BRPI0903045A2 - processo para a sìntese de agomelatina - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A SINTESE DE AGOMELATINA. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese industrial do composto da fórmula (I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A SÍNTESE DE AGOMELATINA".
A presente invenção refere-se a um novo processo para a sínte-se industrial de agomelatina, ou A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, dafórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Agomelatina, ou A/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida, tem valio-sas propriedades farmacológicas.
Ela tem, de fato, a dupla característica de ser, por um lado, umagonista de receptores do sistema melatoninérgico e, por outro lado, umantagonista do receptor 5-HT2C- Estas propriedades a dotam de atividade nosistema nervoso central e, mais especialmente, no tratamento em adulto,distúrbio afetivo sazonal, distúrbios do sono, patologias cardiovasculares,patologias do sistema digestivo, insônia e fadiga de viagem ("jet-lag"), dis-túrbios de apetite e obesidade.
Agomelatina, sua preparação e seu uso em terapêuticos foramdescritos nas Patentes Européias EP 0.447.285 e EP 1.564.202.
Em vista do valor farmacêutico deste composto, tem sido impor-tante ser capaz de produzi-lo usando um processo de síntese industrial efi-caz que seja prontamente transferível para a escala industrial e que propor-cione agomelatina em um bom rendimento e com excelente pureza.
A patente EP 0.447.285 descreve a produção de agomelatinaem oito etapas, partindo de 7-metóxi-1-tetralona, em um rendimento médiode menos do que 30%.
Na patente EP 1.564.202, a depositante desenvolveu uma rotade síntese industrializável nova e muito mais eficaz em apenas quatro eta-pas, partindo de 7-metóxi-1-tetralona, que torna possível obter agomelatinade modo altamente reprodutível em uma forma cristalina bem-definida.Entretanto, a busca por novas rotas de síntese, especialmentepartindo de matérias de partida que sejam menos onerosas do que 7-metóxi-1-tetralona, ainda é atualmente relevante.
A depositante tem continuado suas investigações e desenvolveuum novo processo para a síntese de agomelatina partindo de 3-metoxiace-naftoquinona: este novo material de partida tem a vantagem de ser simples,prontamente obtenível em grandes quantidades a menos custo. Além disso,3-metoxiacenaftoquinona tem a vantagem de ter um sistema de anel de naf-taleno em sua estrutura, que evita a inclusão de uma etapa de aromatizaçãona síntese, uma etapa que é sempre problemática a partir de um ponto devista industrial. Este novo processo, além disso, torna possível obter agome-latina de modo reprodutível e sem requerer purificação trabalhosa, com umapureza que é compatível com seu uso como um ingrediente farmacêuticoativo.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um pro-cesso para a síntese industrial do composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
cujo processo é caracterizado pelo fato de que 3-metoxiace-naftoquinona da fórmula (II):
<formula>formula see original document page 3</formula>
é reagida na presença de uma base forte para produzir o com-posto da fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>o qual é submetido a aminação para produzir o composto dafórmula (IV):
<formula>formula see original document page 4</formula>
o qual é submetido à ação de um sistema de redução para pro-duzir o composto da fórmula (V):
<formula>formula see original document page 4</formula>
o qual é sucessivamente submetido à ação de acetato de sódioe depois anidrido acético para produzir o composto da fórmula (I), o qual éisolado na forma de um sólido.
O composto da fórmula (II) está acessível para aquele versadona técnica por meio de reações químicas convencionais e/ou reações quími-cas descritas na literatura.
De modo vantajoso, a conversão do composto da fórmula (II) nocomposto da fórmula (II) de acordo com a invenção é realizada usandoNaNH2, ((CH3)3-Si)2NLi (LiHMDS) ou ((CH3)3-Si)2NNa (NaHMDS).
A reação de aminação é de preferência realizada usando NH4CIe anidrido propilfosfônico.
Com o sistema de redução na conversão do composto da fórmu-la (IV) no composto da fórmula (V) de acordo com a invenção, de preferênciaé dada a LiAIH4 ou ao par BH3.THF/AICI3.
Este processo é especificamente valioso pelas razões a seguir:
- ele torna possível obter o composto da fórmula (I) em uma es-cala industrial em rendimentos excelentes, partindo de um material de parti-do simples, de baixo custo;
- ele torna possível evitar uma reação de aromatização porque osistema de anel de nafteno está presente no substrato de partida;
- finalmente, o composto da fórmula (I) obtido tem, de modo re-produtível, as características da forma cristalina descrita no relatório descriti-vo da patente EP 1564202.
O composto da fórmula (IV) obtido de acordo com o processo dainvenção é novo e útil como um intermediário na síntese de agomelatina, emque é submetido a uma reação de redução, depois a uma reação de aco-plamento com anidrido acético.
Os exemplos abaixo ilustram a invenção sem limitá-la de qual-quer modo.
Exemplo 1: A/-[2-(7-metóxi-1 -naftil)etil]acetamidaEtapa A: Ácido (7-metóxi-1-naftil)(oxo)acético
Em um reator, 4 mg de éter 18-coroa-6 e então 230 mg deNaNH2 são sucessivamente introduzidos em uma suspensão de 100 mg de3-metoxiacenaftoquinona em 1 ml de DMSO. A mistura é agitada por 30 mi-nutos à temperatura ambiente. Água (2 ml) é então adicionada, seguida porsolução de HCI a 2N (3 ml). Após duas extrações com acetato de etila, ossolventes são secos sobre Na2S04 e então evaporados para produzir o pro-duto do título na forma de um sólido amarelo em um rendimento de 88% ecom uma pureza química de mais do que 94%.
Ponto de fusão:_99°C
Etapa B: 2-(7-Metóxi-1 -naftil)-2-oxoacetamida
Em um reator, 1 g do composto obtido na etapa A é introduzidoem 30 ml de acetonitrila, e são adicionados então 4,39 g de anidrido propil-fosfônico e 438 mg de NH4CI e, ao final da adição, 3,8 ml de di-isopropil-amina à temperatura ambiente. A solução é agitada por 4 horas sob nitrogê-nio, os solventes são então evaporados, o resíduo é tomado em solução deNaCI aquosa saturada, e é realizada extração com acetato de etila. Os sol-ventes são então secos sobre Na2S04 e então evaporados para produzir oproduto do título na forma de um sólido laranja em um rendimento de 80% ecom uma pureza química de 90%.
Ponto de fusão: 112°CEtapa C: 2-(7-Metóxi-1-naftil)etanamina
480 mg do composto obtido na etapa B dissolvido em THF (20ml) são introduzidos em um reator, seguidos por 2 eq. de AICI3 e finalmente,de modo lento, 6 eq. de solução de BH3.THF, e a mistura da reação é agita-da por 2,5 horas. Água (12 ml) é então adicionada, seguida por 25 ml de so-lução de hidróxido de sódio a 1N junto com 800 mg de hidróxido de sódiosólido, e são realizadas três extrações com metil terc-butil éter (20 ml). Ossolventes são então secos sobre Na2S04 e então evaporados para produziro produto do título na forma de um óleo amarelo em um rendimento de 80%e com uma pureza química de 95%.
Etapa D: N-[2-(7-metóxi-1 -naftil)etil]acetamida
Em um reator, 5 g do composto obtido na etapa C e 2 g de ace-tato de sódio são introduzidos em etanol. A mistura é agitada, 2,3 g de ani-drido acético são então adicionados, a mistura da reação é aquecida ao re-fluxo e 20 ml de água são adicionados. A mistura da reação é deixada retor-nar à temperatura ambiente e o precipitado obtido é filtrado, lavado com umamistura 35/65 de etanol/água para produzir o produto do título em um rendi-mento de 80% com uma pureza química de 99%.
Ponto de fusão: 108°C
Exemplo 2: Determinação da forma cristalina do composto A/-[2-(7-metóxi-1-naftiQetillacetamida obtido no exemplo 1
O registro de dados foi realizado usando o difractômetro de altaresolução D8 da Bruker AXS com os parâmetros a seguir: uma faixa angularde 3° a 90° em termos de 20, uma etapa de 0,01° e 30 s por etapa. O pó deA/-[2-(7-metóxi-1-naftil)etil]acetamida obtido no exemplo 1 foi depositado so-bre um suporte de montagem de transmissão. A fonte de raio-X é um tubode cobre (A-CuKai = 1,54056 A). A montagem inclui um monocromador fron-tal (Ge(111) cristal) e um detector de estado sólido de energia definida(energy-resolved solid-state detector) (MXP-D1, Moxtec-SEPH). O compostoé bem cristalizado: a largura da linha à meia altura é da ordem de 0,07° emtermos de 29.
Os parâmetros a seguir foram assim determinados:- estrutura de cristal de célula unitária: monoclínica
- parâmetros de célula unitária: a = 20,0903 A, b = 9,3194 Á, c =15,4796 A, B = 108,667°
- grupo espacial: P2i/n
- número de moléculas na célula unitária: 8
- volume da célula unitária: Vcéwa unitária = 2746,752 A3
- densidade: d = 1,13 g/cm3.
Exemplo 3: Determinação, por meio do diagrama de difração de pó de raio-X. da forma cristalina do composto /V-r2-(7-metóxi-1-naftil)etillacetamidaobtida no exemplo 1
A forma cristalina do composto obtido no exemplo 1 é caracteri-zada pelo diagrama de difração de pó de raio-X a seguir, medido usando umdifratômetro D5005 Siemens (anticatodo de cobre) e expresso em termos dedistância interplanar d, ângulo de Bragg 2 teta, e intensidade relativa(expressa como uma porcentagem em relacao a linha mais intensa):
<table>table see original document page 7</column></row><table>

Claims (10)

1. Processo para a síntese industrial do composto da fórmula (I): <table>table see original document page 8</column></row><table>caracterizado pelo fato de que 3-metoxiacenaftoquinona da fórmula (II): <table>table see original document page 8</column></row><table>é reagida na presença de uma base forte para produzir o composto da fór-mula (III): <table>table see original document page 8</column></row><table>o qual é submetido à aminação para produzir o composto da fórmula (IV): <table>table see original document page 8</column></row><table>o qual é submetido à ação de um sistema de redução para produzir o com-posto da fórmula (V): <table>table see original document page 8</column></row><table>o qual é sucessivamente submetido à ação de acetato de sódio e então ani-drido acético para produzir o composto da fórmula (I), o qual é isolado naforma de um sólido.
2. Processo para a síntese do composto da fórmula (I) de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão do com-posto da fórmula (II) no composto da fórmula (III) é realizada usando NaNH2.
3. Processo para a síntese do composto da fórmula (I) de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a conversão do com-posto da fórmula (IV) no composto da fórmula (V) é realizada usando o parBH3.THF/AICI3.
4. Composto da fórmula (IV) como definido na reivindicação 1,para uso como um intermediário na síntese de agomelatina.
5. Uso de composto da fórmula (IV) como definido na reivindica-ção 4, na síntese de agomelatina.
6. Uso de composto da fórmula (II) como definido na reivindica-ção 1, na síntese de agomelatina.
7. Uso de composto da fórmula (III) como definido na reivindica-ção 1, na síntese de agomelatina.
8. Processo para a síntese de agomelatina de acordo com a rei-vindicação 1, partindo de um composto da fórmula (III), caracterizado pelofato de que o composto da fórmula (III) é obtido através do processo de sín-tese como definido na reivindicação 1 ou 2.
9. Processo para a síntese de agomelatina de acordo com a rei-vindicação 1, partindo de um composto da fórmula (IV), caracterizado pelofato de que o composto da fórmula (IV) é obtido através do processo de sín-tese como definido na reivindicação 1 ou 2.
10. Processo para a síntese de agomelatina de acordo com areivindicação 1, partindo de um composto da fórmula (V), caracterizado pelofato de que o composto da fórmula (V) é obtido através do processo de sín-tese como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
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