é compreendida entre 0°C e 60°C, de preferência entre 20°C e 30°C.

[000106] O tempo de reação normalmente é compreendido entre 1 hora e 15 horas, de preferência entre 2 e 6 horas.

[000107] Sob certas condições, quando D - ou L-alaninamida é empregado como uma base livre e o tempo de reação de iminoalquilação excede 8 horas, a base de Schiff resultante pode sofrer racemisação no centro quiral. Isto é particularmente verdade quando a base de Schiff não cristalizar durante a reação de iminoalquilação.

[000108] A redução da base de Schiff com o agente redutor selecionado de boroidreto de sódio e boroidreto de potássio é iniciada somente quando a formação da base de Schiff é completada: se ela é iniciada antes, reações secundárias tornam-se importantes, às vezes prevalecentes, com perda em rendimentos e pureza. Uma destas reações secundárias, a mais importante, causa a formação de alcoóis benzílicos por redução do grupo carbonila de (fluorobenzilóxi)bem- zaldeído de escolha.

[000109] A conclusão da formação da base de Schiff pode ser mantida sob controle por métodos analíticos conhecidos na técnica, por exemplo por análise quantitativa de GC de licores mãe.

[000110] A redução da base de Schiff é a etapa mais importante do processo desta invenção e seu desempenho requer algumas condições específicas.

[000111] O agente redutor de boroidreto de sódio ou potássio é empregado em uma quantidade molecular que varia de 0,5 a 1,4 em relação à base de Schiff.

[000112] Uso de boroidreto de sódio é preferido devido a sua disponibilidade comercial e custo. A reação normalmente é executada em um solvente que pode ser o mesmo solvente em que a base de Schiff está presente na forma de uma suspensão após a reação de condensação com alaninamida ser completada. Um (C1-C5) alcanol inferior, tal como metanol, etanol, 1-propanol e 2-propanol, de preferência metanol normalmente é empregado como um solvente de reação em tal caso. Alternativamente, quando a base de Schiff é isolada do meio de reação (por exemplo por filtragem ou centrifugação) o produto de base de Schiff isolado é adicionado à quantidade selecionada de um solvente orgânico, de preferência um solvente orgânico prótico tal como um (C1-C5)alcanol inferior, de preferência metanol, ou uma mistura do referido solvente orgânico prótico, opcionalmente na presença de uma quantidade pequena de água (de preferência, menor que 1,5 porcento em peso em relação à quantidade do solvente orgânico).

[000113] Se a reação de condensação do 4-(3- ou 2-fluorobenzi- lóxi)benzaldeído com o composto de alaninamida é executada introduzindo este último na mistura reacional como um sal com um ácido, então a adição de uma quantidade adequada de uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio, (C1-C4)alquilaminas terciárias, pirrolidina, 4-metilmorfolina e outros mais é feita para ajustar o valor de pH entre 7 a 9. Se, ao término da reação de iminoalquilação o valor do pH da mistura reacional diminuir abaixo deste intervalo, uma adição adicional de uma quantidade adequada da base mencionada acima é feita para a mistura reacional contendo a Bases de Schiff, a fim de reajustar o pH ao valor acima antes de qualquer adição do agente redutor de boroidreto de potássio ou sódio é feita.

[000114] O agente redutor de boroidreto de potássio ou sódio normalmente é adicionado à mistura da base de Schiff e o solvente de reação em várias porções subdivididas (normalmente em 15 a 20 porções) em uma forma sólida, tal como um pó ou cristais finos sob condições controladas durante o curso da reação.

[000115] Alternativamente, o boroidreto de sódio ou potássio é adicionado em porções ou gotejando na mistura reacional na forma de uma solução metanólica estabilizada por adição de hidróxido de sódio (normalmente aproximadamente 15 porcento em peso de hidróxido de sódio em relação ao boroidreto de sódio) ou hidróxido de potássio.

[000116] De acordo com um método preferido de realização da redução da base de Schiff, a solução metanólica estabilizada de boroidreto de sódio ou potássio é adicionada em 15 a 25 porções ou por gotejamento durante 1 a 2 horas à mistura reacional contendo a base de Schiff e a quantidade selecionada do solvente de reação, de preferência metanol.

[000117] A fim de realizar a etapa de redução sob condições em que a relação do solvente selecionado para a base de Schiff permite presença simultânea de uma solução saturada da base de Schiff no referido solvente e da base de Schiff na forma sólida em que a quantidade da base de Schiff da fase de solvente é maximizada, a quantidade do solvente empregada deve ser adequadamente selecionada.

[000118] Por conseguinte, a quantidade total do solvente orgânico empregado na etapa de redução pode variar de 0,5 L a 3,0 L, de preferência de 0,7 L a 2,5 L, mais de preferência de 0,8 L a 2,0 L por cada mol de base de Schiff. Sob estas condições uma porção significante da base de Schiff presente no meio de reação sendo submetida à etapa de redução está na forma de um sólido durante uma parte significante do curso da reação. Sob estas condições a produtividade do produto final é muito alta e isto tem um impacto econômico positivo na produção de escala industrial.

[000119] O pH da mistura reacional que é submetido à etapa de redução é ajustado a um valor entre 7 e 9, de preferência entre 8 e 8,5 (determinado diretamente na mistura reacional por meio de um medidor de pH) por adição de uma quantidade adequada de uma base tal como hidróxido de sódio ou potássio, (C1-C4)alquilaminas terciária, pirrolidina, 4-metilmorfolina e outros mais, se necessário, quando a condensação entre o aldeído e o derivado de alaminamida for executada com um sal do mesmo.

[000120] A temperatura de reação durante a etapa de redução émantida entre -10°C e 30°C, de preferência entre 5°C e 15°C.

[000121] O tempo de redução pode variar de 0,5 a 5 horas, de acordo com o solvente empregado, a temperatura, a concentração, etc., todos os fatores bem conhecido por aqueles versados na técnica.

[000122] Os melhores resultados são obtidos com tempos de reação de cerca de três horas empregando-se boroidreto de sódio como o agente redutor, metanol como o solvente em uma proporção entre 0,8 L e 2,0 L por cada quantidade molar da base de Schiff a uma temperatura entre 5°C e 10°C.

[000123] Ao término da reação, o solvente de reação é destilado sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em um solvente orgânico imiscível de água e os sais inorgânicos são removidos por lavagem com água.

[000124] O produto bruto final, isto é safinamida, ralfinamida, o respectivo enantiômero R ou a mistura racêmica respectiva, é recuperados por remoção através de destilação do solvente orgânico em que o produto de reação é dissolvido.

[000125] A safinamida bruta, ralfinamida, o enantiômero Rs respectivo ou a mistura racêmica respectiva é em seguida purificada través de cristalização. A cristalização pode ser executada por adição de uma solução do composto bruto respectivo de fórmula (Ia), (Ib), (I'a), (I'b), (Ia, I'a) ou (Ib, I'b) em um solvente orgânico inerte um não solvente orgânico inerte miscível. O solvente inerte orgânico é de preferência selecionado de hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, dimetilbenzeno e etilbenzeno e acetatos de alquila inferior e, mais preferivelmente, é acetato de etila. O não solvente orgânico inerte miscível é de preferência selecionado do hidrocarboneto alifático inferior, tal como hexano e heptano, e Ciclo-hexano, mais preferívelmente é n-hexano.

[000126] Alternativamente, a cristalização é executada dissolvendo o produto bruto final em um solvente orgânico quente, de preferência tolueno ou Ciclo-hexano, e em seguida resfriando a solução até a temperatura ambiente, e recuperando o produto puro por filtragem.

[000127] As bases são em seguida transformadas nos sais desejados de acordo com métodos conhecidos, em particular elas são transformadas em sal de metanossulfonato, que tem as propriedades físicas / químicas (estabilidade, granulometria, fluidez etc.) adequadas para a formulação subsequente em uma preparação farmacêutica para uso como medicamento.EXEMPLO 1Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) purificado através de catálise de transferência de fase

[000128] Uma mistura de cloreto de 2-fluorobenzila (6,0 Kg, 41,50 mols), 4-hidróxi-benzaldeído (4,7 Kg, 38,33 mols), carbonato de potássio (5,2 Kg, 37,33 mols) e brometo de trimetilamônio de tetradecila (0,49 Kg, 1,46 mol) em tolueno (11,4 Kg) é lentamente conduzida, sob agitação e sob nitrogênio, para a temperatura de refluxo e refluxada durante 6 horas.

[000129] A solução é em seguida concentrada a pressão atmosférica, 3,6 Kg de tolueno são adicionados e destilados e este procedimento é repetido mais uma vez.

[000130] A mistura heterogênea é em seguida resfriada para a temperatura ambiente e o sólido é eliminado através de filtragem. O solvente residual é em seguida eliminado sob pressão reduzida e ao resíduo oleoso 1,4 Kg de tolueno são adicionados. A mistura é aquecida a cerca de 30 a 35°C e semeada com alguns gramas de 4- (2-fluorobenzilóxi)benzaldeído puro.

[000131] A mistura heterogênea é agitada durante 30 minutos a 30 a 35°C e em seguida n-hexano (11 Kg) é adicionado em 30 minutos à mistura mantida sob agitação a 30 a 35°C.

[000132] Após o resfriamento para 0 a 5°C e agitação durante uma hora adicional nesta temperatura o sólido é coletado através de filtragem e seco sob pressão reduzida para produzir 8,0 Kg (89% de rendimento) de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído; ponto de fusão 56,7°C (DSC, 5°C/minuto), tendo uma pureza de GC de 98,2 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) de 0,01% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B).(*) As produções informadas neste e nos Exemplos seguintes, quando nada for especificado ao contrário, são pretendidas como produções em molares.1.1 Purificação adicional de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) através de cristalização

[000133] Um quilograma do produto preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 é dissolvido em 2 Kg de éter de di-isoproprila ao refluxo sob agitação.

[000134] A solução é resfriada para 50 a 55°C em 10 a 15 minutos e semeada com 5g de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído altamente puro (pureza de GC 99,9% de área; veja o Exemplo 24A, e um teor de (VIb) menor do que 0,005%).

[000135] A suspensão é resfriada para 10 a 15°C durante 45 a 60 minutos e agitada durante uma hora adicional.

[000136] O precipitado é finalmente coletado através de filtragem, lavado com éter de di-isopropila frio (0,2 Kg) e seco sob pressão reduzida para produzir 0,93 Kg de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído com pureza de GC de 99,8 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) de 0,005% em peso determinado através de GC de acordo com o Exemplo 24B.1.2 Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) através de catálise de transferência de fase (PTC) empregando-se diferentes catalisadores.

[000137] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é preparado por alquila- ção de 4-hidroxibenzaldeído (0,39 g) com cloreto de 2-fluorobenzila seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 1, mas empregando três catalisadores de transferência de fase diferentes.

[000138] Os resultados estão informados na Tabela 5 seguinte.TABELA 5* Aliquat 336: cloreto de tricaprililmetilamônio2 * % de (VIb): teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzal- deído (GC: % em peso) Exemplo 24B.3 ** O produto pode ser também purificado de acordo com o procedimento do Exemplo 1.1 para diminuir o conteúdo da impureza (VIb) para menos de 0,03% em peso (veja o Exemplo 24B).1.3 Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) através de catálise de transferência de fase (PTC) em xileno.

[000139] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é preparado em produção de 87,2% com um teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zaldeído de 0,02% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B) por reação de 4-hidroxibenzaldeído (47g) com cloreto de 2-fluorobenzila de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 1, mas substituindo tolueno com xileno como o solvente.1.4 Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) através de catálise de transferência de fase empregando hidróxido de potássio como uma base

[000140] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é preparado em produção de 88% com um teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzal- deído de 0,49% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B) por reação de 4-hidroxibenzaldeído (121 g) com cloreto de 2- fluorobenzila, de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 1, mas empregando hidróxido de potássio (108,6 g) em vez de carbonato de potássio.

[000141] Este produto é também purificado através de cristalização de acordo com o Exemplo 1.1 para diminuir o conteúdo da impureza (VIb) para menos de 0,03% em peso (veja o Exemplo 24B).1.5 Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) através de catálise de transferência de fase empregando brometo de 2- fluorobenzila

[000142] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é preparado em produção de 89,2% com um teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zaldeído (VIb) de 0,06% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B) por reação de 4-hidroxibenzaldeído (161 g) com brometo de 2-fluorobenzila em vez de cloreto de 2-fluorobenzila de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 1.

[000143] Este produto é também purificado através de cristalização de acordo com o Exemplo 1.1 para diminuir o conteúdo da impureza (VIb) para menos de 0,03% em peso (veja o Exemplo 24B).1.6 Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) em isopropanol

[000144] Em um reator, isopropanol (206 Kg), carbonato de potássio (29,4 Kg, 0,21 kmol), iodeto de potássio (11,4 Kg, 0,068 kmol) e 4- hidroxibenzaldeído (26 Kg, 0,21 kmol) são carregados. A mistura é agitada a 20 a 25°C durante 15 minutos. Em seguida, cloreto de 2- fluorobenzila (33 Kg, 0,23 kmol) é adicionado. A mistura é aquecida ao refluxo sob agitação durante 3 horas.

[000145] O solvente é removido a vácuo até o volume residual de 70 l.

[000146] Ciclo-hexano (70 Kg) e água (95 Kg) são adicionados, a mistura é aquecida para 50°C e agitada nesta temperatura durante 30 minutos. A agitação é interrompida e as fases são deixadas separarem.

[000147] A fase orgânica é lavada com água (48 Kg) a 50°C. A fase orgânica separada é concentrada a vácuo até o volume residual de 60 l.

[000148] A mistura heterogênea é resfriada para 20°C em cerca de 2 horas e agitada nesta temperatura durante 30 minutos.

[000149] A mistura é centrifugada e o sólido é lavado com Ciclo- hexano.

[000150] O sólido úmido é seco a vácuo para fornecer o produto título:

[000151] 40,2 Kg (0,18 kmol); produção: 82% com pureza de GC de 99,87 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) de 0,063% em peso determinado através de GC de acordo com o Exemplo 24B.

[000152] Este produto é também purificado através de cristalização de acordo com o Exemplo 1.1 para diminuir o conteúdo da impureza (VIb) para menos de 0,03% em peso (veja o Exemplo 24B).1.7 Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) em etanol

[000153] Em um reator, 4-hidroxibenzaldeído (30,3 g, 248 mmols), etanol (400 mL), cloreto de 2-fluorobenzila (28,92 g; 198 mmols), carbonato de potássio (103,8 g, 751 mmols), iodeto de sódio (1,34 g, 0,05 mmol) são carregados. A mistura é aquecida ao refluxo sob agitação e sob atmosfera de nitrogênio e mantida sob estas condições durante 5 horas.

[000154] A mistura é resfriada para a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila e lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 2M (3 x 300 mL).

[000155] O solvente é evaporado a vácuo para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (40,75 g) tendo pureza de GC de 91,77 (% em área, veja o Exemplo 24A) e, teor de 3-(2-fluorobenzil)-4- (2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) de 0,346% em peso determinado de acordo com o Exemplo 24B.

[000156] Este produto é também purificado através de cristalização de acordo com o Exemplo 1.1 para diminuir o conteúdo da impureza (VIb) para menos de 0,03% em peso (veja o Exemplo 24B).EXEMPLO 2Preparação de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib) de alto grau de pureza (reação de um pote)a) Um reator é carregado sob agitação com metanol (25 L) e cloridrato de L-alaninamida (2,0 Kg) e a mistura é agitada a 23°C durante 15 minutos (valor de pH 3,8); em seguida, trietilamina (1,65 Kg) e 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (3,32 Kg), preparado de acordo com o Exemplo 1.1, são adicionados à solução anteriormente preparada ajustando o valor do pH para 8,3. A mistura é agitada a 25°C durante 3 horas (pH 8 da mistura heterogênea) e resfriada sob agitação para 8°C. Boroidreto de sódio (0,53 Kg) é adicionado, subdividido em vinte porções pequenas em 3 horas à mistura sob agitação, que é mantida durante 30 minutos adicionais. A mistura reacional é concentrada a vácuo a 40°C até que um resíduo (5,2 L) seja obtido. Tolueno (13,9 Kg) e água (23,0 L) são adicionados à mistura reacional com agitação sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é aquecida até 60°C e mantida nesta temperatura sob agitação durante 30 minutos. Depois da separação das fases, a fase orgânica é lavada com água (6,4 L) a 60°C e a água é descarregada. A fase orgânica é resfriada para 18°C em duas horas e mantida sob estas condições durante 1 hora.

[000157] A mistura heterogênea é filtrada e o sólido é lavado com tolueno (3 x 1,0 L) e seco a aproximadamente 40°C a vácuo para produzir 3,96 Kg de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida (ralfinamida, Ib) com uma pureza de HPLC de 99,4 (% em área) determinada de acordo com o método do Exemplo 25A e um teor de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]pro- panamida C,O-dialquilada menor que 0,005% em peso determinado através de HPLC, de acordo com o método do Exemplo 25B.b) A reação é executada sob as mesmas condições descritas acima com a exceção de que o boroidreto de sódio é previamente dissolvido em uma mistura de metanol (cerca de 5,8 g de metanol para cada grama de boroidreto de sódio) e hidróxido de sódio a 30% (cerca de 0,5 g de hidróxido de sódio a 30% para cada grama de boroidreto de sódio) e em seguida gotejado em cerca de 30 minutos na mistura de base de Schiff mantendo a temperatura a 8°C.

[000158] O produto obtido tem um grau de pureza de HPLC de 99,5% determinado de acordo com o Exemplo 25A e um teor de impureza C,O-dialquilada menor que 0,005% em peso determinado através de HPLC de acordo com o Exemplo 25B.c) Trietilamina anidra (19,8 Kg, 0,20 kmol) é adicionada a temperatura ambiente, sob agitação, a uma mistura de metanol (275 L) e cloridrato de L-alaninamida (24,4 Kg, 0,20 kmol).

[000159] 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (40,0 Kg, 0,17 kmol), preparado no Exemplo 1,6, é adicionado em cerca de 20 minutos à mistura anterior e a mistura reacional é agitada durante 3 horas a 25°C e então a temperatura é abaixada para 8°C (mistura A).

[000160] Em um segundo reator, metanol (50 l) e hidróxido de sódio 30% em água (3,2 Kg) são misturados a 0 a 5°C. Boroidreto de sódio em pó (6,6 Kg, 0,17 kmol) é adicionado à mistura anterior, em porções, a 0 - 5°C. A mistura é agitada durante 2 horas a 0 a 5°C sob nitrogênio (mistura B).

[000161] A mistura B é adicionada, sob agitação e sob nitrogênio, em cerca de 4 horas para a mistura reacional A acima, mantendo a temperatura em 8°C.

[000162] A mistura reacional é concentrada a vácuo até um volume residual de 70 l. Tolueno (170 Kg) e água (280 Kg) são adicionados, sob agitação e sob nitrogênio, ao resíduo e a mistura é aquecida até 60 a 65°C.

[000163] A fase orgânica é separada e adicionada com água (70 Kg) e as duas misturas de fases é agitada a 60 a 65°C.

[000164] A fase orgânica é separada e resfriada gradualmente a 20°C.

[000165] A mistura é centrifugada e o sólido é lavado com tolueno para fornecer, depois da secagem a pressão reduzida, o produto do título (48,4 Kg, 0,16 kmol), produção: 92%.

[000166] A pureza de HPLC do produto é 99,87 (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é menos de 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 109,5°C (capilar).

[000167] A composição enantiomérica de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral consiste em 100% de enantiômero S (% em área, veja o Exemplo 26A).EXEMPLO 3Preparação de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zilamino]propanamida (Id) de alto grau de purezaa) Ralfinamida (2,8 Kg, 9,26 mols), preparada como descrito no Exemplo 2a), é dissolvida em 2-propanol (19,5 Kg) e mantida a 65 - 70°C e sob agitação sob atmosfera inerte.

[000168] Após tratamento com carvão vegetal (150 g) e filtragem, a solução é semeada com metanossulfonato de ralfinamida puro e, ácido metanossulfônico (900 g, 9,36 mols) é adicionado em 30 minutos, sob agitação a 50 a 55°C. A suspensão é em seguida resfriada a 15 - 20°C em 2 horas e a agitação é continuada durante uma hora adicional. O sólido é finalmente coletado através de filtragem e seco sob pressão reduzida para produzir 3,46 Kg (94,0% de rendimento) de metanossulfonato de ralfinamida.

[000169] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,7 (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 240,9°C por DSC (5°C/minuto).

[000170] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é maior do que 99,9 (% em área, veja o Exemplo 26A).b) Ralfinamida (2,8 Kg, 9,26 mols), preparada como descrito no Exemplo 2b), é convertida em seu sal de metanossulfonato pelo procedimento descrito acima. O rendimento é 95,8%.

[000171] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,6 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é menos de 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 240,6°C por DSC (5°C/minuto).

[000172] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é maior do que 99,8 (% em área, veja o Exemplo 26A).c) Uma mistura de 2-propanol (385 Kg) e (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (ralfinamida, 48,1 Kg, 0,16 kmol), preparada no Exemplo 2 c), é aquecida sob agitação a 60°C e mantida sob estas condições até que uma solução clara seja obtida.

[000173] Ácido metanossulfônico anidro é adicionado lentamente à solução a 60°C.

[000174] A mistura heterogênea é resfriada para 20°C e agitada nesta temperatura durante 2 horas.

[000175] A mistura é centrifugada e o sólido é lavado com 2-propanol para fornecer, depois da secagem a vácuo, 61 Kg (0,15 kmol) do produto título; produção 96%; tendo pureza de HPLC de 99,83 (% em área, veja o Exemplo 25A) e menos de 0,005% em peso de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida C,O-dialquilado (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 237°C (capilar).

[000176] A composição enantiomérica de metanossulfonato de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral consiste em 100% de enantiômero S (% em área, veja o Exemplo 26A).EXEMPLO 4Preparação de metanossulfonato de (R,S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zilamino]propanamida (Id, I'd) de alto grau de pureza empregando-se base de L-alaninamida (reação de um pote) a) (R,S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib,I'b)

[000177] Base livre de L-alaninamida, é preparada por adição de uma quantidade equimolar de metilato de sódio a uma solução de cloridrato de L-alaninamida (30 g) em etanol (351 mL). A mistura é agitada durante 30 minutos sob nitrogênio a temperatura ambiente. O sólido é filtrado e o solvente é completamente removido a vácuo para fornecer 21,1 g de L-alaninamida.

[000178] Em um frasco de fundo redondo 21,1 g de L-alaninamida é dissolvido em 320 g (cerca de 405 mL) de metanol.

[000179] Depois de 15 minutos a 20°C, 48,8 g de 4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído, preparado de acordo com o Exemplo 1.1, é adicionado e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas.

[000180] A mistura é resfriada para 8 ± 2°C e 8 g de NaBH4 sólido são adicionados em porções à mistura mantendo a temperatura a 8 ± 2°C.

[000181] A mistura reacional é agitada durante pelo menos 12 horas em seguida concentrada a um volume mínimo.

[000182] Tolueno (248 mL) e água (355 mL) são adicionados e a mistura bifásica é agitada a 70°C e em seguida a camada orgânica é separada.

[000183] A solução orgânica é lavada com água (70 mL) a 70°C em seguida resfriada a temperatura ambiente obtendo uma suspensão que é filtrada e lavada com tolueno.

[000184] O sólido é seco a 40°C a vácuo, produzindo 47,7 g (74,4% de rendimento) do produto título, como pó branco.

[000185] A pureza de HPLC do produto obtido é 95,85 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado menor do que 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000186] A relação enantiomérica de R/S de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é 52,5/47,5 (% em área, veja o Exemplo 26A).

[000187] Um controle adicional do curso de reação de iminoalquila- ção mostra que a racemização ocorre durante esta etapa.b) metanossulfonato de (R,S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (Id,I'd)

[000188] Em um frasco de fundo redondo de 129,5 g de 2-propanol e 16,5 g do produto da etapa a) são adicionados e aquecidos a 70 ± 3°C sob agitação até que uma solução completa seja obtida.

[000189] Mantendo a temperatura a 70 ± 3°C, 5,2 g de ácidometanossulfônico são adicionados gota a gota. Após agitação durante 30 minutos a 70 ± 3°C, a mistura é resfriada lentamente a 20 ± 3°C e em seguida agitada durante uma hora.

[000190] O produto é filtrado, lavado com 2-propanol e seco sob vácuo a 40°C, produzindo 19,4 g do produto título, como pó branco.

[000191] Produção: 92%; tendo pureza de HPLC 99,74 (% em área, veja o Exemplo 25A) e menos de 0,005% em peso de metanossulfonato de (R,S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propana- mida C,O-dialquilado (veja o Exemplo 25B). (R,S)ralfinamida assim obtida é mostrada para ser uma mistura de enantiômeros, S:R=53,8:47,0 (% em área, veja o Exemplo 26A) através de uma coluna de HPLC quiral.EXEMPLO 5Preparação de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zilamino]propanamida (I) de alto grau de pureza (reação de um pote) a) (R)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b)

[000192] Um reator é carregado sob agitação com metanol (28 L) e cloridrato de D-alaninamida (2,1 Kg) e a mistura é agitada a 23°C durante 15 minutos; em seguida, trietilamina (1,65 Kg) e 4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (3,30 Kg), preparado de acordo com o Exemplo 1.1, é adicionado à solução anteriormente preparada. A mistura é agitada a 25°C durante 3 horas e resfriada sob agitação para 8°C. Boroidreto de sódio (0,50 Kg) é adicionado em porção pequena em 3 horas sob agitação e a mistura é agitada durante 30 minutos adicionais. A mistura reacional é concentrada a vácuo a 40°C até um resíduo (5,0 L) e em seguida tolueno (14 Kg) e água (25,0 L) são adicionados à mistura reacional sob agitação sob nitrogênio. A mistura é aquecida até 60°C e mantida nesta temperatura sob agitação durante 30 minutos. Depois da separação das fases, a fase orgânica é lavada com água (7,0 L) a 60°C e a água é descarregada. A fase orgânica é resfriada para 18°C em duas horas e mantida sob estas condições durante 1 hora.

[000193] A mistura heterogênea é filtrada e o sólido é lavado com tolueno (3 x 1,2 L) e seco a aproximadamente 40°C a vácuo para fornecer 3,90 Kg de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (I'b) com uma pureza de HPLC de 99,9 (% em área) determinada de acordo com o método do Exemplo 25A e um teor de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado menor do que 0,005% em peso determinado através de HPLC, de acordo com o método do Exemplo 25B.b) Metanossulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro-panamida (I'd)

[000194] O enantiômero R de ralfinamida obtido de acordo com o Exemplo 5a) acima é convertido no sal de metanossulfonato seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 3a.

[000195] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,9 (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de metanossulfonato de (R)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é menos de 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 241,0°C por DSC (5°C/minuto).

[000196] A pureza enantiomérica de (I'd) determinada com uma coluna de HPLC quiral é maior do que 99,9 (% em área, veja o Exemplo 26B).EXEMPLO 6Preparação de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (Id) de alto grau de pureza, com isolamento do intermediário da base de Schiff propanamida de (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilidenoamino] (III b)a) (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida (IIIb)

[000197] A uma suspensão de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (60,0 g, 0,26 mol), preparado tal como no Exemplo 1.1 e cloridrato de L- alaninamida (35,7 g, 0,29 mol) em metanol (280 mL), trietilamina (29,1 g, 0,29 mol) é adicionado a temperatura ambiente com agitação sob atmosfera de nitrogênio. A agitação é mantida durante uma hora adicional.

[000198] A solução é em seguida semeada com alguns mg de (S)-2- [4-(2-fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida, a temperatura é abaixada a 5 a 10°C e a agitação é continuada durante 2 horas.

[000199] O sólido é coletado através de filtragem e lavado com metanol a 0°C.

[000200] Depois da secagem a pressão reduzida, o composto do título, com ponto de fusão 122°C (capilar), é obtido em 90% de rendimento

[000201] 1H-RMN: (CDCl3, 300 MHz, 298K) δ (ppm, em relação à TMS): 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH3); 3,91 (1H, q, J = 7,0 Hz, CH-CO); 5,17 (2H, s, O-CH2); 7,02 (2H, d, J=8,9 Hz orto de H aromático para O- CH2); 7,09 (1H, ddd, JH-F = 9,78 Hz Jorto = 8,55 Hz Jmeta = 1,23 Hz orto de H aromático para F); 7,15 (1H, dt, Jorto = 7,35 Hz Jmeta = 1,23 Hz para de H aromático para F); 7,27 - 7,40 (1H, m, para de H aromático para CH2); 7,48 (1H, dt, Jorto = JH-F = 7,35 Hz Jmeta = 1,53 Hz orto de H aromático para CH2); 7,71 (2H, d, J=8,9 Hz orto de H aromático para CH=N); 8,17 (1H, s, C=N)

[000202] 13C-RMN: (CDCl3, 75,4 MHz, 298K) δ (ppm): 21,4 (CH3);63,8 (OCH2); 68,4 (H2NCOCH); 115,0 (d, JC-F = 22,4 Hz, CHaromático), 115,5 (d, JC-F = 20,7 Hz, CH aromático); 123,7 (d, JC-F = 14,4 Hz, C aromático quaternário); 124,5 (bd, CH aromático); 129,0 (C aromático quaternário); 129,8 (bd, CH aromático); 130,1 (bd, 2 CH aromático); 160,5 (d, JC-F = 246,4 Hz, C aromático quaternário); 161,1 (aromático C-O); 161,1 (C=N); 176,9 (CONH2)b) (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib)

[000203] Uma mistura de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilidenoami- no]propanamida (IIIb) preparada como descrito acima (30 g) e metanol (180 mL) é resfriada sob agitação a 2 - 5°C. Boroidreto de sódio (3,8 g) é adicionado em dezoito porções pequenas em 90 minutos à mistura fria previamente preparada mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura é em seguida agitada durante 10 minutos adicionais a 5°C. A mistura reacional é concentrada a vácuo e elaborada como descrita no Exemplo 2 para fornecer 28,75 g (95% de rendimento) de (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (ralfinamida, Ib) com uma pureza de HPLC de 99,5 (% em área) determinado de acordo com o método do Exemplo 25A e um teor de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilada menor do que 0,005% em peso determinado através de HPLC, de acordo com o método do Exemplo 25B.c) metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida (Id)

[000204] Ralfinamida obtida como descrito no Exemplo 6b) acima é reagida com ácido metanossulfônico como descrito no Exemplo 3 para fornecer o sal de metanossulfonato (Id) em 95% de rendimento.

[000205] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,9 (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é menos de 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 240,6°C por DSC (5°C/minuto).

[000206] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é mais alta que 99,9 (% em área, veja o Exemplo 26A).EXEMPLO 7Preparação de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zilamino]propanamida (I) de alto grau de pureza, com isolamento do intermediário de base de Schiff (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilide- noamino]propanamida (III'b) a) (R)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida (lll'b)

[000207] A uma suspensão de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (60,0 g, 0,26 mol), preparado como no Exemplo 1.1 e cloridrato de D- alaninamida (35,7 g, 0,29 mol) em metanol (280 mL), trietilamina (29,1 g, 0,29 mol) é adicionado a temperatura ambiente com agitação sob atmosfera de nitrogênio. A agitação é mantida durante uma hora adicional.

[000208] A solução é em seguida semeada com alguns mg de (R)-2- [4-(2-fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida, a temperatura é abaixada a 5 a 10°C e a agitação continuou durante 2 horas.

[000209] O sólido é coletado através de filtragem e lavado com metanol a 0°C.

[000210] Após secagem a pressão reduzida, o composto do título é obtido em 91% de rendimento com ponto de fusão 121°C (capilar).

[000211] 1H-RMN: (CDCl3, 300 MHz, 298K) δ (ppm, em relação àTMS): 1,46 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH3); 3,91 (1H, q, J = 7,0 Hz, CH-CO); 5,17 (2H, s, O-CH2); 7,02 (2H, d, J = 8,9 Hz orto de H aromático para O-CH2); 7,09 (1H, ddd, JH-F = 9,78 Hz Jorto = 8,55 Hz Jmeta = 1,23 Hz orto de H aromático para F); 7,15 (1H, dt, Jorto = 7,35 Hz Jmeta = 1,23 Hz para de H aromático para F); 7,27 - 7,40 (1H, m, para de H aromático para CH2); 7,48 (1H, dt, Jorto = JH-F = 7,35 Hz Jmeta = 1,53 Hz orto de H aromático para CH2); 7,71 (2H, d, J=8,9 Hz orto de H aromático para CH=N); 8,17 (1H, s, C=N)

[000212] 13C-RMN: (CDCl3, 75,4 MHz, 298K) δ (ppm): 21,4 (CH3);63,8 (OCH2); 68,4 (H2NCOCH); 115,0 (d, JC-F = 22,4 Hz, CHaromático), 115,5 (d, JC-F = 20,7 Hz, CH aromático); 123,7 (d, JC-F = 14,4 Hz, C aromático quaternário); 124,5 (bd, CH aromático); 129,0 (C aromático quaternário); 129,8 (bd, CH aromático); 130,1 (bd, 2 CH aromático); 160,5 (d, JC-F = 246,4 Hz, C aromático quaternário); 161,1 (C-O aromático); 161,1 (C=N); 176,9 (CONH2) b) (R)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b)

[000213] Uma mistura de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilide-noamino]propanamida (III'b) (30 g) e de metanol (180 mL) é resfriada sob agitação a 2 - 5°C. Boroidreto de sódio (3,8 g) é adicionado em vinte porções pequenas em 90 minutos à mistura fria previamente preparada mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura é em seguida agitada durante 10 minutos adicionais a 5°C. A mistura reacional é concentrada a vácuo e elaborada como descrito no Exemplo 2 para fornecer 28,44 g (94% de rendimento de (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b) com uma pureza de HPLC de 99,8 (% em área) determinado de acordo com o método do Exemplo 25A e um teor de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzi- lóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado menor do que 0,005% em peso determinado através de HPLC, de acordo com o método do Exemplo 25B.c) Preparação de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)bem- zilamino]propanamida (I)

[000214] O enantiômero R de ralfinamida obtido de acordo com o Exemplo 7b acima é reagido com ácido metanossulfônico como descrito no Exemplo 3a para produzir o sal de metanossulfonato (I) em 95% de rendimento.

[000215] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,9 (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de metanossulfonato de (R)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é menos de 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 240,6°C por DSC (5°C/minuto).

[000216] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de ralfinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é mais alta que 99,8 (% em área, veja o Exemplo 26B).EXEMPLO 7 A Metanossulfonato de (R,S) 2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida (Id,I)a) Metanol (54 mL) e cloridrato de (R,S)alaninamida (10,09 g, 82 mmols) são carregados em um reator de vidro de 250 mL e trietilamina anidra (11,36 mL, 96 mmols) é adicionada gota a gota a 25°C.

[000217] 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (15,99 g, 69 mmols) preparado no Exemplo 1,6 é adicionado em cerca de 10 minutos e a mistura é agitada durante 12 horas a 25°C (mistura A).

[000218] Em um segundo reator (50 mL), metanol (20 mL) e hidróxido de sódio 30% em água (1,3 g) são misturados sob agitação e a temperatura é abaixada para 0,6°C. Boroidreto de sódio em pó (2,61 g, 69 mmols) é adicionado, em porções, para a solução a 1°C. A mistura é agitada durante 2 horas a 1°C sob nitrogênio (mistura B).

[000219] A mistura B é adicionada, sob agitação e sob nitrogênio, em cerca de 30 minutos para a mistura A acima, mantendo a temperatura em 10°C.

[000220] A mistura reacional é agitada durante 30 minutos a 10°C e concentrada a vácuo até um volume residual de 20 l. Tolueno (70 mL) e água (120 mL) são adicionados, sob agitação e sob nitrogênio, ao resíduo e a mistura é aquecida até 60 a 65°C.

[000221] A fase orgânica é separada e adicionada com água (20 mL) e a mistura agitada a 60 a 65°C.

[000222] A fase orgânica é separada e resfriada gradualmente para cerca de 7°C e mantida sob estas condições durante 3 horas.

[000223] A mistura é filtrada e o sólido é lavado com tolueno (3 x 5 mL) para fornecer, depois da secagem a pressão reduzida, (R,S) 2-[4- (2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (13,59 g); 65,2% derendimento.

[000224] A pureza de HPLC do produto é 97,73% (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de (R,S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é 0,020% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000225] (R,S)ralfinamida assim obtida mostrou ser uma mistura de enantiômeros S:R=52,3:47,7 (% em área, veja o Exemplo 26A) através de uma coluna de HPLC quiral.b) Uma mistura de 2-propanol (102 mL) e (R,S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (10 g, 33 mmols) preparada no Exemplo 7 a) é aquecida sob agitação a 70°C e mantida sob estas condições até que uma solução clara seja obtida.

[000226] Ácido metanossulfônico anidro (3,18 g; 2,15 mL) é adicionado lentamente à solução anterior a 60°C.

[000227] A mistura heterogênea é resfriada para 20°C e agitada nesta temperatura durante 2 horas.

[000228] A mistura é centrifugada e o sólido é lavado com 2-propanol para fornecer, depois da secagem a vácuo, 10,77g do produto título;92% de rendimento; tendo pureza de HPLC 99,50 (% em área, veja o Exemplo 25A) e 0,009% em peso de metanossulfonato de (R,S)-2-[3- (2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O- dialquilado (veja o Exemplo 25B).

[000229] (R,S)ralfinamida assim obtida mostrou ser uma mistura de enantiômeros, S:R=52,8:47,2 (% em área, veja o Exemplo 26A)através de uma coluna de HPLC quiral.[α]25D (2% de c em metanol): 0,0473EXEMPLO 8Preparação de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IId)a) 3-(2-Fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb)

[000230] Em um frasco de fundo redondo de 5 L, 4-hidroxi- benzaldeído (293 g, 2,407 mols), carbonato de potássio (315,85 g, 2,287 mols), tolueno (900 mL) e cloreto de 2-fluorobenzila (1392 g, 9,628 mols) são adicionados em seqüência.

[000231] Água (150 mL) é adicionada sob agitação à mistura reacional.

[000232] A mistura é rapidamente aquecida ao refluxo e mantida sob esta condição durante três dias.

[000233] A análise de GC revela a presença de 3,2% em peso (veja o Exemplo 24B) de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb).

[000234] A mistura é resfriada para 60°C e água (1000 mL) é adicionada sob agitação.

[000235] As camadas são separadas. A fase orgânica é lavada com salmoura (500 mL); em seguida o solvente é destilado sob pressão reduzida (10 mmHg) a 35°C até que mais nenhuma solvente passe.

[000236] O resíduo é destilado a 3 mmHg coletando a fração a 180 - 220°C. O resíduo de destilação frio é dissolvido em CH2CI2, e o solvente é removido a vácuo para fornecer o resíduo. A pureza de GC é 89%, enquanto o aldeído de partida é 0,5%.

[000237] Cromatografia em gel de sílica empregando hexano: acetato de etila = 95: 5 fornece o produto (15,7 g) com uma pureza de GC maior do que 99%. (% em área; para condições de GC veja o Exemplo 24B). O produto tem ponto de fusão 71°C (capilar).

[000238] 1H-RMN: (CDCl3, 300 MHz, 298K) δ (ppm, em relação àTMS): 4,06 (2H, s, CH2); 5,23 (2H, s, OCH2); 6,95 - 7,40 (9H, m, H aromático); 7,67 (1H, bd, J = 0,9 Hz, orto de H aromático para C=O e CH2); 7,76 (1H, dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 8,3 Hz, orto de H aromático para C=O e CH aromático); 9,84 (1 H, s, CHO).

[000239] 13C-RMN: (CDCl3, 75,4 MHz, 298K) δ (ppm): 29,2 (CH2); 64,1 (OCH2); 111,4 (CH aromático); 115,4 (d, JC-F = 22,0 Hz, CHaromático), 115,5 (d, JC-F = 21,1 Hz, CH aromático); 123,3 (d, JC-F = 14,2 Hz, C aromático quaternário); 124,1 (d, JC-F = 2,6 Hz, CH aromático); 124,5 (d, JC-F = 3,2 Hz, CH aromático); 126,6 (d, JC-F = 15,5 Hz, C aromático quaternário); 128,2 (d, JC-F = 8,1 Hz, CH aromático); 129,6 (d, JC-F = 6,2 Hz, CH aromático); 129,6 (C aromático quaternário); 130,0 (C aromático quaternário); 130,2 (d, JC-F = 8,3 Hz, CH aromático); 131,1 (CH aromático); 131,3 (d, JC-F = 4,1 Hz, CH aromático); 131,8 (CH aromático); 160,5 (d, JC-F = 246,8 Hz, C aromático quaternário); 161,2 (d, JC-F = 245,1 Hz, C aromático quaternário); 161,3 (C aromático quaternário); 191,1 (CHO).b) (S)-2-[3-(2-Fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propano- amida (IIb)

[000240] A 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (3,56 g, 0,0105 mol) em um frasco de 50 mL, uma solução previamente preparado por adição cautelosa sob trietilamina em agitação (1,2 g, 0,0119 mol) para uma solução de metanol de 17 mL de cloridrato de L- alaninamida (1,48 g, 0,0119 mol), é adicionada a temperatura ambiente.

[000241] Esta mistura reacional é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente (precipitação da imina correspondente ocorre), e em seguida é transferida para um autoclave de 0,18 L e 0,34 g de Pt/C a 5% (50% H2O) úmido são adicionados à mistura.

[000242] O ar é purgado da autoclave com nitrogênio e em seguida hidrogênio é introduzido a 0,5 MPa (5,0 bar).

[000243] A reação é executada a uma temperatura de 35°C durante 3 - 5 horas.

[000244] Após resfriamento para a temperatura ambiente e eliminação do catalisador através de filtragem, o solvente é destilado sob pressão reduzida até um resíduo de aproximadamente 6,5 g ser obtido. A este resíduo, água (22 mL) é adicionada e mantida nesta temperatura sob agitação durante pelo menos duas horas.

[000245] Os cristais obtidos são filtrados e lavados com água. O composto do título é obtido em 83% de rendimento (0,00872 mol); ponto de fusão 161°C (capilar).

[000246] 1H-RMN: (CDCl3, 300 MHz, 298K) δ (ppm, em relação à TMS): 1,32 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH3); 1,97 (1H, bs, NH); 3,22 (1H, q, J = 6,7 Hz, CH-CO); 3,67 (2H, ABq, J = 12,8 Hz, H diastereotópico de NCH2); 4,03 (2H, s, CH2); 5,12 (2H, s, OCH2); 5,98 (1H, bs, NH2); 6,89 (1H, d, Jorto = 8,3 Hz, orto de H aromático para CH2NH e CH aromático); 6,95 - 7,40 (10H, m, H aromático).

[000247] 13C-RMN: (CDCl3, 75,4 MHz, 298K) δ (ppm): 19,6 (CH3); 29,2 (CH2); 52,0 (NHCH2); 57,7 (H2NCOCH); 63,8 (OCH2); 111,7 (CH aromático); 115,2 (d, JC-F = 21,9 Hz, CH aromático), 115,3 (d, JC-F = 21,3 Hz, CH aromático); 124,0 (d, JC-F = 3,5 Hz, CH aromático); 124,3 (d, JC-F = 2,9 Hz, CH aromático); 124,3 (d, JC-F = 14,4 Hz, C aromático quaternário); 127,5 (CH aromático); 127,6 (d, JC-F = 15,0 Hz, C aromático quaternário); 127,8 (d, JC-F = 7,5 Hz, CH aromático); 128,8 (C aromático quaternário); 129,0 - 130,0 (m, 2 CH aromático); 130,5 (CH aromático); 131,3 (d, JC-F = 4,6 Hz, CH aromático); 131,8 (C aromático quaternário); 155,6 (C aromático quaternário); 160,4 (d, JC-F = 245,8 Hz, C aromático quaternário); 161,2 (d, JC-F = 244,6 Hz, C aromático quaternário); 178,2 (CONH2).c) Metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida (IId)

[000248] Em um reator de vidro de 0,2 L, 3,59 g (0,00872 mol) de base de (S)-3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propa- namida são dissolvidos em 40,0 mL de 2-propanol. A solução é aquecida sob agitação a 55 - 60°C e mantida nesta temperatura durante uma hora. A esta solução, ácido metanossulfônico (0,00881 mol) é adicionado em 15 minutos, e a temperatura é abaixada para 20°C em 90 minutos. Depois de uma noite o sólido é coletado através de filtragem, secado a 50°C sob pressão reduzida e em seguida cristalizado de metanol para obter metanossulfonato de (S)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida em 89% de rendimento; ponto de fusão,190°C (capilar).

[000249] 1H-RMN: (DMSO-d6, 300 MHz, 298K) δ (ppm, em relação àTMS): 1,42 (3H, d, J = 6,8 Hz, CH3CH); 2,33 (3H, s, CH3SO3); 3,50 - 4,20 (5H, m, CH-CO, CH2, H diastereotópico de NCH2); 5,19 (2H, s, OCH2); 6,95 - 8,00 (11H, m, H aromático); 9,02 (2H, bs, NH2+).

[000250] 13C-RMN: (DMSO-d6, 75,4 MHz, 298K) δ (ppm): 16,5 (CH3);28,8 (CH2); 48,6 (NHCH2); 54,9 (H2NCOCH); 64,3 (OCH2); 112,8 (CH aromático); 115,0 - 117,0 (2 CH aromático); 124,2 (d, JC-F = 14,4 Hz, C aromático quaternário); 124,4 (C aromático quaternário); 124,8 (CHaromático); 125,0 (CH aromático); 127,3 (d, JC-F = 16,1 Hz, Caromático quaternário); 128,6 (C aromático quaternário); 128,8 (CHaromático); 129,0 - 133,0 (m, 5 CH aromático); 156,9 (C aromático quaternário); 160,8 (d, JC-F = 245,2 Hz, C aromático quaternário); 160,9 (d, JC-F = 243,5 Hz, C aromático quaternário); 171,1 (CONH2).d) Isolamento de (IIb) através de HPLC preparativa de metanossulfonato de ralfinamida (Id) contendo 0,13% em peso de (IId)

[000251] Uma amostra (100 mg) de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIb) também é isolado através de HPLC preparativa de 200 g de metanossulfonato de ralfinamida (Id) preparado de acordo com J. Med. Chem., 1998, 41, 579, método A, que contém a referida impureza (IIb) como metanossulfonato (IId), em 0,13% em peso.

[000252] A análise de HPLC sobre coluna quiral (veja o Exemplo 27 C) apresenta uma relação entre enantiômero S (RT 7,3) sobre enantiômero R RT 7,6) maior do que 99,5 /0,5.

[000253] A separação é executada, em duas fases (Fase 1 e Fase 2), de acordo com o esquema seguinte:Fase 1

[000254] O escopo da primeira fase é isolar um produto brutoenriquecido em IIb/TFA (ácido trifluoroacético).

[000255] Condições de HPLC preparativa são relatadas abaixo:

[000256] Condições de HPLC preparativa:

[000257] Instrumento: Waters Delta Prep 4000 (bomba alternadora,controlador de gradiente com misturador de baixa pressão)

[000258] Base de LC Prep de Módulo de Compressão Radial(Waters)

[000259] detector de Jasco 7125 UV-Variable, o.p. 0,2 mm

[000260] impressora-plotadora Merk D2000

[000261] Coluna: Delta Pak C18, 15 μm, 40 x 100 mm (Waters)

[000262] Eluente A: 70/30, Água/Acetonitrila + TFA a 0,1%

[000263] Eluente B: 30/70, Água/Acetonitrila + TFA a 0,1%

[000264] Taxa de fluxo: 27,0 mL/minuto

[000265] Gradiente: 40 minutos, isocrático 100% de A, em seguida para 100% de B em 1 minuto

[000266] Detecção: UV 227 nm

[000267] Injeção: 5 g em 50 mL de Água (por linha D de entrada de bomba) Fase 2

[000268] Esta fase é necessária para eliminar TFA de IIb/TFA e para pureza adicional (IIb).

[000269] IIb/TFA é cromatografado empregando as condições deHPLC preparativas dadas abaixo.

[000270] As frações 4 e 5 são combinadas juntas e evaporadas a 40°C a vácuo até remoção completa de acetonitrila. A solução de água residual é mantida em um refrigerador a 4°C. O insolúvel é isolado através de filtragem e seco a vácuo a temperatura ambiente para fornecer (IIb) (100 mg; 100% de pureza de HPLC).

[000271] Condições de HPLC preparativa:

[000272] Instrumento: Waters Delta Prep 4000 (bomba alternadora, controlador de gradiente com misturador de baixa pressão)

[000273] detector de Jasco 7125 UV-Variable, o.p. 0,2 mm

[000274] impressora-plotadora Merk D2000

[000275] Coluna: Symmetry C18, 7 μm, 20 x 250 mm (Waters)

[000276] Eluente A: 70/30, Água/Acetonitrila

[000277] Eluente B: 30/70, Água/Acetonitrila,

[000278] Taxa de fluxo: 15,0 mL/minuto

[000279] Gradiente: 20 minutos, isocrático 100% de A, em seguida para 100% de B em 10 minutos

[000280] Detecção: UV 227 nm

[000281] Injeção: 50 mL de solução de impureza "IIa/TFA" (por linha D de entrada de bomba D) EXEMPLO 9Preparação de metanossulfonato de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II)a) 3-(2-Fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb)

[000282] O composto do título é preparado de acordo com o Exemplo 8 a).b) (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propana- mida

[000283] O composto do título é preparado por reação de 3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) preparado como no Exemplo 9a) com cloridrato de D-alaninamida de acordo com o procedimento do Exemplo 8b).c) metanossulfonato de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida (II'd)

[000284] (R)-2-[3-(2-Fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida, obtido na etapa b) é convertido no composto do título pelo mesmo procedimento descrito no Exemplo 8 c).

[000285] Com base em dados de 1H-RMN, 13C-RMN, a estrutura (II'd) é designada para o metanossulfonato assim obtido. Espectros de 1H-RMN, 13C-RMN e ponto de fusão 190°C (capilar) são completamente consistente com aqueles do enantiômero S (IId) (veja o Exemplo 8c).

[000286] Análise de HPLC sobre coluna quiral (veja o Exemplo 27 C) apresenta uma relação entre enantiômero R (RT 7,6) sobre enantiômero S (RT 7,3) maior do que 99,5 /0,5.EXEMPLO 9 APreparação de metanossulfonato de (R,S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IId, II'd)

[000287] (R,S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida é preparado de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) (5.g), preparado de acordo com o Exemplo 8 a) anterior, e cloridrato de (R,S) alaninamida de acordo com o procedimento dado no Exemplo 8 b).

[000288] O produto é convertido no sal de ácido metanossulfônico pelo procedimento descrito no Exemplo 9 c). O sal é obtido em 70% de rendimento de (VIb)

[000289] Dados espectroscópicos são completamente consistentes com aqueles do enantiômero R (II'd) (veja o Exemplo 9c).

[000290] A análise de HPLC sobre coluna quiral (veja Ex 27 C) apresenta uma relação de 1:1 entre enantiômero R (RT 7,6) em enantiômero S (RT 7,3)

[000291] [α]25D (c 1% em metanol) 0°CEXEMPLO 10Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído purificado (IVa)a) A uma mistura de 4-hidroxibenzaldeído (2,28 Kg, 18,68 mols), carbonato de potássio, (2,84 Kg, 20,54 mols), iodeto de potássio (0,33 Kg, 1,98 mol) em etanol (21,0 Kg), cloreto de 3- fluorobenzila (2,70 Kg, 18,68 mols) é adicionado sob agitação, à temperatura ambiente.

[000292] A mistura é aquecida gradualmente ao refluxo e em seguida mantida naquela temperatura durante 6 horas.

[000293] A mistura reacional é em seguida deixada resfriar para 25°C, a suspensão é filtrada e o sólido é lavado com etanol (1,5 Kg); as soluções de etanol são combinadas e em seguida concentradas a pressão reduzida até um resíduo de aproximadamente 6,0 Kg ser obtido.

[000294] A este resíduo, tolueno (10 Kg) e água (2,5 Kg) são adicionados, a mistura de solvente é agitada vigorosamente durante 30 minutos e, depois da separação da fase aquosa, a camada orgânica é evaporada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído bruto.

[000295] A este produto dissolvido em tolueno (3 Kg) uma semente de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído é adicionada sob agitação a 20 a 25°C, em seguida n-hexano (6,0 Kg) é adicionado em 45 minutos e a mistura é resfriada para 0°C sob agitação.

[000296] Depois de 3 horas o sólido é filtrado e lavado com n-hexano (2,0 Kg). Após secagem, 3,95 Kg (92,0% de rendimento) do produto desejado são obtidas, com uma pureza de gás cromatográfico de 99,8 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,01% em peso determinado por G.C. (% em área, veja o Exemplo 24B); ponto de fusão 43,1°C por DSC 5°C/minuto.

[000297] Uma preparação adicional do composto do título é executada como segue:b) Em um reator de 10 L, 2-propanol (5,51 Kg), carbonato de potássio (793 g, 5,74 mols), iodeto de potássio (305 g, 1,84 mol) e 4-hidroxibenzaldeído (700 g, 5,74 mols) são carregados. A mistura é agitada a 20 a 25°C durante 15 minutos.

[000298] Cloreto de 3-fluorobenzila (871 g, 6,03 mols) é carregado no reator com a ajuda de um funil de gotejamento em cerca de 20 minutos.

[000299] A mistura é aquecida ao refluxo sob agitação durante 3 horas.

[000300] Depois deste tempo, a mistura é resfriada para aproximada-mente 50°C e amostrada quanto ao controle em curso.

[000301] O solvente é removido a vácuo até um volume de cerca de 1,8 l ser alcançado.

[000302] Ciclo-hexano (1,84 Kg) e água (2,5 Kg) são adicionados, e em seguida a mistura é aquecida para 65±3°C e agitada nesta temperatura durante 30 minutos. A agitação é interrompida e as fases são deixadas separarem-se durante 20 minutos; a fase de água é descarregada.

[000303] Água (1,31 Kg) é adicionada à fase orgânica e a mistura bifásica é agitada durante 30 minutos a 65±3°C. As fases são deixadas separarem-se durante 20 minutos. A fase de água é descarregada e a fase orgânica é concentrada a vácuo para um volume de cerca de 3 l a uma temperatura compreendida entre 40 e 55°C.

[000304] A mistura é resfriada para aproximadamente 30°C,semeada e agitada nesta temperatura durante 30 minutos.

[000305] A mistura é resfriada para 20±2°C e agitada nestatemperatura durante pelo menos 3 horas.

[000306] O produto é filtrado sob sucção e o sólido é lavado com Ciclo-hexano (3 x 150 g).

[000307] O sólido úmido (1,5 Kg) é seco a 20 a 25°C a uma pressão abaixo de 100 mbar durante 12 horas para fornecer 1,17 Kg (5,09 mols); 88% de rendimento com uma pureza de gás cromatográfico de 99,43 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 0,063% em peso determinado por G.C. (% em área, veja o Exemplo 24B) 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIa). Este produto é também purificado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 11.1 para produzir um produto em que o conteúdo da impureza (VIa) é 0,01% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B).EXEMPLO 11Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) através de catálise de transferência de fase

[000308] Uma mistura de cloreto de 3-fluorobenzila (10 Kg, 69,16 mols), 4-hidróxi-benzaldeído (7,8 Kg, 63,88 mols), carbonato de potássio (9,46 Kg, 68,44 mols) e brometo de trimetilamônio de tetradecila (1,03 Kg, 3,72 mols) em tolueno (30,0 Kg) é lentamente conduzida a temperatura de refluxo sob agitação e sob atmosfera de nitrogênio, e em seguida refluxada durante 7 horas.

[000309] A solução é concentrada a pressão ambiente e em seguida 6 Kg de tolueno são adicionados e destilados. Este procedimento é repetido mais uma vez.

[000310] A mistura heterogênea é em seguida resfriada para a temperatura ambiente e o sólido é eliminado através de filtragem. O solvente residual é eliminado sob pressão reduzida e em seguida 2,6 Kg de tolueno são adicionados ao resíduo oleoso.

[000311] A mistura é agitada a 20 a 25°C e semeada com alguns gramas de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído puro, e em seguida n- hexano (18 Kg) é adicionado em 45 minutos à mistura agitada mantida a 20 a 25°C

[000312] Após o resfriamento para 3 - 6°C e agitação durante uma hora adicional nesta temperatura o sólido é coletado através de filtragem e seco sob pressão reduzida para produzir 13,5 Kg com uma produção de 86,3%, pureza de GC 99,8 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,01% em peso (veja o Exemplo 24B).11,1 Purificação adicional de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) através de cristalização

[000313] Um quilograma de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído preparado de acordo com o Exemplo 10 b), é dissolvido em 2 Kg de éter de di-isopropila ao refluxo sob agitação.

[000314] A solução é resfriada para 50 a 55°C em 10 a 15 minutos e semeada com alguns gramas de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído puro.

[000315] A suspensão é resfriada para 10 a 15°C durante 45 a 60 minutos e agitada durante uma hora adicional.

[000316] O precipitado é finalmente coletado através de filtragem, lavado com éter de di-isopropila frio (0,2 Kg) e seco sob pressão reduzida para produzir 0,90 Kg de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído com pureza de GC de 99,9 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,01% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B).11.2 Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) através de catálise de transferência de fase empregando brometo de 3- fluorobenzila

[000317] 4-(3-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é preparado em 87,0% de rendimento com um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)ben- zaldeído de 0,05% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B) por reação de 4-hidroxibenzaldeído (26,52 g) com brometo de 3-fluorobenzila de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 11 mas empregando brometo de 3-fluorobenzila em vez de cloreto de 3-fluorobenzila.

[000318] O 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído assim obtido é purificado de acordo com o Exemplo 11.1 para produzir o produto título em 95,0% de rendimento com um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,01% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 24B).11.3 Preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) através de catálise de transferência de fase empregando metanossulfonato de 3- fluorobenzila

[000319] 4-(3-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é preparado em 97,5% de rendimento com um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziló- xi)benzaldeído (VIa) de 0,45% em peso, determinado por GC (veja o Exemplo 24B), por reação de 4-hidroxibenzaldeído (15,6g) com metanossulfonato de 3-fluorobenzila em vez de cloreto de 3- fluorobenzila de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 11. Este produto é também purificado de acordo com o procedimento do Exemplo 11.1 para diminuir o conteúdo da impureza (VIa) para 0,01% em peso.EXEMPLO 12Preparação de metanossulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (Ic) de alto grau de pureza (reação de um pote) a) Preparação de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia)

[000320] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 2 l, equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador de refluxo e sob um fluxo de nitrogênio, cloridrato de L-alaninamida (124,6 g, 0,49 mol) e metanol (840 mL) são carregados e agitados durante 15 minutos a 20°C. Trietilamina (49,5 g, 0,49 mol) é adicionado em uma tal taxa que a temperatura permanece abaixo de 30°C. A mistura é agitada durante 10 minutos, e então 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído sólido (100 g), preparado no exemplo 10 b), é adicionado em porção em cerca de 30 minutos. Depois de agitação durante 3 horas a 20°C, a mistura é resfriada para 5°C e NaBH4 sólido (16,4 g, 0,44 mol) é adicionado em dez porção com precaução durante um período de 1,5 horas. Depois do fim da adição, a mistura é agitada durante 30 minutos a 5°C. A mistura é concentrada a pressão reduzida para um volume de 100 - 150 mL.

[000321] Ao resíduo, tolueno (550 mL) e água (750 mL) são adicionado e a temperatura elevada para 75°C. Após agitação durante 30 minutos, fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (140 mL). Depois da separação de fase, a fase orgânica é resfriada para 68°C, semeada e agitada nesta temperatura durante 1 hora. A mistura é resfriada para 20°C em cerca de 2 horas e agitada nesta temperatura durante 2 horas. O sólido é isolado através de filtragem, lavado com tolueno (2 x 40 mL) e seco a vácuo para produzir 118 g de sólido branco; 90% de rendimento.

[000322] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,95 (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é 0,008% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000323] A pureza enantiomérica de safinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é 100% (% em área, veja o Exemplo 27A).

[000324] 1H-RMN (D2O) (Bruker A V300) δ (ppm, em relação à H2O a4,7 ppm): 1,43 (3H, d, J = 7 Hz, CH3); 2,66 (3H, s, CH3SO3H); 3,87 (1H, q, J = 7 Hz, H-2); 3,97 (2H, bs, CH2NR); 4,89 (2H, s, CH2OR); 6,88 e 7,23 (4H, sistema p-dissubstituído aromático AA'XX'; 6,90 (7,22 (4H, H aromático)

[000325] 13C-RMN (D2O) (Bruker AV300)δ ppm: 15,68 (CH3); 38,27(CH3SO3H); 48,99 (CH2NR); 54,81 (CH); 69,00 (OCH2); 114,15 (d, JC-F = 21 Hz, CH aromático); 114,76 (d, JC-F = 20 Hz, CH aromático); 115,38 (CH aromático); 123,06 (d, JC-F = 24 Hz, CH aromático);123,24; 130,29 (d, JC-F = 6 Hz, CH aromático); 131,54 (CH aromático); 138,76 (d, JC-F = 7 Hz, CH aromático); 158,52; 162,89 (d, JC-F = 245 Hz, C-F); 171,92 (CO)a1) Como um procedimento alternativo, a redução é executada empregando-se uma solução metanólica de NaBH4, em vez de NaBH4 sólido.

[000326] Uma solução metanólica de NaBH4 é preparada adicionando-se sob agitação e sob nitrogênio a 0 - 5°C NaBH4 (16,4 g) a uma mistura de metanol (120 mL) e solução aquosa de NaOH a 30% (5,8 mL).

[000327] Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador de refluxo e sob um fluxo de nitrogênio, cloridrato de L-alaninamida (124,6 g, 0,49 mol) e metanol (720 mL) é carregado e agitado durante 15 minutos a 20°C. Trietilamina (49,5 g, 0,49 mol) é adicionado a uma tal taxa de modo que a temperatura permaneça abaixo de 30°C. A mistura é agitada durante 10 minutos, após o que 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído sólido (100 g), preparado no Exemplo 10b), é adicionado em porções em cerca de 30 minutos. Após a agitação durante 3 horas a 20°C, a mistura é resfriada para 5°C e a solução previamente preparada de NaBH4 é cautelosamente adicionada através de um funil durante um período de 1,5 horas. Depois do fim da adição, a mistura é agitada durante 30 minutos a 5°C. A mistura é concentrada a pressão reduzida para um volume de 100 a 150 mL.

[000328] Ao resíduo, tolueno (550 mL) e água (750 mL) são adicionados e a temperatura elevada para 75°C. Após a agitação durante 30 minutos as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (140 mL). Depois da separação de fase, a fase orgânica é resfriada para 68°C, é semeada e é agitada nesta temperatura durante 1 hora. A mistura é resfriada para 20°C em cerca de 2 horas e agitada nesta temperatura durante 2 horas. O sólido é isolado através de filtragem, lavado com tolueno (2 x 40 mL), secado a 40°C a vácuo:116 g do sólido branco, 88,5% de rendimento.

[000329] A pureza de HPLC do produto é 100,0% (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de C,O-dialquilado (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4- (3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida é 0,009% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000330] A pureza enantiomérica de safinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é 100% (% em área, veja Exemplo 27A).b) Metanossulfonato (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propana- mida (Ic)

[000331] Uma mistura de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (20 g, 66 mmols, preparada no Exemplo 12 a) e acetato de etila (510 g) é aquecida, sob agitação até 65°C e mantida sob estas condições até que uma solução clara seja obtida. Ácido metanos- sulfônico (7 g, 72,6 mmols) é adicionado em 40 minutos à solução resfriada para 55°C. A mistura é resfriada gradualmente para 20°C em 3 horas, persistida em 20°C durante 2 horas. A mistura heterogênea é filtrada, o sólido é seco a pressão reduzida a 40°C durante produzir 26,1 g do composto do título como pó branco (99% de rendimento).

[000332] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,94% (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de metanossulfonato (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida C,O-dialquilado é 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000333] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de safinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é 100% (% em área, veja o Exemplo 27A).b1) (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (20 g, 66 mmols), preparada de acordo com o Exemplo 12 a1) é convertida para o sal de metanossulfonato (Ic) empregando-se o procedimento dado no Exemplo 12 b), produzindo 26,2 g de título composto 99% de rendimento.

[000334] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,95% (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida de metanossulfonato C,O- dialquilado é 0,005% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000335] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de safinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é 100% (% em área, veja o Exemplo 27A).EXEMPLO 13Preparação de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida de metanossulfonato (Ic) de alto grau de pureza

[000336] O produto do título é preparado em um 87% de rendimento seguindo-se o mesmo procedimento do Exemplo 12 a1) com aexceção de que o 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído seja preparado de acordo com o Exemplo 11 e convertido o assim obtido (S)-2-[4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida no metanossulfonato (Ic), tendo pureza de 99,7 (% em área), determinado de acordo com o método do Exemplo 25A e o conteúdo da impureza C,O-dialquilada (IIa) é 0,005% em peso, medido pelo método do Exemplo 25B.EXEMPLO 14Preparação de metanossulfonato (R,S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida (Ic, I'c) de alto grau de pureza empregando-se base L-alaninamida (reação de um pote)a) (R,S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia, I'a)

[000337] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos de 1 L, equipado com agitador mecânico, termômetro e sob um fluxo de nitrogênio, cloridrato de L-alaninamida (59 g, 0,47 mol) e etanol (690 mL) é adicionado e a mistura agitada a 20±3°C durante 20 minutos. Uma solução de 30% de metilato de sódio em metanol (83,9 g, 0,47 mol) é adicionado em cerca de 15 minutos. A mistura é agitada durante 1 hora a 20±3°C, o sólido (NaCl) é filtrado e a solução clara é concentrada sob pressão reduzida.

[000338] O resíduo é absorvido com metanol (640 g, cerca de 800 mL) e 4-(3-fluorobenzilóxi)-benzaldeído (96,5 g, 0,42 mol, preparado no Exemplo 10 b), é adicionado em porção durante um período de 30 minutos. Após a agitação durante 20 horas a temperatura ambiente, a solução clara é resfriada para 5±2°C e NaBH4 sólido (15,8 g, 0,42 mol) é cautelosamente adicionado em porção durante um período de 1,5 horas, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Depois do fim da adição, a mistura é agitada durante 30 minutos a 5±2°C. A mistura é concentrada a pressão reduzida para um volume de 100 a 150 mL.

[000339] Ao resíduo, tolueno (550 mL) e água (750 mL) são adicionados e a temperatura elevou a 75±2°C. Após a agitação durante 30 minutos as fases são separadas e a fase orgânica é lavada com água (140 mL). Depois da separação de fase, a fase orgânica é resfriada para 68±2°C, semeada e agitada nesta temperatura durante 1 hora. A mistura é resfriada para 20°C em cerca de 2 horas e agitada nesta temperatura durante 2 horas. O sólido é coletado através de filtragem sob sucção e lavado com tolueno (2x40 mL).

[000340] O sólido úmido é seco a 40°C a vácuo durante 12 horas, produzindo 70 g de (R,S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino] propana- mida em 65% de rendimento com uma pureza de HPLC de 99,88 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (R,S)-2-[3-(3-fluorobenzil)- 4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida 0,008% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 2 5B).

[000341] A análise do produto com uma coluna de HPLC quiral, de acordo com o Exemplo 27A, mostra que o composto obtido tem uma relação de R:S de 52:48.

[000342] Um controle adicional do curso de reação iminoalquilação mostra que a racemização ocorre durante a referida etapa de iminoalquilação.b) Metanossulfonato (R,S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro-panamida (Ic,I'c)

[000343] O composto preparado de acordo com o Exemplo 14 a), é convertido no sal de metanossulfonato de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 4 b), em uma produção de 85,0% com a pureza de HPLC de 99,8 (veja o Exemplo 25A).

[000344] O teor de impureza metanossulfonato de (R,S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIc, II'c), medido por HPLC (veja o Exemplo 25B), é menor do que 0,005% em peso. EXEMPLO 15Preparação de metanossulfonato (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (I'c) de alto grau de pureza empregando-se cloridrato de D-alaninamida (reação de um pote)a) (R)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'a)

[000345] O composto é preparado de acordo com o Exemplo 12 a1) por meio de substituição do cloridrato de L-alaninamida com cloridrato de D-alaninamida para produzir (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida em 91% de rendimento com uma pureza de HPLC de 99,8 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (R)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida é 0,005% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).b) Metanossulfonato de (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (I'c)

[000346] O enantiômero R de safinamida preparado de acordo com o Exemplo 15a) é convertido no sal de metanossulfonato (I'c) seguindo- se o mesmo procedimento do Exemplo 12b em uma produção de 92,0%, 99,9% de pureza de HPLC (veja o Exemplo 25A).

[000347] O teor de impureza metanossulfonato (R)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II'c)medido por HPLC (veja o Exemplo 25B) é menor do que 0,005% em peso. O composto do título tem ponto de fusão 216,8°C por DSC (5°C/minuto).

[000348] A pureza enantiomérica, medida com uma coluna de HPLC quiral, é mais de 99,9 (% em área, veja o Exemplo 27B).

[000349] 1H-RMN (D2O) (Bruker A V300) δ (ppm, em relação à H2O a4,7 ppm): 1,43 (3H, d, J = 7 Hz, CH3); 2,66 (3H, s, CH3SO3H); 3,87 (1H, q, J = 7 Hz, H-2); 3,97 (2H, bs, CH2NR); 4,89 (2H, s, CH2OR); 6,88 e 7,23 (4H, sistema p-dissubstituído aromático AA'XX'; 6,90 (7,22 (4H, H aromático)

[000350] 13C-RMN (D2O) (Bruker AV300) δ ppm: 15,68 (CH3); 38,27(CH3SO3H); 48,99 (CH2NR); 54,81 (CH); 69,00 (OCH2); 114,15 (d, JC-F = 21 Hz, CH aromático); 114,76 (d, JC-F = 20 Hz, CH aromático); 115,38 (CH aromático); 123,06 (d, JC-F = 24 Hz, CH aromático);123,24; 130,29 (d, JC-F = 6 Hz, CH aromático); 131,54 (CH aromático); 138,76 (d, JC-F = 7 Hz, CH aromático); 158,52; 162,89 (d, JC-F = 245 Hz, C-F); 171,92 (CONH2)

[000351] Uma preparação adicional do composto deste Exemplo 15 foi executada como segue:a1) (R)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'a)

[000352] Em um frasco de fundo redondo de 12,2 g de cloridrato de D-alaninammide é dissolvido em 166,8 mL de metanol e adicionado em seqüência com 9,9 g de trietilamina enquanto mantendo temperatura menor do que 30°C e em seguida com 20 g de 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida resfriada a 8 ± 2°C eadicionado com 3,3 g de NaBH4 sólido mantendo a temperatura ao redor 8°C.

[000353] A reação foi agitada durante pelo menos 1 hora, concentrado a um volume mínimo e em seguida adicionado com tolueno (110 mL) e água (152 mL).

[000354] A mistura bifásica é agitada a 70°C e a camada orgânica é separada e lavada com água (30 mL) a 70°C.

[000355] A solução resultante é resfriada para a temperaturaambiente, filtrada e lavada com tolueno.

[000356] O sólido é seco a 40°C a vácuo, produzindo 22,6 g doproduto do título como pó branco (86,1% de rendimento)[a]25D (c 2% em metanol): +10,63°

[000357] 300 MHz 1H-RMN (DMSO-d6): 7,55 - 7,48 (1H,m), 7,37 -7,30 (5H,m) 7,26 - 7,19 (1H,m) 7,02 - 7,01(3H,m) 5,19 (2H,s), 3,70(1H,d), 3,57 - 5,53(1H,d), 3,10 - 3,04(1H,q), 1,21 - 1,19(3H,d).b1) Metanossulfonato (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa-namida (I'c)

[000358] Em um frasco de fundo redondo de 65 g de 2-propanol e 8,25 g do composto preparado de acordo com etapa a1) acima são adicionados e aquecidos a 70°C sob agitação até que uma solução completa fosse obtida.

[000359] Mantendo a temperatura a 70 ± 3°C, 2,6 g de ácidometanossulfônico é adicionado gota a gota.

[000360] Após a agitação durante 30 minutos a 70°C, a mistura éresfriada lentamente a 20°C e em seguida agitada durante uma hora.

[000361] O produto é filtrado, lavado com isopropanol e seco a vácuo a 40°C, produzindo 10 g do produto título como pó branco (92% de rendimento)m.p. 218,4°C (capilar); [a]25D (c 2% em metanol): +0,6°

[000362] A pureza de HPLC do produto obtido é 99,88% (% em área, veja o Exemplo 25A) e o teor de C,O-dialquilado de metanossulfonato de (R)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propa-namida é 0,006% em peso (veja o Exemplo 25B); ponto de fusão 218,4°C (capilar).

[000363] A pureza enantiomérica de metanossulfonato de R- safinamida determinada com uma coluna de HPLC quiral é 100% (% em área, veja o Exemplo 27B).

[000364] 300 MHz 1H-RMN (DMSO-d6): 7,97(1H,bs), 7,70(1H,bs),7,56 - 7,47(3H,m), 7,38 - 7,34(2H,m), 7,27 - 7,21(1H,dt), 7,17 -7,15(2H,d), 5,25(2H.s), 4,10(2H,bs), 3,81 - 3,79(1H,q), 2,39(3H,s), 1,50 - 1,48(3H,d).EXEMPLO 16Preparação de metanossulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (Ic) de alto grau de pureza, com isolamento do intermediário da base de Schiff (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilide- noamino]propanamida (Illa)a) (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida (Illa)

[000365] A uma suspensão de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (192,0 g 0,83 mol), preparada como no Exemplo 10, e cloridrato de L- alaninamida (114,2 g, 0,93 mol) em metanol (960 mL), trietilamina (93,12 g, 0,93 mol) é adicionado a temperatura ambiente com agitação sob atmosfera de nitrogênio. A Agitação é mantida durante duas horas adicionais.

[000366] A solução é então semeada com alguns miligramas de (S)-2- [4-(3-fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida, a temperatura é reduzida para 5 a 10°C e a agitação continuou durante 3 horas.

[000367] O sólido é coletado por meio de filtragem e lavado com metanol a 2°C.

[000368] Depois da secagem em pressão reduzida, 190,4 g (76,0% de rendimento) do composto do título é obtido com ponto de fusão 112,0°C por DSC (5°C/ minuto).

[000369] 1H-RMN (DMSO-dβ) (Bruker AV300) δ (ppm, em relação àTMS a 2,55 ppm; solvente de DMSO a 3,35 ppm): 1,31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3); 3,86 (1H, q, J = 7 Hz, H-2); 5,18 (2H, s, CH2OR); 7,08 e 7,79 (4H, AA'XX p- sistema aromático dissubstituído); 7,10 - 7,50 (4H, m, H aromático); 8,27 (1H, s, CH=NR).

[000370] 13C-RMN (DMSO-d6) (Bruken AV300) δ (ppm): 20,5 (CH3);67,6 (CH); 68,4 (OCH2); 114,1 e 114,4 (d, JC-F = 21 Hz, aromático)CH;114,5 e 114,8 (d, JC-F = 21 Hz; CH aromático; 114,8 (CH aromático); 123,5 (d, JC-F = 2 Hz, CH aromático); 129,0 e 129,9 (CH aromático); 130,4 e 130,5 (d, JC F = 7 Hz, CH aromático); 139,6 e 139,7 (d, JC-F = 6 Hz C quaternário aromático); 160,2; 160,5 e 163,8 (d, JC-F = 245 Hz C-F); 160,6 (CH=N);174,8 (CO)[α]25D (c 1% em clorofórmio): +68,1° b) (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia)

[000371] Uma mistura de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilidenoam- ino]propanamida

[000372] (III a) (150 g), preparada tal como descrito no Exemplo 16a), e metanol (900 mL) é resfriada sob agitação a 2 a 5°C. Boroidreto de sódio (19,0 g) é adicionado em pequenas porções em 2 horas à mistura fria previamente preparada mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura reacional é agitada durante 20 minutos a 5°C. A mistura reacional é concentrada a vácuo e elaborada como descrito no Exemplo 2 para produzir 135 g (89,2% de rendimento) de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia) com uma pureza de HPLC de 98,8 (% em área determinado de acordo com o método do Exemplo 25A e um C,O-dialquilado (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida contendo de 0,005% em peso determinado através de HPLC, de acordo com o método do Exemplo 25B.c) Metanossulfonato (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propana- mida (Ic)

[000373] Safinamida preparada de acordo com o Exemplo 16 b) é convertida no sal de metanossulfonato (Ic) seguindo-se o mesmo procedimento do Exemplo 12b) em uma produção de 94,0% com 99,9% de pureza de HPLC (veja o Exemplo 25A).

[000374] O conteúdo da impureza de metanossulfonato (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIc) medido por HPLC (veja o Exemplo 25B) é menor do que 0,005% em peso.

[000375] A pureza enantiomérica, medida com uma coluna de HPLC quiral, é mais de 99,9 (% em área, veja o Exemplo 27A).EXEMPLO 17Preparação de metanosolfonato de (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (I'c) de alto grau de pureza, com isolamento da base de Schiff intermediário (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilidenoami- no]propanamida (III' a)a) (R)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilidenoamino]propanamida (lll'a)

[000376] Em um frasco de 250 mL, de fundo redondo de 4 gargalos, equipado com agitador mecânico, termômetro, condensador de refluxo e sob um fluxo de nitrogênio, cloridrato de D-alaninamida (6,1 g) e metanol (80 mL) é carregado e agitado durante 15 minutos a 20°C. Trietilamina (5 g) é adicionada a uma tal taxa a temperatura permaneça abaixo de 30°C. A mistura é agitada durante 10 minutos, ao que o sólido 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (10 g, Exemplo 10 b) é adicionado em porção em cerca de 30 minutos. Após a agitação durante 3 horas a 20°C, a mistura é resfriada para 5°C. Após a agitação durante 3 horas nesta temperatura, é filtrado o sólido e lavado com quantidade pequena de metanol pré-resfriado. O sólido úmido é seco a vácuo durante 12 horas um 25°C, produzindo 6,4 g do composto do título como sólido branco, com 46,4% de rendimento; ponto de fusão 111,9.[(] D = -67,9° (c = 1 em clorofórmio);

[000377] 1H-RMN (DMSO-dβ) (Bruker AV300) δ (ppm, em relação àTMS a 2,55 ppm; solvente de DMSO a 3,35 ppm): 1,31 (3H, d, J = 7 Hz, CH3); 3,86 (1H, q, J = 7 Hz, H-2); 5,18 (2H, s, CH2OR); 7,08 e 7,79 (4H, AA'XX p- sistema aromático dissubstituído); 7,10 - 7,50 (4H, m, H aromático); 8,27 (1H, s, CH=NR).

[000378] 13C-RMN (DMSO-d6) (Bruken AV300) δ (ppm): 20,5 (CH3);67,6 (CH); 68,4 (OCH2); 114,1 e 114,4 (d, JC-F = 21 Hz, aromático)CH;114,5 e 114,8 (d, JC-F = 21 Hz; CH aromático; 114,8 (CH aromático); 123,5 (d, JC-F = 2 Hz, CH aromático); 129,0 e 129,9 (CH aromático); 130,4 e 130,5 (d, JC F = 7 Hz, CH aromático); 139,6 e 139,7 (d, JC-F = 6 Hz C quaternário aromático); 160,2; 160,5 e 163,8 (d, JC-F = 245 Hz C-F); 160,6 (CH=N);174,8 (CO) b) (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'a)

[000379] O composto é preparado empregando-se o procedimento do Exemplo 16 b), mas empregando-se (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)ben- zilidenoamino]propanamida (III'a), preparado no Exemplo 17 a) em vez de seu enantiômero (III00a).c) Metanossulfonato (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propana- mida (I'c)

[000380] (R)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamidapreparado de acordo com o Exemplo 17 b) é convertido no sal de metanossulfonato (I'c) seguindo-se o mesmo procedimento do Exemplo 12b em uma produção de 92,0%.

[000381] O teor de impureza metanossulfonato (R)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II'c)medido por HPLC (veja o Exemplo 25B) é menor do que 0,005% em peso. O composto do título em ponto de fusão 216,8°C por DSC (5°C/minuto).

[000382] A pureza enantiomérica, medida com uma coluna de HPLC quiral, é mais de 99,9 (% em área, veja o Exemplo 27B).EXEMPLO 17 AMetanossulfonato de (R,S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida (Ic, I'c)a) Metanol (80 mL) e cloridrato de (R,S)-alaninamida (15,14 g, 123 mmols) é carregado com um reator de vidro de 1000 mL e trietilamina anidra (17,04 mL, 144 mmols) é adicionado gota a gota a 25°C.

[000383] 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (23,99 g, 103,5 mmols) preparado no Exemplo 10 b) é adicionado em cerca de 10 minutos e a mistura é agitada durante 10 horas a 25°C (mistura A).

[000384] Em um segundo reator (100 mL), metanol (30 mL) e hidróxido de sódio 30% em água (1,3 g) são misturados sob agitação e a temperatura é baixada para 0 a 6°C. Pó de Boroidreto de sódio (3,92 g, 103,5 mmols) é adicionado, em porções, para a solução a 1°C. A mistura é agitada durante 2 horas a 1 - 2°C sob nitrogênio (mistura B).

[000385] A mistura B é adicionada, sob agitação e sob nitrogênio, em cerca de 30 minutos para a mistura A acima, mantendo a temperatura em 5 a 10°C.

[000386] A mistura reacional é agitada durante 30 minutos a 5 a 10°C e concentrada a vácuo até um volume residual de 20 ml. Tolueno (120 mL) e água (100 mL) são adicionados, sob agitação e sob nitrogênio ao resíduo e a mistura é aquecida até 60 a 65°C.

[000387] A fase orgânica é separada e adicionada com água (30 mL) e a mistura agitada a 60 a 65°C.

[000388] A fase orgânica é separada e resfriada gradualmente para cerca de 7°C e mantida sob estas condições durante 3 horas.

[000389] A mistura é filtrada e o sólido é lavado com tolueno (3 x 10 mL) para fornecer, depois da secagem a pressão reduzida, (R,S)-2-[4- (3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (21,40 g).b) 2-propanol (65 g) e (R,S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (8,2g,) preparado no Exemplo 17A a) são carregados em um reator.

[000390] A mistura é aquecida sob agitação a 70°C e mantida sob estas condições até que uma solução clara seja obtida.

[000391] Ácido metanossulfônico anidro (2,6g) é adicionadolentamente à solução anterior a 70°C.

[000392] A mistura heterogênea é resfriada para 20°C e agitadanesta temperatura durante pelo menos 2 horas.

[000393] A mistura é centrifugada e o sólido é lavado comisopropanol para fornecer, depois da secagem a vácuo, 9,4 g do produto do título.

[000394] Produção de 86,4% tendo pureza de HPLC 99,9 (% em área, veja o Exemplo 25A) e menos de 0,005% em peso de metanossulfonato de (R,S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida C,O-dialquilado (veja o Exemplo 25B).

[000395] (R,S)safinamida assim obtida mostrou ser uma mistura de enantiômeros de S:R = 50,30:49,70 (% em área, veja o Exemplo 27A) através de uma coluna de HPLC quiral.EXEMPLO 18Preparação de Metanossulfonato (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluoro- benzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIc)a) 3-(3-Fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIa)

[000396] Em um frasco de fundo redondo de 4 L mantido sob atmosfera de nitrogênio, 4-hidróxi-benzaldeído (400 g, 3,28 mols), carbonato de potássio (453 g, 3,28 mols), tolueno (2 L) e cloreto de 3- fluorobenzila (1400 g, 9,68 mols) é adicionado em seqüência e a mistura é refluxada sob agitação durante 5 dias. Neste momento uma análise de GC revela que a mistura reacional contém 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído e 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)- benzaldeído em uma relação de 91,4: 8,6 (área /área , veja o Exemplo 24A).

[000397] A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e em seguida são adicionados 2 L de água sob agitação. A fase orgânica é separada e o solvente é destilado sob pressão reduzida (20 mmHg) a 35°C até que mais nenhum solvente passe. A pressão é baixada para 3 mmHg e a temperatura externa é elevada até 300°C e a fração que destila entre 255°C e 265°C, (40,6 g), é coletada.

[000398] Uma análise de GC mostra uma relação de área / área de derivado de C,O-dibenzilado (Por) no monoalquilado (Iva) de 99,6:0,4. (área, para condições de GC, veja o Exemplo 24B).

[000399] 1H-RMN (CDCI3) (Bruker AV300) δ (ppm, em relação à TMS): 4,05 (2H, s, CH2); 5,13 (2H, s, OCH2); 6,85 - 7,40 (9H, m, H aromático); 7,73 - 7,79 (2H, m, orto de H aromático para C=O); 9,88 (s, CHO).

[000400] 13C-RMN (CDCIs) (Bruker AV300) δ (ppm): 36,1 (CH2); 69,4(CH2O); 111,4 (CH aromático) ;112,9 e 113,2 (d, JC-F = 20 Hz, CH aromático), 113,9 e 114,2 (d, JC-F = 22 Hz, CH aromático); 114,9 e 115,0 (d, JC-F = 21 Hz, CH aromático; 115,7 e 115,9 (d, JC-F = 25 Hz CH aromático); 122,6 (d, JC-F = 3 Hz, CH aromático); 124,4 (d, JC-F = 3 Hz, CH aromático); 129,6 e 129,8 (d, JC-F = 8 Hz, CH aromático); (d, JC- F = 7 Hz, C aromático quaternário); 129,9 (C C aromático quaternário); 130,0 (C aromático quaternário); 130,1 e 130,2 (d, JC-F 7Hz, CH aromático); 131,2 (CH aromático); 131,5 (CH aromático); 138,3 (d, JC-F = 7 Hz, C aromático quaternário); 142,3 (d, JC-F = 7 Hz, C aromático quaternário); 161,0, 161,2 e 164,4 (d, JC-F = 240, 2 C-F sobrepondo); 190,8 (CHO).b) (S)-2-[3-(3-FIuorobenziI)-4-(3-fIuorobenziIóxi)-benziIamino]propana- mida (Ila)

[000401] Para 3-(3-fIuorobenziI)-4-(3-fIuorobenziIóxi)benzaIdeído (35,6 g, 0,105 moI) em um frasco de 500 mL, uma soIução previamente cauteIosamente preparada por adição de trietiIamina ativa (12 g, 0,119 moI) a uma soIução de metanoI de 170 mL de cIoridrato de L-aIaninamida (14,8 g, 0,119 moI), é adicionado a temperatura ambiente.

[000402] Esta mistura reacionaI é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e em seguida é transferida para um autocIave de 1,8 L e 3,4 g de Pt/C a 5% úmido (H2O a 50%) são adicionados à mistura.

[000403] O ar é purgado da autocIave com nitrogênio e em seguida hidrogênio é introduzido em 0,5 MPa (5,0 bar).

[000404] A reação é executada a uma temperatura de 35°C durante 3 a 5 horas.

[000405] Após o resfriamento a temperatura ambiente e eliminação do catalisador através de filtragem, o solvente é destilado sob pressão reduzida até que um resíduo de aproximadamente 65 g seja obtido. A este resíduo uma mistura de acetato de etila (340 mL) e água (250 mL) é adicionada e a mistura heterogênea é aquecida para 40°C e mantida nesta temperatura sem agitação, até que duas fases claras sejam obtidas. As duas fases são separadas e a orgânica é destilada sob pressão reduzida, até que um resíduo de aproximadamente 50 g fosse obtido.

[000406] Este resíduo é dissolvido em 220 mL de acetato de etila e o solvente é destilado sob pressão reduzida com uma temperatura externa de 40°C. Esta operação é duas vezes repetida e o composto do título é obtido como resíduo sólido (42,4 g).c) Metanossulfonato de(S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida (IIc)

[000407] Em um reator de vidro de 2 42,4 g (0,103 mol) de (S)-3- (3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida, preparado no Exemplo 18b, é dissolvido em 950 mL de acetato de etila. A solução é aquecida sob agitação a 50 a 55°C e mantida nesta temperatura durante uma hora. Para esta solução, 14,5 g (0,15 mol) de ácido metanossulfônico é adicionado em 20 minutos, e a temperatura é reduzida para 20°C em 90 minutos. Após a 30 minutos o sólido é coletado através de filtragem, é seco a 50°C sob pressão reduzida e em seguida é cristalizado de metanol (metanol: produto 1:5 em peso) para se obter 25,1 g metanossulfonato de (S)- 2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida enantiomericamente puro (veja o Exemplo 27D), ponto de fusão,187°C (capilar).

[000408] 1H-RMN (DMSO-d6) (Bruker AV300) δ (ppm, em relação àTMS): 1,44 (3H, d, J = 7Hz, CH3); 2,35 (3H, s, CH3SO3); 3,81 (1H, q, J = 7 Hz, H-2), 3,99 (2H, bs, CH2 benzílico); 4,02 (2H, sistema de AB, CH2N -); 5,17 (2H, s, CH2OR); 6,98 - 7,63 (11H, m, H aromático); 7,62 e 7,75 (2H, bs, amida de NH2); 9,02 (2H, amplo, NH2+).

[000409] 13C-RMN (DMSO-d6) (Bruker AV300) δ (ppm): 15,9 (CH3); 35,5 (CH2); 39,7 (CH3SO3H); 48,1 (CH2NR); 54,4(CH); 68,4(OCH2); 112,2 (CH aromático); 112,7 (d, JC-F = 22Hz, CH aromático); 113,8 (d, JC-F = 22Hz, CH aromático); 114,5 (d, JC-F = 22 Hz, CH aromático); 115,2 (d, JC-F = 22Hz, CH aromático); 123,2 (CH aromático); 123,8; 124,6 (CH aromático); 128,7 e 130,0 (d, JHC-F = 6Hz, CH aromático); 130,04 (CH aromático); 130,3 (d, JC-F = 6Hz, CH aromático); 132,6 (CH aromático); 139,8 (d, JC-F = 7Hz); 143,4 (d, JC-F = 7 Hz); 158,1, 160,5 e 163,7 (d, JC-F = 240, C-F); 160,6 e 163,8 (d, JC-F = 240, C-F); 170,5 (CONH2).d) Isolamento de (IIa) através de HPLC preparativa de metanossulfonato de safinamida (Ic) contendo 0,12% em peso de (IIcI

[000410] Uma amostra (90 mg) de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIa) também é isolada através de HPLC preparativa de 200 g de metanossulfonato de safinamida (Ic) preparado de acordo com J. Med. Chem., 1998, 41, 579, método A, que contém a referida impureza (IIa), como metanossulfonato (IIc), em 0,12% em peso.

[000411] A separação é executada, em duas fases (Etapa 1 e Etapa 2), de acordo com o esquema seguinte:Fase 1

[000412] O escopo da primeira etapa é isolar um produto bruto enriquecido em IIa/TFA (Ácido trifluoroacético).

[000413] Condições de HPLC Preparativa são relatadas abaixo:

[000414] Condições de HPLC preparativa:

[000415] Instrumento: Waters Delta Prep 4000 (bomba alternativa, controlador de gradiente com misturador de baixa pressão)

[000416] Base de LC Prep com Módulo de Compressão Radial (Waters)

[000417] detector Jasco 7125-UV-variable, o.p. 0,2 mm

[000418] Impressora impressora-plotadora Merk D2000

[000419] Coluna: Delta Pak C18, 15 µm, 40 x 100 mm (Waters)

[000420] Eluent A: 70/30, Água/Acetonitrila + TFA a 0,1%

[000421] Eluent B: 30/70, Água/Acetonitrila + TFA a 0,1%

[000422] Taxa de fluxo: 27,0 mL/minuto

[000423] Gradiente: 40 minutos, isocrático 100% de A, em seguida a 100% de B em 1 minutos

[000424] Detecção: UV 227 nm

[000425] Injeção: 5 g em 50 ml de Água (através de linha D de entrada de bomba)Fase 2

[000426] Esta etapa é necessária para eliminar TFA de IIa/TFA e também para purificar (IIa).

[000427] IIa/TFA é cromatografado empregando-se condições de HPLC preparativa fornecidas abaixo.

[000428] As frações 4 e 5 são combinadas juntas e evaporadas a 40°C a vácuo até completa remoção de acetonitrila. A solução de água residual é persistida em um refrigerador em 4°C. O insolúvel é isolado através de filtragem e seco a vácuo a temperatura ambiente para fornecer (IIa) (90 mg; pureza de HPLC 100%).

Condições de HPLC preparativa:

[000429] Instrumento: Waters Delta Prep 4000 (bomba alternativa, controlador de gradiente com misturador de baixa pressão)

[000430] detector Jasco 7125-UV-variável, o.p. 0,2 mm

[000431] Impressora impressora-plotadora Merk D2000

[000432] Coluna: Simetria C18, 7 μm, 20 x 250 mm (Waters)

[000433] Eluente A: 70/30, Água / Acetonitrila,

[000434] Eluent B: 30/70, Água / Acetonitrila,

[000435] Taxa de fluxo: 15,0 mL / minuto

[000436] Gradiente: 20 minutos, isocrático 100% de A, em seguida a 100% de B em 10 minutos

[000437] Detecção: UV 227 nm

[000438] Injeção: 50 mL de solução de impureza "IIa/TFA" (através de linha D de entrada de bomba)EXEMPLO 19Preparação de metanossulfonato de (R)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II'c)

[000439] A base livre do composto acima é preparada de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 18b, mas empregando-se cloridrato de D-alaninamida em vez de cloridrato de L-alaninamida.

[000440] (R)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida é convertido em seu sal de metanossul- fonato de acordo com o procedimento do Exemplo 18 c).

[000441] Desse modo (II'c) é obtido em produção de 50% a partir de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIa).

[000442] Com base em dados de 1H-RMN e 13C-RMN, a estrutura (II'c) é designada para o metanossulfonato assim obtido. Os espectros de 1H-RMN, 13C-RMN e o ponto de fusão 196°C (capilar) são totalmente consistentes com os do S-enantiômero (IIc) (veja o Exemplo 18c). EXEMPLO 19 APreparação de metanossulfonato de (R,S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIc, II'c)

[000443] O composto do título é preparado em produção de 75% de 2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído, preparado NO Exemplo 18 a) e de cloridrato de alaninamida racêmico, seguindo-se o procedimento dado no Exemplo 18 b).

[000444] A (R,S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilami- no]propanamida assim obtida é convertida em produção de 88% em seu sal de ácido metanossulfônico através do procedimento dado no Exemplo 18 c).

[000445] A análise de HPLC através de coluna quiral (veja o Exemplo 27D) é totalmente consistente com a natureza racêmica do produto. EXEMPLO 20Preparação de metanossulfonato de (S)-2-[4-3-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida (Ic) de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva) contaminado por 1% em peso de impureza 3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIa)

[000446] À 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (10 g; GC pureza 98,8,% de área), 1% de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)ben- zaldeído é adicionado e a mistura é convertida em (S)-2-[4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida seguindo-se o mesmo procedimento do Exemplo 12 a). O rendimento é 90% com um teor de impureza (IIa) de 0,88% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000447] A base livre (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (Ia) é convertido no metanossulfonato correspondente seguindo-se o mesmo procedimento do Exemplo 12 b) para fornecer o metanossulfonato (Ic) em 96% de rendimento com um teor de impureza de metanossulfonato de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIc) de 0,72% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B). EXEMPLO 21Cristalização metanossulfonato de (S)-2-[4-3-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida (Ic) dopado com impureza (IIc)

[000448] Amostras de metanossulfonato de safinamida preparadas no Exemplo 20 são cristalizadas empregando cinco sistema(s) de solvente(s) diferente(s) dissolvendo-se em refluxo à temperatura de refluxo e resfriando até a temperatura ambiente.

[000449] O resultado é informado na Tabela 6 seguinte TABELA 6(*) o% (peso/peso) é avaliado de acordo com o Exemplo 25B.EXEMPLO 22Preparação de metanossulfonato (Ic) de (S)-2-[4-(3-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida (Ia) de acordo com os métodos descritos na técnica anterior.22,1 preparação de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva)22,1.a) Procedimento do Exemplo 1a de US 6,335,354 B2

[000450] 4-(3-Fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva) é preparado pelo procedimento descrito no Exemplo 1a de US 6,335,354 B2../

[000451] Por conseguinte, uma mistura de cloreto de 3-fluorobenzila (2,86 mmol de g,19,80) 4-hidroxibenzaldeído (3,03 g, 24,80 mmols), K2CO3 (10,30 g, 74,50 mmols), NaI (137,1 mg, 0,91 mmol), e etanol, (40 mL) é aquecida ao refluxo em 70 minutos e persistida a temperatura de refluxo durante 4 horas e 15 minutos.

[000452] Após a preparação a mistura reacional, 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído, é isolada como um óleo amarelo em produção de 95%.

[000453] O produto tem pureza de GC de 97,6 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziló- xi)benzaldeído (VIa) de 0,14% em peso determinado através de GC (veja o Exemplo 25B)22,1.b) Procedimento de J. Agric. Foode Chem, 27, 4, 1979

[000454] 4-(3-Fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva) é preparado pelo procedimento informado em J. Agric. Food. Chem, 27, 4, 1979.

[000455] Por conseguinte, cloreto de 3-fluorobenzila (14,5g, 100mmols) é adicionado sob agitação e sob atmosfera de nitrogênio a uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (12,2g, 100 mmols) e de NaOH (4,0g, 100 mmols) em etanol (100 mL).

[000456] A mistura é gradualmente aquecida em 25 minutos ao refluxo e agitada a temperatura de refluxo durante 6 horas e 20 minutos. A mistura reacional é filtrada e em seguida concentrada a pressão reduzida para obter 4-(3-fluoro-benzilóxi)benzaldeído (23,43 g) como um resíduo sólido amarelo. Diclorometano (250 mL) é adicionado ao resíduo, o insolúvel é filtrado e a solução resultante é concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído como um sólido amarelo, em produção de 80,4%.

[000457] O produto tem pureza de GC de 91,6 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziló- xi)benzaldeído (VIa) de 0,13% em peso determinado através de GC(veja o Exemplo 25B)22.2 Preparação de sal de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida (Ia) e seu sal de metanossulfonato (Ic)22,2.a) Procedimento de J. Med. Chem., 1998, 41,579, método A

[000458] (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia) é preparado por reação de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (10 mmols), preparado tal como descrito no Exemplo 22,1a), e cloridrato de L- alaninamida (1,37g, 11mmols) seguido através de redução com NaBH3CN(0,50g, 8 mmols). Após a preparação da mistura reacional e purificação através de cromatografia flash, (S)-2[4-(3-fluorobenziló-xi)benzalamino]propanamida é isolado como sólido branco em produção de 68,7%. O produto tem pureza de HPLC de 96,2 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIa) de 0,15% em peso (veja o Exemplo 25B).

[000459] Uma mistura de (S)-2[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino] propanamida (1,50 g, 4,96 mmols) e acetato de etila (40,2 mL) é aquecida para 50°C até que uma solução clara seja obtida. Ácido metanossulfônico (0,53 g, 5,51 mmols) é adicionado sob agitação em 15 minutos à solução e a mistura heterogênea resultante é resfriada sob agitação para 20°C em 90 minutos. Após 30 minutos a 20°C o sólido é coletado através de filtragem, lavado com acetato de etila (6 mL) e seco a 50°C a pressão reduzida durante 15 horas para fornecerem propanamida de (S)-2[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilami- no]metanossulfonato (Ic) como um sólido branco em uma produção de 96,1%. O produto tem pureza de HPLC 98,6 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluoroben- zilóxi)-benzilamino]propanamida (IIc) de 0,10% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).22,2.b) Procedimento de J. Med. Chem., 1998, 41,579, método A

[000460] (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia) é preparado de acordo com o Exemplo 22,2.a) de 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído (10 mmols), preparado tal como descrito no Exemplo 22,1.b), e cloridrato de L-alaninamida (1,37g, 11mmols) seguido através de redução com NaBH3CN(0,50g, 8 mmols).

[000461] (S)-2[4-(3-Fuorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia), é obtido como sólido branco em produção de 66,5%. O produto tem pureza de HPLC de 88,5 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propana- mida (IIa) de 0,064% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B). (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ia) é convertido no metanossulfonato correspondente (Ic) em uma produção de 88,9% por tratamento com ácido metanossulfônico Exemplo 22,2.a de acordo). O produto tem uma pureza de HPLC de 97,7 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de metanossulfonato de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propana- mida (IIc) de 0,05% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).EXEMPLO 23Preparação de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (ralfinamida, Ib) metanossulfonato (Id) e seus enantiômeros R (I'd) de acordo com os métodos descritos na técnica anterior23,1) Preparação de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb)23,1.a) Procedimento do Exemplo 1a de US 6.335.354 B2

[000462] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) é preparado de acordo com o Exemplo 22,1.a) de cloreto de 2-fluorobenzila (14,3 g, 98 mmols), 4-hidroxibenzaldeído (15,1 g, 123 mmols), K2CO3 (51 g, 369 mmols), NaI (500 mg, 3,3 mmols.) etanol, 75 mL.

[000463] A mistura é persistida em refluxo durante 12 horas. Após a preparação a mistura reacional, (2-fluorobenzilóxi)benzaldeído é obtida em 75% de rendimento como um óleo amarelo. O produto tem pureza de GC de 94,21 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,39% em peso determinado por G.C. (veja o Exemplo 24B).23,1.b) Procedimento de J. Agric. Food Chem, 27, 4, 1979

[000464] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) é preparado de acordo com o Exemplo 22,1.b) de cloreto de 2-fluorobenzila (18,0 g, 123 mmols), 4-hidróxi-benzaldeído (15,3 g, 125 mmols), NaOH (5,0 g, 12 mmols) e etanol (125 mL).

[000465] A mistura é aquecida em 25 minutos ao refluxo e persistiu em temperatura de refluxo sob agitação durante 12 horas.

[000466] Após a preparação a mistura reacional de acordo com o Exemplo 22,1.b) 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído é obtida como um sólido amarelo, em 90,0% de rendimento. O produto tem pureza de GC de 90,4 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) de 0,14% em peso determinado por G.C. (veja o Exemplo 24B).23.2 Preparação de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propana- mida (Ib) e seu sal de metanossulfonato (Id)23,2.a) Procedimento de J. Med. Chem, 1998, 41.579, método A

[000467] (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib) é preparada seguindo o procedimento do Exemplo 22,2.a) empregando- se 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (10 mmols, preparado como no Exemplo 23,1a) em vez de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído.

[000468] (S)-2[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzalamino]propanamida éobtido em produção de 67,3% como um sólido branco. O produto tem uma pureza de HPLC de 86,7 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]pro- panamida (IIb) de 0,22% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).

[000469] Uma mistura de (S)-2[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida (1,50 g, 4,96 mmols) e propan-2-ol (10,5 mL) é aquecida para 50°C e mantida nesta temperatura até que uma solução clara seja obtida. Ácido metanossulfônico, (0,48 g, 5,01 mmols) é adicionado sob agitação em 15 minutos.

[000470] A mistura heterogênea é em seguida resfriada sob agitação a 20°C em 2 horas. Após uma 1 hora a 20°C o sólido é coletado através de filtragem, secado a pressão reduzida para fornecer (S)-2[4- (2-fluorobenzilóxi)benzilamino] metanossulfonato de propanamida como sólido branco em produção de 89,1%. O produto tem uma pureza de HPLC de 96,9 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenz- ilóxi)benzilamino]propanamida (IId) de 0,14% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).23,2.b) Procedimento de J.Med. Chem. 1998, 41,579, Método A

[000471] (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib) é preparado de acordo com o Exemplo 22,2.b) empregando-se 4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (10 mmols, preparado de acordo com o Exemplo 23,1.b) em vez de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído.

[000472] (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida éobtido como um sólido branco em produção de 58,8%. O produto tem uma pureza de HPLC 83,8 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propana- mida (IIb) de 0,15% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).

[000473] (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib) é convertido no metanossulfonato correspondente (Id) em uma produção de 89,4% como um sólido branco. O produto tem uma pureza de HPLC de 95,2 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida de 0,11% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).2.3. Preparação de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino] propana- mida (I'b) e seu sal de metanossulfonato (I) de acordo com o procedimento de pedido de patente WO 2006/027052a) Em um reator de vidro de 250 mL, 109 mL de metanol seco), contendo 0,01% de água, (pH da mistura = 7,30) cloridrato de D-alanimamida (3 g; 24 mmols) (Nova Biochem A36136821) (pH da mistura = 3,98), trietilamina (2,43 g; 24 mmols), 4-(2-fluorobenz- ilóxi)benzaldeído (5,06 g, 22 mmols) (pH da mistura = 8,60), preparado tal como descrito no Exemplo (23,1a) com pureza de GC 94,21 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,39% em peso determinado por G.C; veja o Exemplo 24B, e peneiras moleculares 3A° (2,19 g) é carregado sob agitação e sob nitrogênio a temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 40°C e agitada nesta temperatura durante 4 horas. A temperatura de reação é baixada em seguida a 10°C (pH da mistura 8,24) e boroidreto de sódio (0,42g, 11 mmols) é adicionado em porção em 15 minutos. A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente enquanto agitando durante 6 horas adicionais a temperatura ambiente. A mistura reacional é filtrada e evaporada até secura a vácuo. O resíduo é preparado com água (80 mL) e tolueno (70 mL) a 60°C, a fase orgânica é separada e adicionada com água (80 mL). A duas mistura de fases são aquecidas até 60°C sob agitação. A fase orgânica é separada e adicionada com água (80 mL). A duas mistura de fases são aquecidas até 60°C sob agitação. A fase orgânica é seca a 60°C sobre sulfato de sódio anidro. As fases aquosas são combinadas juntas (solução A, aproximadamente 240 mL). A mistura toluênica é filtrada, e a solução é resfriada gradualmente a 10°C. A mistura é mantida sob agitação e sob nitrogênio a 10°C durante 3 horas. A mistura é filtrada e o sólido é lavado com tolueno (10°C) frio (10 mL), secada a vácuo a temperatura ambiente para fornecer 2,13 g (7,1 mmols; 32% de rendimento) de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzila- mino] propanamida (I'b) como cristais brancos.

[000474] O produto tem 98,00 (% em área, veja o Exemplo 25A) de pureza de HPLC e um teor de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II'b) de 0,15% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).

[000475] Relação de Enantiomérica R:S = 99,6: 0,4 tal como determinado com uma coluna de HPLC quiral (% em área, veja o Exemplo 26B).

[000476] O licor mãe toluênico e o toluênico lavado são combinados juntos e a solução é concentrada, a vácuo, em um evaporador rotatório para fornecer um resíduo amarelo (1,97 g).

[000477] O resíduo é dissolvido em metanol (30 mL) e as espécies conhecidas presentes na solução são quantitativamente determinadas versus padrão externo por HPLC (veja o Exemplo 25A):

[000478] (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b) (0,81 g; 2,7 mmols);

[000479] 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (0,16 g; 0,7 mmol);

[000480] álcool de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzila (0,53 g: 2,2 mmols)

[000481] e outras impurezas não quantificadas.

[000482] pureza de HPLC (I'b)é 28,65% (% em área, veja o Exemplo 25A)

[000483] A solução aquosa A é evaporada em um evaporador rotatório, a vácuo, até o resíduo. O resíduo é suspenso em metanol (30 mL), filtrado, o solvente evaporado a vácuo no resíduo (4,5 g). O resíduo é dissolvido em metanol (30 mL) e as espécies conhecidas presentes na solução são determinadas quantitativamente versos padrão externo por HPLC (veja o Exemplo 25A):

[000484] (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b) (0,69 g; 2,3 mmols);

[000485] 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (0,07 g; 0,3 mmol);

[000486] 4-(2-fluorobenzilóxi)benzilálcool (0,06 g: 0,2 mmol) e outras impurezas. não quantificadas

[000487] Pureza de HPLC (I'b) é 53,87% (% em área, veja oExemplo 25A).

[000488] Conforme acima, as várias quantidades de (I'b) produzidas são 3,63 g; 12,1 mmols; 55% de rendimento. O equilíbrio de massa é responsável por cerca de 90% do 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído carregado.b) A uma solução de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida (1,28 g; 4 mmols) (pureza 98,00%, obtida de acordo com aetapa a), teor de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II'b) de 0,15% em peso, em acetato de etila (21 mL), uma solução de ácido metanossulfônico (0,27 mL) em acetato de etila (5 mL) é adicionada gota a gota sob agitação a temperatura ambiente. Após uma 1 hora os cristais brancos são isolados através de filtragem, lavados com acetato de etila (3 mL) e secos a vácuo para produzir 1,40 g (86% de rendimento) do composto do título.

[000489] O produto tem uma pureza de HPLC de 99,25 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de metanossulfonato de (R)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (II) de 0,07% em peso determinado através de HPLC (veja o Exemplo 25B).

[000490] A preparação descrita acima foi repetida em uma escala maior como segue:a1) Em um reator de vidro de 50 L, metanol seco 21,43 L, contendo 0,01% de água, cloridrato de D-alaninamida (589,9 g; 4,72 mols), trietilamina (477,8 g; 4,72 mols) 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldído (1000 g, 4,33 mols) preparado como descrito no Exemplo 23,1a) com pureza de GC 93,20 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de 3- (2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído de 0,43% em peso determinado por GC (veja o Exemplo 24B), e peneiras moleculares 3A° (430,62 g) são carregados sob agitação e sob nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura é aquecida até 40°C e agitada nesta temperatura durante 4 horas. A temperatura de reação é então carregada para 10°C e boroidreto de sódio (82,58g, 2,16 mols) é adicionado em porção em 30 minutos. A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 6 horas adicionais a 20±2°C. A mistura reacional é filtrada e evaporada até secura a vácuo. O resíduo é absorvido com água (16 L) e tolueno (14 L) a 60°C, a fase orgânica é separada e adicionada com água (16 L). A duas mistura de fases são aquecidas até 60°C ± 2 sob agitação. A fase orgânica é separada e adicionada com água (16 L). As duas misturas de fases são aquecidas até 60°C± 2 sob agitação. A fase orgânica é seca por meio de destilação azeotrópica em cerca de 60°C a vácuo. As fases aquosas são combinadas juntas (solução A, cerca de 50 L). A solução de toluênico é resfriada gradualmente a 10°C. A mistura é mantida sob agitação e sob nitrogênio a 10°C ± 2 durante 4 horas. A mistura é filtrada e a massa é lavada com tolueno (10°C) frio(2 L), seco a vácuo à temperatura ambiente para fornecer 393,3 g (1,31 mol; 30,3% de rendimento) de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b) como sólido branco.

[000491] O produto tem 97,70 (% em área, veja o Exemplo 25A) pureza de HPLC e um teor de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (II'b) de 0,16% em peso determinado por meio de HPLC (veja o Exemplo 25B).

[000492] Relação Enantiomérica R:S = 99,5: 0,5 (% em área, veja o Exemplo 26B) como determinado com uma coluna de HPLC quiral.b1) A uma solução de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida 393,3 g (1,31 mol) obtida de acordo com a etapa a1) tendo pureza de GC 97,70 (% em área, veja o Exemplo 24A) e um teor de (R)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]pro- panamida (II'b) de 0,16% em peso determinado por CG (veja o Exemplo 24B), em acetato de etila (6,5 L), uma solução de ácido metanossulfônico (83 mL) em acetato de etila (1,5 L) é adicionada sob agitação a temperatura ambiente. Após uma 1 hora os cristais brancos são isolados através de filtragem, lavados com acetato de etila (3 mL) e secos a vácuo para produzir 420,1 g (84% de rendimento) do composto do título.

[000493] O produto tem uma pureza de HPLC de 99,15 (% em área, veja o Exemplo 25A) e um teor de metanossulfonato de (R)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (II'd) de 0,08% em peso determinado por meio de HPLC (veja o Exemplo 25B).

[000494] Os dados acima mostram que mesmo levando em consideração a quantidade de composto (I'b), que não é recuperado como o produto final do processo descrito em WO 2006/027052 (veja na etapa a) acima), os rendimentos não são satisfatórios para uma produção de escala industrial do composto (I'b).EXEMPLO 24ADeterminação de GC de pureza 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva) e 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb).Preparação de teste

[000495] Dissolva cerca de 100 mg da amostra em 10 mL de cloreto de metileno.Condições cromatográficas

[000496] O procedimento cromatográfico é executado empregando- se:- uma coluna capilar de sílica fundida 60 m de comprimento e 0,32 mm de diâmetro interno. Espessura de Película RTX 35 (35% de Difenila - 65% de Polisiloxano de dimetila) = 0,25 μm;- hélio como gás portador a uma pressão de 150 kPa;- um fluxo de clivagem de 25 mL/minuto;- temperatura de injetor 290°C;- temperatura de detector (FID) 290°C;com o seguinte programa de temperaturas:Procedimento

[000497] Injete 1 μL da Preparação de Teste. Registre o cromatograma e calcule a pureza do produto através de cálculo de porcentagem de área.Identificação de impurezas4-(3-Fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva):Tempos de retenção:

[000498] O tempo de retenção de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído é cerca de 17.

[000499] O tempo de retenção de 4-hidroxibenzaldeído relativo é cerca de 0,52.

[000500] O tempo de retenção de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeídorelativo é cerca de 0,98.

[000501] O tempo de retenção de 4-(4-fluorobenzilóxi)benzaldeídorelativo é cerca de 1,01.

[000502] O tempo de retenção de 4-benziloxibenzaldeído relativo é cerca de 1,02.

[000503] O tempo de retenção de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído relativo é cerca de 1,78.

[000504] 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb):Tempos de retenção:

[000505] O tempo de retenção de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído é cerca de 17.

[000506] O tempo de retenção de 4-Hidroxibenzaldeído relativo é cerca de 0,53.

[000507] O tempo de retenção de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeídorelativo é cerca de 1,02.

[000508] O tempo de retenção de 4-(4-fluorobenzilóxi)benzaldeídorelativo é cerca de 1,03.

[000509] O tempo de retenção de 4-benziloxibenzaldeído relativo é cerca de 1,04.

[000510] O tempo de retenção de 3-(2-fluorobenzil)4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído relativo é cerca de 1,81.EXEMPLO 24BDeterminação de GC do teor de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIb) em 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) e de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído VIa) em 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (Iva)

[000511] A substância relacionada conhecida levada em consideração quanto ao 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído é o 3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído e quanto a 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído é o 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziló- xi)benzaldeído. A determinação é executada de acordo com as condições seguintes:Solução padrão interna

[000512] Prepare uma solução de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído com concentração de 1,5 mg/mL em cloreto de metileno (IS).Solução de referência para a determinação de 3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído no 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído:

[000513] Com precisão pese aproximadamente 20 mg de 3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído padrão de referência e 20 mg de 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído padrão de referência em um frasco volumétrico de 20 mL, dissolva e dilua o volume com diluente; transfira 500 μL desta solução em um frasco volumétrico de 5 mL, adicione 500 μL de solução de IS e dilua o volume com diluente para obter uma solução que contém 3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenziló- xi)benzaldeído e 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído a cerca de 100 μg/mL (correspondendo a cerca de 0,10%).Solução de referência para a determinação de 3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído no 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído:

[000514] Com precisão pese cerca de 20 mg de 3-(3-fluorobenzil)-4- (3-fluorobenzilóxi)benzaldeído padrão de referência e 20 mg de 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído padrão de referência em um frasco de 20 mL volumétrico, dissolva e dilua o volume com diluente; transfira 500 μL desta solução em um frasco volumétrico de 5 mL, adicione 500 μL de solução de IS e dilua o volume com diluente para obter uma solução que contém 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído e 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído a cerca de 100 μg/mL (correspondendo a cerca de 0,10%).Solução de teste:

[000515] Com precisão pese cerca de 500 mg do produto de teste em um frasco volumétrico de 5 mL, adicione 500 μL de solução de IS, dissolva e dilua o volume com diluente para obter uma solução que tem concentração conhecida cerca de 100 mg/mL.Condições cromatográficas:

[000516] O procedimento cromatográfico é executado empregando- se:- Coluna: uma coluna capilar de sílica fundida RTX 35 pag- 91 ^conferir (35% de Difenila-65% de polissiloxano de dimetila) 60 m de comprimento, 0,32 mm de diâmetro interno, espessura da película 0,25 μm;- Veículo (hélio) a pressão de 150 kPa;- Fluxo de clivagem 25 mL/minuto; - Injetor temporário. 290°C;- Detector (FID) temporário 290°C;- Programa de temperatura: 0 a 5 minutos isotérmicos a 150°C, 5 a 11 minutos linear de 150°C a 240°C a uma taxa de 15°C/ minuto, 11 a 19 minutos isotérmicos a 240°C, 19 a 21 minutos lineares a 240°C a 290°C a uma taxa de 30°C/ minuto, 21 a 40 minutos isotérmicos a 290°C;- diluente: cloreto de metileno- volume de injeção 1 μL.Procedimento:

[000517] Injete branco (diluente), solução de referência, solução de teste e registre os cromatogramas.No cromatograma de referência verifique que:

[000518] O tempo de retenção de 4-(2-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é cerca de 18 minutos;

[000519] O tempo de retenção de 3-(2-Fluorobenzil)-4-(2-fluoroben- zilóxi)benzaldeído relativo é cerca de 1,7

[000520] ou

[000521] O tempo de retenção de 4-(3-Fluorobenzilóxi)benzaldeído é cerca de 18 minutos;

[000522] O tempo de retenção de 3-(3-Fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído relativo é cerca de 1,7

[000523] Tempo de retenção de 3,4,5-trimetoxibenzaldeído (IS) relativo é cerca de 0,7

[000524] Calcule o conteúdo em porcentagem de 3-(2-fluorobenzil)- 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído entre o 4-(2-fluorobenzilóxi)benzal- deído examinado ou dos 3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzal- deído entre o 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído examinados por cálculo padrão interno.

[000525] O valor do limite de quantização (LOQ) para (3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído e de 3-(3-fluorobenzil)-4- (3-fluorobenzilóxi)benzaldeído é 0,005% em peso. O valor do limite de detecção (LOD) para ambas as impurezas consideradas é 0,0025% em peso.EXEMPLO 25ADeterminação de pureza de HPLC de (S)-2-[4-(3-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida (Ia,), seu metanossulfonato (Ic), (S)-2-[4- (2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib,) e seu metanossulfonato (Id)

[000526] O procedimento cromatográfico seguinte é adequado para a forma básica livre (Ia) e (Ib) e o sal de metanossulfonato (Ic) e (Id) dos produtos.DiluenteFase móvel.Solução de teste

[000527] Com precisão pese cerca de 25 mg do produto em um frasco volumétrico de 25 mL, dissolva e dilua o volume com diluente para obter uma solução tendo concentração conhecida de 1,0 mg/mL. Condição cromatográfica

[000528] O procedimento cromatográfico é executado empregando- se:- Coluna: Waters Symmetry C8, 150 x 4 ,6 mm, tamanho de 5 μm;- detecção: UV 220 nm;- temperatura de coluna: 30°C- fase móvel: 40% de solvente A + 10% de B solvente + 50% C, contendo 1,0 g/L de octansulfonato de sódio;- solvente A: Solução de tamponamento = KH2PO4 0,05M;- solvente B: Acetonitrila;- sovente C: Metanol; - eluição isocrática, tempo de execução: 60 minutos;- taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;- volume de injeção: 10 μL.Procedimento

[000529] Injete a solução de teste, registre o cromatograma e calcule a pureza do produto por cálculo em porcentagem de área.(S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (safinamida) e identificação de impurezas relacionadaTempo de retenção:

[000530] O tempo de retenção de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida é cerca de 5,5 minutos.

[000531] O tempo de retenção relativo de ácido (S)-2-[4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino]propiônico é cerca de 0,73.

[000532] O tempo de retenção relativo de (S)-2-[3-(3-Fluorobenzil)-4- (3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida é cerca de 4,08.

[000533] (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida(ralfinamida) e identificação de impureza relacionadaTempo de retenção:

[000534] O tempo de retenção de (S)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanami da é cerca de 5,5 minutos.

[000535] O tempo de retenção relativo de ácido (S)-2-[4-(2- Fluorobenzilóxi)benzilamino]propiônico é cerca de 0,73.

[000536] O tempo de retenção relativo de (S)-2-[3-(2-Fluorobenzil)-4- (2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida é cerca de 4,08.

[000537] O mesmo procedimento e valores de referência são empregados para determinar a pureza dos R-enantiômeros (I'a), (I'b), (I'c), (I'd) e as misturas racêmicas respectivas.EXEMPLO 25B

[000538] Determinação de HPLC de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre IIb, e metanos- sulfonato IId) em (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre Ib, e metanossulfonato Id) e de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4- (3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre IIa, e metanos- sulfonato IIc) em (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre Ia, e metanossulfonato Ic)

[000539] A determinação da (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida (base livre e metanossulfonato) em amostras de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre e metanossulfonato) e de (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida (base livre e metanossulfonato) em amostras de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre e metanossulfonato) são executadas de acordo com as condições seguintes:

[000540] Solução de referência para a determinação de (S)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida na (S)-2-[4- (2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida:

[000541] Com precisão pese cerca de 30 mg de padrão de referência de metanossulfonato do (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida e 20 mg de padrão de referência de (S)-2- [4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida em um frasco volume- trico de 50 mL, dissolva e dilua o volume com diluente; dilua 1,0 mL desta solução a 20 mL com diluente (1a diluição); dilua 1,0 mL da última solução a 20 mL com diluente (2a diluição) para obter uma solução contendo 2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (cerca de 0,12%) a cerca de 1,20 μg/mL e metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida a cerca de 1,00 μg/mL (cerca de 0,10%).Solução de referência para a determinação de metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida no metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]prop- anamida:

[000542] Com precisão pese cerca de 30 mg de padrão de referência de metanossulfonato do (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)ben- zilamino]propanamida e 20 mg de padrão de referência de metanossul- fonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida em um frasco volumétrico de 50 mL, dissolva e dilua o volume com diluente; dilua 1,0 mL desta solução a 20 mL com diluente (1a diluição); dilua 1,0 mL da última solução a 20 mL com diluente (2a diluição) para obter uma solução contendo 2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilami- no]propanamida (cerca de 0,15% como sal de metanossulfônico) a cerca de 1,20 μg/mL e metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida a cerca de 1,00 μg/mL (cerca de 0,10%).Solução de referência para o (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida no (S)-2-[4-(3-fluorobenzi- lóxi)benzilamino]propanamida:

[000543] Com precisão pese cerca de 24 mg de (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamido padrão de referência e 20 mg de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panami em um frasco volumétrico de 50 mL, dissolva e dilua o volume com diluente; dilua 1,0 mL desta solução a 20 mL com diluente (1a diluição); dilua 1,0 mL da última solução a 20 mL com diluente (2a diluição) para obter uma solução contendo 2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (cerca de 0,12%) a cerca de 1,20 μg/mL e metanossulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida a cerca de 1,00 μg/mL (cerca de 0,10%)Solução de referência para o metanossulfonato de (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida no metano-ssulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida:

[000544] Com precisão pese cerca de 24 mg de (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida padrão de referência e 20 mg de metanossulfonato (S)-2-[4-(3-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamido padrão de referência em um frasco volumétrico de 50 mL, dissolva e dilua o volume com diluente; dilua 1,0 mL desta solução a 20 mL com diluente (1a diluição); dilua 1,0 mL da última solução a 20 mL com diluente (2a diluição) para obter uma solução contendo 2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida (cerca de 0,15% como sal metanossulfônico) a cerca de 1,20 μg/mL e metanossulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida a cerca de 1,00 μg/mL (cerca de 0,10%). Solução de teste:

[000545] Com precisão pese aproximadamente 25 mg do produto de teste em um frasco volumétrico de 25 mL, dissolva e dilua o volume com diluente para obter uma solução tendo concentração conhecida de cerca de 1,0 mg/mL.Condições cromatográficas:

[000546] O procedimento cromatográfico é executado empregando- se:- Coluna: Waters Simmetry C8 150 x 4,6 mm, 5μm tamanho ou equivalente- temperatura de coluna: 30°C- fase móvel: mistura de 40% de solvente A: 10% de solvente B: 50% de solvente C, contendo 1 g/L de octanossulfonato de sódio,- solvente A: solução de tamponamento 0,05M KH2PO4;- solvente B: acetonitrila;- solvente : metanol;- elução isocrática;- tempo de execução: 60 minutos;- taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;- detecção: UV 220 nm; - volume de injeção: 100 μL;- diluente: fase móvelProcedimento:

[000547] Injete branco (diluente), solução de referência, solução de teste e registre os cromatogramas.

[000548] No cromatograma de referência verique os seguintes parâmetros de adequabilidade de sistema:

[000549] Tempo de retenção de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilami- no]propanamida é cerca de 5,2 minutos;

[000550] O acompanhamento da USP quanto ao pico de -1-[4- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida está na faixa entre 0,8 e 1,5,;

[000551] Tempo de retenção relativo de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida é cerca de 5,1.ou

[000552] Tempo de retenção de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilami- no]propanamida é cerca de 5,5 minutos;

[000553] O acompanhamento da USP quanto ao pico de (S)-2-[4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida está na faixa entre 0,8 e 1,5;

[000554] Tempo de retenção de (S)-2-[3-(3-Fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida é cerca de 4,1.

[000555] Ajuste a fase móvel a fim de obter a adequabilidade dosistema.

[000556] Calcule o conteúdo em porcentagem de (S)-2-[3-(2-Fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre e metanossulfonato) nas amostras de (S)-2-[4-(2-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida (base livre e metanossulfonato) e de (S)- 2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida examinadas (base livre e metanossulfonato) nas amostras de (S)-2-[4- (3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida examinadas (base livre e metanossulfonato) através de cálculo padrão externo.

[000557] O valor do limite de quantização (LOQ) para metanossul- fonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]pro- panamida e para (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida nas (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida e (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida corres-pondentes é 0,004% em peso. O valor do limite de quantização (LOQ) para metanossulfonato de (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2-fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida e para metanossulfonato de (S)-2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida nasmetanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida e metanossulfonato de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida correspondentes é 0,005% em peso. O valor do limite de detecção para todas as impurezas consideradas é de 0,001% em peso.

[000558] O mesmo procedimento e valores de referência são empregados para a determinação das impurezas de C,O-dibenzilado (II'a), (II'b), (II'c), (II'd) e as misturas racêmicas respectivas, nos R- enantiômeros (I'a), (I'b), (I'c), (I'd) e as misturas racêmicas respectivas. EXEMPLO 26ADeterminação de pureza enantiomérica de HPLC de (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (Ib) e seu metanossulfonato (Id)

[000559] A pureza enantiomérica da amostra é avaliada por HPLC. A determinação é executada de acordo com a seguinte:Solução padrão 1:

[000560] Dissolva cerca de 5,3 mg de padrão de referência de metanossulfonato (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida em 25 mL de fase móvel.Solução padrão 2:

[000561] Dissolva cerca de 8,0 mg de padrão de referência de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino] propana- mida e 0,2 mL de solução padrão 1 em 50 mL de fase móvel.

[000562] A concentração de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida é cerca de 0,5% calculado com respeito à concentração de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida.Soluções de teste 1 e 2:

[000563] Em duplicata, dissolva cerca de 8,0 mg do produto de teste em 50 mL de fase móvel.Condições cromatográficas:

[000564] Coluna: Chiralpak WH 250 mm x 4,6 mm, I.D. 5 μm;

[000565] temperatura de coluna: 45°C;

[000566] fase móvel: 0,25 mM CuSO4 (com precisão pese cerca de 40 mg de CuSO4 em 1000 mL de água)/MeOH 60/40;

[000567] eluição isocrática;

[000568] taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;

[000569] detcção: UV 230 nm;

[000570] volume de injeção: 10 μL;

[000571] tempo de execução: 15 minutos.Procedimento:

[000572] Analise branco (fase móvel) uma vez, solução padrão 2 duas vezes, soluções de teste 1 e 2 uma vez e verifique que:- para as injeções padrões, a porcentagem de determinação padrão de referência (RSD%) para a área em porcentagem de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propana- mida é menor do que 2,0%;- igualmente para as soluções padrão e de amostra, para cada injeção a área em porcentagem do pico principal está incluída entre o valor médio ± 0,1%.

[000573] Calcule o teor de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (área em porcentagem) como média da duas determinações.Tempos de retenção:

[000574] Tempo de retenção relativo de (S)-2-[4-(2-fluorobenziló-xi)benzilamino]propanamida é cerca de 5,7 minutos.

[000575] Tempo de retenção relativo de (R)-2-[4-(2-fluorobenziló-xi)benzilamino]propanamida é cerca de 1,7.

[000576] Este método é empregado também por determinação da relação de Isômero S dos compostos (R,S) racêmicos correspondentes (Ib, I'b) e (Id, I'd).EXEMPLO 26BDeterminação de pureza enantiomérica de HPLC (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (I'b) e seu metanossulfonato (Id)

[000577] A pureza enantiomérica da amostra é avaliada por HPLC. A determinação é executada de acordo com a seguinte:Solução padrão 1:

[000578] Dissolva cerca de 5,3 mg de padrão de referência de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propa- namida em 25 mL de fase móvel.Solução padrão padrão 2:

[000579] Dissolva cerca de 8,0 mg de padrão de referência de metanossulfonato (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida e 0,2 mL de solução padrão 1 em 50 mL de fase móvel.

[000580] A concentração de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida é cerca de 0,5% calculado com respeito à concentração de metanossulfonato de (R)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida.Soluções de teste 1 e 2:

[000581] Em duplicata, dissolva cerca de 8,0 mg do produto de teste em 50 mL de fase móvel.Condições cromatográficas:- Coluna: Chiralpak WH 250 mm x 4,6 mm, I.D. 5 μm;- temperatura de coluna: 45°C;- Fase móvel: 0,25 mM CuSO4 (com precisão pese cerca de 40 mg de CuSO4 em 1000 mL de água)/MeOH 60/40;- eluição isocrática;- taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;- detecção: UV 230 nm;- Volume de injeção: 10 μL;- tempo de execução: 15 minutos.Procedimento:

[000582] Analise branco (fase móvel) uma vez, solução padrão 2 duas vezes, soluções de teste 1 e 2 uma vez e verifique que:- para as injeções padrões, o RSD% para área em porcentagem de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida é menor do que 2,0%;- igualmente para as soluções padrão e de amostra, para cada injeção a área em porcentagem do pico principal está incluída entre o valor médio ± 0,1%.

[000583] Calcule o teor de metanossulfonato de (S)-2-[4-(2- fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (área em porcentagem) como a média das duas determinações.Tempos de retenção:

[000584] O tempo de retenção de (R)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida é cerca de 9,69 minutos.

[000585] O tempo de retenção relativo a (S)-2-[4-(2-fluorobenziló-xi)benzilamino]propanamida é cerca de 0,58.

[000586] Este método também é empregado para determinar a relação do isômero R dos correspondentes compostos (R,S) racêmicos (Ib, I'b) e (Id, I'd)EXEMPLO 27ADeterminação de pureza enantiomérica de HPLC de (S)-2-[4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino] propanamida (Ia), seu metanossulfonato (Ic)

[000587] A pureza enantiomérica da amostra é avaliada por HPLC. A determinação ocorre de acordo com as condições seguintes:Solução de teste:

[000588] Dissolva aproximadamente 10 mg de amostra de teste em 10 mL da fase móvel.Condições cromatográficas:- Coluna: Chiralpak WH 250 mm x 4,6 mm, I.D. 10 μm;- temperatura de coluna: 50°C;- fase móvel: 0,25 mM CuSO4- eluição isocrática;- taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;- detecção: UV 200 nm;- volume de injeção: 10 μL;- tempo de execução: 30 minutos.Procedimento:

[000589] Injete a solução de teste e calcule a resposta de pico de enantiômeros como porcento de área.

[000590] Tempo de retenção de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzila- mino]propanamida é cerca de 9,2 minutos.

[000591] Tempo de retenção relativo a (R)-2-[4-(3-Fluorobenziló- xi)benzilamino]propanamida é cerca de 1,9.

[000592] Este método também é empregado para determinar a relação de isômero S dos correspondentes compostos (R,S) racêmicos (Ia, I'a) e (Ic, I'c) EXEMPLO 27B Determinação da pureza enantiomérica de HPLC de (R)-2-[4-(3- fluorobenzilóxi)benzilamino] propanamida (I'a) e seu metanossulfonato (^

[000593] A pureza enantiomérica da amostra é avaliada por HPLC. A determinação ocorre de acordo com as condições seguintes:Solução de teste:

[000594] Dissolva aproximadamente 10 mg de amostra de teste em 10 mL da fase móvel.Condições cromatográficas:- Coluna: Chiralpak WH 250 mm x 4,6 mm, I.D. 10 μm;- temperatura de coluna: 50°C;- fase móvel: CuSO4 a 0,25 mM- eluição isocrática;- taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto;- detecção: UV 200 nm;- volume de injeção: 10 μL;- tempo de execução: 30 minutos.Procedimento:

[000595] Injete a solução de teste e calcule a resposta de pico de enantiômeros como porcento de área.

[000596] O tempo de retenção de (R)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzi- lamino]propanamida é cerca de 17,48 minutos.

[000597] O tempo de retenção relativo a (S)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)- benzilamino]propanamida é cerca de 0,56.

[000598] Este método também é empregado para determinar a relação do isômero R dos correspondentes compostos (R,S) racêmicos (Ia, I'a) e (Ic, I'c) EXEMPLO 27CDeterminação da pureza enantiomérica de HPLC de (S) e (R)-2-[3-(2- fluorobenzil)-4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre Ilb, e metanossulfonato IId)Solução de teste

[000599] Em um frasco volumétrico de 20 mL, precisamente pese aproximadamente 20,0 mg das substâncias a serem examinadas, dissolva e dilua para volume com a fase móvel.Condições Cromatográficas

[000600] O procedimento cromatográfico é realizado empregando:

[000601] Coluna:

[000602] CHIRALPAK AD-H 25 cm x 4,6 mm

[000603] Fase móvel:

[000604] 80% de solvente A: n-hexano

[000605] 20% de solvente B: n-etanol

[000606] 0,3% de Dietilamina (DEA)

[000607] Taxa de fluxo:

[000608] 0,8 mL/minuto

[000609] Detecção:

[000610] UV a 240 nm

[000611] Volume de injeção:

[000612] 10 μL

[000613] Tempo de execução:

[000614] 20 minutos

[000615] Procedimento

[000616] Injete a solução de amostra e registre os cromatogramas.

[000617] Calcule a porcentagem de enantiômeros como % em Área

[000618] Enantiômero S: RT = 7,298

[000619] Enantiômero R: RT = 7,617

[000620] Relação de RT = 1,04

[000621] Este método também é empregado para determinar a relação do isômero S/R dos correspondentes compostos racêmicos (IIb, II'b) e (IId, II'd). EXEMPLO 27DDeterminação da pureza enantiomérica de HPLC de (S) e (R) -2-[3-(3- fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (base livre IIa, e metanossulfonato IIc)Solução de teste

[000622] Em um frasco volumétrico de 20 mL, precisamente pese aproximadamente 20,0 mg das substâncias a serem examinadas, dissolva e dilua para volume com a fase móvel.Condições cromatográficas

[000623] O procedimento cromatográfico é realizado empregando:

[000624] Coluna:

[000625] CHIRALPAK AD-H 25 cm x 4,6 mm

[000626] Fase móvel:

[000627] 80% de solvente A: n-hexano

[000628] 20% de solvente B: n-etanol

[000629] 0,3% de Dietilamina (DEA)

[000630] Taxa de fluxo:

[000631] 0,8 mL/minuto

[000632] Detecção:

[000633] UV a 240 nm

[000634] Volume de injeção:

[000635] 10 μL

[000636] Tempo de execução:

[000637] 20 minutosProcedimento

[000638] Injete a solução de amostra e registre os cromatogramas.

[000639] Calcule a porcentagem de enantiômeros como % em Área

[000640] Enantiômero S: RT = 8,211

[000641] Enantiômero R: RT = 8,714

[000642] Relação de RT = 1,061

[000643] Este método também é empregado para determinar a relação do isômero R/S dos correspondentes compostos racêmicos (IIa, II'a) e (IIc, II'c).EXEMPLO 28Ensaio de citocromo P450

[000644] A inibição das cinco mais importantes isoformas de citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4), envolvidas no metabolismo de fármaco, foi medida empregando-se substratos específicos que se tornam fluorescentes no metabolismo de CYP (ensaio de Kit Gentest).

[000645] Os compostos foram testados em uma placa de 96 cavidades contendo tampão de incubação / regeneração de NADPH. Isoenzimas e substratos recombinantes humanos específicos foram adicionados e incubados a 37°C durante 15 minutos para CYP1A2/CEC, 40 minutos para CYP2E1/MFC, 45 minutos para CYP2C9/MFC e 30 minutos para os outros CYP450.

[000646] Os substratos específicos foram os seguintes:

[000647] 3-ciano-7-etoxicumarina (CYP2C19 e CYP1A2),

[000648] 7-metóxi-4-trifluorometilcumarina (CYP2C9),

[000649] 3[2(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metóxi-4-metilcumarina (CYP2D6)

[000650] benzilfenilcumarina (CYP3A4).

[000651] As placas foram lidas em uma leitora de placa Victor (Perkin Elmer) aos comprimentos de onda de emissão / excitação adequados, e o IC50 (concentração que inibe em 50% a atividade enzimática) determinado. Os resultados estão informados nas Tabelas 1 e 2.EXEMPLO 29Ensaio de citotoxicidade em linhagem de células SH-SY-5Y de neuroblastoma humano

[000652] No tempo zero, as células foram semeadas a 1,104/cm2 em placas de 96 cavidades em meio de desenvolvimento DMEM + FBS inativado por calor a 10% + l-glutamina a 2 mM + 100 U/mL-100 μg/mL de Penicilina/Estreptomicina.

[000653] Depois de 72 horas em fase subconfluente de desenvolvimento, o meio foi removido e as células foram incubadas durante 24 horas a 37°C em 180 μL de meio neurobasal + l-Glutamina a 2 mM (Life Techonologies) com ou sem compostos de teste (20 μL, pelo menos 5 concentrações em triplicata).

[000654] Ao término da incubação, 20 μL de corante Azul Alamar (Kit de Ensaio AlamarBlue®, Promega) foram diretamente adicionados ao meio celular.

[000655] Quatro horas depois, a citotoxicidade foi avaliada medindose a fluorescência a 530 nm de excitação e 595 nm de emissão empregando-se leitora de placa Tecan Spectrafluor.

[000656] Antes e ao término do tratamento, as culturas foram monitoradas microscopicamente por um microscópio óptico invertido Olympus IX70 combinado a um Analisador de Imagem (Image Pro Plus, 5.1) para avaliar a morfologia celular.

[000657] Os resultados estão expressos na Tabela 1 como concentração que induz 50% de mortalidade.EXEMPLO 30Corrente de HERG em linhagens de células de CHO transfectadas

[000658] A inibição da corrente de HERG foi testada em células de CHO que expressam estavelmente canal de HERG recombinante.

[000659] Para avaliar o efeito dos compostos de teste em correntes de HERG, as células foram clampeadas a -80 mV, despolarizadas para 0 mV durante 5 segundos permitindo a ativação da corrente de HERG e repolarizadas para -50 mV durante 5 segundos permitindo a corrente de calda de HERG desativar. Este procedimento foi repetido a uma frequência de 0,06 Hz. A amplitude da corrente na repolarização (corrente de calda de HERG) foi medida antes e depois da exposição ao composto de teste.

[000660] A inibição da corrente foi calculada como a diferença entre o tamanho da amplitude da corrente de calda de HERG medida ao término do período de perfusão de banho externa e a corrente de calda de HERG medida ao término do período de perfusão do composto de teste (quando efeito em estado estável é obtido) dividida pela corrente de calda de HERG de controle.

[000661] Curvas de inibição da concentração de fármaco foram obtidas por plotagem de bloqueios tônicos versus concentrações de fármaco. Curvas de resposta à dose foram ajustadas aos dados de bloqueios tônicos, de acordo com a equação logística: y = A2+(A1- A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 que correspondem a 0 e 100% de inibição de corrente, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco que resulta em 50% de inibição de corrente e p é o fator de declividade correspondente.

[000662] Os resultados estão informados na Tabela 1.EXEMPLO 31Teste de Eletrochoque Máximo (MES) em camundongos

[000663] O teste de eletrochoque máximo (MES) é geralmente empregado na análise de fármacos antiepilépticos em modelos roedores.

[000664] Animais e Aparato: Camundongos CD1 machos pesando 25 g foram empregados. O procedimento descrito por White e outros (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., e Wolf H. H. Antiepileptic Drugs (1995) 4a ed.: 99-110, Raven Press, Ltd., Nova Iorque) foi seguido. Um gerador eletroconvulsivo Ugo Basile (Modelo ECT UNIT 7801) foi empregado para liberar um estímulo elétrico suficiente para produzir uma resposta tônica do músculo extensor do membro traseiro em pelo menos 97% dos animais de controle. O estímulo foi liberado intra-auralmente através de eletrodos de grampos em camundongos (0,7 segundo de um choque de 40 mA, com uma série de pulsos de 80 Hz tendo uma duração de pulso de 0,4 ms). O efeito agudo de compostos administrados intraperitonealmente ou oralmente 15 a 60 minutos antes da indução de MES foi examinado e comparado com um grupo de controle veículo. Dez camundongos por grupo foram estudados. A supressão completa do componente tônico do músculo extensor do membro traseiro das crises epilépticas foi considerada como evidência de atividade anticonvulsivante.

[000665] Os compostos da invenção foram administrados oralmente ou intraperitonealmente nas doses de 3 a 30 mg/Kg.

[000666] Os resultados estão expressos nas Tabelas 3 e 4 como % de proteção.

Claims (32)

1. Processo para a produção de um composto de 2-[4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida com alto grau de pureza selecionado dentre (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (safinamida) de fórmula (Ia) ou (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilami- no]propanamida (ralfinamida) de fórmula (Ib)em que safinamida ou ralfinamida tem um conteúdo da respectiva impureza, (S)-2-[3-(3-fluorobenzil)-4-(3-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIa) ou (S)-2-[3-(2-fluorobenzil)-4-(2- fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (IIb),que é menor do que 0,03%, caracterizado pelo fato de que um intermediário de base deSchiff de fórmula (IIIa), (IIIb)é obtido por uma reação de iminoalquilação de 4-(3- ou 2- fluorobenzilóxi)benzaldeído com L-alaninamida sem qualquer adição de peneiras moleculares, em um solvente selecionado dentre metanol, etanol e isopropanol, ou uma mistura dos mesmos a uma temperatura entre 20°C e 30°C em que a quantidade do solvente varia de 0,7 L a 2,5 L por cada mol de base de Schiff que permite a formação de uma suspensão da base de Schiff em uma solução saturada da base de Schiff no mesmo solvente, e (ii) após o término da reação de iminoalquilação, é submetido a uma reação de redução com um agente redutor que é boroidreto de sódio em um solvente orgânico selecionado dentre metanol, etanol e 2-propanol, ou uma mistura dos mesmos com água em uma quantidade que é menor do que 1,5% em peso em relação à quantidade do solvente orgânico, em que a relação entre o solvente orgânico e a base de Schiff permite a formação e a presença durante uma porção significativa do curso da reação de redução de uma suspensão da base de Schiff na solução saturada da base de Schiff no mesmo solvente orgânico e varia de 0,5 L a 3,0 L, para cada mol de base de Schiff, em que o processo tem ainda a característica de que o material de partida de 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou 4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb):empregado para a preparação do intermediário de base de Schiff (IIIa) (IIIb), tem um teor de impureza de 3-(3- ou 2-fluorobenzil)-4- (3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído menor do que 0,03%; em que safinamida ou ralfinamida é obtida em uma forma de base livre.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a forma de base livre obtida é convertida em um sal de (S)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (safinamida) de fórmula (Ia) ou (S)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)benzilamino]propanamida (ralfinamida) com um ácido farmaceuticamente aceitável que é ácido metanossulfônico, em que o conteúdo do sal da respectiva impureza(IIa), (IIb) é menor do que 0,03% em peso.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado pelo fato de que o teor da respectiva impureza (IIa), (IIb), ou do sal do mesmo com o ácido metanossulfônico é inferior a 0,01% em peso.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor do solvente orgânico escolhido dentre metanol, etanol e isopropanol, ou uma mistura dos mesmos varia de 0,8 L a 2,0 L por cada mol de base de Schiff.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou 4- (2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) empregado na preparação do intermediário de base de Schiff (IIIa) (IIIb), tem um teor de impureza de 3- (3- ou 2-fluorobenzil)-4- (3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (VIa) ou (VIb) inferior a 0,01%.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o pH da mistura reacional é ajustado para entre 7 e 9 antes de qualquer adição de boroidreto de sódio.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade molecular do agente redutor em relação ao intermediário de base de Schiff varia de 0,5 a 1,4.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a temperatura da reação de redução varia de -10°C a 30°C.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a temperatura da reação de redução varia de 5°C a 15 °C.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L-alaninamida é empregada como um sal de adição de ácido da mesma na presença de uma base selecionada dentre hidróxido de sódio ou potássio, (C1-C4)alquilaminas terciárias, pirrolidina e 4- metilmorfolina em uma quantidade suficiente para liberar L-alaninamida de seu sal.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a reação de redução do intermediário de base de Schiff com o agente redutor é executada na mesma mistura reacional resultante da conclusão da reação de iminoalquilação.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o intermediário de base de Schiff resultante da conclusão da reação de iminoalquilação é isolado antes de ser submetido à reação de redução com o agente redutor.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o agente redutor de boroidreto de sódio é adicionado em porções, subdividido em pequenas porções durante o curso da reação, à mistura da base de Schiff e o solvente de reação, ou na forma sólida ou na forma de uma solução metanólica estabilizada pela adição de hidróxido de sódio ou potássio.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o material de partida de 4- (3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou 4-(2-fluorobenzilóxi)benzal- deído (IVb) para a preparação do intermediário de base de Schiff (IIIa) (IIIb), é preparada por alquilação de 4-hidroxibenzaldeído com, respectivamente, um agente de alquilação de 3-fluorobenzila ou 2- fluorobenzila (Va) ou (Vb)na qualY é um grupo de saída incluindo Cl, Br, I, OSO2CH3 e OSO2-C6H4-pCH3, na presença de uma base e, para produzir um material de partida de 4-(3- ou 2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou (IVb) em que o teor de impureza de 3-(3- ou 2-fluorobenzil)-4-(3- ou 2- fluorobenzilóxi)benzaldeído é menor do que 0,03% em peso.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que o 4-(3-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou 4-(2- fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) é submetido à cristalização antes do uso na etapa de reação consecutiva.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri-zado pelo fato de que o teor da impureza (VIa) ou (VIb) é menor que 0,01% em peso.

17. Processo de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que que Y é Cl.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 14 a 17, caracterizado pelo fato de que a cristalização é executada adicionando-se um não solvente orgânico inerte a uma solução do 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) em um solvente orgânico inerte.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o não solvente orgânico inerte é selecionado de hidrocarbonetos alifáticos inferiores selecionado dentre hexano, heptano, e ciclo-hexano, e o solvente orgânico inerte é selecionado de hidrocarbonetos aromáticos selecionado dentre benzeno, tolueno, dimetilbenzeno e etilbenzeno.

20. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que o hidrocarboneto alifático inferior é n-hexano e o hidrocarboneto aromático é tolueno.

21. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a cristalização é executada por dissolução do 4-(3- fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVa) ou 4-(2-fluorobenzilóxi)benzaldeído (IVb) em um solvente quente, que é ciclo-hexano ou um éter di(C3- C4)alquílico, e em seguida resfriamento da solução até a temperatura ambiente.

22. Processo de acordo com a reivindicação 21, caracteri-zado pelo fato de que o solvente quente é éter diisopropílico em refluxo.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 14 a 22, caracterizado pelo fato de que a reação de alquilação é executada sob condições de transferência de fase.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que a alquilação sob condições de transferência de fase é executada em um sistema de sólido / líquido em que os reagentes e o catalisador de transferência de fase são dissolvidos em uma fase orgânica líquida e a fase sólida é constituída por uma base inorgânica ou um sal de 4-hidroxibenzaldeído com a referida base inorgânica.

25. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que a alquilação sob condições de transferência de fase é executada em um sistema de líquido / líquido em que o reagente de alquilação derivado de 3-fluorobenzila ou 2-fluorobenzila de fórmula (Va) ou (Vb) é dissolvido em uma fase orgânica líquida e o 4-hidroxibenzaldeído é dissolvido em uma fase aquosa como um sal com uma base inorgânica.

26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 23 a 25, caracterizado pelo fato de que o catalisador de transferência de fase é selecionado dentre amônio quaternário ou sais de fosfônio e polietileno glicóis de baixo peso molecular.

27. Processo de acordo com a reivindicação 26, caracteri-zado pelo fato de que a quantidade de catalisador de transferência de fase empregada está entre 0,02 a 1 mol por mol de 4- hidroxibenzaldeído.

28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracteri-zado pelo fato de que a quantidade de catalisador de transferência de fase é 0,1 a 1 mol por mol de 4-hidroxibenzaldeído.

29. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 24 a 28, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico da fase orgânica líquida é selecionado de éteres de dialquila e hidrocarbonetos aromáticos.

30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 24 a 29, caracterizado pelo fato de que a relação molar entre o agente de alquilação de fórmula (Va) ou (Vb) e 4-hidroxibenzaldeído está compreendida entre 0,6 e 1,5.

31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 24 a 30, caracterizado pelo fato de que a temperatura fica entre 60°C e 160°C.

32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 24 a 31, caracterizado pelo fato de que a base inorgânica é selecionada de Na2CO3, K2CO3, NaOH e KOH, a temperatura fica entre 80°C e 120°C e a relação entre o agente de alquilação de fórmula (Va) ou (Vb) e 4-hidroxibenzaldeído está compreendida entre 0,9 e 1,1.