BRPI0905147A2 - processo para sìntese de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents

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BRPI0905147A2
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Aimee Dessinges
Bernand Serkiz
Jean-Michel Lerestif
Jean-Pierre Lecouve
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Abstract

PROCESSO PARA SìNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIçãO COM UM áCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL. A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de ivabradina de fórmula (1): e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA SÍNTESE DE IVABRADINA E SEUS SAIS DE ADIÇÃO COM UMÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL".
A presente invenção refere-se a um processo para síntese deivabradina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
OU 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)ami-no]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona,seus sais de adição com um ácido farmacêutica mente aceitável e seus hi-d ratos.
Ivabradina, e seus sais de adição com um ácido farmaceutica-mente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, possuem propriedadesfarmacológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedadesbradicárdicas, que tornam esses compostos úteis no tratamento ou preven-ção de várias condições clínicas de isquemia miocárdica, como angina pec-toris, infarto miocárdico e distúrbios de ritmo associados, bem como em vá-rias patologias envolvendo distúrbios de ritmo, especialmente distúrbios deritmo supraventricular, e em insuficiência cardíaca.
A preparação e uso terapêutico de ivabradina e seus sais de a-dição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seucloridrato, foram descritos no relatório de patente européia EP 0 534 859.
Esse relatório de patente descreve a síntese do cloridrato deivabradina usando como material de partida o composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 2</formula>
Que é resolvido para fornecer o composto de fórmula (III):
Que é reagido com o composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Para fornecer o composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 3</formula>
cuja hidrogenação catalítica fornece ivabradina, que é, então convertida emseu cloridrato.
A desvantagem desse método de síntese é que somente 1 % derendimento de ivabradina é obtido.
Dado o interesse farmacêutico nesse composto, é importante sercapaz de obtê-lo em um processo de síntese eficaz que resulte em um bomrendimento de ivabradina.
A presente invenção refere-se a um processo de síntese de umcomposto de fórmula (VI) em forma racêmica ou opticamente ativa :
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que A representa H2C-CH2 ou HC=CH1
que é caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (VII) em formaracêmica ou opticamente ativa :
<formula>formula see original document page 3</formula>É submetido a uma reação de aminação redutiva com um com-posto de fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que A é como definido acima,
na presença de um agente redutor,
em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos.
Em uma modalidade preferida da invenção, o composto de fór-mula (VII) se encontra em forma opticamente ativa, e mais especialmentetem a configuração (S).
Quando A representa H2C-CH2, o produto da aminação redutivado composto de fórmula (VII) tendo a configuração (S) com um composto defórmula (VIII) é ivabradina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacéti-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Quando A representa HC=CH, o produto da aminação redutivado composto de fórmula (VII) tendo a configuração (S) com um composto defórmula (VIII) é o composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 5</formula>
cuja hidrogenação catalítica fornece ivabradina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
que pode, opcionalmente, ser convertida em seus sais de adição com umácido farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacéti-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Em outra modalidade preferida da invenção, o composto de fór-mula (VII) está em forma racêmica. A reação de aminação redutiva do com-posto racêmico de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII) é nessecaso seguida por uma etapa de resolução óptica do composto de fórmula(VI) obtido.
Quando A representa H2C-CH2, o produto obtido após a etapade resolução óptica do composto de fórmula (VI) é ivabradina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacéti-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Quando A representa HC=CH1 o produto obtido após a etapa deresolução óptica do composto de fórmula (VI) é o composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 6</formula>
cuja hidrogenação catalítica fornece ivabradina de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacéti-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
Entre os agentes redutores que podem ser usados para realizara reação de aminação do composto de fórmula (VII) com um composto defórmula (VIII) podem ser mencionados, sem implicar em qualquer limitação,compostos fornecedores de hidreto ou di-idrogênio na presença de catalisa-dor.
Entre os agentes redutores que podem ser usados para realizara reação de aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um com-posto de fórmula (VIII) podem ser mencionados se, implicar em qualquerlimitação, triacetóxi boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio e di-idrogênio na presença de um catalisador como paládio, platina, níquel, rutê-nio, ródio, e seus derivados, especialmente em forma suportada ou em for-ma de oxido.
O agente redutor preferivelmente usado para realizar a reaçãode aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um composto defórmula (VIII) é triacetoxiboroidreto de sódio.
Entre os solventes que podem ser usados para realizar a reaçãode aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um composto defórmula (VIII) podem ser mencionados, sem implicar em qualquer limitação,tetra-hidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetatos, alcoóis, preferi-velmente etanol, metanol ou isopropanol, tolueno e xileno.
Em uma modalidade preferida da invenção, o solvente usadopara realizar a reação de aminação redutiva do composto de fórmula (VII)com um composto de fórmula (VIII) é uma mistura de solvente orgânicos.
O solvente preferivelmente usado para realizar a reação de ami-nação redutiva do composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula(VIII) é uma mistura de tetra-hidrofurano e diclorometano.
O composto de fórmula (VII), em forma racêmica ou opticamenteativa, é um novo produto que é útil como um intermediário de síntese na in-dústria química ou farmacêutica, especialmente na síntese de ivabradina,seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável e seus hi-dratos e, como tal, constitui uma parte integral da presente invenção.
Lista das abreviações usadas:
DMF : A/,A/-dimetilformamida
THF : tetra-hidrofurano
IR : (infravermelho)
Os Exemplos abaixo ilustram a invenção.
Os pontos de fusão (M.p.) foram medidos em um bloco Kófler.
EXEMPLO 1 : 7,8-Dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Dissolver 50 g (0,18 mol) de 3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2,4,5-tetra-hidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)propanal em 625 ml de metanol. Resfriar a solu-ção resultante a O0C e então adicionar 62,5 ml (0,81 mol; 4,5 equivalentes)de uma solução aquosa a 40 % de metilamina. Agitar por uma hora a 0°C eentão adicionar 7,5 g (0,2 mol ; 1,1 equivalente) de NaBH4. Agitar por 30 mi-nutos a 0°C e então agitar por 12 horas em temperatura ambiente. Evaporaro metanol. O resíduo é absorvido em solução aquosa de ácido clorídrico(1N), e lavado com acetato de etila. A fase aquosa é, então ajustada a pH =8 por adição de solução de hidróxido de sódio a 20 % e extraída com diclo-rometano. A fase orgânica é lavada com água, seca com MgSO4, filtrada eentão evaporada até secura para obter 52 g de um óleo, que é purificado porcromatografia rápida em 1,5 kg de sílica (eluente = diclorometano/-etanol/NH4OH : 80/20/2). 42 g do produto esperado são obtidos na forma deum sólido branco.
Rendimento = 80 %
M.p. (KB) = 68-70°C
EXEMPLO 2: 7,8-Dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3-di-idro-2H-3-benzazepin-2-ona
Etapa 1 : [3-(7,8-dimetóxi-2-oxo-1,2-di-idro-3/-/-3-benzazepin-3-il)propil]-metilcarbamato de f-butila
Suspender 1,7 g (7,8 mmols) de 7,8-dimetóxi-1,3-di-idro-2/-/-3-benzazepin-2-ona em 35 ml de DMF e então adicionar 374 mg (9,35 mmols,1,2 equivalentes) de hidreto de sódio (suspensão a 60 % em óleo). Uma so-lução clara amarelo-pálida é obtida e agitada por uma hora a 25°C. 1,94 g(9,35 mmol, 1,2 equivalentes) (3-cloropropil)metilcarbamato de í-butila dis-solvidos em 10 ml de DMF são, então, adicionados em gotas. O total é a-quecido a 50°C de um dia para o outro e, então o solvente é evaporado atésecura. O resíduo é absorvido em água e extraído com diclorometano. Afase orgânica é seca com MgSO4, filtrada e então evaporada até secura. 4,2g de um óleo são obtidos, sendo, então purificados por cromatografia rápidaem 200 g de sílica (eluente = diclorometano/acetato de etila : 80/20). 2,3 gdo produto esperado são obtidos na forma de um óleo incolor.
Rendimento = 77 %
IR (puro): v= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm'1.
Etapa 2 : 7,8-Dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3-di-idro-2H-3-benzazepin-2-ona
Dissolver 1,9 g (4,86 mmols) do produto obtido na Etapa 1 em30 ml de etanol e adicionar a essa solução 7 ml (24,3 mmols, 5 equivalentes)de HCI em etanol (3,5N). Aquecer de um dia para o outro a 60°C e evaporara mistura de reação até secura. O resíduo obtido é absorvido em água, e afase aquosa é, então, ajustada a pH=8 por adição de solução de hidróxidode sódio a 20 % e extraída com diclorometano. A fase orgânica é lavadacom água, seca com MgSO4, filtrada e então evaporada até secura. 1,1 g doproduto do título são obtidos na forma de um óleo incolor.
Rendimento = 78 %
IR (puro): ν= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm"1.
EXEMPLO 3 : 3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila
O composto do título pode ser obtido por ciclização de 3-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)propanonitrila como descrito na literatura (vide Te-trahedron 1973, 29 73-76) ou de acordo com a seguinte seqüência de reação:
Etapa 1 : 3,4-Dimetóxi-6-hidróxi-benzaldeído
Em um frasco de três gargalos, dispersar 40,8 g de cloreto dealumínio em 200 ml de diclorometano com agitação. Resfriar a solução a0°C. Adicionar em gotas uma solução de 20 g (0,101 mol) de 3,4,6-trimetoxibenzaldeído dissolvido em 100 ml de diclorometano. Deixar que atemperatura aumente novamente até 19°C e agitar por 45 min. Hidrolisar amistura de reação com 400 g de água e gelo e, então, adicionar 100 ml deHCI a 1N e agitar por 30 minutos. Deixar separar e, então, extrair com 200ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 100 ml de HCI a 1N, 100ml de água e 100 ml de solução aquosa saturada de NaCI, e então seca comMgSO4, filtrada e evaporada até secura. 16,4 g do produto do título são obtidos.
Rendimento = 77 %
IR (puro): 1625, 1146 cm"1.
Etapa 2 : dimetilsulfamato de 2-Formil-4,5-dimetoxifenil
Dissolver 16,2 g (0,0889 mol) de 3,4-dimetóxi-6-hidroxibenzaldeído em 80 ml de DMF. Resfriar a 10°C e adicionar em por-ções 24,6 g (0,178 mol) de carbonato de potássio. Deixar retornar à tempe-ratura ambiente e agitar durante 30 minutos. Resfriar a aproximadamente10°C e adicionar em gotas 10.1 ml (0,093 mol) de Λ/,/V-cloreto de dimetilsul-famoíla. Deixar retornar à temperatura ambiente e agitar durante 2 h. Derra-mar a mistura de reação em 600 g de água e gelo e agitar durante 1 h emtemperatura ambiente. O precipitado formado é separado por filtração e la-vado 3 vezes com 50 ml de água cada vez e então seco in vácuo. 21,3 g doproduto do título são obtidos.
Rendimento = 83 %
IR (puro): 1670, 1278, 1150 cm"1.
Etapa 3 : dimetilsulfamato de 2-(2-Cianovinil)-4,5-dimetoxifenil
Adicionar 3,1 g (0,0773 mol) de hidreto de sódio em porções auma solução a 0°C de 11,9 ml (0,0736 mol) de cianometilfosfonato de dietilaem 400 ml de THF. Resfriar a mistura a -10°C e adicionar em gotas umasuspensão de 21,3 g (0,0736 mol) de dimetilsulfamato de 2-formil-4,5-dimetoxifenil em 200 ml de THF. Agitar por 30 minutos e hidrolisar com600 ml de uma solução de bicarbonato de sódio e água (50/50) e então ex-trair a solução duas vezes com 300 ml de tolueno cada vez. A fase orgânicaé lavada com 100 ml de água e 100 ml de solução aquosa saturada de NaCIe então seca com MgSO4, filtrada e evaporada até secura. O resíduo obtidoé cristalizado em 80 ml de di-isopropil éter em temperatura ambiente e entãofiltrada e lavada com 20 ml de di-isopropil éter e seca em vácuo. 18,4 g doproduto do título são obtidos.
Rendimento = 80 %
IR (puro): 2217, 1361, 1165 cm"1.
Etapa 4 : dimetilsulfamato de 2-(2-Cianoetil)-4,5-dimetoxifenila
Dispersar 6,7 g (0,177 mol) de boroidreto de sódio em 150 ml deTHF. Adicionar em gotas uma suspensão de 18,4 g (0,059 mol) de dimetil-sulfamato de 2-(2-cianovinil)-4,5-dimetoxifenil em 200 ml de THF. Adicionarem gotas 48 ml de metanol. Aquecer durante 3 h a 50°C e então resfriar eadicionar 1 g (0,026 mol) de boroidreto de sódio. Aquecer a mistura de rea-ção a 50°C durante 1 h e então agitar de um dia para o outro em temperatu-ra ambiente. Hidrolisar derramando na mistura de reação 60 mi de soluçãoaquosa HCI a 4N mantendo a temperatura em 20°C aproximadamente. Adi-cionar 40 g de gelo e 30 ml de água e então extrair duas vezes com 200 mlde acetato de etila de cada vez. A fase orgânica é lavada com água e solu-ção saturada aquosa de NaCI e então seca com MgSO4, filtrada e evapora-da até secura. 17,4 g de produto do título são obtidos.
Rendimento = 94 %
IR (puro): 2246 cm"1.
Etapa 5 : 3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila
Misturar em atmosfera de nitrogênio, 5,4 ml (0,0382 mol) de di-isopropilamina redestilada e 60 ml de THF. Resfriar a mistura até -50°C eadicionar em gotas 15,3 ml (0,0382 mol) de uma solução de butillítio em he-xano a 2,5N. Deixar a temperatura subir novamente até -5°C e agitar duran-te 10 minutos. Resfriar a solução até -60°C e adicionar em gotas uma solu-ção de 3 g (0,00954 mol) de dimetilsulfamato de 2-(2-cianoetil)-4,5-dimetoxifenil em 35 ml de THF. Deixar a temperatura subir lentamente no-vamente até -24°C monitorando por HPLC o desaparecimento do reagente.Adicionar a mistura de reação a uma mistura de água e gelo e extrair comacetato de etila. Lavar as fases orgânicas sucessivamente com solução dehidróxido de sódio a 1N, solução aquosa de HCI a 1N, água e solução aquo-sa saturada de NaCI e então secar com MgSO4, filtrar, e separar por evapo-ração os solventes. 2 g de resíduo são obtidos e purificados por cromatogra-fia rápida com 70 g de sílica (eluente = diclorometano) até produzir 0,9 g deproduto do título em forma de um sólido branco.
Rendimento = 50 %
M.p. (KB) = 89-91°C
EXEMPLO 4 : (R,S)-3,4-Dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbaldeído
10 g (52,8 mmols) de 3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbonitrila são dissolvidos em 100 ml de tolueno anidro. A solução é res-friada até -78°C e então 55 ml de solução de hidreto de di-isobutilalumínio(1,2M em tolueno) são adicionados em gotas mantendo a temperatura abai-xo de - 65°C (tempo de adição = 45 minutos). Agitação é feita durante 1 ho-ra a -78°C depois de completada a adição. Hidrólise é feita adicionando emgotas 20 ml de metanol. A temperatura é deixada retornar a - 30°C e entãoa mistura de reação é adicionada a 200 ml de HCI (0,1 N) e é feita extraçãocom éter duas vezes. A fase orgânica é lavada sucessivamente com água esolução aquosa saturada de NaCI e então seca com MgSC>4, filtrada e eva-porada até secura para obter 8 g de produto do título na forma de óleo ama-relo-claro.
Rendimento = 79 %
IR (puro): ν = 2714, 2630, 1712 cm"1.
EXEMPLO 5: (R,S)-3-(3-{[(3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil](metil)amino}propil)-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
8 g (52,4 mmols, 1,2 equivalente) de {R,S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbaldeído são dissolvidos em umamistura de 150 ml de THF anidro e 20 ml de diclorometano. 12,8 g (43,6mmols) de 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona e 2,48 ml (43,6 mmol) de ácido acético são adicionados.
O conjunto é resfriado até 0°C e agitado durante 30 minutos. 14 g (65,6mmols, 1,5 equivalente) de triacetoxiboroidreto de sódio são então adiciona-dos. A reação é instantânea. Evaporação até secura é efetuada. O resíduo éretomado em solução de hidróxido de sódio a 1N e extraído com diclorome-tano. A fase orgânica é lavada com água, seca com MgSO4, filtrada e evapo-rada até secura para obter 20 g de um óleo, que é purificado por cromato-grafia rápida em 800 g de sílica (eluente = diclorometano/etanol/NH4OH :90/10/1). 16,8 g de produto do título são obtidos em forma de um óleo inco-lor, que cristaliza na temperatura ambiente.
Rendimento = 82 %
M.p. (KB) = 98-100°C
EXEMPLO 6: cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
2,1 g do composto racêmico obtido no Exemplo 5 são separadosem uma coluna de 60 cm χ 60 mm empacotada com 2,1 kg de Chiralpak®AD phase (granulometria 20 μιη). O eluente usado é uma mistura de eta-nol/acetonitrila/dietilamina (10/90/0,1 em volume) com vazão de 50 ml/min. Odetector ultravioleta associado é usado em comprimento de onda de 280 nm.0,95 g do enantiômero tendo uma configuração (R) é obtido em forma demerengue branco e então 0,95 g do enantiômero tendo a configuração (S)são obtidos, também na forma de merengue branco.
O cloridrato do enantiômero tendo a configuração (S) é entãoobtido seguindo o procedimento descrito na especificação de patente EP 0534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
EXEMPLO 7 : 3-{3-[[(3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il)metil]-(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3-di-idro-2H-3-benzazepin-2-ona
Dissolver 1,1 g (3,78 mmols) de 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3-di-idro-2H-3-benzazepin-2-ona em 50 ml de THF e 7ml de diclorometano. Adicionar 0,69 g (4,53 mmols, 1,2 equivalente) de 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbaldeído e 0,22 ml de ácido acé-tico. Resfriar a mistura de reação até 0°C e adicionar 1,2 g (5,67 mmols, 1,5equivalente) de triacetoxiboroidreto de sódio. A reação é instantânea. Evapo-rar até secura. O resíduo é retomado em água, e a fase aquosa é ajustada apH=8 adicionando solução a 20 % de hidróxido de sódio, e extraída com di-clorometano. A fase orgânica é lavada com água, seca com MgSC>4, filtradae evaporada até secura. São obtidos 1,7 g de um óleo, que é purificado porcromatografia rápida em 100 g de sílica (eluente = diclorometa-no/etanol/NH4OH : 95/5/0,5) para obtenção de 1,4 g de produto do título naforma de um óleo incolor.
Rendimento = 79 %
IR (puro): v= 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1102, 836, 760 cm'1.
EXEMPLO 8: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona1,4 g do composto racêmico obtido no Exemplo 7 são separadosem uma coluna de 60 cm χ 60 mm empacotada com 3 kg de Chiralpak ®T101 phase (granulometria 20 μιη). O eluente usado é uma mistura de eta-nol/acetonitrila/dietilamina (10/90/0,1 em volume) em vazão de 100 ml/min.
O detector ultravioleta associado é usado em comprimento de onda de 280nm. 0,56 g do enantiômero tendo uma configuração (R) é obtido em formade um óleo incolor, então 0,62 g do enantiômero tendo a configuração (S) éobtido, também na forma de um óleo incolor.
O composto tendo a configuração (S) é então hidrogenado se-gundo o procedimento descrito na especificação de patente EP 0 534 859(Exemplo 1, Etapa D). O cloridrato do composto obtido é preparado segundoo procedimento descrito na especificação de patente EP 0 534 859 (Exemplo2, Etapa E).
EXEMPLO 9: Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-Dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Com os procedimentos do Exemplo 5, partindo de (7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbaldeído e 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona, é obtida iva-bradina base, que é então convertida em seu cloridrato seguindo o procedi-mento descrito na especificação de patente EP 0 534 859 (Exemplo 2, Etapa E).
EXEMPLO 10 :Cloridrato de 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetóxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona
Com os procedimentos do Exemplo 7, partindo de (7S)-3,4-dimetóxi-biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno-7-carbaldeído e 7,8-dimetóxi-3-[3-(metilamino)propil]-1,3-di-idro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, é obtido um compos-to que é hidrogenado seguindo o procedimento descrito na especificação depatente EP 0 534 859 (Exemplo 1, Etapa D) para produzir ivabradina base,que é então convertida em seu cloridrato seguindo o procedimento descritona especificação de patente EP 0 534 859 (Exemplo 2, Etapa E).

Claims (12)

1. Processo para a síntese de um composto de fórmula (VI) emforma racêmica ou opticamente ativa :<formula>formula see original document page 15</formula>em que A representa H2C-CH2 ou HC=CH1caracterizado pelo fato que o composto de fórmula (VII) em forma racêmicaou opticamente ativa :<formula>formula see original document page 15</formula>é submetido a uma reação de aminação redutiva com um composto de fór-mula (VIII):<formula>formula see original document page 15</formula>em que A é como anteriormente aqui definido,na presença de um agente redutor,em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos.
2. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato que o composto de fórmula (VII) está em forma opticamen-te ativa e mais especialmente tem a configuração (S).
3. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato que o grupo A representa H2C-CH2 e o produto da reaçãode aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um composto defórmula (VIII) é ivabradina de fórmula (I):<formula>formula see original document page 16</formula>que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com a ácidofarmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético,ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico,ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido can-fórico, e em seus hidratos.
4. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato que o grupo A representa HC=CH e o produto da reaçãode aminação redutiva do composto de fórmula (VII) tendo a configuração (S)com um composto de fórmula (VIII) é o composto de fórmula (V):<formula>formula see original document page 16</formula>cuja hidrogenação catalítica produz ivabradina de fórmula (I):<formula>formula see original document page 16</formula>que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com o ácidofarmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético,ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico,ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico e ácido can-fórico, e em seus hidratos.
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato que o composto de fórmula (VII) está em forma racêmica ea reação de aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um com-posto de fórmula (VIII) é seguida por uma etapa de resolução óptica docomposto racêmico de fórmula (VI) obtido.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado pelo fato que A representa H2C-CH2 e o produto obtido após a eta-pa de resolução óptica do composto de fórmula (VI) é ivabradina de fórmula(I):<formula>formula see original document page 17</formula>que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacéti-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, carac-terizado pelo fato que A representa HC=CH e o produto obtido após a etapade resolução óptica do composto de fórmula (VI) é o composto de fórmula(V):<formula>formula see original document page 17</formula>cuja hidrogenação catalítica produz ivabradina de fórmula (I):<formula>formula see original document page 18</formula>que pode opcionalmente ser convertida em seus sais de adição com um áci-do farmaceuticamente aceitável selecionado entre ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacéti-co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutá-rico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido as-córbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico eácido canfórico, e em seus hidratos.
8. Processo de síntese de acordo com qualquer das reivindica-ções 1 a 7, caracterizado pelo fato que o agente redutor usado para realizara reação de aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um com-posto de fórmula (VIII) é selecionado entre triacetoxiboroidreto de sódio, cia-noboroidreto de sódio e di-idrogênio na presença de um catalisador comopaládio, platina, níquel, rutênio, ródio, e derivados dos mesmos, especial-mente em forma suportada ou de óxido.
9. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado pelo fato que o agente redutor usado para realizar a reação de ami-nação redutiva do composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula(VIII) é triacetoxiboroidreto de sódio.
10. Processo de síntese de acordo com qualquer das reivindica-ções 1 a 9, caracterizado pelo fato que o solvente usado para realizar a rea-ção de aminação redutiva do composto de fórmula (VII) com um compostode fórmula (VIII) é selecionado entre tetra-hidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetatos, alcoóis, preferivelmente etanol, metanol ou isopropa-nol, tolueno e xileno.
11. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 10, ca-racterizado pelo fato que o solvente usado para realizar a reação de amina-ção redutiva do composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VII-I) é uma mistura de tetra-hidrofurano e diclorometano.
12. Composto de fórmula (VII) em forma racêmica ou opticamen-te ativa : <formula>formula see original document page 19</formula>
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HK1148748B (en) Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid

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