BRPI0903000A2 - equipamento e processo para aplicação de pulsos elétricos de alta voltagem para a técnica de eletroquimioterapia por eletroporação no tratamento de neoplasias - Google Patents

Abstract

EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA APLICAçãO DE PULSOS ELéTRICOS DE ALTA VOLTAGEM PARA A TéCNICA DE ELETROQUIMIOTERAPIA POR ELETROPORAçãO NO TRATAMENTO DE NEOPLASIAS O equipamento dessa patente corresponde a gerador de corrente elétrica de alta voltagem (1), da ordem de 1000 Volts, a ser fornecida em pulsos seqúências por tempo milesimal de segundo, em ondas elétricas quadradas, a ser utilizado na terapia de neoplasias (2). A aplicação dos pulsos elétricos se dá pela colocação de eletrodo, com diversos condutores, que tocarão ou penetrarão no tecido tumoral (3). O paciente deverá receber previamente fármacos quimioterápicos. Tendo sido colocado o eletrodo no tecido tumoral, os pulsos elétricos são disparados. Os pulsos devem ser emitidos em freqúência conhecida de forma previamente determinada. O eletrodo deve ser deslocado sobre a superficie tumoral de maneira que toda a área da neoplasia seja abrangida pela emissão dos pulsos elétricos. A cada pulso elétrico emitido cria-se o fenómeno da eletroporação no qual há desestabilização da membrana das células entre os campos elétricos, criando poros hidrofilicos nas membranas celulares, o que permite a entrada do quimioterápico no citoplasma para provocar morte tumoral. A eletroporação não ocasiona alterações no pH tecidual nem tão pouco eletrólise do tecido, sendo inócuo sem o quimioterápico prévio.

Description

"EQUIPAMENTO E PROCESSO PARA APLICAÇÃO DE PULSOSELÉTRICOS DE ALTA VOLTAGEM PARA A TÉCNICA DEELETROQUIMIOTERAPIA POR ELETROPORAÇÃO NO TRATAMENTO DENEOPLASIAS"

A presente patente refere-se a inédito processo e equipamento para otratamento de neoplasias pela aplicação de pulsos elétricos de alta voltagem, emcurtíssimo tempo, para criação do fenômeno de eletroporação pelo qual quimioterápicospreviamente aplicados penetram nas células tumorais e as destroem. O processo deeletroquimioterapia realizado a partir do desenvolvimento desse equipamento passa aser uma técnica inovadora no tratamento de tumores, apresentando ineditismo quando aeficácia e praticamente ausência dos efeitos indesejáveis da quimioterapia tradicional. Oequipamento, assim como a técnica, tem concepção inovadora seguindo o conceitocontemporâneo de aumento de eficácia, redução de custos dos tratamentos, redução deefeitos colaterais, redução do tempo das seções de tratamento. E orientado pelos maismodernos preceitos de engenharia e conhecimentos médicos de forma a criar reais eimensas vantagens de cunho técnico, econômico e de bem estar do paciente.

ESTADO DA TÉCNICA

O câncer assola a humanidade levando à morte em muitas ocasiões. Diversassão as formas de tratamento disponíveis na medicina como a cirurgia excisional, aradioterapia, a eletroterapia ou eletrólise monopolar, a imunoterapia, a quimioterapia;todas com maior ou menor efetividade assim como limitações e efeitos não desejadossobre o paciente.

A eletroterapia consiste na técnica de inserção de agulhas e ou aplicação deplacas condutoras sobre a superfície tumoral do paciente e a aplicação de correnteelétrica de baixa intensidade, da ordem de 10 volts, por período de horas. A passagemda corrente elétrica no tecido vivo, tumoral ou não, provoca intensa alteração do pHtecidual, elevando-o no cátodo e baixando-o no ânodo, fato que provoca intensasalterações e por fim morte celular. Se houver a aplicação de quimioterápicosconjuntamente à aplicação da corrente elétrica ocorre efeito potencializador e échamada de eletroquimioterapia monopolar por alguns pesquisadores (PI0601668).

Esse processo conhecido pela ciência provoca a morte celular por hidrólise, destruindotecidos saudáveis ou neoplásicos, dependendo de onde a corrente elétrica for aplicada.Como os efeitos são dependentes do pólo elétrico da cada eletrodo, o resultado obtidopode variar intensamente se o cátodo for alterado para o ânodo, de forma intencional ouacidental. No mesmo sentido a corrente é de baixa intensidade, para evitar a elevaçãoacentuada da temperatura, o que demanda uma aplicação extremamente longa, durandopor vezes horas, que leva a extremo desconforto do paciente. A passagem da correnteelétrica por período amplo tende a corroer as agulhas de implantação no tecido vivo,gerando produtos que podem ser deletérios à saúde.. Além desses fatos a eletroterapiaassociada à quimioterapia, pode funcionar isoladamente, assim como as drogasquimioterápicos aplicadas, também tem ação se aplicadas sem a corrente elétrica,provocando os mesmos efeitos colaterais já descritos para cada um dos fármacosconhecidos.

Esse pedido de patente se baseia no princípio da eletroporação que em nadacorresponde à eletroterapia simples ou associada à quimioterapia. Eletroporação é umtermo usado para descrever a abertura, artificialmente, de poros em células oumembranas, por elevação da voltagem através da membrana celular causada pelaaplicação de campos elétricos. A aplicação de pulsos elétricos sobre uma escala detempo de microsegundo a milisegundo é suficiente para produzir essa elevação dopotencial transmembrana (CHEN, C. et al. Membrane electroporation theories: areview. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006).

O fenômeno da eletroporaçãoprovoca a indução de poros não seletivos na membrana celular, de forma transitória ereversível, sem afetar a viabilidade da célula (CIRIAL, H. C.; LOPEZ, D. S. Laelectroquimioterapia: uma nueva alternativa terapêutica em Ia oncologia. Ver CubanaOncol, v.17, n.3, p. 188-194, 2001), podendo ser utilizada para a introdução de drogas,DNA, anticorpos e plasmídeos dentro da célula (CHEN, C. et al. Membraneelectroporation theories: a review. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006). Nessecontexto surge a eletroquimioterapia, em 1987, por estudos de M. Okino que se utilizado fenômeno da eletroporação para a penetração do quimioterápico nas célulascausando a morte do tecido tumoral. Eletroquimioterapia é, portanto a combinação daadministração de agentes antineoplásicos e da aplicação localizada de pulsos elétricosem tumores in vivo (LEBAR, M. A. et al. Optimisation of pulse parameters in vitro forin vivo electroquemotherapy. Anticancer Res, v.22, p. 1731-1736, 2002), aumentando aconcentração intracelular da droga antitumoral e por conseqüência sua toxicidadecelular (SERSA, G. et al. Electrochemotherapy of tumours. Radiol Oncol, v.40, p.163-174, 2006).

Um dos maiores problemas no tratamento do câncer é aplicar a quantidadesuficiente de droga para ter efeito citotóxico efetivo (SERSA, G. et al.Electrochemotherapy with cisplatin: potentiation of local cisplatin antitumoureffectiveness by application of electric pulses in câncer patients. European Journal ofCâncer, v.34, n.8, p.1213-1218, 1998). Isso é alcançado com a técnica daeletroporação que promove a passagem de agentes químicos para dentro da célulaatravés do uso de pulsos elétricos (HORIUCHI, A. et al. Enhancement of anti-tumoureffect of bleomycin by low-voltage in vivo electroporation: a study of human uterineleiomyosarcomas in nude mice. Int J Câncer, v.88, p.640-644, 2000). O fenômeno daeletroporação para o transporte de drogas através da membrana celular provoca aindução de poros não seletivos na membrana, de forma transitória e reversível, semafetar a viabilidade celular, com o conseqüente aumento da permeabilidade. Essatécnica permite a entrada mais eficiente na célula de drogas citotóxicas que não sedifundem com facilidade através da membrana celular devido sua complexidadeestrutural ou seu peso molecular; aumentando desta forma sua toxicidade e redução nasdoses de aplicação (CIRIAL, H. C.; LÓPEZ, D. S. La electroquimioterapia: uma nuevaalternativa terapêutica em Ia oncologia. Ver Cubana Oncol, v.17, n.3, p. 188-194, 2001).

De acordo com Miklavicic e Kotnik (MIKLAVCIC, D.; KOTNIK, T.Eletroporation for electrochemotherapy and gene therapy. BioelectromagneticMedicine, New York, p.637-656, 2004), uma exposição do tecido suficientemente fortea um campo elétrico, conduz a uma formação de poros hidrofílicos, em que os lipídeossão reorientados de maneira que suas cabeças hidrofílicas fiquem enfrentando os poros,enquanto suas caudas hidrofóbicas permaneçam escondidas dentro da membrana. Aeletroporação induz a uma desorganização da bicamada de lipídeo do extrato córneopresente na membrana celular (DUJARDIN, N. et al. In vivo assessment of skinelectroporation using square wave pulses. Journal of Controlled Release, v.79, p.219-227, 2002).

As células tumorais são mais sensíveis a variações em suas microestruturas doque as células dos tecidos sãos. Quando a corrente é aplicada diretamente ao tumor acomposição iônica das células, o fluido ao redor das células cancerosas e o conteúdo deágua das mesmas são consideravelmente alterados, tendo como conseqüência oaumento da difusão das moléculas de água com correntes elétricas (TELLO, M. et al. Ouso da corrente elétrica no tratamento do câncer. Porto Alegre: EDPUCRS, 2004.p.77-83, 2004.), surgindo assim os poros hidrofílicos (CHEN, C. et al. Membraneelectroporation theories: a review. Med Biol Eng Comput, v.44, p.5-14, 2006 ). Sendoassim, a eletroporação facilita o transporte da droga através da membrana celular pormoléculas pouco ou não permeáveis e também, de preferência, drogas hidrofílicas(SERSA, G. et ai. Electrochemotherapy of tumours. Radiol Oncol, v.40, p. 163-174,2006).

A aplicação dos pulsos elétricos aos tecidos induz transitória e reversívelredução no fluxo do sangue no local da aplicação destes. A restauração do fluxosangüíneo no tecido normal é muito mais rápida do que nos tumores, fato esse que fazcom que ocorra um represamento da droga no tecido tumoral, fornecendo mais tempopara a ação do quimioterápico. Adicionalmente, este fenômeno impede o sangramentodo tecido, sendo importante em situações de tumores hemorrágicos (SERSA, G. et al.Electrochemotherapy of tumours. Radiol Oncol, v.40, p. 163-174, 2006 ).

Segundo Miyazaki et al (MIYAZAKI, S. et al. Possible involvement ofantitumor immunity in the eradication of colon 26 induced by low-voltageelectrochemotherapy with bleomycin. Surg Today, v.33, p.39-44, 2003 ), aeletroquimioterapia aumenta a resposta imune aos tumores e a infiltração de célulasinflamatórias nos nódulos tumorais tratados com pulsos elétricos e quimioterápico.Baseado neste fenômeno é possível que um mecanismo imune esteja envolvido naregressão do tumor após o tratamento com eletroquimioterapia.

A base física química do tratamento permite dizer que a terapia será eficazindependentemente da histologia do tumor (GIARDINO, R. et al. Electrochemotherapya novel approach to the treatment of metastatic nodules on the skin and subcutaneoustissues. Biomedicine e Pharmacotherapy, v.60, p.458-462, 2006). Para o sucesso daeletroquimioterapia são necessários basicamente dois fatores: (i) efetiva distribuição dadroga citotóxica em doses apropriadas no tumor e (ii) permeabilização da grandemaioria das células tumorais (SATKAUSKAS, S. et al. Effetiviness of tumorelectrochemotherapy as a function of electric pulse strength and duration.Bioelectrochemistry, v.65, p.105-111, 2005). O sucesso da eletroquimioterapiadepende de uma ótima concentração da droga antineoplásica dentro do tumor durante aaplicação do pulso elétrico (AMINKOV, B.; MANOV, V. Electrochemotherapy - Anovel method of treatment of malignant tumours in dog. Bulgarian Journal ofVeterinary Medicine, v.7, n.4, p.209-213, 2004).

Segundo Gothelf, Mir e Gehl (GOTHELF, A.; MIR, L. M.; GEHL, J.Electrochemotherapy: results of câncer treatment using enhanced delivery of bleomicinby electroporation. Câncer Treatment Reviews, v.29, p.371-387, 2003) no tratamentocom eletroquimioterapia, o antineoplásico pode ser administrado por via intravenosa ouinjeção intratumoral. A dose intravenosa administrada é similar às doses usadas notratamento convencional de quimioterapia em superfície corpórea (m2), já a doseintratumoral é usualmente baseada no volume do tumor em cm3, sendo menor que adose intravenosa.

Os instrumentos para realização da eletroquimioterapia consistem em umgerador de pulsos elétricos e eletrodos para distribuição destes. O gerador regula o tipode onda, a freqüência do pulso e a intensidade do campo elétrico, tendo como principalobjetivo gerar campos elétricos controlados. Já os eletrodos, devem delimitar a áreatumoral, realizando uma distribuição instantânea do pulso elétrico no campodelimitado, o que permite uma grande variedade de voltagem, permitindo alcançar eregular o número de pulsos e duração destes (SPUGNINI, E. P.; CITRO, G.;PORRELLO, A. Rational design of new electrodes for electrochemotherapy. Jorn ExpClin Câncer Res, v.24, n.2, p.245-254, 2005).

Os tipos de ondas mais comumente utilizadas na eletroquimioterapia são:exponencial monofásica, monofásica retangular ou quadrada, bifásico retangular erajadas de pulsos bifásicos (SPUGNINI, E. P.; CITRO, G.; PORRELLO, A. Rationaldesign of new electrodes for electrochemotherapy. Jorn Exp Clin Câncer Res, v.24,n.2, p.245-254, 2005).

O tamanho e o tipo dos eletrodos devem ser usados baseados na intensidade docampo elétrico, na característica das lesões tumorais, no tipo de onda e na freqüênciadesejada (SPUGNINI, E. P.; CITRO, G.; PORRELLO, A. Rational design of newelectrodes for electrochemotherapy. Jorn Exp CIin Câncer Res, v.24, n.2, p.245-254,2005). A quantidade dos pulsos elétricos é dada pela seguinte equação: Q (J) = V2 χ T(4.2 R), onde Q é a freqüência em jaules, V é a voltagem, R é a resistência em ohms eT é a duração do período em segundos. Conseqüentemente, em termos de freqüênciagerada, uma eletroporação de 1,000 V/ cm por 100 microsegundos é equivalente a 25V/ cm por 160 microsegundos (1 pulso por 160 microsegundos ou 2 pulsos por 80microsegundos) (HORIUCHI, A. et al. Enhancement of anti-tumour effect ofbleomycin by low-voltage in vivo electroporation: a study of human uterineleiomyosarcomas in nude mice. Int J Câncer, v.88, p.640-644, 2000).

A utilização isolada de pulsos elétricos não produz efeito sobre odesenvolvimento do tumor, é necessário combinar pulsos elétricos juntamente comdrogas quimioterápicas (MIR, L. M. Therapeutic perspectives of in vivo cellelectropermeabilization. Bioelectrochemistry, v.53, p. 1-10, 2000).

Os resultados da eletroquimioterapia são variáveis, na combinação combleomicina intralesional, foi observada resposta completa em 98% dos casos decarcinoma de célula basal, 81% em metástases de melanoma e 80% para sarcoma decélulas escamosas, tendo um total de 90,9% de respostas completas. Nenhumacomplicação foi desenvolvida durante o tratamento e nenhum paciente queixou-se dedor aos pulsos elétricos, aonde foi administrado no local do tumor solução de lidocaína1% para evitar ou diminuir a dor secundária à injeção intralesional e a inserção dasagulhas do eletrodo no nódulo tumoral. As contrações musculares secundárias aospulsos elétricos foram bem toleradas (CUEVAS, S. R. et al. Electrochemotherapy inprimary and metastatic skin tumors: phase II trial using intralesional bleomycin.Archives of Medicai Res, v.32, p.273-276, 2001).

Por tratar-se de uma alternativa terapêutica recente, os trabalhos experimentaisestão sendo realizados com equipamentos específicos para eletroporação emlaboratório, utilizados para inclusão de DNA, anticorpos e plasmídeos dentro da célula,nos estudos de terapias gênicas e clonagens. Dessa forma, os eletrodos e a calibraçãodo equipamento foram adaptados ao uso em camundongos de experimentação eproduziram bons resultados. Após os extensos estudos laboratoriais e inicial utilizaçãoem pacientes oncológicos, houve limitações quanto à capacidade de adaptação dosaparelhos de eletroporação de experimentação para o uso clínico, no que diz respeito àconformação dos eletrodos, calibração da intensidade de corrente, tipo de onda, tempode duração e número de pulsos emitidos de forma a restringir drasticamente aaplicabilidade da técnica de eletroquimioterapia por eletroporação.

Nesse contexto, diversos pesquisadores da comunidade européia (ESOPE)uniram seus esforços e desenvolveram um protótipo para disseminação doconhecimento e aplicação da técnica, tendo sido inclusa no programa de saúde públicade alguns desses países. Atualmente, a terapia é utilizada na China e em muitos paísesda Europa, principalmente na França, Itália, Alemanha e Slovênia (TELLO, M. et al. Ouso da corrente elétrica no tratamento do câncer. Porto Alegre: EDPUCRS, 2004.p.77-83, 2004)

A despeito dos bons resultados obtidos, a técnica de eletroquimioterapia poreletroporação não é empregada no Brasil, por não existem aparelhos disponíveis o quemuito dificulta o acesso e novos conhecimentos a essa tão promissora alternativa detratamento em pacientes oncológicos.

Pelo exposto, o objetivo desse equipamento é fornecer pulsos elétricos de altaintensidade e curtíssimo tempo, capazes de criar o fenômeno de eletroporação, e quepermita ao quimioterápico sua ação celular. O aparelho é provido de eletrodos dediversas dimensões e formas, assim como o calibre de suas agulhas ou placas é variávelpara melhor acomodação à superfície tumoral.

Com intuito de tornar clara a visualização do equipamento e processo deeletroquimioterapia por eletroporação de alta voltagem no tratamento de tumores estãoanexadas ilustrações as quais se fazem referências para melhor elucidar adescriçãodetalhada que se segue:

A figura 1 representa o esquema elétrico do equipamento;

A figura 2 representa a perspectiva frontal do equpamento

A figura 3 representa o eletrodo inserido em nódulo tumoral.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

A eletroquimioterapia por eletroporação é uma técnica médica inovadora que trarábenefícios palpáveis aos pacientes em prazo de tempo bastante curto, mesmo paratumores antes sem alternativas terapêuticas viáveis.

A técnica é pouco invasiva, não necessita anestesia geral para sua aplicação, reduzdrasticamente a dose de quimioterápico aplicada reduzindo os efeitos indesejáveis.

Os pulsos elétricos são aplicados em frações de segundo o que reduz as seções deeletroquimioterapia a minutos.

A técnica não requer treinamento específico bastando a formação na área da saúdepara a operação. Não necessita internação por ser de baixa invasão e ser, praticamente,isento de efeitos colaterais, podendo ser utilizado em nível ambulatorial o que permiteque a técnica seja empregada até mesmo distante dos centros urbanos.

O manuseio do equipamento é bastante simples e seguro não ocorrendo o risco decontaminação por radiação como em outras técnicas.

O equipamento é extremamente portátil e leve, o que permite sua utilização fora decentros hospitalares, reduzindo drasticamente o custo dos tratamentos.

O aparelho é de simples construção permitindo um custo baixíssimo ao sistemamédico e por conseqüência ao paciente.

Praticamente não há manutenção havendo necessidade apenas da troca doseletrodos entre os pacientes por questões sanitárias.O equipamento é construído com fim específico eletroquimioterapia poreletroporação, com fim clínico, possuindo parâmetros controláveis e eletrodosespecíficos para perfeita utilização no tratamento de tumores.

Com o desenvolvimento do equipamento desse pedido de patente, aeletroquimioterapia por eletroporação passa a ser disponível no mercado nacional a umcusto muito baixo, podendo ser incorporada ao arsenal terapêutico oncológicobrasileiro.

DESCRIÇÃO DO EQUIPAMENTO

O equipamento desenvolvido consiste em uma fonte de corrente elétrica que éfornecida sob a forma de pulsos de 100 micro segundos cada, em uma freqüênciapreviamente determinada no aparelho, e em número de pulsos regulados segundo anecessidade de cada caso. O equipamento é alimentado por uma corrente elétrica de110 ou 220 volts e produz uma tensão de saída de 1000 volts (Fig.l). A energia elétricaé fornecida ao tecido tumoral por meio de eletrodos, de agulhas de aço inox ou placas,dispostas geometricamente, com espaçamento de até 10 mm entre o ânodo e o cátodo.

PROCEDIMENTOS DE MANUSEIO

Pela análise do paciente deve ser escolhido o eletrodo que melhor se adapte ascondições exigidas. Esse eletrodo deve ser acoplado no painel do equipamento pormeio de encaixe do um botão de pinos.

O pedal de disparo dos pulsos deve ser ligado ao aparelho através da adaptação docabo ao console central.

O equipamento (Fig. 2) deve ser ligado à rede de alimentação local, que pode ser110 ou 220 volts de maneira indistinta, por meio de tomada tradicional.

No painel frontal o equipamento deve ser ligado por pressão na chave identificada.A lâmpada LED se acenderá e um sinal sonoro será emitido.

Deve-se definir o número de pulsos a serem aplicados no tumor e isso se faz porpressão nos botões definidos no painel frontal. A cada escolha uma lâmpada LED seacenderá identificando o número escolhido.

O paciente deve receber o quimioterápico de escolha.

O eletrodo deve ser aplicado sobre o tumor (Fig. 3)e os pulsos elétricos devem serdisparados. Acender-se-á uma lâmpada LED durante a entrega de cada pulso assimcomo um sinal sonoro será emitido.

O eletrodo deverá ser deslocado e novos pulsos disparados para cobrir toda asuperfície tumoral.O equipamento deverá ser desligado por meio do botão de controle no painelfrontal.

O eletrodo deverá ser desconectado do console.

O equipamento deverá ter sua tomada removida da fonte de alimentação.

Claims (2)

1. - EQUIPAMENTO PARA APLICAÇÃO DE PULSOS ELÉTRICOS DEALTA VOLTAGEM PARA A TÉCNICA DE ELETROQUIMIOTERAPIA PORELETROPORAÇÃO NO TRATAMENTO DE NEOPLASIAS" caracterizado porgerador de corrente elétrica de alta voltagem, da ordem de 1000 volts, a ser fornecidaem pulsos seqüências por tempo milesimal de segundo em ondas elétricas quadradas, aser utilizado na terapia de neoplasias. A aplicação dos pulsos elétricos utiliza eletrodocom diversos condutores elétricos, em forma de agulhas ou placas, dispostos de maneirageométrica que tocarão ou penetrarão no tecido tumoral diretamente. Os condutoresestarão separados entre si por distância milimétrica e conectados por cabos condutoresdo eletrodo ao gerador de tensão. Os pulsos devem ser emitidos em freqüênciaconhecida e em número previamente determinado no aparelho. Cada pulso ocorre notempo de milésimos de segundo. As seqüências de pulsos serão determinadas pelooperador do equipamento de modo prévio e o disparo será feito por acionamento demecanismo específico.

2. - "PROCESSO PARA APLICAÇÃO DE PULSOS ELÉTRICOS DE ALTAVOLTAGEM PARA A TÉCNICA DE ELETROQUIMIOTERAPIA PORELETROPORAÇÃO NO TRATAMENTO DE NEOPLASIAS", caracterizado pelaseguinte seqüência de procedimentos principais:- Pela análise do paciente deve ser escolhido o eletrodo que melhor se adapte ascondições exigidas.- O eletrodo deve ser acoplado no painel do equipamento por meio de encaixe doum botão de pinos.- O pedal de disparo dos pulsos deve ser ligado ao aparelho através da adaptaçãodo cabo ao console central.- O equipamento deve ser ligado à rede de alimentação local, que pode ser 110 ou- 220 volts de maneira indistinta, por meio de tomada tradicional.- No painel frontal o equipamento deve ser ligado por pressão na chaveidentificada. A lâmpada LED se acenderá e um sinal sonoro será emitido.- Deve-se definir o número de pulsos a serem aplicados no tumor e isso se faz porpressão nos botões definidos no painel frontal. A cada escolha uma lâmpada LED seacenderá identificando o número escolhido- O paciente deve receber o quimioterápico de escolha.- O eletrodo deve ser aplicado sobre o tumor- Os pulsos elétricos devem ser disparados por acionamento do pedal.- O eletrodo deve ser deslocado e novos pulsos disparados para cobrir toda asuperfície tumoral.- Depois que toda superfície tumoral for coberta pelos pulsos elétricos o eletrododeve ser removido de maneira definitiva.- O equipamento deverá ser desligado por meio do botão de controle no painel.- O equipamento deverá ter sua tomada removida da fonte de alimentação.- O eletrodo deverá ser desconectado do console.