BRPI0904430A2 - método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina - Google Patents
método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0904430A2 BRPI0904430A2 BRPI0904430A BRPI0904430A2 BR PI0904430 A2 BRPI0904430 A2 BR PI0904430A2 BR PI0904430 A BRPI0904430 A BR PI0904430A BR PI0904430 A2 BRPI0904430 A2 BR PI0904430A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- metformin
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- type
- lys6
- Prior art date
Links
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- XVVOERDUTLJJHN-IAEQDCLQSA-N lixisenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-IAEQDCLQSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 abstract description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 abstract description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 abstract description 3
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 27
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 27
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N His-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HAPWZEVRQYGLSG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CKSBRMUOQDNPKZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RRVUOLRWIZXBRQ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010045383 histidyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000270451 Heloderma Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N Phe-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KRYSMKKRRRWOCZ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000570 adjustive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 208000034737 hemoglobinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003717 m-cresyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(O*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- -1 p-hydroxybenzoic acid ester Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 108010091617 pentalysine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
MéTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIA ADJUVANTE à METFORMINA. A presente invenção refere-se a um método para o tratamento de diabetes melittus do tipo 2 compreendendo administração de: (a) desPro^ 36^Exendina-4(1-39)-Lys~ 6~-NH~ 2~ e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a um indivíduo que precisa do mesmo.
Description
Relatório Descrito da Patente de Invenção para "MÉTODO DETRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDO TERAPIAADJUVANTE À METFORMINA".
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um método para tratamento dediabetes do tipo 2 com AVE0010 (Iixisenatida) como terapia add-on à admi-nistração de metformina.
A metformina é um agente hipoglicêmico de biguanida usado notratamento de diabetes mellitus do Tipo 2 que não responde à modificaçãoda dieta. A metformina melhora o controle glicêmico aprimorando a sensibili-dade à insulina. A metformina é usualmente administrada oralmente. Contu-do, o controle de diabetes mellitus do tipo 2 em pacientes obesos pela met-formina pode ser insuficiente. Assim, nesses pacientes, medidas adicionaispara controle de diabetes mellitus podem ser requeridas.
Um primeiro aspecto da presente invenção é um método para otratamento de diabetes mellitus do tipo 2 compreendendo administração de:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida)e/ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e
(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma,
a um indivíduo que necessite dos mesmos.
Os compostos de (a) e (b) podem ser administrados a um indiví-duo que precisa dos mesmos em uma quantidade suficiente para produzirum efeito terapêutico.
O composto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixi-senatida) é um derivado de Exendina-4. AVE0010 é descrito como SEQ IDNO: 93 no WO 01/04156:
• SEQ ID NO: 1 AVE0010 (44 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
• SEQ ID NO: 2 Exendina-4 (39 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
Exendinas são um grupo de peptídeos os quais podem diminuira concentração de glicose no sangue. O análogo de Exendina AVE0010 écaracterizado por truncamento C-terminal da seqüência de Exendina-4 nati-va. AVE0010 compreende seis resíduos de Iisina C-terminais não presentesna Exendina-4.
No contexto da presente invenção, AVE0010 inclui sais farma-ceuticamente aceitáveis da mesma. Os versados na técnica conhecem saisfarmaceuticamente aceitáveis de AVE0010. Um sal farmaceuticamente acei-tável preferido de AVE0010 empregado na presente invenção é acetato.
AVEO010 (desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2) e/ou um sal far-maceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada parenteralmen-te, por exemplo, através de injeção subcutânea. Dispositivos de injeção ade-quados, por exemplo, as assim denominadas "canetas" compreendendo umcartucho compreendendo o ingrediente ativo e uma agulha de injeção, são co-nhecidos. AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável pode ser adminis-trada em uma quantidade adequada, por exemplo, em uma quantidade na fai-xa de 10 a 15 μg por dose ou 15 a 20 μg por dose uma vez ao dia (titulaçãoprogressiva de 10 a 15 e 20 μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz).
Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser administrada em uma dose diária na faixa de10 a 15 μg ou na faixa de 15 a 20 μg (titulação progressiva de 10 a 15 e 20μg/dia. 20 μg é a dose de manutenção eficaz). AVE0010 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada através de umainjeção por dia.
Na presente invenção, AVE0010 e/ou um sal farmaceuticamenteaceitável da mesma pode ser proporcionada em uma composição líquida.Os versados na técnica conhecem composições líquidas de AVE0010 ade-quadas para administração subcutânea.
Na presente invenção, uma composição líquida compreendendodesPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel da mesma pode ser empregada. Os versados conhecem composiçõeslíquidas de AVE0010 adequadas para administração parenteral. Uma com-posição líquida da presente invenção pode ter um pH ácido ou fisiológico.Um pH ácido está, de preferência, na faixa de pH de 1-6,8, pH de 3,5 - 6,8ou pH de 3,5 - 5. Um pH fisiológico está, de preferência, na faixa de pH de2,5 -8,5, pH de 4,0 a 8,5 ou pH de 6,0 a 8,5. O pH pode ser ajustado atravésde um ácido farmaceuticamente aceitável diluído (tipicamente HCI) ou umabase farmaceuticamente aceitável diluída (tipicamente NaOH).
O pH preferido está na faixa de pH de 3,5 a 5,0.
A composição líquida pode conter um tampão, tal como um fos-fato, um citrato, um acetato. De preferência, ela contém um tampão de ace-tato, em quantidades de até 5 μg/mL, até 4 μg/mL ou até 2 μg/mL.
A composição líquida da presente invenção pode compreenderum conservante adequado. Um conservante adequado pode ser selecionadode fenol, m-cresol, álcool benzílico e éster de ácido p-hidroxibenzóico. Umconservante preferido é m-cresol.
A composição líquida da presente invenção pode compreenderum agente de tonicidade. Um agente de tonicidade adequado pode ser sele-cionado de glicerol, lactose, sorbitol, manitol, glicose, NaCI, compostos con-tendo cálcio ou magnésio, tal como CaCl2. A concentração de glicerol, Iacto-se, sorbitol, manitol e glicose pode estar na faixa de 100 - 250 mM. A con-centração de NaCI pode ser de até 150 mM. Um agente de tonicidade prefe-rido é glicerol.
Além disso, a composição líquida pode conter L-metionina de0,5 μg/mL a 20 μg/mL, de preferência de 1 μg/mL a 5 μg/mL De preferência,ela contém L-metionina.
Metformina é o nome não proprietário internacional de 1,1-dimetilbiguanida (Número CAS 657-24-9). Na presente invenção, o termo"metformina" inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Na presente invenção, metformina pode ser administrada oral-mente. Os versados na técnica conhecem formulações de metformina ade-quadas para tratamento de diabetes do tipo 2 através de administração oral.Metformina pode ser administrada em uma dose de pelo menos 1,5 g/dia.Para administração oral, a metformina pode ser formulada em uma forma dedosagem sólida, tal como um comprimido ou pílula.
Na presente invenção, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ouum sal farmaceuticamente aceitável da mesma é administrado em terapiaadd-on à administração de metformina.
Na presente invenção, os termos adjuvantes, tratamento adju-vantes e "terapia adjuvantes" se referem ao tratamento de diabetes mellitusdo tipo 2 com metformina e AVE0010. Metformina e AVE0010 podem seradministradas dentro de um intervalo de tempo de 24 h. As metformina, insu-lina glargina e AVE0010 podem, cada uma, ser administradas em uma do-sagem uma vez ao dia. Metformina e AVE0010 podem ser administradasatravés de diferentes vias de administração. Metformina pode ser adminis-tradas oralmente e AVE0010 pode ser administrada subcutaneamente.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode sofrendo de diabetes do tipo 2 pode ser um indivíduo obeso. Napresente invenção, um indivíduo obeso pode ter um índice de massa corpo-ral de pelo menos 30.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente inven-ção pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7% a 10%.
O indivíduo a ser tratado através do método da presente invençãopode ser um adulto. O indivíduo pode ter uma idade na faixa de 18 a 50 anos.
O método da presente invenção é, de preferência, um métodode tratamento de um indivíduo sofrendo de diabetes do tipo 2, em que o dia-betes do tipo 2 não é adequadamente controlado através de tratamento commetformina apenas, por exemplo, com uma dose de pelo menos 1,0 g/dia demetformina ou pelo menos 1,5 g/dia de metformina durante 3 meses. Napresente invenção, um indivíduo com diabetes do tipo 2 o qual não é ade-quadamente controlado pode ter um valor de HbAIc na faixa de 7% a 10%.
Outro aspecto da presente invenção é uma combinação farma-cêutica compreendendo:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.
De preferência, a combinação da presente invenção é para otratamento de diabetes mellitus do tipo 2.
A combinação da presente invenção pode ser administrada con-forme descrito no contexto do método da presente invenção. Os compostos(a) e (b) da combinação da presente invenção podem ser formulados con-forme descrito aqui no contexto do método da presente invenção.
Ainda outro aspecto da presente invenção é o uso de uma com-binação compreendendo:
(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma, e
(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma, para a produção de um medicamento para o tratamento de diabetesmellitus do tipo 2.
O medicamento compreende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2e metformina em formulações distintas, conforme descrito aqui.
A invenção é ainda ilustrada por meio do exemplo a seguir.
Exemplo
Estudo de 24 semanas comparando Iixisenatida (AVE0010) comsitagliptina como adjuvantes à metformina em pacientes com diabetes dotipo 2, obesos com menos de 50 anos de idade.
O objeto do exemplo é um estudo de 24 semanas, multicêntrico,randomizado, duplo cego, "double dummy", com grupo paralelo com 2 rami-ficações que compara a eficácia e segurança de Iixisenatida (AVE0010) comsitagliptina (número CAS 486460-32-6) como adjuvantes à metformina empacientes com diabetes do tipo 2, obesos com menos de 50 anos de idade eque não são adequadamente controlado com metformina. A sitagliptina é umfármaco antidiabético que atua como um inibidor de dipeptidil peptidase 4(DPP4), resultando em um nível intensificado de Peptídeo 1 Semelhante aoGlucagon, desse modo reduzindo os níveis de glicose no sangue em pacien-tes diabéticos.Objetivos Primários do Estudo
O objetivo primário desse estudo é avaliar a eficácia de Iixisena-tida sobre um endpoint composto de controle glicêmico (HbAIc) e peso cor-poral em comparação com a sitagliptina como um tratamento adjuvante àmetformina durante um período de 24 semanas em pacientes com diabetedo tipo 2 obesos com menos de 50 anos de idade.
Objetivos Secundários do Estudo
São avaliados os efeitos da Iixisenatida sobre:
• Alterações absolutas em HbAIc e peso corporal.
Glicose em jejum no plasma.
• Glicose em jejum, insulina, peptídeo C, glucagon e pró-insulinadurante um teste com refeição padronizado de 2 horas.
• Resistência à insulina avaliado pelo HOMA-IR.
• Função de células beta avaliada pelo HOMA-beta.
Avaliar a segurança e tolerabilidade da lixisenatida.
• Avaliar a PK de lixisenatida usando a abordagem de PKpopulacional e avaliar o desenvolvimento de anticorpo antilixisenatida.Populações Vulneráveis Específicas
Mulheres com potencial para engravidar usando contracepção.
Critérios de Inclusão
Pacientes (homens e mulheres) com diabetes mellitus do tipo 2,conforme definido pela OMS (21), diagnosticados durante pelo menos 1 anosno momento da visita de triagem, insuficientemente controlado com metforminaem uma dose estável de pelo menos 1,5 g/dia, durante pelo menos 3 meses an-tes da visita de triagem. Pacientes com obesidade (BMI > 30 kg/m2) e idade de18 a menos de 50 anos de idade.Critérios de Exclusão
• HbAIc <7,0% ou HbAIc >10% na triagem.
• Diabetes mellitus do tipo 1.
Gravidez ou lactação.
• Mulheres com potencial para engravidar sem nenhum métodode contracepção eficaz.• Glicose em jejum no plasma na triagem >250 mg/dL (>13,9mmols/L).
• Alteração de peso de mais de 5 kg durante os 3 meses queprecedem a visita de triagem.
· História de pancreatite inexplicada, pancreatite crônica, pan-createctomia, cirurgia de estômago/gástrica, doença inflamatória do intestino.
• História de acidose metabólica, incluindo cetoacidose diabéticadentro de 1 ano antes de triagem.
• Hemoglobinopatia ou anemia hemolítica, transfusão com produ-tos de sangue ou plasma dentro de 3 meses antes do momento de triagem.
• Dentro dos últimos 6 meses antes de triagem: história de enfartedo miocárdio, derrame ou insuficiência cardíaca requerendo hospitalização.
• História conhecida de abuso de droga ou álcool dentro de 6meses antes do momento de triagem.
· Qualquer anormalidade clinicamente significativa identificadaquando de exame físico, testes laboratoriais, ECG ou sinais vitais no mo-mento de triagem que, a julgamento do investigador ou qualquer subinvesti-gador, excluiria término com segurança do estudo ou restringiria a avaliaçãode eficácia, tais como grandes doenças sistêmicas, presença de retinopatiadiabética clinicamente significativa ou presença de edema macular, que pro-vavelmente requer tratamento a laser dentro do período de estudo.
• Hipertensão descontrolada ou inadequadamente controlada nomomento de triagem com uma pressão sangüínea sistólica ou diastólica emrepouso >180 mmHg ou > 110 mmHg, respectivamente.
· Achados laboratoriais no momento de triagem:
- Amilase e/ou Iipase >3 vezes o limite máximo da faixa laborato-rial normal.
- Bilirubina total:> 1,5 vezes o limite máximo da faixa laboratorialnormal (exceto no caso de síndrome de Gilbert).
- Hemoglobina < 11 d/dL e/ou neutrófilos < 1.500/mm3 e/ou pla-quetas <100.000/mm3.
- Teste positivo para antígeno na superfície de Hepatite B e/ouanticorpo à Hepatite C.
- Teste de gravidez positivo no soro em mulheres com potencialpara engravidar.
• Uso de outros agentes anti-diabéticos ou hipoglicêmicos injetá-veis que não metformina (por exemplo, sulfonilureia, inibidor de alfa glicosi-dase, tiazolidinadiona, exenatida, inibidores de DPP-IV, insulina, etc.) dentrode 3 meses antes do momento de triagem.
• Dieta instável ou tratamento antiobesidade instável dentro de 3meses antes da visita de triagem.
· Uso de glicocorticoides sistêmicos (excluindo aplicação tópicaou formas inaladas) durante uma semana ou mais dentro de 3 meses antesdo momento de triagem.
• Uso de qualquer fármaco investigacional dentro de 3 mesesantes de triagem.
· História clinicamente relevante de doença gastrintestinal asso-ciada à náusea e vômito prolongados incluindo, mas não limitado a, gastro-parese e doença de refluxo gastroesofageal requerendo tratamento médicodentro de 6 meses antes do momento de triagem.
• Qualquer tratamento anterior com Iixisenatida (por exemplo,participação em um estudo anterior com lixisenatida).
• História de reação de hipersensibilidade grave à sitagliptina.
• Deficiência renal moderada ou grave (clearance de creatininainferior a 50 mg/min).
Duração do Período de Estudo por Indivíduo
Duração máxima de 27 semanas ± 7 dias (triagem de 3 sema-nas + tratamento duplamente cego, "double-dummy", ativo-controlado de 24semanas + acompanhamento de 3 dias)
PRODUTOS INVESTIGACIONAIS
<table>table see original document page 9</column></row><table>GRUPOS DE ESTUDO
Número de grupos: 2
<table>table see original document page 10</column></row><table>
ENDPOINTS
<table>table see original document page 10</column></row><table>LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
<120> MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES DO TIPO 2 COMPREENDENDOTERAPIA ADJUVANTE À METFORMINA
<130> DE2009/199
<160> 2
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> AVEOO10 (44 AS)Posição 4 4 (Lys) é amidada<4 00> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Leu Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys35 40
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heloderma SuspectumPosição 39 (Ser) é amidada<4 00> 2
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser35
Claims (13)
1. Método para o tratamento de diabetes mellitus do tipo 2 com-preendendo administração de:(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma,(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesmaa um indivíduo que precisa do mesmo.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma é administrada subcutaneamente.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a met-formina é administrada oralmente.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farma-ceuticamente aceitável da mesma é administrado em uma terapia adjuvanteà administração de metformina.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que o indivíduo a ser tratado é obeso.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o indivíduotem um índice de massa corporal de pelo menos 30.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que o indivíduo a ser tratado é um adulto.
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações pre-cedentes, em que diabetes mellitus do tipo 2 não é adequadamente contro-lado com metformina apenas.
9. Método de acordo com 8, em que tratamento com uma dosede pelo menos 1,5 g/dia de metformina apenas durante três meses não con-trola adequadamente o diabetes mellitus do tipo 2.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que o indivíduo a ser tratado tem um valor de HbAIc nafaixa de 7% a 10%.
11. Combinação farmacêutica compreendendo:(a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma.
12. Combinação de acordo com 11 em que a combinação é parao tratamento de diabetes mellitus do tipo 2.
13. Uso de uma combinação de:(a) desPro36Exendina-4(1-39J-Lys6-NH2 e/ou um sal farmaceuti-camente aceitável da mesma e(b) metformina e/ou um sal farmaceuticamente aceitável damesma para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamentode diabetes mellitus do tipo 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0904430 BRPI0904430A2 (pt) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0904430 BRPI0904430A2 (pt) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0904430A2 true BRPI0904430A2 (pt) | 2011-07-05 |
Family
ID=44212332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0904430 BRPI0904430A2 (pt) | 2009-11-13 | 2009-11-13 | método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0904430A2 (pt) |
-
2009
- 2009-11-13 BR BRPI0904430 patent/BRPI0904430A2/pt not_active Application Discontinuation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2324853T3 (en) | Lixisenatide as an add-on to metformin to treat diabetes type 2 | |
| ES2398012T3 (es) | Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2 | |
| KR101983982B1 (ko) | 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물 | |
| US20110118180A1 (en) | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin | |
| JP6438944B2 (ja) | インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤 | |
| US20170136094A1 (en) | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin | |
| TWI748945B (zh) | 第２型糖尿病病患治療 | |
| CA2685638C (en) | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin | |
| WO2021048266A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes mellitus | |
| JP5980466B2 (ja) | インスリングラルギン及びメトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法 | |
| KR20110052990A (ko) | 인슐린 글라르긴 및 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법 | |
| BRPI0904430A2 (pt) | método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à metformina | |
| CA2685636C (en) | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin | |
| BRPI0904428A2 (pt) | método de tratamento de diabetes do tipo 2 compreendendo terapia adjuvante à insulina glargina e metformina | |
| AU2009238272A1 (en) | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin | |
| JP2011105609A (ja) | メトホルミンへの付加療法を含む２型糖尿病の治療方法 | |
| AU2009238271B2 (en) | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin | |
| KR20110052987A (ko) | 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법 | |
| MX2009012310A (es) | Metodo de tratamiento de diabetes tipo 2 que comprende terapia de adicion a metformina. | |
| BR112017018388B1 (pt) | Uso de combinação farmacêutica para o controle da glicemia em indivíduo com diabetes mellitus tipo 2 | |
| MX2009012308A (es) | Metodo de tratamiento de diabetes tipo 2 que comprende terapia de adicion a insulina glargina y metformina. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] |
Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL.MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL. |