BRPI0904401A2

BRPI0904401A2 - formulação para distribuição oral

Info

Publication number: BRPI0904401A2
Authority: BR
Inventors: Fadil Al Alawi
Original assignee: Bomac Research Ltd
Priority date: 2008-10-08
Filing date: 2009-10-07
Publication date: 2011-03-15
Also published as: ZA200906958B; AU2009222600A1; NZ571920A; AR073780A1

Abstract

FORMULAçAO PARA DISTRIBUIçAO ORAL. A presente Invenção destina-se a formulação de poção oral incluindo uma mistura de: pelo menos um composto do tipo lactona macrocíclica lipofílica em combinação com; pelo menos um composto antihelmíntico hidrofílico; caracterizada pelo fato de que o composto ou compostos do tipo lactona macrocíclica lipofílica são misturados com óleo, onde o óleo é caracterizado por incluir ácido ricinoleico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção"FORMULAÇÃO PARA DISTRIBUIÇÃO ORAL"

CAMPO TÉCNICO

A invenção refere-se a uma formulação paradistribuição oral. Mais especificamente, a invençãorefere-se a uma formulação que inclui um agenteanti-helmintico estabilizado para uso emformulações orais.

TÉCNICA ANTERIOR

A estabilização e o fornecimento decombinações de agentes anti-helminticos paraadministração oral já foram consideradas na técnicaanterior. Uma ampla variedade de vantagens podemser obtidas por tais combinações e estas estãodiscutidas em relatórios de patente da técnicaanterior incluindo as patentes WO 00/74489 e WO02/09764, aqui incorporadas a titulo de referência.

Em particular, a patente WO 00/74489 (NuFarmLt d) descreve a estabilização de um agentelipofilico (tal como abamectina) em uma faseliquida orgânica tal como óleo. 0 relatóriodescreve que uma fase aquosa contendo levamisolpode ser então adicionada à fase orgânica sem perdade estabilidade. Os agentes lipofilicos na faseorgânica são descritos como sendo partículas ouglóbulos líquidos suspendidos na fase aquosa.

A patente WO 02/09764 (Byron Bassett Ltd)ensina uma formulação contendo um agentehidrofílico (incluindo levamisol) junto com umagente lipofilico (incluindo vários compostos dotipo lactona macrocíclica) . A formulação e umamicroemulsão e o agente lipofilico é carreado noóleo que é suspendido na solução de agentehidrofílico.Exemplos importantes nas formulações acimausam óleos de gergelim, soja ou canola comosubstâncias carreadoras preferidas para o agente ouagentes lipofilicos. Deve ser apreciado que essesóleos são óleos simples que, segundo a experiênciados inventores, não solubilizam compostos anti-helminticos pobremente solúveis inclusive aabamectina. A técnica anterior resolve o problemada insolubilidade por meio da inclusão decossolventes tais como álcool benzilico e uma faseorgânica volumosa (1-60% p/v).

Óleos tais cómo óleo de ricino não sãocontemplados. O óleo de ricino é um óleo graxoextraído das sementes de mamona. O óleo de ricino éextraordinário pelo fato de consistir quasetotalmente (90%) no ácido ricinoleico detriglicerideos insaturados incomuns. Sua estruturaquímica está mostrada abaixo:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Hidróxi ácidos graxos tais como ácidossão raramente encontrados em óleosnaturais e nenhum outro óleo natural tem o mesmograu de pureza que o óleo de ricino em termos degrupos acil.

O ácido ricinoleico também é eficaz paraprevenir o crescimento de numerosas espécies devírus, bactérias, leveduras e mofos. Ele também éatóxico, biodegradável e renovável o que o tornauma substância carreadora útil.

A patente WO 00/74489 (NuFarm Ltd) descrevevários óleos que podem ser usados (particularmenteos óleos de soja e de canola) mas não ensina o usode óleo de ricino nem reconhece os extraordináriosatributos deste óleo.

A patente WO 02/09764 (Byron Bassett Ltd)ensina o uso de vários óleos e (de passagem)menciona o uso de óleo de ricino. Apesar de o óleode ricino ser mencionado, não são oferecidosexemplos mostrando o uso do óleo de ricino nemqualquer ensinamento sobre o uso do óleo de ricinopara obter uma estabilidade melhorada.

A patente NZ534704 (Norbrook) ensina o uso devários sistemas de solventes incluindo glicerolformal, polietileno glicol e/ou propileno glicolpara ajudar a estabilizar e a distribuir misturasde avermectinas e milbemicinas.

A obtenção de uma formulação altamenteestável é desejável bem como o cumprimento deoutras exigências de formulação tais como eficáciade distribuição, prevenção de efeitos colaterais eassim por diante. Deve portanto ser apreciado queseria desejável ter uma formulação que satisfaçatodos esses fatores e aumente a estabilidade emrelação àquelas já conhecidas.

Constitui um objetivo da presente invençãoresolver os problemas acima ou pelo menos oferecerao público uma escolha útil.

Todas as referências, inclusive quaisquerpatentes ou pedidos de patente mencionados nesterelatório estão aqui incorporadas a titulo dereferência. Nenhuma das referências é reconhecidacomo técnica anterior. A discussão das referênciasestabelece aquilo em que os autores acreditam e asrequerentes se reservam o direito de contestar aexatidão e a pertinência dos documentos citados.Será nitidamente entendido que, embora inúmeraspublicações da técnica anterior sejam mencionadasneste relatório, essa referência não constitui oreconhecimento de qualquer um desses documentosfaçam parte do conhecimento geral comum na técnica,seja na Nova Zelândia ou em qualquer outro pais.

Reconhecemos que ao termó λcompreender' pode,de acordo com a jurisdição, ser atribuído umsignificado exclusivo ou um significado inclusivo.

Para os efeitos deste relatório, e a menos que deoutra especificado, o termo Λcompreender' terá umsignificado inclusivo - i.e., será considerado queele inclui não somente os componentes listados aque ele se refere, mas também outros componentes ouelementos não especificados. Esta premissa tambémpode ser usada quando o termo ^ compreendido' ouλ compreendendo' é usado em relação a uma ou maisetapas em um método ou processo.

Outros aspectos e vantagens da presenteinvenção tornar-se-ão aparentes a partir dadescrição a seguir que é dada somente a título deexemplo.

DESCRIÇÃAO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se amplamente à capacidadedas surpreendentes e melhoradas estabilidade esolubilidade em soluções aquosas de um agentemacrocíclico lipofílico quando misturado com óleoque inclui ácido ricinoleico.

De acordo com um aspecto da presente invençãooferecemos uma formulação de poção oral incluindouma mistura de:

(a)pelo menos um composto do tipo lactonamacrociclica lipofilica em combinação com;

(b)pelo menos um composto anti-helminticohidrofílico;

caracterizada pelo fato de que o composto oucompostos do tipo lactona macrociclica lipofilicasão misturados com óleo, onde o óleo écaracterizado por incluir ácido ricinoleico.

De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção oferecemos um método para estabilizar esolubilizar pelo menos um composto do tipo lactonamacrociclica lipofilica em uma solução aquosa pelasetapas de:

(a) misturar o composto ou compostos do tipolactona macrociclica lipofilica com um óleo onde oóleo é caracterizado por incluir ácido ricinoleico;

(b) suspender a mistura da etapa (a) em umasolução aquosa.

De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção oferecemos uma formulação contendo pelomenos um composto do tipo lactona macrociclicalipofilica estabilizado e solubilizado produzidopelo método substancialmente como descrito acima.

De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção oferecemos um método para a produção deuma formulação de poção oral incluindo uma misturade pelo menos um composto do tipo lactonamacrociclica lipofilica em combinação com pelomenos um composto anti-helmintico hidrofílico pelasetapas de:

(a)mi sturar o composto ou compostos do tipolactona macrociclica lipofilica com um óleo onde oóleo é caracterizado por incluir ácido ricinoleico;(b)suspender a mistura da etapa (a) em umasolução aquosa incluindo pelo menos um compostoanti-helmintico hidrofilico.

De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção oferecemos uma formulação de poção oralincluindo uma mistura de pelo menos um composto dotipo lactona macrociclica lipofilica em combinaçãocom pelo menos um composto anti-helminticohidrofilico produzido pelo método substancialmentecomo descrito acima.

De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção oferecemos um método para tratar um animalnão humano de uma infestação parasitária pela etapade administrar ao animal com necessidade da mesma aformulação de poção oral substancialmente comodescrito acima.

De acordo com um outro aspecto da presenteinvenção oferecemos o uso de uma formulaçãosubstancialmente como descrita acima na produção deum medicamento para o tratamento de uma infestaçãoparasitária em um animal.

Os inventores descobriram que quandodissolvidos em óleo de ricino ou em óleo comquímica similar, agentes macrociclicos normalmenteinsolúveis e lipofilicos podem ser estabilizados e,então, podem ser misturados com soluções aquosas eoutros agentes ativos hidrofilicos. A estabilidadeobtida pelo uso de óleo de ricino ou óleossimilares também é maior que aquela esperada eainda satisfaz outras exigências de formulação taiscomo eficácia de distribuição. Além disso, não énecessário adicionar outros cossolventes para obteros efeitos desejados como nos métodos da técnicaanterior.De preferência, a formulação é estável quandoarmazenada por um período de tempo de pelo menos 12meses em condições de temperatura e umidadeambientes. Para efeitos deste relatório, o termoλ estável' refere-se à estabilidade química por pelomenos 12 meses (por exemplo dentro da validade doproduto) do agente ativo quando armazenado a umatemperatura 25°C ou menos e à umidade ambiente e deuma estabilidade física aceitável de modo que acomposição seja substancialmente homogênea. Como amaioria das formulações orais, os ativos eexcipientes suspendidos podem sedimentar quandoarmazenados por um certo período de tempo mas aformulação da presente invenção pode ser facilmenteressuspendida antes do uso. Além disso, o termoestável refere-se à formulação que permanece a umpH, uma viscosidade e uma densidade estacionáriosmantendo assim as propriedades desejadas paraaplicação da poção oral.

O inventor entende que o composto oucompostos do tipo lactona macrocíclica lipofílicamisturados com o óleo são suspendidos no compostoanti-helmíntico hidrofílico. O inventor entendeainda que o óleo que solubiliza o agente lipofílicodissolve o agente nas micelas do composto oleoso eportanto 'isola' o agente lipofílico do meioamb i e ηt e .

Como deve ser apreciado pelos especialistasna técnica, uma vantagem essencial da formulação dapresente invenção é que os agentes lipofílicos oupouco solúveis podem ser misturados com agenteshidrofílicos para formar formulações combinadas.Sem dissolução, o agente lipofílico não se misturacom o agente hidrofílico ou a mistura dos dois poderesultar em reações indesejadas ou degradação naatividade do agente.

De preferência, o óleo contém aproximadamente90% de ácido ricinoleico. Mais preferiveImente, oóleo é óleo de ricino. Nas modalidades preferidas,o óleo de ricino usado para dissolver um agentelipofilico caracteriza-se por ser relativamenteviscoso e ter uma gravidade especifica alta emcomparação com a maioria dos óleos. Em particular,o óleo de ricino é rico em ácido ricinoleico. Deveser apreciado que, embora o óleo de ricino seja umóleo particularmente preferido, variantessintéticas com propriedades similares ao óleo dericino também podem ser usadas sem se afastar doescopo da invenção.

Considera-se que a estrutura extraordináriado óleo de ricino possa ajudar a produzir aestabilidade aumentada observada. Maisespecificamente, o inventor entende que as ligaçõeséster, as ligações duplas, e os grupos hidroxil noóleo de ricino ajudam a solubilizar o agente ouagentes lipofilicos. Nesta invenção, a notávelestrutura química desse óleo é eficaz naestabilização do agente lipofilico e permite queele seja misturado com soluções hidrofílicas umavez estabilizado.

De preferência, a formulação inclui o óleo emuma proporção inferior a 1% p/v da formulaçãoacabada. Deve ser apreciado pelos especialistas natécnica que esta é uma quantidade baixa de faseorgânica para obter os efeitos desejados. Emcontraste os produtos da técnica anterior usam maisde 1% p/v de fase orgânica e requerem o uso decossolventes.

De preferência, o composto ou compostos dotipo lactona macrociclica lipofilica são umcomposto ou compostos de avermectina. Maispreferivelmente, o composto ou compostos do tipolactona macrociclica lipofilica são selecionadosde: abamectina, ivermectina, e combinações dasmesmas.

De preferência, o agente ou agenteshidrofilicos nós quais os agentes lipofilicosdissolvidos podem ser dispersados usando aformulação da invenção incluem imida ζotia ζóis taiscomo levamisol HCl.

De preferência, outros agentes anti-helminticos também podem ser incluídos no compostoanti-helmíntico hidrofílico. Nas modalidadespreferidas os outros agentes anti-helminticos sãoselecionados de: benζimidazóis substituídos ou não-substituídos, closantel, praziquantel, ecombinações dos mesmos. De preferência, essesagentes são suspendidos na solução aquosa contendoo composto anti-helmíntico hidrofílico.

De preferência, o composto ou compostos dotipo lactona macrociclica lipofilica e o compostoou compostos anti-helmíηticos hidrofilicos naformulação são incluídos a uma dose suficientepara: prevenir o crescimento de parasitas; reduziro número de parasitas; eliminar parasitas; eliminarlarvas de parasitas ingeridas; reduzir a quantidadede larvas de parasitas ingeridas; e combinações dasmesmas.

Nas modalidades preferidas, a lactonamacrociclica hipofílica é incluída na formulação auma proporção de aproximadamente 0,05% a 0,2% p/v.Nas modalidades preferidas, o composto oucompostos anti-helminticos hidrofilicos estãoincluídos na formulação a uma proporção deaproximadamente 2% a 5% p/v.

Exemplos específicos são agora oferecidos combase na descrição acima.

Em uma modalidade, a formulação é uma poçãooral incluindo abamectina dissolvida em óleo derícino e suspendida em uma solução aquosa contendolevamisol HCl.

Em uma outra modalidade, a formulação é umapoção oral incluindo abamectina dissolvida em óleode rícino e suspendida em uma solução aquosacontendo levamisol HCl junto com oxfendazolsuspendido.

Em uma outra modalidade, a formulação é umapoção oral incluindo uma combinação de abamectinadissolvida em óleo de rícino e suspendida em umasolução aquosa contendo levamisol HCl junto compraziquantel e albendazol suspendidos.

Em uma outra modalidade, a formulação é umapoção oral incluindo uma combinação de abamectinadissolvida em óleo de rícino e suspendida em umasolução aquosa contendo levamisol HCl com closantele albendazol.

Em uma outra modalidade, a formulação é umapoção oral incluindo uma combinação de ivermectinadissolvida em óleo de rícino e suspendida em umasolução aquosa contendo levamisol HCl junto compraziquantel e albendazol suspendidos.

Os especialistas na técnica devem aindaapreciar que a produção de uma formulação dessanatureza é particularmente desafiadora. Além danatureza lipofílica versus hidrofílica de taiscombinações, os diferentes agentes podem requererfaixas de pH muito diferentes para se manteremestáveis. A presente invenção resolve essesdesafios em relação ao pH.

Como um exemplo, para uma combinação deabamectina e levamisol HCl, o levamisol HCl éhidrofilico e para melhor estabilidade ele fica emuma solução aquosa a um pH entre 4,0 e 4,5. Aocontrário, a abamectina é estável em níveis maisaltos de pH (aproximadamente 6,8). Dissolvendo-se aabamectina da maneira descrita acima, a abamectinafica 'protegida' ou 'isolada' do meio aquoso de pHbaixo pelo óleo de rícino que carreia a abamectina.

Nas modalidades preferidas, o agentedissolvido é formulado para administração oral a umanimal.

Para ajudar a formar uma suspensão adequadapara administração oral a um animal, agentesespessantes ou agentes de viscosidade podem serusados. Em uma modalidade, o agente ou agentesincluem polissacarideos. Exemplos específicosincluem goma xantana e polímeros decarboximetilcelulose.

Goma xantana é um material que pode produzirum grande aumento na viscosidade de uma soluçãolíquida por meio da adição de uma quantidade muitopequena de goma da ordem de alguns por cento.Xantana em particular é uma goma muito estável emuma ampla faixa de temperaturas e pH, e é aceitapara uso em aplicações alimentícias efarmacêuticas.

Carboximetilcelulose, e em particular,Celloge n™ é um tipo de polímero de alta purezausado por exemplo na fabricação de cremes dentaispara dispersar e intumescer os ingredientes emformulações tais como creme dental e portantoformam uma fase viscosa. A fase viscosa impede aseparação da água dos diferentes componentes nocreme dental e melhora a estabilidade aoarmazenamento. A carboximeti1ceIu1ose tambémauxilia na dispersão quando da administração.

Outros agentes espessantes incluem polivinilpirrolidona (PVP) e dióxido de silício coloidal quenesse caso também agem como agentes dispersantes .

Em outras modalidades, a formulação podeincluir soluções para ajuste do pH e tampõesconhecidos na técnica para ajustar o pH da soluçãoaquosa em um nível que seja compatível com osagentes na fase aquosa. Em uma modalidade, osagentes para ajuste do pH incluem ácido cítricoe/ou hidróxido de sódio.

Outros agentes também podem ser adicionados àformulação e estes incluem preservativos, agentesumectantes, solubilizantes e outras substânciascarreadoras inertes. Exemplos incluem metilparabeno, propil parabeno, e polioxietilenosorbitan ésteres tais como polisorbato 80 esorbitol.

Outros agentes além dos agentes anti-helmínticos também são considerados para seremadicionados à formulação. Por exemplo, emaplicações rurais, outros nutrientes tais comominerais de traço podem ser adicionados àformulação para permitir que o animal seja medicadocom pesticidas mas também para melhorar a nutriçãodo animal.

Em uma modalidade a suplementação mineralpode ser incluída na formulação para oferecer umafonte de cobalto, cobre, iodo, selênio e zinco.

Pela descrição acima deve ser apreciado queoferecemos uma formulação para distribuição de umou mais agentes do tipo lactona macrociclicalipofilica em uma forma estável e aquosa. Aformulação apresenta a vantagem de pode ser aindaformulada para distribuição oral aquosa que é mais'biossustentável' e causa menos efeitos colateraispotenciais quando administrada. Também, como alactona macrociclica lipofilica estabilizada podeser misturada com soluções aquosas, outros agenteshidrofilicos solúveis em fases aquosas também podemser coadministrados na mesma formulação. Isto tantoaumenta a eficácia do produto (vários espectros deparasita podem ser atacados em uma dose) comotambém poupa trabalho em termos de não precisaraplicar duas ou mais vezes produtos diferentes.Finalmente, o método aumenta a estabilidade doagente lipofilico em faixas de pH fora daquelasnormalmente usadas para manter o agente lipofilicoestável, com base nos óleos tradicionais usados emtais formulações.

MELHORES MODOS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO

A seguir são dados exemplos mostrando váriasmodalidades da presente invenção e sua respectivaestabilidade medida em termos de níveis dos ativos,pH, densidade e viscosidade.

EXEMPLO 1

Esta formulação refere-se a uma poção oralcombinada contendo os agentes ativos abamectina elevamisol junto com uma mistura de suplementomineral. Esta formulação é uma formulação destinadaa ser usada para administração a carneiros.

As composições usadas neste exemplo estãomostradas na Tabela 1.

TABELA 1

<table>table see original document page 15</column></row><table>

A formulaçao e prepdidua etapas:

1. Carregar a água desionizada.

2. Dispersar a goma xantana em propilenoglicol e adicionar à massa.

3. Adicionar e dissolver o levamisol HCl namassa.

4. Dissolver a abamectina por aquecimento doóleo de ricino até IOO0C, dissolver a abamectina noóleo e resfriar para a temperatura ambiente eadicionar à massa.

5. Dissolver o metil parabeno e o propilparabeno em polisorbato 80 e adicionar à massa.

6. Dissolver o ácido citrico e os elementosde traço em água e adicionar à massa.

7. Adicionar a silica Wacker à massa.

8. Homogeneizar a solução em massaresultante.

9. Dissolver o hidróxido de sódio em água eajustar o pH da massa em 4,1-4,4 usando a soluçãode hidróxido de sódio.

10. Completar o volume com água.

A formulação acima inclui abamectinaestabilizada dissolvida em uma base de óleo dericino que é então combinada com uma solução de1evami sol HC1.

A Tabela 2 abaixo mostra a estabilidade daformulação acima durante um período de 12 mesesquando armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa.

Como pode ser visto, foram observadas alteraçõesmínimas na concentração de agente ativo, no pH, nadensidade e na viscosidade.

TABELA 2

<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table>

EXEMPLO 2

Esta formulação refere-se a uma poção oralcombinada contendo os agentes ativos oxfendazol,levamisol e abamectina junto com uma mistura desuplemento mineral. As composições usadas nesteexemplo estão mostradas na Tabela 3.

TABELA 3

<table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>

A formulação é preparada pelas seguintesetapas :

1. Carregar a água desionizada. Adicionar edissolver a plasdone K25 com misturação.

2. Dissolver o metil parabeno e o propilparabeno em polisorbato 80. Dispersar a gomaxantana e adicionar à massa.

3. Adicionar e dissolver o levamisol HCl namassa.

4. Suspender o oxfendazol na massa

5.· Dissolver a abamectina por aquecimento doóleo de ricino até IOO0C, dissolver a abamectina noóleo e resfriar para a temperatura ambiente eadicionar à massa.

7. Adicionar a silica Wacker à massa.

8. Homogeneizar a solução em massaresultante.

9. Dissolver o hidróxido de sódio em água eajustar o pH da massa em 4,1 a 4,4 usando a soluçãode hidróxido de sódio.

10. Completar o volume com água.

A formulação acima inclui abamectinaestabilizada dissolvida em uma base de óleo dericino que é então combinada com uma solução delevamisol HCl contendo oxfendazol suspendido.

A Tabela 4 abaixo mostra a estabilidadedurante um período de 12 meses para a formulação delevamisol, abamectina e oxfendazol descrita acimaquando armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa.Como pode ser visto, foram observadas alteraçõesmínimas na concentração de agente ativo, no pH, nadensidade e na viscosidade.

TABELA 4

<table>table see original document page 19</column></row><table>

EXEMPLO 3

Esta formulação refere-se a uma poção oralcombinada contendo os agentes ativos pra ζiquante1,albendazol, levamisol e abamectina junto com umamistura de suplemento mineral. As composiçõesusadas neste exemplo estão mostradas na Tabela 5.

TABELA 5

<table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table>

A formulação e preparada peias seguintesetapas:

3. Adicionar e dissolver o levamisol HCl namassa

4. Adicionar o sorbitol à massa.

5. Suspender o pra z i quant e1 e o albendazol namassa

6. Dissolver a abamectina por aquecimento doóleo de ricino até 100°C, dissolver a abamectina noóleo e resfriar para a temperatura ambiente eadicionar à massa.

7. Dissolver o ácido citrico e os elementosde traço em água e adicionar à massa.

8. Adicionar a silica Wacker à massa.

9. Adicionar a plasdone K25 à massa.

10. Dissolver o hidróxido de sódio em água eajustar o pH da massa em 4,0-4,4 usando a soluçãode hidróxido de sódio.

11. Completar o volume com água.

A formulação acima inclui abamectinaestabilizada dissolvida em uma base de óleo dericino que é então combinada com uma solução delevamisol HCl contendo albendazol e praziquantelsuspendidos.

A Tabela 6 abaixo mostra a estabilidadedurante um período de 12 meses para a formulação delevamisol, abamectina, albendazol e praziquantelacima quando armazenada a 25°C e 60% de umidaderelativa. Como pode ser visto, foram observadasalterações mínimas na concentração de agente ativo,no pH, na densidade e na viscosidade.

TABELA 6

<table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table>

EXEMPLO 4

Esta formulação refere-se a uma poção oralcombinada contendo os agentes ativos levamisol,albendazol, closantel e abamectina junto com umamistura de suplemento mineral. As composiçõesusadas neste exemplo estão mostradas na Tabela 7.

TABELA 7

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table>

A formulação é preparada pelas seguintesetapas :

2. Dissolver o metil parabeno e o propilparabeno em polisorbato 80.xantana e adicionar à massa.

3. Adicionar e dissolver o levamisol HCl na massa.

4. Suspender o closantel e o albendazol na massa.

5. Dissolver a abamectina por aquecimento doóleo de ricino até 100°C, dissolver a abamectina noóleo e resfriar para a temperatura ambiente eadicionar à massa.

7. Adicionar a silica Wacker à massa.

8. Adicionar plasdone K25 à massa.

9. Homogeneizar a solução em massaresultante.

10. Dissolver o hidróxido de sódio em água eajustar o pH da massa em 4,1-4,4 usando a soluçãode hidróxido de sódio.

11. Completar o volume com água.

A formulação acima inclui abamectinaestabilizada dissolvida em uma base de óleo dericino que é então combinada com uma solução delevamisol HCl contendo albendazol e closantelsuspendidos.

A Tabela 8 abaixo mostra a estabilidadedurante um período de 12 meses para uma formulaçãode levamisol, abamectina, albendazol e closantelquando armazenada a 25°C e 60% de umidade relativa. Como pode ser visto, foram observadas alteraçõesmínimas na concentração de agente ativo, no pH, nadensidade e na viscosidade.

TABELA 8

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

EXEMPLO 5

Esta formulação refere-se a uma poção oralcombinada contendo os agentes ativos albendazol,levamisol, praziquantel e ivermectina junto com umamistura de suplemento mineral.

As composições usadas neste exemplo estãomostradas na Tabela 9

TABELA 9

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>

A formulação preparada pelas seguintesetapas:

1. Carregar 15L de água desionizada.

2. Adicionar e dissolver o Cellogen 7A commisturação,

3. Adicionar e dissolver o Levamisol HCL commisturação.

4. Adicionar e suspender o Praziquantel e oAlbendazol com misturação de silverson.

5. Em um recipiente separado, aquecer o óleode ricino até 70°C - 80°C e dissolver a Ivermectina.Resfriar para a temperatura ambiente e adicionar àmassa com misturação.

6. Adicionar e dissolver a Plasdone K25 commisturação.

7. Em um recipiente separado, pré-dissolver ometil parabeno e o propil parabeno em Polisorbato 80.

8. Adicionar 4,5L de água desionizada, asilica Wacker, o Polisorbato 80 pré-dissolvido daetapa Ieo Sorbitol 70% com misturação desilverson.

9. Adicionar e dissolver o ácido citrico, oselenato de sódio e o edetato de cobalto commisturação.

10. Em um recipiente separado, dissolver ohidróxido de sódio em 1,5L de água desionizada.

11. Ajustar o pH em 4,0 - 4,4 usando asolução de hidróxido de sódio da etapa 10.

12. Completar o volume com água desionizada emisturar por 1 hora.

A formulação acima inclui ivermectinaestabilizada dissolvida em uma base de óleo dericino que é então combinada com uma solução delevamisol HCl contendo albendazol e praziquantelsuspendidos.

A Tabela 10 abaixo mostra a estabilidadedurante um período de 27 meses para a formulação delevamisol, ivermectina, albendazol e closanteldescrita acima quando armazenada a 25°C and 60% deumidade relativa. Como pode ser visto, foramobservadas alterações mínimas na concentração deagente ativo, no pH, na densidade e na viscosidade.

TABELA 10

<table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table>

Deve ser observado pela descricao acima que a formulação da presente invenção oferece uma lactonamacrocíclica estabilizada tal como abamectina eivermect ina dissolvida em óleo de ricino, e quepode ser misturada em uma solução aquosa inclusivecom outros agentes hidrofílicos tais como levamisolHCl. A formulação é estável à temperatura ambiente.

Os aspectos da presente invenção foramdescritos a titulo de exemplo apenas e deve serapreciado que modificações e adições podem serfeitas à mesma sem se afastar de seu escopodefinido nas reivindicações anexas.

Claims

1. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo uma mistura de:(a) pelo menos um composto do tipo lactonamacrociclica lipofilica em combinação com;(b) pelo menos um composto anti-helminticohidrofílico;caracterizada pelo fato de que o compostoou compostos do tipo lactona macrociclicalipofilica são misturados com óleo, onde o óleo écaracterizado por incluir ácido ricinoleico.

2. Formulação de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADA onde a formulação é estável quandoarmazenada por um período de tempo de pelo menos 12meses em condições de temperatura e umidadeambientes.

3. Formulação de acordo com a reivindicação 1ou reivindicação 2 CARACTERIZADA onde o composto oucompostos do tipo lactona macrociclica lipofilicamisturados com o óleo são suspendidos no compostoanti-helmíntico hidrofílico.

4. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o óleocontém aproximadamente 90% em peso de ácidoricinoleico.

5. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o óleo éóleo de rícino.

6. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o óleo éincluído a uma proporção inferior 1% em peso daformulação acabada.

7. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o compostoou compostos do tipo lactona macrociclicalipofilica são selecionados de: abamectina,ivermectina, e combinações das mesmas.

8. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o compostoanti-helmintico hidrofílico é levamisol HCl.

9. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o compostoou compostos do tipo lactona macrociclicahipofilica e o composto ou compostos anti-helminticos hidrofilicos na formulação sãoincluídos a uma dose suficiente para: prevenir ocrescimento de parasitas; reduzir o número deparasitas; eliminar parasitas; eliminar larvas deparasitas ingeridas; reduzir a quantidade de larvasde parasitas ingeridas; e combinações dos mesmos.

10. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde a lactonamacrociclica hipofilica é incluída na formulação auma proporção de aproximadamente 0,05% a 0,2% p/v.

11. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o compostoou compostos anti-helmínticos hidrofilicos estãoincluídos na formulação a uma proporção deaproximadamente 2% a 5% p/v.

12. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde o compostoanti-helmíntico hidrofílico também inclui outrosagentes anti-helmínticos.

13. Formulação de acordo com a reivindicação-12 CARACTERIZADA onde os outros agentes sãoselecionados de: benζimida ζóis substituídos ou não-substituídos, closantel, praziquantel, ecombinações dos mesmos.

14. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde aformulação também inclui espessantes emodificadores selecionados de goma xantana,polímeros de carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, dióxido de silício coloidal ecombinações dos mesmos.

15. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde aformulação também inclui agentes para ajuste do pHincluindo ácido cítrico, hidróxido de sódio ecombinações dos mesmos.

16. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações acima CARACTERIZADA onde aformulação também inclui preservativos, agentesumectantes, solubilizantes e outras substânciascarreadoras inertes selecionadas de: metilparabeno, propil parabeno, polioxietileno sorbitanésteres incluindo polisorbato 80, sorbitol, ecombinações dos mesmos.

17. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo abamectina dissolvida em óleo de rícino esuspendida em uma solução aquosa contendo levamisolHCl.

18. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo abamectina dissolvida em óleo de rícino esuspendida em uma solução aquosa contendo levamisolHCl junto com oxfendazol suspendido.

19. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo uma combinação de abamectina dissolvidaem óleo de ricino e suspendida em uma soluçãoaquosa contendo levamisol HCl junto compraζiquantel e albendazol suspendidos.

20. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo uma combinação de abamectina dissolvidaem óleo de ricino e suspendida em uma soluçãoaquosa contendo levamisol HCl com closantel ealbendazol.

21. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo uma combinação de ivermectina dissolvidaem óleo de ricino e suspendida em uma soluçãoaquosa contendo levamisol HCl junto compraziquantel e albendazol suspendidos.

22. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo uma mistura de pelo menos um composto dotipo lactona macrociclica lipofilica em combinaçãocom óleo de ricino, substancialmente como descritaacima e com referência aos Exemplos.

23. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser um método para estabilizar esolubilizar pelo menos um composto do tipo lactonamacrociclica lipofilica em uma solução aquosa pelasetapas de:(a) misturar o composto ou compostos do tipolactona macrociclica lipofilica com um óleo onde oóleo é caracterizado por incluir ácido ricinoleico;(b) suspender a mistura da etapa (a) em umasolução aquosa.

24. Método de acordo com a reivindicação 23CARACTERIZADO onde a mistura resultante da etapa(b) é estável quando armazenada por um periodo detempo de pelo menos 12 meses em condições detemperatura e umidade ambientes.

25. Método de acordo com a reivindicação 23ou reivindicação 24 CARACTERIZADO onde o óleocontém aproximadamente 90% em peso de ácido

26. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 25 CARACTERIZADO onde o óleo éóleodericino.

27. Formulação de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 26 CARACTERIZADA onde o óleo éincluído a uma proporção inferior 1% em peso daformulação acabada.

28. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 27 CARACTERIZADO onde ocomposto ou compostos do tipo lactona macrocíclicalipofilica são selecionados de abamectina,ivermectina, e combinações das mesmas.

29. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 28 CARACTERIZADO onde ocomposto ou compostos do tipo lactona macrocíclicalipofilica são incluídos a uma dose suficientepara: prevenir o crescimento de parasitas; reduziro número de parasitas; eliminar parasitas; eliminarlarvas de parasitas ingeridas; reduzir a quantidadede larvas de parasitas ingeridas; e combinações dosme smos.

30. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 29 CARACTERIZADO onde a lactonamacrocíclica hipofílica é incluída na formulação auma proporção de aproximadamente 0,05% a 0,2% p/v.

31. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 30 CARACTERIZADO onde a soluçãoaquosa também inclui outros agentes anti-helmínticos.

32. Método de acordo com a reivindicação 31CARACTERIZADO onde os outros agentes sãoselecionados de: levamisol HCl, benzimidazóissubstituídos ou não-substituídos, closantel,praziquantel, e combinações dos mesmos.

33. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser um método para estabilizar esolubilizar pelo menos um composto do tipo lactonaraacrocíclica lipofilica em uma solução aquosasubstancialmente como descrito acima e comreferência aos Exemplos.

34. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação contendo pelomenos um composto do tipo lactona macrocíclicalipofilica estabilizado e solubilizado produzidopelo método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 23 a 32.

35. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser um método para produzir umaformulação de poção oral incluindo uma mistura depelo menos um composto do tipo lactona macrocíclicalipofilica em combinação com pelo menos um compostoanti-helmíntico hidrofílico pelas etapas de:(a) misturar o composto ou compostos do tipolactona macrocíclica lipofilica com um óleo onde oóleo é caracterizado por incluir ácido ricinoleico;(b) suspender a mistura da etapa (a) em umasolução aquosa incluindo pelo menos um compostoanti-helmíntico hidrofílico.

36. Método de acordo com a reivindicação 35CARACTERIZADO onde a mistura resultante da etapa(b) é estável quando armazenada por um período detempo de pelo menos 12 meses em condições detemperatura e umidade ambientes.

37. Método de acordo com a reivindicação 35ou reivindicação 36 CARACTERIZADO onde o óleocontém aproximadamente 90% em peso de ácido

38. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 a 37 CARACTERIZADO onde o óleo éóleo de ricino.

39. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 a 38 CARACTERIZADO onde o óleo éincluído a uma proporção inferior 1% em peso daformulação acabada.

40. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 a 39 CARACTERIZADO onde ocomposto ou compostos do tipo lactona macrocíclicalipofílica são selecionados de: abamectina,ivermectina, e combinações das mesmas.

41. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 a 40 CARACTERIZADO onde ocomposto ou compostos do tipo lactona macrocíclicalipofílica são incluídos a uma dose suficientepara: prevenir o crescimento de parasitas; reduziro número de parasitas; eliminar parasitas; eliminarlarvas de parasitas ingeridas; reduzir a quantidadede larvas de parasitas ingeridas; e combinações dosmesmos.

42. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 a 41 CARACTERIZADO onde a lactonamacrocíclica hipofílica é incluída na formulação auma proporção de aproximadamente 0,05% a 0,2% p/v.

43. Método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 35 a 42 CARACTERIZADO onde a soluçãoaquosa também inclui outros agentes anti-helmínticos.

44. Método de acordo com a reivindicação 43CARACTERIZADO onde os outros agentes sãoselecionados de: levamisol HCl, benζimidazóissubstituídos ou não-substituídos, closantel,pra ζiquante1, e combinações dos mesmos.

45. Formulação para Distribuição OralCARACTER IZADA por ser um método para produzir umapoção oral incluindo uma mistura de pelo menos umcomposto do tipo lactona macrocíclica lipofilica emcombinação com pelo menos um composto anti-helmíntico hidrofílico substancialmente comodescrito acima e com referência aos Exemplos.

46. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser uma formulação de poção oralincluindo uma mistura de pelo menos um composto dotipo lactona macrocíclica lipofilica em combinaçãocom pelo menos um composto anti-helmínticohidrofílico produzida pelo método de acordo comqualquer uma das reivindicações 35 a 44.

47. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA por ser um método para tratar umainfestação parasitária em um animal não humano pelaetapa de administrar ao animal com necessidade damesma a formulação de poção oral de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 21.

48. Formulação para Distribuição OralCARACTERIZADA pelo uso da formulação de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 21 na produçãode um medicamento para o tratamento de umainfestação parasitária em um animal.