BRPI0902480A2 - processo de produção de membranas biopoliméricas e membranas biopoliméricas obtidas por tal processo - Google Patents

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Abstract

PROCESSO DE PRODUçãO DE MEMBRANAS BIOPOLIMéRICAS E MEMBRANAS BIoPoLIMéRICAS OBTIDAS POR TAL PROCESSO. A presente invenção descreve o processo de produção de membranas biopoliméricas e as membranas obtidas por esse processo. Em especial, as membranas biopoliméricas da presente invenção compreendem poli(uretano- caprolactona) e podem ser utilizadas para regeneração nervosa e óssea.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção
Processo de Produção de Membranas Biopoliméricas εMembranas Biopoliméricas obtidas por tal processo.
Campo da Invenção
A presente invenção descreve o processo de produção de membranasbiopoliméricas e as membranas obtidas por esse processo. Em especial, asmembranas biopoliméricas da presente invenção compreendem poli(uretano-caprolactona) e podem ser utilizadas para regeneração nervosa e óssea. Apresente invenção se situa principalmente nos campos da medicina, química eengenharia de tecidos.
Antecedentes da Invenção
O desenvolvimento de polímeros biodegradáveis e bioreabsorvíveis temrecebido grande atenção nos últimos anos, pois estes possuem amplaaplicação na área ambiental e biomédica, tais como, dispositivos implantáveis,dispositivos para cateterismo, entre outros, sendo também promissor no campoda engenharia de tecidos (Grad, et al. 2003).
Os biomateriais têm apresentado uma taxa de crescimento de 11 % aoano, o que demonstra o grande interesse e necessidade por este tipo deproduto (Mirtchi, et al. 1989).
Poliuretanos biodegradáveis são formados a partir de diisocianatosalifáticos com diferentes polióis, polietileno adipato e poli(caprolactona), eextensores de cadeia como dióis, diaminas e disulfetos (Hori, et al.).
Este trabalho apresenta a síntese, caracterização e avaliação in vitro dopoliuretano para uso como biopolímeros (BPU), especialmente na forma demembranas biocompatíveis.
No âmbito patentário, alguns documentos descrevem materiaiscompreendendo poliuretanos e seu uso.O documento US 5,151,315 descreve compósitos com uso médico,preferencialmente ortopédico, compreendendo misturas de policaprolactona epoliuretano. Em especial, esse material compreende de 20 a 70% p/p depoliéster caprolactona poliuretano, 80 a 30% por peso de policaprolactona euma cobertura sobre o centro, que possui três camadas. Essas misturas sãoelásticas quando aquecidas. A presente invenção difere desse documento pornão compreender coberturas como no referido documento, sendo a membranaformada por uma camada uniforme de poliuretanos, como poliuretanocaprolactona.
O documento WO 2005/111110 descreve poliuretanos biodegradáveisnão-tóxicos para liberação controlada de fármacos para regeneração detecidos compreendendo poliuretano formado por polioxietilado copolímeros, emparticular tribloques resultante na combinação Polietilenoglicol-IA-caprolactona,CL-PEG-CL. A incorporação de outros aminoácidos em cadeia IA é feitoatravés de poliisocianato ou extensor de cadeia. A presente invenção diferedesse documento por não necessitar de aminoácidos naturais e porcompreender a dissolução do polímero em eluentes, especialmente THF, fatonão descrito no referido documento, formando a membrana biocompatível dapresente invenção.
O documento US 2008/0262613 descreve materiais de poliuretanobiocompatíveis e biodegradáveis compreendendo segmentos lineares depoliuretanos ou poliuretanos com ligações cruzadas contendo polióis,diisocianatos e extensores de cadeia. A presente invenção difere dessedocumento por compreender a dissolução do polímero em eluentes,especialmente THF, fato não descrito no referido documento, para formar amembrana biocompatível da presente invenção.
No artigo de Hong (2007), este descreve a síntese do poli(3-caprolactona-co-b-butirolactona) (PCLBL)-base poliuretano (PCLBL-PU) e foiestudada a degradação deste polímero. A presente invenção difere dessedocumento por adicionalmente compreender a dissolução do polímero em THFpara formação de uma membrana destinada ao uso na área médica e por nãoconterem sua fórmula a butirolactona.
Do que se depreende da literatura pesquisada, não foram encontradosdocumentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos da presente invenção,de forma que a solução aqui proposta possui novidade e atividade inventivafrente ao estado da técnica.
Sumário da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção proporciona a síntese de polímerospara uso como biopolímeros (BPU), especialmente na forma de membranasbiocompatíveis
É objeto da presente invenção um processo de produção de membranasbiopoliméricas que compreende as etapas de:
a) dissolução de pelo menos um poliol em solvente;
b) adição de uma mistura de isocianato e catalisador;
c) eliminação do solvente;
d) solubilização do polímero obtido em eluentes e ajuste daespessura.
Em especial, os filmes de PU-PCL foram preparados através de umasolução com 20% de PU-PCL em tetrahidrofurano (THF) e estes vertidos emuma placa de vidro, sobre a qual foi colocada a solução polimérica, passadoum extensiômetro de 100 micrometros, sendo os filmes secos à vácuo paratotal retirada do solvente.
Em especial, as reações são realizadas em reator, sob agitaçãomecânica e temperatura do sistema reacional constantes.
Em especial, a adição de isocianatos compreende opcionalmente aadição de extensores de cadeia. Em uma realização preferencial, o sistemareacional utilizou PLLA como poliol, HDI como isocianato e 1,4-butanodiolcomo extensor de cadeia.
Em uma realização opcional, o sistema reacional utilizou PCL comopoliol e HDI como isocianato.Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona membranasbiopoliméricas, capazes de interagir com materiais biológicos atuando como,por exemplo, matriz de crescimento celular.
É, portanto, objeto da presente invenção as membranas poliméricasobtidas pelo processo de produção de membranas descrito acima.
Esses e outros objetos da invenção serão valorizados e melhorcompreendidos a partir da descrição detalhada da invenção.
Breve Descrição das Figuras
A figura 1 mostra o espectro do biopolímero BPU1.
A figura 2 mostra os fibroblastos sobre a membrana biopolimérica dapresente invenção.
Descrição Detalhada da Invenção
Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar umadas inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, oescopo da mesma.Solvente
O solvente da presente invenção compreendem o grupo de solventesapróticos como, mas não se limitando a, acetona ou diclorometano. Essessolventes possuem grandes momentos dipolo e preferencialmente solvatamespécies positivamente carregadas via seus dipolos negativos, favorecendo osmecanismos de reação Sn2. Em especial, a presente invenção utiliza acetonapara solubilização do poliol.
Polióis
O poliol da presente invenção foi escolhido do grupo que compreendepolihidroxiácidos, como polilactídeos e poliglicosídeos, polietileno adipato epoli(caprolactonas). Em especial, na presente invenção são utilizadospolicaprolactona (PCL).Isocianatos
Os isocianatos da presente invenção são escolhidos do grupo quecompreende isocianatos aromáticos, alifáticos, ciclo-alifáticos e/ou policíclicos,permitindo obter uma infinita variedade de compostos com diferentespropriedades físicas e químicas. Existem diversos diisocianatos etriisocianatos, como os diisocianatos alifáticos Em especial, a presenteinvenção utiliza diisocianato de hexametileno (HDI). Em especial, os cálculosda quantidade ideal de polióis e HDI são em razão molar, sendo que aproporção de isocianato/poliol varia de 2:1 a 0,5:1, preferencialmente aproporção utilizada foi de 1,2:1.
Catalisador
Os catalisadores da presente invenção podem ser escolhidos dentre oscatalisadores conhecidos do estado da técnica, incluindo, mas não se limitandoa, dibutildilaurato de estanho (DBTDL). Em especial, a presente invenção utilizade 0,1% de DBTDL.
Eluentes
Os eluentes utilizados na presente invenção compreendem, mas não selimitam a, diferentes grupos de compostos como, por exemplo, cetonas,acetona, metil iso-butil-cetona - MIBK, metil etil cetona- MEK, éter,tetrahidrofurano - THF, álcool, tert-butil álcool - TBA, cloreto de metileno,tricloroetileno, dioxano, etil acetato e isobutil acetato. Em especial, a presenteinvenção utiliza THF.
THF
Tetraidrofurano ou THF é um composto orgânico heterocíclico usadocomo eluente. Ele é éter, polar, e pode ser obtido pela hidrogenação do furano.A presente invenção utiliza 20% de solução polimérica em THF para dissoluçãodo polímero.
Processo de produção de membranas biopoliméricas
O processo de produção de membranas biopoliméricas compreende asetapas de:
a) dissolução de pelo menos um poliol em solvente;b) adição de catalisador nesta solução;
c) adição de isocianato ;
c) eliminação do solvente;
d) solubilização do polímero obtido em eluentes e ajuste daespessura.
As reações são realizadas em reator, sob agitação mecânica etemperatura do sistema reacional constantes.
A etapa de preparo dos filmes consiste em solubilizar o polímero obtidoe ajustar a espessura do mesmo com a ajuda de um instrumento adequado,como por exemplo um extensiômetro de 100 micrometros, seguido porsecagem à vácuo para total retirada do solvente, formando os filmes secos.
A atmosfera do reator é uma atmosfera inerte, para evitar reaçõessecundárias dos reagentes e aumentar o rendimento da produção do polímero.Em especial, as reações foram realizadas sob atmosfera inerte de N2, comagitação mecânica, temperatura do sistema reacional constante. O teor deNCO livre foi acompanhado por titulação e espectroscopia de infravermelho.
Em especial, a razão molar de isocianato/poliol varia de 2:1 a 0,5:1,preferencialmente a proporção utilizada foi de 1,2:1, a temperatura do sistemareacional PCL/HDI (BPU2) em 60°C.
Poliuretanos
Os poliuretanos (PUs) utilizados como biomaterial possuem um caráterde biocompatibilidade e características físicas e mecânicas que permitem o seuuso em dispositivos implantáveis como, balão intraórtico, implantes mamários,balões de angioplastia, dispositivos para cateterismo, entre outros. Poliuretanosbiodegradáveis podem ser formados a partir de diisocianatos com diferentespolióis e extensores de cadeia. As características do poliuretano formado napresente invenção dependerão do poliól e do diisocianato utilizados.
Membrana Biopolimérica obtida
A membrana biopolimérica obtida pelo processo de produção demembranas biopoliméricas. Em especial, essas membranas possuem de100μηι a 5mm de espessura. Essas membranas foram utilizadas para os testesin vivoe in vitro, realizados com células de osteoblastos, no qual foi confirmadaa biocompatibilidade do polímero. Em especial, os filmes de PU-PCL de IOOpmforam esterilizados por oxido de Etileno pela empresa Esteriliplus -Esterilizaçãoà Óxido de etileno LTDA, a fim de serem utilizados em cirurgias.
Exemplo 1 - Realização Preferencial
Produção do polímero
Este trabalho apresenta a síntese de poliuretanos biomateriais utilizandodiferentes polióis, com o objetivo de comparar as características que estesreagentes conferem ao bioPU sintetizado. Os materiais utilizados nas síntesesforam: o diisocianato de hexametileno (HDI), poli-(caprolactona) diol (PCL), oextensor de cadeia 1,4-butanodiol e o catalisador dibutildilaurato de estanho(DBTDL). Todas as reações foram realizadas sob atmosfera inerte de N2, comagitação mecânica e a razão molar de NCO/OH utilizada foi de 1,2. Atemperatura do sistema PCL/HDI (BPU) foi mantida em 60°C. O teor de NCOlivre na reação foi acompanhado por titulometria com N-dibutilamina eEspectroscopia de Infravermelho (IV), onde se observou a diminuição da bandareferente ao NCO do diisocianato (» 2270 cm"1). O BPU possui massa molar120359 g/mol e IP 1,5, sendo estes dados obtidos por Cromatografia dePermeação em Gel (GPC), conforme descrito em literatura. O bioPUsintetizado foi também caracterizado por IV. O espectro do BPU apresentouuma banda em 1731 cm"1 característica de estiramento do C=O de uretano. Em1530 cm"1 observa-se uma banda característica de C-N e N-H de uretano e em3383 cm"1 o espectro apresenta uma banda característica de N-H. Em torno de2940 cm"1 observa-se uma banda característica de estiramento de C-H. Estasatribuições estão de acordo com o descrito na literatura. Para verificar adegradação em meio aquoso (água destilada, pH 6,3), foi colocada umaamostra de BPU em 150 ml_ de água destilada, e foi deixado por 15 dias. NoBPU houve diminuição do pH para 5,0 em 8 dias. Este resultado indica umadegradação lenta e estável do BPU, visto que deriva de um poliol caprolactona,onde o grupo Iactona tem maior resistência à hidrólise do que um grupo éster.A síntese de poliuretano (PU) a partir de diisocianato de hexametileno(HDI), poliol poli-(caprolactona) diol, pode ser usado como matriz decrescimento celular. A reação de formação do poliuretano foi acompanhadaatravés do consumo do grupo diisocianato ao longo do tempo e, suacaracterização foi feita por técnica de IV e GPC apresentando uma massamolar média de 120.359g/mol. Estudou-se a degradação do PU sintetizado emmeio aquoso, onde foi observado que a partir do 8o dia iniciou-se o processo dedegradação. Também foi feita uma avaliação preliminar in vitro usando célulasde fibroblastos de camundongo (NIH3T3).
Materiais
Os materiais utilizados na síntese foram o diisocianato de hexametileno(HDI)1 o poliol poli-(caprolactona) diol (PCL, Mn 2000g/mol), e o catalisadordibutildilaurato de estanho (DBTDL). A reação foi realizada a 60°C sobatmosfera inerte de N2, com agitação mecânica e razão molar de NCO/OH de1,2. O teor de NCO livre na reação foi acompanhado por titulometria com N-dibutilamina e Espectroscopia de Infravermelho utilizando-se um equipamentoPerkin Elmer Instruments Spectrum One FT-IR Spectrometer1 com o qualobservou-se a diminuição da banda referente ao NCO do diisocianato (β2270cm-1). As análises de Cromatografia de Permeação em Gel (GPC) foramrealizadas com HPLC pump-1515 isocrático utilizando detector de índice derefração Waters Intruments 2412 e THF como eluente. Para verificar adegradação em meio aquoso (água destilada, pH 6,3) uma amostra de BPU(2,8956g) foi colocada em 150 ml_ de água destilada, e foi deixada por 16 dias.Este Teste de Degradação foi feito avaliando-se a variação do pH do meio aolongo do tempo, para tanto, utilizou-se um pHmêtro Digimed DM-20, que foicalibrado com soluções de calibração Quimis de pH 4,01 e 6,86. Para aavaliação in vitro, 0,5x105 células de fibroblastos (NIH3T3) foram mantidas emcultura sobre a superfície do BPU, em meio D-MEM suplementado com 10% desoro fetal bovino e antibióticos, sob atmosfera úmida com 5% de C02. Aadesão celular foi verificada fixando as espécies em metanol e corando-as comhematoxilina e eosina (HE).Resultados e Discussão
O poliuretano obtido a partir do PCL (BPU) apresentou uma massamolar de 120.359 g/mol e polidispersividade de 1,5. A caracterização do BPUpor Espectroscopia de Infravermelho (FT-IR) forneceu um espectro queapresentou uma banda em 1731 cm-1 característica da C=O do grupo uretano.
Em 1530 cm-1 observou-se uma banda referente aos grupos C-N e N-H douretano e em torno de 3383 cm-1 o espectro apresentou uma bandacaracterística de grupo N-H (Fig.1), em acordo com dados da literatura. Atravésdo Teste de Degradação verificou-se que o pH do meio começa a decresceratingindo o valor de 5,0 no 8o dia. A coloração pelo método de HE demonstraque o polímero suporta a adesão e proliferação das células de fibroblastoNIH3T3 (Fig. 2). Uma vez que elas só poderão proliferar no momento que seaderem à superfície, com isso secretando proteínas da matriz extracelularcontinuando com o seu programa.
Através da técnica de Infravermelho foi possível verificar a formação dopoliuretano desejado, que foi confirmado pelas as atribuições das bandas comrelação a dados da literatura. O teste de degradação em meio aquoso mostrouuma degradação lenta e estável do BPU1 visto que este deriva de um poliolcaprolactona, onde o grupo Iactona possui uma certa resistência à hidrólise. Aadesão celular sobre a superfície do polímero pode ser verificada através dacoloração das células de fibroblastos com hematoxilina e eosina.
Portanto, a presente invenção diz respeito a um material polimérico abase de poli(uretano-caprolactona), PU-PCL, para regeneração nervosa eóssea. O polímero foi obtido pelo processo de produção previamente descrito.
O polímero obtido foi dissolvido em THF para a formação de filmes de 100 pmde espessura que são utilizados para os testes in vivo e de discos utilizadosnos testes in vitro. Os testes in vivo foram feitos em grupo de ratos Wistar noqual foi inserido um pedaço do polímero no dorso, nervo ciático, músculo etecido ósseo. Foi feito um acompanhamento de tempo para verificar a possívelresposta inflamatória. Os testes in vitro foram realizados com células deosteoblastos no qual foi confirmado a biocompatibilidade do polímero.Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados epoderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outrasvariantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.

Claims (16)

Processo de Produção de Membranas Biopoliméricas εMembranas Biopoliméricas obtidas por tal processo.
1. Processo de produção de membranas poliméricas caracterizado porcompreender as etapas de:a) dissolução de pelo menos um poliol em solvente;b) adição de catalisador nesta solução;c) adição de isocianato ;c) eliminação do solvente;d) solubilização do polímero obtido em eluentes e ajuste daespessura.
2. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo poliol ser policaprolactona (PCL).
3. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo solvente ser cetonas de baixo ponto de ebulição(acetona eMEK).
4. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo isocianato ser diisocianato de hexametileno (HDI).
5. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por utilizar 0,1% de catalisador.
6. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo catalisador ser de estanho (dibutildilaurato).
7. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por opcionalmente compreender extensores de cadeia.
8. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo extensor de cadeia ser 1,4-butanodiol.
9. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por utilizar 20% de solução polimérica em eluente.
10. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo eluente ser THF.
11. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo sistema reacional PCL/HDI (BPU) permitir a obtenção depolímero de massa molar 120359 g/mol e índice de Polidispersidade (IP) 1,5.
12. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo referido processo ser realizado em reator, sob agitaçãomecânica e temperatura do sistema reacional constantes.
13. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pela temperatura do sistema PCL/HDI ser mantida em 60°C.
14. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela razão molar de isocianato/poliol variar de 2:1 a 0,5:1.
15. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 16,caracterizado pela razão molar de isocianato/poliol ser de 1,2:1.
16. Membrana polimérica caracterizada por ser um polímero de poliol serpolicaprolactona (PCL) com diisocianato de hexametileno (HDI), possuir de- 100Mm a 5mm de espessura e ser utilizada para regeneração celular,regeneração nervosa e/ou regeneração óssea.
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