BRPI0820902B1 - Processo para produção de ácidos benzoicos de cicloalquilcarboxamido-piridina e composto - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA PRODUÇÃO DE ÁCIDOS BENZOICOS DE CICLOALQUILCARBOXAMIDO-PIRIDINA. A presente invenção refere-se a um processo de fornecimento do composto 1.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C. § 119 para os Pedidos de Patente Provisória dos U.S números de série 61/012.181, depositado em 7 de dezembro de 2007, e 61/109.573, depositado em 30 de outubro de 2008, os teores completos de ambos os pedidos são incorporados aqui por referência.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos processos para a preparação de compostos úteis para o tratamento de uma doença mediada por CFTR tal como fibrose cística.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] CFTR é um canal de ânion mediado por cAMP/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de célula, incluindo células epiteliais absorventes e secretórias, onde ele regula o fluxo de ânion através da membrana, bem como a atividade de outras proteínas e canais de íon. Nas células epiteliais, o funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção do transporte de eletrólito por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. CFTR é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifica uma proteína preparada de uma repetição tandem de domínios de transmembrana, cada qual contendo seis hélices de transmembrana e um domínio de ligação de nucleotídeo. Os dois domínios de transmembrana são ligados por um grande domínio (R), polar regulatório com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade de canal e tráfego celular.

[004] O gene que codifica CFTR foi identificado e sequenciado (vide Gregory, R. J. e outro, (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. e outro, (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. e outro, (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações em CFTR resultando em fibrose cística ("CF"), a doença genética fatal mais comum em humanos. A fibrose cística afeta aproximadamente um em cada 2.500 bebês nos U.S. Na população geral dos U.S, até 10 milhões de pessoas transportam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos de doença aparentes. Ao contrário, indivíduos com duas cópias do gene associado com CF sofrem dos efeitos debilitantes e fatais de CF, incluindo doença de pulmão crônica.

[005] Em pacientes com fibrose cística, mutações em CFTR endogenamente expressas em epitélios respiratórios induzem à secreção de ânion apical reduzido, causando um desequilíbrio no transporte de íon e fluído. O decréscimo resultante em transporte de ânion contribui para o acúmulo de muco realçado no pulmão e as infecções microbianas acompanhantes que finalmente causam a morte em pacientes com CF. Além da doença respiratória, os pacientes de CF tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se deixar sem tratamento, resulta em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística é infértil e a fertilidade é diminuída entre as mulheres com fibrose cística. Em comparação com os efeitos graves de duas cópias do gene associado com CF, indivíduos com uma única cópia do gene associado com CF exibem resistência aumentada à cólera e a desidratação resultante de diarreia - talvez explicando a frequência relativamente elevada do gene de CF na população.

[006] Análise de sequência do gene CFTR de cromossomas de CF revelou uma variedade de doenças que causam mutações (Cutting, G. R. e outro, (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. e outro, (1990) Cell 61:863:870; e Kerem, B-S. e outro, (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S e outro, (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até esta data, > 1000 doenças que causam mutações no gene de CF foram identificadas (http://www.qenet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais prevalecente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácido de CFTR, e é comumente referida como ΔF508-CFTR. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e é associada com uma doença grave.

[007] A deleção de resíduo 508 em ΔF508-CFTR impede a proteína nascente de duplicar-se corretamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante sair de ER, e traficar para a membrana de plasma. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que observado em células que expressam CFTR do tipo selvagem. Além do tráfego prejudicado, a mutação resulta em fechamento de canal defective. Juntamente, o número reduzido de canais na membrana e o fechamento defective induz ao transporte de ânion reduzido através dos epitélios induzindo ao transporte de íon e fluído defeituoso. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudos mostraram, entretanto, que os números reduzidos de ΔF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menores do que CFTR do tipo selvagem. (Dalemans e outro, (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning e outro, supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além da ΔF508-CFTR, outra doença que causa mutações em CFTR que resultam em tráfego, síntese, e/ou fechamento de canal defective seria super ou subregulada para alterar a secreção de ânion e modificar a progressão e/ou gravidade da doença.

[008] Embora CFTR transporte uma variedade de moléculas além dos ânions, é claro que este papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transporte de íons e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal de Na+ epitelial, ENaC, cotransportador de Na72CI7K+, bomba de Na+-K+- ATPase e os canais de K+ de membrana basolateral, que são responsáveis pela captação de cloreto na célula.

[009] Estes elementos trabalham juntamente para alcançar o transporte direcional através do epitélio por meio de sua expressão seletiva e localização na célula. A absorção de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presente na membrana e na bomba de Na+-K+-ATPase e canais de Cl- expressos na superfície basolateral da célula. O transporte ativo secundário de cloreto do lado luminal induz ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode em seguida passivamente deixar a célula por meio de canais Cl-, resultando em um transporte vectorial. A disposição de cotransportador de Na+/2CI7K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ membrana basolateral na superfície basolateral e CFTR no lado luminal coordenam a secreção de cloreto por meio de CFTR no lado luminal. Porque a água provavelmente nunca é ativamente transportada em si, seu fluxo através dos epitélios depende de gradientes osmóticos transepiteliais minúsculos de sódio e cloreto.

[0010] Como acima descrito, acredita-se que a deleção do resíduo 508 em ΔF508-CFTR impede a proteína nascente de duplicar-se corretamente, resultando na incapacidade desta proteína mutante sair de ER, e traficar para a membrana de plasma. Como um resultado, quantidades insuficientes da proteína madura são presentes na membrana de plasma e o transporte de cloreto dentro dos tecidos epiteliais é significantemente reduzido. De fato, este fenômeno celular de processamento de ER defeituoso de transportadores de ABC pelo mecanismo de ER, mostrou-se ser a base subjacente não apenas para a doença de CF, porém para uma ampla faixa de outras doenças isoladas e hereditárias. Os dois meios em que o mecanismo de ER pode não funcionar são por perda de acoplamento à exportação de ER das proteínas induzindo à degradação, ou pelo acúmulo de ER destas proteínas defectivas/mal duplicadas [Aridor M, e outro, Nature Med., 5(7), páginas 745 a 751 (1999); Shastry, B.S., e outro, Neurochem. International, 43, páginas 1 a 7 (2003); Rutishauser, J., e outro, Swiss Med Wkly, 132, páginas 211 a 222 (2002); Morello, JP e outro, TIPS, 21, páginas 466 a 469 (2000); Brass P., e outro, Human Mut., 14, páginas 186 a 198 (1999)].

[0011] Ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico em forma de sal é descrito na publicação PCT internacional WO 2007056341 (a referida publicação sendo incorporada aqui por referência em sua totalidade) como um modulador de atividade de CFTR e desse modo útil no tratamento de doenças mediadas por CFTR tal como fibrose cística. Permanece, entretanto, uma necessidade de processos econômicos para a preparação dos ácidos benzoicos de cicloalquilcarboxamidopiridina descritos aqui.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] Como descrito aqui, a presente invenção fornece processos para a preparação de corretores de CFTR úteis no tratamento de fibrose cística. Tais compostos incluem ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico (a seguir "Composto 1") que tem a estrutura abaixo:Composto 1.

[0013] O composto 1 e composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são úteis para o tratamento ou redução da gravidade de uma variedade de doenças mediadas por CFTR. O composto 1 está em uma forma livre de sal e substancialmente cristalina referida como a forma I como descrito e caracterizado aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] Afigura 1 é um padrão de difração de raio X calculado a partir de uma única estrutura de cristal do composto 1 em forma I.

[0015] A figura 2 é padrão de difração de pó de raio X real do composto 1 em forma I.

[0016] A figura 3 é uma sobreposição de um padrão de difração de raio X calculado a partir de um único cristal do composto 1 em forma I, e padrão de difração de pó de raio X real de composto 1 em forma I.

[0017] A figura 4 é um traço de calorimetria diferencial de varredura (DSC) do composto 1 em forma I.

[0018] A figura 5 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I com base na análise de raio X de cristal simples.

[0019] A figura 6 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I com base na análise de raio X de cristal simples como um dímero formado através dos grupos ácido carboxílico.

[0020] A figura 7 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I com base na análise de raio X de cristal simples mostrando que as moléculas são empilhadas umas sobre as outras.

[0021] A figura 8 é uma imagem conformacional do composto 1 em forma I com base na análise de raio X de cristal simples mostrando uma vista diferente (ao longo de uma).

[0022] A figura 9 é uma análise de1H RMN do composto 1 em forma I em 50 mg/mL de suspensão de 0,5 metil celulose-polisorbato 80 a T(0).

[0023] A figura 10 é uma análise de 1H RMN do composto 1 em forma I em 50 mg/mL de suspensão de 0,5 metil celulose-polisorbato 80 armazenada em temperatura ambiente durante 24 horas.

[0024] A figura 11 é uma análise de 1H RMN do composto 1 • HCI padrão.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0025] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação do composto 1:que compreende as etapas de :i) fornecimento de 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) e ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborônico (composto 3),ii) acoplamento cruzado de composto 2 e composto 3 em uma mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico, a base, e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4,iii) oxidação do composto 4 para produzir o composto 5,iv) adição de um grupo amina à posição 6 da porção piridila para produzir o composto 6, v) reação do composto 6 com o composto 7, em um solvente orgânico na presença de uma base para produzir o composto 8,vi) desesterificação do composto 8 em uma mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico, e um ácido para produzir o composto 9,vii) suspensão ou dissolução composto 9 em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1, que é uma forma livre de composto 9 e é às vezes referida como forma I como caracterizado aqui.

[0026] Em outras modalidades, o processo para a preparação do composto 1 compreende a etapa de:i) reação do composto 6,com o compost 7,em um solvente orgânico na presença de uma base para produzir ocomposto 8,ii) desesterificação do composto 8 em uma mistura bifásicaque compreende água, um solvente orgânico, e um ácido para produziro composto 9,iii) suspensão ou dissolução composto 9 em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1.

[0027] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 1:que compreende a etapa de:ia) reação de um composto de fórmula 6a:em que,Ré H, C-i-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2Ihalogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático;o é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; e p é um número inteiro de 0 a 5 inclusive;com um composto de fórmula 7a: em que, A é um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila fundido;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2Ihalogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou C1-6 alifático;m é um número inteiro de 0 a 3 inclusive;n é um número inteiro de 1 a 4 inclusive; eX é um halo ou OH;em um solvente orgânico na presença de uma base.

[0028] A presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 6a:em que,R é H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2Ihalogênio, -CN, -C-Mhaloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático; o é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; e p é um número inteiro de 0 a 5 inclusive; que compreende as etapas de: ib) fornecimento de composto 2a e composto 3a, em que,Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -N02,halogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou C1-6 alifático;0 é um número inteiro de 0 a 4 inclusive; ep é um número inteiro de 0 a 5 inclusive;iib) acoplamento cruzado de composto 2a e composto 3a em uma mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico, uma base, e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4a,em que, Ri, o, e p são como definidos para os compostos 2a e 3a acima;iiib) oxidação do composto 4a para produzir o composto 5a,em que, Ri, o, e p são como definidos para os compostos 2a e 3a acima;ivb) adição de um grupo amina à posição 6 da porção piridila para produzir o composto 6a,em que,Ré H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila; eRi, o, e p são como definidos para os compostos 2a e 3a acima.

[0029] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 7a:em que,A é um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila fundido;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2,halogênio, -CN, -C-Mhaloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-β alifático;m é um número inteiro de 0 a 3 inclusive;n é um número inteiro de 1 a 4 inclusive; e X é um haleto ou OH;que compreende as etapas de ib) redução de composto 10b:em que,A é um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila fundido;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2,halogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático; e m é um número inteiro de 0 a 3 inclusive, com um agente de redução para produzir o composto 11 b: em que, o anel A, Ri, e m são como definidos no composto 10b acima;iib) reação do composto 11 b com um agente de halogenação para produzir o composto 12b:em que, 0 anel A, Ri, e m são como definidos no composto 10b acima, e Hal é um haleto; iiib) reação do composto 12b com um cianeto para produzir o composto 13b:em que, o anel A, Ri,em são como definidos no composto 10b acima;ivb) reação do composto 13b com um composto de fórmula 13bb na presença de uma base:em que,Hal é urn haleto; eq é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; para produzir urn composto de fórmula 14b: em que,r é um número inteiro de 1 a 4 inclusive; eo anel A, Ri, e m são como definidos no composto 10b acima;vb) reação sequencialmente do composto 14b com uma base de hidróxido e ácido para formar o composto 15b, que é o composto 7a quando X = OH: em que, r, o anel A, R-i, e m são como definidos no composto 14b acima; evib) reação do composto 15b com um agente de halogenação para formar o composto 16b, que é o composto 7a quando X = haleto:em que,Hal é haleto; er, o anel A, Ri, e m são como definidos no composto 14b acima.

[0030] A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 9 abaixo:o referido processo compreendendo a etapa de suspensão do composto9 em um solvente apropriado e agitação durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1.

[0031] A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 9 abaixo:o referido processo que compreende as etapas de suspensão do composto 9, adição de NaOH aquoso, e realização de recristalização para produzir o composto 1.

[0032] A presente invenção também fornece um composto de fórmula 6b:em que,Ré H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila;Ri e R2 são independentemente selecionados de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2,halogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático;o é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; e p é um número inteiro de 0 a 5 inclusive.

Definições

[0033] Como usado aqui, as seguintes definições devem aplicar-se a menos que de outro modo indicado.

[0034] O termo "CFTR" como usado aqui significa regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística transmembrana ou uma mutação do mesmo capaz de regular a atividade, incluindo, porém não imitado a ΔF508 CFTR e G551D CFTR (vide, por exemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutações de CFTR).

[0035] Como usado aqui "cristalino" refere-se aos compostos ou composições onde as unidades estruturais são dispostas em treliças ou padrões geométricos fixos, de modo que os sólidos cristalinos tenham ordem de faixa longa rígida. As unidades estruturais que constituem a estrutura de cristal podem ser átomos, moléculas, ou íons. Os sólidos cristalinos mostram pontos de fusão definidos.

[0036] Como reconhecido na técnica, o ligantes bidentados (dppf) como em Pd(dppf)Cl2 significa difenilfosfinoferroceno e como a fórmula Rh2PC5H4FeC5H4PPh2.

[0037] O termo "modulação" como usado aqui significa aumentar ou diminuir, por exemplo, a atividade, por uma quantidade mensurável.

[0038] Como descrito aqui, uma ligação retirada de um substituinte ao centro de um anel em um sistema de múltiplos anéis (como mostrado abaixo) representa a substituição do substituinte em qualquer posição substituível em qualquer um dos anéis no sistema de múltiplos anéis. Por exemplo, a figura a representa a possível substituição em qualquer uma das posições mostradas na figura b.

[0039] A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui destinam-se a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão no escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão no escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas descritas aqui destinam-se também a incluir os compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto para a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido por 13C- ou 14C estão no escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, sondas em ensaios biológicos, ou corretores de CFTR com perfil terapêutico melhorado.

[0040] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação do composto 1:Composto 1.

[0041] Em algumas modalidades, o processo para a preparação do composto 1 compreende as etapas de:i) fornecimento de 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) e ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborônico (composto 3),ii) acoplamento cruzado de composto 2 e composto 3 em uma mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base, e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4,iii) oxidação do composto 4 para produzir o composto 5,iv) adição de um grupo amina à posição 6 da porção piridila para produzir o composto 6,v) reação do composto 6 com o composto 7,em um segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,vi) desesterificação do composto 8 em uma mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um terceiro ácido para produzir o composto 9,vii) suspensão ou dissoluçãom do composto 9 em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1.

[0042] Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é um solvente aprótico.

[0043] Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, /V,/V-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido.

[0044] Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é selecionado de acetonitrila, tolueno, benzeno, ou xilenos. Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é tolueno.

[0045] Em outras modalidades, o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico. Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é selecionado de metanol, etanol, ou isopropanol.

[0046] Em algumas modalidades, a primeira base é uma base inorgânica.

[0047] Em algumas modalidades, a primeira base é selecionada de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.

[0048] Em algumas outras modalidades, a primeira base é selecionada de carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio. Ainda em outras modalidades, a primeira base é selecionada de carbonato de potássio.

[0049] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transição é um catalisador com base em paládio.

[0050] Em algumas modalidades, o catalisador com base empaládio é selecionado de paládio(ll)acetato, Pd(dppf)Cl2, tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Ainda em outras modalidades, o catalisador com base em paládio é Pd(dppf)Cl2.

[0051] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento cruzado é conduzida entre cerca de 60°C e cerca de 100°C.

[0052] Em outras modalidades, a reação de acoplamento cruzado é conduzida entre cerca de 70°C e cerca de 90°C. Ainda em outras modalidades, a reação de acoplamento cruzado é realizada em cerca de 80°C.

[0053] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada usando um peróxido.

[0054] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada usando um peróxido selecionado de peróxido de ureia-hidrogênio, ácido peracético, peróxido de metil etil cetona, peróxido de sódio, peróxido de hidrogênio, peróxido de potássio, peróxido de lítio, peróxido de bário, peróxido de cálcio, peróxido de estrôncio, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de cádmio, ou peróxido de mercúrio. Em algumas modalidades a reação de oxidação é realizada usando ácido peracético.

[0055] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido.

[0056] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido selecionado de anidrido acético, anidrido ftálico, ou anidrido maleico. Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido ftálico.

[0057] Em algumas modalidades, a reação de oxidação éconduzida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C.

[0058] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é conduzida entre cerca de 35°C e cerca de 55°C. Ainda em outras modalidades, a reação de oxidação é realizada em cerca de 45°C.

[0059] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de composto de sulfonila.

[0060] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de composto de sulfonila selecionado de cloreto de p- toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, cloreto de metanossulfonila, ou anidrido p-toluenossulfônico. Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de anidrido metanossulfônico.

[0061] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada em temperaturas ambiente.

[0062] Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é uma amina de álcool.

[0063] Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é uma amina de álcool selecionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina, ou hexanolamina. Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é etanolamina.

[0064] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico.

[0065] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,/V-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, A/-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é tolueno.

[0066] Em algumas modalidades, a segunda base é uma base orgânica.

[0067] Em algumas modalidades, a segunda base é uma baseorgânica selecionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina, ou piridina. Em algumas modalidades, a segunda base é trietilamina.

[0068] Em algumas modalidades, a reação entre o composto 6 e composto 7 é realizada na presença de uma amina catalítica. Em algumas modalidades, a reação entre o composto 6 e composto 7 é realizada na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.

[0069] Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico.

[0070] Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, /V,/V-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é acetonitrila.

[0071] Em algumas modalidades, o primeiro ácido é um ácido inorgânico.

[0072] Em algumas modalidades, o primeiro ácido é um ácido inorgânico selecionado de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ou bórico. Em algumas modalidades, o primeiro ácido é ácido clorídrico.

[0073] Em algumas modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C.

[0074] Em outras modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 30°C e cerca de 50°C. Ainda em outras modalidades, a reação de desesterificação é realizada em cerca de 40°C.

[0075] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é selecionado de água ou uma mistura de álcool/água. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é selecionado de água ou de uma mistura de metanol/água a 50%. Em outras modalidades, o solvente apropriado é água.

[0076] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 24 horas.

[0077] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em outras modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Ainda em outras modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.

[0078] Em outras modalidades, o processo também compreende a etapa de filtragem da suspensão de composto 1 ou concentração da solução de composto 1 para realizar a recristalização e filtrar o composto recristalizado 1.

[0079] Em outras modalidades, o composto 1 é também purificado por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, porém não estão limitados a tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropila, acetato de butila, acetato de isobutila, metil t-butil éter, metil isobutil cetona, ou 1-propanol/água (em várias relações). Por exemplo, em uma modalidade, o composto 1 é dissolvido em 1-butanol a cerca de 75°C até ele ser completamente dissolvido. O resfriamento da solução para cerca de 10°C em uma taxa de cerca de 0,2°C/minuto produz cristais de composto 1 que podem ser isolados por filtragem.

[0080] Em outras modalidades, o processo para a preparação do composto 1 compreende a etapa de:i) reação do composto 6,com o composto 7,em um segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,ii) desesterificação do composto 8 em uma mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um terceiro ácido para produzir o composto 9, iii) suspensão ou dissolução do composto 9 em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1.

[0081] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico.

[0082] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,/V-dimetilformamida, A/,A/-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é tolueno.

[0083] Em algumas modalidades, a segunda base é uma base orgânica.

[0084] Em algumas modalidades, a segunda base é uma base orgânica selecionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina, ou piridina. Em algumas modalidades, a segunda base é trietilamina.

[0085] Em algumas modalidades, a reação entre o composto 6 e composto 7 é realizada na presença de uma amina catalítica. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.

[0086] Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico.

[0087] Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é acetonitrila.

[0088] Em algumas modalidades, o primeiro ácido é um ácido inorgânico.

[0089] Em algumas modalidades, o primeiro ácido é um ácido inorgânico selecionado de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ou bórico. Em algumas modalidades, o primeiro ácido é ácido clorídrico.

[0090] Em algumas modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C.

[0091] Em outras modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 30°C e cerca de 50°C. Ainda em outras modalidades, a reação de desesterificação é realizada em cerca de 40°C.

[0092] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é selecionado de água ou uma mistura de álcool/água. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é selecionado de água ou uma mistura de metanol/água a 50%. Em outras modalidades, o solvente apropriado é água.

[0093] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 24 horas.

[0094] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em outras modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Ainda em outras modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.

[0095] Em outras modalidades, o processo também compreende a etapa de filtragem da suspensão de composto 1 ou concentração da solução de composto 1 para realizar a recristalização e filtrar o composto recristalizado 1.

[0096] Em algumas modalidades, o composto 1 é também purificado por recristalização de um solvente orgânico. Em outras modalidades, o composto 1 é também purificado por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, porém não estão limitados a tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, acetato de isopropila, acetato de butila, acetato de isobutila, metil t-butil éter, metil isobutil cetona, ou 1 -propanol/água (em várias relações). Por exemplo, em uma modalidade, composto 1 é dissolvido em 1-butanol a cerca de 75°C até ele ser completamente dissolvido. O resfriamento da solução para cerca de 10°C em uma taxa de cerca de 0,2°C/minuto produz cristais de composto 1 que podem ser isolados por filtragem.

[0097] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 1:que compreende a etapa de:ia) reação de um composto de fórmula 6a:em que,Ré H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2,halogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-β alifático;o é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; ep é um número inteiro de 0 a 5 inclusive;com um composto de fórmula 7a:em que,A é um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila fundido;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2Ihalogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático;m é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; n é um número inteiro de 1 a 4 inclusive; e X é um halo ou OH;em um segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base.

[0098] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico.

[0099] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, W-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é tolueno.

[00100] Em algumas modalidades, a segunda base é uma base orgânica.

[00101] Em algumas modalidades, a segunda base é uma base orgânica selecionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina, ou piridina. Em algumas modalidades, a segunda base é trietilamina.

[00102] Em algumas modalidades, a reação de composto 6a com o composto 7a é realizada na presença de uma amina catalítica. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina.

[00103] Em algumas modalidades, quando Ri no anel fenila na fórmula 1 é um éster, o processo também compreende desesterificação do composto em uma mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um terceiro ácido para fornecer um sal de ácido.

[00104] Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, /V,/V-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, A/-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é acetonitrila.

[00105] Em algumas modalidades, o primeiro ácido é um ácido inorgânico.

[00106] Em algumas modalidades, o terceiro ácido é um ácido inorgânico selecionado de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ou bórico. Em algumas modalidades, o primeiro ácido é ácido clorídrico.

[00107] Em algumas modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C.

[00108] Em outras modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 30°C e cerca de 50°C. Ainda em outras modalidades, a reação de desesterificação é realizada em cerca de 40°C.

[00109] Em algumas modalidades, o sal de ácido pode ser convertido na forma livre, forma I, por suspensão ou dissolução do sal de ácido em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo.

[00110] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é selecionado de água ou uma mistura de álcool/água. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é selecionado de água ou de mistura de metanol/água a 50%. Em outras modalidades, o solvente apropriado é água.

[00111] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 24 horas.

[00112] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 18 horas. Em outras modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 12 horas. Ainda em outras modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 e cerca de 6 horas.

[00113] Em outras modalidades, o processo também compreende a etapa de filtragem da suspensão do composto de fórmula 1 em forma I, ou concentração da solução do composto de fórmula 1 em forma I para realizar a recristalização e filtragem do composto recristalizado de fórmula 1 em forma I.

[00114] Em outras modalidades, o composto 1 é também purificado por recristalização de um solvente orgânico. Exemplos de solventes orgânicos incluem, porém não estão limitados a tolueno, cumeno, anisol, ou 1-butanol. Por exemplo, em uma modalidade, o composto 1 é dissolvido em 1-butanol a cerca de 75°C até ele ser completamente dissolvido. O resfriamento da solução para cerca de 10°C em uma taxa de cerca de 0,2°C/minuto produz cristais de composto 1 que podem ser isolados por filtragem.

[00115] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 6a: em que,Ré H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2Ihalogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático;o é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; e p é um número inteiro de 0 a 5 inclusive; que compreende as etapas de :ib) fornecimento de composto 2a e composto 3a, em que, Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(Rj)2, -N02ihalogênio, -CN, -Ci^haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático;o é um número inteiro de 0 a 4 inclusive; ep é um número inteiro de 0 a 5 inclusive;iib) acoplamento cruzado de composto 2a e composto 3a em uma mistura bifásica que compreende água, um primeiro solvente orgânico, uma primeira base, e um catalisador de metal de transição para produzir o composto 4a,em que, Ri, o, e p são como definidos para os compostos 2a e 3a acima; iiib) oxidação do composto 4a para produzir o composto 5a, em que, Ri, o, e p são como definidos para os compostos 2a e 3a acima;ivb) adição de um grupo amina à posição 6 da porção piridila para produzir o composto 6a,em queR é H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila; eRi, o, e p são como definidos para os compostos 2a e 3a acima.

[00116] Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é um solvente aprótico.

[00117] Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, A/,/V-dimetilacetamida, A/-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido.

[00118] Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é selecionado de acetonitrila, tolueno, benzeno, ou xilenos. Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é tolueno.

[00119] Em outras modalidades, o primeiro solvente orgânico é um solvente prótico. Em algumas modalidades, o primeiro solvente orgânico é selecionado de metanol, etanol, ou isopropanol.

[00120] Em algumas modalidades, a primeira base é uma base inorgânica.

[00121] Em algumas modalidades, a primeira base é selecionada de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.

[00122] Em algumas outras modalidades, a primeira base é selecionada de carbonato de potássio, carbonato de césio ou fosfato de potássio. Ainda em outras modalidades, a primeira base é carbonato de potássio.

[00123] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transição é um catalisador com base em paládio.

[00124] Em algumas modalidades, o catalisador com base em paládio é selecionado de paládio(ll)acetato, Pd(dppf)Cl2, tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) outris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0). Ainda em outras modalidades, o catalisador com base em paládio é Pd(dppf)Cl2.

[00125] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento cruzado é conduzida entre cerca de 60°C e cerca de 100°C.

[00126] Em outras modalidades, a reação de acoplamento cruzado é conduzida entre cerca de 70°C e cerca de 90°C. Ainda em outras modalidades, a reação de acoplamento cruzado é realizada em cerca de 80°C.

[00127] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada usando um peróxido.

[00128] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada usando um peróxido selecionado de peróxido de ureia-hidrogênio, ácido peracético, peróxido de metil etil cetona, peróxido de sódio, peróxido de hidrogênio, peróxido de potássio, peróxido de lítio, peróxido de bário, peróxido de cálcio, peróxido de estrôncio, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de cádmio, ou peróxido de mercúrio. Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada usando ácido peracético.

[00129] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido.

[00130] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido selecionado de anidrido acético, anidrido ftálico, ou anidrido maleico. Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido ftálico.

[00131] Em algumas modalidades, a reação de oxidação éconduzida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C.

[00132] Em algumas modalidades, a reação de oxidação éconduzida entre cerca de 35°C e cerca de 55°C. Ainda em outras modalidades, a reação de oxidação é realizada em cerca de 45°C.

[00133] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de composto de sulfonila.

[00134] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de composto de sulfonila selecionado de cloreto de p- toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, cloreto de metanossulfonila, ou anidrido p-toluenossulfônico. Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de anidrido metanossulfônico.

[00135] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada em temperaturas ambiente.

[00136] Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é uma amina de álcool.

[00137] Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é uma amina de álcool selecionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina, ou hexanolamina. Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é etanolamina.

[00138] A presente invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula 7a:em queA é um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila fundido;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2,halogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-β alifático;m é um número inteiro de 0 a 3 inclusive;n é um número inteiro de 1 a 4 inclusive; eX é um haleto ou OH;que compreende as etapas deic) redução de composto 10a em um quarto solvente orgânico:em queA é um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila fundido;Ri é independentemente selecionado de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2I -NO2Ihalogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático; e m é um número inteiro de 0 a 3 inclusive,com um agente de redução para produzir o composto 11a:em que o anel A, Ri, e m são como definidos no composto 10a acima;iic) reação do composto 11a com um primeiro agente de halogenação em um quinto solvente orgânico para produzir o composto 12a: em que o anel A, Ri,em são como definidos no composto 10a acima, e Hal é um haleto;iiic) reação do composto 12a com um cianeto para produzir o composto 13a:em que o anel A, Ri, e m são como definidos no composto10a acima;ivc) reação do composto 13a com um composto de fórmula13aa na presença de uma terceira base:em queHal é urn haleto; eq é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; para produzir urncomposto de fórmula 14a:em quer é um número inteiro de 1 a 4 inclusive; eo anel A, Ri, e m são como definidos no composto 10aacima;vc) reação sequencialmente do composto 14a com uma base de hidróxido e segundo ácido para formar o composto 15a, que é o composto 7a quando X = OH:em que r, o anel A, Ri, e m são como definidos no composto 14a acima; evic) reação do composto 15a com um segundo agente de halogenação em um sexto solvente orgânico para formar o composto 16a, que é o composto 7a quando X = haleto:em queHal é haleto; er, o anel A, Ri, e m são como definidos no composto 14a acima.

[00139] Em algumas modalidades, o quarto solvente orgânico é um solvente aprótico.

[00140] Em algumas modalidades, o quarto solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, /V,/V-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido.

[00141] Em algumas modalidades, o quarto solvente orgânico é selecionado de acetonitrila, tolueno, benzeno, ou xilenos. Em algumas modalidades, o quarto solvente orgânico é tolueno.

[00142] Em algumas modalidades, o agente de redução é um hidreto.

[00143] Em algumas modalidades, o agente de redução é hidreto de sódio, hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de sódio, ou hidreto de bis- (2-metoxietóxi)-alumínio de sódio. Em algumas modalidades, o agente de redução é hidreto de bis-(2-metoxietóxi)-alumínio de sódio.

[00144] Em algumas modalidades, a reação de redução é conduzida entre cerca de 5°C e cerca de 50°C. Em outras modalidades, a reação de redução é conduzida entre cerca de 15°C e cerca de 40°C.

[00145] Em algumas modalidades, o quinto solvente orgânico é um solvente aprótico.

[00146] Em algumas modalidades, o quinto solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, /V,/V-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, A/-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido.

[00147] Em algumas modalidades, o quinto solvente orgânico é selecionado de acetonitrila, tolueno, metil t-butil éter, benzeno, ou xilenos. Em algumas modalidades, o quinto solvente orgânico é metil t- butil éter.

[00148] Em algumas modalidades, o primeiro agente de halogenação é um haleto de tionila. Em outras modalidades, o primeiro agente de halogenação é cloreto de tionila.

[00149] Em algumas modalidades, a reação entre o composto 11a e o primeiro agente de halogenação é conduzida entre cerca de 10°C e cerca de 35°C. Em outras modalidades, a reação de halogenação é conduzida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C.

[00150] Em algumas modalidades o cianeto é cianeto de metal de álcali. Em outras modalidades, o cianeto é cianeto de sódio.

[00151] Em algumas modalidades, o composto 19 é dissolvido em um solvente orgânico e adicionado a uma suspensão de um cianeto de metal de álcali. Em outras modalidades, o solvente orgânico é DMSO.

[00152] Em algumas modalidades, a reação do composto 12a com um cianeto é conduzida entre cerca de 10°C e cerca de 60°C. Em outras modalidades, a reação é conduzida entre cerca de 20°C e cerca de 50°C. Em outras modalidades, a reação é conduzida entre cerca de 30°C e cerca de 40°C.

[00153] Em algumas modalidades, a terceira base na etapa ivc) é uma base inorgânica.

[00154] Em algumas modalidades, a terceira base é selecionada de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio.

[00155] Em algumas modalidades, a terceira base é hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Em algumas modalidades, a terceira base é hidróxido de potássio.

[00156] Em algumas modalidades, o composto 13aa é selecionado de dicloroetano, dicloropropano, diclorobutano, dicloropentano, dibromoetano, dibromopropano, dibromobutano, dibromopentano, 1- bromo-2-cloroetano, 1 -bromo-3-cloropropano, 1 -bromo-4-clorobutano, ou 1-bromo-5-cloropentano.

[00157] Em algumas modalidades, o composto 13aa é 1-bromo-2- cloroetano.

[00158] Em algumas modalidades, a reação de composto 13a com um composto de fórmula 13aa é conduzida entre cerca de 0°C e cerca de 90°C. Em algumas modalidades, a reação é conduzida entre cerca de 60°C e cerca de 80°C. Em algumas modalidades a reação é realizada em cerca de 70°C.

[00159] Em algumas modalidades, a base de hidróxido é hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de potássio. Em outras modalidades, a base de hidróxido é hidróxido de sódio.

[00160] Em algumas modalidades, o segundo ácido é um ácido inorgânico. Em algumas modalidades, o segundo ácido é selecionado de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ou bórico. Em algumas modalidades, o segundo ácido é ácido clorídrico.

[00161] Em algumas modalidades, a reação sequencial de composto 14a com base de hidróxido e segundo ácido é conduzida entre cerca de 70°C e cerca de 90°C. Em algumas modalidades, a reação é realizada em cerca de 80°C.

[00162] Em algumas modalidades, o tratamento do composto 14a com uma base de hidróxido é feito na presença de um cossolvente. Em outras modalidades, o cossolvente é um álcool. Em outras modalidades, o álcool é etanol.

[00163] Em algumas modalidades, após o tratamento do composto 14a com uma base de hidróxido, ele é isolado antes do tratamento com um segundo ácido. Em outras modalidades, ele é isolado como uma base diferente daquela que foi usada para hidrolisar o composto 14a. Em outras modalidades, a base diferente usada é ciclo-hexilamina para formar o sal de ciclo-hexilamônio.

[00164] Em algumas modalidades, o sexto solvente orgânico é um solvente aprótico.

[00165] Em algumas modalidades, o sexto solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, A/,A/-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido.

[00166] Em algumas modalidades, o sexto solvente orgânico é selecionado de acetonitrila, tolueno, benzeno, ou xilenos. Em algumas modalidades, o sexto solvente orgânico é tolueno.

[00167] Em algumas modalidades, o segundo agente de halogenação é um haleto de tionila. Em algumas modalidades, o segundo agente de halogenação é cloreto de tionila.

[00168] Em algumas modalidades, a reação de composto 15a com um segundo agente de halogenação é conduzida entre cerca de 40°C e cerca de 80°C. Em algumas modalidades, a reação é conduzida entre cerca de 50°C e cerca de 70°C. Em algumas modalidades, a reação é realizada em cerca de 70°C.

[00169] A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 9 abaixo:o dito processo compreendendo a etapa de suspensão do composto 9 em um solvente apropriado e agitação durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1.

[00170] A presente invenção também fornece um processo para a preparação do composto 1 a partir do composto 9 abaixo:o dito processo que compreende as etapas de suspensão do composto 9, adição de NaOH aquoso, e realização de recristalização para produzir o composto 1.

[00171] Em algumas modalidades, a recristalização é obtida por adição de HCI concentrado.

[00172] Em algumas modalidades, o solvente apropriado é água ou aproximadamente cerca de mistura de metanol/água a 50%. Em algumas modalidades, o solvente apropriado é água.

[00173] Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 horas e cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 horas e cerca de 18 horas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 horas e cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tempo está entre cerca de 2 horas e cerca de 6 horas.

[00174] Em algumas modalidades, o processo também compreende a etapa de filtragem da suspensão de composto 1.

[00175] Em outras modalidades, o composto 9 é produzido a partir do composto 8 abaixo:o dito processo compreendendo a etapa de desesterificação do composto 8 em uma mistura bifásica que compreende água, um terceiro solvente orgânico, e um terceiro ácido para produzir o composto 9.

[00176] Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico. Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, A/,A/-dimetilformamida, /V,/V-dimetilacetamida, A/-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o terceiro solvente orgânico é acetonitrila.

[00177] Em algumas modalidades, o primeiro ácido é um ácido inorgânico. Em algumas modalidades, o primeiro ácido é selecionado de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, ou bórico. Em algumas modalidades, o primeiro ácido é ácido clorídrico.

[00178] Em algumas modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a reação de desesterificação é conduzida entre cerca de 30°C e cerca de 50°C. Em algumas modalidades, a reação de desesterificação é realizada em cerca de 40°C.

[00179] Em algumas modalidades, o composto 8 é preparado a partir do composto 6 e composto 7 abaixo:o dito processo que compreende a etapa de reação do composto 6 com o composto 7 em um segundo solvente orgânico na presença de uma segunda base para produzir o composto 8,

[00180] Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é um solvente aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, /V,A/-dimetilformamida, N,/V-dimetilacetamida, /V-metilpirrolidinona, ou dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, o segundo solvente orgânico é tolueno.

[00181] Em algumas modalidades, a segunda base é uma base orgânica. Em algumas modalidades, a segunda base é selecionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina, ou piridina. Em algumas modalidades, a segunda base é trietilamina.

[00182] Em algumas modalidades, o processo é realizado na presença de uma amina catalítica. Em algumas modalidades, a amina catalítica é dimetilaminopiridina.

[00183] Em algumas modalidades, o composto 6 é preparado a partir do composto 4 abaixo:o referido processo que compreende as etapas de: oxidação do composto 4 para produzir o composto 5aminação do composto 5 para adicionar um grupo amina à posição 6 da porção piridila no composto 5 para produzir o composto 6,

[00184] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada usando um peróxido. Em algumas modalidades, o peróxido é selecionado de peróxido de ureia-hidrogênio, ácido peracético, peróxido de metil etil cetona, peróxido de sódio, peróxido de hidrogênio, peróxido de potássio, peróxido de lítio, peróxido de bário, peróxido de cálcio, peróxido de estrôncio, peróxido de magnésio, peróxido de zinco, peróxido de cádmio, ou peróxido de mercúrio. Em algumas modalidades, o peróxido é ácido peracético.

[00185] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido. Em algumas modalidades, o anidrido é selecionado de anidrido acético, anidrido ftálico, ou anidrido maleico. Em algumas modalidades, o anidrido é anidrido ftálico.

[00186] Em algumas modalidades, a reação de oxidação é conduzida entre cerca de 25°C e cerca de 65°C. Em algumas modalidades, a reação de oxidação é conduzida entre cerca de 35°C e cerca de 55°C. Em algumas modalidades, a reação de oxidação é realizada em cerca de 45°C.

[00187] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada na presença de composto de sulfonila. Em algumas modalidades, o composto de sulfonila é selecionado de cloreto de p-toluenossulfonila, anidrido metanossulfônico, cloreto de metanossulfonila, ou anidrido p- toluenossulfônico. Em algumas modalidades, o composto de sulfonila é anidrido metanossulfônico.

[00188] Em algumas modalidades, a reação de aminação é realizada em temperatura ambiente.

[00189] Em algumas modalidades, o reagente de aminação usado na reação de aminação é uma amina de álcool. Em algumas modalidades, a amina de álcool é selecionada de metanolamina, etanolamina, propanolamina, butanolamina, pentanolamina, ou hexanolamina. Em algumas modalidades, a amina de álcool é etanolamina.

[00190] A presente invenção também fornece um composto de fórmula 6b:em queR é H, Ci-6 alifático, arila, aralquila, heteroarila, cicloalquila, ou heterocicloalquila;Ri e R2 são independentemente selecionados de -RJ, -ORJ, -N(RJ)2, -NO2,halogênio, -CN, -Ci-4haloalquila, -Ci-4haloalcóxi,-C(O)N(RJ)2, -NRJC(O) RJ, -SORJ, -SO2RJ, -SO2N(RJ)2, -NRJSO2RJ, -CORJ, - CO2RJ, -NRJSO2N(RJ)2, -COCORJ ;RJé hidrogênio ou Ci-6 alifático; o é um número inteiro de 0 a 3 inclusive; e1. p é um número inteiro de 0 a 5 inclusive.

[00191] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula 6b e as definições acompanhantes em que R é H.

[00192] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula 6b e as definições acompanhantes em que Ri é C1-6 alifático e o é 1.

[00193] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula 6b e as definições acompanhantes em que Ri é metila e 0 é 1.

[00194] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula 6b e as definições acompanhantes em que R2 é -CO2RJ e p é 1.

[00195] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula 6b e as definições acompanhantes em que R2 é -CO2RJ, RJ é C1-6 alifático, e p é 1.

[00196] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se ao compost

[00197] Em algumas modalidades, o composto 1 pode conter um isótopo radioativo. Em algumas modalidades, 0 composto 1 pode conter um átomo de 14C. Em algumas modalidades, 0 carbono de carbonila de amida de composto 1 é um átomo de 14C.

Métodos de Preparação de Composto 1.

[00198] O composto 1 é uma forma livre de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico e, em uma modalidade, é preparado dispersando ou dissolvendo uma forma de sal, tal como HCI, de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- 3-metilpiridin-2-il)benzoico em um solvente apropriado em uma quantidade eficaz de tempo. Em outra modalidade, a Forma I é formada diretamente de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato e um ácido apropriado, tal como ácido fórmico. Em uma modalidade, a forma de sal de HCI de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico é o ponto de partida e em uma modalidade pode ser preparado por acoplamento de uma porção de cloreto de ácido com uma porção de amina de acordo com os esquemas 1 a 3.

[00199] Esquema 1. Síntese da porção de cloreto de ácido.

[00200] No esquema 1, o ácido carboxílico 17 é reduzido com um agente de redução em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) para produzir álcool 18. O tratamento de composto 18 com um agente de cloração em um solvente adequado (por exemplo, metil-í-butil éter (MTBE)) produz composto 19. Um grupo cianeto remove o cloreto para produzir o composto 20. A reação de composto 20 com uma base e dialeto de alquila (por exemplo, 1 -bromo-2-cloroetano) produz o composto de espirocicloalcano 21. A hidrólise do grupo cianeto fornece o ácido carboxílico 22 que é clorinado para produzir o haleto de ácido 7.

[00201] Em uma modalidade, o composto 17 é comercialmente disponível. Em uma modalidade, o agente de redução é hidreto de bis- (2-metoxietóxi)-alumínio de sódio [ou NaAIH2(OCH2CH2OCH3)2], solução a 65% em peso em tolueno, que é vendido sob o nome Vitride® por Aldrich Chemicals.

[00202] Em uma modalidade, o agente de cloração que converte composto 18 em composto 19 é cloreto de tionila. Em outra modalidade, o cloreto de tionila é adicionado ao composto 18 ao mesmo tempo em que mantendo a temperatura da mistura reacional a 15°C a 25°C e em seguida a agitação durante mais uma hora permanece a 30°C.

[00203] Em uma modalidade, o grupo cianeto de composto 20 resulta da reação do composto 19 com cianeto de sódio em um solvente adequado (por exemplo, DMSO). Em outra modalidade, a temperatura da mistura reacional é mantida a 30°C a 40°C ao mesmo tempo em que o cianeto de sódio está sendo adicionado.

[00204] Em uma modalidade, o composto 20 é reagido com hidróxido de potássio e um dialeto de alquila para produzir o composto espirocíclico 21 em um solvente adequado (por exemplo, água). Embora, um anel de propano espirocíclico seja representado no esquema 1, o processo é facilmente adaptado a outros anéis espirocíclicos escolhendo o dialeto de alquila apropriado. Por exemplo, um anel de butano espirocíclico pode ser produzido por reação do composto 20 com, por exemplo, 1-bromo-3-cloropropano. Constatou-se que um dialeto de bromo e cloro misturado trabalha melhor em uma escala econômica quando se acredita que os termodinâmicos da reação sejam mais favoráveis.

[00205] Em uma modalidade, o composto 21 é hidrolisado para o composto ácido carboxílico 22 na presença de água e uma base (por exemplo, hidróxido de sódio) em um solvente adequado (por exemplo, etanol). Tratamento subsequente com um ácido tal como ácido clorídrico produz composto 22. Em outra modalidade, o composto 22 é preparado reagindo-o com diciclo-hexilamina (DCHA) para fornecer o sal de DCHA que é tomado em um solvente adequado (por exemplo, MTBE) e agitado com ácido cítrico até os sólidos dissolverem-se. A camada de MTBE é em seguida lavada com água e salmoura e uma troca de solvente com heptano seguida por filtragem fornece o composto 22.

[00206] Em uma modalidade, a cloração de composto 22 é realizada em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) com cloreto de tionila para produzir o composto 7. Em uma modalidade, esta etapa diretamente prossegue o acoplamento entre composto 7 e composto 6 e é realizada no mesmo vaso de reação.

[00207] Existem diversas vantagens não-limitantes para formar o composto 7 de acordo com o esquema 1 e com as modalidades acima descritas e em outro lugar no Pedido. Estas vantagens são visíveis ainda mais desse modo quando fabricando o composto 7 em uma escala econômica e incluem os seguintes. O uso de Vitride® sobre outros agentes de redução, tais como hidreto de alumínio de lítio, para reduzir o composto 17 no composto 18 permite adição controlada (reação exotérmica e evolução de gás controladas) e segura do agente de redução. O uso de DMAP como um catalisador na reação de halogenação de composto 18 para composto 19 em oposição a certas outras bases tal como DMF evita a formação de cloreto de dimetilcarbamoíla, um carcinógeno conhecido. A adição de uma solução de composto 19 em um solvente orgânico tal como DMSO a uma suspensão do cianeto em um solvente orgânico tal como DMSO controla a temperatura da reação exotérmica e minimiza o manuseio do cianeto. Usando etanol como o cossolvente na hidrólise do composto 21 para o composto 22 resulta em uma mistura reacional homogênea tornando fáceis a amostragem e monitoramento da reação. A purificação de composto 21 como o sal de diciclo-hexilamônio após a hidrólise inicial elimina a cromatografia de qualquer dos intermediários. Esquema 2. Síntese da porção amida.

[00208] 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) é reagido com ácido 3-(t-butoxicarbonil)-fenilborônico (composto 3) em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) para produzir o composto de éster 4. A reação de acoplamento é catalisada por um catalisador de metal de transição tal como um catalisador de paládio. A oxidação de composto 4 com um peróxido em um solvente adequado (por exemplo, a uma mistura de acetato de etila-água) produz composto 5. A aminação de composto 5 com um agente de aminação (por exemplo, uma amina de álcool) produz composto 6.

[00209] Em uma modalidade, o catalisador de paládio é Pd(dppf)Cl2 que compreende um ligando de ferroceno bidentado. Em outra modalidade, o catalisador é usado apenas em 0,025 a 0,005 equivalentes ao composto 2. Em outra modalidade, o catalisador é usado apenas em 0,020 a 0,010 equivalentes ao composto 2. Em outra modalidade, o catalisador é usado apenas em 0,015 equivalentes ao composto 2.

[00210] Em uma modalidade, a oxidação de composto 4 é realizada com peróxido de ureia-hidrogênio ou ácido peracético. O ácido peracético é preferido como ele é economicamente mais favorável de se obter e mais fácil de isolar e dispor posteriormente. Em uma modalidade, anidrido é adicionado em porções à mistura reacional para manter a temperatura no vaso de reação abaixo de 45°C. Em uma modalidade, o anidrido é anidrido ftálico e é adicionado em forma sólida. Após a conclusão da adição de anidrido, a mistura é aquecida para 45°C e agitada durante quatro horas antes do isolamento do composto 5.

[00211] Em uma modalidade, um grupo amina é adicionado ao composto 5 para produzir o composto 6 em um solvente adequado (por exemplo, mistura de piridina-acetonitrila). Em uma modalidade, a aminação ocorre após o composto 5 ser o primerio reagido com um anidrido sulfônico. Em uma modalidade, o anidrido sulfônico é anidrido metanossulfônico dissolvido em acetonitrila e adicionado durante o decorrer de 50 minutos ao composto 5 dissolvido em piridina. Em outra modalidade, a temperatura é mantida abaixo de 75°C durante a adição. Em outra modalidade, o agente de aminação é etanolamina. Em outra modalidade, a quantidade de etanolamina é 10 equivalentes com relação ao composto 5.

[00212] Existe diversas vantagens não-limitantes para formar o composto 6 de acordo com o esquema 2 e com as modalidades acima descritas e em outro lugar no Pedido. Estas vantagens são visíveis ainda mais desse modo quando fabricando o composto 6 em uma escala econômica e incluem os seguintes. Aumentando a concentração de carbonato de potássio na reação de acoplamento dos compostos 2 e 3 para formar o composto 4 reduz-se o nível de homoacoplamento de ácido borônico. O nível de homoacoplamento de ácido borônico é também reduzido pela adição do último catalisador de metal de transição à mistura reacional após aquecimento sob N2. A extração do composto 4 com MsOH aquoso elimina a necessidade de purificação cromatográfica. Usar ácido peracético como 0 agente oxidante quando se converte 0 composto 4 em composto 5 é mais econômico do que outro agente oxidante e resulta em mais subprodutos controláveis. O uso de Ms∑O em vez de outros agentes similares, tal como cloreto de p- toluenossulfonila, na conversão do composto 5 em composto 6 elimina a formação de impurezas de cloro. A adição de água na conclusão da reação cristaliza o composto 6 diretamente da mistura reacional melhorando a produção e facilitando o isolamento.

[00213] Esquema 3. Formação de um sal de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico.

[00214] Uma reação de ácido-base entre o composto 7 e o composto 6 em um solvente adequado (por exemplo, tolueno) produz o composto de éster 8. A desesterificação de composto 8 com um ácido (ácido clorídrico mostrado) produz composto 9 que é o precursor ao composto 1.

[00215] Em uma modalidade, o composto de cloreto de ácido 7 é preparado do composto 22 como representado no esquema 1 no mesmo vaso de reação e não é isolado. Em outra modalidade, a reação de ácido-base é realizada na presença de uma base tal como trietilamina (TEA) e uma quantidade catalítica de uma segunda base tal como dimetilaminopiridina (DMAP). Em uma modalidade, a quantidade de TEA é 3 equivalentes com relação ao composto 6. Em outra modalidade, a quantidade de DMAP é 0,02 equivalente com relação ao composto 6. Em uma modalidade, após o tempo de reação de duas horas, água é adicionada à mistura e agitada durante mais 30 minutos. A fase orgânica é separada e o composto 9 é isolado adicionando um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila) e destilando a reação de solvente (por exemplo, t). O composto 9 é coletado por filtragem.

[00216] Usando o composto 9, por exemplo, como um ponto de partida, o composto 1 pode ser formado em produções elevadas dispersando ou dissolvendo o composto 9 em um solvente apropriado durante uma quantidade eficaz de tempo. Outras formas de sal de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)- 3-metilpiridin-2-il)benzoico podem ser usadas tal como, por exemplo, outras formas de ácido orgânico ou inorgânico. As outras formas de sal resultam da hidrólise do éster de t-butila com o ácido correspondente. Outras formas de ácidos/sal incluem nítrico, sulfúrico, fosfórico, bórico, acético, benzoico, malônico, e similares. O composto 9 pode ou não ser solúvel dependendo do solvente usado, porém a falta de solubilidade não impede a formação de composto 1. Por exemplo, em uma modalidade, o solvente apropriado pode ser água ou uma mistura de álcool/água tal como uma mistura de cerca de 50% de metanol/água, embora o composto 9 seja apenas moderadamente solúvel em água. Em uma modalidade, o solvente apropriado é água.

[00217] A quantidade eficaz de tempo para a formação de composto 1 do composto 9 pode ser qualquer tempo entre 2 e 24 horas ou mais. Geralmente, mais do que 24 horas não é necessário para se obter produção elevada (-98%), porém certos solventes podem requerer quantidades maiores de tempo. Reconhece-se também que a quantidade de tempo necessário é inversamente proporcional à temperatura. Isto é, quanto maior a temperatura, menor o tempo necessário para realizar a dissociação de HCI para formar o composto 1. Quando o solvente é água, a agitação da dispersão durante aproximadamente 24 horas em temperatura ambiente fornece o composto 1 em uma produção de aproximadamente 98%. Se uma solução do composto 9 é desejada para o propósito do processo, uma temperatura elevada e solvente orgânico podem ser usadas. Após agitação da solução durante uma quantidade eficaz de tempo na temperatura elevada, a recristalização sob resfriamento produz substancialmente formas puras de composto 1. Em uma modalidade, substancialmente puro refere-se à pureza maior do que 90%. Em outra modalidade, substancialmente puro refere-se à pureza maior do que 95%. Em outra modalidade, substancialmente puro refere-se à pureza maior do que 98%. Em outra modalidade, substancialmente puro refere- se à pureza maior do que 99%. A temperatura selecionada depende em parte do solvente usado e inclui-se bem nas habilidades de alguém versado na técnica determinar. Em uma modalidade, a temperatura está entre temperatura ambiente e 80°C. Em outra modalidade, a temperatura está entre temperatura ambiente e 40°C. Em outra modalidade, a temperatura está entre 40°C e 60°C. Em outra modalidade, a temperatura está entre 60°C e 80°C.

[00218] Em algumas modalidades, o composto 1 pode ser também purificado por recristalização de um solvente orgânico. Os exemplos de solventes orgânicos incluem, porém não são limitados a tolueno, cumeno, anisol, 1-butanol, isopropilacetato, acetato de butila, acetato de isobutila, metil t-butil éter, metil isobutil cetona, ou 1-propanol/água (em várias relações). A temperatura pode ser usada como descrito acima. Por exemplo, em uma modalidade, o composto 1 é dissolvido em 1-butanol a 75°C até ser completamente dissolvido. O resfriamento da solução para 10°C em uma taxa de 0,2°C/minuto produz cristais de composto 1 que podem ser isolados por filtragem.

[00219] Existem diversas vantagens não-limitantes para formar o composto 9 de acordo com o esquema 3 e com as modalidades acima descritas e em outro lugar no Pedido. Estas vantagens são visíveis ainda mais desse modo quando fabricando o composto 9 em uma escala econômica e incluem os seguintes. O composto cristalizante 8 após reação do composto 7 com o composto 6 elimina a purificação cromatográfica. A cristalização direta de composto 9 após tratamento do composto 8 com um ácido versus desproteção com outro ácido, tal como ácido trifluoroacético, concentração, e permuta com o ácido desejado, tal como HCI, elimina etapas e melhora a produção.

[00220] Em algumas modalidades, o composto 1 pode compreender isótopo radioativo. Em algumas modalidades, o isótopo radioativo é 14C. Em algumas modalidades, o carbono de carbonila de amida de composto 1 é 14C. O 14C é introduzido nesta posição por reação do composto 19 com um cianeto radiorrotulado como representado no esquema 4.Esquema 4. Introdução de isótopo radioativo no composto 1.

[00221] Em uma modalidade, o grupo cianeto radiorrotulado de composto 23 resulta da reação do composto 19 com cianeto de sódio radiorrotulado em um solvente adequado (por exemplo, DMSO). Em outra modalidade, a temperatura da mistura reacional é mantida em 30°C a 40°C ao mesmo tempo em que o cianeto de sódio está sendo adicionado. O composto 23 pode em seguida ser também reagido de acordo com os esquemas 1 a 3 para produzir o composto radiorrotulado 1.

Caracterização do Composto 1

[00222] O composto 1 existe como a forma substancialmente livre de ácido 3-(6-( 1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico, Forma I, como caracterizado aqui por difração de pó de raio X, calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TGA), e espectroscopia de1H RMN.

[00223] Em uma modalidade, o composto 1 é caracterizado por um ou mais picos de 15,2 a 15,6 graus, 16,1 a 16,5 graus, e 14,3 a 14,7 graus em uma difração de pó de raio X obtida usando radiação Cu K alfa. Em outra modalidade, o composto 1 é caracterizado por um ou mais picos a 15,4,16,3, e 14,5 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 14,6 a 15,0 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 14,8 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 17,6 a 18,0 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 17,8 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 16,4 a 16,8 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 16,4 a 16,8 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 16,6 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 7,6 a 8,0 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 7,8 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 25,8 a 26,2 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 26,0 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 21,4 a 21,8 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 21,6 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico de 23,1 a 23,5 graus. Em outra modalidade, o composto 1 é também caracterizado por um pico a 23,3 graus.

[00224] Em algumas modalidades, o composto 1 é caracterizado por um padrão de difração substancialmente similar àquele da figura 1.

[00225] Em algumas modalidades, o composto 1 é caracterizado por um padrão de difração substancialmente similar àquele da figura 2.

[00226] Em outra modalidade, o composto 1 tem um sistema de cristal monoclínico, um de espaço P2i/n, e as seguintes dimensões de célula unitária: a = 4,9626 (7) Â; b = 12.2994 (18) Â; c = 33,075 (4) A; α = 90°; β = 93,938 (9)°; e Y = 90°.

[00227] Em outra modalidade, o composto 1 é caracterizado pelo traço de DSC mostrado na figura 4.

[00228] Em outra modalidade, o composto 1 é caracterizado pelo espectro de 1H RMN de composto 1 mostrado nas figuras 8 a 10.

[00229] Com a finalidade de que a inveção descrita aqui possa ser totalmente entendia, os seguintes exemplos são estabelecidos. Deve- se entender que estes exemplos são para ilustrar o propósito apenas e não são devem ser interpretados como limitantes desta invenção de modo algum.

EXEMPLOS Métodos e Materiais Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC)

[00230] Os dados da calorimetria diferencial de varredura (DSC) de composto 1 foram coletados usando um DSC Q100 V9,6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). A temperatura foi calibrada com índio e a capacidade de calor foi calibrada com safira. As amostras de 3 a 6 mg foram pesadas em panelas de alumínio que foram plissadas usando tampas com 1 orifício de alfinete. As amostras foram analisadas por varredura de 25°C a 350°C em uma taxa de aquecimento de 1,0°C/minuto e com um purgante de gás de nitrogênio de 50 ml/minuto. Os dados foram coletados por software Thermal Advantage Q SeriesTM versão 2.2.0,248 e analisados por software Universal Analysis versão 4.1 D (TA Instruments, New Castle, DE). Os números reportados representam análises simples.

XRPD (X-ray Powder Diffraction)

[00231] Os dados da difração de Raio X (XRD) de Fórmula 1 foram coletados em um difratômetro de pó Bruker D8 DISCOVER com detector bidimensional HI-STAR e urn monocromador grafite piano. O tubo selado de Cu com radiação de Kα foi usado em 40 kV, 35mA. As amostras foram colocadas em pastilhas de silício de base zero a 25°C. Para cada amostra, duas estruturas de dados foram coletadas em 120 segundos cada em 2 ângulos θ2 diferentes: 8o e 26°. Os dados foram integrados com software GADDS e incorporados com software DIFFRACTplusEVA. As incertezas quanto às posições de pico reportadas são ± 0,2 graus.

[00232] Vitride® (hidreto de bis-(2-metoxietóxi)-alumínio de sódio [ou NaAIH2(OCH2CH2OCH3)2], solução a 65% em peso em tolueno) foi adquirido de Aldrich Chemicals.

[00233] Ácido 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-carboxílico foi adquiridode Saltigo (um afiliado de Lanxess Corporation).

[00234] Em qualquer lugar ou parte no presente pedido onde um nome de um composto não possa corretamente descrever a estrutura do composto, a estrutura substitui o nome e prevalece.

Síntese de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzofdiri,3ldioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico * HCI. Porção de Cloreto de Ácido

[00235] Síntese de (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-metanol (Composto 18).

[00236] Ácido 2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-carboxílicocomercialmente disponível (1,0 equivalente) é suspenso em tolueno (10 volumes). Vitride® (2 equivalentes) é adicionado por meio de funil de adição em uma taxa para manter a temperatura a 15-25°C. No final da adição a temperatura é aumentada para 40°C durante 2 horas em seguida 10% (peso/peso) de NaOH aquoso (4,0 equivalentes) é cuidadosamente adicionado por meio de funil de adição mantendo a temperatura a 40-50°C. Após agitação durante mais 30 minutos, as camadas são deixadas separar a 40°C. A fase orgânica é resfriada para 20°C em seguida lavada com água (2 x 1,5 volumes), seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada para fornecer composto bruto 18 que é usado diretamente na etapa seguinte.Síntese de 5-clorometil-2,2-diflúor-1,3-benzodioxol (Composto 19).

[00237] O composto 18 (1,0 equivalente) é dissolvido em MTBE (5 volumes). Uma quantidade catalítica de DMAP (1 % em mol) é adicionada e SOCI2 (1,2 equivalente) é adicionado por meio de funil de adição. O SOCI2 é adicionado em uma taxa para manter a temperatura no reator a 15-25°C. A temperatura é aumentada para 30°C durante 1 hora em seguida resfriada para 20°C em seguida água (4 volumes) é adicionada por meio de funil de adição mantendo a temperatura menor do que 30°C. Após agitação durante mais 30 minutos, as camadas são deixadas separar. A camada orgânica é agitada e 10% (peso/volume) de NaOH aquoso (4,4 volumes) são adicionados. Após agitação durante 15 a 20 minutos, as camadas são deixadas separar. A fase orgânica é em seguida seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada para fornecer 0 composto bruto 19 que é usado diretamente na etapa seguinte.Síntese de (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrila (composto 20).

[00238] Uma solução de composto 19 (1 equivalente) em DMSO (1,25 volume) é adicionada a uma suspensão de NaCN (1,4 equivalente) em DMSO (3 volumes) mantendo a temperatura entre 30 e 40°C. A mistura é agitada durante 1 hora em seguida água (6 volumes) é adicionada seguida por MTBE (4 volumes). Após agitação durante 30 minutos, as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com MTBE (1,8 volume). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (1,8 volume), secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas para fornecer composto bruto 20 (95%) que é usado diretamente na etapa seguinte.Síntese de (2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrila (composto 21).

[00239] Uma mistura de composto 20 (1,0 equivalente), %) em peso de KOH aquoso (5,0 equivalentes), 1-bromo-2-cloroetano (1,5 equivalente), e OcUNBr (0,02 equivalente) é aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada em seguida preparada com MTBE e água. A fase orgânica é lavada com água e salmoura em seguida o solvente é removido para fornecer o composto 21.Síntese de ácido 1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (composto 22).

[00240] O composto 21 é hidrolisado usando NaOH a 6 M (8 equivalentes) em etanol (5 volumes) a 80°C durante a noite. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e etanol é evaporado sob vácuo. O resíduo é apreendido em água e MTBE, HCI a 1 M foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada de MTBE foi em seguida tratada com diciclo-hexilamina (0,97 equivalente). A suspensão é resfriada para 0°C, filtrada e lavada com heptano para fornecer o sal de DCHA correspondente. O sal é apreendido em MTBE e 10% de ácido cítrico e agitado até todos os sólidos se dissolverem. As camadas são separadas e a camada de MTBE foi lavada com água e salmoura. A troca de solvente por heptano seguida por filtragem fornece o composto 22 após secagem em um forno a vácuo a 50°C durante a noite.Síntese de cloreto de 1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)- ciclopropanocarbonila (composto 7).

[00241] Composto 22 (1,2 equivalente) é suspenso em tolueno (2,5 volumes) e a mistura aquecida para 60°C. SOCI2 (1,4 equivalente) é adicionado por meio de funil de adição. O tolueno e SOCI2 são destilados da mistura reacional após 30 minutos. Mais tolueno (2,5 volumes) é adicionado e novamente destilado.Síntese de 14C-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-acetonitrila (composto 23).

[00242] Uma solução de composto 19 (1 equivalente) em DMSO (1,25 volume) é adicionada a uma suspensão de Na14CN (1,4 equivalente) em DMSO (3 volumes) mantendo a temperatura entre 30 e 40°C. A mistura é agitada durante 1 hora em seguida água (6 volumes) é adicionada seguida por MTBE (4 volumes). Após agitação durante 30 minutos, as camadas são separadas. A camada aquosa é extraída com MTBE (1,8 volume). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (1,8 volume), secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas para fornecer composto bruto 23 que é purificado por cromatografia.Síntese de 14C-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrila (composto 24).

[00243] Uma mistura de composto 23 (1,0 equivalente) e 1,2- dibromoetano (1,8 equivalente) em THF (3 volumes) é resfriada para - 10°C por meio de resfriador externo. LHMDS a 1 M em THF (2,5 equivalentes) é adicionado por meio de um funil de adição e em uma taxa para manter a temperatura no reator abaixo de 10°C. Uma hora após a reação ser concluída, ácido cítrico aquoso a 20% em peso/volume (13 volumes) é adicionado por meio de funil de adição mantendo a temperatura no reator abaixo de 20°C. O resfriador externo é desligado e após agitação durante 30 minutos as camadas são separadas. A camada orgânica é filtrada e concentrada para fornecer composto bruto 24 que é purificado por cromatografia.Síntese de ácido 14C-1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)- ciclopropanocarboxílico (composto 25).

[00244] Composto 24 é hidrolisado usando NaOH a 6 M (8 equivalentes) em etanol (5 volumes) a 80°C durante a noite. A mistura é resfriada para temperatura ambiente e etanol é evaporado sob vácuo. O resíduo é apreendido em água e MTBE. HCI a 1 M é adicionado à mistura e a camada orgânica é filtrada e concentrada para fornecer o composto 25.Síntese de cloreto de 14C-1-(2,2-diflúor-1,3-benzodioxol-5-il)- ciclopropanocarbonila (composto 26).

[00245] Uma mistura de composto 25, 4-dimetilaminopiridina, e cloreto de tionila (SOCI2) em CH2CI2 é agitada para produzir 0 composto 26, que pode ser também reagido com 0 composto 6 sem isolamento.Porção de AminaSíntese de terc-butil-3-(3-metilpiridin-2-il)benzoato (composto 4).

[00246] 2-Bromo-3-metilpiridina (1,0 equivalente) é dissolvido em tolueno (12 volumes). K2CO3 (4,8 equivalentes) é adicionado seguido por água (3,5 volumes) e a mistura aquecida para 65°C sob uma corrente de N2 durante 1 hora. Ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborônico (1,05 equivalente) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (0,015 equivalente) são em seguida adicionados e a mistura é aquecida para 80°C. Após 2 horas, o aquecimento é desligado, água é adicionada (3,5 volumes) e as camadas são deixadas separar. A fase orgânica é em seguida lavada com água (3,5 volumes) e extraída com ácido metanossulfônico a 10% aquoso (2 equivalentes de MsOH, 7,7 volumes). A fase aquosa é feita basicamente com NaOH aquoso a 50% (2 equivalentes) e extraída com EtOAc (8 volumes). A camada orgânica é concentrada para fornecer composto bruto 4 (82%) que é usado diretamente na etapa seguinte.Síntese de 2-(3-(terc-butoxicarbonil)fenil)-3-metilpiridina-1 -óxido (composto 5).

[00247] Composto 4 (1,0 equivalente) é dissolvido em EtOAc (6 volumes). Água (0,3 volume) é adicionada seguida por peróxido de ureia-hidrogênio (3 equivalentes). O anidrido ftálico (3 equivalentes) é adicionado em porções como um sólido para manter a temperatura no reator abaixo de 45°C. Após adição completa de anidrido ftálico, a mistura é aquecida para 45°C. Após agitação durante mais 4 horas, 0 aquecimento é desligado. Na2SOs aquoso a 10% em peso/peso de (1,5 equivalente) é adicionado por meio de funil de adição. Após a conclusão da adição de Na2SOs, a mistura é agitada durante mais 30 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica é agitada e Na∑CCh aquoso a 10% em peso/peso (2 equivalentes) é adicionado. Após agitação durante 30 minutos, as camadas são deixadas separar. A fase orgânica é lavada com NaCI aquoso a 13% em peso/volume. A fase orgânica é em seguida filtrada e concentrada para fornecer composto bruto 5 (95%) que é usado diretamente na etapa seguinte.Síntese de terc-butil-3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato (composto 6).

[00248] Uma solução de composto 5 (1 equivalente) e piridina (4 equivalentes) em MeCN (8 volumes) é aquecida para 70°C. Uma solução de anidrido metanossulfônico (1,5 equivalente) em MeCN (2 volumes) é adicionada durante 50 minutos por meio de funil de adição mantendo a temperatura menor do que 75°C. A mistura é agitada durante mais 0,5 hora após a adição completa. A mistura é em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente. Etanolamina (10 equivalentes) é adicionado por meio de funil de adição. Após agitação durante 2 horas, água (6 volumes) é adicionada e a mistura é resfriada para 10°C. Após agitação por NLT 3 horas, o sólido é coletado por filtragem e lavado com água (3 volumes), 2:1 de MeCN/água (3 volumes), e MeCN (2 x 1,5 volume). O sólido é seco para peso constante (<1% de diferença) em um forno a vácuo a 50°C com um ligeiro sangramento de N2 para fornecer 0 composto 6 como um sólido vermelho amarelado (53% de produção).Síntese de 3-(6-(1-(2>2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (composto 8).

[00249] Composto 7 é dissolvido em tolueno (2,5 volumes com base no cloreto de ácido) e adicionado por meio de funil de adição a uma mistura de composto 6 (1 equivalente), dimetilaminopiridina (DMAP, 0,02 equivalente), e trietilamina (3,0 equivalentes) em tolueno (4 volumes com base no composto 6). Após 2 horas, água (4 volumes com base no composto 6) é adicionada à mistura reacional. Após agitação durante 30 minutos, as camadas são separadas. A fase orgânica é em seguida filtrada e concentrada para fornecer um óleo espesso de composto 8 (produção quantitativa bruta). MeCN (3 volumes com base no produto bruto) é adicionado e destilado até a cristalização ocorrer. Água (2 volumes com base no produto bruto) é adicionada e a mistura agitada durante 2 horas. O sólido é coletado por filtragem, lavado com 1:1 (por volume) MeCN/água (2 x 1 volumes com base no produto bruto), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco para peso constante (<1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com um ligeiro sangramento de N2 para fornecer 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato como um sólido marrom.Síntese de ácido 3-(6-(1-(2>2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico • sal de HCL (composto 9).

[00250] A uma suspensão de composto 8 (1,0 equivalente) em MeCN (3,0 volumes) é adicionada água (0,83 volume) seguida por HCI aquoso concentrado (0,83 volumes). A mistura é aquecida para 45 ± 5°C. Após agitação durante 24 a 48 horas a reação é concluída e a mistura é deixada resfriar para temperatura ambiente. Água (1,33 volume) é adicionada e a mistura agitada. O sólido é coletado por filtragem, lavado com água (2 x 0,3 volume), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco para peso constante (<1 % de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com um ligeiro sangramento de N2 para fornecer o composto 9 como um sólido não totalmente branco.Síntese de ácido 3-(6-(1-(2>2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Composto 1).

[00251] Uma suspensão de ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico • HCI (1 equivalente) em água (10 volumes) é agitada em temperatura ambiente. Uma amostra é tirada após agitação durante 24 horas. A amostra é filtrada e o sólido lavado com água (2 x). A amostra de sólido é submetida à análise de DSC. Quando a análise de DSC indica a conversão completa no composto 1, o sólido é coletado por filtragem, lavado com água (2 x 1,0 volumes), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco para peso constante (<1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com um ligeiro sangramento de N2 para fornecer 0 composto 1 como um sólido não totalmente branco (98% de produção).Síntese de ácido 3-(6-(1-(2>2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Composto 1) usando água e base.Composto 1

[00252] A uma suspensão de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico • HCI (1 equivalente) em água (10 volumes) agitada em temperatura ambiente são adicionados 50% em peso/peso de NaOH aquoso (2,5 equivalentes). A mistura é agitada por NLT 15 minutos ou até uma solução homogênea. HCI concentrado (4 equivalentes) é adicionado para cristalizar composto 1. A mistura é aquecida para 60°C ou 90°C se necessário para reduzir o nível do éster de t-butilbenzoato. A mistura é aquecida até a análise de HPLC indicar 0,8% de éster de t-butilbenzoato de NMT (AUC). A mistura é em seguida resfriada para temperatura ambiente e o sólido é coletado por filtragem, lavado com água (3 x 3,4 volumes), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco para peso constante (<1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com um ligeiro sangramento de N2 para fornecer o composto 1 como um sólido não totalmente branco (97% de produção).Síntese de ácido 3-(6-(1-(2>2~d'^uor°benzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico (Composto 1) diretamente de benzoato.

[00253] Uma solução de 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato (1,0 equivalente) em ácido fórmico (3,0 volumes) é aquecida para 70 ± 10°C. A reação é continuada até a reação ser concluída (NMT 1,0% AUC 3- (6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato) ou aquecimento durante 8 horas de NMT. A mistura é deixada resfriar para temperatura ambiente. A solução é adicionada à água (6 volumes) aquecida a 50°C e a mistura agitada. A mistura é em seguida aquecida para 70 ± 10°C até o nível de 3-(6-(1 - (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)-t-butilbenzoato ser 0,8% de NMT (AUC). O sólido é coletado por filtragem, lavado com água (2x3 volumes), e parcialmente seco no filtro sob vácuo. O sólido é seco para peso constante (<1% de diferença) em um forno a vácuo a 60°C com um ligeiro sangramento de N2 para fornecer o composto 1 como um sólido não totalmente branco.

[00254] Um padrão de difração de raio X calculado de uma estrutura de cristal simples de composto 1 na Forma 1 é mostrado na figura 1. A tabela 1 lista os picos calculados para a figura 1.Tabela 1.

[00255] Um padrão de difração de pó de raio X real de composto 1 na Forma 1 é mostrado na figura 2. A tabela 2 lista os picos atuais paraa figura 2.Tabela 2.

[00256] Uma sobreposição de um padrão de difração de raio X calculado de uma estrutura de cristal simples de composto 1 na Forma I, e um Padrão de Difração de Pó de Raio X atual de composto 1 na Forma 1 é mostrado na figura 3. A sobreposição mostra boa concordância entre as posições de pico calculadas e atuais, a diferença sendo apenas cerca de 0,15 graus.

[00257] O traço de DSC de composto 1 na Forma 1 é mostrado na figura 4. A fusão para o composto 1 na Forma 1 ocorre a cerca de 204°C.

[00258] Os quadros conformáveis de composto 1 na Forma 1 com base na análise de raio X de cristal simples são mostrados nas figuras 5 a 8. As figuras 6 a 8 mostram hidrogênio ligando-se entre grupos de ácido carboxílico de um dímero e o empilhamento resultante que ocorre no cristal. A estrutura de cristal revela uma compactação cristalina das moléculas. O composto 1 na Forma 1 é monoclínico, P2i/n, com as seguintes dimensões de célula unitária: a = 4,9626(7) A, b = 12,299(2) Â, c = 33.075 (4) A, β = 93.938(9)°, V = 2014,0 Â3, Z = 4. A densidade de composto 1 na Forma 1 calculada dos dados estruturais é 1,492 g/cm3 em -173,15°C (100 K).

[00259] OS espectros de 1H RMN de composto 1 são mostrados nas figuras 9 a 11 (figuras 9 e 10 descrevem o composto 1 na Forma 1 em 50 mg/mL de 0,5 suspensão de metil celulose-polissorbato 80, e a figura 11 descreve o composto 1 como um sal de HCI).

[00260] A tabela 3 abaixo relaciona os dados analíticos adicionais para o composto 1.Tabela 3.

Claims (26)

1. Processo para a preparação do composto 1:caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:i) fornecimento de 2-bromo-3-metilpiridina (composto 2) e ácido 3-(t-butoxicarbonil)fenilborônico (composto 3),ii) acoplamento cruzado de composto 2 e composto 3 emuma mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico prático selecionado de metanol, etanol e isopropanol, ou um solvente orgânico aprótico selecionado de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, metil t-butil éter, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona e dimetilsulfóxido, uma base inorgânica selecionada a partir de carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio, e um catalisador de metal de transição com base em paládio para produzir o composto 4, onde a reação de acoplamento cruzado é executada entre 60°Ce 100°C, iii) oxidação do composto 4 com um peróxido para produzir o composto 5, onde a reação de oxidação é realizada entre 25°C e 65°C,iv) adição de um grupo amina à posição 6 da porção piridila com uma amina de álcool para produzir o composto 6,v) reação do composto 6 com o composto 7,em um solvente orgânico aprótico na presença de uma base orgânica e uma amina catalítica, em que a amina catalítica é dimetilaminopiridina, para produzir o composto 8,vi) desesterificação do composto 8 em uma mistura bifásica que compreende água, um solvente orgânico aprótico selecionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, éter metil t-butílico, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona e dimetilsulfóxido, e um ácido inorgânico para produzir o composto 9, onde a reação de desesterificação é realizada entre 20°C e 60°C,vii) suspensão ou dissolução composto 9 em água ou uma mistura álcool/água durante uma quantidade eficaz de tempo para produzir o composto 1.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico da etapa ii) é tolueno.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico da etapa ii) é um solvente prótico.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base inorgânica da etapa ii) é carbonato de potássio.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o catalisador de metal de transição com base em paládio é Pd(dppf)Cl2.

6. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de acoplamento cruzado é conduzida a 80°C.

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de oxidação é realizada usando ácido peracético.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de oxidação é realizada na presença de um anidrido.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de oxidação é realizada na presença de anidrido ftálico.

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de oxidação é conduzida a 45°C.

11. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de aminação é realizada na presença de composto de sulfonila.

12. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de aminação é realizada na presença de anidrido metanossulfônico.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o reagente de aminação usado na reação de aminação é etanolamina.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico da etapa v) é selecionado a partir de 1,2-dimetoxietano, dioxano, acetonitrila, tolueno, benzeno, xilenos, éter metil t-butílico, cloreto de metileno, clorofórmio, metil etil cetona, metil isobutil cetona, acetona, N, Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona e dimetilsulfóxido.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico é tolueno.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a base orgânica da etapa v) é selecionada de trietilamina, trimetilamina, metilamina, dietilamina, tripropilamina, etilmetilamina, dietilmetilamina ou piridina.

17. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a base orgânica é trietilamina.

18. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico aprótico da etapa vi) é acetonitrila.

19. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido inorgânico da etapa vi) é selecionado a partir de ácido clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e bórico.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o ácido inorgânico é ácido clorídrico.

21. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação de desesterificação é conduzida a 40°C.

22. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente da etapa vii) é selecionado de água ou uma mistura de metanol/água a 50%.

23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente da etapa vii) é água.

24. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de tempo está entre 2 e 24 horas.

25. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também compreende a etapa de filtragem da suspensão de composto 1 ou concentração da solução de composto 1 para realizar a recristalização e filtragem do composto recristalizado 1.

26. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte fórmula estrutural: