BRPI0902825A2 - processos para a sìntese da agomelatina - Google Patents

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Jean-Pierre Lecouve
Nicolas Bragnier
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Servier Lab
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Abstract

PROCESSOS PARA A SìNTESE DA AGOMELATINA. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSPARA A SÍNTESE DA AGOMELATINA".
A presente invenção refere-se a um novo processo para a sínte-se industrial da agomelatina ou A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, defórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
A agomelatina, ou A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida tem pro-priedades farmacológicas valiosas.
Ela tem de fato a característica dupla de ser, por um lado umagonista dos receptores do sistema melatoninérgico e, por outro lado, umantagonista do receptor 5-HT2C. Essas propriedades proporcionam a mes-ma com atividade no sistema nervoso central e, mais especialmente, para otratamento da depressão maior, distúrbios afetivos sazonais, distúrbios dosono, patologias cardiovasculares, patologias do sistema digestivo, insônia efadiga devido ao "jet-lag", distúrbios do apetite e obesidade.
A agomelatina, a preparação da mesma e o uso da mesma emprodutos terapêuticos foram descritos nas especificações das Patentes Eu-ropéias EP O 447 285 e EP 1 564 202.
Em vista do valor farmacêutico deste composto, foi importanteser capaz de produzir o mesmo com a utilização de um processo efetivo desíntese industrial, que pudesse ser transferido com facilidade para a escalaindustrial e que proporcionasse a agomelatina em um bom rendimento ecom pureza excelente.
A especificação da Patente EP 0 447 285 descreve a produçãoda agomelatina em oito etapas se iniciando a partir de 7-metóxi-1-tetralona,em um rendimento médio de menos do que 30%.
Na especificação da Patente EP 1 564 202, desenvolveu-se umavia de síntese nova, muito mais efetiva e industrializável em somente quatroetapas a partir de 7-metóxi-1-tetralona, que torna possível a obtenção daagomelatina de uma maneira de alta capacidade de reprodução em umaforma cristalina bem definida.
No entanto, a procura com relação a novas vias de síntese, es-pecialmente se iniciando a partir de materiais de partidas que fossem menosdispendiosos do que a 7-metóxi-1-tetralona, ainda é atualmente relevante.
O requerente continuou a sua investigação e desenvolveu umnovo processo para a síntese da agomelatina a partir de 7-metóxi-1-naftol:este novo material de partida tem a vantagem de ser simples e obtido comfacilidade em grandes quantidades com um custo menor. O 7-metóxi-1-naftolalem disso também tem a vantagem de ter um sistema de anel de naftalenoem sua estrutura, o que impede a inclusão de uma etapa de aromatizaçãona síntese, uma etapa que é sempre problemática a partir de um ponto devista industrial.
Este novo processo além do mais, torna possível a obtenção daagomelatina de maneira que possa ser reproduzida e sem necessitar deuma purificação laboriosa, com uma pureza que seja compatível com o usoda mesma como um ingrediente farmacêutico ativo.
Mais especificamente, a presente invenção se refere a um pro-cesso para a síntese industrial do composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
cujo processo é caracterizado em que ele é reagido com 7-metóxi-1-naftolde fórmula (II):
<formula>formula see original document page 3</formula>
com o qual ele é condensado na presença de paládio depois de converter afunção hidróxi em um grupo de substituição tal como um grupo de halogênio,tosilato ou sulfonato de tri-fluorometano, o composto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R representa o grupo -C-NH2 ou
<formula>formula see original document page 4</formula>
nas quais R1 e R2, que podem ser o mesmo ou serem diferentes, represen-tam cada um, um grupo de (C1-C6) alquila linear ou ramificada, ou R1 e R2juntos formam uma cadeia de (C2-C3) alquileno e o anel formado pode serfundido com um grupo fenila,
para dar o composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R é como definido anteriormente aqui, neste pedido de patente, queé submetido à hidrogenação catalítica para dar o composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual R é como definido anteriormente aqui, neste pedido de patente,que é submetido à hidrólise com uma base ou um ácido, ou a um sistema deagente de redução binário/ácido para dar o composto de fórmula (VI) ou osal de cloridrato do mesmo:
<formula>formula see original document page 4</formula>
que é submetido sucessivamente a ação do acetato de sódio e em seguidaao anidrido acético, para dar o composto de fórmula (I), que é isolado naforma de um sólido.
O composto de fórmula (III) de acordo com o processo da inven-ção é de preferência um composto de ftalimida, de mais preferência N-vinilftalimida. Vantajosamente, o composto de fórmula (III) também é umaacrilamida.
A condensação de acordo com a invenção do composto de fór-mula (III) para ser obtido o composto da formula (IV) é executada de formavantajosa com a utilização de paládio tetraquis(trifenilfosfina); a reação éexecutada de preferência em refluxo de tolueno.
A hidrogenação do composto de fórmula (IV) no composto defórmula (V) é de preferência executada com a utilização de paládio sobrecarbono. Mais especialmente paládio sobre carbono com um conteúdo mí-nimo de paládio de 5%.
De uma maneira vantajosa, a hidrólise do composto de fórmula(V) é executada de preferência com a utilização de um sistema binário deagente de redução/ácido tal como, por exemplo, NaBH4 e em seguida ácidoacético ou, quando R representar um grupo C(0)NH2, a conversão do com-posto de fórmula (V) no composto de fórmula (VI) é executada de preferên-cia com a utilização de uma base, tal como, por exemplo, NaOBr ou NaOCI.
Este processo é especialmente valioso pelas seguintes razões:
- ele torna possível a obtenção do composto de fórmula (I) emuma escala industrial em excelentes rendimentos, se iniciando a partir de ummaterial de partida simples e de baixo custo;
- as condições de operação selecionadas de acordo com a in-venção permitem o controle completo da "regioseletividade" durante o aco-plamento com o composto de formula (III);
- ele torna possível evitar uma reação de aromatização devido aque o sistema de anel de naftaleno está presente no substrato de partida;
- finalmente, o composto da formila (I) obtido tem, de uma ma-neira que pode ser reproduzida, as características de forma cristalina descri-ta na especificação da Patente EP 1 564 202.
Os compostos de fórmula (IV) obtidos de acordo com o processoda invenção são novos e úteis como intermediários para a síntese da ago-melatina, na qual eles são submetidos a uma reação de redução, em segui-da a uma reação de hidrólise e em seguida a uma reação de acoplamentocom o anidrido acético.
Os exemplos abaixo, aqui, neste pedido de patente ilustram ainvenção sem limitar a mesma de qualquer maneira.
Exemplo 1 :N-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etil]acetamida
Etapa A: 7-Metóxi-1-naftil tri-fluorometanossulfonato
Em um reator, 2,7 g de 7-metóxi-1-naftol, 1,1 equivalente de ani-drido trifílico e 1,1 equivalentede 2,6-di-terc-butil-4-metil-piridina são introdu-zidos dentro de diclorometano (45 ml). A mistura é aquecida em refluxo du-rante 12 horas e em seguida filtrada, e os líquidos são lavados com 1N solu-ção de HCI e em seguida com uma solução saturada de NaCI. A fase orgâ-nica é evaporada e o resíduo obtido é purificado através de cromatografiasobre sílica-gel (eluente: CH2CI2/metilciclo-hexano 1/9) para dar o produtodo titulo na forma de um óleo em um rendimento de 91 % e com uma purezaquímica de mais do que 99 %.
Etapa B: 2-[2-(7-Metóxi-1-naftil)etenil]-1 H-isoindola-1.3(2H)-diona
Em um reator, 2 g do composto obtido na Etapa A, 2 equivalentede N-vinilftalimida, 1,25 equivalente de di-isopropiletilamina e 0,05 equivalen-te de paládio tetraquis(tri-fenilfosfina) são introduzidos dentro de tolueno eaquecidos em refluxo. A reação é continuada em refluxo durante 12 horas eem seguida a mistura de reação é resfriada para a temperatura ambiente.Acetato de etila é adicionado, e em seguida lavagens com água e solução1N HCI são executadas. Depois da remoção dos solventes por evaporação,o resíduo obtido é purificado através de cromatografia sobre sílica-gel (elu-ente: diclorometano/heptano 1/1, e em seguida diclorometano) para dar oproduto do titulo em um rendimento de 80 % and com uma pureza químicade mais do que 95 %.
Ponto de fusão: 146°C
Etapa C: 2-[2-(7-Metóxi-1 -naftil)etil]-1 H-isoindola-1,3(2H)-diona
Em um reator, 2 g do composto obtido na Etapa B e 1 g de 5 %paládio - sobre carbono são introduzidos dentro de uma mistura de meta-nol/THF 1/2 mistura sob pressão de hidrogênio e em temperatura ambiente.Depois de reagir durante 8 horas, a mistura de reação é filtrada. Depois daremoção dos solventes por evaporação, o produto do titulo é obtido quantita-tivamente com uma pureza química de 95 %.
Ponto de fusão: 154°C
Etapa D: 2-(7-Metóxi-1-naftil)etanamina
Em um reator, 1 g do composto obtido na Etapa C e 5 equivalen-te de NaBH4 são introduzidos dentro de uma mistura de 2-propanol/água-6/1, e a mistura é agitada em temperatura ambiente. Ácido acético (0,2 equi-valente) é em seguida adicionado e a mistura de reação é aquecida a 80°Cdurante 8 horas. Depois da remoção dos solventes por evaporação e da co-evaporação da água com tolueno, o resíduo bruto obtido é usado diretamen-te na reação de acetilação sem outra purificação.
Etapa E: N-r2-(7-Metóxi-1-nafti0etil1acetamida
Em um reator, 5 g do composto obtido na Etapa D e 2 g de ace-tato de sódio são introduzidos dentro de etanol. A mistura é agitada, 2,3 g deanidrido acético são em seguida adicionados, a mistura de reação é aqueci-da até o refluxo e 20 ml de água são adicionados. A mistura de reação dei-xada retornar à temperatura ambiente e o precipitado obtido é removido a-través de filtragem e lavado com uma mistura de etanol/água 35/65 para daro produto do titulo em um rendi emento de 80 % durante as duas Etapas D e
Ee com uma pureza química de mais do que 99 %.
Ponto de fusão: 108°C
Etapa D: 2-(7-Metóxi-1-naftil)etanamina
Em um reator, 1 g do composto obtido na Etapa C e 5 equivalen-te de NaBH4 são introduzidos dentro de uma mistura de 2-propanol/água-6/1, e a mistura é agitada em temperatura ambiente. Ácido acético (0,2 equi-valente) é em seguida adicionado e a mistura de reação é aquecida a 80°Cdurante 8 horas. Depois da remoção dos solventes por evaporação e da co-evaporação da água com tolueno, o resíduo bruto obtido é usado diretamen-te na reação de acetilação sem outra purificação.
Etapa E: N-í2-(7-Metóxi-1-naftil)etil1acetamida
Em um reator, 5 g do composto obtido na Etapa D e 2 g de ace-tato de sódio são introduzidos dentro de etanol. A mistura é agitada, 2,3 g deanidrido acético são em seguida adicionados, a mistura de reação é aqueci-da até o refluxo e 20 ml de água são adicionados. A mistura de reação dei-xada retornar à temperatura ambiente e o precipitado obtido é removido a-través de filtragem e lavado com uma mistura de etanol/água 35/65 para daro produto do titulo em um rendimento de 80 % durante as duas Etapas DeEe com uma pureza química de mais do que 99 %.
Ponto de fusão: 108°C
Exemplo 2: A/-f2-(7-Metóxi-1-naftil)etinacetamida
Etapa A: 3-(7-Metóxi-1-naftil)-2-propenamida
Uma solução do composto obtido na Etapa A do Exemplo 1(12,1 g) em 80 ml de DMF é desgasificado através de borbulhamento comnitrogênio durante 10 minutos a 20°C. À solução resultante são sucessiva-mente adicionados trietilamina (6,6 ml), acrilamida (5I.6 g), hidrato de neocu-proína (454 mg) e Pd(OAc)2 (445 mg).
A mistura é aquecida durante 1 hora a 100°C e em seguida dei-xada esfriar para 20°C. Depois da diluição com AcOEt (100 ml) e em segui-da a adição de uma solução saturada de NH4CI, as fases são separadas. Afase orgânica é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo diluído emAcOEt (50 ml). O precipitado é filtrado para dar o produto do titulo na formade um pó.
Etapa B: 3-(7-Metóxi-1-naftiQpropanamida
0,12 g de 5 % Pd/C (50 % molhado) são adicionados a uma so-lução do composto obtido na Etapa A (0,5 g) em um mistura de MeOH (6,5mL) / THF (6,5 ml). A mistura é purgada com nitrogênio e em seguida comhidrogênio antes de ser aquecida para 50°C sob pressão atmosférica duran-te 1 hora. A suspensão é em seguida filtrada sobre Celite e o filtro é lavadocom uma mistura de MeOH (5 ml) / THF (5 ml). Os líquidos são concentra-dos sob pressão reduzida para dar o produto do titulo na forma de um sólidoque é diretamente incluído na etapa que se segue sem outra purificação.
Etapa C:Cloridrato de 2-(7-Metóxi-1-nafti0etanamina
Di-acetato de iodosobenzeno (0,88 g) é adicionado a uma solu-ção de água (3 ml) / acetonitrila (3 ml). Depois de agitação durante 10 minu-tos a 20°C, o composto obtido na Etapa B (500 mg) é adicionado em por-ções e em seguida a mistura é deixada em 20°C durante 2 horas. Depoisque o material de partida tenha sido Consumidoi a acetonitrüa é removidaatravés de destilação sob pressão reduzida. O resíduo é tomado em H20(10 ml) e em seguida tratado com uma solução concentrada de concentradaHCI (0,4 ml). Depois da filtragem, o precipitado obtido é lavado com acetatode etila e em seguida seco em um forno para dar o produto do titulo.
Ponto de fusão: 243°CEtapa D : N-í2-(7-Metóxi-1-naftil)etil1acetamida
Em um reator, 5 g do composto obtido na Etapa C e 2 g de ace-tato de sódio são introduzidos dentro de etanol. A mistura é agitada, 2,3 g deanidrido acético são em seguida adicionados, a mistura de reação é aqueci-da até o refluxo e 20 ml de água são adicionados. A mistura de reação édeixada voltar para a temperatura ambiente e o precipitado obtido é removi-do através de filtragem e lavado com uma mistura de etanol/água 35/65 paradar o produto do titulo.
Ponto de fusão: 108°CExemplo 3: Determinação da forma cristalina do composto N-í2-(7-metóxi-1-naftila)etil1acetamida obtida nos Exemplos 1 e 2.
Determinação, por meio de diagrama de difração de raios X so-bre pó, da forma cristalina dos compostos de A/-[2-(7-metóxi-1-naftila)etil]acetamida, obtidos no Exemplos 1 e 2.
A forma cristalina do composto obtido nos Exemplos 1e 2 é ca-racterizada pelo diagrama de difração de raios X sobre pó, que se segue,medido com a utilização de um difratômetro Siemens D5005 (anticátodo decobre) e expressa em termos de distancia interplanos d, ângulo 2 teta deBragg, e intensidade relativa (expressa como uma percentagem com relaçãoà linha mais intensa).
<table>table see original document page 9</column></row><table>

Claims (11)

1. Processo para a síntese industrial do composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 10</formula>cujo processo é caracterizado em que é reagido o 7-metóxi-1-naftol de fór-mula (II):<formula>formula see original document page 10</formula>com o qual ele é condensado na presença de paládio depois de converter afunção hidróxi em um grupo de substituição tal como um grupo de halogênio,tosilato ou sulfonato de tri-fluorometano, o composto de fórmula (III):CH2=CH-R (III),na qual R representa o grupo <formula>formula see original document page 10</formula>nas quais R1 e R2, que podem ser o mesmo ou serem diferentes, represen-tam, cada um, um grupo de (C1-C6) alquila linear ou ramificada, ou R1 e R2juntos formam uma cadeia de (C2-C3) alquileno e o anel formado pode serfundido com um grupo fenila,para dar o composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 10</formula>na qual R é como definido anteriormente aqui, neste pedido de patente, queé submetido à hidrogenação catalítica para dar o composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 11</formula> na qual R é como definido anteriormente aqui, neste pedido de patente,que é submetido à hidrólise com uma base ou um ácido, ou a um sistemabinário de agente de redução /ácido para dar o composto de fórmula (VI) ouo sal de cloridrato do mesmo: <formula>formula see original document page 11</formula> que é submetido sucessivamente a ação do acetato de sódio e em seguidaao anidrido acético, para dar o composto de fórmula (I), que é isolado naforma de um sólido.
2. Processo para a síntese do composto de fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado em que o composto de fórmula (III)é a N-vinilftalimida.
3. Processo para a síntese do composto de fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado em que o composto de fórmula (III)é a acrilamida.
4. Processo para a síntese do composto de fórmula (I), de acor-do com a reivindicação 1, caracterizado em que a condensação do compos-to de fórmula (III) p-ara ser obtido o composto de fórmula (IV) é executadacom a utilização de paládio tetraquis(trifenilfosfina).
5. Composto de fórmula (IV) como definido na reivindicação 1,para ser usado como intermediário na síntese da agomelatina.
6. Uso do composto de fórmula (IV) como definido na reivindica-ção 5, na síntese da agomelatina.
7. Uso do composto de fórmula (II) como definido na reivindica-ção 1, na síntese da agomelatina.
8. Uso do composto de fórmula (V) como definido na reivindica-ção 1, na síntese da agomelatina.
9. Processo para a síntese da agomelatina de acordo com a rei-vindicação Ii se iniciando a partir de um composto de fórmula (!V), caracteri-zado em que o composto de fórmula (IV) é obtido através do processo desíntese de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
10. Processo para a síntese da agomelatina de acordo com areivindicação 1, se iniciando a partir de um composto de fórmula (V), carac-terizado em que o composto de fórmula (V) é obtido através do processo desíntese de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
11. Processo para a síntese da agomelatina de acordo com areivindicação 1, se iniciando a partir de um composto de fórmula (VI), carac-terizado em que o composto de fórmula (VI) é obtido através do processo desíntese de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4.
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