BRPI0902039A2 - composição farmacêutica e uso de composição farmacêutica para o tratamento, profilaxia ou prevenção de doenças neoplásicas em humanos e animais - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçAO FARMACêUTICA E USO DE COMPOSIçAO FARMACêUTICA PARA O TRATAMENTO, PROFILAXIA OU PREVENçAO DE DOENçAS NEOPLASICAS EM HUMANOS E MIIMAIS. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem fenolatos metálicos polifuncionais que apresentam aplicações biológicas como adjuvantes antitumorais, citoprotetores, agentes antimetastáticos e agentes antimutagênicos quando associados a quimioterápicos. A presente invenção refere-se ainda ao uso fenolatosmetálicos polifuncionais na preparação de medicamentos para o tratamento, profilaxia ou prevenção de doenças neoplásicas em humanos e animais.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção' para:"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAPARA O TRATAMENTO, PROFILAXIA OU PREVENÇÃO DE DOENÇASNEOPLÁSICAS EM HUMANOS E ANIMAIS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à fenolatos metálicospolifuncionais, suas aplicações biológicas comocitoprotetores e /ou adjuvantes potencializadores deantitumorais comerciais, como adjuvantes protetores eestimulantes da medula óssea e como agentes preventivos desurgimento de tumores. Estes compostos apresentampropriedades antimetastáticas e antimutagênicas quandoassociados a quimioterápicos comerciais, diminuindo atoxicidade dos mesmos.
Especificamente, a presente invenção refere-se acomposições farmacêuticas que compreendem fenolatosmetálicos polifuncionais que apresentam aplicaçõesbiológicas como adjuvantes antitumorais, citoprotetores,agentes antimetastáticos e agentes antimutagênicos quandoassociados a quimioterápicos.
A presente invenção refere-se ainda ao uso fenolatosmetálicos polifuncionais na preparação de medicamentos parao tratamento, profilaxia ou prevenção de doençasneoplásicas em humanos e animais.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O câncer ou neoplasia maligna, é uma doençacaracterizada por uma população de células que cresce e sedivide ilimitadamente, invadindo e destroindo váriostecidos em um processo chamado metástase. 0 câncer égeralmente classificado de acordo com o tecido de qual ascélulas cancerígenas se originaram, assim como o tiponormal de célula com que mais se parecem.
Quase todos os cânceres são causados por anomaliasgenéticas. Estas anomalias podem ser causadas agentescarcinogênicos (ex. como o tabagismo, radiação, substânciasquímicas ou agentes infecciosos)ou podem ser herdadas, econseqüentemente estão presentes em todas as células desdeo nascimento. As anomalias genéticas encontradas no câncerafetam tipicamente duas classes gerais de genes. Os genespromotores de câncer, oncogenes, estão geralmente ativadosnas células cancerígenas, fornecendo a estas células novaspropriedades, como o crescimento e divisão hiperativa,proteção contra morte celular programada, perda do respeitoaos limites teciduais normais e a habilidade de se tornaremestáveis em diversos tecidos. Além disso, os genessupressores de tumor estão geralmente inativados nascélulas cancerígenas, resultando na perda das funçõesnormais destas células, como uma replicação de DNA acurada,controle sobre o ciclo celular, orientação e adesão nostecidos e interação com as células protetoras do sistemaimune.
Uma vez diagnosticado, o câncer geralmente é tratadocom uma combinação de cirurgia, quimioterapia eradioterapia.
A maioria das drogas utilizadas na quimioterapiaantineoplásica interfere de algum modo no ciclo celular e,portanto são usualmente classificadas conforme a suaatuação sobre o ciclo celular: a) quimio ciclo-inespecificas - atuam nas células que estão ou não no cicloproliferativo, como, por exemplo, a mostarda nitrogenada;b) ciclo-especificas - atuam somente nas células que seencontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida;e, c) fase-especificas - atuam em determinadas fases dociclo celular, como, por exemplo, o metotrexato (fase S) ,placitaxel (fase Μ), o etoposideo (fase G2) e a vincristina(fase M).
A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de umou mais quimioterápicos. 0 uso de drogas isoladas(monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz em induzirrespostas completas ou parciais significativas, na maioriados tumores, sendo atualmente de uso muito restrito. Apoliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem comoobjetivos atingir populações celulares em diferentes fasesdo ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas,diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas epromover maior resposta por dose administrada.
As drogas utilizadas na quimioterapia antineoplásicaafetam tanto as células normais como as neoplásicas. Poreste motivo, a grande maioria dos tratamentos com osquimioterápicos convencionais em mono ou poliquimioterapiaestá associada a uma variedade de efeitos colateraisindesejáveis destes compostos, tais como anemias,imunossupressão severa, alopecia, hepatotoxicidade, danosgastrointestinais moderados e neuropatia periférica.
A maioria das substâncias utilizadas no tratamento docâncer é capaz de lesar o DNA, provocando a morte dascélulas tumorais. Além de atingirem as células-alvo, estassubstâncias também podem ser absorvidas por célulasnormais, podendo provocar a ocorrência de mutações e deefeitos genotóxicos, levando ao aparecimento de tumoressecundários. Assim, ao avaliar o potencial clastogênico dassubstâncias químicas utilizadas na quimioterapia, procura-se aplicar protocolos de tratamento e/ou outras drogas quepossam minimizar os efeitos dos agentes utilizados.
Drogas antineoplásicas como a ciclofosfamida,paclitaxel e etoposídeo, são usadas na terapia antitumoral,mas possuem grande capacidade de causar mutagenicidade emcélulas da medula óssea, bem como danos no DNA, depacientes que fazem uso deste medicamento de formaindividual ou em associação (Mazu et al., Mutat. Res.,309(2): pp.219-213, 1994; Shukia, Y. Human and exp.Toxicol., 23 (5) : 245-250, 2004; Branhan,· Μ. T. Mutat. Res.,560 (1) :11-17, 2004; Huang, R. CACancer J. Clin., 59:42-55,2009) . Assim, a diminuição da ação mutagênica deantitumorais como o paclitaxel, ciclofosfamida e etoposídeoé exercida pela associação de algumas drogas tais comodexrazoxane, amifostine e mesna.
No entanto, estas drogas co-adjuvantes apresentamimportantes desvantagens. A dexrazoxane diminui a açãotóxica do etoposídeo, porém apresenta efeitos colateraissignificativos e índices de dano celular superiores a 45%[Attia et al. Câncer Chem. Pharmacol., 2009 (Epub ahead ofprint)] . A amifostine apresenta diminuição da toxicidadequando em associação com a cisplatina ou com paclitaxel(Marcu LG. Eur. J. Câncer Care (Engl), 18(2):116-123,2009), porém apresenta 50 a 60% de danos celulares. 0mesna, em associação com o paclitaxel, apresenta açãoantimutagênica moderada e a presença de efeitos colateraisindesejáveis (Souza et al., Rev. Bras. Hemat. Hemot.,22(2):123-128, 2000; Chen et al., Câncer Gen. Ther.,14 (12) :935-944, 2007; Vilar et al. , Braz. J. Biol.,68(1) :141-147, 2008) .
Em vista do exposto, é desejável que se desenvolvamcomponentes adjuvantes para diminuir os efeitos colateraise aumentar a toxicidade para as células tumorais de agentesquimioterápicos.
Sais metálicos do composto 1,5-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)penta-1,4-dien-3-ona, tais como 4-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-penta-l,4-dienil] -2-metoxifenolato de sódio (fenolato metálico) , foram obtidospor J. Quincoces e colaboradores (documentos de patentePI0602640-0 e PCT/BR2007/000175), e mostraram atividadeantiproliferativa significativa em linhagens de célulastumorais. Além disso, estes compostos foram também capazesde inibir a formação de metástases (Faião-Flores et al.,Applied Câncer Res., 28(2):72-79, 2008). Porém, até aopresente momento não foi descritos na literatura que estescompostos apresentam ação adjuvante potencializadora,antimetastática, citoprotetora e antimutagênica quandoassociados a outras drogas antitumorais.
OBJETIVOS DA INVENÇÃO
A presente invenção tem por objetivo o uso defenolatos metálicos polifuncionais como adjuvantes emassociação com drogas antitumorais de forma a potencializaros seus efeitos antitumorais além de prevenir efeitoscolaterais sobre a medula óssea e o sistemaimunohematológico.
Constitui um outro objetivo da presente invenção o usode fenolatos metálicos polifuncionais em associação comdrogas antitumorais para a prevenção do surgimento detumores e inibição da migração das células tumorais paraoutros tecidos e órgãos (metástases).
Constitui outro objetivo da presente invenção o uso defenolatos metálicos polifuncionais em associação com drogasantitumorais como agentes antimutagênicos de medicamentosantineoplásicos convencionais que causam mutagênese.
Mais especificamente constituem objetivos da presenteinvenção prover composições farmacêuticas que compreendemfenolatos metálicos polifuncionais em associação com uma oumais drogas antitumorais, e um ou mais dentre um veiculo,excipiente, diluente ou solvente fisiologicamenteaceitáveis.
Constitui ainda um outro objetivo da presente invençãoo uso de fenolatos metálicos polifuncionais para apreparação de medicamentos para o tratamento, profilaxia ouprevenção de doenças neoplásicas em humanos e animais.
DEFINIÇÕESPara facilitar a leitura do documento, no âmbito destepedido de patente é utilizada por diversas a abreviaturaDM-I. Esta abreviatura refere-se ao composto 4-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-penta-l,4-dienil]-2-metoxi-fenolato de sódio.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
As figuras a seguir fazem parte do presente relatórioe foram incluídas a fim de ilustrar determinados aspectosda invenção. 0 objeto da presente invenção pode ser maisbem entendido com referência a uma ou mais dessas figuras,em combinação com a descrição detalhada da modalidadepreferida aqui apresentada.
A Figura 1 mostra a variação da área tumoral deadenocarcinoma mamário em camundongos tratados compaclitaxel, etoposídeo, placitaxel em associação com DMl eetoposídeo em associação com DMl quando comparados ao grupocontrole (sem tratamento).
A Figura 2 mostra a taxa de sobrevida dos grupos decamundongos portadores de adenocarcinoma mamário tratadoscom paclitaxel, etoposídeo, placitaxel em associação comDMl e etoposídeo em associação com DMl quando comparados aogrupo controle (sem tratamento).
A Figura 3 mostra o número de metástases renais eesplênicas nos grupos de camundongos portadores deadenocarcinoma mamário tratados com paclitaxel, etoposideo,placitaxel em associação com DMl e etoposideo em associaçãocom DMl quando comparados ao grupo controle (semtratamento).
A Figura 4 mostra a variação do volume esplênico emcamundongos portadores de adenocarcinoma mamário tratadospaclitaxel, etoposideo, placitaxel em associação com DMl eetoposideo em associação com DMl quando comparados ao grupocontrole (sem tratamento).
A Figura 5 mostra a variação da área tumoral demelanoma B16F10 em camundongos tratados com o composto DM-I(pré tratados e pré e pós tratados com DM-1) quandocomparados ao grupo controle (sem tratamento).
A Figura 6 mostra a variação da área tumõral demelanoma B16F10 em camundongos tratados com paclitaxel ecom placitaxel em associação com DMl quando comparados aogrupo controle (sem tratamento).
A Figura 7 mostra a taxa de sobrevida dos grupos decamundongos portadores de melanoma B16F10 tratados com ocomposto DM-I (pré tratados e pré e pós tratados com DM-I)quando comparados ao grupo controle (sem tratamento).
A Figura 8 mostra a taxa de sobrevida dos grupos decamundongos portadores de melanoma B16F10 tratados compaclitaxel e com placitaxel em associação com DMl quandocomparados ao grupo controle (sem tratamento).
A Figura 9 mostra a distribuição e localização dasmetástases em órgãos internos em camundongos portadores demelanoma B16F10 com o composto DM-I (pré tratados e pré epós tratados com DM-I) quando comparados ao grupo controle(sem tratamento).
A Figura 10 mostra a distribuição e localização dasmetástases em órgãos internos em camundongos portadores demelanoma B16F10 tratados com paclitaxel e com placitaxel emassociação com DMl quando comparados ao grupo controle (semtratamento).
A Figura 11 mostra a avaliação do número totaleritrócitos dos animais normais e com tumor melanoma B16F10dos grupos de animais pré tratados com o composto DM-I epré e pós tratados com DM-I nos dias 6o e 14° anteriores aoimplante (IA e 2A) e no 2o, 6o e IO0 dias após o inicio dotratamento (1B, 2B e 3B) comparados ao grupo controle.
A Figura 12 mostra a avaliação do número totaleritrócitos dos animais normais e com tumor melanoma B16F10dos grupos de animais pré tratados com paclitaxel e complacitaxel em associação com DMl no 2°, 6° e 10° dias após oinicio do tratamento (1B, 2B e 3B) comparados ao grupocontrole.
A Figura 13 mostra a avaliação do número totalleucócitos dos animais normais e com tumor melanoma B16F10dos grupos de animais pré tratados com o composto DM-I epré e pós tratados com DM-I nos dias 6o e 14° anteriores aoimplante (IA e 2Δ) e no 2o, 6o e 10° dias após o inicio dotratamento (1B, 2B e 3B) comparados ao grupo controle.
A Figura 14 mostra a avaliação do número totalleucócitos dos animais normais e com tumor melanoma B16F10dos grupos de animais pré tratados com paclitaxel e complacitaxel em associação com DMl no 2o, 6o e 10° dias após oinicio do tratamento (1B, 2B e 3B) comparados ao grupocontrole.
A Figura 15 mostra a avaliação do número totalplaquetas dos animais normais e com tumor melanoma B16F10dos grupos de animais pré tratados com o composto DM-I epré e pós tratados com DM-I nos dias 6o e 14° anteriores aoimplante (IA e 2A) e no 2o, 6o e 10° dias após o inicio dotratamento (1B, 2B e 3B) comparados ao grupo controle.
A Figura 16 mostra a avaliação do número totalplaquetas dos animais normais e com tumor melanoma B16F10dos grupos de animais pré tratados com paclitaxel e complacitaxel em associação com DMl no 2o, 6o e 10° dias após oinicio do tratamento (1B, 2B e 3B) · comparados ao grupocontrole.
A Figura 17 mostra a análise da distribuição dascélulas tumorais B16F10 dos tumores dorsais do grupocontrole nas diferentes fases do ciclo celular.
A Figura 18 mostra a análise da distribuição dascélulas tumorais B16F10 dos tumores dorsais do grupo prétratado com DM-I nas diferentes fases do ciclo celular.
A Figura 19 mostra a análise da distribuição dascélulas tumorais B16F10 dos tumores dorsais do grupo pré epós tratado DM-I nas diferentes fases do ciclo celular.
A Figura 20 mostra a análise da distribuição dascélulas tumorais B16F10 dos tumores dorsais do grupotratado com paclitaxel nas diferentes fases do ciclocelular.
A Figura 21 mostra a análise da distribuição dascélulas tumorais B16F10 dos tumores dorsais do grupotratado com paclitaxel em associação com DM-I nasdiferentes fases do ciclo celular.
A Figura 22 mostra os aspectos gerais da morfologia doeritroblasto do grupo controle negativo. Coloração deGiemsa em aumento de 4 00x.
A Figura 23 mostra o eritroblasto policromático emesfregaço de medula óssea após a administração de 140pM/kgde DM-I, por via intraperitoneal. Coloração de Giemsa emaumento de 400x.
A Figura 24 mostra eritroblastos e linfoblastos(estrela) íntegros após a administração de 140pM/kg de DM-1. Coloração de Giemsa em aumento de 400x.
A Figura 25 mostra a análise de um eritroblasto (seta)após a administração de 190yM/kg de ciclofosfamida.Coloração de Giemsa em aumento de 400x.
A Figura 26 mostra o esfregaço de medula óssea para oteste de micronúcleo após a administração de 140pM/kg deDM-I e oito horas após, administração de 190pM/kg deciclofosfamida. Coloração de Giemsa em aumento de 400x.
A Figura 27 mostra eritroblastos pela ação daadministração de ciclofosfamida 190pM/kg, além de grandeconcentração de células com micronúcleo (setas). Coloraçãode Giemsa em aumento de 400x.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à fenolatos metálicos defórmula geral I:
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que
R, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;
Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;
X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;
Mz + , em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente.
Os compostos fenolatos metálicos polifuncionaisdescritos na presente invenção apresentam o efeito técnicoinesperado de potencializarem a atividade antitumoral dedrogas antineoplásicas, de atuarem como citoprotetores,como adjuvantes protetores e estimulantes da medula óssea ecomo agentes preventivos de surgimento de tumores. Estescompostos apresentam ainda propriedades antimetastáticas eantimutagênicas quando associados a drogas antitumorais,diminuindo a toxicidade dos mesmos. Os compostos aquidescritos apresentam também a capacidade de induzir a mortecelular programada (apoptose, anoiquis) de doençasproliferativas humanas e animais e, portanto de inibir ocrescimento e impedir a migração de tumores humanos eanimais.
Assim, a presente invenção refere-se ao uso destescompostos, em associação com drogas antitumorais, notratamento, profilaxia ou prevenção de doenças neoplásicas,prevenção de lesões metastáticas, proliferativas e/oudegenerativas. Em particular, a presente invenção refere-seao uso destes compostos no tratamento, profilaxia ouprevenção de doenças neoplásicas provocadas por câncer depulmão, carcinoma de mama e mama resistente a múltiplasdrogas, cânceres de pele não melanoma e melanomas,leucemias linfóides, mielóides agudas e crônicas,eritroleucemia, mielodisplasias, cânceres de cólon, ovário,útero, rim, pâncreas, próstata, sarcomas de tecido mole,hepatocarcinomas, osteosarcomas, sistema nervoso central,neuroblastomas, astrocitomas, orofaringe, tireóide,gástrico, próstata e anexos do aparelho reprodutormasculino.
A presente invenção refere-se ainda a composiçõesfarmacêuticas que compreendem os fenolatos metálicospolifuncionais da presente invenção e que apresentamaplicações biológicas como adjuvantes antitumorais,citoprotetores, agentes antimetastáticos e agentesantimutagênicos quando associados a quimioterápicos.
Especificamente a presente invenção refere-se aformulações farmacêuticas que compreendem um ou maisfenolatos metálicos descritos na presente invenção, pelomenos uma droga antitumoral, e um ou mais dentre umveiculo, excipiente, diluente ou solvente fisiologicamenteaceitáveis.
Composições farmacêuticas que compreendem um ou maisfenolatos metálicos descritos na presente invenção, comoingrediente ativo podem ser preparadas de acordo comtécnicas convencionais de combinação farmacêutica [videRemington 's Pharmaceutical Sciences, 18o Ed., MackPublishing Co., Easton, PA, EUA (1990)]. Tipicamente, umaquantidade do ingrediente ativo será misturada com umexcipiente farmaceuticamente aceitável. 0 excipiente podeter uma grande variedade de fórmulas dependendo da forma depreparação desejada para administração, por exemplo,intravenosa, oral ou parenteral. As composições podemconter também agentes éstabilizantes, preservativos esimilares.
Para a administração oral, os compostos podem serformulados em preparações sólidas ou líquidas tais comocápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas, melados, pós,suspensões ou emulsões. Na preparação de composições naforma de dosagem oral, alguns dos meios farmacêuticosusuais podem ser empregados, como, por exemplo, a água, osglicóis, os óleos, os alcoóis, sabores artificiais,preservativos, corantes, suspensões, e similares no caso depreparações líquidas orais (como, por exemplo, assuspensões, os elixires e as soluções); ou veículos taiscomo amidos, açúcares, diluentes, agentes granuladores,lubrificantes, pastas, agentes desintegrantes e similaresno caso de preparações orais sólidas (como, por exemplo, ospós, as cápsulas e os comprimidos) . Por causa de suafacilidade de administração, comprimidos e cápsulasrepresentam a forma mais vantajosa de administração oral dedosagem única, em que os excipientes farmacêuticos sólidossão obviamente empregados. Se desejado, os comprimidospodem ser revestidos de açúcar ou revestidos de protetoresentéricos por técnicas padrão. Os imunoterápicos descritosna descritos na presente invenção podem estar encapsuladopara torná-lo estável para passagem através do tratogastrointestinal e ao mesmo tempo permitir a passagematravés da barreira hemato-encefálica como descrito nodocumento de patente WO 96/11698.
Para a administração parenteral, o composto pode serdissolvido em um veiculo farmacêutico e ser administradocomo uma solução ou uma suspensão. Exemplos de veículosapropriados são água, salina, soluções de dextrose,soluções de frutose, etanol ou óleos de origem animal,vegetal ou sintético. Outros veículos podem também conteroutros ingredientes, por exemplo, preservativos, agentessuspensores, agentes solubilizantes, tampões e similares.Quando os compostos forem administrados intratecalmente,estes podem também ser dissolvidos no liquidocerebroespinhal.
As composições farmacêuticas devem conteraproximadamente 0,0001 a 99%, preferivelmenteaproximadamente 0,001 a 50 %, mais preferivelmenteaproximadamente 0,01 a 10% do peso de um ou mais dosfenolatos metálicos descritos na presente invenção para opeso total da composição. Além de um ou mais dos fenolatosmetálicos descritos na presente invenção, as composiçõesfarmacêuticas e os medicamentos podem também conter outroscompostos farmaceuticamente ativos. Quando usados emconjunto com outros compostos farmaceuticamente ativos, osfenolatos metálicos da presente invenção podem seroferecidos na forma de coquetel de drogas. Um coquetel dedrogas é uma mistura de alguns compostos usados na presenteinvenção com uma outra droga ou agente. Nestaincorporação, um veículo comum de administração (porexemplo, pílula, comprimido, implante, bomba, soluçãoinjetável, etc.) poderá conter ambos a composição atual emcombinação com os agentes ativos suplementares. As drogasindividuais do coquetel são cada uma administrada emquantidades terapeuticamente eficazes para alcançar osefeitos desejados.Uma variedade de vias de administração dos fenolatosmetálicos e das composições farmacêuticas descritos napresente invenção está disponível. 0 modo particularselecionado dependerá do composto em particularselecionado, da severidade do estado da doença que estásendo tratada e a dosagem necessária para eficáciaterapêutica. Os métodos da presente invenção, geralmente,podem ser praticados usando qualquer modo de administraçãobiologicamente aceitável, i.e., qualquer modalidade queproduzir níveis eficazes dos compostos ativos sem causarefeitos adversos clinicamente indesejáveis. Tais modos deadministração incluem as vias oral, retal, sublingual,tópica, nasal, transdermal ou parenteral. 0 termo"parenteral" inclui subcutânea, intravenosa, epidural,irrigação, intramuscular, bombas de liberação, ou deinfusão.
Assim, a administração de um ou mais fenolatosmetálicos descritos na presente invenção pode serconseguida usando todos os meios apropriados de oferta,incluindo: (a) bomba (b) microencapsulamento (vide osdocumentos de patente 4,352,883; 4,353,888 e 5,084,350);(c) implantes de polímero de liberação contínua (vide odocumento de patente US 4,883,666); (d) macroencapsulamento(vide os documentos de patente US 5,284,761; 5,158,881;4,976,859 e 4,968,733 e os pedidos de patente W092/19195 eW095/05452); (e) enxertos celulares não capsulados nosistema nervoso central (vide os documentos de patente US5,082,670 e 5,618,531); (f) injeção subcutânea,intravenosa, intra-arterial, intramuscular, ou em outrolocal apropriado; ou (g) administração oral em cápsula,liquido, comprimido, pílula ou formulação de liberaçãoprolongada.
Preferencialmente as composições farmacêuticas dapresente invenção são infusões para administraçãointravesical. Um ou mais fenolatos metálicos descritos napresente invenção são administrados preferivelmente em umaquantidade terapeuticamente eficaz. Por uma "quantidadeterapeuticamente eficaz" ou simplesmente "uma quantidadeeficaz" de um composto ativo entende-se uma quantidademédia suficiente do fenolato metálicos para tratar a doençadesejada, mantendo uma razoável proporção risco/beneficioaplicável a qualquer tratamento médico. A quantidade realadministrada, a taxa e o tempo de curso de administração,dependerão da natureza e da severidade das condições queestá sendo tratada. A prescrição do tratamento, porexemplo, decisões de dosagem, duração, etc., dependem doacompanhamento da doença a ser tratada, da condiçãoindividual do paciente, da via e do método deadministração, e outros fatores típicos de conhecimento dosclínicos que estão dentro das responsabilidades dosclínicos gerais ou dos especialistas,
A dosagem pode ser ajustada apropriadamente paraconseguir níveis desejados do fenolato metálico, localmenteou sistemicamente.
A presente invenção refere-se ainda ao uso fenolatosmetálicos polifuncionais descritos na presente invenção napreparação de medicamentos para o tratamento, profilaxia ouprevenção de doenças neoplásicas em humanos e animais.
Desta forma constitui um outro aspecto desta invençãoo uso dos compostos desta invenção para manufaturarmedicamentos para uso no tratamento, profilaxia ouprevenção de doenças neoplásicas, lesões metastáticas,proliferativas e/ou degenerativas. Em particular, oscompostos aqui descritos podem ser usados para tratar ouprevenir ou para manufaturar medicamentos para uso notratamento, profilaxia ou prevenção de doenças neoplásicasprovocadas por câncer de pulmão, carcinoma de mama e mamaresistente a múltiplas drogas, cânceres de pele nãomelanoma e melanomas, leucemias linfóides, mielóides agudase crônicas, eritroleucemia, mielodisplasias, cânceres decólon, ovário, útero, rim, pâncreas, próstata, sarcomas detecido mole, hepatocarcinomas, osteosarcomas, sistemanervoso central, neuroblastomas, astrocitomas, orofaringe,tireóide, gástrico, próstata e anexos do aparelhoreprodutor masculino.
EXEMPLOS
Para permitir uma melhor compreensão da presente invenção edemonstrar claramente os avanços técnicos obtidos são agoraapresentados como exemplos os resultados dos diferentesensaios efetuados com relação a esta invenção.
EXEMPLO 1: Potencialização da atividade antitumoral dosquimioterápicos paclitaxel e etoposideo mediante o usoconcomitante do composto DM-I em adenocarcinoma mamárioexperimental (Tvimor de Ehrlich).
a) Manutenção do tumor in vivo e obtenção das células dotumor ascítico de Ehrlich.
Como modelo experimental de adenocarcinoma mamário,foi utilizado o tumor de de Ehrlich em camundongos dalinhagem Balb-c, de aproximadamente 2 meses de idade epesando entre 20 a 25 gramas. A manutenção do tumor in vivofoi realizada pela administração intraperitoneal de IO7células a cada sete dias.
b) Animais e delineamento experimental
Foram utilizados 50 camundongos da linhagem Balb-c,fêmeas e machos, com aproximadamente 25g, idade aproximadade 6 a 8 semanas, dieta de água e ração ad Iibitumr osquais foram divididos em 5 grupos:
GRUPO CONTROLE - 10 animais portadores de tumorimplantado, que após o 7o dia da aplicação, receberam dosesintraperitoneais diárias de solução fisiológica 0,9%;
GRUPO TRATADO COM PACLITAXEL - 10 animais portadoresde tumor implantado, que após o 7 o dia da aplicação,receberam doses intraperitoneais do quimioterápicopaclitaxel no Io, 5o e 10° dia de tratamento;
GRUPO TRATADO COM PACLITAXEL E DM-I - 10 animaisportadores de tumor implantado, que após o 7 o dia daaplicação, receberam doses intraperitoneais diárias docomposto DM-I, associado a doses do quimioterápicopaclitaxel no Io, 5o e 10° dia de tratamento;
GRUPO TRATADO COM ETOPOSÍDEO - 10 animais portadoresde tumor implantado, que após o 7 o dia da aplicação,receberam doses intraperitoneais do quimioterápicoetoposideo no Io, 5o e 10° dia de tratamento;
GRUPO TRATADO COM ETOPOSÍDEO E DM-I - 10 animaisportadores de tumor implantado, que após o Io dia daaplicação, receberam doses intraperitoneais diárias docomposto DM-If associado a doses do quimioterápicoetoposideo no Io, 5o e 10° dia de tratamento.
c) Administração dos compostos paclitaxel, etoposideo e DM-IrO composto DM-I foi administrado diariamente naconcentração de l,6nM/Kg, calculada a partir da atividadeinibitória IC50% in vitro. 0 paclitaxel e o etoposideoforam administrados nas concentrações de 15μΜ/Κς e3,73μΜ/Ι^, respectivamente, pela via intraperitoneal eminfusão lenta, nos esquemas terapêuticos descritos naliteratura nos dias 1, 5 e 10, após o 7o dia do implante dotumor. Os compostos foram administrados separadamente.
d) Avaliação do crescimento tumoral
0 crescimento tumoral nos camundongos foi medido pelasdimensões: longitudinais e transversais da cavidadeabdominal, com o auxilio de um paquimetro digital. Estasmedidas foram usadas para calcular a área, massa e cargatumoral. As médias da área (A), massa (M) e da cargatumoral (C) foram calculadas usando as seguintes equações,respectivamente: A= nR2; M= L2xT/2 (onde L é a medidalongitudinal e T a medida transversal da circunferênciaabdominal).
Os grupos de animais ·tratados com paclitaxel eetoposideo em associação ao composto DM-I apresentaramredução significativa no crescimento tumoral em relação aogrupo controle e aos grupos tratados somente com osquimioterápicos paclitaxel e etoposideo, com valores médiosde área tumoral de 5.3±1.0cm2 no grupo tratado compaclitaxele DM-1, 6.8±l.lcm2 no grupo tratado cometoposideo e DM-1, enquanto o grupo controle apresentouvalores médios de 12.0±l.lcm2, 11.4+lcm2 no grupo tratadocom paclitaxel e 8.6±1.0cm2 no grupo tratado cometoposideo. A eficácia do tratamento aumentou 115% e 27% emrelação aos grupos tratados apenas com os quimioterápicospaclitaxel e etoposideo, respectivamente (Figura 1).
e) Avaliação da taxa de sobrevida
A taxa de sobrevida foi calculada pelo teste deKaplan-Meier. Os animais tratados com os quimioterápicospaclitaxel e etoposideo apresentaram aumento de sobrevidade 20% e 10% respectivamente, quando associados ao compostoDM-I (Figura 2) .
f) Avaliação do número de metástases.
Os resultados mostraram que nos animais tratados comos quimioterápicos paclitaxel e etoposideo quandoassociados ao composto DM-1, a porcentagem de metástasesinternas diminuiu significativamente. 0 grupo tratado compaclitaxel e DM-I apresentou diminuição de metástases em30% nos rins e 50% no baço enquanto o grupo tratadoEtoposídeo+DM-1 apresentou diminuição de 30% nos rins e 40%no baço. Os grupos tratados apenas com os quimioterápicospaclitaxel ou etoposideo apresentaram redução no número demetástases de 10% e 30% e 30% e 50%, nos rins e baço,respectivamente (Figura 3).
g) Avaliação macroscópica do baço e do volume esplênico
Os baços dos animais de todos os grupos experimentaisforam analisados para a visualização de metástases enódulos.
Os resultados mostraram que o volume esplênico dosgrupos tratados com os quimioterápicos paclitaxel eetoposideo em associação com o composto DM-I não diferiramquanto ao volume esplênico dos animais normais. Além disso,nota-se que a administração dos quimioterápicos paclitaxele etoposideo sem o composto DM-I torna o volume esplênicosemelhante ao dos animais sem tratamento(Figura 4).
Assim, a imunossupressão que acomete os animais comtumor ascitico de Ehrlich encontrada em animais do grupocontrole foi suprimida pela administração do composto DM-Iem todos os protocolos experimentais. Estes resultadosmostram, portanto que o composto DM-I age comoimunomodulador ou mesmo quimioprotetor.
EXEMPLO 2: Potencialização da atividade antitumoral dosquimioterápicos paclitaxel e etoposideo mediante o usoconcomitante do composto DM-I em melanoma B16F10.a)Implantação das Células Tumorais de Melanoma B16F10Grupos de camundongos da linhagem C57B1/6J foraminjetados pela via subcutânea dorsalmente com 5xl04 célulastumorais de melanoma B16F10 em condições estéreis. Osanimais foram observados a cada 72 horas e o crescimentotumoral acompanhado até atingir o diâmetro médio de 0,5cm2.
b) Animais e Delineamento Experimental
Foram utilizados 50 camundongos da linhagem C57BL/6J,fêmeas e machos, com aproximadamente 25g, idade aproximadade 6 a 8 semanas, dieta de água e ração ad libitum, osquais foram divididos em 5 grupos:
GRUPO CONTROLE - 10 animais portadores de tumormelanoma B16F10, que após o 11° dia do implante tumoral,receberam doses intraperitoneais diárias de soluçãofisiológica 0,9%;
GRUPO TRATADO COM PACLITAXEL - 10 animais portadoresde tumor melanoma B16F10, que após o 11° dia do implantetumoral, receberam doses intraperitoneais do quimioterápicopaclitaxel no Io, 5o e 9o dia de tratamento;
GRUPO TRATADO COM PACLITAXEL E DM-I - 10 animaisportadores de tumor melanoma B16F10, que após o 11° doimplante tumoral, receberam doses intraperitoneais diáriasdo composto DM-I, associado a doses do quimioterápicopaclitaxel no Io, 5o e 9o dia de tratamento;GRUPO PRÉ TRATADO COM O COMPOSTO DM-I ANTERIORMENTE AOIMPLANTE DE CÉLULAS DE MELANOMA B16F10 - 10 animais foramtratados com doses diárias do composto DM-I por 14 dias,antes da implantação das células tumorais. Após os 14 dias,os animais receberam o implante de células de melanomaB16F10 e não receberam nenhum tratamento até o término doexperimento.
GRUPO PRÉ TRATADO COM O COMPOSTO DM-I ANTERIORMENTE EAO IMPLANTE DE CÉLULAS DE MELANOMA B16F10 E PÓS TRATADO COMDMl- 10 animais foram tratados com doses diárias docomposto DM-I por 14 dias, antes da implantação das célulastumorais. Após 14 dias, os animais receberam o implante decélulas de melanoma B16F10 e continuaram a recebertratamento diário com o composto DM-I por mais 14 dias.
c) Administração dos compostos DM-I paclitaxel
O composto DM-I foi administrado diariamente naconcentração de 0,83nM/Kg, calculada a partir da atividadeinibitória IC50% in vitro. 0 paclitaxel foi administrado naconcentração de 15μΜ/Κς, pela via intraperitoneal eminfusão lenta, nos esquemas de tratamento descritos naliteratura nos dias 1, 5 e 10, após o 1° dia do implante dotumor. Os compostos foram administrados separadamente.
d) Avaliação do crescimento do tumoral.
Os grupos de animais tratados com o quimioterápicopaclitaxel associado ao composto DM-I apresentaram reduçãosignificativa no crescimento do melanoma dorsal, enquanto ogrupo controle obteve um aumento exponencial em seucrescimento.
Os grupos tratados com DM-I apresentaram diminuição naárea tumoral dorsal, com valores médios de 6.5±1.7cm2 nogrupo pré-tratado com DM-1, 7.3±1.3cm2 no grupo pré e póstratado com DM-I (Figura 5).
O grupo tratado com paclitaxel e DM-I obteve reduçãoda área tumoral em relação ao grupo tratado com paclitaxel,5.1±1.5cm2, e 9.4±l.lcm2, respectivamente. 0 grupo controleapresentou valores médios de 9.5±2.9cm2 comprovando aatividade antitumoral eficiente dos grupos tratados com aassociação do composto DM-I (Figura 6) .
e) Avaliação da taxa de sobrevida
O composto DM-I em todos os esquemas terapêuticos,aumentou de forma expressiva a taxa de sobrevida dosanimais portadores de melanoma dorsal. A administração docomposto no grupo pré tratado com DM-I aumentou em 50% ataxa de sobrevida dos animais. No grupo pré e pós DM-I oaumento da taxa de sobrevida foi de 30%, e no grupo tratadocom paclitaxel e DM-I de 30%. 0 grupo tratado apenas compaclitaxel não apresentou modificações significativas nataxa de sobrevida destes animais (Figuras 7 e 8).f) Avaliação do número de metástases
Os resultados mostraram que em todos os esquemasterapêuticos onde foi administrado o composto DM-I aporcentagem de metástases internas diminuiusignificativamente. Nos animais do grupo pré tratado comDM-I foi observada uma inibição da formação de metástasespulmonares e hepáticas, assim como nos grupos pré e póstratado com DM-I e tratado com paclitaxel em associação aDM-I. A associação do tratamento DM-I ao quimioterápicopaclitaxel mostrou que o composto é extremamente eficaz, aassociação de DM-I potencializou o efeito inibitório daformação de metástases de paclitaxel (Figuras 9 e 10) .
g) Avaliação Hematológica
0 sangue dos animais portadores do tumor melanomaB16F10 foi colhido no 6o e 14° dias durante o tratamentocom o composto DM-I e anteriormente à inoculação dascélulas B16F10. Nos gráficos, as coletas referentes ao 6°dia foram nomeadas IA, enquanto as referentes ao 14° diaforam denominadas 2A. Após o implante tumoral foramrealizadas coletas de sangue no 2o, 6o e IO0 dia detratamento (pós tratamento com DM-I), em todos os grupos deanimais, tendo essas coletas sido denominadas IB e 2B e 3B,respectivamente.
A análise do número de eritrócitos dos animaistratados com DM-I mostrou que o tratamento com DM-I nãoinduz anemia. Além disso, o composto DM-I mostrou-se eficazna prevenção dos efeitos colaterais da supressão da medulaóssea. 0 composto DM-I modula também os efeitos anêmicoscausados pelo tumor nos grupos tratados com DM-I e DM-I emassociação ao Paclitaxel (Figuras 11 e 12) .
A análise o número de leucócitos dos animais tratadoscom o composto DM-I mostrou que o composto DM-I leva aalterações significativas no número de leucócitos, quandocomparado ao grupo controle. A alteração no número deleucócitos dos animais dos grupos pré tratado com DM-I epré e pós tratado com DM-I e paclitaxel em associação comDM-I mostra que o composto DM-I apresenta propriedadesimunomoduladoras (Figuras 13 e 14).
A análise o número de plaquetas dos animais tratadoscom o composto DM-I mostrou que o composto DM-I leva areduções significativas no número de plaquetas ao longo dotratamento, quando comparado ao grupo controle. 0tratamento apenas com paclitaxel, por outro lado, induziu aum aumento do número de plaquetas. Estes dados corroboramcom as análises realizadas nas necropsias dos diferentesgrupos experimentais, reforçando a capacidade inibitória daprogressão e formação de metástases após a administração docomposto DM-I. (Figuras 15 e 16).h) Análise das fases do ciclo celular e apoptose
Suspensões de IO6 células de melanoma B16F10 foramretiradas de todos os grupos de animais submetidos aosvários protocolos experimentais descrito acima (Grupo prétratado com DM-I, grupo pré e pós tratado com DM-I, grupotratado com placitaxel, grupo tratado placitaxel emassociação com DM-I e grupo controle). As células foramentão congeladas e mantidas em nitrogênio liquido. Apósincubação com iodeto de propidio, foi realizada a análiseem um citômetro FacsCalibur. Os resultados foram expressosem porcentagem média de células nas diferentes fases dociclo celular: debris e necrose, apoptose (sub-Gl), G0/G1células quiescentes não proliferantes, fase S - em síntesede material genético e G2/M no inicio da divisão celular.
Os resultados mostraram que o tratamento com oquimioterápico paclitaxel induziu aumento significativo daproporção das células mortas por necrose em comparação aosgrupos controle e tratados com o composto DM-I.
Apoptose é a morte programada de uma célula quando hádanos no DNA, RNA ou formação de proteínas. Difere danecrose por ser silenciosamente caracterizada peladiminuição do volume do núcleo, sua fragmentação, alteraçãoda permeabilidade da membrana plasmática e dissoluçãocitoplasmática lenta, sem os fenômenos abruptos quecaracterizam a Iise celular. A célula tumoral consegueimpedir a apoptose e, portanto continuar sua proliferaçãono tecido. Induzir o processo de apoptose em célulastumorais é extremante difícil. A porcentagem de células nafase sub-Gl ou apoptóticas aumentou significativamente apósa administração do composto DM-I nos grupos pré tratado comDM-I, pré e pós tratado com DM-I e tratado com paclitaxelem associação com DM-I. Os protocolos de tratamento com ocomposto DM-I aumentaram assim proporção de apoptosecelular, além de reduzir a proporção das células na fasequiescente G0/G1 (Figuras 17, 18, 19, 20 e 21). Estes dadosindicam que o composto DM-I em associação com osquimioterápicos paclitaxel e etoposídeo é um excelenteagente indutor de apoptose em células tumorais, semproduzir o mesmo efeito em células normais.
EXEMPLO 3: Atividade antimutagênica de DM-I
a) Animais e delineamento experimental
O presente estudo foi aprovado pela Comissão de Ética,protocolo 184-07 da Universidade Bandeirante de São Paulo(UNIBAN). Todos os Experimentos realizados apresentaramaprovação pelo Comitê Brasileiro de Experimentação Animal(protocolos n°478/08 e 479/08).
Foram utilizados animais da linhagem Wístar, machos efêmeas, com aproximadamente 90 dias de idade e pesocorporal entre 250 e 300 gramas, mantidos com água e ração"ad libitum" e de conformidade com as normas eprocedimentos relativos ao uso de animais de laboratório.
Os animais foram divididos em quatro grupos:
GRUPO CONTROLE NEGATIVO - 06 animais tratados com umadose única de solução fisiológica a 0,7%.
GRUPO TRATADO COM O COMPOSTO DM-I - 0 6 animaistratados com uma dose única do composto DM-I.
GRUPO PRÉ-TRATADO COM DM-I E TRATADO COMCICLOFOSFAMIDA - 06 animais tratados com uma dose única docomposto DM-1, administrado 8 horas antes de uma dose únicado quimioterápico ciclofosfamida.
GRUPO TRATADO COM CICLOFOSFAMIDA (CONTROLE POSITIVO) -06 animais tratados com uma dose única do quimioterápicociclofosfamida.
b) Administração dos compostos DM-I e Ciclofosfamida
Em todos os ensaios foi administrado 1 mL da soluçãode interesse por via intraperitoneal. O composto DM-I foiadministrado diariamente na concentração de 140yM/Kg. Aciclofosfamida foi administrada na concentração de190μΜ/Β^. Os compostos foram administrados separadamente.Ao final do experimento (24 e 48 horas) , os animais foramsubmetidos à eutanásia induzida por anestesia geralprofunda por dose letal de tiopentabarbital sódico (CRMV,2008).
c) Avaliação da mutagenicidade por teste de micronúcleo
Este estudo permitiu analisar a ação mutagênica decompostos em estudo. Compostos mutagênicos ao seremadministrados em animais de experimentação provocammutações na cromatina que podem ser identificadas pelaformação de uma massa dentro do núcleo denominado demicronúcleo. O surgimento desta massa é quantificado e suaproporção analisada quanto à capacidade ou não dedeterminada droga ser mutagênica.
Para estudo de micronúcleos foi utilizada a técnicarelatada por Ribeiro et al. (Mutagênese Ambiental. EditoraUlbra. Canoas: Ia edição, 2003.) Para a coloração daslâminas foi utilizada a técnica descrita por RABELLO-GAY etal., apud SILVA, J. C. da; SILVA, S. da C. Avaliação doPossível Efeito Genotóxico do Gergilim (Sesamum indicum L.,2003).
No teste, o efeito do agente químico é observado emeritrócitos policromáticos anucleados (PCEs), que possuemtempo de vida relativamente curto, de modo que qualquermicronúcleo que ele contenha foi gerado como resultado derecentes danos cromossômicos. Para a coloração das lâminasfoi utilizado o corante Giemsa, diluído em solução tampãofosfato com pH 6.8, na proporção 1:10, por um período de 15minutos. Após a coloração, as lâminas foram lavadas em águadestilada para remoção do excesso de corante. Para aleitura das lâminas utilizamos microscópio óptico erealizamos contagem e análise de 1000 eritrócitospolicromáticos por lâmina, considerando a freqüência deeritrócitos policromáticos micronucleados.
A análise das células foi realizada com aumentos de40x e IOOx para a visualização da morfologia geral dosesfregaços do grupo controle negativo (Figura 22), com osgrupos tratados apenas com o composto DMl e seusrespectivos eritrócitos policromáticos (Figuras 23, 24 e25). Foram analisadas 1000 células por animal, para osgrupos tratados com DM1, ciclofosfamida e controle negativoaté um total de 40.000 células. A fotodocumentação doseritrócitos policromáticos foi obtida por sistema digitalAVsoft. 0 grupo tratado com ciclofosfamida constituiu ocontrole positivo da técnica (Figura 27). Os resultados dafreqüência de eritrócitos policromáticos micronucleados em1000 células analisadas foi de 36/1000. O controle negativoobteve média de 2/1000 eritrócitos policromáticosmicronucleados.
A Tabela 1 mostra as freqüências observadas (Fo) deeritrócitos policromáticos com micronúcleo em 1000eritrócitos policromáticos em cada animal tratado com osvários compostos. Os resultados obtidos foram submetidos aanálises estatísticas, com o Teste de Variância de Anova,seguida do teste Tukey-Kramer de comparações múltiplas(dados paramétricos) sendo o nível de significância adotado5%, ou seja, a probabilidade P<0,05).
Tabela 1: Freqüências observadas de eritrócitospolicromáticos com micronúcleo numa análise de 1000Eritrócitos Policromáticos em cada rato tratado com soluçãofisiológica, DM-I e/ou Ciclofosfamida.
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Podemos observar uma clara alteração celular após aadministração do ciclofosfamida, utilizada como controlepositivo. Observamos de maneira significativa a ordenaçãona formação dos eritrócitos, do material extraído da medulaóssea, quando associado ao composto DM-I. Há também umamelhor resposta na formação de células jovens, no controlenegativo. Quando o composto DM-I foi administrado em pré-tratamento antes da administração de ciclofosfamida, houveuma diminuição sensível de micronúcleos (Figura 26) e umamelhor regeneração celular, resultando em uma respostamuito positiva ao composto DM-I. Podemos concluir que ocomposto DM-I apresenta uma grande preservação da medulaóssea e uma sensível ação na diminuição de efeitosclastogênicos. Após os testes realizados pelo método deavaliação da presença de micronúcleo no esfregaço de medulaóssea em animais tratados com o composto DM-I não foramencontradas alterações significativas e os resultados estãopróximos do grupo controle negativo, entretanto no grupotratado com ciclofosfamida, encontramos a presença de maisde 200 células com micronúcleos, confirmando a açãomutagênica. O grupo pré-tratado com o composto DM-I e após8 horas tratado com a ciclofosfamida mostrou resultadosextremamente significativos, que nos leva a concluir que ocomposto DM-I possui ação antimutagênica, e apresentaexcelente ação adjuvante com outros fármacos antitumoraiscomerciais já conhecidos, melhorando a capacidade de açãoda droga, diminuindo os efeitos colaterais, resultando emuma melhora da qualidade de vida do paciente.
Claims (13)
1. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um ou mais fenolatos metálicos de fórmula geralI:<formula>formula see original document page 40</formula>em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,como adjuvante antitumoral, pelo menos uma drogaantitumoral, e um ou mais dentre um veiculo, excipiente,diluente ou solvente fisiologicamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um ou mais fenolatos metálicos de fórmula geral<formula>formula see original document page 41</formula> em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,como agente citoprotetor, pelo menos uma droga antitumoral,e um ou mais dentre um veiculo, excipiente, diluente ousolvente fisiologicamente aceitáveis.
3. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um ou mais fenolatos metálicos de fórmula geralI:<formula>formula see original document page 42</formula>em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,como agente antimetástico, pelo menos uma drogaantitumoral, e um ou mais dentre um veiculo, excipiente,diluente ou solvente fisiologicamente aceitáveis.
4. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um ou mais fenolatos metálicos de fórmula geralI:<formula>formula see original document page 43</formula>em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,como agente antimutagênico, pelo menos uma drogaantitumoral, e um ou mais dentre um veiculo, excipiente,diluente ou solvente fisiologicamente aceitáveis.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquerumas das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato dofenolato metálico polifuncional ser 4-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-3-oxo-penta-l,4-dienil]-2-metoxi-fenolato desódio.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato doagente quimioterápico ser placitaxel.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato doagente quimioterápico ser etoposideo.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo agentequimioterápico ser ciclofosfamida.
9. Uso de fenolato metálico polifuncional de fórmulageral I: <formula>formula see original document page 44</formula> em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,caracterizado por ser para a preparação de um medicamentoadjuvante antitumoral para o tratamento, profilaxia ouprevenção de doenças neoplásicas em humanos e animais.
10. Uso de fenolato metálico polifuncional de fórmulageral I:<formula>formula see original document page 45</formula>em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,caracterizado por ser para a preparação de um medicamentocitoprotetor para o tratamento, profilaxia ou prevenção dedoenças neoplásicas em humanos e animais.
11. Uso de fenolato metálico polifuncional de fórmula geral I: <formula>formula see original document page 46</formula> em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,caracterizado por ser para a preparação de um medicamentoantimetástico para o tratamento, profilaxia ou prevenção dedoenças neoplásicas em humanos e animais.
12. Uso de fenolato metálico polifuncional de fórmulageral I:<formula>formula see original document page 47</formula>em queR, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;Y, em cada ocorrência separada, é um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, um grupo prenila, um grupoacetila, um grupo benzoila, ou um cátion metálico;X, em cada ocorrência separada, pode ser 1, 2 ou 3;Mz+' em cada ocorrência separada, é um cátionmonovalente, um cátion bivalente, ou um cátion trivalente,caracterizado por ser para a preparação de um medicamentoantimutagênico para o tratamento, profilaxia ou prevençãode doenças neoplásicas em humanos e animais.
13. Uso, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato do fenolatometálico polifuncional ser A-[5-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)- 3-oxo-penta-l,4-dienil]-2-metoxi-fenolato de sódio.
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Families Citing this family (2)
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Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352883A (en) | 1979-03-28 | 1982-10-05 | Damon Corporation | Encapsulation of biological material |
| US4353888A (en) | 1980-12-23 | 1982-10-12 | Sefton Michael V | Encapsulation of live animal cells |
| US4883666A (en) | 1987-04-29 | 1989-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders |
| US5158881A (en) | 1987-11-17 | 1992-10-27 | Brown University Research Foundation | Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments |
| US5283187A (en) | 1987-11-17 | 1994-02-01 | Brown University Research Foundation | Cell culture-containing tubular capsule produced by co-extrusion |
| DE3829752A1 (de) | 1988-09-01 | 1990-03-22 | Akzo Gmbh | Integrale asymmetrische polyaethersulfonmembran, verfahren zur herstellung und verwendung zur ultrafiltration und mikrofiltration |
| DE3829766A1 (de) | 1988-09-01 | 1990-03-22 | Akzo Gmbh | Verfahren zur herstellung von membranen |
| US5082670A (en) | 1988-12-15 | 1992-01-21 | The Regents Of The University Of California | Method of grafting genetically modified cells to treat defects, disease or damage or the central nervous system |
| US5084350A (en) | 1990-02-16 | 1992-01-28 | The Royal Institution For The Advance Of Learning (Mcgill University) | Method for encapsulating biologically active material including cells |
| US5618531A (en) | 1990-10-19 | 1997-04-08 | New York University | Method for increasing the viability of cells which are administered to the brain or spinal cord |
| CA2109085C (en) | 1991-04-25 | 2003-03-11 | Keith E. Dionne | Implantable biocompatible immunoisolatory vehicle for delivery of selected therapeutic products |
| US5854217A (en) | 1992-09-28 | 1998-12-29 | Bearsden Bio, Inc. | Allosteric modulators of the NMDA receptor and their use in the treatment of CNS disorders and enhancement of CNS function |
| JP4098355B2 (ja) | 1993-08-12 | 2008-06-11 | ニューロテック ユーエスエー， インコーポレイテッド | 遺伝的に改変された細胞を含む生体適合性免疫隔離カプセル |
| JP2003515590A (ja) * | 1999-12-03 | 2003-05-07 | エモリー ユニバーシティ | 癌を処置するためのクルクミンアナログ |
| US7355081B2 (en) * | 2002-04-17 | 2008-04-08 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Curcumin analogues and uses thereof |
| US20060258752A1 (en) * | 2004-02-12 | 2006-11-16 | Vander Jagt David L | Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors |
| US8841326B2 (en) * | 2004-02-12 | 2014-09-23 | Stc.Unm | Therapeutic curcumin derivatives |
| WO2007007207A2 (en) * | 2005-04-13 | 2007-01-18 | Khairia Youssef | Pharmaceutical compositions of 3, 5 -bis (arylidene) -4 -piperidones and analogues there of for modulating cell proliferation |
| CA2633500A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-07-05 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds, screens, and methods of treatment |
| BRPI0602640B8 (pt) | 2006-07-06 | 2021-05-25 | Anhanguera Educacional Ltda | métodos de obtenção de penta-1,4-dien-3-onas e de cicloexanonas substituídas e derivados com propriedades antitumorais e antiparasitárias, processo para preparar 1,5-bis-(aril)-penta-1,4-dien-3-onas alquiladas e aciladas, processo para preparar 4-nitro-3,5-diaril-cicloexanonas substituídas, processo para preparar 2,6-dibenzilideno-4-nitro-3,5-diaril-cicloexanonas substituídas, processo para preparar uma mistura formada por quantidades determinadas dos compostos (1,5-bis(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)penta-1,4-dien-3-ona) e (1,5-bis(3-metóxi-4-acetóxi-fenil)penta-1,4-dien-3-ona), compostos e seus usos, composição farmacêutica, método terapêutico para tratamento dos cânceres e composição sinérgica |
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