BRPI0900802A2 - óleos essenciais e compostos isolados de extratos de baccharis spp., formulações farmacêuticas e/ou cosméticas e seus usos - Google Patents
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Abstract
ËLEOS ESSENCIAIS E COMPOSTOS ISOLADOS DE EXTRATOS DE BACCHARIS SPP., FORMULAçõES FARMACêUTICAS E/OU COSMéTICAS E SEUS USOS A presente invenção refere-se a óleos essenciais e/ou compostos isolados de extratos de Baccharis spp., preferencialmente, Baccharis dracunculifolia D.C. Adicionalmente o presente pedido provê formulações farmacêuticas e/ou cosméticas, preferencialmente, microemulsões contendo o dito óleo essencial e/ou compostos isolados aplicados como agentes analgésicos, antiinflamatórios, cicatrizantes, antibacteriano, anticariogênico ei ou antineoplásicos,preferencialmente, como agentes para saúde bucal.
Description
"ÓLEOS ESSENCIAIS E COMPOSTOS ISOLADOS DE EXTRATOS DEBACCHARIS SPP., FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS E SEUS USOS"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a óleos essenciais e/oucompostos isolados de extratos de Baccharis spp., preferencialmente,Baeeharis dracuneulifolia D.C. Adicionalmente o presente pedido provêformulações farmacêuticas e/ou cosméticas, preferencialmente,microemulsões contendo o dito óleo essencial e/ou compostos isoladosaplicados como agentes analgésicos, antiinflamatórios, cicatrizantes,antibacteriano, anticariogênico e/ou antineoplásicos,preferencialmente, como agentes para saúde bucal.
Antecedentes da Invenção
O gênero Baeeharis (família Asteraceae, tribo Astereae) estárepresentado por mais de 500 espécies distribuídas principalmente empaíses sul-americanos. No Brasil estão descritas 120 espécies deBaeeharis, com a maior parte delas localizadas na região sudeste dopaís. A grande concentração de espécies no Brasil, principalmente nocerrado e bordas da Mata Atlântica, indicam que estas regiões sãopossíveis centros de origem do gênero e devido à sua importânciamedicinal, comercial e ecológica, várias espécies de Baeeharis têmatraído a atenção de pesquisadores das áreas de fitoquímica,farmacologia e biologia.
Espécies do gênero Baeeharis têm reputado uso namedicina caseira de países latino-americanos, sendo consumidasprincipalmente na forma de chás com indicações para disfunçõesgástricas e hepáticas, anemias, inflamações, diabetes ou doenças napróstata.Quimicamente a família Bacchans se destaca pela enormediversidade de metabólitos secundários, sendo caracterizado pelapresença de terpenóides, especialmente, triterpenos, diterpenosclerodanos e labdanos, flavonóides, especialmente, flavonas e flavonóis,fenilprenilados derivados do ácido p-cumárico e poliacetilenos. Seusprincipais metabólitos possuem ampla diversidade estrutural evariedade de atividades biológicas comprovadas, tais como atividadeantitumoral, antioxidante, repelente de insetos, tripanocida eantiinflamatória.
Particularmente, Baceharis dracunculifolia DC,popularmente conhecida como alecrim-do-campo ou vassoura, é umarbusto nativo das regiões sudeste e sul do Brasil, ocorrendo em áreasde solo pobre e pastagens abandonadas. É particularmente utilizada, namedicina popular, como antiinflamatório, cicatrizante e no tratamentode transtornos gastrointestinais. O decoto das folhas também é usadocomo antipirético. Algumas propriedades medicinais do extrato purodesta espécie já foram comprovadas, incluindo atividades tripanocida,antiulcerogênica, antimutagênica, e imunomoduladora.
O óleo essencial de B. dracunculifolia também tem sidoestudado, devido ao seu aroma exótico, forte e duradouro, o qual éaltamente valorizado pela indústria de perfumes.
Suas folhas e principalmente os ápices foliares sãodensamente pontuados por tricomas glandulares, estruturas de grandeimportância na interação desta espécie com insetos, especialmenteabelhas. De acordo com diversos autores, B. dracunculifolia é aprincipal fonte botânica da própolis verde, uma variedade de própolisbrasileira, preparada por abelhas (Apis mellifera africanizadas) a partirdo processamento dos ápices vegetativos desta planta.A própolis verde, por sua vez, vem se tornando cada vezmais popular, no Japão, Estados Unidos da América, China e paísesintegrantes da comunidade européia em virtude de suas reconhecidaspropriedades medicinais, incluindo atividades analgésica,antiinflamatória, antiulcerogênica, antibacteriana, atuando tambémcomo neuroprotetor e prevenindo o desenvolvimento de determinadostipos de câncer.
Existem relatos de que os extratos puros de B.dracunculifolia apresentam efeito imunomodulatória, ativandomacrófagos com conseqüente liberação de peróxido de hidrogênio einduzindo a produção de formas reativas de oxigênio em neutrófilosestimulados, dentro de um perfil dose-dependente. O extratohidroetanólico de B. dracunculifolia também apresentou propriedadeantiulcerogênica com eficácia semelhante ao da cimetidina ouomeprazol, em cobaias, diminuindo significativamente os índices delesões da mucosa gástrica, a área total de lesão e a porcentagem delesões, em comparação aos grupos-controle. O extrato vegetal tambémreduziu o volume de suco gástrico e a acidez total, ocasionandoaumento do pH gástrico (KLOPELL F.C., LEMOS M., SOUSA J.P.,COMUNELLO E., MAISTRO E.L., BASTOS J.K., DE ANDRADE S.F.Nerolidol, an antiulcer constituent from the essential oil of Baccharisdracunculifolia DC (Asteraceae). Z Naturforsch [C], 2007 Jul-Aug;62(7-8):537-42.).
A formação de microestruturas em soluções aquosas detensoativos é um fenômeno comum de auto-organização molecularcomo forma de atingir a estabilidade termodinâmica. Esse fenômenotorna-se a base para a aplicação tecnológica dos tensoativos comosistemas organizados nas ciências biológicas.Nos últimos anos a procura por novos sistemas de liberaçãode fármacos tem sido muito relevante no sentido de se estabeleceralternativas terapêuticas mais eficientes, que possibilitem administraros fármacos com mais segurança e com efeitos colaterais minimizados.
Pesquisas avançadas têm sido realizadas concernentes aossistemas micro e nanoestruturados de tensoativos, por sua capacidadeem aumentar a eficácia terapêutica de fármacos, permitindo a reduçãoda dose administrada e minimizando os efeitos colaterais potenciais dosfármacos. Os sistemas micro e nanoemulsionados são capazes decompartimentalizar fármacos nas gotículas da fase interna, as quaispossuem propriedades físico-químicas bastante diferentes das do meiodispersante, induzindo modificações nas propriedades biológicas dosfármacos incorporados. Além disso, esses sistemas melhoram asolubilização de fármacos lipofílicos em água e os protegem contrahidrólise enzimática, além de aumentar o potencial de absorção devidoà presença de tensoativo.
Em particular, as doenças dentais estão entre as maisprevalentes e onerosas nas sociedades industrializadas. A cárie dental éum dos processos infecciosos crônicos da cavidade bucal maissignificativo em seres humanos, cuja causa multifatorial envolve ascaracterísticas físicas da cavidade bucal, a capacidade tamponantesalivar, as espécies de microrganismos que integram a microbiotabucal, bem como, os desequilíbrios ecológicos sofridos por estamicrobiota em resposta ao aumento do consumo de carboidratosfermentáveis na dieta alimentar.
Dentre os fatores primários, a placa dental bacteriana éconsiderada o principal fator etiológico para o desenvolvimento de cáriese doenças periodontais. Trata-se de uma película incolor, aderente enão mineralizada, composta por diversas espécies bacterianas,sustentadas por uma matriz de proteínas salivares, polissacarídeos,células descarnadas, leucócitos e restos alimentares, que se forma sobrea superfície dos dentes e tecidos gengivais em diferentes sítios dacavidade bucal.
Mas, ao contrário do que se possa supor, a colonizaçãomicrobiana dos dentes pode ser benéfica, na medida em que contribuipara a defesa da cavidade bucal contra a instalação de microrganismospatogênicos, através de mecanismos de competição. Portanto, aformação de uma placa dental patogênica irá ocorrer sempre que oequilíbrio ecológico for quebrado, e a composição e as atividadesmetabólicas desta complexa comunidade que compõe a placa dentalforem modificadas.
O controle da placa dental é a chave para a prevenção damaioria das doenças da cavidade bucal, especialmente cáries e doençasperiodontais, constituindo, ainda, um alvo para reduzir formação demanchas e cálculos dentais. Mesmo com o uso de escovas de dente emcombinação com dentifrícios convencionais contendo 0,2% de fluoretode sódio não é o bastante para remover toda a placa, especialmenteaquela que se forma nas margens gengivais, espaços inter-proximais efissuras dos dentes. Conseqüentemente, medidas adicionais para ocontrole da placa são necessárias. Agentes quimioterapêuticos,adicionados a dentifrícios, enxaguatórios bucais e outras formulaçõesodontológicas incluem agentes quelantes que podem afetar ascaracterísticas físico-químicas da película salivar, sistemas detergentesque podem dispersar ou desprender a placa, e agentes antimicrobianosque reduzem a patogenicidade da placa dental remanescente, aderida aos dentes.
Atualmente várias tentativas para se eliminar espéciespatogênicas da microbiota bucal, com antibióticos, por exemplo,ampicilina, eritromicina, penicilina, tetraciclina e vancomicina semostram muito efetivas na prevenção da cárie dental. Todavia, o usoexcessivo destes fármacos pode ocasionar desarranjos na microbiotaoral e intestinal e causar efeitos colaterais indesejáveis tais comosusceptibilidade a microrganismos, vômitos, diarréias e manchamentodos dentes.
Sanguinarina, um alcalóide isolado dos rizomas deSanguinana canadensis, que exibe um efeito antibacteriano de amploespectro sobre bactérias bucais, tem sido usado como agenteanticariogênico em uma grande variedade de produtos para higienebucal, tais como, dentifrícios e enxaguatórios bucais, devido à sua altaeficácia. A sua aplicação industrial, porém, foi acentuadamentereduzida, devido a relatos de que sanguinarina estaria associada acasos de leucoplaquia oral, uma condição da cavidade bucal queenvolve a formação de manchas brancas e fibrosas que se desenvolve nalíngua ou na parte interna da bochecha como resposta a uma irritaçãocrônica.
O agente antimicrobiano mais eficaz usado, atualmente, nocontrole da cárie dental é a clorohexedina, uma bisbiguanida catiônicasintética que apresenta uma molécula simétrica, consistindo de doisanéis 4-clorofenil e dois grupos biguanida conectados por uma cadeiade hexametileno central (1, Γ-hexametilenobis [5-(p-clorofenil)biguanida]). Tal composto pode se apresentar na forma de diversos sais,tais como, gluconato, digluconato, acetato e hidrocloridrato, mas o salde digluconato é a forma mais indicada, por apresentar maiorsolubilidade em meio aquoso e no pH fisiológico, dissociando-se paraliberar o componente catiônico. Ainda, comprovou-se que o compostoreduz a incidência da cárie em animais e humanos. O compostotambém é capaz de inibir a formação de ácidos no biofilme jáestabelecido, por algumas horas, após uma aplicação na concentraçãode 0,2%. A clorohexedina possui, ainda, alta afinidade pelahidroxipatita do esmalte dental e seu elevado poder de retenção nacavidade bucal explica os seus efeitos clínicos prolongados. Emconcentrações relativamente altas, a clorohexedina pode eliminarparcialmente o biofilme bacteriano e afetar, até certo ponto, ometabolismo das bactérias remanescentes. Porém, apesar de eficienteno combate à cárie dental, a clorohexedina apresenta efeitos adversos,causando o aparecimento de manchas marrons na superfície dental,além de deixar gosto metálico na boca, provocar náuseas e vômitos,dores abdominais, hipersalivação e desensibilização das papilasgustativas com conseqüente perda do paladar.
Outros processos infecciosos crônicos que afetam acavidade bucal são as chamadas doenças periodontais, que abrangemas gengivites e as periodontites. Cerca de 3 em cada 4 pessoas sofremdestas doenças, e ao redor de 10% da população parece sofrer dasformas mais severas, sendo provocadas principalmente por bactérias daplaca bacteriana subgengival. As gengivites envolvem a inflamação dagengiva enquanto as periodontites provocam infecção de todos ostecidos periodontais.
Estudos mais recentes indicam, ainda, que as doençasperiodontais constituem um fator de risco para as doençascardiovasculares, na medida em que os microrganismos alojados nabolsa periodontal têm acesso à corrente sangüínea. Também podem sertransmitidas entre familiares através do compartilhamento de talheres eoutros fômites.
Marcadores genéticos de DNA indicam que famílias que têmpessoas com doença periodontal avançada, apresentam 30% de chancede apresentar a doença também, com futura perda dos dentes, se nãohouver tratamento. O tratamento periodontal consiste de procedimentosde raspagem da base dos dentes (bolsa periodontal), visando ahigienização dos tecidos e remoção da placa bacteriana. Em quadrosmais avançados, o tratamento cirúrgico e a antibióticoterapia sãoindicados. Mas já foi demonstrado que após 2 ou 3 anos o paciente nãosupervisionado volta a manifestar a doença. Portanto, a prevençãodestas doenças é o mais recomendável, evitando-se a formação de placadentária através de uma higienização eficaz.
Assim, diante de tais limitações, torna-se necessária abusca por novos agentes terapêuticos naturais que sejam eficazes e semostrem seguros para seres humanos.
Microemulsões (ME) podem ser definidas como sistemastermodinamicamente estáveis, isotrópicos, transparentes, de doislíquidos imiscíveis, usualmente água e óleo, estabilizados por um filmede compostos tensoativos, localizados na interface óleo/água.
Entretanto, a possibilidade de formar microemulsão depende dobalanço entre as propriedades hidrofílicas e lipofílicas do tensoativo,determinada não somente pela sua estrutura química, mas também poroutros fatores como temperatura, força iônica e a presença de co-tensoativo. A mistura de tensoativos com equilíbrio hidrófllo-lipófiloadequado proporciona a condição máxima de "solubilização" do óleo eda água. Assim, a formação da microemulsão geralmente envolve acombinação de três a cinco componentes, tais como tensoativo, água,óleo e, quando necessário, o co-tensoativo, sendo que a orientação parasistemas O/A ou A/O é dependente das propriedades físico-químicas dotensoativo e do óleo, da relação entre as proporções tensoativo/co-tensoativo e entre as proporções água/óleo.
A principal característica desses sistemas é formar umaemulsão muito fina por homogeneização suave com fase aquosa, cujasdimensões das gotículas da fase interna é da ordem de nanômetros. Asmicroemulsões são superiores às soluções micelares em termos depotencial de solubilização de substâncias, por isso, são usadas paraaumentar a solubilização e a absorção de fármacos lipofílicos. Suaestabilidade termodinâmica oferece vantagens sobre as dispersõesinstáveis, tais como as suspensões e emulsões, possuindo tempo devida útil muito mais amplo.
Nos últimos anos, tem aumentado o interesse na aplicaçãode microemulsões como sistema de liberação de fármacos, já que essesagregados apresentam-se descritos na literatura como sistemasreservatórios e permitem liberação lenta do fármaco, a qual proporcionaefeito prolongado, evitando atingir concentração plasmática acima donecessário.
Dispersões coloidais óleo em água representam interessanteperspectiva para o desenvolvimento de formulações, pois estas sãoutilizadas como veículos para liberação de fármacos pouco solúveis emágua.
Considerando a baixa solubilidade dos extratos, frações edeterminados componentes ativos de B. dracunculifolia em veículosaquosos, tornou-se necessário o desenvolvimento de novos sistemasmicro/nanoemulsionados para a apropriada solubilização, veiculação eliberação dos produtos naturais (ativos) em sítios biológicos específicos,lançando mão de combinações planejadas de tensoativos.
Diante de todo o exposto, a Depositante inovou, de formainesperada, a caracterização dos óleos essenciais e isolados do extratode Baccharis e sua aplicação em formas farmacêuticas e cosméticas emnanotecnologias.
Descrição das Figuras
A figura 1 mostra o fluxograma geral do procedimento deformulação dos produtos.
A figura 2 apresenta o diagrama de fases para obtenção dosprodutos semi-acabados, porém, não sendo limitativo.
Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a óleos essenciais e/oucompostos isolados de extratos de Baccharis spp., preferencialmente,Baeeharis dracuneulifolia D.C. Adicionalmente o presente pedido provêformulações farmacêuticas e/ou cosméticas, preferencialmente,microemulsões contendo o dito óleo essencial e/ou compostos isoladosaplicados como agentes analgésicos, antiinflamatórios, cicatrizantes,antibacteriano, anticariogênico e/ou antineoplásicos,preferencialmente, como agentes para saúde bucal.
Em uma primeira realização a presente invenção refere-se aóleos essenciais e/ou seus compostos isolados de extratos de Baceharisspp, como por exemplo, terpenos, flavonóides e/ou fenilpropanóides.Ainda, o presente pedido de patente classifica os seus compostosisolados em dois grupos: compostos majoritários, particularmente,ácido caféico, ácido ferúlico, isosakuranetina, aromadendrina-4'-metiléter, bacarina, e artepilin C e como compostos minoritários, comopor exemplo, viscidona, friedelanol, lactona de ácido hautriwaico e ácidoursólico.
As espécies de Baccharis da presente invenção podem serescolhidas entre B. trimera, B.articulata. B. stenoeephala, B. tridentata,B. mierodonta, B. ligustrina, B. pseudotenuifolia, B. platipuda, B. crispa,B. mieroeephala, B. myrioeephala, B. usterii, B. dentata, B. diseolor, B.eliptiea, B. erioelada, B. fastigiata, B. graeilis, B. juneiformis, B. lundii, B.martiana, B. mínutiflora, B. multisuleata, B. opuntioides, B. pentziaefolia,B. platypoda, B. serrulata, B. subdentada, B. tarchonanthoides, B.vernonioides, entre outros, preferencialmente, Baceharis dracuneulifoliaD.C.
Particularmente, o presente pedido ainda se apresentacomo extrato bruto de própolis verde brasileira, preparada por abelhas(Apis mellifera africanizadas) a partir do processamento dos ápicesvegetativos de Baccharis dracunculifolia D.C..
Os óleos essenciais e/ou seus compostos isolados deextratos de Baeeharis spp, do presente pedido, podem ser utilizados emconcentrações de 0,01 a 30% em peso total da composição, sendoposteriormente incorporados nos diferentes sistemas e/ou diferentesvias de administração.
Em uma segunda realização, as formulações farmacêuticase/ou cosméticas sugeridas pela presente invenção podem seradministrados por via bucal, oral, tópica, dérmica, transdérmica,ocular, vaginal, retal, uretral e nasal. De forma preferencial, asformulações da presente invenção destinam-se a produtos de usoodontológico e/ou dermo-cosmético, para fins terapêuticos e/ou dehigiene bucal, tais como, enxaguatórios, dentifrícios (pasta, creme, gelou pó), fio dental, vernizes, géis, filmes de rápida absorção, pastilhas,gomas de mascar, porém, não limitados a estes.
Muitos produtos naturais são insolúveis em água,resultando em baixa dissolução nos veículos de formulações além dapouca biodisponibilidade nos tecidos-alvo, assim, a veiculação dos óleosessenciais e/ou compostos isolados de extrato de Baceharis spp., nasformulações farmacêuticas e/ou cosméticas da presente invençãoocorre através de micro e nanotecnologias.
A veiculação dos produtos naturais obtidos de espécies deBaecharis, através de microemulsões, possibilita a melhor solubilizaçãodos princípios ativos, bem como, sua maior preservação contradegradação, oxidação e/ou hidrólise e maior disponibilidade no meiobiológico, seja aumentando a penetração dos princípios ativos embiofilmes, seja aumentando sua absorção pelos tecidos. Além disso, aampla combinação de veículos oleosos e aquosos com surfactantes e co-surfactantes possibilita a obtenção de uma grande variedade deformulações, sejam elas fluidas ou viscosas, em forma líquida, cremosa,pastosa ou gel, adequadas a diversas aplicações farmacêuticas,terapêuticas e cosméticas.
Preferencialmente, a formulação particular da presenteinvenção contém tensoativos, fases oleosas e aquosas, tais como, L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato, P-isoestearato de poligliceril, óleode rícino hidrogenado e etoxilado, monooleato de sorbitano,monolaurato de sorbitano etoxilado, monopalmitato de sorbitanoetoxilado, monoestearato de sorbitano etoxilado, monooleato desorbitano etoxilado, monolaurato de sorbitano, monopalmitato desorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano,glicerol, miristato de isopropila, oleato de etila, triglicérides dos ácidoscáprico / caprílico, polietilenoglicol-6-caprilato/ caprato, poligliceril-6-dioleato e glicerídeos caprilato/caprato, dodecilpoliglicosídeo, carbopol,carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, polietilenoglicol,preferencialmente, óleo essencial de Baccharis spp.
Em uma terceira realização, o presente pedido destina-seaos usos das formulações farmacêuticas e/ou cosméticas indicadascomo composições analgésicas, antiinflamatórias, cicatrizantes,antioxidante, antibacteriana, anticariogênica e/ou antineoplásica.
As propriedades antimicrobianas óleos essenciais e/oucompostos isolados de extrato de Baeehans spp, possuem a capacidadede ativar e modular respostas do sistema imunológico celular, além dereduzir a acidez de mucosas, e prevenir e/ou reduzir lesões teciduaismediante agentes irritantes ou indutores.Além disso, seu potencial como antioxidante,antiinflamatório e cicatrizante, também pode ser explorado nasformulações aqui descritas.
Os óleos essenciais e/ou compostos de extratos deBaccharis spp. isolados inibem o desenvolvimento de determinadasespécies de bactérias bucais, envolvidas no processo de formação dacárie dental, através de mecanismos bactericidas e não-bactericidasquando utilizadas em formulações odontológicas, anti-sépticas ecosméticas empregadas na higiene bucal.
Os mecanismos não-bactericidas dos óleos essenciais e/oucompostos isolados de extrato de Baccharis spp. estão relacionados àinibição da produção bacteriana de ácidos, através da interferênciadireta de seus componentes químicos sobre a atividade de enzimasbacterianas, tais como, aquelas envolvidas no metabolismo de açúcaresfermentáveis (via glicolítica), enzimas de membrana celular bacteriana,envolvidas no sistema transportador de açúcares, e enzimasbacterianas envolvidas na síntese de glucanas de adesão, tambémdenominadas glucosiltransferases, responsáveis pelo acúmulo debactérias nas superfícies dos dentes e formação do biofilme dental.
As propriedades antiinflamatórias e imunomodulatóriasdestes extratos, também apontam grande potencial de aplicação naprevenção e tratamento de periodontites e outros processosinflamatórios da cavidade bucal, de origem bacteriana ou não. Alémdisso, ensaios toxicológicos empregando cultura de células revelaramque o extrato de B. dracuneulifolia possui toxicidade inferior ao dodigluconato de clorohexedina (grupo controle).
A atividade antioxidante dos componentes majoritários dopresente extrato, bem como, sua interferência nas vias metabólicasmutagênicas e vias metabólicas bacterianas possivelmente explicam osefeitos antimutagênico e antibacteriano do extrato, respectivamente.
Exemplos
Os sistemas micelares emulsionados, microemulsionados enanoemulsinados foram obtidos através da construção de diagramas defase, obtidos de maneira tradicional por titulação lenta de uma série demisturas de óleo/tensoativos com uma fase aquosa, à temperaturaambiente.
As misturas foram tituladas com água purificada, agitadascontinuamente e as regiões de formação de microemulsões,nanoemulsões, emulsões e soluções micelares foram identificadas. Asmicroemulsões foram identificadas como sistemas translúcidos, debaixa viscosidade e isotrópicos.
Foram construídos 4 diagramas (figura 2) com diferentestipos e misturas de tensoativos, definindo as bases de formulaçõescontendo óleos essenciais e/ou compostos isolados de extratos deBaccharis spp, suas frações cromatográficas e também algumassubstâncias isoladas para uso por diferentes vias de administração.
A análise detalhada dos diagramas de fase mostra que amistura dos componentes das microemulsões em diferentes proporçõespodem gerar vários tipos de agregados nos limites desses diagramas.Assim, no domínio dos agregados polimorfos pode-se detectar aexistência das emulsões, microemulsões, soluções micelares e cristaislíquidos. Nessas várias formas de agregação, microemulsões e cristaislíquidos podem influenciar diferentemente a velocidade de liberação dosfármacos. Como sistemas reservatórios podem alterar os parâmetrosfarmacocinéticos, diminuindo a toxicidade e aumentando a eficáciaclínica de fármacos.Os sistemas que veiculam os extratos de Baccharis,considerando seus tensoativos, fases oleosas e aquosas, são compostospor: Labrasol® (L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato) 2,00 a 89,0%,Plurol® (P-isoestearato de poligliceril) 2,00 a 89,0%, PEG 40 (óleo derícino hidrogenado e etoxilado) 2,00 a 89,0%, Sorbitol (monooleato desorbitano) 0,01 a 89,0%, Glicerol 0,01 a 9,0%, Tween® 20, 40, 60, 80(monolaurato de sorbitano etoxilado, monopalmitato de sorbitanoetoxilado, monoestearato de sorbitano etoxilado, monooleato desorbitano etoxilado) 2,00 a 89,0%, Span® 20, 40, 60, 80 (monolauratode sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano,monooleato de sorbitano) 2,00 a 89,0%, Miristato de Isopropila 0,01 a89,0%, Oleato de Etila 0,01 a 89,0%, Triglicérides dos ácidoscáprico/caprílico 0,01 a 89,0%, Óleo essencial de Baccharis 0,01 a10,0%, Mackaderm MicroExpress® (polietilenoglicol-6-caprilato/caprato,poligliceril-6-dioleato e glicerídeos caprilato/caprato) 2,00 a 80,0%,dodecilpoliglicosídeo 0,01 a 89,0%, Carboximetilcelulse 0,01 a 15,0%,Carbopol® 0,01 a 15,0%, Hidroxietilcelulose 0,01 a 15,0%, PEG 30 a20.000 (polietilenoglicol) 0,01 a 89,0% e água em todas elas, emconcentrações de 0,01 a 95,0%.
A título de exemplo foram construídos diagramas comdiferentes tipos e misturas de tensoativos, contendo extrato brutohidroetanólico de Baccharis dracunculifolia e óleo essencial de Baccharisdracunculifolia.
Diagrama 1
Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila, afase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativocomposta por Labrasol® (L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato) ePlurol® (P-isoestearato de poligliceril) na proporção de 3:1.
Diagrama 2Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila, afase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativocomposta por PEG 40 (óleo de rícino hidrogenado e etoxilado) e Sorbitolna proporção de 2:1 (PSO).
Diagrama 3
Apresenta uma fase oleosa composta por miristato deisopropila, a fase aquosa por água e a mistura de tensoativo e co-tensoativo composta por PEG 40 (óleo de rícino hidrogenado e etoxilado)e Sorbitol na proporção de 2:1 (PSM).
Diagrama 4
Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila eóleo essencial de Bacchans dracunculifolia, a fase aquosa por água e amistura de tensoativo e co-tensoativo composta por PEG 40 (óleo derícino hidrogenado e etoxilado), Sorbitol e Glicerol na proporção de1:1:1 (PSG).
Diagrama 5
Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila eóleo essencial de Baeeharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e amistura de tensoativo e co-tensoativo composta por L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato, P-isoestearato de poligliceril.
Diagrama 6
Apresenta uma fase oleosa composta por Triglicerídeos dosácidos cáprico/ caprílico e óleo essencial de Baechans dracunculifolia, afase aquosa por Água e a mistura de tensoativo e co-tensoativocomposta por L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato, P-isoestearato depoligliceril.
Diagrama 7
Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila eóleo essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e amistura de tensoativo e co-tensoativo composta por monooleato desorbitano e monooleato de sorbitano etoxilado na proporção de 1:2.
Diagrama 8
Apresenta uma fase oleosa composta por oleato de etila eóleo essencial de Baccharis dracunculifolia, a fase aquosa por Água e amistura de tensoativo e co-tensoativo composta por monooleato desorbitano e monolaurato de sorbitano etoxilado na proporção de 1:3.
Posteriormente, foram selecionados sistemas dos 8diagramas a fim de se verificar a influência tanto da (i) porcentagem deóleo como da (ii) mistura de diferentes tensoativos citados na veiculaçãodo extrato e óleo essencial de Baeeharis dracunculifolia. Os diagramasobtidos apontam as quantidades exatas de fase oleosa, tensoativos efase aquosa utilizados na obtenção destes sistemas. O extrato deBaecharis dracunculifolia foi solubilizado na mistura faseoleosa/tensoativo, durante o preparo dos sistemas selecionados.
Microscopia de Luz Polarizada
Amostras selecionadas dos diagramas de fases obtidosforam observadas em microscópio de luz polarizada. Foram examinadasamostras que apresentaram transparência (possíveis microemulsões),mas também foram examinadas as amostras translúcidas que porventura foram formadas. Amostras com estas características podem seraltamente birrefringentes e possibilitam a identificação de fase lamelar,por exemplo, que pode também ser utilizada como sistema de liberação.
Estabilidade
As microemulsões selecionadas foram centrifugadasimediatamente após o preparo a 5000g por 15 minutos, à temperaturaambiente, a fim de se determinar sua estabilidade como um sistemaisotrópico de fase única ou não.
Tamanho das GotículasO tamanho de gotículas dos sistemas selecionados foideterminado com o auxílio de um aparelho Light Scattering Zetasizer4700 (Malvern Instruments, UK).
Reologia
Para a determinação do comportamento reológico dasamostras pré-selecionados, foi utilizado um Reômetro Brookfield,modelo DV-III V 3.3 LV, acoplado a um computador com SoftwareRheocalc VI. 1 Brookfield Engineering Laboratories com a utilização despindle SC4-18 e 12 mL de amostra, à 25°C. As medições foramrealizadas em velocidades progressivamente maiores (intervalos de20rpm, de 20 até 200rpm) para a obtenção da curva ascendente e emvelocidades progressivamente menores (intervalo de 20rpm, de 200 a20rpm), no retorno, para obtenção da curva descendente.
Condutividade
A condutividade (em μβ/οπι), dos sistemas selecionados, foideterminada à temperatura ambiente com o auxílio de umcondutivímetro modelo MCA 150 (Tecnopom) a fim de se predizer se osistema em estudo apresenta água ou óleo na fase externa. A adição deágua nas misturas pré-selecionadas de fase oleosa e tensoativos foimonitorada quantitativamente medindo-se a condutividade elétrica. Afase aquosa foi adicionada progressivamente em quantidades de 250μLnas misturas fase oleosa/tensoativos.
PH
Os sistemas selecionados tiveram os valores de pHdeterminados por um pH-metro, modelo 710A (Orion), através de umeletrodo de bulbo fino (modelo 8103, RossM, Orion).
Índice de Refração
O índice de refração dos sistemas selecionados foideterminado através de refratômetro digital ABBE Mark II, por adiçãode uma alíquota de 50μ1-, da amostra na câmara do mesmo, seguido deleitura manual.
Determinação do Perfil do Filtrado, por Cromatografia Líquida de
Alta Eficiência (CLAE)
A cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foiutilizada para análise do perfil do extrato bruto etanólico de Baccharisdracunculifolia e do resíduo filtrado de alguns sistemas selecionados.
Para as análises em cromatografia líquida de alta eficiência foramempregados solventes de grau cromatográfíco e a água empregada napreparação das soluções foi purificada em sistemas de filtro MILLI-Q-PLUS da MILLIPORE. Todos os solventes e soluções empregados comofases móveis em CLAE foram filtrados em membrana de nitrato decelulose. As análises foram realizadas em cromatógrafo de fase líquidade alta eficiência, equipado com controlador SCL-lOAfp, com trêsbombas LC-10AD, detector de arranjo de diodos modelo SPD - MlOAyp,e sistema controlador computadorizado com software Shimadzu Class-VP versão 5.02. Também foi utilizada uma coluna cromatográficaanalítica de fase reversa Shim-pack CLC - ODS (M), Shimadzu, 4,6 mmχ 250 mm, diâmetro de partícula 5 pm e diâmetro de poro 100Â,protegida por pré-coluna C18 SGE.
Densidade
A densidade, relação entre massa e volume, foi determinadapela densidade relativa, que é a relação entre a densidade absoluta deuma substância e a densidade absoluta de outra substânciaestabelecida como padrão. Para este caso, a substância padrão foi águapurificada. A densidade relativa dos sistemas selecionados foideterminada à temperatura de 20°C, pelo método tradicional dopicnômetro. A densidade da amostra (sistema selecionado) foi calculadaatravés de uma equação, onde: d = densidade; Mo = massa dopicnômetro vazio; Mi = massa do picnômetro com água purificada a20°C; e M2 = massa do picnômetro com a amostra a 20°C.
Foram selecionados sistemas dos diagramas obtidos a fimde se verificar a influência tanto da (i) porcentagem de óleo como da (ii)mistura de diferentes tensoativos na veiculação dos extratos deBaccharis. Para o enxaguatório bucal, preferencialmente, foramescolhidos os sistemas com maior conteúdo aquoso e com menorviscosidade.
Tabela 1
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Claims (16)
1. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,caracterizado pelo fato de serem compreendidos a partir der extratos deespécies Bacchans spp.
2. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato das espécies deBaeeharis compreenderem B. trimera, B.articulata. B. stenoeephala, B.tridentata, B. mierodonta, B. ligustrina, B. pseudotenuifolia, B. platipuda,B. erispa, B. mieroeephala, B. myriocephala, B. usterii, B. dentata, B.diseolor, B. eliptiea, B. erioelada, B. fastigiata, B. graeilis, B. juneiformis,B. lundii, B. martiana, B. minutiflora, B. multisuleata, B. opuntioides, B.pentziaefolia, B. platypoda, B. serrulata, B. subdentada, B.tarehonanthoides, B. vernonioides, preferencialmente, Baeehansdraeunculifolia D.C.
3. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato doscompostos isolados de Baecharis compreenderem, preferencialmente,terpenos, flavonóides e/ou fenilpropanóides.
4. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato doscompostos isolados ainda compreenderem compostos majoritários e/oucompostos minoritários.
5. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato dos compostosmajoritários compreenderem ácido caféico, ácido ferúlico,isosakuranetina, aromadendrina-4'-metiléter, bacarina, e/ou artepilin C.
6. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato dos compostosminoritários compreenderem viscidona, friedelanol, lactona de ácidohautriwaico e/ou ácido ursólico.
7. ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOS ISOLADOS,de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de seremcompreendidos, opcionalmente, do extrato bruto de própolis verdebrasileira.
8. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizadapelo fato de compreenderem concentrações de óleos essenciais ecompostos isolados de 0,01 a 30% em peso total da composição.
9. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fatodas formulações compreenderem formas farmacêuticas de via bucal,oral, tópica, dérmica, transdérmica, ocular, vaginal, retal, uretral enasal.
10. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fatodas formulações compreenderem, preferencialmente, formulaçõesodontológicas e/ou dermo-cosméticas.
11. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelofato das formulações odontológicas compreenderem maispreferencialmente ainda enxaguatórios, dentifrícios, tais como, pasta,creme, gel e/ou pó, fio dental, vernizes, géis, filmes de rápida absorção,pastilhas e/ou gomas de mascar.
12. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com as reivindicações 8 a 11, caracterizadapelo fato das formulações serem compreendidas por micro enanotecnologias.
13. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com as reivindicações 8 a 12, caracterizadapelo fato das formulações compreenderem tensoativos, tais como, L-polietilenoglicol-8-caprilato/caprato, P-isoestearato de poligliceril, óleode rícino hidrogenado e/ou etoxilado, monooleato de sorbitano,monolaurato de sorbitano etoxilado, monopalmitato de sorbitanoetoxilado, monoestearato de sorbitano etoxilado, monooleato desorbitano etoxilado, monolaurato de sorbitano, monopalmitato desorbitano, monoestearato de sorbitano, monooleato de sorbitano,glicerol, miristato de isopropila, oleato de etila, triglicérides dos ácidoscáprico/caprílico, polietilenoglicol-6-caprilato/caprato, poligliceril-6-dioleato e/ou glicerídeos caprilato/caprato, dodecilpoliglicosídeo,carbopol, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, polietilenoglicol,preferencialmente, óleo essencial de Baccharis spp..
14. USO DOS ÓLEOS ESSENCIAIS E/OU COMPOSTOSISOLADOS, de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizado pelofato de ser aplicado em formulações farmacêuticas e/ou cosméticas.
15. USO DAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OUCOSMÉTICAS, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de compreender formulações com atividade analgésicas,antiinflamatórias, cicatrizantes, antioxidante, antibacteriana,anticariogênica e/ou antineoplásica.
16. USO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de compreenderem em aplicações odontológicas, anti-sépticase cosméticas, preferencialmente, higiene bucal.
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