BRPI0902481A2 - composição farmacêutica, método para tratamento de inflamação, método para tratamento de hiperalgesia e método para tratamento de distúrbio alimentar - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO PARA TRATAMENTO DE INFLAMAçãO, MéTODO PARA TRATAMENTO DE HIPERALGESIA E METODO PARA TRATAMENTO DE DISTúRBIO ALIMENTAR. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo endógeno, como um peptídeo, que atua como antagonista ei ou agonista inverso para o tratamento de uma condição médica, particularmente uma condição médica acompanhada de dor ei ou inflamação, de maneira preventiva e/ ou combativa. A presente invenção também refere-se a um método para tratar inflamações que compreende a administração de tal composição em um individuo que necessita de tal tratamento. A presente invenção também refere-se a um método para tratar hiperalgesia que compreende a administração de tal composição em um individuo que necessita de tal tratamento. A presente invenção também refere-se a um método para tratar distúrbios alimentares, especialmente a obesidade, que compreende a administração de tal composição em um individuo que necessita de tal tratamento.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE INFLAMA-ÇÃO, MÉTODO PARA TRATAMENTO DE HIPERALGESIA E MÉTODOPARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIO ALIMENTAR".
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticaque compreende um ingrediente ativo endógeno, como um peptídeo, queatua como antagonista e/ ou agonista inverso para o tratamento de umacondição médica, particularmente uma condição médica acompanhada dedor e/ ou inflamação e/ ou distúrbio alimentar, de maneira preventiva e/ oucombativa.
A presente invenção também refere-se a um método para tratarhiperalgesia, que compreende a administração da referida composição emum indivíduo que necessita de tal tratamento.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método paratratar inflamação, que compreende a administração da referida composiçãoem um indivíduo que necessita de tal tratamento.
A presente invenção também refere-se a um método para tratardistúrbios alimentares, especialmente a obesidade, que compreende a ad-ministração da referida composição em um indivíduo que necessita de taltratamento.
Descrição da Invenção
A descoberta do antagonista e/ ou agonista inverso de recepto-res canabinoides CB1 e CB2 é extremamente importante na área médica,pois o sistema endocanabinoide está envolvido em uma ampla gama de do-enças de relevância epidemiológica no mundo moderno; os compostos quemodulam os receptores canabinoides são bons alvos para desenvolver me-dicamentos que poderiam ser úteis no tratamento de tais doenças. Recen-temente tem havido interesse especial na antinocicepção induzida por cana-binoides, que possui significativa relevância clínica.
A maconha é um produto psicoativo da planta Cannabis sativa.
O ingrediente ativo, tetrahidrocanabinol liga e ativa, pelo menos, dois tiposde receptores canabinoides CB1 e CB2, ambos acoplados a proteínas G.Tecidos de mamíferos contêm pelo menos dois tipos de recepto-res canabinoides, CB1 e CB2, ambos acoplados a proteínas G. Esses recep-tores CB1 se expressam principalmente por neurônios do sistema nervosocentral e periférico, enquanto os receptores CB2 ocorrem centralmente eperifericamente em certos tecidos não-neuronais, particularmente em célulasimunes. Um papel comum dos receptores CB1 e CB2 parecer ser a regula-ção da liberação contínua de mensageiros químicos, receptores CB1 princi-palmente de neurônios, e receptores CB2 de células imunes. A descobertade que tecidos de mamíferos expressam receptores canabinoides foi acom-panhada pela descoberta de Iigantes endógenos para esses receptores de-nominados Endocanabinoides, que juntos com os receptores CanabinoidesCB1 e CB2 constituem o "sistema endocanabinoide". O sistema endocana-binoide está desafiando pesquisadores a estabelecerem seus papéis fisioló-gicos e patofisiológicos, paralelamente ao desenvolvimento de novos anta-gonistas e agonistas de receptores Canabinoides, incluindo aqueles comseletividade acentuada para receptores CB1 ou CB2.
Descobriu-se que, em certos distúrbios, os níveis de endocana-binoides, a densidade do receptor Canabinoide e/ ou a eficiência de acopla-mento dos receptores Canabinoides aumentam particularmente nos tecidos.Verifica-se que essa upregulation (suprarregulação) do sistema endocanabi-noide freqüentemente suprime sintomas e sinais indesejados, e portanto,sugere-se que o sistema endocanabinoide é autoprotetor. Há muitas condi-ções patofisiológicas clinicamente relevantes em que ficou demonstrado queo sistema endocanabinoide desempenha um papel. Essas incluem doençasdo Sistema Nervoso Central como o mal de Parkinson, de Alzheimer e de-pressão grave, e do Periférico, como dor inflamatória e neuropática, obesi-dade e comportamentos alimentares.
Subseqüentemente, há numerosos relatos em publicações es-pecializadas que documentam a importância de antagonistas e/ ou agonistasinversos a receptores canabinoides no tratamento e/ ou profilaxia de váriasdoenças, incluindo, por exemplo, a obesidade e comportamentos alimentares.O documento W02006/1291193 refere-se a uma combinaçãofarmacêutica de um antagonista do receptor canabinoide CB1 em associa-ção com um inibidor de proteína de transferência de triglicéride microssomalque age no intestino, para tratar a obesidade ou distúrbios alimentares rela-cionados e/ ou reduzir o consumo de alimentos.
O documento W02006/129178 refere-se a novos moduladoresde receptores canabinoides e sua utilização para tratar doenças, condiçõese/ ou distúrbios modulados por um receptor canabinoide, como dor, distúr-bios neurodegenerativos, distúrbios alimentares, controle ou perda de peso eobesidade. Este documento também se relaciona a outros documentos ondesão revelados outros compostos moduladores de receptores canabinoides.
As vias de administração citadas são: oral, nasal, subdérmica, intradérmica,transdérmica, parenteral, retal, depot, subcutânea, intravenosa, intrauretral,intramuscular, intranasal, oftálmica ou tópica.
O documento US2006100205 refere-se a uma composição quecompreende um opioide e um antagonista ao receptor canabinoide. A com-posição é utilizada no tratamento de perda de peso significativa.
O documento US2005101542 refere-se a uma composição far-macêutica destinada a reduzir a ingestão de alimentos, álcool ou outrassubstâncias de ordem alimentar que possam causar a falta de controle du-rante a ingestão. Essas combinações podem ser utilizadas na redução depeso e no controle do metabolismo lipídico, sendo que a composição com-preende: antagonistas de receptores canabinoides em combinação com a -gonistas de PPAR-alpha.
O documento W003/082256 refere-se ao uso de um antagonistado receptor canabinoide CB1, especialmente o rimonabanto e ao N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida empreparo medicinal para tratar comportamentos sexuais e/ ou para melhorar odesempenho sexual.
O documento W001/85092 refere-se ao uso de um antagonistado receptor CB1 para o preparo de produtos medicinais que são úteis nocombate à diarréia.O documento US6642258 refere-se ao uso de um antagonistado receptor canabinoide central para o preparo de produtos medicinais notratamento e/ ou prevenção de patologias neuroinflamatórias.
O documento US6525087 refere-se ao uso de agonistas do re-ceptor canabinoide CB1 para a profilaxia e o tratamento de distúrbios neuro-degenerativos, particularmente para o tratamento de apoplexia cerebral etrauma crânio-cerebral.
O documento W003084943 refere-se a derivados dos compos-tos de terfenil e suas preparações. Os compostos possuem atividade de an-tagonista do receptor canabinoide CB1.
O documento US 7094572 refere-se a polinucleotídeos que co-dificam polipeptídios HGPRBMY74, fragmentos e homólogos dos mesmos.Este documento refere-se a métodos diagnósticos e terapêuticos para apli-car esses novos polipeptídios HGPRBMY74 e refere-se ao diagnóstico, tra-tamento e/ ou prevenção de várias doenças e/ ou distúrbios relacionados aesses polipeptídios. O documento US7094572 refere-se a métodos de tria-gem para identificar agonistas e antagonistas de polinucleotídeos e polipep-tídios da presente invenção.
O documento US7071213 refere-se a Iigantes do receptor cana-binoide e compostos que compreendem Iigantes do receptor canabinoide eapresentam atividade anti-inflamatória e imunomodulatória.
O documento BR04101731 refere-se a uma composição farma-cêutica cujo propósito é cessar ou reduzir o consumo de tabaco ou outrassubstâncias de natureza alimentar que possam causar falta de controle. Acomposição compreende um antagonista parcial do receptor nicotínico (NR-PA) e um antagonista do receptor CB1.
O documento BR01144103 refere-se à combinação do antago-nista do receptor canabinoide (CB1) e da sibutramina. A combinação farma-cêutica é útil no tratamento da obesidade.
O documento W09832441 refere-se a um preparo de produtosmedicinais que são úteis no tratamento de distúrbios do desejo, tais produtosmedicinais compreendendo um antagonista do receptor canabinoide central,sozinho ou aliado a um composto para regular distúrbios metabólicos.
O Sistema Canabinoide está envolvido em muitas doenças e écitado nos artigos: "O sistema endocanabinoide: novo paradigma no trata-mento da síndrome metabólica" (Amélio F. de Godoy-Matos e outros) e"Controle Neuroendócrino da Ingestão de Alimentos: Implicações na Gêne-sis da Obesidade" (Rodrigues e outros).
A hemopressina (PVNFKFLSH) foi identificada recentementecomo novo peptídeo derivado da cadeia-α de hemoglobina; foi primeiramen-te identificada em homogenatos de cérebros de ratos. Originalmente, foi de-monstrado que a hemopressina causa hipotensão em ratos anestesiadoscom pentobarbital e interage com as endopeptidases ep24.15 e ep24.16, ecom ACE. O efeito hipotensivo de uma dose baixa de hemopressina foi po-tencializado por enalapril. Esses resultados sugerem o papel da hemopres-sina como um novo peptídeo bioativo in vivo. A hemopressina também temdemonstrado ação anti-hiperalgésica. Na presente invenção, foi comprovadoque a hemopressina é um antagonista e/ ou um agonista inverso do receptorCanabinoide, o que poderia levar ao tratamento de muitas patologias.
Na presente invenção, anticorpos com especificidade conforma-cional foram utilizados para examinar a suposta interação da hemopressinacom GPCRs específicos (receptores acoplados à proteína G), como CB1,opioide mu e delta, angiotensina AT1 e AT2, adrenérgico alfa-2A e bradicini-na B2. Descobriu-se que a hemopressina interage especificamente com oreceptor CB1 como antagonista e agonista inverso.
Entretanto, o estado da técnica não contém nenhuma mençãoou sugestão sobre o uso específico da hemopressina como antagonista e/ou agonista inverso dos receptores canabinoides seja in vitro ou in vivo. Maisespecificamente, a hemopressina representa o primeiro agonista inversonatural de receptores CB1.
Objetivo da Invenção
O objetivo da presente invenção é apresentar uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de inflamação e hiperalgesia e para o trata-mento de distúrbios alimentares, especialmente a obesidade, de maneirapreventiva e/ ou combativa, bem como os métodos terapêuticos para tratartais distúrbios.
O objetivo da presente invenção é alcançado por uma compo-sição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo endógeno que a-tua como antagonista e/ ou agonista inverso de um receptor acoplado à pro-teína G e um veículo farmaceuticamente aceitável, o uso da hemopressinaou de seu fragmento para preparar tal composição farmacêutica destinada atratar inflamações e/ ou a hiperalgesia de maneira preventiva e/ ou "comba-tiva", bem como um método para tratar inflamações e/ ou hiperalgesia e ummétodo para tratar distúrbios alimentares de maneira preventiva e/ ou "com-bativa" que compreende a administração de uma quantidade eficaz da com-posição farmacêutica, como mencionado, em um indivíduo que necessita detal tratamento.
Breve Descrição dos Desenhos
A seguir, faz-se referência aos desenhos anexos ao texto a se-guir para melhor compreensão dos exemplos e concretizações apresenta-dos, nos quais:
Figura 1A - ilustra um gráfico que mostra a identificação da hemopressinacomo peptídeo modulador do receptor CB1.
Figura 1B - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina se comportade modo semelhante ao SR141716 (Rimonabanto) e representa um antago-nista de receptores CB1.
Figura 1C - ilustra um gráfico que mostra a porcentagem de reconhecimentodo receptor CB1 na relação de atividade-estrutura da hemopressina.
Figura 2A - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina é capaz dedeslocar a ligação [3H]SR141716 de receptores CB1 com alta atração, deforma idêntica ao SR141716 (Rimonabanto).
Figura 2B - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina é capaz debloquear o aumento mediado pelo agonista (Hu-210) em GTPDS.
Figura 2C - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina é capaz debloquear diminuições mediadas por agonistas em níveis de cAMP com umapotência semelhante ao SR141716 (Rimonabanto).Figura 2D - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina é capaz debloquear o aumento mediado por Hu-210 dos níveis de fosfo ERK1/2 deforma semelhante ao SR141716 (Rimonabanto).
Figura 3A - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina funciona comoagonista inverso de receptores CB1 utilizando a ligação de GTPDS.
Figura 3B - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina funciona comoum agonista inverso de receptores CB1 utilizando a atividade do adenilatociclase.
Figura 3C - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina funciona co-mo um agonista inverso de receptores CB1 utilizando a fosforilação deMAPK.
Figura 3D - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina bloqueia, deforma eficiente, o crescimento de neurito mediado pelo agonista em célulasNeurais 2A e que a hemopressina sozinha é capaz de diminuir o crescimen-to basal de neuritos.
Figura 4 - ilustra que os receptores CB1 se expressam em um tecido sub-plantar de ratos.
Figura 5A - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina nas do-ses indicadas administradas oralmente na resposta hiperalgésica inflamátó-ria induzida por carragena.
Figura 5B - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina nas do-ses indicadas administradas por via intratecal, na resposta hiperalgésica in-flamatória induzida por carragena.
Figura 5C - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina ou AM251,nas mesmas doses administradas por via intraplantar, reduziu a hiperalgesiainduzida por carragena.
Figura 5D - ilustra um gráfico que mostra que a hemopressina diferente doantagonista-CB2 WIN55,212-3 reverteu eficazmente a hiperalgesia produzi-da pela administração intraplantar do antagonista-CB1 WIN55,212-2.
Figura 6 - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina à sensibili-dade dolorosa de ratos avaliados no teste de dor.
Figura 7A - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina em ativi-dade motora espontânea e hipnoses com fenobarbital. Observa-se a fre-qüência de perambulação (locomoção).
Figura 7B - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina em ativi-dade motora espontânea e hipnoses com fenobarbital. Observa-se a fre-quência de elevação.
Figura 7C - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina em ativi-dade motora espontânea e hipnoses com fenobarbital. Observa-se o períodode tempo para perda do reflexo do lado direito.
Figura 7D - ilustra um gráfico que mostra o efeito da hemopressina em ativi-dade motora espontânea e hipnoses com fenobarbital. Observa-se a dura-ção do tempo de sono.
Figura 8 - ilustra um gráfico que mostra que um fragmento da hemopressina(NFKF) é suficiente para bloquear a hiperalgesia e a inflamação mediada por Cg.
Figuras 9A. 9B. 9C, 9D. 9E. 9F. 9G, 9H. 91. 9J - São fotos gue mostram aimuno-histoquímica no cérebro dos ratos e que a hemopressina pode ocorrernaturalmente nos neurônios de áreas diferentes do cérebro de ratos.
Definições
Na presente invenção, deve-se compreender que (i) SR141716significa o nome oficial do Rimonabanto, também indicado como "SR", (ii)(PVNFKFLSH) ou (HP) corresponde à hemopressina, (iii) (CTL) significacontrole e (iv) (SP) é um peptídeo desordenado.
Breve Descrição da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêuticaque compreende um ingrediente ativo endógeno que atua como antagonistae/ ou agonista inverso de um receptor acoplado à proteína G e um veículofarmaceuticamente aceitável.
Preferencialmente, tal ingrediente ativo endógeno é a Hemo-pressina ou um fragmento de hemopressina ou uma imitação ou derivado damesma, indicado como PVNFKFLSH, que apresenta propriedades hiperal-gésicas.
Uma composição farmacêutica preferível contém cerca de 0,01 aaproximadamente 20,00 microgramas de Hemopressina1 preferencialmentede aproximadamente 0,01 a cerca de 10,00 microgramas, em relação aopeso total da composição.
O veículo farmaceuticamente aceitável é preferencialmente umasolução estéril isosmótica com a mesma pressão osmótica de uma soluçãoisotônica de sangue. É o caso da solução salina, que contém 0,9% de clore-to de sódio em água destilada a cada 100 ml de solução, ou uma soluçãoque compreende solução salina tamponada com fosfato contendo 80 g deNaCI, 2 g de KCI, 14 g de Na2HPO4 e 2.4 g de KH2PO4 para cada 1 L de á-gua destilada estéril. Entretanto, outros veículos podem ser utilizados desdeque sejam compatíveis com o ingrediente ativo.
O receptor acoplado à proteína G pode ser um receptor canabi-noide, como um receptor canabinoide CB1.
A presente invenção também refere-se ao uso da hemopressinano preparo de uma composição farmacêutica como definido acima para otratamento de inflamações e/ ou hiperalgesia de forma preventiva ou "com-bativa".
A presente invenção também refere-se ao uso da hemopressinano preparo de uma composição farmacêutica como definido acima para otratamento de distúrbios alimentares; especialmente a obesidade, de formapreventiva ou "combativa".
A presente invenção também refere-se a um método para tratarinflamações e/ ou hiperalgesia de forma preventiva ou "combativa", consis-tindo na administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêuti-ca, como definido acima, em um indivíduo que necessita de tal tratamento. Adose preferida varia de 0,05 pg de ativo/peso corporal/dia a 50 pg de ati-vo/peso corporal/dia.
A presente invenção também refere-se a um método para o tra-tamento de distúrbios alimentares, especialmente a obesidade, de formapreventiva ou "combativa", que consiste na administração de uma quantida-de eficaz da composição farmacêutica, como definido acima, em um indiví-duo que necessita de tal tratamento. A dose preferida varia de 0,05 pg deativo/peso corporal/dia a 50 pg de ativo/peso corporal/dia.
As opções de vias preferidas de administração incluem via oral,intramuscular, intraplantar, tópica, intraperiotoneal, intravenosa, intratecal.
Descrição Detalhada da Invenção
Os peptídeos funcionam enrum grande número de processosfisiológicos e patofisiológicos, inclusive na regulação da alimentação e dopeso corporal, na ingestão e retenção de fluidos, na dor, ansiedade, memó-ria, ritmos circadianos e ciclos de sono/ despertar, e em vias de recompensa.Ao todo, há centenas de peptídeos que foram detectados no cérebro e emoutros tecidos, embora apenas uma fração deles possua funções biológicasconhecidas. A atividade biológica dos peptídeos normalmente é mediada porreceptores acoplados à proteína G1 ou em alguns casos, por receptores liga-dos a enzimas (como o receptor de insulina). Como há um grande númerode receptores órfãos acoplados à proteína G1 é provável que haja muitospeptídeos biológicos relevantes com funções ainda não descobertas.
A fim de identificar os Iigantes endógenos moduladores da ativi-dade do receptor CB1, foram utilizados os anticorpos com especificidadeconformacional recentemente caracterizados contra os receptores CB1(Gupta e outros, 2007) para examinar Iigantes endógenos. Foi examinadoum grupo de peptídeos isolados do tecido adiposo de ratos e do cérebro deratos, empregando-se o método descrito no pedido de patente BR 0301511-4 que emprega peptidases inativas para capturar supostos peptídeos bioati-vos de homogenatos de tecidos. Descobriu-se que, dentre todos os peptí-deos testados, apenas um, a hemopressina (PVNFKFLSH), conseguiu dimi-nuir o reconhecimento pelo anticorpo; e a identificação da hemopressinacomo peptídeo modulador do receptor CB1 pode ser observada na figura 1A.
Na figura 1A, as membranas estriatais (5pg/poço) foram tratadascom 1 μΜ de vários peptídeos e apenas a hemopressina (PVNFKFLSH) con-seguiu diminuir o reconhecimento pelo anticorpo.
Na figura 1B, as membranas estriatais (5pg/peso) tratadas com1μΜ, Hu-210 sem controle (CTL) ou com hemopressina (HP), RimonabantoSR141716 (SR), um peptídeo desordenado (SP) mostram que, como esseanticorpo é sensível ao estado de ativação, examinou-se o efeito da hemo-pressina no aumento induzido pelo agonista na ligação do anticorpo.SR141716 (Rimonabanto) foi utilizado como controle do antagonista do re-ceptor CB1. Descobriu-se que o aumento induzido pelo agonista no reco-nhecimento do anticorpo pode ser significativamente bloqueado tanto pelahemopressina como pelo SR141716, sugerindo que a hemopressina secomporta de forma semelhante ao SR141716 e representa um antagonistade receptores CB1.
Na figura 1C, foram descritas membranas estriatais (5pg/well)tratadas com peptídeos de hemopressina truncados de modo terminal-C eexaminados com ELISA utilizando anticorpo receptor anti-CB1. Foi examina-da a relação da estrutura-atividade da hemopressina utilizando-se peptídeosque são truncados de modo terminal-C. Descobriu-se que a eliminação de 4aminoácidos do terminal-C não afeta o reconhecimento do receptor CB1,sugerindo a exigência de 5 aminoácidos de termina!-N para essa atividade.
As análises das figuras 1A, 1B e 1C sugerem que a hemopressi-na representa um antagonista endógeno do receptor CB1.
Em seguida, foi examinada a seletividade da hemopressina parareceptores CB1. Para isso, foram utilizados os anticorpos sensíveis à con-formação a receptores opioides μ e δ , receptores adrenérgicos a2A e β2, re-ceptores angiotensina Il tipo 1 e tipo 2 e receptores canabinoides CB2. En-quanto todos esses anticorpos apresentaram seletividade conformacionalinduzida pelo agonista, a hemopressina não foi capaz de modular o reco-nhecimento do anticorpo a nenhum desses receptores, com exceção dosreceptores CB1. Na primeira tabela a seguir, fica claro que o anti-CB1 espe-cífico conformacional foi utilizado para examinar a capacidade da hemopres-sina em modular a atividade de CB1 em células SKNSH; o peptídeo desor-denado não demonstrou nenhum efeito ao receptor CB1. É possível identifi-car, na segunda tabela, a especificidade da hemopressina para o receptorCB1 na célula SKNSH, que foi testada utilizando-se vários anticorpos con-formacionais. A hemopressina age somente no receptor CB1, assim, pareceque a hemopressina é altamente seletiva para receptores CB1.<table>table see original document page 13</column></row><table>
Portanto, o único modo de isolar supostos Iigantes em combina-ção com uma análise baseada em um anticorpo específico conformacional éútil na identificação de novos Iigantes de GPCR.
Como a hemopressina apresentou seletividade do receptor CB1e comportamento antagonista semelhante ao SR141716, um antagonistaaltamente seletivo de receptores canabinoides CB1; foi examinado se a he-mopressina conseguiu deslocar a ligação SR141716 para receptores CB1.Descobriu-se que a hemopressina é capaz de deslocar a ligação[3H]SR141716 de receptores CB1 com alta atração, de forma idêntica aoSR141716, enquanto que um peptídeo desordenado não consegue. Os re-sultados podem ser observados na figura 2A onde as membranas estriatais(10 pg) foram incubadas com 3nM de [3H]SR141716 na ausência ou pre-sença de diferentes doses (0-1 μΜ) de hemopressina, SR141716 ou peptí-deo desordenado e na análise da ligação do Iigante realizada conforme des-crito (Gomes e outros, 2003).
Em seguida, examinou-se a capacidade de a hemopressina blo-quear a sinalização do receptor CB1. Descobriu-se que a hemopressina écapaz de bloquear o aumento mediado pelo agonista (Hu-210) na ligação deGTPDS com membranas estriatais de potência semelhante ao SR141716,como pode ser observado na Figura 2B, onde as Membranas Estriatais (10pg) foram sujeitas à análise da ligação de GTPDS utilizando-se diferentesconcentrações (0-1μΜ) de Hu-210, hemopressina, SR141716 ou diferentesconcentrações de Hu-210 na ausência ou presença de 10 pM de hemopres-sina ou SR141716 conforme descrito (Gomes e outros, 2003; Unterwald eoutros, 1999).
Descobriu-se também que a hemopressina é capaz de bloqueardiminuições mediadas por agonistas em níveis de cAMP com uma potênciasemelhante ao SR141716, como pode ser visto na figura 2C, onde as mem-branas estriatais (10 pg) foram sujeitas a uma análise do adenilato ciclaseutilizando-se diferentes concentrações (0-1μΜ) de Hu-210, hemopressina,SR141716 ou diferentes concentrações de Hu-210 na ausência ou presençade 10 pM de hemopressina ou SR141716 conforme descrito (Gomes e ou-tros, 2003; Unterwald e outros., 1999).
Como a ativação do receptor CB1 leva a aumentos nos níveis deERK1/2 fosforilada, também se examinou se a hemopressina poderia blo-quear a fosforilação de ERK1/2 mediada por agonistas. Descobriu-se que ahemopressina é capaz de bloquear o aumento mediado por Hu-210 nos ní-veis de fosfo ERK1/2 de forma semelhante ao SR141716, como pode servisto na figura 2D, onde as células HEK-293 expressando receptores CB1marcados por indicadores foram tratadas por 5 minutos com 100 nM de Hu-210 na ausência ou presença de 10pM de SR141716 ou hemopressina eníveis de MAP quinase fosforilada determinados como descrito (Gomes eoutros, 2003); 1-controle, 2-Hu-210, 3-SR141716, 4-hemopressina, 5-Hu+SR, 6-Hu+hemopressina. Valores obtidos na ausência de tratamentocom medicamentos foram considerados como 100%.
As análises das figuras 2A, 2B, 2C e 2D mostram resultados quedemonstram que a hemopressina liga e funciona de modo semelhante aoantagonista do receptor CB1 sintético altamente seletivo, o SR141716; querepresenta um antagonista endógeno de receptores canabinoides CB1.
Em estudos que examinam o efeito da hemopressina na sinali-zação, notou-se que a hemopressina, na ausência do agonista levou a dimi-nuições na sinalização sugerindo que a hemopressina poderia funcionar co-mo um agonista inverso. Isso foi melhor explorado utilizando-se a ligação deGTPDS, a atividade do adenilato ciclase e a fosforilação de MAPK. Em to-dos os casos, foi possível observar que a hemopressina, de forma seme-lhante ao SR141716, causa diminuições na sinalização abaixo dos níveisbasais. Isso pode ser claramente observado nas figuras 3A, 3B e 3C, ondeas membranas estriatais (10pg) foram sujeitas a uma análise da ligação deGTPnS (na figura 3A) ou a uma análise do adenilato ciclase (na figura 3B)utilizando-se 1μΜ de Hu-210, hemopressina ou SR141716 conforme descri-to (Gomes e outros, 2003; Unterwald e outros, 1999). Na figura 3C, célulasHEK-293 expressando receptores CB1 marcados por indicadores foram tra-tadas por 5 minutos com 100 nM de Hu-210, 10μΜ de SR141716 ou hemo-pressina e níveis de MAP quinase fosforilada determinados como descrito(Gomes e outros, 2003).
Como demonstrado anteriormente, a ativação mediada por ago-nistas de receptores CB1 leva à indução do crescimento de neuritos em cé-lulas Neurais 2A (Jordan e outros, 2004; He e outros, 2005). Essa análisefuncional foi utilizada como resultado da atividade do receptor CB1 e exami-nou-se" se a hemopressina"e capaz cie bloquear esse efeito. Descobriu-seque, como o SR141716, a hemopressina bloqueia, de forma eficiente, ocrescimento de neuritos mediado por agonistas em células Neurais 2A (da-dos não mostrados) e que a hemopressina sozinha é capaz de diminuir ocrescimento basal de neuritos, como pode ser observado na figura 3D, ondecélulas Neurais 2A expressando, de forma endógena, receptores CB1 foramtratadas por 16 horas com 100 nM de Hu-210, 10 μΜ de SR141716 ou he-mopressina e a extensão de neuritos foi determinada conforme descrito (Hee outros, 2005). Valores obtidos na ausência de tratamento com medicamen-tos foram considerados como 100%.
Portanto, a hemopressina, como o SR141716, age como agonis-ta inverso de receptores CB1.
Em seguida, foram utilizados modelos in vivo de hiperalgesiapara examinar a atividade antagônica da hemopressina. Para isso, foi utili-zada a análise de pressão nas patas para testar a hiperalgesia induzida porcarragena-(Cg). Nesse modelo, a hemopressina por si só não possui açãoanti-hiperalgésica (Dale e outros, 2005). Primeiramente, mostrou-se que re-ceptores CB1 estavam presentes no tecido subplantar dos ratos, como podeser observado na figura 4.
Na figura 4, os receptores CB1 se expressam no tecido subplan-tar de ratos. A fração enriquecida da membrana (10 pg) obtida do tecidosubplantar de ratos Wistar foi sujeita à análise Western blot, utilizando-sediluição de 1:500 do antissoro de anti-CB1 (Proteimax Biotechnology S/SLTDA, Cotia, SP, Brasil) e diluição de 1:10,000 de anticoelho IgG secundárioda fosfotase alcalina. As reações foram desenvolvidas utilizando-se 1 etapade NBT/BCIP (Pierce). Resultados semelhantes foram obtidos em todos ostrês experimentos independentes.
Ainda no teste in vivo, o limiar de dor foi avaliado antes (IM) e 3horas após a hiperalgesia ter sido produzida pela administração via intra-plantar de 0,1 ml de solução salina estéril contendo carragena (200 μg/pata;A, B e C) ou WIN55,212-2 (WIN; 10 pg/pata; D) na pata traseira direita. Ahemopressina (10 pg/pata ou conforme indicado), AM251 (10 pg/pata) e/ ouWIN55.212-3 (10 pg/pata; WIN-3) foram administradas concomitantemente acarragena ou WIN55,212-2.
Descobriu-se que a hemopressina, nas doses indicadas adminis-tradas oralmente (Figura 5A) ou por via intratecal (Figura 5B), conseguiu blo-quear, de forma eficiente, a hiperalgesia induzida por carragena-(Cg).
Em seguida, descobriu-se que a injeção intraplantar de hemo-pressina (10 pg/pata) bloqueou essa dor inflamatória da mesma forma que oantagonista de CB1 e AM251 (10 pg/pata) administrados via intraplantar re-duziram a hiperalgesia induzida pela carragena (Figura 5C). Surpreenden-temente, a administração intraplantar do agonista do receptor CBiWIN55,212-2 (10 pg/pata) causa hiperalgesia semelhante a carragena (Figu-ra 5D), que é revertida pela hemopressina e não pelo antagonista do CB2WIN55.212-3 (Figura 5D). A injeção intraperitoneal de hemopressina (1 ou10 pg) teve um efeito antinociceptivo notável no modelo de nocicepção vis-ceral induzido por ácido acético nos ratos, como pode ser observado na figu-ra 6. Na figura 6, o teste de dor foi realizado em ratos, com base em um pro-cedimento descrito previamente (Koster e outros, 1959). Contorções abdo-minais resultantes da injeção intraperitoneal de 0,6% (v/v) de ácido acético(Merck, Darmstadt, Alemanha), a uma dosagem de 60 mg/kg por peso cor-poral, são contrações dos músculos abdominais juntamente com o estira-mento dos membros traseiros. O número de contorções abdominais foi con-tado cumulativamente por um período de 20 minutos após a injeção do ácidoacético. A hemopressina (1 ou 10 pg/0,5 mL de solução salina/ animal) foiinjetada via intraperitoneal 1 hora antes da administração do ácido acético. Aatividade antinociceptiva foi expressa como a redução do número de contor-ções abdominais entre animais tratados com o veículo e com hemopressina.
A administração intraperitoneal de hemopressina (10 pg/animal)nem prejudicou a atividade motora e nem alterou o metabolismo hepáticorelacionado ao tempo de sono causado por pentobarbital, indicando a au-sência de anormalidades motoras ou sedativas que poderiam representarsua ação antinociceptiva (Figuras 7A, 7B, 7C e 7D).
Efeito da hemopressina na atividade motora espontânea e emhipnoses com pentobarbital. Possíveis mudanças na atividade motora pro-vocadas pela hemopressina foram investigadas em um campo aberto (Broa-dhurst, 1960). Contadores manuais foram utilizados para registrar (figura 7A)a freqüência de perambulação (locomoção) (número de pavimentos acessa-dos) e (figura 7B) a freqüência de elevação (número de vezes em que o a-nimal permaneceu em pé apoiando-se nas patas traseiras). Cada animal foiindividualmente colocado no centro do campo aberto e os parâmetros com-portamentais foram registrados durante 3 minutos. O campo aberto foi Iava-do com álcool (5%) antes que os animais fossem colocados nele, a fim deevitar possíveis efeitos tendenciosos devido a sinais de odor deixados poroutros indivíduos anteriores. Esse teste foi aplicado 1 hora após a hemo-pressina ter sido injetada via intraperitoneal (10 |jg/0.5 mL de solução salina/animal). A tolerância metabólica à antinocicepção induzida pela hemopressi-na no período de sono induzido por pentobarbital foi determinada após ahemopressina ter sido injetada via intraperitoneal (10 pg/0,5 mL de soluçãosalina/ animal). Os ratos receberam uma dose única equivalente a 45 mg/kg,via intraperitoneal, de pentobarbital sódico (Cristália®, Brasil). O período detempo (figura 7C) para perder o reflexo do lado direito ou (figura 7D) a dura-ção do período de sono, definido como o período desde a perda do reflexodo lado direito até sua volta, foram registrados conforme indicado anterior-mente (Brigatte e outros, 2001).
Isso, aliado ao fato de que a hemopressina é capaz de exibirpropriedades anti-hiperalgésicas quando administrada oralmente, gera umabase tentadora para desenvolver novos analgésicos baseados na hemo-pressina.
A figura 8 mostra que um fragmento de hemopressina (NFKF)foi suficiente para bloquear a hiperalgesia mediada por Cg. A administraçãointraplantar de WIN55.212-2 induziu a hiperalgesia de forma semelhante àcarragena e é confirmada na figura 5D (a administração intraplantar de he-mopressina (Hp; 10-20 pg/animal) bloqueou a hiperalgesia induzida por i.pl. Cg).
Portanto, a hemopressina possui maior potencial terapêutico so-bre compostos já conhecidos, produzindo anti-hiperalgesia, seja administra-da de forma sistêmica ou localmente.
Investigou-se o caminho envolvido na atividade anti-hiperalgésica da hemopressina ao examinar-se o papel dos canais de K+.Para isso, foi utilizada uma variedade de inibidores de canais de K+ (comobloqueador de glibenclamida-a de canal de K+ sensível a ATP, bloqueado-res seletivos de apamina ou charybdotoxina de canais de K+ ativados porCa2+ de grande ou pequena condução, respectivamente, e bloqueadores de4-aminopiridina ou tetraetilamônio de canais de K+ dependentes de volta-gem) em doses que foram eficazes em inibir os efeitos pré-juncionais iri vivoda morfina em nervos sensoriais periféricos e os efeitos antinociceptivos damorfina no teste de formalina . Descobriu-se que a administração intraplantarde inibidores de canais de K+ ativados por Ca2+ de pequena condução, masnão canais de K+ dependentes de voltagem, reduziu significativamente oefeito da hemopressina na hiperalgesia induzida por Cg. Nenhum dos com-postos, por si só, interferiram na hiperalgesia induzida por Cg. Esses dadossugerem que a hemopressina exibe seus efeitos anti-hiperalgésicos opondo-se ao receptor CB1 e bloqueando os canais de K+ ativados por Ca2+ de pe-quena condução. [Os canais de K+ recentemente foram indicados como a-gentes terapêuticos para modulação da dor, pois um grande número de sub-tipos de canais de K+ estão envolvidos na modulação de estímulos nocivos].Estudos mostram que agonistas a muitos GPCRs, inclusive receptores opi-oides, abrem canais de K+ e isso leva à antinocicepção. Além disso, de-monstrou-se que os efeitos anti-hiperalgésicos desses Iigantes estão rela-cionados aos canais de K+ sensíveis a ATP. Um conjunto distinto de canaisde K+ é ativado pela atividade do receptor CB1 e bloqueado pela hemopres-sina, sugerindo ser um alvo distinto para a modulação de inflamação.
A presente invenção mostra que a hemopressina é um peptídeoendógeno antagonista de receptores canabinoides CB1. Os Iigantes endó-genos do receptor CB1 identificados até agora são baseados em lipídeos.Embora a modulação de receptores CB1 por peptídeos tenha sido sugeridaindiretamente por estudos funcionais, a identificação de tais Iigantes foi elu-siva até agora. A hemopressina é um Iigante peptídico de receptores cana-binoides CB1. A hemopressina é um peptídeo curto derivado da cadeia-p dehemoglobina.
A hemopressina foi isolada originalmente devido à sua ligação auma oligopeptidase inativa, a partir de uma fração enriquecida de peptídeosobtida de homogenatos de cérebros de ratos (Rioli e outros, 2003). Para es-tabelecer que a hemopressina existe como um peptídeo nativo in vivo, foirealizada uma análise espectrométrica da massa de frações de cérebros deratos obtidas por micro-ondas para minimizar proteólises post-mortem nãoespecíficas (Che FY, Lim J, Pan H, Biswas R, Fricker LD. Mol Cell Proteo-mics. 2005 Sep; 4(9):1391-405;LC/MS/MS; Heimann AS, Favarato MH, Goz-zo FC1 Rioli V, Carreno FR1 Eberlin MN1 Ferro ES, Krege JH1 Krieger JE.Physiol Genomics. 2005 Jan 20;20(2): 173-82). Foi possível identificar trêsnovos peptídeos contendo hemopressina: VDPVNFKFLSH (massa =1302,684), RVDPVNFKFLSH (massa =1458,758) e VDPVNFKFL (massa =1078,593). Esses peptídeos são derivados da cadeia-a de hemoglobina. Aimuno-histoquímica no cérebro dos ratos também sugeriu que a hemopres-sina pode ocorrer naturalmente nos neurônios de áreas distintas dos cére-bros de ratos, como pode ser observado na figura 9, onde ratos Wistar ma-chos pesando 150-200g foram adquiridos do alojamento de animais do Insti-tuto de Ciências Biomédicas (ICB/USP, Sao Paulo) e mantidos com água ealimento ad Iibitum (à vontade) em um ciclo de luz/ escuridão de 12/12h. Osratos foram anestesiados (10 mg de xilazina [Bayer, São Paulo]/ 5mg de ke-tamina [Virbac, São Paulo, Brasil] para 100g de peso, via intraperitoneal).Então, os ratos foram molhados com 50ml de 0,9% de NaCI contendo100U/ml de heparina e, em seguida, com 60ml de uma solução fixadora con-tendo 3,75% de acroleína, 4% de paraformaldeído (PFA) em 0,1 M de tam-pão de fosfato com pH 7.,4 (PB) e 400ml de 4% de PFA em PB. O cérebrofoi dissecado e pós-fixado por imersão em 4% de PFA em PB 1h a 4 0C. Se-ções coronais (30pm de espessura) do cérebro foram obtidas em um vibra-tome; durante a divisão os pedaços foram mantidos em PB gelado. As se-ções do cérebro foram então tratadas com 1% de borohidreto de sódio emPB por 30 minutos, para bloquear os grupos de aldeídos livres. Após váriaslavagens em PB, as seções foram incubadas em 0.3% de H2O2 em PB, parabloquear a peroxidase endógena, e em seguida, houve lavagem. As seçõesforam incubadas em 6% de albumina de soro bovino (BSA) e 5% de soronormal de cabra (NGS) em 0.1 M de solução salina tris-tamponada com pH7,4 (TBS). Então, as fatias do cérebro foram incubadas com anti-hemopressina de antissoro de ratos primária (Proteimax Biotechnology S/SLTDA, Cotia, SP, Brasil) diluída a 1:500 em TBS contendo 3% de NGS e0,3% de triton X100 a 4 0C por 18 horas. Experimentos de controle (I e J)foram conduzidos de forma semelhante após a absorção do antissoro deanti-hemopressina em PB 6h a 4 0C com o peptídeo de hemopressina (1mg/ml). Então, as fatias do cérebro foram lavadas e incubadas por 2 horas àtemperatura ambiente com anticoelho IgG de cabra com biotina (Sigma, Co)diluída a 1:100 em TBS contendo 1% de BSA. Após a incubação, as seçõesforam lavadas em TBS contendo 1% de BSA e incubadas por 1 hora comstreptavidina-biotina-peroxidase (kit ABC, Laboratórios Vector). As seçõesforam lavadas com TBS contendo 1% de BSA e incubadas em biotina-tiramina-peroxidase, reincubadas em ABC. Após a etapa de lavagem, a pe-roxidase foi desenvolvida utilizando-se 0,05% de 5',5' diaminobenzidina e0,03% de H2O2 em TBS. As seções foram montadas em lâminas de vidrodesidratadas em etanol graduado, tendo sua gordura removida em xileno esendo cobertas por lâmina. AeB, MOp, área motora primária; C e D, MA,núcleo pré-óptico magnocelular; EeF, FS1 fundo do striatum; GeH, ARH1núcleo arcado do hipotálamo. A, C, E, G e H, 40x de ampliação. B, D, F, I eJ, 400x de ampliação da área dentro do quadrado.
Considerados juntos, esses dados sugerem que os peptídeoscontendo hemopressina são gerados in vivo e representam um novo conjun-to de neuropeptídeos com atividade do receptor CBi.
A presente invenção refere-se a um peptídeo com atividade deagonista inverso de receptores canabinoides CBi. Embora a modulação dosreceptores CBi por peptídeos tenha sido sugerida indiretamente por estudosfuncionais, a identificação de tais Iigantes foi elusiva até agora e os Iigantesendógenos do receptor CBi identificados até agora são baseados em lipí-deos. A descoberta de que a hemopressina representa o primeiro peptídeonatural com atividade de agonista inverso de GPCR é animadora. O únicooutro caso de antagonista natural é o da proteína relacionada à cutia quefunciona como um antagonista do receptor MC4 (Breit e outros, 2006 = JBiol Chem. 2006 Dec 8;281(49):37447-56). Trata-se da primeira documenta-ção de um peptídeo que ocorre naturalmente com inquestionável atividadeagonista inversa sobre um GPCR. Portanto, a hemopressina possui maiorpotencial terapêutico sobre compostos já conhecidos, produzindo anti-hiperalgesia quando administrada de forma sistêmica ou localmente. Alémdisso, a eficácia oral da hemopressina a torna uma forte candidata à novaterapia para dor em um futuro próximo.
Em uma composição farmacêutica da presente invenção, o in-grediente ativo endógeno é a Hemopressina ou um fragmento ou derivadoou imitação da hemopressina. Todas essas formas mostram um antagonistade CB1 e efeitos de agonistas reversos, bem como a hemopressina.
Formas mais curtas da hemopressina, como os peptídeosPVNFKF e PVNFKFL, bem como o peptídeo amidado, também mostram oantagonista de CB1 e os efeitos de agonistas reversos, de acordo com atabela 2 a seguir:
<table>table see original document page 22</column></row><table>
Para explorar esses resultados, uma curva de respostas às do-ses de HU210, HU210 mais hemopressina e de hemopressina sozinha foianalisada, mostrando que a hemopressina não é apenas um antagonista,mas também um agonista inverso do receptor CB1, como pode ser observa-do na figura 7, onde as células SKNSH foram tratadas com doses indicadasde cada Iigante e examinadas com antissoro de CB1 por ELISA conformedescrito em Métodos. Dados de células tratadas com o veículo foram consi-derados como 100%. Na curva de Hu210+Hp, 1 pM de Hp foi acrescentadoa todas as doses de Hu210.
Com relação ao método para tratar distúrbios alimentares abor-dado pela presente invenção, é necessário notar ele apresenta uma melho-ria em comparação com os medicamentos já conhecidos, como o rimona-banto. Como se sabe, o rimonabanto está sendo desenvolvido como um an-tagonista do receptor CB1 para o tratamento da obesidade e da síndromemetabólica. Cada vez mais, seus efeitos de longo prazo parecem ser media-dos perifericamente, com a diminuição mediada centralmente do consumode alimentos sendo transitória. A hemopressina, composto peptídico utiliza-do na invenção, não deve apresentar penetração no sistema nervoso centrale nem os indesejáveis efeitos centrais do rimonabanto, fazendo com que aHemopressina seja uma abordagem terapêutica muito interessante (particu-larmente com sua atividade oral).
Embora a presente invenção e suas vantagens tenham sidodescritas detalhadamente, é necessário compreender que várias mudanças,substituições e alterações poderão ser feitas sem se afastar do cerne e doescopo da invenção conforme definido pelas reivindicações apensas. Alémdisso, o escopo do presente pedido não pretende limitar-se às concretiza-ções específicas do processo, máquina, fabricação, composição da matéria,meios, métodos e etapas descritas no relatório descritivo. Como um técnicono assunto apreciará, de imediato, a revelação da presente invenção; osprocessos, a composição da matéria, os meios, métodos e etapas, atual-mente presentes ou a serem desenvolvidos mais tarde que produzam, subs-tancialmente, o mesmo resultado que as concretizações correspondentesaqui descritas poderão ser utilizados de acordo com a presente invenção.Consequentemente, as reivindicações apenas devem ser incluídas no esco-po.
Claims (21)
1. Composição farmacêutica que compreende um ingredienteativo endógeno que atua como antagonista e/ ou agonista inverso do recep-tor acoplado à proteína G e um veículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que dito ingrediente ativo endógeno é a Hemo-pressina ou um fragmento ou derivado ou imitação da mesma.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que a Hemopressina é identificada como PVNFK-FLSH.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a Hemopressina apresenta propriedadeshiperalgésicas.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizada pelo fato de que a Hemopressina apresenta propriedadeshiperalgésicas.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a Hemopressina apresenta propriedadesde distúrbios alimentares.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, compreendendo cerca de 0,01 a aproximadamente 20,00 microgramas de Hemopressina em relação ao peso total da composição.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7compreendendo cerca de 0,01 a aproximadamente 10,00 microgramas deHemopressina em relação ao peso total da composição.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é umasolução estéril isosmótica.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato de que a solução estéril isosmótica é selecionadadentre uma solução estéril contendo 0,9 g de cloreto de sódio (NaCI) emágua a cada 100 ml da solução ou uma solução estéril contendo soluçãosalina tamponada com fosfato contendo 80g de NaCI1 2 g de KCI1 14 g deNa2HPO4, 2,4 g de KH2PO4 para cada 1 litro de água.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o receptor acoplado à proteína G é um recep-tor canabinoide.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato de que dito receptor canabinoide é o receptor cana-binoide CB1.
13. Uso de hemopressina caracterizado pelo fato de ser parapreparar uma composição farmacêutica conforme definida em qualquer umadas reivindicações 1 a 12 para o tratamento de inflamações e/ ou hiperalge-sia e/ ou distúrbios alimentares de forma preventiva ou "combativa".
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que a composição é anti-hiperalgésica.
15. Método para tratar inflamações e/ ou hiperalgesia de formapreventiva ou "combativa" que compreende a administração de uma quanti-dade eficaz da composição farmacêutica conforme definida em qualqueruma das reivindicações 1 a 12 em um indivíduo que necessita de tal trata-mento.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pe-lo fato de que a composição é administrada em uma dosagem que varia de-0,05 |jg de ativo/peso corporal/dia a 20 |jg de ativo/peso corporal/dia.
17. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracteri-zado pelo fato de que a via de administração pode ser oral, intramuscular,intraplantar, tópica, intraperiotoneal, intravenosa, intratecal.
18. Método para tratar distúrbios alimentares de forma preventi-va ou "combativa" que compreende a administração de uma quantidade efi-caz da composição farmacêutica conforme definida em qualquer reivindica-ções 1 a 12 em um indivíduo que necessita de tal tratamento.
19. Método de acordo com a reivindicação 18 caracterizado pelofato de que a composição é administrada em uma dosagem que varia de-0,05 |jg de ativo/peso corporal/dia a 20 pg de ativo/peso corporal/dia.
20. Método de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracteri-zado pelo fato de que a via de administração pode ser oral, intramuscular,intraplantar, tópica, intraperiotoneal, intravenosa, intratecal.
21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pe-lo fato de que o distúrbio alimentar é a obesidade.
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