BRPI0900639A2 - composição farmacêutica e uso desta para tratamento e/ou prevenção de doenças do trato respiratório - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DESTA PARA TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE DOENçAS DO TRATO RESPIRATóRIO. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo, como substância ativa, uma poligliLicose provida de ampla atividade imunológica. Um segundo objetivo da presente concretização compreende o uso da referida composição farmacêutica, para a preparação de um medicamento eficaz no tratamento e/ou prevenção das doenças do trato respiratório, em particular a asma, por meio da administração do referido medicamento por via parenteral. E ainda, uma terceira concretização da invenção envolve o uso da composição da invenção como tratamento adjuvante da ação terapêutica da imunoterapia de alergênico específica.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DESTA PARA TRATAMENTO E/OUPREVENÇÃO DE DOENÇAS DO TRATO RESPIRATÓRIO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo, como substância ativa, umpolissacarideo de ampla atividade imunológica provenientede um componente estrutural da parede celular de ummicroorganismo. Outro objetivo da presente invençãocompreende o uso da referida composição farmacêutica comoum medicamento eficaz no tratamento e/ou prevenção dasdoenças do trato respiratório, em particular a asma.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Atualmente, as doenças crônicas, tais como doençacardíaca, acidente vascular cerebral, câncer, doençasrespiratórias crônicas e diabetes, causam 60% do total demortes no mundo.

Em relação às doenças respiratórias, em particular aasma, esta é endêmica nos países desenvolvidos e vem setornando epidêmica nos países em desenvolvimento.

A asma é uma reação das vias aéreas a uma lesãocausada por diferentes agentes, ou seja, trata-se de umdistúrbio inflamatório crônico dos condutos de ar nospulmões.

A inflamação dos brônquios pode estar associada a umapré-disposição genética do indivíduo, porém a suapotencialização é ocasionada quando há uma hiperatividadedas vias aéreas como resposta a um agente causai, fatordesencadeante da doença, dentre os quais, podem-se citarinfecções virais, exercício físico e exposição a diferentesalérgenos.

A mucosa respiratória, uma vez agredida pelo agentecausai, envia um sinal para a medula óssea para que estaproduza células especiais de defesa. A medula interpretaesse sinal como se o aparelho respiratório estivesse sendoinvadido por parasitas e manda células especiais, queprovocarão um processo inflamatório nas vias aéreas(brônquios).

O processo inflamatório é o responsável pelos sintomasque caracterizam a asma, a saber: episódios de ofegação,chiado, falta de ar, sensação de opressão torácica e tosse.

O referido processo inflamatório pode, ainda,ocasionar edema da parede interna dos brônquios ediminuição da luz, dificultando a passagem do ar e, dessaforma, os músculos que circundam os brônquios ficamhipersensíveis, contraindo-se a qualquer estímulo.

Embora a incidência de asma seja mais freqüente emcrianças, a asma é uma doença que pode afetar pessoas detodas as idades, culturas e localizações geográficas.

Os conhecimentos iniciais sobre a doença eramrestritos, mas com os avanços nas pesquisas na área médica,especificamente nas últimas décadas, passou-se a conhecermelhor as suas causas e os mecanismos envolvidos. Dessaforma, foi possível propiciar a aplicação de novas técnicasterapêuticas, assim como, o desenvolvimento de novosmedicamentos. No entanto, apesar de todo o avançotecnológico, a asma ainda hoje é, por vezes, uma doençagrave e potencialmente fatal.

Embora não haja cura para a asma, ela é uma doença quepode ser controlada, permitindo que a maioria dosindivíduos acometidos pela doença leve uma vida produtiva eativa.

0 tratamento atual da asma tem como alvo principal oalívio dos sintomas e redução da inflamação brônquica.

Embora em alguns casos, o dano epitelial secundário àpersistência de eosinófilos mantenha o processoinflamatório, reduzindo a resposta à corticoterapia. Nesseintuito, há um interesse crescente na pesquisa paradesenvolvimento de novos tratamentos dirigidos àinflamação, em especial, aos tratamentos com propriedadeimunomoduladoras.

Os tratamentos com propriedades imunomoduladorascompreendem uma estratégia terapêutica que possa alterar ahistória natural e a progressão da asma, fato este que podeser alcançado por meio do uso de drogas moduladoras dosistema imune.Nos estágios iniciais do desvio imune, o perfil decitocinas pode ser redirecionado, suprimindo a respostaTh2, por aumentar a resposta Thl. Logo, acredita-se que ouso de drogas moduladoras do sistema imune seria maisindicado no estágio inicial da asma, antes da ocorrência dequalquer mudança estrutural ou funcional pulmonar.

Uma alternativa de tratamento para o controle da asmaem indivíduos acometidos, e preservando as propriedadesimunomoduladoras, consiste no uso de moléculas de açúcares(polissacarídeos) , encontrados em determinadas plantas ou,ainda, em microorganismos.

Particularmente, o polissacarídeo que pode serutilizado com bom potencial no tratamento da asma é umbiopolímero de D-glucose, especificamente, a beta-glucana(β-glucana), a qual consiste em um dos principais compostosbioativos presentes em fungos e leveduras. Tal composto écapaz de estimular o sistema imune e aumentar, em um curtoespaço de tempo, as defesas naturais, de modo a favorecer aresistência do indivíduo a algumas doenças.

A estrutura da beta-glucana compreende extensascadeias que podem ser ramificadas ou não, providas deligações com moléculas de glicose, e forma helicoidal.

Genericamente, o mecanismo de ação imunológica dabeta-glucana está diretamente relacionado à ativação deleucócitos, estimulação da atividade fagocítica, citotóxicae antimicrobiana, incluindo a produção de oxigênio reativoe intermediários nitrogenados, promovendo, então, a criaçãode um sistema de defesa contra vírus, bactérias, fungos eparasitas (antiinfectivo). A beta-glucana pode, ainda,estimular a produção de mediadores pró-inflamatórios ecitocinas como as interleucinas IL-8, IL-Iβ, IL-6 einterferon, TNF-α, além de induzir uma série de respostasimunes não específicas.

0 uso da glucana para o tratamento do controle daasma, assim como no tratamento de doenças alérgicas de umamaneira geral, é discutido na literatura devido à suacaracterística imunomoduladora.

0 documento WO 2008102151 refere-se a um método detratamento de asma e doenças relacionadas à função pulmonaranormal em animais, compreendendo o uso de uma beta- (1,3)-D-glucana com uma ou mais cadeias laterais beta-(1,3)ligadas a ela, solúvel, por meio da administração em doseúnica, por via oral, de uma quantidade elevada de uma beta-(1,3)-glucana. Embora tal documento refira-se a um métodode tratamento de asma e doenças relacionadas à funçãopulmonar, por meio do uso de uma beta-glucana, o referidodocumento não se refere à aplicação do método a humanos,tampouco menciona uma avaliação efetiva da ação domedicamento na imunomodulação do estado alérgico, bem comoseus possíveis eventos adversos. E ainda, os especialistasna técnica podem comprovar os riscos relacionados com aadministração em humanos de uma única dose em quantidadeelevada de um imunomodulador, o que levaria um técnico noassunto, a priori, a não utilizar a técnica revelada para otratamento da asma e doenças relacionadas à função pulmonarem humanos.

O documento EP 0759089 refere-se a um processo deobtenção de beta-(1-6)-glucanase, assim como o uso doproduto obtido no tratamento de glucana de células delevedura, especialmente a partir da levedura Saccharomycescerevisiae. Adicionalmente, o produto obtido é adequadopara ser utilizado no aumento da estimulação do sistemaimunológico animal. Entretanto, não é previsto ou sugerido,no referido documento, o uso da beta-(1-6)-glucanase notratamento de asma e doenças alérgicas.

É revelada no documento DE10109798 uma composiçãocompreendendo uma mistura de beta-glucanos, vitaminasselecionadas e metais, assim como, o seu uso como aditivoalimentar ou como um medicamento para o tratamento,prevenção de asma e outras doenças. É possível notar que acomposição revelada é uma associação de substânciascomplexas que, embora utilizada com a finalidade deauxiliar no tratamento e prevenção da asma, é administradacomo um aditivo alimentar, distanciando-se da matéria a serreivindicada no presente pedido de patente.

O documento US2007066563 descreve um método depreparação de um hidrogel de glucana insolúvel, a partir defungos e por meio da desproteinação alcalina e posterioreliminação dos componentes solúveis em água. O referidohidrogel apresenta atividade antibacteriana eimunoestimulante e pode ser utilizado para preparação decosméticos, produtos farmacêuticos e alimentares.Particularmente, o microorganismo utilizado no referidodocumento foi o cogumelo Pleurotus ostreatus. Embora aglucana utilizada seja uma glucana insolúvel, não éprevisto ao longo do referido documento, o seu uso comoproduto farmacêutico para tratamento, prevenção ou cura daasma.

Em relação à literatura científica relacionada aoassunto, a discussão é baseada no uso de glucanas solúveisadministradas por via oral e/ou via aérea, para alívio dossintomas alérgicos, indução da resposta imune relacionada adoenças respiratórias, dentre outras finalidades. Existe,ainda, uma linha de pesquisa direcionada para o uso daglucana solúvel, sendo administrada por meio de injeçãointratraqueal. Entretanto, tal pesquisa ainda está emestágio preliminar, com testes sendo realizados em cobaiasanimais, e não há resultados que comprovem a eficácia douso da glucana solúvel por meio da administraçãointratraqueal em humanos, uma vez que esse tipo deadministração seria um método inadequado à prática clinica.

Embora o estado da técnica discorra sobre o assunto,os especialistas na técnica ainda apontam aspectos carentesde soluções efetivas, tais como, a falta de medicamentoseficazes para o tratamento da asma, efeito pouco potente daadministração da glucana por via oral, efeitos colateraisassociados à administração de doses únicas elevadas daglucana, carência da manutenção de efeito do medicamentoutilizado após a sua suspensão, dificuldades no cumprimentode prescrições dos medicamentos para doenças crônicas deuso diário, dentre outros.

Adicionalmente, percebe-se ainda uma carência datécnica relacionada ao uso da glucana em sua formainsolúvel, para o tratamento e/ou prevenção de doençasrelacionadas ao trato respiratório, mais especificamente, aasma.

Nesse sentido, a presente invenção foi desenvolvida nointuito de prove a técnica quanto ao uso da glucana como ummedicamento eficaz e de efeito prolongado, para tratamentoe/ou prevenção das doenças relacionadas ao tratorespiratório, particularmente a asma.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo, como substância ativa, umpolissacarídeo proveniente de um componente estrutural daparede celular de leveduras. Mais especificamente, areferida substância ativa consiste em uma poliglicoseprovida de ampla atividade imunológica.

Um segundo objetivo da presente concretizaçãocompreende o uso da referida composição farmacêutica, paraa preparação de um medicamento potencialmente eficaz notratamento e/ou prevenção das doenças do tratorespiratório, em particular a asma, por meio daadministração do referido medicamento por via parenteral.Ademais, o referido uso pode preservar a ação medicamentosada composição por um período prolongado, mesmo após asuspensão do uso do medicamento, além de permitir que operíodo de uso prescrito possa ser otimizado, devido àspropriedades intrínsecas do medicamento.

Uma terceira concretização da invenção envolve o usoda composição da invenção como tratamento adjuvante da açãoterapêutica da imunoterapia de alergênico específica. Maisespecificamente, a composição pode ser usada para aprevenção das doenças relacionadas ao trato respiratório,em especial a asma.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra o fluxograma dos pacientessubmetidos ao uso da composição farmacêutica compreendendoglucana.

A Figura 2 mostra a representação gráfica dopercentual de pacientes livres da queixa de dor localdurante as 8 semanas em que houve aplicação da composiçãofarmacêutica compreendendo glucana.

A Figura 3 mostra a representação gráfica dopercentual de pacientes em que a palpação do local dainjeção estava livre de qualquer nodulação, nas 8 semanasdo estudo em que houve aplicação da composição farmacêuticacompreendendo glucana.A Figura 4 mostra a representação gráfica dopercentual de pacientes livres da queixa de dor no corpo,durante as oito semanas em que houve aplicação dacomposição farmacêutica compreendendo glucana.

A Figura 5 mostra a representação gráfica dopercentual de pacientes livres de febre, durante as oitosemanas em que foi aplicada a composição farmacêuticacompreendendo glucana.

A Figura 6 mostra a representação gráfica dopercentual de pacientes sem apresentar queixas de cefaléia,durante as oito semanas em que foi administrada acomposição farmacêutica compreendendo glucana.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo, como substância ativa, umpolissacarideo proveniente de um componente estrutural daparede celular de um microorganismo, possuindo atividadefarmacológica eficaz para o tratamento e/ou prevenção dedoenças do trato respiratório, tais como a gripe, rinitesalérgicas, sinusites, sangramentos nasais, bronquite, e emespecial a asma.

O controle adequado dessas doenças, especificamente arinite e a asma, evita que o paciente desenvolva um quadroclinico de dermatite atópica, episódio comum aos pacientesacometidos por infecções do trato respiratório.Mais especificamente, a referida substância ativaconsiste em uma poliglicose, tal como uma D-glucose, maisespecificamente a beta-glucana insolúvel, e ainda maisespecificamente, a beta-(1,3)-D-glucana, a qual é providade uma ampla atividade imunológica devido ao fato de nãoestarem presentes nas células animais.

A referida glucana é extraída de microorganismos, taiscomo, leveduras das espécies Agaricus brasiliensis,Lentinula edodes, Paracoccidioides brasiliensis,

Saceharomyces eerevisiae, entre outras. Entretanto, para apresente concretização, a glucana selecionada para uso foipreferencialmente isolada da levedura da espécieSaccharomyees eerevisiae, e apresenta como característicaprincipal, uma atividade imunomoduladora, quandorelacionada a doenças do trato respiratório,especificamente a asma.

A preparação da glucana para ser utilizada nacomposição farmacêutica ora desenvolvida, obedeceu àsetapas estabelecidas por métodos usuais utilizados poraqueles com habilidade na técnica. Para a presenteconcretização, o método utilizado para a preparação daglucana foi o método descrito por Northcote, DH and Horne,RW - The chemical composition and structure of the yeastcell wall. Bioehem J. 1952 May;51(2):232-6.No intuito de melhor suportar a descrição detalhada dapresente invenção, as etapas do processo de preparação daglucana serão aqui descritas:

Fase 1 - Pesar a leveduraS. Cerevisiae, colocando em um recipiente adequado, talcomo um béquer;

Fase 2 - Adicionar uma solução alcalina, tal como umasolução de hidróxido de sódio (NaOH) a 3%, sob agitação,até se obter uma suspensão homogênea;

Fase 3 - Aquecer a suspensão acima por um período de cercade 6 horas a aproximadamente 100 °C;

Fase 4 - Centrifugar a suspensão preferencialmente a4000 rpm por cerca de 3 0 minutos;

Fase 5 - Decantar o sobrenadante;

Fase 6 - Adicionar ao precipitado solução de NaOH a 3% eaquecer em banho-maria a 100 0C por mais 3 horas;

Fase 7 - Lavar por centrifugação a suspensão acima comágua destilada até o sobrenadante ficar de coloração clara;

Fase 8 - Lavar o precipitado com etanol a 7 0% por pelomenos duas vezes;Fase 9 - Reagir com ácido acético a aproximadamente 0. 5Npor cerca de 6 horas em estufa a aproximadamente 7 0 °C;

Fase 10 - Lavar pelo menos três vezes com água destiladaem centrífuga a 4000 rpm até o sobrenadante ficar decoloração clara e pH 7, para retirada do ácido;

Fase 11 - Diluir a suspensão em soro fisiológico (usado eminjetáveis), cuja concentração será de 2,0 mg/mL;

Fase 12 - A solução acima será imediatamente acondicionadaem recipiente adequado tal como, em garrafão de 20 litroscom tampa de borracha, esterilizado por tindalização acerca de 80 0C por uma hora por três dias consecutivos;

Fase 13 - Realizar testes de esterilização em meios decultura padronizados;

Fase 14 - Material pronto para ser envasado em salaestéril;

A composição farmacêutica da presente concretizaçãocompreende uma quantidade efetivamente eficaz debeta-(1,3)-D-glucana associada a um veículofarmaceuticamente aceitável. O referido veículo éselecionado, dentre as substâncias que não apresentemefeito secundário, quando associado à glucana. Contudo,para uma modalidade preferida da presente invenção, osveículos farmaceuticamente aceitáveis para associação com aglucana são, preferencialmente, intralípide, cloreto desódio, fenol e água estéril.

A composição farmacêutica ora obtida é submetida aensaios microbiológicos para a sua caracterização. Dentretais ensaios, são realizados: teste de esterilidade,análise da concentração do teor de glucana e análise daatividade biológica da glucana, a qual foi determinada pelacapacidade desta de aumentar a ação fagocítica demacrófagos em presença de hemácias sensibilizadas decarneiro.

Os resultados obtidos para os testes realizadosmostraram que a composição farmacêutica, objeto da presenteconcretização, apresenta-se preferencialmente na forma deuma suspensão, estéril, ligeiramente leitosa, com pH entre6,0 e 7,0 e uma concentração do teor de glucana deaproximadamente 9 mg a 11 mg por 5ml. Preferencialmente, oteor de glucana é de 10mg/5mL.

Para a presente concretização, a dose de glucana,preferencialmente, a beta-(1,3)-D-glucana, administrada nacomposição farmacêutica está na faixa que varia entre cercade 0,5 e 2mg. Preferencialmente, a concentração de glucanautilizada na referida composição foi de cerca de 2mg.

O efeito da substância ativa da composiçãofarmacêutica, ora objeto da presente concretização, épotencializado quando a composição é administrada por meioda via parenteral, seja por meio de injeção ou infusão. Avia parenteral poderia ser selecionada dentre o grupoconsistindo de aplicação intravenosa, intra-arterial,intramuscular, subcutânea, intradérmica, intra-óssea, eintratumoral.

Devido à presença da glucana, a ação do medicamentocontendo tal substância ativa pode ser preservada por umperíodo prolongado, mesmo após a suspensão do uso domedicamento, além do fato de que o período de uso prescritopode ser otimizado devido às propriedades do medicamento.

O efeito potente da composição farmacêutica contendoglucana insolúvel, ora objeto da presente invenção, eutilizada como medicamento para o tratamento e/ou prevençãode doenças do trato respiratório, em especial a asma, pelaadministração injetável, preferencialmente por viaintramuscular ou subcutânea da composição farmacêutica, ésuperior ao efeito dela, quando administrada por via oral.

Tal efeito se deve ao fato de que a glucana insolúvelinjetável possui um amplo efeito imunomodulador, devido àpresença de cadeias longas.

A característica de ação prolongada pode promoveralterações fundamentais na forma como o organismo reage aosaeroalérgenos. Essas alterações constituem um aspectodiferencial da técnica relacionada, uma vez que atualmenteos diversos medicamentos disponíveis carecem de qualquermanutenção de efeito após a sua suspensão.As referidas alterações compreendem a promoção de umaativação de macrófagos e de células dendríticas, resultandoem uma maior produção de citocinas regulatórias e do tipoThl, atuantes em-doenças alérgicas, tal como a interleucina IL-IO.

O aumento da interleucina IL-IO no soro de pacientesque fizeram uso da medicação, compreendendo como substânciaativa a glucana, permite inferir a possibilidade de uso domedicamento para atuar no tratamento de outras doençasalérgicas, como rinite alérgica e dermatite atópica, além,é claro, do uso para o tratamento da asma, especificamente.

Além de aumentar a produção de interleucina IL-IO,especificamente, quando avaliado o potencial do uso dacomposição farmacêutica como medicamento eficaz para otratamento da asma, tem-se como resultado uma reduçãoestatisticamente significativa de episódios de chiado, e detosse diurna e noturna dos pacientes, que são sintomasbastante significativos na asma.

Tendo em vista que cerca de 60% dos pacientes queutilizaram a composição farmacêutica, ora desenvolvida,apresentaram um aumento da produção de interleucina IL-10no soro após um período de 8 semanas, pode-se constatar quea referida composição pode atuar também como um medicamentopotente contra a rinite alérgica e a dermatite atópica.O medicamento, ora objeto da presente invenção,apresenta ainda, como diferencial tecnológico,características relacionadas à sua prescrição.

Sabe-se que adolescentes, e escolares na pré-adolescência, apresentam dificuldades em cumprir prescriçãode medicamentos para doenças crônicas de uso diário. Dessaforma, o uso do medicamento da presente invenção pode serprescrito para administração em doses reduzidas e naperiodicidade de uma vez por semana ou até mesmoquinzenalmente.

Características adicionais, quanto ao uso dacomposição farmacêutica, envolvem prévia agitação antes daaplicação, para que haja adequada homogeneização. Ademais,é importante que ocorra a troca de agulhas entre o ato deaspirar o conteúdo da ampola e a aplicação do medicamentono paciente. Preferencialmente a aplicação deve ser feitapor via intramuscular profunda, além de se observar orodízio dos locais de aplicação.

Finalmente, é objeto da presente invenção o uso de umacomposição farmacêutica contendo a glucana como substânciaativa, como único medicamento para tratamento e/ouprevenção das doenças alérgicas, em especial a asma. Oreferido medicamento age efetivamente na resposta imune Thldo paciente às doenças alérgicas, em especial à asma,aumentando a produção de interleucina do tipo IL-IO.Para que a invenção possa ser melhor compreendida, aseguir será detalhada sob a forma de exemplos. Entretanto,os exemplos aqui descritos possuem caráter puramenteilustrativo, não se tornando formas limitativas dainvenção.

Exemplo 1: Seleção dos pacientes:

Para uma modalidade preferida da presenteconcretização, foi selecionado para uso da composiçãofarmacêutica para tratamento da asma, ora objeto dapresente invenção, um grupo com cerca de 18 pacientes, nafaixa etária de 6 a 12 anos de idade, portadores de asmapersistente, leve ou moderada, com controle inadequado dadoença, apesar do uso regular do tratamento correto(corticosteróide inalado) por um período de 30 dias. 0controle inadequado da doença é caracterizado pelaavaliação de exacerbações do quadro clínico de asma seguidade necessidade de medicação de resgate.

Após a seleção dos pacientes, que poderiam vir a sersubmetidos ao uso da composição farmacêutica contendoglucana, utilizada como medicamento, estes passaram portratamento adequado e regular com o uso de cerca de400mcg/diários de corticosteróide, durante um período de30 dias, e foram seguidos de observação (período run in).

Ao término desse período, os pacientes foramreavaliados e os que não obtiveram controle dos sintomas daasma, após o uso adequado e regular do medicamento usual,permaneceram sob observação para que fossem direcionados aouso da composição farmacêutica compreendendo a glucana.

Os pacientes que permaneceram sob observação foramsubmetidos a exames complementares, tais como hemograma complaquetas, transaminases, uréia, creatinina, aferição dopico de fluxo expiratório e outros, no intuito de severificar se havia alguma anormalidade que os impedissem deutilizar a referida composição farmacêutica da invenção.

Após a etapa de averiguação de impedimentos clínicos,foi iniciado o período de tratamento para o grupo depacientes apto ao uso da composição farmacêutica ora objetoda presente invenção.

Exemplo 2: Administração da composição farmacêutica comglucana.

Durante a referida etapa, os pacientes selecionados deacordo com o exemplo 1, continuaram a receber a medicaçãohabitual para asma (corticosteróide) , a fim de nãointerromper o tratamento já iniciado por questões éticas,além de uma dose da composição farmacêutica da invençãocontendo glucana, durante um período de 60 dias. Cabeesclarecer que somente foram submetidos ao tratamento com aglucana os pacientes mencionados no exemplo 1, que nãoobtiveram controle dos sintomas da asma, após o usoadequado e regular de corticosteróide. Portanto, é claroque um controle dos sintomas da asma será devido única eexclusivamente ao uso da composição da invenção contendoglucana.Nos primeiros 3 0 dias de tratamento, os pacientesreceberam cerca de 0,25mL (0,5mg) da composiçãofarmacêutica compreendendo a glucana, por meio da viasubcutânea, uma vez por semana.

Cada aplicação semanal de glucana era realizada em ummembro diferente, de modo que fosse também avaliada aocorrência de efeitos colaterais locais, com vigilânciamaior para a ocorrência de abscesso, complicação que podesurgir quando se utiliza a via parenteral.

Nos 30 dias finais de uso da composição farmacêutica,no grupo de pacientes selecionados, houve uma ampliação nointervalo entre as aplicações de glucana. Logo, cadapaciente passou a receber cerca de 0,25mL (0,5mg) deglucana por via subcutânea, a cada 15 dias.

Antes de cada aplicação da composição farmacêutica dainvenção, o paciente era submetido a um exame clínicovisual, a fim de se averiguar a presença de hiperemia, dor,nodulação ou abscesso no local da aplicação.

A literatura relata que a aplicação contínua de beta-(1,3)-D-glucana pode ocasionar febre, cefaléia, astenia,mialgia e hiperemia, dor, nodulação ou abscesso no local deaplicação. Dessa forma, a investigação de eventuais efeitosadversos passíveis de relação com o uso da glucana comomedicamento foram constantemente avaliados, bem como,qualquer outro sintoma eventual.Adicionalmente, para afastar a ocorrência debroncoespasmo induzido pelo medicamento e monitorar ocontrole da asma, foram realizadas medidas de pico de fluxoexpiratório diariamente.

Para este grupo de pacientes, a glucana foiadministrada por um período de 60 dias correntes, comseguimento por mais 30 dias após o término do uso damedicação, no intuito de se avaliar os eventos adversostardios, que a droga poderia ocasionar nos pacientes.

De uma maneira geral, a composição farmacêutica dainvenção foi aplicada aos pacientes por meio da viasubcutânea, compreendendo cerca de 6(seis) aplicações emcada paciente. Ao todo foram cerca de 108 (cento e oito)aplicações.

De forma ilustrativa, o fluxo de pacientes durante oestudo obedeceu ao esquema demonstrado no fluxograma, oramostrado por meio da Figura 1.

Ao término dos 60 dias, o uso da composiçãofarmacêutica compreendendo a glucana, foi suspenso e ospacientes avaliados.

Exemplo 3: Avaliação clínica dos pacientes após o uso dacomposição farmacêutica contendo glucana.A avaliação do uso da referida composição farmacêuticapara o tratamento da asma foi focada na busca de eventosadversos, especificamente na procura de forma ativa desintomas, dentre os quais, dor no local da aplicação domedicamento, nodulação, abscesso, dor no corpo, febre ecefaléia.

Em relação à dor no local da aplicação, o resultado daavaliação é mostrado na Figura 2. Nota-se uma sazonalidadena curva do gráfico. Sempre no primeiro dia da semana, diaem que é aplicada a injeção, o percentual de pacienteslivres de dor local apresenta-se inferior em relação aosoutros dias da semana.

A Figura 3 mostra o resultado gráfico para a avaliaçãoquanto à presença de nodulações no local da aplicação dainjeção. A presença de nodulações foi constatada por meiode palpações no local da aplicação, após cerca de 8 (oito)semanas de tratamento. Pelo resultado gráfico, percebe-seque o uso continuo da composição farmacêutica compreendendoglucana, sob a forma de um medicamento injetável, nãoproporcionou aos pacientes significativo grau dedesenvolvimento de nodulações.

Os resultados, quanto às avaliações para queixas dedor no corpo e astenia, são mostrados na Figura 4. Observa-se que este tipo de queixa foi relatado com maiorfreqüência apenas na primeira semana de aplicação dacomposição farmacêutica. Por outro lado, verifica-se que apresença de febre é mais comum na segunda semana deaplicação, conforme mostra a Figura 5.

Adicionalmente, uma pequena porcentagem de pacientesapresentou queixas quanto à cefaléia, conforme mostra aFigura 6.

Para detecção de qualquer evento adverso, em pacientesasmáticos, foi analisado o Pico de Fluxo Expiratório (PEF)Diário, o qual era obtido pela manhã, durante as 8 (oito)semanas de aplicação. Os resultados são mostrados naTabela 1.

Tabela 1: Resultado da comparação da variável PEFobtido pela manhã entre a Ifl e a 8a semana.

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p-valor = 0,051 (teste Friedman)Pode-se observar que houve uma tendência (p=0,051teste de Friedman) para uma melhora do parâmetro (PEF) apóso uso da medicação contendo glucana.

A ocorrência de eventos adversos foi baixa,especialmente considerando que foram eventos que ocorreramem alguns pacientes apenas no inicio do tratamento local, eo evento mais comum foi dor local. Em nenhum paciente foidetectado qualquer evento adverso sério, que obrigasse asuspensão do tratamento.

Durante o período da pesquisa foi observado também queos pacientes apresentaram melhora dos sintomas de asma,tais como, sibilância, tosse e sintomas noturnos de asma.

A invenção aqui descrita não está limitada a essaconcretização e, aqueles com habilidade na técnica, irãoperceber que qualquer característica particular nelaintroduzida deve ser entendida apenas como algo que foidescrito para facilitar a compreensão e foram realizadassem se afastar do conceito inventivo descrito. Ascaracterísticas limitantes do objeto da presente invençãoestão relacionadas às reivindicações que fazem parte dopresente relatório.

Claims (24)

1. Composição farmacêutica para o tratamento e/ouprevenção de doenças do trato respiratório caracterizadapor compreender como substância ativa uma glucana insolúvele um veículo farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato da glucana estarem uma concentração variando entre cerca de 9 a llmg/5ml.

3. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato da glucana ser umabeta-glucana.

4. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 3, caracterizada pelo fato da beta-glucanaser a beta-(1,3)-D-glucana.

5. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 2 e 4 caracterizada pelo fato da glucanaestar em uma concentração de cerca de 10mg/5ml.

6. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por apresentar eficácia paraas doenças do trato respiratório selecionadas dentre gripe,rinites alérgicas, sinusites, sangramentos nasais,bronquite e asma.

7. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 6, caracterizada por ser especificamenteeficaz contra a asma.

8. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por, adicionalmente, sereficaz contra a dermatite atópica.

9. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por a glucana utilizada serextraída de leveduras das espécies Agaricus brasiliensis,Lentinula edodes, Paracoccidioides brasiliensis,Saccharomyees eerevisiae.

10. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 9, caracterizada por preferencialmente serisolada de S. eerevisiae.

11. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato do veículo serqualquer substância que não apresente efeito secundário coma glucana.

12. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 11, caracterizada pelo fato do veículofarmaceuticamente aceitável ser selecionado dentreintralípide, cloreto de sódio, fenol e água estéril.

13. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada por apresentar-sepreferencialmente na forma de uma suspensão.

14. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato do efeito daglucana ser potencializado quando a composição é aplicadapor meio da via parenteral.

15. Composição farmacêutica de acordo com areivindicação 14, caracterizada pelo efeito da glucana serpotencializado quando a composição é administrada por meiode aplicação intravenosa, intra-arterial, intramuscular,subcutânea, intradérmica, intra-óssea, e intratumoral.

16. Uso de uma glucana insolúvel caracterizado pelofato de ser para a preparação de um medicamento para tratare/ou prevenir doenças do trato respiratório.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da asma.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato da glucana ser uma beta-glucana.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato da beta-glucana ser a beta-(1,3)-D-glucana.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato da beta-(1,3)-D-glucana estar nadose de 05mg a 2mg.

21. Uso de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pelo fato do medicamento ser prescrito emdoses reduzidas e na periodicidade de uma vez por semana.

22. Uso de acordo com a .reivindicação 16,caracterizado pelo medicamento ser prescrito em dosesreduzidas e na periodicidade de uma vez a cada 15 dias.

23. Uso de uma glucana insolúvel caracterizado pelofato de ser para a preparação de um medicamento adjuvanteda ação terapêutica da imunoterapia de alergênicoespecifica.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23,caracterizado por ser um adjuvante da ação terapêutica daimunoterapia da asma.