BRPI0903059A2

BRPI0903059A2 - dispositivos médicos com um revestimento de poliuretano antimicrobiano

Info

Publication number: BRPI0903059A2
Application number: BRPI0903059-0A
Authority: BR
Inventors: Juergen Koecher; Stefanie Eiden
Original assignee: Bayer Materialscience Ag
Priority date: 2008-04-08
Filing date: 2009-04-07
Publication date: 2010-05-25
Also published as: CA2661378A1; RU2009112752A; CN101554483A; EP2108389A1; JP2009247910A; AU2009201291A1; US20090252699A1; MX2009003622A; EP2108386A1

Abstract

DISPOSITIVOS MéDICOS COM UM REVESTIMENTO DE POLIURETANO ANTIMICROBIANO. A presente invenção refere-se a um dispositivo médico, compreendendo um revestimento, que é obtenível partindo de uma solução, contendo uma poliuretanourela não-iónica e prata.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISPOSITI-VOS MÉDICOS COM UM REVESTIMENTO DE POLIURETANO ANTIMI-CROBIANO".

A presente invenção refere-se a dispositivos médicos com umrevestimento de poliuretano antibacteriano (antimicrobiano). Outro objeto dapresente invenção é um processo para a fabricação de dispositivos médicoscom um revestimento de poliuretano antibacteriano (antimicrobiano), bemcomo seu uso. Os dispositivos médicos são preferivelmente fabricados par-tindo de uma solução de uma poliuretanoureia.

Objetos de material plástico e metal são utilizados com muitafreqüência na área médica. Exemplos de tais materiais são implantes, cânu-las ou cateteres. O problema do uso desses produtos é a fácil colonizaçãodas superfícies desses materiais com germens. A conseqüência do uso deum objeto colonizado com bactérias, tal como de um implante, de uma cânu-la ou dé um cateter, são muitas vezes infecções devido à formação de umbiofilme. Particularmente graves são aquelas infecções na área de cateteresvenosos centrais, bem como na área urológica, onde são utilizados cateteres.

No passado até agora foram empreendidos numerosos ensaios,para impedir a colonização de superfícies com bactérias e, dessa maneira,infecções. Tentou-se freqüentemente, impregnar as superfícies de implantesou cateteres médicos com antibióticos. Nesse caso, todavia, deve-se contarcom a formação e seleção de bactérias resistentes.

Um outro princípio para o impedimento de infecções ao usar im-plantes ou cateteres é o uso de metais ou ligas de metais, por exemplo, noscateteres.

Aqui, o efeito antibacteriano da prata é particularmente importan-te. A prata e sais de prata já são conhecidos há muitos anos como substân-cias de eficácia antimicrobiana. O efeito antimicrobiano de superfícies, quecontêm prata, baseia-se na liberação de íons de prata. A vantagem da prataconsiste em sua alta toxicidade contra bactérias já em concentrações muitobaixas. Hardes e outros, Biomaterials 28 (2007) 2869-2875, relatam sobreuma atividade bactericida da prata até abaixo de uma concentração de 35ppb. Em relação a isso, a prata ainda não é tóxica também em uma concen-tração nitidamente mais elevada em relação às células de mamíferos. Umaoutra vantagem é a baixa tendência das bactérias à formação de resistên-cias contra a prata.

Várias indicações para o acabamento de dispositivos médicoscom prata, tais como, por exemplo, cateteres, são descritas na literatura.Uma indicação é o uso de prata metálica nas superfícies dos cateteres. Umcateter, que contém uma superfície prateada na parede externa, é descritona US 3.800.087. A desvantagem, nesse caso, é que a prata adere mal comas cargas do cateter, por exemplo, com o alojamento em líquidos corporais,tal como urina, atrito na introdução e retirada do corpo ou pela dobra repetiti-va do cateter. A DE 4328999 descreve uma melhoria da adesão da camadade prata sobre um material plástico de cateter, em que entre o material plás-tico e a camada de prata são aplicadas camadas de metal de melhor ade-rência. Nos produtos descritos a prata é aplicada através da metalização porvácuo em uma câmara de vácuo, crepitação ou também através de implantede íons. Esses processos são muito complicados e onerosos. Também édesvantajoso, que a quantidade de prata elementar metalizada por vácuo érelativamente alta, mas apenas quantidades muito pequenas de íons de pra-ta ativos são distribuídos no líquido circunvizinho. Além disso, com essesprocessos é possível revestir somente o lado externo de um implante ou deum cateter. Contudo, sabe-se também, que as bactérias também aderemfacilmente no lado interno de um cateter, o que leva à formação de biofilme eà infecção do paciente.

Revestimentos metálicos de dispositivos médicos, contudo, nãotêm apenas a desvantagem da má aderência sobre o material do cateter,mas sim, também que a aplicação nos lados internos do cateter não é ou épossível somente com custos muito elevados.

Muitas aplicações ocupam-se com o uso de sais de prata emrevestimentos antimicrobianos, que são aplicados em implantes médicos oucateteres. Comparados com a prata metálica, os sais de prata têm a desvan-tagem, de que na camada impregnada, além da prata eficaz, ainda estãocontidos ânions, que podem ser tóxicos em determinadas circunstâncias, talcomo, por exemplo, nitrato no nitrato de prata. Um outro problema é a taxade liberação de íons de prata de sais de prata. Alguns sais de prata, tal co-mo nitrato de prata, são muito bem hidrossolúveis e, por isso, são eventual-mente distribuídos de forma muito rápida do revestimento superficial para omeio circunvizinho. Outros sais de prata, tal como cloreto de prata, são tãopouco solúveis, que em determinadas circunstâncias os íons de prata sãodistribuídos de forma muito lenta no líquido.

Outras publicações, tais como, por exemplo, o WO 2004/017738A, o WO 2001/043788 e a US 2004/0116551 A descrevem um conceito, deobter um revestimento argentífero através da combinação de vários sais deprata, que libera continuamente íons de prata. Os diferentes sais de pratasão misturados com vários polímeros, por exemplo, poliuretanos e a combi-nação de sais de prata de diferente hidrossolubilidade é coordenada de mo-do tal, que durante todo o espaço de tempo de uso do equipamento revesti-do haja uma constante liberação de prata. Esses processos são complicadosdevido ao uso de vários sais de prata e vários polímeros.

Outros processos com o uso de íons de prata são descritos pe-los WO 2001/037670 A e US 2003/0147960 A. O WO 2001/037670 A refere-se, nesse caso, a uma formulação antimicrobiana, que complexa íons deprata em zeólitas. A US 2003/0147960 A descreve revestimentos, nos quaisos íons de prata estão ligados a uma mistura de polímeros hidrófilos e hidró-fobos.

Os processos descritos com o uso de sais de prata apresentamas desvantagens acima citadas e além disso, são complicados desde suaexecução e por isso, o custo da preparação é oneroso, de modo que, alémdisso, há a necessidade de melhores revestimentos argentíferos em relaçãoao processo de preparação e à eficácia.

Uma possibilidade interessante para o acabamento antimicrobi-ano de materiais plásticos é o uso de partículas de prata nanocristalinas. Avantagem de revestir com prata metálica está na superfície muito maior daprata nanocristalina em relação ao volume, o que leva a uma maior liberaçãode íons de prata em comparação com o revestimento de prata metálico.

Furno e outros, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004, 54,página 1019-1024 descrevem um processo, o qual impregna prata nanocris-talina em superfícies de silicone com o uso de dióxido de carbono supercríti-co. Este processo é oneroso e não facilmente aplicável com base no proces-so de impregnação complicado.

Além disso, são conhecidos vários processos, para incorporarprata nanocristalina em materiais plásticos. Dessa maneira, o WO 01/09229A1, o WO 2004/024205 A1, a EP 0.711.113 A e Münstedt e outros, Advan-ced Engineering Materials 2000, 2(6), páginas 380 a 386, descrevem a in-corporação de prata nanocristalina em poliuretanos termoplásticos. Nessecaso, péletes de um poliuretano termoplástico comercial em solução sãoadicionados à prata coloidal através de embebimento. Para aumentar a efi-cácia antimicrobiana, os WO 2004/024205 A1 e a DE 103 51 611 A1 citamadicionalmente, que o sulfato de bário pode ser usado como aditivo. A partirdos péletes de poliuretano dotados, os produtos correspondentes, tais comocateteres, são produzidos, depois, através de extrusão.Esse procedimentodescrito nas publicações é desvantajoso, pois a quantidade de prata, queremanesce nos péletes de poliuretano após a imersão, não é constante ounão pode ser pré-determinada. Por conseguinte, o teor de prata efetivo dosprodutos resultantes deve ser determinado definitivamente, isto é, após aprodução dos produtos finais. Em relação a isso, um procedimento, com oqual a quantidade de prata efetiva, que deve estar prevista no produto finalresultante, é exatamente determinada, não é conhecido dessas publicações.

A EP 0.433.961 A descreve um processo similar. Também aqui,uma mistura de poliuretano termoplástico (Péletehan), pó de prata e sulfatode bário é misturada e extrusada.

Uma desvantagem desse processo é a necessidade relativa-mente grande de prata, que é dividida em todo o corpo de material plástico.Por isso, esse processo é oneroso e através da incorporação da prata coloi-dal em toda a matriz de material plástico, a liberação da prata em casos indi-viduais é lenta demais para uma eficácia satisfatória. O aperfeiçoamento daliberação de prata através da adição de sulfato de bário significa mais umaetapa de trabalho de custos intensos.

O WO 2006/032497 descreve uma solução de revestimento deum poliuretano termoplástico com prata nanocristalina em um solvente orgâ-nico para a fabricação de próteses vasculares. A estrutura do poliuretanonão é ulteriormente especificada, mas com base na reivindicação de materi-ais plásticos termoplásticos, deve-se partir do uso de poliuretanos livres deuréia. O efeito antibacteriano foi determinado através do crescimento de cé-lulas de Staphylococcus epidermidis aderentes na superfície da peça a tes-tar em comparação com um controle. O efeito antibacteriano detectado dosrevestimentos argentíferos, contudo, é avaliado como fraco, pois foi verifica-do um retardamento do crescimento somente de, no máximo, 33,2 horas- (partindo de um determinado crescimento de inchação) em relação à super-fície de controle. Assim, essa formulação de revestimento não é adequadapara aplicações mais longas como implante ou cateter.

As publicações discutidas acima sugerem, que a prata é um ma-terial antimicrobiano muito interessante, mas que as propostas de soluçõestécnicas publicadas para a preparação de superfícies antimicrobianas paraimplantes ou cateteres ainda não representam quaisquer soluções satisfató-rias.

Poliuretanoureias em solução orgânica são materiais de reves-timento muito interessantes, pois com eles é possível ajustar uma multiplici-dade de propriedades de filmes quase ilimitadas. Como alternativa, as poliu-retanoureias também podem ser preparadas em dispersão aquosa. Emboratais sistemas puramente aquosos representem uma alternativa para certasconsiderações toxicológicas, a experiência mostra, que também é possívelpreparar revestimentos de poliuretanoureias a partir de solução orgânicasem teores de solventes residuais e, com isso, sem propriedades tóxicas,que eventualmente são atribuídas aos resíduos dos solventes orgânicos.

Todavia, os revestimentos conhecidos do estado da técnica ain-da não são satisfatórios com respeito ao polimento da superfície, com res-peito à estabilidade dos revestimentos formados e com respeito ao compor-tamento de liberação das substâncias ativas antimicrobianas.

Dessa maneira, o objetivo da presente invenção é a fabricaçãode dispositivos médicos, que são providos de revestimentos, os quais nãoapresentem preferivelmente as desvantagens mencionadas acima.

Especialmente, os dispositivos médicos devem apresentar umrevestimento, que apresente preferivelmente uma superfície lisa.

Além disso, os dispositivos médicos devem apresentar um re-vestimento, que apresente preferivelmente uma estabilidade satisfatória.

Finalmente, os dispositivos médicos devem apresentar um re-vestimento, que libere a substância ativa antimicrobiana preferivelmente comum comportamento satisfatório.

Esse objetivo é resolvido pela fabricação de dispositivos médi-cos, os quais apresentam pelo menos um revestimento, que pode ser obtidopartindo de uma solução contendo pelo menos uma poliuretanoureia não-iônica e pelo menos um componente argentífero.

O revestimento à base de uma poliuretanoureia não-iônica e deum componente argentífero previsto de acordo com a invenção, portanto, épreparado partindo de uma solução da poliuretanoureia correspondente, quecontém um componente argentífero.

De acordo com a invenção, foi verificado, que através do uso depoliuretanoureias em solventes orgânicos, que são adicionados a um com-ponente argentífero, podem ser produzidos revestimentos em dispositivosmédicos, que são satisfatórios com respeito ao polimento da superfície, comrespeito à estabilidade dos revestimentos formados e com respeito ao poderde liberação das substâncias ativas antimicrobianas. Ensaios corresponden-tes de acordo com a invenção, bem como ensaios comparativos correspon-dentes, que apoiam esses conhecimentos, são descritos mais abaixo.

Poliuretanoureias no sentido da presente invenção, são compos-tos polímeros, que apresentam

a) pelo menos duas unidades de repetição contendo grupos uretano da se-guinte estrutura geral<formula>formula see original document page 8</formula>

b) pelo menos uma unidade de repetição contendo grupos uréia

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Os dispositivos médicos de acordo com a invenção, apresentamrevestimentos, que se baseiam em poliuretanoureias, as quais não apresen-tam essencialmente nenhuma modificação iônica. Entre essas, entende-seno âmbito da presente invenção, que as poliuretanoureias a serem usadasde acordo com a invenção, não apresentam essencialmente quaisquer gru-pos iônicos, tais como especialmente nenhum dos grupos sulfonato, carboxi-lato, fosfato e fosfonato.

Pelo termo "essencialmente nenhum dos grupos iônicos" ou"não-iônicos" entende-se no âmbito da presente invenção, que os revesti-mentos resultantes da poliuretanoureia apresentam grupos iônicos com umaproporção de, geralmente, no máximo 2,50% em peso, especialmente nomáximo de 2,00% em peso, preferivelmente no máximo de 1,50% em peso,de modo particularmente preferido de, no máximo, 1,00% em peso, especi-almente no máximo 0,50% em peso, de modo ainda mais especial, não a-presentam quaisquer grupos iônicos. Com isso, é especialmente preferível,que a poliuretanoureia não apresente quaisquer grupos iônicos, pois altasconcentrações de íons em solução orgânica levam a que o polímero nãoseja mais suficientemente solúvel e assim, não podem ser obtidas quaisquersoluções estáveis. Caso o poliuretano utilizado de acordo com a invenção,apresenta grupos iônicos, então trata-se preferivelmente de carboxilatos.

As poliuretanoureias previstas para o revestimento de dispositi-vos médicos de acordo com a invenção, são preferivelmente moléculas es-sencialmente lineares, contudo, também podem ser ramificadas, o que, noentanto, é menos preferível. Por moléculas essencialmente lineares enten-dem-se sistemas levemente reticulados, que compreendem um componentede macropoliol como componente de formação, selecionado preferivelmentedo grupo constituído de um polieterpoliol, de um policarbonatopoliol e de umpoliésterpoliol, que apresentam uma funcionalidade média de preferivelmen-te 1,7 a 2,3, especialmente 1,8 a 2,2, de modo particularmente preferido, de 1,9a2,1.

Se misturas de macropolióis e eventualmente polióis fossem uti-lizadas na poliuretanoureia, tal como é detalhadamente esclarecido a seguir,então a funcionalidade refere-se a um valor médio, o qual resulta da totali-dade dos macropolióis ou polióis.

O peso molecular de média numérica das poliuretanoureias pre-ferivelmente utilizadas de acordo com a invenção, perfaz preferivelmente1000 a 200000, de modo particularmente preferido, de 5000 a 100000. Nes-se caso, o peso molecular de média numérica é medido contra o poliestirenocomo padrão em dimetilacetamida a 30°C.

Poliuretanoureias

A seguir, os sistemas de revestimento à base de poliuretanou-reias utilizados de acordo com a invenção nos dispositivos médicos, são de-talhadamente descritos.

As poliuretanoureias utilizadas de acordo com a invenção, nosrevestimentos de dispositivos médicos são formadas através da reação depelo menos um componente de macropoliol, pelo menos um componente depoli-isocianato, preferivelmente pelo menos um componente de éter polioxi-alquilênico, pelo menos de uma diamina e/ou um aminoálcool e eventual-mente de um componente de poliol. A preparação do revestimento nos dis-positivos médicos é preferivelmente efetuada partindo de uma solução des-sas poliuretanoureias.

(a) Componente de macropoliol

A composição da poliuretanoureia prevista de acordo com a in-venção, apresenta unidades, as quais remontam a pelo menos um compo-nente de macropoliol como componente de formação.

Nesse caso, o componente de macropoliol é geralmente sele-cionado do grupo, consistindo em um polieterpoliol, um policarbonatopoliol,um poliésterpoliol e misturas desejadas destes.Em uma modalidade preferida da presente invenção, o compo-nente de formação é formado de um polieterpoliol ou de um policarbonatopo-liol bem como de misturas de um polieterpoliol e de um policarbonatopoliol.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o componentede formação de um macropoliol é formado de um polieterpoliol, especialmen-te de um polieterdiol. Polieterpolióis e especialmente polieter-dióis são parti-cularmente preferidos com respeito à liberação de prata. Ensaios correspon-dentes de acordo com a invenção, os quais apoiam esses conhecimentos,são apresentados mais abaixo.

A seguir, os componentes de formação do macropoliol individu-ais são detalhadamente descritos, sendo que no âmbito da presente inven-ção são compreendidas poliuretanoureias, as quais compreendem tanto a-penas um componente de formação, geralmente selecionado de polieter-polióis, poliéster-polióis e policarbonatopolióis, como também misturas des-ses componentes de formação. Além disso, as poliuretanoureias previstasde acordo com a invenção, também podem compreender um ou vários re-presentantes distintos dessas classes de componentes de formação.

A funcionalidade definida acima das poliuretanoureias previstasde acordo com a invenção, quando vários diferentes macropoliois e polióisou poliaminas (os quais são descritos mais abaixo sob c) e e)), estão pre-sentes na poliuretanoureia, é entendida como sendo a funcionalidade média.

Polieterpoliol

Os polieteres que apresentam grupos hidroxila que podem sertomados em consideração, são aqueles que são preparados através da po-limerização de éteres cíclicos, tais como oxido de etileno, oxido de propileno,oxido de butileno, tetra-hidrofurano, oxido de estireno ou epiclorohidrina con-sigo mesmos, por exemplo, na presença de BF3 ou catalisadores básicos ouatravés da adição desses compostos anelares, eventualmente na mistura ousucessivamente, aos componentes de partida com átomos de hidrogêniocapazes de reação, tais como álcoois ou aminas ou aminoálcoois, por e-xemplo, água, etilenoglicol, propilenoglicol-1,2 ou propilenoglicol-1,3.

Polieteres contendo grupos hidroxila preferidos são aqueles àbase de oxido de etileno, oxido de propileno ou tetra-hidrofurano ou misturasdesses éteres cíclicos. Polieteres contendo grupos hidroxila particularmentepreferidos são aqueles à base de tetra-hidrofurano polimerizado. Ainda po-dem ser acrescentados outros polieteres contendo grupos hidroxila, tais co-mo à base de oxido de etileno ou oxido de propileno, mas então, os poliete-res à base de tetra-hidrofurano devem estar contidos em pelo menos 50%em peso.

Policarbonatopoliol

Como policarbonatos que apresentam grupos hidroxila, tomam-se em consideração policarbonatos do peso molecular determinado pelo ín-dice OH de preferivelmente 400 a 6000 g/mol, de modo particularmente pre-ferido, 500 a 5000 g/mol, especialmente de 600 a 3000 g/mol; que podemser obtidos, por exemplo, através da reação de derivados de ácido carbôni-co, tais como difenilcarbonato, dimetilcarbonato ou fosgênio, com polióis,preferivelmente dióis. Como tais dióis tomam-se em consideração, por e-xemplo, etilenoglicol, 1,2- e 1,3-propanodiol, 1,3- e 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8-octanodiol, neopentilglicol, 1,4-bis-hidroximetilciclo-hexano,2-metil-1,3-propanodiol, 2,2,4-trimetilpentan-1,3-diol, di-, tri- ou tetraetileno-glicol, dipropilenoglicol, polipropilenoglicóis, dibutilenoglicol, polibutilenogli-cóis, bisfenol A, tetrabromobisfenol A, mas também dióis modificados porlactona.

Preferivelmente, o componente diol contém 40 a 100% em peso,de hexanodiol, preferivelmente 1,6-hexanodiol e/ou derivados de hexanodiol,preferivelmente aqueles, que além de grupos OH em posição terminal, apre-sentam grupos de éter ou éster, por exemplo, produtos, que foram obtidosatravés da reação de 1 mol de hexanodiol com pelo menos 1 mol, preferi-velmente 1 a 2 mol de caprolactona ou através da eterificação de hexanodiolconsigo mesmos para formar di- ou trihexilenoglicol. Polieter-policarbonatodióis também podem ser utilizados. Os hidroxilpolicarbonatosdeveriam ser essencialmente lineares. Contudo, eventualmente eles podemser levemente ramificados através da incorporação de componentes polifun-cionais, especialmente polióis de baixo peso molecular. Para esse fim, pres-tam-se, por exemplo, glicerina, trimetilolpropano, hexanotriol-1,2,6, butano-triol-1,2,4, trimetilolpropano, pentaeritritol, quinitol, manitol, sorbitol, metilgli-cosídeo ou 1,3,4,6-dianidro-hexitóis. É dada preferência àqueles policarbo-natos à base de hexanodiol-1,6, bem como aos codióis de ação modificado-ra, tal como, por exemplo, butanodiol-1,4 ou também de -caprolactona. Ou-tros policarbonatodióis preferidos são aqueles à base de misturas de hexa-nodiol-1,6 e butanodiol-1,4.

O policarbonato é preferivelmente formado de modo essencial-mente linear e apresenta somente uma reticulação tridimensional insignifi-cante, de maneira que são formadas poliuretanoureias, que apresentam aespecificação mencionada acima.

Poliésterpoliol

Os poliésteres que apresentam grupos hidroxila a serem toma-dos em consideração, são por exemplo, produtos de reação de álcoois poli-valentes, preferivelmente bivalentes com ácidos policarboxílicos polivalentes,preferivelmente bivalentes. Ao invés dos ácidos carboxílicos livres, tambémpodem ser utilizados os anidridos de ácido policarboxílico correspondentesou ésteres de ácido policarboxílico correspondentes de álcoois inferiores ousuas misturas para a preparação dos poliésteres.

Os ácidos policarboxílicos podem ser de natureza alifática, ciclo-alifática, aromática e/ou heterocíclica e eventualmente substituídos, por e-xemplo, por átomos de halogênio e/ou insaturados. Os ácidos dicarboxílicosalifáticos e cicloalifáticos são preferidos. Como exemplos destes sejam mencionados:

ácido succínico, ácido adípico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido itálico,ácido tetracloroftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido tetra-hidroftálico, ácido hexa-hidroftálico, ácido ciclo-hexanodicarboxílico, ácidoitacônico, ácido sebácico, ácido glutárico, ácido córtico, ácido 2-metilsuccínico, ácido 3,3-dietilglutárico, ácido 2,2-dimetilsuccínico, ácido ma-leico, ácido malônico, ácido fumárico ou éster dimetílico de ácido tereftálico.Anidridos desses ácidos também são úteis, desde que existam. Exemplosdestes são anidrido de ácido maleico, anidrido de ácido ftálico, anidrido deácido tetra-hidroftálico, anidrido de ácido glutárico, anidrido de ácido hexa-hidroftálico e anidrido de ácido tetracloroftálico.

Como ácido policarboxílico a ser eventualmente co-utilizado empequenas quantidades menciona-se o ácido trimelítico.

Como álcoois polivalentes utilizam-se preferivelmente dióis. E-xemplos desses dióis são, por exemplo, etilenoglicol, propilenoglicol-1,2,propilenoglicol-1,3, butanodiol-1,4, butanodiol-2,3, dietilenoglicol, trietileno-glicol, hexanodiol-1,6, octanodiol-1,8, neopentilglicol, 2-metil-1,3-propanodiolou éster neopentilglicólico de ácido hidroxipiválico. Poliéster-dióis de lacto-nas, por exemplo, de -caprolactona, também podem ser utilizados. Comopolióis que podem ser eventualmente co-utilizados mencionam-se, aqui, porexemplo, trimetilolpropano, glicerina, eritritol, pentaeritritol, trimetilolbenzenoou tris-hidroxietilisocianurato.

(b) Poli-isocianato

Os revestimentos previstos de acordo com a invenção, apresen-tam poliuretanoureias, que compreendem unidades, que remontam a pelomenos um poli-isocianato como componente de formação.

Como poli-isocianatos (b) podem ser utilizados todos os isocia-natos aromáticos, aralifáticos, alifáticos e cicloalifáticos conhecidos pelo téc-nico com uma funcionalidade NCO média > 1, preferivelmente > 2, individu-almente ou em misturas desejadas entre si, sendo indiferente, se esses fo-ram preparados de acordo com processos com fosgênio ou livres de fosgê-nio. Esses também podem apresentar estruturas de imino-oxadiazinodiona,isocianurato, uretodiona, uretano, alofanato, biureto, uréia, oxadiazinotriona,oxazolidinona, acilureia e/ou carbodi-imida. Os poli-isocianatos podem serutilizados individualmente ou em misturas desejadas entre si.

Preferivelmente são utilizados isocianatos da série dos represen-tantes alifáticos ou cicloalifáticos, sendo que esses apresentam uma estrutu-ra básica de carbono (sem os grupos NCO contidos) de 3 a 30, preferivel-mente 4 a 20 átomos de carbono.

Compostos particularmente preferidos do componente (b) cor-respondem ao tipo mencionado acima com grupos NCO ligados alifaticae/ou cicloalifaticamente, tais como, por exemplo, éter bis-(isocianatoalquílico), bis- e tris-(isocianatoalquil)benzenos, -toluenos, bemcomo -xilenos, propanodi-isocianatos, butanodi-isocianatos, pentanodi-isocianatos, hexanodi-isocianatos (por exemplo, hexametilenodi-isocianato,HDI), heptanodi-isocianatos, octanodi-isocianatos, nonanodi-isocianatos (porexemplo, trimetil-HDI (TMDI), via de regra, como mistura dos isômeros 2,4,4e 2,2,4), nonanotri-isocianatos (por exemplo, 4-isocianatometil-1,8-octanodi-isocianato), decanodi-isocianatos, decanotri-isocianatos, undecanodi-isocianatos, undecanotri-isocianatos, dodecanodi-isocianatos, dodecanotri-isocianatos, 1,3- bem como 1,4-bis-(isocianatometil)ciclo-hexanos (HeXDI),3-isocianatometil-3,5,5-trimetilciclo-hexilisocianato (isoforonodi-isocianato,IPDI), bis-(4-isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) ou bis-(isociana-tometil)norbornano (NBDI).

Compostos muito particularmente preferidos do componente (b)são hexametilenodi-isocianato (HDI), trimetil-HDI (TMDI), 2-metilpentan-1,5-di-isocianato (MPDI), isoforonodi-isocianato (IPDI), 1,3- bem como 1,4-bis(isocianatometil)ciclo-hexano (H6XDI), bis(isocianatometil)norbornano(NBDI), 3(4)-isocianatometil-1-metil-ciclo-hexilisocianato (IMCI) e/ou 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) ou misturas desses isocianatos.Outros exemplos são derivados dos di-isocianatos mencionados acima comestrutura uretodiona, isocianurato, uretano, alofanato, biureto, iminooxadia-zinodiona e/ou oxadiazinotriona com mais do que dois grupos NCO.

A quantidade de componente (b) na poliuretanoureia prevista deacordo com a invenção, perfaz preferivelmente 1,0 a 4,0 mois, de modo par-ticularmente preferido, 1,2 a 3,8 mois, especialmente 1,5 a 3,5 mois, em ca-da caso em relação ao componente (a) da poliuretanoureia.

(c) Diamina ou aminoálcool

Os revestimentos previstos de acordo com a invenção, apresen-tam poliuretanoureias que compreendem unidades, as quais remontam apelo menos uma diamina ou a um aminoálcool como componente de forma-ção e servem como os chamados prolongadores de cadeia (c).

Esses prolongadores de cadeia são, por exemplo, di- ou polia-minas, bem como hidrazidas, por exemplo, hidrazina, etilenodiamina, 1,2- e1.3- diaminopropano, 1,4- diaminobutano, 1,6-diaminohexano, isoforonodia-mina, mistura isomérica de 2,2,4- e 2,4,4-trimetil-hexametilenodiamina, 2-metilpentametilenodiamina, dietilenotriamina, 1,3- e 1,4-xililenodiamina,a,a,a',a'-tetrametil-1,3- e -1,4-xililenodiamina e 4,4'-diaminodiciclo-hexilmetano, dimetiletilenodiamina, hidrazina, dihidrazida de ácido adípico,

1.4- bis(aminometil)ciclo-hexano, 4,4'-diamino-3,3'-dimetildiciclo-hexilmetanoe outros (C-i-CO-di- e tetraalquildiciclo-hexilmetanos, por exemplo, 4,4'-diamino-3,5-dietil-3',5'-di-isopropildiciclo-hexilmetano.

Como diaminas ou aminoálcoois tomam-se geralmente em con-sideração as diaminas de baixo peso molecular ou aminoálcoois, que con-têm hidrogênio ativo com diferente reatividade em relação aos grupos NCO,tais como compostos, que além de um grupo amino primário apresentamtambém grupos amino secundários ou além de um grupo amino (primário ousecundário), também grupos OH. Exemplos destes são aminas primárias esecundárias, tais como 3-amino-1-metilaminopropano, 3-amino-1-etila-minopropano, 3-amino-1 -ciclo-hexilaminopropano, 3-amino-1 -metilamino-butano, além disso, aminoálcoois, tais como N-aminoetiletanolamina, etano-lamina, 3-aminopropanol, neopentanolamina e de modo particularmente pre-ferido, dietanolamina.

O componente (c) da poliuretanoureia prevista de acordo com ainvenção, pode ser utilizado em sua preparação como prolongador de cadeia.

A quantidade de componente (c) na poliuretanoureia prevista deacordo com a invenção, perfaz preferivelmente 0,05 a 3,0 rnols, de modoparticularmente preferido, 0,1 a 2,0 rnols, especialmente 0,2 a 1,5 mol, emcada caso em relação ao componente (a) da poliuretanoureia.

(d) Éter polioxialquilênico

Os revestimentos previstos de acordo com a invenção, apresen-tam poliuretanoureias, que compreendem preferivelmente unidades, asquais remontam a um éter polioxialquilênico como componente de formação.

No caso do éter polioxialquilênico trata-se preferivelmente de umcopolímero de oxido de polietileno e oxido de polipropileno. Essas unidadesde copolímero estão presentes como grupos terminais na poliuretanoureia eprovocam uma hidrofilação da poliuretanoureia.

Compostos que hidrofilam de forma não-iônica adequados cor-respondentemente à definição do componente (d) são, por exemplo, éterespolioxialquilênicos, que contêm pelo menos um grupo hidróxi ou amino. Es-ses polieteres contêm geralmente uma proporção de 30% em peso, a 100%em peso, de elementos de composição, que são derivados do oxido de etile-no.

Compostos (d) que hidrofilam de forma não-iônica são, por e-xemplo, álcoois de polieteres de oxido de polialquileno monovalentes, quena média estatística apresentam 5 a 70, preferivelmente 7 a 55 unidades deoxido de etileno por molécula, tais como são acessíveis de maneira em siconhecida através da alcoxilação de moléculas de partida adequadas (porexemplo, Ullmanns Enzyklopádie der technischen Chemie, 4a edição, volu-me 19, Verlag Chemie, Weinheim página 31-38).

Moléculas de partida adequadas são, por exemplo, monoálcooissaturados, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, sec-butanol, os isômeros pentanóis, hexanóis, octanóis e nona-nóis, n-decanol, n-dodecanol, n-tetradecanol, n-hexadecanol, n-octadecanol,ciclo-hexanol, os metilciclo-hexanóis isômeros ou hidroximetilciclo-hexano,3-etil-3-hidroximetiloxetano ou álcool tetra-hidrofurfurílico, éter dietilenoglicol-monoalquílico, tais como, por exemplo, éter dietilenoglicolmonobutílico, álco-ois insaturados, tais como álcool alílico, álcool 1,1-dimetilalílico ou álcool ole-ínico, álcoois aromáticos, tal como fenol, os cresóis isômeros ou metoxife-nóis, álcoois aralifáticos, tais como álcool benzílico, álcool anísico ou álcoolcinâmico, monoaminas secundárias, tais como dimetilamina, dietilamina,dipropilamina, di-isopropilamina, dibutilamina, bis-(2-etil-hexil)-amina, N-metil- e N-etilciclo-hexilamina ou diciclo-hexilamina, bem como aminas se-cundárias heterocíclicas, tais como morfolina, pirrolidina, piperidina ou 1H-pirazol. Moléculas de partida preferidas são monoálcoois saturados. O éterdietilenoglicolmonobutílico é utilizado de modo particularmente preferido co-mo molécula de partida.

Óxidos de alquileno adequados para a reação de alcoxilaçãosão especialmente oxido de etileno e oxido de propileno, que podem ser uti-lizados na ordem desejada ou também na mistura com a reação de alcoxilação.

No caso dos álcoois de polieteres de oxido de polialquileno trata-se ou de polieteres de oxido de polietileno puros ou de polieteres de oxidode polialquileno misturados, cujas unidades de oxido de alquileno consistemem pelo menos 30% em mol, preferivelmente em pelo menos 40% em mol,de unidades de oxido de etileno. Compostos não-iônicos preferidos são poli-eteres de oxido de polialquileno monofuncionais misturados, que apresen-tam pelo menos 40% em mol, de unidades de oxido de etileno e no máximo60% em mol, de unidades de oxido de propileno.

De acordo com a invenção, foi possível mostrar, que as poliure-tanoureias com grupos terminais, que se baseiam em éteres polioxialquilêni-cos misturados de oxido de polietileno e oxido de polipropileno, são especi-almente adequados para produzir revestimentos, que liberam a substânciaativa antimicrobiana de forma particularmente eficiente. Isso, tal como mos-trado abaixo, também é demonstrado experimentalmente.

Quando os óxidos de alquileno oxido de etileno e oxido de propi-leno são utilizados, eles podem ser utilizados na ordem desejada ou tambémna mistura com a reação de alcoxilação.

O peso molar médio do éter polioxialquilênico perfaz preferivel-mente 500 g/mol a 5000 g/mol, de modo particularmente preferido, 1000g/mol a 4000 g/mol, especialmente 1000 a 3000 g/mol.

A quantidade de componente (d) na poliuretanoureia prevista deacordo com a invenção, perfaz preferivelmente 0,01 a 0,5 mol, de modo par-ticularmente preferido, 0,02 a 0,4 mol, especialmente 0,04 a 0,3 mol, em ca-da caso em relação ao componente (a) da poliuretanoureia.

fe) Polióis

Em uma outra modalidade, a poliuretanoureia prevista de acordocom a invenção no revestimento do dispositivo médico, compreende adicio-nalmente unidades, que remontam a pelo menos um poliol como componen-te de formação. No caso desses componentes de formação de poliol trata-se, em comparação com o macropoliol, de componentes de formação decadeia relativamente curta, que podem provocar uma rigidez através desegmentos duros adicionais.

Em geral, os polióis (e) de baixo peso molecular utilizados paraformar as poliuretanoureias, provocam uma rigidez e/ou uma ramificação dacadeia do polímero. O peso molecular perfaz preferivelmente 62 a 500g/mol, de modo particularmente preferido, 62 a 400 g/mol, especialmente 62a 200 g/mol.

Polióis adequados podem conter grupos alifáticos, alicíclicos ouaromáticos. Aqui mencionam-se, por exemplo, os polióis de baixo peso mo-lecular com até cerca de 20 átomos de carbono por molécula, tais como, porexemplo, etilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butilenoglicol, ciclo-hexanodiol, 1,4-ciclo-hexanodimetanol, 1,6-hexanodiol, neopentilglicol, éter hidroquinonodihidroxi-etílico, bisfenol A, (2,2-bis(4-hidroxifenil)propano), bisfenol A hidrogenado,(2,2-bis(4-hidroxiciclo-hexil)propano, bem como trimetilolpropano, glicerinaou pentaeritritol e misturas desses e eventualmente também outros polióisde baixo peso molecular. Também podem ser utilizados dióis de ésteres, taiscomo, por exemplo, éster de ácido a-hidroxibutil-hidróxi-caprônico, éster deácido co-hidroxihexil-Y-hidroxibutírico, éster ((3-hidroxietílico) de ácido adípicoou éster bis((3-hidroxietílico) de ácido tereftálico.

A quantidade de componente (e) na poliuretanoureia prevista deacordo com a invenção, perfaz preferivelmente 0,1 a 1,0 mol, de modo parti-cularmente preferido, 0,2 a 0,9 mol, especialmente 0,2 a 0,8 mol, em cadacaso em relação ao componente (a) da poliuretanoureia.

(f) Outros elementos de composição contendo amina e/ouhidróxi (componente de formação)

A reação do componente (b) contendo isocianato com os com-postos (a), (c), (d) e eventualmente (e) hidróxi ou amino funcionais é nor-malmente efetuada mantendo um leve excesso de NCO em relação aoscompostos hidróxi ou amina reativos. Neste caso, remanescem sempre ain-da resíduos de isocianato ativo no produto final da reação através da obten-ção de uma viscosidade alvo. Esses resíduos devem ser bloqueados, paraque não se realize uma reação com grandes cadeias de polímeros. Uma talreação leva à reticulação tridimensional e combinação da preparação. Oprocessamento de uma tal solução de revestimento é apenas limitado ounão mais possível. Normalmente, as preparações contêm grandes quantida-des de álcoois. Esses álcoois bloqueiam os grupos isocianato ainda rema-nescentes dentro de várias horas em repouso ou ao agitar a preparação àtemperatura ambiente.

Mas caso se deseje bloquear rapidamente o teor de isocianatoresidual ainda remanescente, os revestimento de poliuretanoureia previstosde acordo com a invenção, também podem conter monômeros (f), que seencontram em cada caso nas extremidades das cadeias e as fecham.

Esses elementos de composição derivam-se, por um lado, decompostos monofuncionais, reativos com grupos NCO, tais como monoami-nas, especialmente aminas monossecundárias ou monoálcoois. Aqui sãomencionados, por exemplo, etanol, n-butanol, éter etilenoglicol-monobutílico,2-etil-hexanol, 1-octanol, 1-dodecanol, 1-hexadecanol, metilamina, etilamina,propilamina, butilamina, octilamina, laurilamina, estearilamina, isononiloxi-propilamina, dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, dibutilamina, N-metilaminopropilamina, dietil(metil)aminopropilamina, morfolina, piperidina ederivados dos mesmos eventualmente substituídos

Visto que os elementos de composição (f) são essencialmenteutilizados nos revestimentos de acordo com a invenção, para exterminar oexcesso de NCO, a quantidade necessária depende essencialmente daquantidade do excesso de NCO e não pode ser especificada de modo geral.

Preferivelmente, desiste-se desses elementos de composiçãodurante a síntese. Isocianato ainda não reagido é reagido, nesse caso, pre-ferivelmente através dos álcoois de solventes contidos em concentraçõesmuito elevadas para formar uretanos terminais.

(g) Outros componentesEmbora os dispositivos médicos de acordo com a invenção, jásão suficientemente funcionalizados com base no revestimento de poliureta-noureia (antimicrobiano), no caso individual pode ser vantajoso, integrar ou-tras funcionalizações ao revestimento. Essas outras possíveis funcionaliza-ções são, agora, detalhadamente descritas a seguir.

Além disso, os revestimentos de poliuretanoureia previstos deacordo com a invenção, podem conter outros componentes usuais para afinalidade ambicionada, tais como aditivos e materiais de enchimento. Umexemplo destes são substâncias ativas farmacológicas, medicamentos eaditivos, os quais promovem a liberação de substâncias ativas farmacológi-cas ("aditivos drug-eluting").

Substâncias ativas farmacológicas ou medicamentos, que nosrevestimentos de acordo com a invenção, podem ser utilizados nos dispositi-vos médicos, geralmente são, por exemplo, agentes resistentes a trombos,agentes antibióticos, agentes antitumorais, hormônios de crescimento, agen-tes antiviróticos, agentes antiangiogênicos, agentes angiogênicos, agentesantimitóticos, agentes inibidores de inflamação, agentes reguladores do ciclocelular, agentes genéticos, hormônios, bem como seus homólogos, deriva-dos, fragmentos, sais farmacêuticos e combinações destes.

Exemplos específicos dessas substâncias ativas farmacológicasou medicamentos incluem, dessa maneira, agentes resistentes a trombos(não trombogênicos) ou outros agentes para suprimir uma trombose aguda,estenose ou re-estenose tardia das artérias, por exemplo, heparina, estrep-toquinase, uroquinase, ativador do plasminogênio de tecido, agente anti-tromboxano B2, anti-B-tromboglobulina, prostaglandina-E, aspirina, dipiridi-mol, agente antitromboxan-A2, anticorpo monoclonal murino 7E3, triazolopi-rimidina, ciprosten, hirudina, ticlopidina, nicorandil e outros. Um fator decrescimento pode ser igualmente utilizado como um medicamento, para su-primir a hiperplasia fibromuscular subíntima no local da estenose arterial ouqualquer outro inibidor desejado do crescimento celular pode ser utilizado nolocal da estenose.

A substância ativa farmacológica ou o medicamento tambémpode consistir em um vasodilatador, para agir contra o espasmo vascular,por exemplo, um antiespasmódico, tal como papaverina. O medicamentopode ser, em si, um agente vasoativo, tal como antagonistas do cálcio ouagonistas ou antagonistas a- e (3-adrenérgicos. Adicionalmente, o agenteterapêutico pode ser um agente de adesão biológico, tal como cianoacrilatoem qualidade medicinal ou fibrina, a qual é utilizada, por exemplo, para colaruma válvula de tecido à parede de uma artéria coronária.

Além disso, o agente terapêutico pode ser um agente antineo-plásico, tal como 5-fluorouracil, preferivelmente com um veículo de liberaçãocontrolada para o agente (por exemplo, para a aplicação de um agente anti-neoplásico de liberação controlada contínua no local de um tumor).

O agente terapêutico pode ser um antibiótico, preferivelmenteem combinação com um veículo de liberação controlada para a liberaçãocontínua do revestimento de um dispositivo médico em um foco de infecçãolocalizado dentro do corpo. De maneira similar, o agente terapêutico podeconter esteróides com a finalidade de suprimir uma inflamação em tecidolocalizado ou por outros motivos.

Exemplos específicos de medicamentos adequados compreen-dem:

(a) heparina, sulfato de heparina, hirudina, ácido hialurônico, sulfato de con-droitina, dermatan sulfato, keratan sulfato, agentes líticos, inclusive uroqui-nase e estreptoquinase, seus homólogos, análogos, fragmentos, derivados esais farmacêuticos destes;

(b) agentes antibióticos, tais como penicilinas, cefalosporinas, vacomicinas,aminoglicosídeos, quinolonas, polimixinas, eritromicinas, tetraciclinas, clo-ranfenicóis, clindamicinas, lincomicinas, sulfonamidas, seus homólogos, aná-logos, derivados, sais farmacêuticos e misturas destes;

(c) paclitaxel, docetaxel, imunossupressivos, tais como sirolimus ou everoli-mus, agentes de alquilação inclusive mecloretamina, clorambucil, ciclofos-famida, melfalan e ifosfamida, antimetabólitos inclusive metotrexat, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracil e citarabin; alcalóides vegetais inclusive vin-blastin, vincristin e etoposid; antibióticos inclusive doxorubicin, daunomicina,bleomicina e mitomicina; nitrosurea inclusive carmustin e lomustin; íons inor-gânicos inclusive cisplatina; modificadores de reação biológicos inclusiveinterferon; agentes angiostatínicos e agentes endostatínicos; enzimas inclu-sive asparaginase; e hormônios inclusive tamoxifen e flutamida, seus homó-logos, análogos, fragmentos, derivados, sais farmacêuticos e misturas des-tes; e

(d) agentes antivirais, tais como amantadina, rimantadina, rabavirina, idoxu-ridina, vidarabina, trifluridina, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, fosfonoforma-to, interferonas, seus homólogos, análogos, fragmentos, derivados, sais far-macêuticos e misturas destes; e

(e) agentes inibidores de inflamação, tais como, por exemplo, ibuprofen, de-xametasona ou metilprednisolona.

Outras substâncias aditivas usuais e agentes auxiliares, tais co-mo espessantes, agentes auxiliares de tato, pigmentos, corantes, agentesde mateamento, estabilizadores UV, antioxidantes fenólicos, estabilizadoresde luz, agentes hidrófobos e/ou agentes de decurso também podem ser i-gualmente co-utilizados no revestimento previsto de acordo com a invenção.

(h) Prata de ação antimicrobiana

Os dispositivos médicos de acordo com a invenção, compreen-dem no revestimento correspondente, além da poliuretanoureia, pelo menosum componente argentífero.

Por um "componente argentífero" no sentido da presente inven-ção, entende-se cada componente, que está em condição, de liberar prataem forma elementar ou iônica e, com isso, levar a um efeito antimicrobiano(biocida / antibacteriano).

O efeito biocida da prata baseia-se no efeito recíproco de íonsde prata com bactérias. Para poder produzir o maior número possível de í-ons de prata a partir da prata elementar, é vantajosa uma grande superfícieda prata. Por isso, principalmente para aplicações antimicrobianas, são utili-zados prata em pó altamente porosa, prata em materiais de suporte ou sal-mouras de prata coloidal.

Atualmente, podem ser obtidos comercialmente, por exemplo,íon de Ag (prata em uma zeólita, Agion, Wakefield, MA, EUA), lonpure® (Ag+em vidro, Ciba Spezialitàtenchemie GmbH, Lampertheim, Alemanha), Alpha-san® (fosfato de AgZr, Milliken Chemical, Gent, Bélgica), Irgaguard® (Ag emzeólita/vidro), Hygate® (prata em pó, Bio-Gate, Nürnberg, Alemanha), Nano-Silver® BG (prata em suspensão) e Nanocid® (prata em TÍO2, Pars NanoNasb Co., Teerã, Irã).

As pratas em pó são preferivelmente obtidas a partir de uma fa-se gasosa, em que uma massa em fusão de prata é evaporada em hélio. Asnanopartículas resultantes daí aglomeram imediatamente e são obtidas co-mo pós bem filtráveis, altamente porosos. A desvantagem desses pós con-siste, todavia, em que os aglomerados não podem mais dispergir-se parapartículas individuais.

Dispersões de prata coloidais são obtidas através da redução desais de prata em meio orgânico ou aquoso. A preparação é mais onerosa doque a da prata em pó, mas oferece a vantagem, de se obter nanopartículasnão aglomeradas. Através da incorporação de nanopartículas não aglome-radas em materiais de revestimento, podem ser produzidos filmes transpa-rentes.

Prata em pó ou dispersões de prata coloidais desejadas podemser utilizadas para os revestimentos de poliuretanoureia argentíferos, de a-cordo com a invenção. Um sem-número desses materiais de prata é obtení-vel comercialmente.

As salmouras de prata preferivelmente utilizadas para a formula-ção dos revestimentos de poliuretanoureia argentíferos de acordo com a in-venção, são preparadas a partir de Ag20 através da redução com um agentede redução, tal como solução de formaldeído aquosa após prévia adição deum agente auxiliar de dispersão. Para isso, as salmouras de Ag20, por e-xemplo, são preparadas através de rápida mistura de solução de nitrato deprata com NaOH através de rápida agitação às bateladas ou através do usode um micromisturador correspondente à DE 10 2006 017 696 em um pro-cesso contínuo. Em seguida, as nanopartículas de Ag20 são reduzidas comformaldeído em excesso em um processo às bateladas e finalmente, purifi-cadas através de centrifugação ou filtração de diafragma, preferivelmentepor filtração de diafragma. Esse modo de produção é particularmente vanta-joso, pois a quantidade de agentes auxiliares orgânicos ligados à superfíciedas nanopartículas, neste caso, pode ser mantida baixa. É obtida uma dis-persão de salmoura de prata em água com um tamanho médio de partículade aproximadamente 10 a 150 nm, de modo particularmente preferido, 20 a100 nm.

Para a preparação de revestimentos com acabamento antimi-crobiano podem ser utilizadas partículas de prata nanocristalinas com umtamanho médio de 1 a 1000 nm, preferivelmente 5 a 500 nm, de modo muitoparticularmente preferido, de 10 a 250 nm. Esse tamanho de partícula é de-terminado por meio de espectroscopia de correlação de laser.

O grau de cristalinidade das partículas de prata utilizadas perfazpreferivelmente 50, de modo particularmente preferido, 70, de modo muitoparticularmente preferido, 90%.

As nanopartículas de prata estão dispersas em solventes orgâ-nicos. Para a adição em soluções orgânicas de poliuretanoureias, a água dadispersão de prata nanocristalina deve ser trocada por um solvente orgânico.

Preferivelmente, a dispersão de prata é absorvida nos solventes, que tam-bém são aplicados para a dissolução das poliuretanoureias. Exemplos des-ses solventes são solventes aromáticos, tais como tolueno, álcoois, tal comoetanol ou isopropanol, ésteres orgânicos, tal como éster etílico de ácido acé-tico ou acetato de butila, bem como cetonas, tal como acetona ou metiletilce-tona. Misturas dos solventes mencionados também são adequados para aabsorção da dispersão de prata. A preparação dos materiais de revestimentoé efetuada através da adição das soluções de prata à solução de poliuretanoou água, preferivelmente em solventes orgânicos miscíveis com água ouágua, de modo muito particularmente preferido, em água. A preparação dosmateriais de revestimento é efetuada através da adição da soluções de prataà solução de poliuretano e em seguida, homogeneização por agitação ouvibração.

A quantidade de prata nanocristalina, em relação à quantidadede polímero sólido e calculada como Ag e Ag+, pode ser ajustada de formavariável. Concentrações usuais vão de 0,1 a 10% em peso, preferivelmentede 0,3 a 5% em peso, de modo particularmente preferido, de 0,5 a 3% empeso.

A vantagem dos poliuretanos argentíferos de acordo com a in-venção, em comparação com muitos processos alternativos, está na capaci-dade de combinação muito fácil das soluções de poliuretano e das disper-sões de prata coloidais. Diferentes concentrações de prata podem ser ajus-tadas de forma fácil e exata, conforme a necessidade, para diversas aplica-ções. Muitos processos do estado da técnica são essencialmente mais one-rosos e também não tão exatos na dosagem da quantidade de prata, como oprocesso de acordo com a invenção.

Em uma modalidade particularmente preferida, a prata de açãoantimicrobiana está presente na forma de prata em pó altamente porosa,prata em materiais de suporte ou na forma de salmouras de prata coloidais,sendo que, em relação ao polímero de poliuretano sólido, estão contidos 0,1a 10% em peso, de prata.

Em uma outra modalidade particularmente preferida, a prata deação antimicrobiana está presente em forma de salmouras de prata coloidaisem meio aquoso ou em solventes orgânicos miscíveis com água com umtamanho de partícula de 1 a 1000 nm, sendo que, em relação ao polímerode poliuretano sólido, são acrescentados 0,3 a 5% em peso.

Em uma outra modalidade particularmente preferida, a prata deação antimicrobiana está presente em forma de salmouras de prata coloidaisem meio aquoso com um tamanho médio de partícula de 1 a 500 nm, sendoque, em relação ao polímero de poliuretano sólido, são acrescentados 0,5 a3% em peso.

Composição de poliuretanoureia

Em uma modalidade preferida, o revestimento antimicrobianoprevisto de acordo com a invenção, compreende no dispositivo médico umapoliuretanoureia, a qual é formada pelo menos dea) pelo menos um macropoliol,b) pelo menos um poli-isocianato;

c) pelo menos de uma diamina ou um aminoálcool; e

d) preferivelmente pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional;bem como

h) pelo menos de um componente argentífero de ação antimicrobiana.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o revestimentoantimicrobiano previsto de acordo com a invenção no dispositivo médico,compreende uma poliuretanoureia, a qual é formada pelo menos de

a) pelo menos de um macropoliol;

b) pelo menos de um poli-isocianato;

c) pelo menos de uma diamina ou de um aminoálcool;

d) pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional; e

e) pelo menos de um outro poliol; bem como

h) pelo menos de um componente argentífero de ação antimicrobiana.

a) pelo menos de um macropoliol;

b) pelo menos de um poli-isocianato;

c) pelo menos de uma diamina ou de um aminoálcool;

d) pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional; e

e) pelo menos de um poliol; e

f) pelo menos de um monômero contendo amina ou hidroxila, o qual se en-contra nas extremidades da cadeia do polímero; bem como

h) pelo menos de um componente argentífero de ação antimicrobiana.

De acordo com a invenção, preferem-se particularmente os re-vestimentos de poliuretanoureia, que contêm uma poliuretanoureia, que éformada de

a) pelo menos de um macropoliol com um peso molar médio entre 400 g/mole 6000 g/mol e com uma funcionalidade hidroxila de 1,7 a 2,3 ou misturasdesses macropolióis;

b) pelo menos de um poli-isocianato alifático, cicloalifático ou aromático oumisturas desses poli-isocianatos em uma quantidade por mol do macropoliolde 1,0 a 4,0 mol;

c) pelo menos de uma diamina alifática ou cicloalifática ou pelo menos umaminoálcool como os chamados prolongadores de cadeia ou misturas des-ses compostos em uma quantidade por mol do macropoliol de 0,05 a 3,0mol;

d) pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional ou de uma mistu-ra desses polieteres com um peso molar médio entre 500 g/mol e 5000g/mol em uma quantidade por mol do macropoliol de 0,01 a 0,5 mol;

e) eventualmente de um ou vários polióis alifáticos de cadeia curta com umpeso molar entre 62 g/mol e 500 g/mol em uma quantidade por mol do ma-cropoliol de 0,1 a 1,0 mol; e

f) eventualmente de elementos de composição contendo amina ou OH, quese encontram nas extremidades da cadeia do polímero e fecham os mes-mos; bem como

h) pelo menos um componente argentífero de ação antimicrobiana.

De acordo com a invenção, de modo preferido estão contidosrevestimentos de poliuretanoureia, que contêm uma poliuretanoureia, que éformada de

a) pelo menos de um macropoliol com um peso molar médio entre 500 g/mole 5000 g/mol e com uma funcionalidade hidroxila de 1,8 a 2,2 ou misturasdesses macropolióis;

b) pelo menos de um poli-isocianato alifático, cicloalifático ou aromático oumisturas desses poli-isocianatos em uma quantidade por mol do macropoliolde 1,2 a 3,8 mol;

c) pelo menos de uma diamina alifática ou cicloalifática ou pelo menos umaminoálcool como os chamados prolongadores de cadeia ou misturas des-ses compostos em uma quantidade por mol do macropoliol de 0,1 a 2,0 mol;

d) pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional ou de uma mistu-ra desses polieteres com um peso molar médio entre 1000 g/mol e 4000

g/mol em uma quantidade por mol do macropoliol de 0,02 a 0,4 mol;

e) eventualmente de um ou vários polióis alifáticos de cadeia curta com umpeso molar entre 62 g/mol e 400 g/mol em uma quantidade por mol do ma-cropoliol de 0,2 a 0,9 mol; e

h) pelo menos um componente argentífero de ação antimicrobiana.

De acordo com a invenção, de modo ainda mais preferido, estãocontidos revestimentos de poliuretanoureia, que contêm uma poliuretanou-reia, que e formada de

a) pelo menos de um macropoliol com um peso molar médio entre 600 g/mole 3000 g/mol e com uma funcionalidade hidroxila de 1,9 a 2,1 ou misturasdesses macropolióis;

b) pelo menos de um poli-isocianato alifático, cicloalifático ou aromático oumisturas desses poli-isocianatos em uma quantidade por mol do macropoliolde 1,5 a 3,5 mol;

c) pelo menos de uma diamina alifática ou cicloalifática ou pelo menos umaminoálcool como os chamados prolongadores de cadeia ou misturas des-ses compostos em uma quantidade por mol do macropoliol de 0,2 a 1,5 mol;

d) pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional ou de uma mistu-ra desses polieteres com um peso molar médio entre 1000 g/mol e 3000

g/mol em uma quantidade por mol do macropoliol de 0,04 a 0,3 mol, sendoespecialmente preferida uma mistura de oxido de polietileno e oxido de poli-propileno; e

e) eventualmente de um ou vários polióis alifaticos de cadeia curta com umpeso molar entre 62 g/mol e 400 g/mol em uma quantidade por mol do ma-cropoliol de 0,2 a 0,8 mol; bem como

h) pelo menos um componente argentífero de ação antimicrobiana.

As composições dos revestimentos de poliuretano definidas a-cima compreendem, caso estejam presentes como soluções, adicionalmenteainda pelo menos um solvente orgânico.

Nesse caso, os solventes orgânicos podem ser selecionados,por exemplo, do grupo, consistindo em dimetilformamida, N-metilpirrolidona,dimetilacetamida, tetrametilureia, solventes clorados, solventes aromáticos,éteres, ésteres, cetonas e álcoois. Aqui, preferem-se especialmente solven-tes aromáticos, éteres, ésteres, cetonas e álcoois, sendo que misturas detolueno e álcoois ainda mais preferidas.

Dispositivo médico

O termo "dispositivo médico" no âmbito da presente invenção éamplamente entendido. Exemplos adequados, não restritivos de dispositivosmédicos (inclusive instrumentos) são lentes de contato; cânulas, cateteres,por exemplo, cateteres urológicos, tais como cateteres de bexiga ou catete-res de condutos urinários; cateteres venosos centrais; cateteres venosos oucateteres de entrada e saída; balões de dilatação; cateteres para a angio-plastia e a biópsia; cateteres, que são utilizados para a introdução de umstent, um filtro de enxerto ou um filtro cava; cateteres de balão ou outros dis-positivos médicos dilatáveis; endoscópios; laringoscópios; equipamentostraqueais, tais como tubos endotraqueais, equipamentos respiratórios e ou-tros aspiradores traqueais, cateteres de lavagem broncoalveolar; cateteres,que são utilizados na angioplastia coronariana; fios de guia, introdutores esimilar; enxertos vasculares; peças de marca-passo; implantes de cóclea;tubos de implante de dentes para a alimentação; tubos de drenagem; e fiosde guia.

Além disso, as soluções de revestimento de acordo com a in-venção, para a preparação de revestimentos protetores podem ser utiliza-das, por exemplo, para luvas, stents e outros implantes; tubos de sangueextracorporais (externos) (tubos condutores de sangue); membranas, porexemplo, para a diálise, filtros de sangue; equipamentos para a proteção dacirculação; material de ligadura para o tratamento de feridas; bolsas coleto-ras de urina e bolsas para ileostomia. Também são incluídos implantes, quecontêm um agente de ação medicinal, tais como agentes de ação medicinalpara stents ou para superfícies de balões ou para contraceptivos.

Normalmente, o dispositivo médico é formado de cateteres, en-doscópios, laringoscópios, tubos endotraqueais, tubos para alimentação, fioscondutores, stents e outros implantes.Como substrato da superfície a ser revestida, tomam-se emconsideração muitos materiais, tais como metais, têxteis, cerâmicas ou ma-teriais plásticos, sendo que a utilização de materiais plásticos é preferidapara a fabricação de dispositivos médicos.

Produção dos revestimentos

No âmbito da presente invenção, é particularmente preferível,que os revestimentos dos dispositivos médicos sejam produzidos partindo desoluções da composição de revestimento detalhadamente descrita acima.

De acordo com a invenção, foi verificado, que os revestimentosresultantes sobre dispositivos médicos se diferenciam, dependendo se acomposição de revestimento descrita acima é preparada partindo de umadispersão ou de uma solução.

Nesse caso, os revestimentos sobre dispositivos médicos deacordo com a invenção, apresentam, então, vantagens com respeito à esta-bilidade mecânica, quando são obtidos partindo de soluções das composi-ções de revestimento descritas acima. Além disso, os filmes de soluçõesorgânicas são essencialmente mais lisos do que aqueles filmes, que sãoobtidos de dispersões de poliuretano aquosas.

Em uma outra concretização, a presente invenção refere-se, porconseguinte, a um dispositivo médico com pelo menos um revestimento hi-drófilo, contendo pelo menos uma poliuretanoureia e um componente argen-tífero, em que o revestimento é produzido partindo de uma solução da poliu-retanoureia.

Nesse caso, os dispositivos médicos de acordo com a invenção,podem ser revestidos por meio de vários processos com as soluções de po-liuretanoureia. Técnicas de revestimento adequadas para esse fim são, porexemplo, a aplicação com rasqueta, compressão, revestimento de transfe-rência, pulverização, "spin-coating" ou imersão.

As soluções de poliuretano orgânicas podem ser preparadas porprocessos desejados.

Contudo, o seguinte método de operação foi verificado comosendo o preferido.Para preparar as soluções de poliuretanoureia a serem utilizadasde acordo com a invenção, o macropoliol, o poli-isocianato, eventualmente oálcool de polieter monofuncional e eventualmente o poliol são preferivelmen-te reagidos uns com os outros na massa em fusão ou na solução, até gastartodos os grupos hidroxila. A estequiometria utilizada, nesse caso, entre oscomponentes individuais participantes na reação, resulta das proporçõesquantitativas citadas acima para o revestimento de acordo com a invenção.

A reação é efetuada a uma temperatura de preferivelmente entre60 e 110°C, de modo particularmente preferido, 75 a 110°C, especialmente90 a 110°C, sendo preferidas temperaturas em torno de 110°C com base navelocidade da reação. Temperaturas mais elevadas também podem ser apli-cadas, contudo, no caso individual e em função dos componentes utilizadosindividualmente, há, então, o risco, de ocorrerem processos de decomposi-ção e descolorações no polímero formado.

No pré-polímero de isocianato e todos os componentes que a-presentam grupos hidroxila, prefere-se a reação na massa em fusão, contu-do, há o perigo, de ocorrerem altas viscosidades das misturas reagidas.

Nesses casos, recomenda-se também acrescentar solventes. Mas tantoquanto possível, não deveriam estar contidos mais do que aproximadamente50% em peso, de solvente, pois de outro modo, a diluição retarda nitidamen-te a velocidade da reação.

Na reação de isocianato e os componentes que apresentamgrupos hidroxila, a reação pode ser efetuada na massa em fusão em um pe-ríodo de tempo de 1 hora a 24 horas. Pequena adição de quantidades desolvente levam a um retardamento, sendo que os períodos de tempo de rea-ção, contudo, estão nos mesmos períodos de tempo.

A ordem da adição ou reação dos componentes individuais podedesviar da ordem indicada acima. Isso pode ser especialmente vantajoso, seas propriedades mecânicas dos revestimentos resultantes devem ser modifi-cadas. Se, por exemplo, todos os componentes que apresentam grupos hi-droxila são simultaneamente reagidos, forma-se uma mistura de segmentosduros e macios. Se, por exemplo, o poliol de baixo peso molecular é acres-centado depois do componente macropoliol, obtêm-se blocos definidos, oque pode trazer consigo outras propriedades dos revestimentos resultantes.Dessa maneira, a presente invenção não está restrita a uma ordem desejadada adição ou reação dos componentes individuais do revestimento de poliu-retano.

Depois acrescenta-se mais solvente e acrescenta-se a diaminaprolongadora de cadeia eventualmente dissolvida ou o aminoálcool prolon-gador de cadeia dissolvido (composto (c)).

A próxima adição do solvente é preferivelmente efetuada poucoa pouco, para não retardar a reação desnecessariamente, o que ocorreriaem uma adição total da quantidade de solvente, por exemplo, no início dareação. Além disso, com um elevado teor de solvente no início da reação,fica-se sujeito a uma temperatura relativamente baixa, que é ao menos co-determinada pelo tipo do solvente. Também essa leva a um retardamento dareação.

Após obter a viscosidade alvo, os resíduos de NCO ainda rema-nescentes podem ser bloqueados por uma amina alifática monofuncional.Preferivelmente, os grupos isocianato ainda remanescentes são bloqueadosatravés da reação com os álcoois contidos na mistura de solventes.

Como solventes para a preparação e a aplicação das soluçõesde poliuretanoureia de acordo com a invenção, tomam-se em consideraçãotodos os solventes e misturas de solventes concebíveis, tais como dimetil-formamida, N-metilacetamida, tetrametilureia, N-metilpirrolidona, solventesaromáticos, tal como tolueno, ésteres lineares e cíclicos, éteres, cetonas eálcoois. Exemplos de ésteres e cetonas são, por exemplo, acetato de etila,acetato de butila, acetona, v-butirolactona, metiletilcetona e metilisobutilce-tona.

É dada preferência às misturas de álcoois com tolueno. Exem-plos de álcoois, que são utilizados junto com o tolueno, são etanol, n-propanol, isopropanol e 1-metóxi-2-propanol.

Em geral, utiliza-se tanto solvente na reação, que obtêm-se so-luções de aproximadamente 10 a 50% em peso, de modo particularmentepreferido, soluções de aproximadamente 15 a 45% em peso, de modo parti-cularmente preferido, soluções de aproximadamente 20 a 40% em peso.

O teor sólido das soluções de poliuretano encontra-se geralmen-te entre 5 a 60% em peso, preferivelmente 10 a 40% em peso. Para ensaiosde revestimento, as soluções de poliuretano podem ser eventualmente diluí-das com misturas de tolueno/álcool, para poder ajustar a espessura do re-vestimento de forma variável. Todas as concentrações de 1 a 60% em peso,são possíveis, preferem-se as concentrações na faixa de 1 a 40% em peso.

Nesse caso, é possível obter espessuras de camada, tais como,por exemplo, de alguns 100 nm até acima para alguns 100 um, sendo queno âmbito da presente invenção, também são possível espessuras maiorese menores.

A preparação das dispersões de prata de acordo com a inven-ção em meio orgânico, é efetuada através da adição das partículas argentí-feras em forma sólida ou dispersa à solução de poliuretano-poliureia e sub-sequente homogeneização através de agitação ou vibração.

Para a adição às soluções de poliuretano orgânicas, as partícu-las são dispersas em solventes orgânicos.

Outros aditivos, tais como, por exemplo, antioxidantes ou pig-mentos, também podem ser utilizados. Além disso, eventualmente ainda po-dem ser utilizados outros aditivos, tais como agentes auxiliares de tato, co-rantes, agentes de mateamento, estabilizadores UV, estabilizadores de luz,agentes de impermeabilização, agentes hidrofílicos e/ou agentes auxiliaresde decurso.

Partindo dessas soluções, são produzidos, então, os revestimen-to previstos de acordo com a invenção, através dos processos descritos acima.

Nesse caso, podem ser revestidos muitos substratos, tais comometais, têxteis, cerâmicas e materiais plásticos. É dada preferência ao re-vestimento de dispositivos médicos, que são fabricados de metais ou mate-rial plástico. Como metais são mencionados, por exemplo: aço inoxidávelmedicinal e ligas de níquel-titânio. São concebíveis muitos materiais políme-ros, a partir dos quais o dispositivo médico pode ser fabricado, por exemplo,poliamida; poliestireno; policarbonato; polieter; poliéster; acetato de polivini-la; borrachas naturais e sintéticas; copolímeros por blocos de estireno ecompostos insaturados, tais como etileno, butileno e isopreno; polietileno oucopolímeros de polietileno e polipropileno; silicone; cloreto de polivinila(PVC) e poliuretanos. Para a melhor aderência do poliuretano hidrofilo sobreo dispositivo médico ainda podem ser aplicados outros revestimentos ade-quados como base, antes da aplicação desses materiais de revestimentohidrófilos.

Os dispositivos médicos de acordo com a invenção, podem serrevestidos com as dispersões de poliuretano hidrófilas através de vários pro-cessos. Técnicas de revestimento adequadas são a aplicação com rasqueta,compressão, revestimento de transferência, pulverização, "spin-coating" ouimersão.

As vantagens dos dispositivos médicos de acordo com a inven-ção, com os revestimentos de poliuretano são mostradas através de ensaioscomparativos nos seguintes exemplos.

Exemplos

A determinação do teor NCO das resinas descritas nos exem-pios e exemplos comparativos, foi efetuada através de titulação de acordocom DIN EN ISO 11909.

A determinação dos teores de corpo sólido foi efetuada de acor-do com a DIN EN ISO 3251. 1 g da dispersão de poliuretano a 115°C foi se-cada até a constância de peso (15-20 minutos) por meio de um secador in-fravermelho.

A medição dos tamanhos médios de partículas das dispersõesde poliuretano é efetuada com auxílio de um High Performance Particle Sizer(HPPS 3.3) da Malvern Instruments.

Os dados quantitativos indicados em% são entendidos, caso nãoseja indicado de outro modo, como% em peso e referem-se a toda a soluçãoobtida.

Substâncias e abreviações utilizadas:Desmophen C2200: policarbonatopoliol, índice OH 56 mg de KOH/g, pesomolecular de média numérica 2000 g/mol (Bayer AG, Leverkusen, Alema-nha)

PolyTHF® 1000: politetrametilenoglicolpoliol, índice OH 110 mg de KOH/g,peso molecular de média numérica 1000 g/mol (BASF AG, Ludwigshafen,Alemanha)

PolyTHF® 2000: politetrametilenoglicolpoliol, índice OH 56 mg de KOH/g,peso molecular de média numérica 2000 g/mol (BASF AG, Ludwigshafen,Alemanha)

Polyether LB 25: (polieter monofuncional à base de oxido de etileno/óxido depropileno, peso molecular de média numérica 2250 g/mol, índice OH 25 mgde KOH/g (Bayer AG, Leverkusen, Alemanha)

Exemplo 1:

. Esse exemplo descreve a preparação de uma solução de poliu-retanoureia de acordo com a invenção.

197,4 g de PolyTHF® 2000, 15,0 g de LB 25 e 47,8 g de 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C até umteor NCO constante de 2,5%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 g detolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 11,7 g de isoforonodiamina em 90,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de iso-cianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 912 g de uma solução depoliuretanoureia a 30% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 com umaviscosidade de 26800 mPas a 22°C.

Exemplo 2:

Esse exemplo descreve a preparação de uma solução de poliu-retanoureia de acordo com a invenção.

194,0 g de PolyTHF® 2000, 22,6 g de LB 25 e 47,8 g de 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C até umteor NCO constante de 2,3%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 g detolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 12,1 g de isoforonodiamina em 89,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de iso-cianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 916 g de uma solução depoliuretanoureia a 30,7% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 comuma viscosidade de 15200 mPas a 22°C.

Exemplo 3:

190,6 g de PolyTHF® 2000, 30,0 g de LB 25 e 47,8 g de 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C até umteor NCO constante de 2,3%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 g detolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 11,6 g de isoforonodiamina em 89,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de iso-cianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 919 g de uma solução depoliuretanoureia a 30,7% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 comuma viscosidade de 21000 mPas a 22°C.

Exemplo 4:

202,2 g de Desmophen® C2200, 15,0 g de LB 25 e 47,8 g de4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C atéum teor NCO constante de 2,5%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 gde tolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 12,4 g de isoforonodiamina em 94,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 3,5 horas, para bloquear o teor deisocianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 921 g de uma solução depoliuretanoureia a 30,0% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 comuma viscosidade de 34600 mPas a 22°C.Exemplo 5:

198,6 g de Desmophen® C2200, 23,0 g de LB 25 e 47,8 g de4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H-i2MDI) foram reagidos a 110°C atéum teor NCO constante de 2,4%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 gde tolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 12,5 g de isoforonodiamina em 95,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de iso-cianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 927 g de uma solução depoliuretanoureia a 30,4% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 comuma viscosidade de 19600 mPas a 22°C.

Exemplo 6:

195,4 g de Desmophen® C2200, 30,0 g de LB 25 e 47,8 g de4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C atéum teor NCO constante de 2,3%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 gde tolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 12,7 g de isoforonodiamina em 94,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de iso-cianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 930 g de uma solução depoliuretanoureia a 30,7% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 comuma viscosidade de 38600 mPas a 22°C.

Exemplo 7:

215,0 g de PolyTHF® 2000 e 47,8 g de 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C até um teor NCO constantede 2,4%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 g de tolueno e 200 g deisopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-se uma solução de 10,0 gde isoforonodiamina em 82,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão daformação do peso molar e obtenção da faixa de viscosidade desejada, agi-tou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de isocianato residual com i-sopropanol. Obtiveram-se 905 g de uma solução de poliuretanoureia a30,2% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 com uma viscosidade de19800 mPasa22°C.

Exemplo 8:

107,0 g de PolyTHF® 1000 e 47,8 g de 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C até um teor NCO constantede 3,9%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 g de tolueno e 200 g deisopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-se uma solução de 10,9 gde isoforonodiamina em 94,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão daformação do peso molar e obtenção da faixa de viscosidade desejada, agi-tou-se por mais 1,5 horas, para bloquear o teor de isocianato residual comisopropanol. Obtiveram-se 810 g de uma solução de poliuretanoureia a20,5% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 com uma viscosidade de40000 mPas a 22°C.

Exemplo 9:

219,0 g de Desmophen® C2200 e 47,8 g de 4,4'-bis(isocianatociclo-hexil)metano (H12MDI) foram reagidos a 110°C até umteor NCO constante de 2,4%. Deixou-se resfriar e diluiu-se com 350,0 g detolueno e 200 g de isopropanol. À temperatura ambiente, acrescentou-seuma solução de 10,7 g de isoforonodiamina em 90,0 g de 1-metoxipropanol-2. Após a conclusão da formação do peso molar e obtenção da faixa de vis-cosidade desejada, agitou-se por mais 4 horas, para bloquear o teor de iso-cianato residual com isopropanol. Obtiveram-se 918 g de uma solução depoliuretanoureia a 31,1% em tolueno/isopropanol/1-metoxipropanol-2 comuma viscosidade de 19400 mPas a 22°C.

Exemplo 10: Soluções de poliuretano argentíferas

Uma solução de nitrato de prata 0,054 molar foi adicionada auma mistura de uma soda cáustica 0,054 molar e o agente auxiliar de dis-persão Disperbyk 190 (fabricante BYK Chemie) (1 g/l) em uma proporçãovolumétrica de 1:1 e agitada por 10 minutos. Formou-se um nanosol deAg20 de cor marrom. Nessa mistura de reação foi acrescenta uma soluçãode formaldeído aquosa 4,6 molares sob agitação, de modo que a proporçãomolar de Ag+ para agente de redução perfez 1:10. Essa mistura foi aquecidaa 60°C, mantida por 30 minutos nessa temperatura e em seguida, resfriada.

As partículas foram purificadas por meio de centrifugação (60 minutos com30000 rotações/minuto) e redispersas em água inteiramente dessalinizadamediante introdução de ultrassom (1 minuto). Esse procedimento foi repetidoduas vezes. Dessa maneira, foi obtida uma salmoura de estabilidade coloidalcom um teor sólido de 5% em peso (partículas de prata e agente auxiliar dedispersão). O rendimento perfez quase 100%. A dispersão de prata contémapós a centrifugação conforme a análise elementar, 3% em peso, de Dis-perbyk 190 em relação ao teor de prata. Uma pesquisa por meio de espec-troscopia de correlação de laser forneceu um diâmetro efetivo da partículade 73 nm.

Para adicionar a salmoura de prata às soluções de poliuretanou-reia de acordo com a invenção, a prata obtida deve ser inicialmente redis-persa em um meio orgânico. Para isso, a salmoura de prata aquosa é centri-fugada quase à secura no evaporador rotativo. Em seguida, a prata em pó éretomada em uma mistura de tolueno/isopropanol(2.1) e redispersa com umultrassom digital por poucos segundos.

50 ml das soluções de poliuretano dos exemplos 1 a 9 foramadicionados a uma dispersão de prata coloidal a 15%, cuja preparação édescrita acima e homogeneizados através de vibração. Às soluções de poliu-retano dos exemplos 1 a 9 acrescenta-se tanta dispersão de prata, que asdispersões contêm 1% em peso, de prata, em relação ao teor do polímerosólido.Tabela 1: Soluções de poliuretano com 1 % em peso, de prata nanocristalina

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Exemplo 11: Estudo de liberação de Ag quimicamente

Os revestimentos argentíferos para a medição da liberação deprata foram preparados em plaquetas de poliuretano (poliuretano termoplás-tico Texin 3041, Bayer MateriaIScience AG) do tamanho de 25x75 mm, comauxílio de um spincoater (RC5 Gyrset 5, Karl Süss, Garching, Alemanha).Para isso, as plaquetas foram fixadas em placas de amostra do spincoater ehomogeneamente cobertas com cerca de 2,5 - 3 g das soluções de poliure-tano. Para esse fim, as soluções de poliuretano utilizadas dos exemplos 1-9foram diluídas com uma mistura de tolueno e isopropanol (65% em pe-so/35% em peso) para a metade da concentração original. Através de rota-ção da placa de amostra por 20 segundos com 1300 rotações por minuto,obtiveram-se revestimentos homogêneos, que foram secados a 50°C por 24horas. Das plaquetas revestidas obtidas dessa maneira foram fabricadaspeças de cerca de 4 cm2 e empregadas para medir as quantidades de pratalibertadas.

Os vários revestimentos de poliuretano argentíferos dos exem-plos 10a até 10i foram revestidos em tubos de ensaio com 2,5 ml de águadestilada e armazenados por uma semana na estufa a 37°C. A água foi re-movida e a quantidade de prata distribuída pelo filme ao líquido foi determi-nada por meio de espectroscopia de absorção de átomos. Os filmes secosnas peças de vidro foram novamente revestidos com 2,5 ml de água e ulteri-ormente armazenados a 37°C. Todo o processo foi repetido 5 vezes, de mo-do que as liberações de prata podem ser determinadas por várias semanas.

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Os resultados mostram, que os revestimentos distribuem pratapor um período mais longo. Maiores liberações de prata resultam nos reves-timentos 10a até 10f acabados com o polieter LB 25. Durante um período de5 semanas, os filmes 10b e 10c produzidos com PolyTHF® 2000 e LB 25liberam os valores um pouco mais elevados de prata do que os filmes 10daté 10i produzidos com policarbonato.

Exemplo 12: Atividade antimicrobiana de revestimentos ar-gentíferos

Plaquetas de poliuretano das dispersões de poliuretano argentí-feras dos exemplos 10a até 10i foram testadas em uma suspensão de bacté-rias de Escherichia coli ATCC 25922 para seu efeito letal.

O germen de teste E. coli ATCC 25922 foi cultivado em uma cul-tura noturna em ágar Columbia (placas de ágar sangüíneo Columbia, BectonDickinson, # 254071) a 37°C. Em seguida, algumas colônias foram suspen-sas em PBS (PBS pH 7,2, Gibco, # 20012) com 5% de meio Müller Hinton(Becton Dickinson, #257092), de modo que foi ajustado um índice de célulasde cerca de 1 x 105 germens/ml. Em cada caso 100 ul dessa suspensão fo-ram distribuídos no material de teste com auxílio de um parafilme com tama-nho de 20 x 20 mm, de modo que a superfície foi uniformemente umedecidacom a suspensão de células. Em seguida, o material de teste foi incubadocom a suspensão de bactérias por 6 horas a 37°C em uma câmara úmida.

Após 6 horas, 20 ul da suspensão de células foram retiradas para o controle5 do crescimento. O índice de células foi determinado através de diluição emsérie e plaqueamento dos estágios de diluição em placas de ágar. Nessecaso, determinaram-se apenas as células vivas. O índice de células foi indi-cado como "colonie forming units" (CFU/ml. Em seguida, o parafilme foi reti-rado do material de teste e o material de teste foi lavado três vezes em cadacaso com 4 ml de PBS para remover células sobrenadantes.

Para a determinação da atividade antiaderente, as plaquetasrevestidas foram lavadas três vezes com 4 ml de PBS, para remover as célu-las não aderentes. Depois, as plaquetas revestidas foram transferidas para15 ml de PBSS e irradiadas no banho de ultrassom por dois minutos, parasoltar as células aderentes. Da solução de PBS, que contém as células sol-tas, também foi efetuada uma determinação do índice de células através deséries de diluições e plaqueamentos em placas de ágar. Também aqui, fo-ram abrangidas apenas células vivas. Caso havia bastante material de testeà disposição, este teste foi efetuado, em cada caso, três vezes independenteum do outro. O resultado foi indicado como valor médio da CFU/ml com des-vio padrão.Tabela 3a: Teste do efeito antibacteriano dos revestimentos 10a a 10e

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A tabela mostra de forma muito evidente a eficácia antibacteria-na dos revestimentos argentíferos pesquisados. Com exceção de um mate-rial, todos os outros revestimentos não mostram populações de células signi-ficativas aderidas sobre o revestimento, o que é muito importante para aformação de um biofilme. Além disso, na maioria dos revestimentos, o cres-cimento dos germens na suspensão de bactérias circunvizinha também énitidamente suprimido.

Claims

1. Dispositivo médico, compreendendo uma revestimento, o qualé obtenível partindo de uma solução, contendo pelo menos uma poliureta-noureia não-iônica e pelo menos um componente argentífero.

2. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de que a poliuretanoureia é terminada com uma unidade decopolímero de oxido de polietileno e oxido de polipropileno.

3. Dispositivo médico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizado pelo fato de que revestimento de poliuretanoureia é formado pelomenos dos seguintes componentes de formação:a) pelo menos de um macropoliol;b) pelo menos de um poli-isocianato;c) pelo menos de uma diamina ou de um aminoálcool;d) pelo menos de um éter polioxialquilênico monofuncional terminado comuma unidade de copolímero de oxido de polietileno e oxido de polipropileno;eh) pelo menos de um componente argentífero.

4. Dispositivo médico de acordo com uma das reivindicações 1 a-3, caracterizado pelo fato de que para o acabamento antimicrobiano é utili-zado pelo menos um componente argentífero, o qual é selecionado do gru-po, consistindo em prata em pó altamente porosa, prata em materiais de su-porte ou salmouras de prata coloidal.

5. Dispositivo médico de acordo com uma das reivindicações 1 a-4, caracterizado pelo fato de que para a preparação do revestimento comacabamento antimicrobiano são utilizadas partículas de prata nanocristalinascom um tamanho médio de 1 a 1000 nm.

6. Dispositivo médico de acordo com uma das reivindicações 1 a-5, caracterizado pelo fato de que a quantidade de prata, em relação à quan-tidade de polímero sólido e calculada como Ag e Ag\ perfaz 0,1 a 10% empeso.

7. Processo para a fabricação de um dispositivo médico compelo menos um revestimento, em que o revestimento é obtenível partindo deuma solução, contendo pelo menos uma poliuretanoureia como definido emuma das reivindicações 1 a 3, bem como pelo menos um componente argen-tífero como definido em uma das reivindicações 4 a 6.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que o revestimento partindo de uma dispersão da poliuretanoureia éaplicada com rasqueta, compressão, revestimento de transferência, pulveri-zação, "spin-coating" ou imersão sobre o dispositivo médico.

9. Dispositivo médico, obtenível como definido em reivindicação 7 ou 8.

10. Dispositivo médico de acordo com uma das reivindicações 1a 6 ou 9 na forma de lentes de contato, cânulas, cateteres, especialmentecateteres urológicos, tais como cateteres de bexiga ou cateteres de condu-tos urinários, cateteres nervosos centrais, cateteres venosos ou cateteres deentrada e saída; balões de dilatação; cateteres para a angioplastia e a bióp-sia; cateteres, que são utilizados para a introdução de um stent, um filtro deenxerto ou um filtro cava; cateteres de balão ou outros dispositivos médicosdilatáveis; endoscópios; laringoscópios; equipamentos traqueais, tais comotubos endotraqueais, equipamentos respiratórios e outros aspiradores tra-queais, cateteres de lavagem broncoalveolar; cateteres, que são utilizadosna angioplastia coronariana; hastes condutoras e introdutores; enxertos vas-culares; peças de marca-passo; implantes de cóclea; tubos de implante dedentes para a alimentação; tubos de drenagem; e fios de guia; luvas; stentse outros implantes; tubos de sangue extracorpóreos; membranas, como paraa diálise; filtros de sangue; equipamentos para a proteção da circulação; ma-terial de ligadura para o tratamento de feridas; bolsas coletoras de urina;bolsa para ileostomia; implantes, que contêm um agente de ação medicinal,tais como agentes de ação medicinal para stents ou para superfícies de ba-lões ou para contraceptivos; endoscópios, laringoscópios e tubos de alimen-tação.