BRPI0904036A2 - processo de produÇço de bioprodutos elaborados com componentes isolados de apitoxina de abelhas apis mellifera, composiÇço e uso - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PRODUÇçO DE BIOPRODUTOS ELABORADOS COM COMPONENTES ISOLADOS DE APITOXINA DE ABELHAS Apis meilifera, COMPOSIÇçO E USO. A presente invenção refere-se a um processo de obtenção de matéria prima e de componentes isolados de apitoxina de abelhas Apis meilifera de baixa alergenicidade em escala industrial, com propriedades analgésicas e antiinflamatórias para ser incorporado em formas farmacêuticas semi-sólidas ou líquidas, preferencialmente pomada, creme ou géis. Mais particularmente a invenção ora descrita pode ser usada no tratamento de artrite reumatóide e de outros distúrbios inflamatórios e dolorosos.
Description
"PROCESSO DE PRODUÇÃO DE BIOPRODUTOS ELABORADOS COMCOMPONENTES ISOLADOS DE APITOXINA DE ABELHAS Apis mellifera,COMPOSIÇÃO E USO".
Campo da invenção
A presente invenção refere-se a um processo de obtenção de matériaprima e de componentes isolados de apitoxina de abelhas Apis mellifera debaixa alergenicidade em escala industrial, com propriedades analgésicas eantiinflamatórias para ser incorporado em formas farmacêuticas semi-sólidasou líquidas, preferencialmente pomada, creme ou géis. Mais particularmente ainvenção ora descrita pode ser usada no tratamento de artrite reumatóide e deoutros distúrbios inflamatórios e dolorosos.
Antecedentes da Invenção:
O uso de pomadas ou outra forma farmacêutica semi-sólida ou líquida,seja injetável ou não, formulado a partir de componentes bioativos da apitoxina15 de abelhas Apis mellifera, foi baseado nas indicações da medicina popular,que descrevem que vários componentes presentes no veneno de abelhas da" espécie Apis mellifera são capazes de reduzir a inflamação e dor associada adoenças inflamatórias.
Apesar da picada de abelha induzir alergias, dor e edema locais, oveneno de abelha tem sido usado empiricamente em intervenções terapêuticaspara alívio da dor e edema associados à artrite reumatóide e osteoartrite.Encontram-se relatos do uso do veneno com objetivos terapêuticos desde aantigüidade. Cerca de 400 anos a.C., Hipócrates usou o veneno de abelhas e ochamou de "Arcanum", um remédio muito misterioso. Galeno (130-200 d.C.)também mencionou o uso do veneno de abelhas em seus estudos. Também hárelatos de que Carlos Magno, o grande conquistador, foi curado de gota pormeio de picadas de abelhas por volta de 800 d.C. Em 1858, C.W. Wolf, ummédico alemão, publicou seu livro "Apis meliffera ou o veneno de abelhasconsiderado como um agente terapêutico". Em 1935, Beck escreveu o livro"Terapia do Veneno de Abelhas", sendo considerado referência até os diasatuais.Após 1945, foram iniciados diversos estudos melhor controlados com oobjetivo de investigar as propriedades terapêuticas do veneno de abelha. Oreconhecimento internacional dos produtos das abelhas como medicamentoscresce a cada dia graças às pesquisas devidamente conduzida que fornecemsustentação ao que, na antigüidade, era apenas uma observação empírica.
Diversos estudos conduzidos em animais experimentais demonstraramações antiinflamatórias e antinociceptivas do veneno e de alguns de seuscomponentes. Nesses estudos, o veneno geralmente é administrado de formadiluída. A administração subcutânea do veneno de abelha inibe o edema(CHANG & BLIVEN, 1979) e a resposta nociceptiva (LEE et al„ 2001)induzidos pela carragenina em ratos. O veneno também inibe a respostainflamatória induzida pelo adjuvante de Freund em ratos (KANG et al., 2002;LEE et al„ 2005). Thomsem et al. (1984) verificaram que a injeção subcutâneado veneno de abelha inibe a inflamação articular induzida pela injeção decomplexo imune em coelhos, observando que o veneno reduz o número deleucócitos no líquido sinovial, mas não altera a mobilidade e a fagocitosedessas células. O veneno também induz apoptose de fibroblastos obtidos dotecido sinovial de pacientes com artrite reumatóide (HONG et al., 2005).
O veneno também tem sido usado empiricamente em técnicas deacupuntura. Segundo Lee et al. (2004), a injeção do veneno em pontosespecíficos (apicupuntura) reduz os sinais da artrite e a produção de citocinasinflamatórias induzidos pelo adjuvante de Freund em camundongos. Kwon etal. (2002) demonstraram que a fração hidrossolúvel do veneno, tambémadministrada por meio dessa técnica, reduz o edema e a resposta nociceptivainduzida pelo adjuvante de Freund em ratos. Vários estudos demonstraram queo veneno de abelha inibe a expressão de COX-2 (NAM et al., 2003; JANG etal., 2005) e a produção de citocinas inflamatórias (NAM et al., 2003; REKKA etal., 1990) e de NO (JANG et al., 2005). É possível que a inibição da síntese deNO e da expressão do gene da COX2 estejam associados à supressão de NF-kB e da expressão da proteína quinase ativadora de mitose (JANG et al., 2005;PARKetaI., 2004).Vick & Shipman (1972) e Vick et al. (1972) demonstraram que o venenoe a melitina, também aumentam a produção de cortisol em macacos e cães.
Esse efeito não é observado em animais hipofisectomizados. Chang & Bliven(1979) também sugeriram que o efeito antiinflamatório induzido pelo veneno deabelha está associado à produção de esteróides adrenais. Kwon et al. (2003)observaram que o efeito antiinflamatório induzido pelo veneno de abelhatambém depende de catecolaminas de origem adrenal. É provável que aestimulação adrenal induzida pelo veneno resulte da ativação de mecanismoscolinérgicos na medula espinhal (YONN et al., 2005).
Os resultados de diversos estudos conduzidos em animaisexperimentais demonstrando o efeito antiinflamatório do veneno de abelha e dealguns de seus componentes justificam o grande interesse em investigar o seuuso no tratamento de diferentes condições inflamatórias. Interesse adicionalnessa investigação resulta do fato de que as doses das frações hidrossolúveisdo veneno que induzem o efeito antiinflamatório não causam alteraçõesimportantes de vários parâmetros fisiológicos (KIM et al., 2004), o que indicacerto grau de segurança associado ao procedimento. O veneno das abelhas éum dos mais importantes produtos apícolas devido a diversidade de seusefeitos farmacológicos, demonstrado ao longo dos últimos anos, tanto por seuemprego na forma empírica no tratamento de enfermidades osteo- articulares,como em recentes estudos científicos que corroboram sua atividadeterapêutica, constituindo uma rica fonte de peptidios biologicamente ativos(BROADMAM, 1962; CHANG, 1979; SWITZER, 1979; SZOKAN, 1994; VICK,1972ab; 1978; SIMICS, 1998).
A apitoxina é uma fonte rica em peptídeos farmacologicamente eimunologicamente ativos. Assim sendo, tem sido alvo de inúmeras pesquisascom o propósito de elucidar os efeitos de seus componentes. Os principaiscomponentes da apitoxina são proteínas (enzimas), de peso molecular entre19.000 daltons a 170.000 daltons; peptídeos melitina, apamina etc, 2.000 a11.500 daltons, aminas fisiológicamente ativas, histamina, dopamina enoradrenalina.A MELITINA representa 50% de seu peso seco e estimula a hipófise-adrenal a liberar catecolaminas e corticol, exercendo um potente efeitoantinflamatório, provoca a contração dos músculos lisos e do mesculo cardíacoisolado, dilatando os capilares diminuindo a pressão arterial, bloqueia atransmissão de impulsos nervosos, provocando um efeito anestésico, possueação hemolítica e reduz os níveis de colesterol no sangue. Foi demonstrado,que a melitina se liga à fosfolipase secretada e inibe sua atividade enzimáticasuprimindo em conseqüência, a inflamação (SAINI, 1997).
A APAMINA é o componente ativo menor do veneno de abelha. È umpeptídeo de baixo peso molecular, consistindo de 18 aminoácidos, dos quais 4são de meias cistinas. É fortemente básica, como a melitina, mas, à diferençada melitina, não mostra atividade citolítica contra eritrócitos. A apamina temefeito neurotóxicos excitatórios sobre o sistema nervoso central. Quandoinjetada intravenosamente em ratos causa hipermotilidade extrema edescoordenada, convulsões crônicas, seguidas por estress respiratório e morte(ORLOV, 1998; SZOKAN, 1994).
A FOSFOLIPASE é o principal alergeno do veneno de abelha e tem forte
ação inflamatória. A fosfolipase degrada os fosfolipídeos das membranascelulares, possuem ação hipotensora, previnem a atividade da tromboquinasecom ação anticoagulante e possuem propriedades antibacteriana e antiviral(BLASER, 1998; COTTRELL, 1981; DHILLON, 1992).
A HIALURONIDASE despolimeriza o ácido hialurônico dos tecidos,permitindo a penetração do veneno no organismo, é antigênica,anafilactogênica e altamente alergênica (GMACHL, 1993).
As reações alérgicas, que atingem cerca de 1-2% da população, sãoatribuídas, principalmente, às enzimas fosfolipase A2 e hialuronidase. Noveneno de abelhas, a primeira tem peso molecular em torno de 11.000(AMERATUNGA, 1995; BLASER, 1998; DHILLON, 1992) e a segunda emtorno de 40.000 D (COTTRELL, 1981; DENNIS, 1983; GMACHL, 1993;ORLOV, 1998). A apitoxina é um produto de extrema importância para aterapia da artrite e de grande valor no mercado internacional. Contudo, oproduto ainda tem uma participação restrita neste mercado, devido à carênciade protocolos analíticos para atestar sua pureza e alergenicidade.
O fracionamento mostra-se como um recurso simples e potencialmenteaplicável tanto para aferir a ausência de adulterantes como para obter fraçõesda apitoxina com potencial alergênico atenuado, obtidos em escala industrial,com propriedades analgésicas e antiinflamatórias para ser incorporado apomada ou outra forma farmacêutica semi-sólida ou líquida, seja injetável ounão. Para o tratamento de artrite reumatóide e de outros distúrbiosinflamatórios e dolorosos.
Sumário da Invenção:
O requerimento da patente está relacionado à padronização de extraçãode veneno de abelhas Apis mellifera para fins medicamentos e a obtenção emescala industrial de componentes bioativos (FAM) do veneno de abelha, debaixa alergenicidade, para ser incorporado a pomada ou outra formafarmacêutica semi-sólida ou líquida, seja injetável ou não, formulados comdiferentes concentrações. Para o tratamento de artrite reumatóide e de outrosdistúrbios inflamatórios e dolorosos.
Descrição detalhada da invenção:
Os métodos de extração e ou obtenção de veneno diretamente dascolméias, estão baseados em estímulo elétrico, evitando que o inseto perca avida durante o processo de extração. Este método consiste na instalação deplacas de vidro coletoras instaladas na entrada das colméias, onde a abelha aoretornar para o interior destas, recebe um estímulo elétrico de 415- 420 volts,liberando o veneno na placa coletora.
Os melhores enxames para a produção de apitoxina devem ser bempopulosos, com boa postura da rainha e bons produtores de própolis. O teorde umidade e a temperatura do ambiente é diretamente proporcional aquantidade de apitoxina obtida em cada coleta, ou seja, quanto maior aumidade e temperatura, maior será a quantidade de apitoxina obtida. Oveneno ejetado pelas abelhas nas placas coletoras deve ser retirado comaproximadamente 5 horas, evitando exposição excessiva deste com o meioambiente, protegendo-o de oxidação, contaminação com partículas emsuspensão no ar e fragmentos de outras abelhas. Estas medidas sãonecessárias para que a apitoxina tenha qualidade e possa ser utilizada comomatéria prima de medicamentos. Os coletores de veneno, devem ser instaladosa cada 10 dias, e cerca de 0,5 a 1,8 gramas de veneno, são obtidos durante operíodo aproximado de 5 horas. As abelhas ao receberem a descarga elétrica,ferroam o vidro, liberando o veneno. Este tem aspecto líquido e ao tomarcontato com o ar se cristaliza. Após a coleta em campo, as placas de vidro sãoretiradas e transportadas em caixa térmica até o laboratório ou cômodoapropriado, para raspagem da apitoxina em condições assépticas. A apitoxinaassim obtida, deve ser armazenada em frascos âmbar, hermeticamentefechado, por um período de até 12 meses em freezer sob temperaturaaproximada de - 5 A apitoxina armazenada nas condições citadas acimaapresentaram teores de umidade dentro dos parâmetros exigidos pelalegislação vigente e atendem aos requisitos mínimos de qualidade conformeInstrução Normativa N0 3 de 19 de janeiro de 2001/Ministério da Agricultura(POP- Extração e manipulação de veneno de abelhas Apis mellifera.
A purificação e as frações do veneno contendo componentesbioativos de baixo peso molecular e baixa alergenicidade foram obtidas atravésda técnica de filtração em gel, ultrafiltração e filtração em troca iônica quesepara os componentes da amostra pela diferença de seus tamanhosmoleculares. Estas foram utilizadas para obter um perfil cromatográficorepresentativo da constituição dos venenos e obtenção da fração bioativa. Aseguir serão apresentados alguns exemplos, não limitantes, relevantes para acaracterização da invenção.
Breve descrição das Figuras
A Figura 1 mostra o que a eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE), em sistema de tampão tris-tricina é adequada para a separação deamostras de pequena massa molecular.
A Figura 2 demonstra a técnica de filtração em gel que separa oscomponentes da amostra pela diferença de seus tamanhos moleculares foiutilizada para obter um perfil cromatográfico representativo da constituição dosvenenos.
A Figura 3 mostra a técnica ultrafiltração que utiliza o princípio deseparação de componentes de uma solução pelo seu tamanho. Membranas defiltro de celulose são produzidas com poros com tamanhos nominalmenteespecificados para permitir a passagem de componentes com tamanho abaixodo valor nominal do poro.
A Figura 4 mostra a técnica filtração em troca iônica separa oscomponentes de uma solução utilizando as diferenças de carga doscomponentes num determinado pH.
A Figura 5 mostra as frações obtidas no processo de filtração em gel queforam submetidas a eletroforese em poliacrilamida contendo SDS. Através douso de padrões de peso molecular os pesos das frações foram calculados e apureza das mesmas poderá ser avaliada. Além da pureza, este resultado foiutilizado para aferir a eficiência da purificação da apitoxina.
A Figura 6 mostra a avaliação do efeito induzido pela fração bioativa daapitoxina sobre a resposta nociceptiva induzida pelo formaldeído.. A fração (2 -6 mg/Kg) ou o veículo foram administrados 30 min antes da injeção deformaldeído. * indica diferença estatisticamente significativa em relação aogrupo controle, P < 0,05 (n=6).
A Figura 7 mostra a avaliação do efeito induzido pela fração (FA) sobre aresposta nociceptiva induzida pelo calor. A fração (2-6 mg/Kg), a morfina (10mg/kg) ou o veículo foram administrados 30 min antes da injeção deformaldeído. * indica diferença estatisticamente significativa em relação aogrupo controle, P < 0,05 (n=6).
A Figura 8 mostra a avaliação do efeito induzido pelo veneno (VA) e pelafração (FA) sobre o tempo de permanência na haste girante. a coordenaçãomotora no modelo da haste girante. O veneno (6 mg/Kg), a fração (6 mg/Kg), ofenobarbital (50 mg/kg) ou o veículo foram administrados 30 min antes daavaliação na haste girante. * indica diferença estatisticamente significativa emrelação ao grupo controle, P<0,05 (n=6).A Figura 9 mostra o efeito do tratamento tópico com pomada a basede fração bioativa da apitoxina sobre o edema de pata induzido pelainjeção subcutânea de formaldeído 0,92% (20 ul) no dorso da pata direitaposterior de camundongos anestesiados por cetamina/xilazina.
A Figura 10 mostra a média dos valores obtidos em triplicata de plasmapara cada animal tratado com o veneno bruto e sugere que a IL-10 foi capaz demodular a resposta inflamatória gerada na pata dos animais do grupo tratado,observado nas barras pretas e pelas barras hachuradas respectivamente.Esses dados são concordantes com os achados histo-patológicos observadosnas patas dos animais, visto que no grupo tratado, as patas apresentavamedema significativamente menor, quando comparado ao edema de pata dosanimais sem administração de venenodetecção de interleucina 10 (IL-10) e dofator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) avaliada através de densidade óticaem 495 nm para amostras de plasma, em triplicata, de animais tratados com fração bioativa da apitoxina na dose de 2-6 mg/kg e para o grupo controle noqual se administrou apenas o veículo na pata dos animais.
A Figura 11 mostra que a detecção de IL-10 no grupo tratado apenascom veículo foi significativamente menor (p < 0,001) quando comparado aogrupo tratado com veneno, principalmente na diluição de 1:50.
As Figuras 12 e 13 apresentam os níveis de TNF-alfa detectado noplasma do grupo tratado com veneno e quando comparamos esses dados comos obtidos para o grupo tratado, observamos que os níveis de TNF-alfa sãosignificativamente menor (p < 0,001), em comparação aos dados obtidos parao grupo controle (figura 13) nas duas diluições.
Esses dados demonstram que a IL-10, uma citocina que apresenta papelcrucial na imunomodulação da resposta inflamatória parece ser capaz demodular a produção sistêmica de TNF-alfa e muito provavelmente a produçãoin situ, também, haja visto a diferença morfológica dos edemas observados naspatas dos animais tratados e não tratados com o veneno. O veículoadministrado se configura como um estímulo exógeno, capaz de gerar respostacelular, observado pelo recrutamento celular no edema de pata após a injeçãodo veículo, bem como gerar resposta humoral, observado pelos níveiselevados de TNF-alfa no plasma dos animais desse grupo. Em conjunto, essesdados demonstram que a fração bioativa da apitoxina é promissor nacontenção da resposta inflamatória exacerbada.
Claims (10)
1.- PROCESSO PARA OBTENÇÃO DE BIOPRODUTO ELABORADOCOM COMPONENTES ISOLADOS DE APITOXINA DE ABELHAS Apismellifera caracterizado por compreender as seguintes etapas:A- extração de apitoxina em campo,B - obtenção de componentes bioativos de baixa alergenicidade emescala industrial.C - incorporação em formas farmacêuticas semi-sólida ou líquida.
2.- BIOPRODUTOS caracterizados por serem obtidos a partir de fraçãobioativa da apitoxina isoladas de abelhas Apis mellifera compropriedades analgésicas e antiinflamatórias
3.- BIOPRODUTOS de acordo com a reivindicação 2, caracterizados porconterem a resposta inflamatória exacerbada.
4.- BIOPRODUTOS de acordo com a reivindicações 2 e 3, caracterizadospor apresentarem capacidade de imunomodulação da respostainflamatória.
5.- BIOPRODUTOS de acordo com a reivindicação 2, caracterizados porapresentarem baixa alergenicidade.
6.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreenderfração bioativa da apitoxina isoladas de abelhas Apis mellifera e pelomenos um carreador farmacêutica e fisiologicamente aceitável.COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA caracterizada por compreenderincorporação em formas farmacêuticas semi-sólidas ou líquidas.
7.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA de acordo com a reivindicação 6,caracterizada por compreender incorporação preferencialmente empomada, creme ou géis.
8.- COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com as reivindicações 2 a-7, caracterizada por ser administrada pelas vias: tópica, intradérmica,intramuscular, intravenosa, subcutânea, oral ou como dispositivos quepossam ser implantados ou injetados.
9. - USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com asreivindicações 2 a 8, caracterizado por ser na preparação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios e dolorosos.
10. - USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com asreivindicações 2 a 8, caracterizado por ser na preparação de ummedicamento preferencialmente para o tratamento de artrite reumatóide.
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