BRPI0904376A2 - uso de ivabradina como agente de diagnóstico no método de angiografia coronária por tomografia computadorizada multislice - Google Patents
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Abstract
USO DE IVABRADINA COMO AGENTE DE DIAGNóSTICO NO MéTODO DE ANGIOGRAFIA CORONáRIA POR TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA MULTISLICE. A presente invenção refere-se ao uso de ivabradina, ou 3-{3- [{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4 .2 .O]octa-1,3,5-trien-7-iI]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5- tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona, de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável ou de hidratos dos ditos sais, na fabricação de uma composição para uso como agente de diagnóstico no método de angiografia coronária por tomografia computadorizada multislice.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE IVABRADINA COMO AGENTE DE DIAGNÓSTICO NO MÉTODO DE AN- GIOGRAFIA CORONÁRIA POR TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA MULTISLICE".
A presente invenção refere-se ao uso de ivabradina, ou 3-{3- [{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2O]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]pro- pil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona de fórmula (I):
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e também seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e hidratos dos ditos sais de adição, como agente de diagnóstico no método de angiografia coronária por tomografia computadorizada multislice.
Ivabradina e também seus sais de adição com um ácido farma- ceuticamente aceitável, mais especialmente seu cloridrato, e hidratos dos ditos sais de adição têm propriedades farmacológicas e terapêuticas bastan- te valiosas.
Elas reduzem direta e seletivamente a atividade dos marcapas- sos cardíacos, conferindo, aos mesmos, propriedades cronotrópicas negati- vas (redução da freqüência cárdica), sem afetar a pressão arterial, o que possibilita se considerar o uso destes no tratamento, prevenção e aperfeiço- amento do prognóstico de várias doenças cardiovasculares associadas à isquemia do miocárdio, tais como angina do peito e infarto de miocárdio e insuficiência cardíaca crônica.
A preparação e uso de produtos terapêuticos de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e, mais es- pecialmente, seu cloridrato, foram descritos no relatório descritivo da Patente EP 0 534 859.
Foi aqui verificado que a ivabradina e os seus sais de adição, mais especialmente seu cloridrato, possuem propriedades que permitem seu uso como agentes de diagnóstico no método de angiografia coronária por tomografia computadorizada multislice.
Angiografia coronária por tomografia computadorizada multislice, ou MSCT-CA (Angiografia Coronária por Tomografia Computadorizada Mul- tislice), também referida como MDCT-CA (Angiografia Coronária por Tomo- grafia Computadorizada Multidetector), é uma técnica rápida e não invasiva, tornando possível examinar as artérias coronárias e detectar, por imagea- mento, doença coronária, especialmente, estreitamento (estenose) ou obs- trução das artérias coronárias, e também avaliar a anatomia e a permeabili- dade dos vasos e caracterizar placas ateromatosas no nível tecidual. Esse método evita ter que se usar a técnica convencional de angiografia por ca- racterização cardíaca, que, devido a sua natureza invasiva, apresenta riscos.
No método de angiografia coronária por tomografia computado- rizada multislice, o paciente é injetado com um meio de contraste iodado para opacificar o lúmen das artérias coronárias. A aquisição de imagens é então efetuada por radiação com raios X usando um escâner de multifileiras (ou seja, o mesmo que multidetectores).
As artérias coronárias são vasos de pequeno calibre, tortuosos, que se movem rapidamente e são, portanto, difíceis de imageamento. Con- sequentemente, para analisá-las corretamente é preciso alta resolução es- pacial e também temporal. A resolução é melhor quanto maior for o número de fileiras. Um escâner de multifileiras tem em geral de 4 a 64 detectores. Os escâneres mais recentes são equipados com 64 detectores, e, algumas ve- zes, com uma fonte dual de raios X, que aumenta a capacidade de resolu- ção temporal da técnica.
Por outro lado, devido aos ruídos de movimentos, a qualidade da imagem é afetada pela alta freqüência cardíaca.
Foi aqui agora verificado que a ivabradina é capaz de diminuir a freqüência cardíaca como um prelúdio para o procedimento. Essa proprie- dade torna possível considerar o uso de ivabradina em pacientes tendo uma alta freqüência cardíaca e sofrer angiografia coronária por tomografia com- putadorizada multislice para aperfeiçoar a qualidade das imagens obtidas. Além disso, em conseqüência da redução da freqüência cardíaca, há a pos- sibilidade de se considerar reduzir a irradiação.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se ao uso de iva- bradina, de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e de hidratos dos ditos sais para obter composições para uso como agentes de diagnóstico no método de angiografia coronária por tomografia computa- dorizada multislice.
As composições estão em uma forma adequada para adminis- tração por via oral ou intravenosa, preferivelmente por via intravenosa.
A dosagem útil varia de acordo com a freqüência cardíaca em repouso da pessoa que está sendo examinada e varia de 2 a 20 mg por ad- ministração.
A administração por via intravenosa é efetuada em bolo ou por perfusão.
Por "bolo" entende-se administração rápida, durando, preferi- velmente, menos que 30 segundos.
As composições adequadas para administração por via intrave- nosa podem estar na forma de solução injetável ou de Iiofilizado a ser dis- solvido em um solvente, antes da administração.
A solução injetável é preferivelmente uma solução salina.
A concentração de ivabradina base na solução injetável é prefe- rivelmente de 1 a 5 mg/mL.
A percentagem do ingrediente ativo de fórmula (I) na solução injetável é, preferivelmente, de 0,1% a 0,5% em peso.
A percentagem do ingrediente ativo de fórmula (I) no Iiofilizado é, preferivelmente, de 10% a 50% em peso.
Além da ivabradina, um de seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável ou um dos hidratos de um dos sais de adição, as composições adequadas para administração por via oral compreendem um ou mais excipientes ou veículos, tais como diluentes, lubrificantes, Iigan- tes, agentes desintegradores, absorventes, corantes, adoçantes.
A título de exemplo não limitativo, podem ser mencionados: ♦ como diluentes: lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicerol,
♦ como lubrificantes: sílica, talco, ácido esteárico e seus sais de magnésio e cálcio, polietileno glicol,
♦ como ligantes: silicato de alumínio, silicato de magnésio, ami- do, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e polivi- nilpirrolidona (PVP),
♦ como agentes desintegradores: ágar, ácido algínico e seu sal de sódio, misturas efervescentes.
A percentagem do ingrediente ativo de fórmula (I) na composi- ção para administração por via oral é, preferivelmente, de 3% a 50% em pe- so.
EXEMPLO 1: estudo clínico. Efeito da administração intravenosa de cloridra- to de ivabradina na freqüência cardíaca em voluntários saudáveis.
Freqüência cardíaca em repouso (em uma posição deitada) é medida em T0. É dado aos pacientes um bolo intravenoso de uma solução de cloridrato de ivabradina contendo 16 mg de ivabradina base (grupo trata- do, η = 8) ou de placebo (grupo de controle, η = 2).
A freqüência cardíaca em repouso (em uma posição deitada) é medida novamente em TO + 30 min.
Resultados:
Nos pacientes tratados com ivabradina, a freqüência cardíaca é 16% menor que a freqüência cardíaca no grupo de controle.
EXEMPLO 2: estudo clínico. Efeito da administração de cloridrato de ivabra- dina na freqüência cardíaca em pacientes submetidos à angiografia coroná- ria por tomografia computadorizada multislice.
Os pacientes selecionados para este estudo têm uma freqüência cardíaca em repouso igual ou maior que 70 bpm.
A freqüência cardíaca em repouso do paciente é medida em TO.
Aos pacientes cuja freqüência cardíaca é de 70 bpm a 79 bmp é dado um bolo de uma solução de cloridrato de ivabradina contendo 10 mg de ivabradina base (grupo tratado) ou de placebo (grupo de controle). Aos pacientes cuja freqüência cardíaca é igual ou maior que 80 bpm é dado um bolo de uma solução de cloridrato de ivabradina conten- do 15 mg de ivabradina base (grupo tratado) ou de placebo (grupo de con- trole).
A freqüência cardíaca em repouso é medida continuamente de- pois da injeção do bolo.
Tão logo a freqüência atinge menos que 65 bpm, a angiografia coronária é efetuada no paciente.
Injeta-se no paciente uma meio de contraste. A aquisição de i- magem é então efetuada por radiação de raios X usando-se um escâner de multifíleiras tendo pelo menos 64 detectores.
EXEMPLO 3:
Fórmula para a preparação de 1.000 ampolas, cada uma con- tendo 10 mg de ivabradina base:
<table>table see original document page 6</column></row><table>
Os constituintes são misturados juntos e a solução resultante é distribuída em 1.000 ampolas, cada uma tendo capacidade para 10 mL. EXEMPLO 4: solução injetável contendo 15 mg/7,5 mL:
Fórmula para a preparação de 1.000 ampolas, cada uma con- tendo 15 mg de ivabradina base:
<table>table see original document page 6</column></row><table>
Os constituintes são misturados juntos e a solução resultante é distribuída em 1.000 ampolas, cada uma tendo capacidade para 10 mL. EXEMPLO 5: liofilizado para administração por via intravenosa
Os constituintes do Exemplo 2 são misturados juntos e a solução resultante é distribuída em 1.000 ampolas, cada uma tendo capacidade para 10 mL, que são então liofilizadas. EXEMPLO 6: composição para administração por via oral
Fórmula para a preparação de 1.000 comprimidos, cada uma contendo 5 mg de ivabradina base:
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Claims (5)
1. Uso de ivabradina, ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]- octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]pro 2H-3-benzazepin-2-ona, de seus sais de adição com um ácido farmaceuti- camente aceitável ou de hidratos dos ditos sais, na fabricação de uma com- posição para uso como agente de diagnóstico no método de angiografia co- ronária por tomografia computadorizada multislice.
2. Composição, que compreende ivabradina, ou 3-{3-[{[(7S)-3,4- dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dime- tóxi-1,3,4,5-tetraidro-2H-3-benzazepin-2-ona, seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável ou de hidratos dos ditos sais, na fabrica- ção de uma composição para uso como agente diagnóstico no método de angiografia coronária por tomografia computadorizada multislice.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração por via intravenosa.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, na forma de uma solução injetável.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração por via oral.
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