BRPI0905230A2 - composição cosmética, uso cosmético de uma composição, e, dispositivo - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO COSMéTICA, USO COSMéTICO DE UMA COMPOSIçãO, E, DISPOSITIVO. A presente invenção refere-se a uma composição, especialmente uma composição cosmética e/ou dermatológica, compreendendo, em um meio fisiologicamente aceitável, a combinação de pelo menos um monossacarídeo selecionado dentre manose, ramnose e uma mistura das mesmas, e de pelo menos um composto adicional selecionado dentre adenosina, um análogo da mesma e uma mistura da mesma.

Description

"COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, USO COSMÉTICO DE UMACOMPOSIÇÃO, E, DISPOSITIVO"

A presente invenção refere-se a uma composição,especialmente uma composição cosmética e/ou dermatológica,compreendendo, em um meio fisiologicamente aceitável, uma combinação depelo menos um monossacarídeo selecionado dentre manose, ramnose e umamistura das mesmas, e de pelo menos um composto adicional selecionadodentre adenosina, um análogo da mesma e uma mistura da mesma.

Pele humana é feita de duas camadas principais, ou seja aderme e a epiderme que superficialmente cobre a derme. Epiderme humananatural é composta principalmente de três tipos de células, ou sejaqueratinócitos, que formam a ampla maioridade, melanócitos e Células deLangerhans. Cada um destes três tipos de células contribui, via suas funçõesintrínsecas, para o papel essencial desempenhado no corpo pela pele,especialmente o papel de proteger o corpo contra fatores de ataque externo (oclima, raios ultravioletas, tabaco, etc.), que é também conhecida como a"função de barreira".

A epiderme é um epitélio de pavimento estratificado,queratinizado, 90% feito de queratinócitos. A gradual diferenciação dascélulas da membrana basal, que separa uma derme de uma epiderme, emdireção à superfície de uma epiderme especialmente inclui a diferenciação dequeratinócitos, que migram em direção à superfície da pele, onde elesdescarnam.

Envelhecimento de uma epiderme é manifestadoprincipalmente por uma redução em sua espessura. Atrofia de uma epiderme éa conseqüência de desaceleração da proliferação de queratinócitos e doacúmulo de queratinócitos senescentes. A camada córnea se torna fosca.

A derme provê a epiderme com um suporte sólido. Ela étambém seu elemento nutricional. Ela é feita de principalmente defibroblastos e uma matriz extracelular composta principalmente de colágeno,elastina e uma substância conhecida como substância de base. Estescomponentes são sintetizados pelos fibroblastos. A coesão entre a epiderme ea derme é provida pela junção dermo-epidérmica. Esta é uma região complexacom cerca de 100 nm de espessura, que compreende o pólo basal dosqueratinócitos basais, a membrana epidérmica e a zona sub-basal da dermesuperficial.

Colágenos são as proteínas principais das matrizesextracelulares da pele. Até agora, tipos de colágeno foram identificados, e sãonotados de I a XX. Os colágenos predominantemente presentes em toda aepiderme são colágenos do tipo I e III que formam a matriz extracelular daderme completa (estes colágenos constituem 70-80% do peso seco de umaderme). Além disso, colágenos não são todos sintetizados pelos mesmos tiposde células: colágenos de tipo I e III são essencialmente produzidos pelosfibroblastos dérmicos, enquanto colágeno tipo VII é produzido por duascategorias de célula, queratinócitos e fibroblastos. Regulação de suaexpressão difere de um colágeno ao outro, por exemplo colágenos I e VII nãosão regulados do mesmo modo por algumas citocinas; especificamente, TNF-α e leucoregulina estimulam colágeno VII e negativamente regulam colágenoI. Finalmente, todas as moléculas de colágeno são variantes de um precursorcomum, que é a α cadeia de procolágeno.

Com a idade, colágeno se torna mais fino e rugas aparecem nasuperfície da pele. Envelhecimento cutâneo é um mecanismo geneticamenteprogramado.

Além disso, alguns fatores ambientais como fumar e acima detudo exposição à luz solar aceleram o mesmo. A pele assim tem umaaparência bem mais envelhecida sobre as áreas expostas à luz solar, como odorso das mãos ou a face. Assim, estes outros fatores também têm umimpacto negativo sobre o colágeno natural da pele.Consequentemente, dado o papel importante de colágeno naintegridade da pele e em sua resistência a fatores de ataque externo de tipomecânico, estimulação da síntese destes colágenos, e em particular decolágeno tipo I, parece ser um meio efetivo para superar os sinais deenvelhecimento da pele. Durante envelhecimento cronológico e/ou actínico, aepiderme também sofre muitas mudanças e degradações que são refletidas,com a idade, por um prejuízo no microrrelevo, prejuízo na função de barreirada pele, o aparecimento de rugas e linhas finas, um prejuízo nas propriedadesmecânicas da pele, especialmente perda de elasticidade da pele, e perda deradiância da tez.

Rugas de expressão são o resultado de mecanismos diferentesdos que geram as rugas causadas por envelhecimento. Especificamente, elassão produzidas devido ao efeito da tensão exercida sobre a pelo pelosmúsculos da pele que permitem as expressão faciais. Dependendo da forma daface, a freqüência das expressões faciais e possíveis tiques, elas podemaparecer desde a infância. Rugas de expressão são caracterizadas pelapresença de sulcos em torno dos orifícios formados pelo nariz (sulcos nasais),a boca (rugas periorais e "rugas de "face amarga") e os olhos (rugas de pé degalinha), em torno das quais estão os músculos da pele e também entre assobrancelhas (rugas de glabella ou rugas de leão) e sobre a testa.

Até agora, os únicos meios comumente usados para atuarsobre as rugas de expressão são, primeiro, a toxina botulínica, que éespecialmente injetadas nas rugas da glabela que são rugas entre assobrancelhas (ver J.D. Carruters et al., J. Dermatol. Surg. Oncol.. 1992. 18,pp. 17-21), e segundo, implantes degradáveis com base em colágeno, ácidohialurônico ou ácido poliláctico.

A importância de ter composições disponíveis cujos efeitossão dirigidos para regenerar o tecido da pele via aumento da proliferação dequeratinócitos e estímulo da proliferação de fibroblastos e/ou metabolismo, eespecialmente estímulo da síntese de procolágenos e colágenos, e tambémcombate das contrações cutâneas que são responsáveis pela formação de rugasde expressão, pode ser assim apreciada.

Conhece-se na prática a partir da literatura usar agentes comoretinol, que promovem proliferação de queratinócitos e podem estimular arenovação epidérmica e manter e/ou aumentar espessura de uma epiderme:isto é então referido como um efeito biológico direto. No entanto, retinolapresenta um certo número de inconvenientes quando ele é usado em umacomposição cosmética. Especificamente, ele tem baixa estabilidade paraoxidação e dá lugar a efeitos colaterais adversos em consumidores,especialmente como irritação da pele. Assim existe a necessidade paraencontrar outros compostos com um efeito biológico direto, que sãoprontamente disponíveis e cuja eficácia é aceitável para uso ótimo emcosméticos.

O requerente verificou, de modo surpreendente e inesperado,que uma combinação de pelo menos um monossacarídeo selecionado dentremanose, ramnose e uma mistura das mesmas, e de pelo menos um compostoadicional selecionado dentre adenosina, um análogo da mesma, e misturas damesma, leva a uma complementaridade de ação tanto sobre o microrrelevo dapele, tornando possível especialmente combater a formação de rugas deexpressão, como também sobre a estimulação de regeneração dérmica e/ouepidérmica por estímulo do metabolismo e o processo de renovaçãoepidérmica, levando a uma redução no aparecimento dos sinais deenvelhecimento e fotoenvelhecimento cronológicos. Assim, a combinação deacordo com a invenção causa relaxamento, descontração e uma redução nadiferenciação das células contráteis dérmicas envolvidas na geração de rugasde expressão, especialmente dos fibroblastos localizados ao longo das linhasde tensão criadas sob o efeito da contração dos músculos da pele. Umacombinação de acordo com a invenção também torna possívelsinergisticamente estimular a produção de procolágeno de tipo I pelosfibroblastos dérmicos.

O requerente de fato demonstrou a ativação de proliferação dequeratinócitos e fibroblastos e a estimulação de síntese de procolágeno I pormanose ou ramnose. O uso de composições contendo as mesmas assim tornapossível agir contra os sinais de envelhecimento da pele, e em particularatrofia epidérmica e/ou dérmica relacionada com a idade.

O uso destes monossacarídeos para os efeitos biológicosdescritos acima era até agora desconhecido. Pedido de patente WO 2007/128939 menciona, no entanto, atividade anti-envelhecimento obtida via um efeitobiomecânico de um agente tensionador em combinação com compostos desacarídeo, que torna possível aumentar a expressão dos mecanorreceptoresdas células da pele. Este aumento na expressão de mecanorreceptores édescrito como aumentando a sensibilização de células da pele para responderaos efeitos de agentes tensionantes. Similarmente, pedido de patente FR 2 900572 descreve o uso combinado de uma composição cosméticacompreendendo compostos de sacarídeos e um dispositivo para aplicartensões mecânicas para a pele, a fim de melhorar a homeostase da mesma.Como descrito previamente, esta é a combinação de uma ação biológica euma ação mecânica, a última sendo destinada para esticar e tensionar a pele.

Pedido de patente WO 2005/063194 descreve uma basegalênica com tolerância muito elevada especialmente compreendendo manoseou ramnose. Especifica-se que esta uma base galênica pode funcionarsomente em combinação com um agente ativo do qual ela é o único veículo.As bases galênicas dérmicas e/ou cosméticas descritas são baseadasessencialmente na presença dos dois polióis, ou seja manitol e xilitol.

Além disso, a influência de adenosina e análogos de adenosinana melhora da aparência da pele é descrita em pedido de patentes EP 1 424064 e EP 1 428 522. Em particular, especifica-se que adenosina torna possívelrelaxar ou descontrair as células contrácteis dérmicas que são consideradascomo estando envolvidas na geração de rugas de expressão.

A presente invenção assim refere-se a uma composição,especialmente uma composição cosmética e/ou dermatológica,compreendendo, em um meio fisiologicamente aceitável, a combinação depelo menos um monossacarídeo selecionado dentre manose, ramnose e umamistura das mesmas, e de pelo menos um composto adicional selecionadodentre adenosina, um análogo da mesma e uma mistura da mesma.

Os monossacarídeos de acordo com a invenção estão na formaD ou L de manose e/ou ramnose, cada forma sozinha sendo possivelmente oanômero alfa e/ou beta. As formas que são preferidas de acordo com ainvenção são D-manose e L-ramnose.

D-Manose está presente em plantas, em particular algumasfrutas, incluindo oxicocos, ou em madeira dura (faia e bétula). Ramnose éencontrada na natureza em forma L. D-Manose e L-ramnose sãocomercialmente disponíveis, por exemplo das empresas Danisco Sweeteners®e Symrise.

Na presente invenção, o monossacarídeo está preferivelmentepresente como um monômero.

Para os fins da presente invenção, adenosina é o nucleosídeoderivado da condensação de adenina com ribose (na forma ribofuranose) viauma ligação P-N9glucosídeo. Adenosina desempenha um papel importanteem processos bioquímicos, como transferência de energia quando está, porexemplo, na forma de trifosfato de adenosina (ATP) e/ou difosfato deadenosina (ADP); e também na transdução de sinal quando está, por exemplo,na forma de adenosina monofosfato cíclica ou cAMP. Adenosina tem aseguinte fórmula estrutural:<formula>formula see original document page 8</formula>

Dentre os análogos de adenosina que podem ser usados deacordo com a invenção, menção será feita especialmente de agonistas dereceptor de adenosina e compostos que aumentam os níveis intracelulares ouextracelulares de adenosina.

Exemplos de análogos de adenosina incluem: T-deoxiadenosina; 2I,3'-isopropilidenoadenosina; toyocamicina; 1-metiladenosina; N-6- metiladenosina; adenosina N-óxido; 6-metilmercaptopurina ribosídeo e 6-4 cloropurina ribosídeo.

Outros análogos de adenosina incluem agonistas de receptorde adenosina, incluindo fenilisopropiladenosina (PIA), 1-metilisoguanosina,N6-ciclo-hexiladenosina (CHA), N6-ciclopentiladenosina (CPA), 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina, 2-cloroadenosina, N6-feniladenosina, 2-fenilaminoadenosina, MECA, N6-fenetiladenosina, 2-p-(2-carboxietil) fenetilamino-5'-N-etilcarboxamidoadenosina (CGS-21680), N-etilcarboxamidoadenosina (NECA), 5'-(N-ciclopropil)carboxamidoadenosina, DPMA (PD 129,944) e metrifudila.

Dentre os análogos de adenosina que aumentam aconcentração de adenosina intracelular em uma composição de acordo com ainvenção, os compostos incluídos no grupo formado por eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil)- adenina (EHNA) e iodotubercidina são preferidos.

Os análogos de adenosina também podem ser compostos defórmula (I) abaixo:<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

Rl e R2, que são idênticos, denotam um radical com base emhidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ou C3-C6saturado ou insaturado ramificado, ou alternativamente formam, juntos comos átomos de oxigênio ao qual eles são fixados, um radical isopropilideno;

R3 denota:

(i) um radical com base em hidrocarboneto Cl-ClO saturadolinear ou C2-C10 insaturado, ou C3-C10 saturado ou insaturado ramificado,opcionalmente substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre -OR',-NR'R", -COOR', CONR'R", -CF3, -F, -0CF3, -CN e -N02, ou

(ii) um grupo -COR4 com R4 denotando um radical com baseem hidrocarboneto C1-C9 saturado linear ou C2-C9 insaturado, ou C3-C9saturado ou insaturado ramificado, opcionalmente substituído com pelomenos um grupo escolhido dentre -OR', -NR'R", -COOR', -CONR'R", -CF3, -F, -OCF3, -CN e -N02; ou

(iii) um grupo éster com base em biotina;

R' e R" denotando um átomo de hidrogênio, um radical combase em hidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ou C3-C6 saturado ou insaturado ramificado, opcionalmente substituído com pelomenos um grupo escolhido dentre -0Z, -NZZ' e -COOZ, ZeZ' denotando,independentemente de cada outro, um átomo de hidrogênio ou um radicalcom base em hidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ouC3-C6 saturado ou insaturado ramificado; e

os sais, isômeros ópticos e solvatos dos mesmos.

Estes compostos são descritos especialmente em pedido depatente FR 2 899 584 depositado por LOréal.

Um radical à base de hidrogênio é com vantagem um radicalalquila saturado ou insaturado, linear ou ramificado. Dentre os grupos alquilaque são apropriados para uso na invenção, pode-se mencionar especialmentegrupos metila etila, isopropila, n-propila, n-butila, t-butila, isobutila, sec-butila, pentila, n-hexila, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila e alila.

Mais preferivelmente, uso é feito de compostos de fórmula (I)em que Rl e R2 formam, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles sãofixados um radical isopropilideno,, R3 denota: um grupo -COR4 com R4denotando um radical à base de hidrocarboneto linear C1-C9; ou um grupo deéster à base de biotina.

2', 3'- isopropilideno -5'-acetiladenosina é um conhecidocomposto, que é descrito especialmente em pedido de patente WO-A-2004/037 159 (composto 265, página 203) em uma composição farmacêuticapara o tratamento de obesidade. O referido documento não descreve aaplicação de uma composição topicamente para a pele, especialmente paratratamento de rugas.

Alguns compostos de fórmula (I) são conhecidos na técnicaanterior e descritos nos seguintes documentos:

- WO-A-2004/037159;

- Poppe, L et aL; "Síntese A and characterization of (5'-deoxiadenosin5'-il)cobalamin (-adenosylcobalamin') analogues mimickingthe transition- state geometry of coenzyme-B12-dependent rearrangements";Helvetica Chimica Acta (1993), 76(6), 2367-83;

- Jones, A. S. et aL; "Synthetic analogues of polinucleotides.

VII. Syntheses of 5'-O-acryIoylnucleosides and copolimers de these comother acryloyl compounds"; Journal of the Chemical Society [Section] C:Organic (1971), (19), 3183-7;

- Mornet, D. et aL; "The reaction of myosin with a bromoalkylanalogue of adenosine 40 trifosfate"; FEBS Letters (1977), 84(2), 362-6; 425

- Huber Gerhard; "esters of adenosine with organic einorganic" acids; Chem. Ber. 89, 2853-62 (1956) - ref CA52:2027g.

- Takemoto, K. et al.; "Nucleic acid analogues: their specificinteraction and applicability"; Polimeric Materials Science and Engineering

(1988), 58, 0-253;

- Purkayastha, Bhupesh C.; Bhattacharyya, S. N; "Use of Caoxalate monohydrate in the investigation of rare earth and thorium activities";J. Indian. Chem. Soe. 34, 427-33 (1957) - ref. CA52:2627h;

- Peterli, Stefan et al.; "Nitrostyrene derivados of adenosine 5'-glutarates as selective inhibitors of the epidermal growth fator receptorprotein tyrosine kinase"; Helvetica Chimica Acta (1992). 75(3), 696-706.

Como compostos de fórmula (I), pode-se mencionarespecialmente os seguintes compostos: 2',3'-isopropilideno-5'-butanoiladenosina, 2',3'-isopropilideno-5'-octanoiladenosina, 2',3'-isopropilideno-5'-biotinoiladenosina, 2',3'-isopropilideno-5'-etiladenosina,2',3'-isopropilideno-5'- octiladenosina, 2',3'-dimetil-5'-etiladenosina, 2',3'-dimetil-5'- butanoiladenosina, ou 2',3'-isopropilideno-5'-acetiladenosina (CAS No. 15888-38-7).

Adenosina é preferida na presente invenção. Ela éespecialmente comercialmente disponível em forma de pó da empresa PharmaWaldhof.

A presente invenção também refere-se ao uso de umacomposição de acordo com a invenção como definido previamente,administrada oralmente, topicamente ou via injeção cutânea, especialmentepara cuidado da pele e/ou couro cabeludo.

Uma composição de acordo com a invenção como definidopreviamente pode ser especialmente uma composição cosmética para cuidadodo cabelo, em particular para estimular o crescimento do cabelo, combaterperda do cabelo, retardar a perda do cabelo ou reforçar a radiância do cabelo.

Outro objeto da presente invenção é um método de tratamento,em particular um método cosmético ou terapêutico, para reduzir ou evitar ossinais de envelhecimento da pele ou seus integumentos (cabelo, cílios, unhas,etc.), por administração a um indivíduo, preferivelmente um ser humano, deuma quantidade efetiva de pelo menos um monossacarídeo como definidopreviamente em combinação com uma quantidade efetiva de pelo menos umcomposto adicional como definido previamente. Um assunto da invenção éem particular um processo cosmético para tratamento pele enrugada, emparticular a pele da face e/ou da testa, compreendendo a aplicação tópica paraa referida pele de uma composição compreendendo, em um meiofisiologicamente aceitável, a combinação de uma quantidade efetiva de pelomenos um monossacarídeo como definido previamente e de uma quantidadeefetiva de pelo menos um composto adicional como definido previamente.

A composição de acordo com a invenção é maisparticularmente destinada a ser aplicada às áreas do corpo, da face ou da testamarcas com rugas, e/ou pessoas com rugas.

A presente invenção também refere-se ao uso de umacomposição ou de uma combinação de acordo com a invenção para reduzire/ou prevenir os sinais de envelhecimento da pele ou seus integumentos, e emparticular para reduzir e/ou prevenir rugas da pele.

As rugas incluem rugas de expressão e as causadas porenvelhecimento. As rugas de expressão são preferivelmente escolhidas dentre:rugas de pé de galinha, os sulcos nasais, rugas entre os cílios e rugas da testa.

A composição ou combinação de acordo com a invençãotambém torna possível estimular a regeneração de células epidérmicas edérmicas, em uma pele ou os integumentos, em particular queratinócitos efibroblastos, particularmente por aumento de sua proliferação. Isto assimprovê um método, especialmente um método cosmético, que é especialmenteefetivo para combater os sinais de envelhecimento e/ou fotoenvelhecimentocronológico.

Os sinais de fotoenvelhecimento correspondem a degradaçõesinternas da pele devido à exposição a radiação ultravioleta (envelhecimentoactínico). Os sinais de envelhecimento cronológico correspondem adegradações internas da pele devido a envelhecimento intrínseco dosindivíduos.

De acordo com uma forma de realização preferida, o uso deacordo com a presente invenção é destinado a melhorar a radiância da tez,para reduzir e/ou prevenir as características de rugas e/ou linhas finas, paramelhorar e/ou reduzir o microrrelevo da pele, e/ou para tornar uma pele maciae/ou para melhorar as propriedades mecânicas da pele e/ou para relaxar oudescontrair as células contrácteis dérmicas envolvidas na geração de rugas deexpressão.

De acordo com outro aspecto da invenção, o uso de umacomposição ou de uma combinação de acordo com a invenção torna possívelmelhorar a densidade da pele, sua firmeza e/ou a coesão de seus várioscompartimentos, em particular a coesão de uma derme com uma epiderme.

A presente invenção também refere-se ao uso de umacomposição ou combinação de acordo com a invenção para tratar de modopreventivo ou curativo rugas e/ou linhas finas, pele murcha, falta deelasticidade e/ou tonicidade da pele, afinamento de uma derme, degradação defibras de colágeno, pele flácida, pele afinada e/ou qualquer degradação internada pele causada por exposição à radiação ultravioleta.

A presente invenção também refere-se ao uso de umacomposição ou combinação de acordo com a invenção para descontrair a pelee/ou relaxar as linhas da pele.

As composições ou a combinação de acordo com a invençãotambém tem o efeito de aumentar a síntese de colágenos, preferivelmenteprocolágeno I.

A quantidade de ingredientes ativos, selecionados dentremonossacarídeos e adenosina e análogos como definido previamente, a seremusados de acordo com a invenção depende do efeito cosmético ou terapêuticodesejado, e pode assim variar em uma ampla faixa. Um versado na técnicapode, com base em seu conhecimento geral, prontamente determinar asquantidades apropriadas.

Assim, e de acordo com uma forma de realização preferida, acomposição de acordo com a invenção compreende pelo menos ummonossacarídeo como definido acima em uma quantidade de entre 0,001% e30% em peso relativo ao peso total da composição, e em particular entre 0,1%e 10% em peso e mais particularmente entre 0,5% e 6% em peso com relaçãoao peso total de uma composição.

De acordo com outra forma de realização preferida, acomposição de acordo com a invenção compreende pelo menos ummonossacarídeo como definido acima em uma quantidade de entre 1 % e 10%em peso, e mais particularmente entre 1 % e 6% em peso relativo ao pesototal da composição.

De acordo com uma forma de realização preferida, acomposição de acordo com a invenção compreende adenosina e/ou pelomenos um análogo da mesma em uma quantidade de entre 0,001% e 10% empeso com relação ao peso total de uma composição, em particular entre 0,01%e 3% em peso, e mais particularmente entre 0,01 % e 1 % em peso relativo aopeso total da composição.

De acordo com outra forma de realização preferida, acomposição de acordo com a invenção compreende adenosina e/ou pelomenos um análogo da mesma em uma quantidade de entre 0,01 % e 10% empeso relativo ao peso total da composição, e em particular entre 0,01% e 2%em peso relativo ao peso total da composição.Os monossacarídeos, e a adenosina, um derivado dos mesmosou análogos dos mesmos, presentes em uma composição definida acima sãoagentes ativos de uma composição.

Os termos "agente ativo" e "ingrediente ativo" maisespecificamente significam de acordo com a invenção um composto que,quando administrada a um indivíduo, em particular um indivíduo humano,desempenha um papel biológico direto no corpo, em particular sobre a pele ouseus integumentos, em particular sem melhorar o efeito biológico oumecânico de outro composto presente na composição de acordo com ainvenção.

Preferivelmente, a composição de acordo com a presenteinvenção também compreende pelo menos um sal de magnésio e pelo menosum sal de potássio.

A combinação de adenosina com um sal de magnésio e um salde potássio foi descrita em pedido de patente EP 1 428 522.

Os sais de magnésio e potássio que podem ser mencionadassão os sais orgânicos e inorgânicos destes metais.

Exemplos de sais de magnésio e potássio orgânicos incluem ossais formados a partir do contra-ânion escolhido dentre: um ânion citrato,oxalato, acetato, gluconato, lactato, tartrato, maleato, benzoato, propionato,salicilato, ascorbato, formiato, succinato, folinato, aspartato, ftalato, oleato,palmitato, estearato, lauril sulfato, lanolato, miristato, behenato, caseinato,ciclamato, pantotenato, poliaminopolicarboxilato, tioglicolato, laurato,ricinoleato, pidolato, sorbato ou glicirrhizinato.

Exemplos de sais magnésio e potássio inorgânicos incluem osformados a partir de um contra-ânion escolhido dentre: um ânion nitrato,sulfato, halogeneto, carbonato, bicarbonato, hidróxido, peróxido, nitreto,sulfeto, bissulfato, persulfato, glicerofosfato, hipofosfato ou borato. O sulfatode magnésio e glicirrhizinato de dipotássio são preferidos para uso napresente invenção.

As quantidades de adenosina e sais que podem serintroduzidos na composição de acordo com a invenção podem variar em umaampla faixa como uma função do efeito desejado. A título de exemplo, o salde magnésio representa de 0,001 % a 1 % e preferivelmente de 0,01 % a 0,1% do peso total de uma composição. O sal de potássio pode representar de0,001% a 1 % e preferivelmente de 0,01 % a 0,1 % do peso total de umacomposição.

A presente invenção refere-se especialmente a uma dascomposições como definidas previamente, apropriadas para administraçãotópica a uma pele ou seus integumentos, administração oral ou injeçãocutânea.

A presente invenção também refere-se a uma composição deacordo com a invenção, que é apropriada para administração tópica, comvantagem na forma de um creme, um gel, uma loção, um leite, um óleo, umunguento, uma cera, uma espuma,uma pasta, um soro, uma pomada ou umxampu.

Quando a composição de acordo com a presente invenção éadministrada oralmente, pode com vantagem estar na forma de uma cápsulade gel, um tablete ou pílulas. Quando a composição de acordo com a presenteinvenção é administrada via injeção cutânea, ela pode estar em particular naforma de uma solução estéril.

Em geral, o meio em que os princípios ativos de umacomposição como definido previamente são incluídos é um meiofisiologicamente aceitável, em particular um meio cosmeticamente oufarmaceuticamente aceitável, e pode ser anidro ou aquoso. Pode assimcompreender uma fase aquosa e/ou uma fase oleosa.

O meio fisiologicamente aceitável em que os compostos deacordo com a invenção podem ser empregados, e também os constituintes dosmesmos, sua quantidade, a forma galênica de uma composição, seu modo depreparação e seu modo de administração, podem ser escolhidos por umversado na técnica com base em seu conhecimento geral, como uma funçãodo tipo desejado da composição.

Quando a composição é uma composição pretendida paraadministração tópica, pode com vantagem estar na forma de soluções aquosaou aquosa-alcoólica, óleo em água (O/W) ou água em óleo (W/O) emulsõesou emulsões múltiplas (tripla: W/O/W ou O/W/O), nanoemulsões, emparticular nanoemulsões O/W, em que o tamanho das gotas é menor que 100nm, géis aquosos, ou dispersões de uma fase oleosa em uma fase aquosa como auxílio de esférulas, estas esférulas possivelmente sendo nanopartículas depolímero como nanoesferas e nanocápsulas ou vesículas de lipídio de tipoiônico e/ou não iônico (lipossomas, niossomas ou oleossomas).

Estas composições são preparadas de acordo com os métodosusuais.

Em adição, as composições que podem ser usadas de acordocom a invenção podem ser mais ou menos fluidas e podem ter a aparência deum creme branco ou colorido, uma pomada, um leite, uma loção, um soro,uma pasta ou uma espuma. Elas podem opcionalmente ser aplicadas à pele naforma de aerossol. Elas também podem estar na forma sólida, por exemplo naforma de bastão.

Para aplicação local ao cabelo ou o couro cabeludo, acomposição pode estar na forma de soluções aquosa, alcoólica ou aquosa-alcoólica; na forma de cremes, géis, emulsões ou espumas; na forma decomposições de aerossóis também compreendendo um propulsor sob pressão.

Quando a composição está na forma aquosa, especialmente naforma de uma dispersão aquosa, emulsão ou solução, ela pode compreenderem uma fase aquosa, que pode compreender água, uma água floral e/ou umaágua mineral.Quando a composição é uma emulsão, a proporção da faseoleosa pode variar de cerca de 5% a 80% em peso e preferivelmente de cercade 2% a 50% em peso relativo ao peso total da composição. Os óleos, ceras,emulsificadores e co-emulsificadores usados na composição em forma deemulsão são selecionados dentre aqueles convencionalmente usados emcosméticos. O emulsificador e o co-emulsificador estão presentes em umacomposição em uma proporção na faixa de 0,3% a 30% em peso epreferivelmente de 0,5% a 20% em peso relativo ao peso total da composição.

A emulsão pode também conter vesículas de lipídio.

Quando a composição é uma solução oleosa ou gel, a faseoleosa pode representar mais do que 90% do peso total de uma composição.

A fase oleosa pode também compreender qualquer aditivolipossolúvel ou lipodispersável comum, como indicado a seguir.

Ela pode especialmente compreender substâncias graxas comoceras, compostos pastosos, álcoois graxos ou ácidos graxos. a fase oleosacontém pelo menos um óleo, mais particularmente pelo menos um óleocosmético. O termo "óleo" significa a substância graxa que é líquida atemperatura ambiente (25°C).

Os óleos que podem ser usados em uma composição dainvenção, cujos exemplos podem ser mencionadas incluem:

- óleos a base de hidrocarboneto de origem animal, comoperidroesqualeno;

- óleos a base de hidrocarboneto de origem de planta, comotriglicerídeos líquidos de ácidos graxos contendo de 4 a 10 átomos decarbono, por exemplo triglicerídeos de ácido heptanóico ou octanóico, oualternativamente, por exemplo, óleo de girassol, óleo de milho, óleo de soja,óleo de tutano, óleo de semente de uva, óleo de semente de sésamo, óleo deavelã, óleo de damasco, óleo de macadamia, óleo de arara, óleo de coentro,óleo de rícino, óleo de abacate, triglicerídeos de ácido caprílico/cáprico, porexemplo aqueles vendidos pela empresa Stearineries Dubois ou aquelesvendidos sob o nomes Miglyol 810, 812 e 818 pela empresa Dynamit Nobel,óleo de jojoba, óleo de manteiga de karité e caprilil glicol;

- ésteres e éteres sintéticos, especialmente de ácidos graxos,por exemplo os óleos de fórmulas R1COOR2 e R1OR2 em que R1 representaum ácido graxo ou um resíduo de álcool graxo contendo de 8 a 29 átomos decarbono e R representa um cadeia à base de hidrocarboneto ramificada ounão ramificada contendo de 3 a 30 átomos de carbono, por exemplo óleo depurcelina, estearato de 2-octildodecil, erucato de 2-octildodecil, isoestearatode isoestearila; ésteres hidroxilados, por exemplo lactato de isoestearila,hidroxistearato de octila, hidroxistearato de octildodecila, malato dediisoestearila ou citrato de triisoacetila; heptanoatos, octanoatos oudecanoatos de álcool graxo; poliol ésteres, por exemplo dioctanoato depropileno glicol, di-heptanoato de neopentil glicol e diisononanoato dedietileno glicol; e ésteres de pentaeritritol, por exemplo tetra isostearato depentaeritritil, ou sarcosinato de isopropil lauroil, vendido especialmente sob onome comercial Eldew SL 205 pela empresa Ajinomoto;

- hidrocarbonetos lineares ou ramificados, de origem mineralou sintética, como parafinas líquidas voláteis ou não voláteis, e derivados dosmesmos, petrolato, polidecenos, isohexadecano, isododecano, poliisobutenohidrogenado como óleo parleam, ou uma mistura de n-undecano (Cl 1) e de n-tridecano (Cl3) vendido sob a referência Cetiol UT pela empresa Cognis;

- fluoro-óleos que são parcialmente à base de hidrocarbonetoe/ou à base de silicone, por exemplo aqueles descritos em documento JP-A-2295 912;

- óleos de silicone, por exemplo polimetilsiloxanos voláteis enão voláteis (PDMS) com um cadeia de silicone linear ou cíclica, que sãolíquidos ou pastosos em temperatura ambiente, em particular óleos de siliconevoláteis, especialmente ciclopolidimetilsiloxanos (ciclometiconas) comociclohexadimetilsiloxano e ciclopentadimetilsiloxano; polidimetilsiloxanoscompreendendo grupos alquila, alcóxi ou fenila, que são pendentes ou nofinal da cadeia de silicone, estes grupos contendo de 2 a 24 átomos decarbono; fenil silicones, por exemplo fenil trimeticonas, fenil dimeticonas,feniltrimetilsiloxidifenil- siloxanos, difenil dimeticonas,difenilmetildifeniltrisiloxanos ou 2-feniletil trimetilsiloxi silicatos, epolimetilfenilsiloxanos;

- misturas dos mesmos.

Na lista de óleos mencionados acima, o termo "à base de óleode hidrocarboneto" significa qualquer óleo principalmente compreendendoátomos de carbono e de hidrogênio, e possivelmente grupos éster, éter, flúor,ácido carboxílico e/ou álcool.

As outras substâncias graxas que podem estar presentes na faseoleosa são, por exemplo, ácidos graxos contendo de 8 a 30 átomos decarbono, por exemplo ácido esteárico, ácido láurico, ácido palmítico e ácidooléico; ceras, por exemplo cera de lanolina, cera de abelha, cera de carnaúbaou cera de candelila, cera de parafina, cera de lignita ou cerasmicrocristalinas, ceresina ou ozoquerita, e ceras sintéticas, por exemplo cerasde polietileno e ceras de Fischer-Tropsch; resinas de silicone comotrifluorometil-Cl-4-alquil dimeticona e trifluoropropil dimeticona; eelastômeros de silicone, por exemplo o produtos vendido sob o nome KSGpela empresa Shin-Etsu, sob o nome Trefil, BY29 ou EPSX pela empresaDow Corning, ou sob o nome Gransil pela empresa Grant Industries.

Estes substâncias graxas podem ser escolhidas em umamaneira variada por um versado na técnica de modo a preparar umacomposição tendo as propriedades desejadas, por exemplo em termos deconsistência ou textura.

As emulsões geralmente contêm pelo menos um emulsificadorselecionado dentre emulsificadores anfotéricos, aniônicos, catiônicos ou nãoiônicos, usados sozinhos ou como uma mistura, e opcionalmente um co-emulsificador. Os emulsificadores são escolhidos em uma maneira apropriadade acordo com a emulsão a ser obtida (W/O ou O/W). O emulsificador e o co-emulsificador estão geralmente presentes em uma composição em umaproporção na faixa de 0,3% a 30% em peso e preferivelmente de 0,5% a 20%em peso relativo ao peso total da composição.

Para emulsões W/O, exemplos de emulsificadores que podemser mencionados incluem dimeticona copolióis, como uma mistura deciclometicona e dimeticona copoliol vendida sob o nome comercial DC 5225C pela empresa Dow Corning, e alquil dimeticona copolióis como larildimeticona copoliol vendido sob o nome Dow Corning 5200 Formulation Aidpela empresa Dow Corning, e a cetil dimeticona copoliol vendido sob o nomeAbil EM 90® pela empresa Goldschmidt. Um organopolisiloxano sólidoelastomérico reticulado compreendendo pelo menos um grupo oxialquileno,como aqueles obtidos de acordo com o procedimento de Exemplos 3, 4 e 8 depatente US-A-5 412 004 e dos exemplos de patente US-A-5 811 487,especialmente o produto de Exemplo 3 (síntese exemplo) de patente US-A-5412 004, como o produto vendido sob a referência KSG 21 pela empresaShin-Etsu, também podem ser usados como tensoativos para emulsões W/O.

Para emulsões O/W, exemplos de emulsificadores que podemser mencionados incluem emulsificadores não iônicos como os ésteres deácido graxo oxialquilenados (mais particularmente polioxietilenados) deglicerol; ésteres de ácido graxo oxialquilenados de sorbitano; ésteres de ácidograxo oxialquilenados (oxietilenados e/ou oxipropilenados); éteres de álcoolgraxo oxialquilenados (oxietilenados e/ou oxiproprilenados); ésteres deaçúcar como estearato de sacarose; e misturas dos mesmos, como umamistura de estearato de glicerila e estearato de PEG-40.

Estas composições também podem ser Emulsões O/Westabilizadas com partículas, por exemplo as partículas de polímeros descritosem patente FR 2 760 641, ou polímeros anfifílicos reticulados ou nãoreticulados, como descritos em pedido de patente s FR 2 853 543 e FR 2 819 175.

Em uma maneira conhecida, a composição cosmética podetambém conter auxiliares que são comuns em cosméticos, como agentesgelificantes hidrofílicos ou lipofílicos, agentes ativos hidrofílicos oulipofílicos, agentes conservantes, antioxidantes, solventes, fragrâncias, cargas,absorvedores de odor e corantes. As quantidades destes vários auxiliares sãoas convencionalmente usadas no campo de cosmética, e estão na faixa de porexemplo, de cerca de 0,01 % a 10% do peso total de uma composição.Dependendo de sua natureza, estes auxiliares podem ser introduzidos na faseoleosa, na fase aquosa e/ou em esférulas de lipídio.

Como solventes que podem ser usados na invenção, pode-semencionar álcoois inferiores, por exemplo etanol, isopropanol, dipropilenoglicol, butileno glicol e propileno glicol.

Como agentes gelificantes hidrofílicos que podem ser usadosna invenção, exemplos não limitativos que podem ser mencionados incluempolímeros de carboxivinila (Carbomer®), copolímeros acrílicos comocopolímeros de acrilato/alquilacrilato, poliacrilamidas, polissacarídeos comohidroxipropilcelulose, gomas naturais e argilas, e agentes gelificanteslipofílicos que podem ser mencionados incluem argilas modificadas comobentonas, sais metálicos de ácidos graxos, por exemplo estearatos dealumínio, sílica hidrofóbica, etilcelulose e polietileno.

As composições da invenção podem conter outros agentesativos hidrofílicos ou lipofílicos. Estes agentes ativos são escolhidosespecialmente dentre antioxidantes, agentes dermo-relaxantes ou dermo-descontração, agentes anti-envelhecimento, agentes anti-glicação, agentespara estímulo da síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/oupara prevenir sua degradação, agentes para estimular a proliferação defibroblastos ou queratinócitos e/ou diferenciação de queratinócitos, agentespara promover a maturação do envelope córneo, inibidores de NO-sintase, eagentes para estimular o metabolismo de energia de células. Listas destesagentes ativos são dadas aqui abaixo como ilustrações, e não devem denenhum modo ser consideradas como limitativas.

Agentes anti-envelhecimento:

Dentre os agentes ativos que são conhecidos para combater ossinais de envelhecimento, especialmente envelhecimento da pele, pode-semencionar especialmente:

vitamina B3, coenzima QlO (ou ubiquinona), vitamina B9,vitamina E, derivados de vitamina E, como derivado de fosfato, por exemploTPNA® vendido pela empresa Showa Denko, resveratrol ou derivados dosmesmos, por exemplo Resveratrate® vendido pela empresa Estée Lauder,retinol ou derivados dos mesmos, e uma mistura dos mesmos.

Agentes anti-glicação:

O termo "agente anti-glicação" significa um composto queprevine e/ou reduz a glicação de proteínas da pele, em particular proteínasdérmicas como colágeno.

Agentes anti-glicação que podem ser especialmentemencionados incluem extratos de plantas da família Ericacea, como umextrato de mirtilo (Vacciniumangustifolium ou Vaccinium myrtíllus), porexemplo o produto vendido sob o nome Mirtilo Herbasol Extrato PG pelaempresa Cosmetochem, ergotioneina e derivados dos mesmos,hidroxistilbenos e derivados dos mesmos, como resveratrol e 3,3',5,5'-tetrahidroxistilbeno (estes agentes anti-glicação são descritos em pedidos depatente FR 2 802 425, FR 2 810 548, FR 2 796 278 e FR 2 802 420,respectivamente ), dihidroxistilbenos e derivados dos mesmos, polipeptídeosde arginina e de lisina como o produto vendido sob o nome Amadorine® pelaempresa Solabia, hidrocloreto de carcinina (vendido por Exsymol sob o nomeAlistin®), um extrato de Helianassim annuus, por exemplo Antiglyskin® deSilab, extratos de vinho como o extrato de vinho branco em pó sobre umsuporte de maltodextrina vendido sob o nome Vin blanc déshydraté 2F pelaempresa Givaudan, ácido tióctico (ou ácido alfa-lipóico), uma mistura deextrato de uva-de-urso e de glicogênio marinho, por exemplo Aglycal LS8777® de Laboratoires Sérobiologiques, e um extrato de chá preto, porexemplo Kombuchka® de Sederma, e misturas dos mesmos.

Preferidos agentes anti-glicação que serão mencionadosincluem extratos de mirtilo (Vaccinium myrtillus) e extratos de chá preto.Agentes para estímulo da síntese de macromoléculas dérmicas e/ouepidérmicas e/ou para prevenir sua degradação;

Dentre os agentes ativos para estimular as macromoléculasdérmicas ou para prevenir sua degradação, pode-se mencionar os atuando:

- ou sobre a síntese de colágeno, como extratos de Centellaasiatiea, asiaticosídeos e derivados dos mesmos; peptídeos sintéticos comoiamina, biopeptídeo CL ou oligopeptídeo depalmitoil vendido pela empresaSederma; peptídeos extraídos de plantas, como o hidrolisado de soja vendidopela empresa Coletica sob o nome comercial Phytokine®; peptídeos de arrozcomo Nutripeptídeo® de Silab, manuronato de metilsilanol como Algisium C®vendido por Exsymol; hormônios de planta como auxinas e lignanose; ácidofólico; e um extrato de Medieago sativa (alfalfa) como o produto vendido porSilab sob o nome Vitanol®; um extrato de peptídeo de avelã como o produtovendido pela empresa Solabia sob o nome Nuteline C®; e arginina;

- ou sobre a inibição de degradação de colágeno, em particularagentes atuando sobre a inibição de loproteases de metal (MMP) maisparticularmente como MMP 1, 2, 3 e 9. Pode-se mencionar dentre: retinóidese derivados, extratos de Medieago sativa como Vitanol® de Silab, um extratode Aphanizomenon flos-aquae (Cyanophyceae) vendido sob o nomeLanablue® por Atrium Biotechnologies, oligopeptídeos e lipopeptídeos,lipoaminoácidos, o extrato de malte vendido pela empresa Coletica sob onome comercial Collalift®; extratos de alecrim ou mirtilo; licopeno;isoflavonas, derivados dos mesmos ou extratos de planta contendo osmesmos, em particular extratos de soja (vendido, por exemplo, pela empresaIchimaru Pharcos sob o nome comercial Flavosterone SB®), de trevovermelho, de linho ou de kakkon; um extrato de lichía; hidroprolina dedipalmitoíla vendida por SEPPIC sob o nome Sepilift DPHP®: Baccharisgenistelloides ou Baccharine vendido por Silab, um extrato de moringa comoArganyl LS 9781® de Cognis; o extrato de sálvia descrito em pedido depatente FR-A-2 812 544 da família Labiatae (Salvia officinalis da empresaFlacksmann), um extrato de rododendro, um extrato de mirtilo, e um extratode Vaccinium myrtillus como os descritos em pedido de patente FR-A-2 814 950;

- ou sobre a síntese de moléculas pertencendo à família daelastina (elastina e fibrilina), como: retinol e derivados, em particularpalmitato de retinila; o extrato de Saccharomyees eerevisiae vendido pelaempresa LSN sob o nome comercial Cytovitin®; e o extrato de algaMacroeystis pyrifera vendido pela empresa Secma sob o nome comercialKelpadelie®; um extrato de peptídeo de avelã como o produto vendido pelaempresa Solabia sob o nome comercial Nuteline C®;

- ou sobre a inibição de degradação de elastina, como o extratode peptídeo de sementes de Pisum sativum vendido pela empresa LSN sob onome comercial Parelastyl®; heparinódes; e os compostos N-acilaminoamidadescritos em pedido de patente WO 01/94381, tais como ácido {2-[acetil(3-trifluorometilfenil)amino]-3-metilbutiril amino}acético, também conhecidocomo N-[N-acetil, N'-(3-trifluorometil) fenilvalil]glicina, ou N-acetil-N-[3-(trifluorometil)fenil]valilglicina ou acetil trifluorometilfenilvalilglicina, ou uméster destes com um álcool ci-có; um extrato de peptídeos de arroz comoColhibin® de Pentapharm, ou um extrato de Phyllanassim embliea comoEmblica® de Rona;

- ou sobre a síntese de glicosaminoglicanos, como o produtode fermentação de leite com Lactobacillus vulgaris, vendido pela empresaBrooks sob o nome comercial Biomin Yoghurt®; o extrato de alga marromPadina pavonica vendido pela empresa Alban Müller sob o nome comercialHSP3®; o extrato de Saccharomyces eerevisiae disponível especialmente daempresa Silab sob o nome comercial Firmalift® ou da empresa LSN sob onome comercial Cytovitin®; um extrato de Laminaria oehroleuea comoLaminaine® de Secma; essência de Mamaku de Lucas Meyer, e um extrato deCress (Odraline® de Silab);

- ou sobre a síntese de fibronectina, como o extrato dezooplâncton Salina vendido pela empresa Seporga sob o nome comercialGP4G®; o extrato de levedura disponível especialmente da empresa AlbanMüller sob o nome comercial Drieline®; e o pentapeptídeo de palmitoilvendido pela empresa Sederma sob o nome comercial Matrixyl®.

Dentre os agentes ativos para estimular as macromoléculasepidérmicas, como filagrina e queratinas, pode-se mencionar especialmente oextrato de tremoço vendido pela empresa Silab sob o nome comercialStructurine®; o extrato de brotos de faia Fagus sylvatiea vendido pelaempresa Gattefosse sob o nome comercial Gatuline® RC; e o extrato dezooplâncton Salina vendido pela empresa Seporga sob o nome comercialGP4G®; o tripeptídeo de cobre de Procyte; um extrato de peptídeo deVoandzeia substerranea como o produto vendido pela empresa LaboratoiresSérobiologiques sob o nome comercial Filladyn LS 9397®.

Preferivelmente, um agente ativo que estimula a síntese demacromoléculas dérmicas e/ou epidérmicas e/ou que previne sua degradação,selecionado dentre agentes para estímulo da síntese de glicosaminoglicanos,agentes para inibir degradação de elastina, agentes para estimular a síntese defibronectina, agentes para estímulo da síntese de macromoléculasepidérmicas, e misturas dos mesmos, será usado.

Ainda mais preferivelmente, um agente ativo que estimula asíntese dos glicosaminoglicanos, selecionado dentre um extrato de algamarrom Padina pavonica, um extrato de Saccharomyces cerevisiae, umextrato de Laminaria ochroleuca, essência de Mamaku, e um extrato deagrião, e misturas dos mesmos, será usado.

Como agentes ativos preferidos para estimular a síntese demacromoléculas dérmicas e/ou epidérmicas e/ou para prevenir suadegradação, pode-se mencionar de: peptídeos sintéticos como iamina, obiopeptídeo CL ou palmitoiloligopeptídeo vendido pela empresa Sederma;peptídeos extraídos de plantas, como o hidrolisado de soja vendido pelaempresa Coletica sob o nome comercial Phytokine®; peptídeos de arroz comoNutripeptídeo® de Silab, manuronato de metilsilanol como Algisium C®vendido por Exsymol; ácido fólico; um extrato de Medieago sativa (alfalfa),como o produto vendido por Silab sob o nome Vitanol®; um extrato depeptídeo de avelã, como o produto vendido pela empresa Solabia sob o nomeNuteline C®; arginina; um extrato de Aphanizomenon flos-aquae(Cyanophyceae) vendido sob o nome Lanablue® por Atrium Biotechnologies,o extrato de malte vendido pela empresa Coletica sob o nome comercialCollalift®, licopeno; um extrato de lichía; um extrato de moringa comoArganyl LS 9781® de Cognis; um extrato de Vaeeinium myrtillus comoaqueles descritos em pedido de patente FR-A-2 814 950; retinol e derivadosdos mesmos, em particular palmitato de retinila; o extrato de Saccharomyeescerevisiae vendido pela empresa LSN sob o nome comercial Cytovitin®; umextrato de peptídeo de avelã como o produto vendido pela empresa Solabiasob o nome Nuteline C®; ácido {2-[acetil(3- trifluorometilfenil)amino]-3-metilbutirilamino}acético, também conhecido como N-[N-acetil, N'-(3-trifluorometil)fenilvalil]glicina, ou N-acetil-N-[3- (trifluorometil)fenil]valilglicina ou acetil trifluorometilfenilvalilglicina, ou um éster destes comum álcool C1-C6; um extrato de peptídeos de arroz como Colhibin® dePentapharm, ou um extrato de Phyllanassim emblica como Emblica deRona; o extrato de alga marrom Padina pavonica vendido pela empresaAlban Müller sob o nome comercial HSP3®; o extrato de Saccharomycescerevisiae disponível especialmente da empresa Silab sob o nome comercialFirmalift® ou da empresa LSN sob o nome comercial Cytovitin®; um extratode Laminaria ochroleuca como Laminaine® de Secma; a essência de Mamakude Lucas Meyer, o extrato de tremoço vendido pela empresa Silab sob o nomecomercial Structurine®; o extrato de brotos de faia Fagus sylvatica vendidopela empresa Gattefosse sob o nome comercial Gatuline® RC.

Agentes para estimular a proliferação de fibroblastos ou queratinócitose/ou diferenciação de queratinócitos

Os agentes para estimular a proliferação de fibroblastos quepodem ser usados em uma composição de acordo com a invenção podem serescolhidas, por exemplo, dentre proteínas de plantas ou polipeptídeos,extraídos especialmente de soja (por exemplo um extrato de soja vendido pelaempresa LSN sob o nome Eleseryl SHVEG 8® ou vendido pela empresaSilab sob o nome comercial Raffermine®); um extrato de proteínas de sojahidrolisada como Ridulisse® de Silab; e hormônios de planta como giberelinase citoquininas; um extrato de peptídeo de avelã como o produto vendido pelaempresa Solabia sob o nome Nuteline C®.

Preferivelmente, um agente que promove proliferação dequeratinócitos e/ou diferenciação será usado.

Os agentes para estimular a proliferação de queratinócitos quepodem ser usados em uma composição de acordo com a invençãoespecialmente compreendem floroglucinol, o extrato de folhas de hidrangeamacrophylla, por exemplo Amacha Liquid E® de Ichimaru Pharcos, umextrato de levedura como Stimoderm® de CLR; o extrato de Larrea divaricatacomo Capislow® de Sederma, misturas de extrato de papaya, de folhas deoliveira e de limão, como Xyleine® de Vincience, retinol e ésteres dosmesmos, incluindo palmitato de retinila, os extratos de bolo de noz vendidopor Gattefosse e os extratos de Solanum tuberosum como Dermolectine®vendido por Sederma.

Dentre os agentes para estimular a diferenciação dequeratinócitos estão, por exemplo, minerais como cálcio; um extrato depeptídeo de tremoço, como o produto vendido pela empresa Silab sob o nomecomercial Structurine®; sulfato de beta-sitoesteril de sódio, como o produtovendido pela empresa Seporga sob o nome comercial Phytocohesine®; e umextrato de milho solúvel em água, como o produto vendido pela empresaSolabia sob o nome comercial Phytovityl®; um extrato de peptídeo deVoandzeia substerranea como o produto vendido pela empresa LaboratoiresSérobiologiques sob o nome comercial Filladyn LS 9397®; e lignanas comosecoisolariciresinol, e retinol e ésteres dos mesmos, incluindo palmitato deretinila.

Como agentes para estimular a proliferação de queratinócitose/ou diferenciação, menção também pode ser feita de estrogêneos comooestradiol e homólogos; citocinas.

Como agentes ativos preferidos para estimular a proliferaçãode fibroblastos ou queratinócitos e/ou diferenciação de queratinócitos,menção será feita de proteínas de plantas ou polipeptídeos, extraídosespecialmente de soja (por exemplo um extrato de soja vendido pela empresaLSN sob o nome Eleseryl SH-VEG 8® ou vendido pela empresa Silab sob onome comercial Raffermine®); um extrato de proteínas de soja hidrolisadacomo Ridulisse® de Silab; um extrato de peptídeo de avelã como o produtovendido pela empresa Solabia sob o nome Nuteline C®; adenosina,floroglucinol, um extrato de levedura como Stimoderm® de CLR; um extratode peptídeo de tremoço como o produto vendido pela empresa Silab sob onome comercial Structurine®; um extrato de milho solúvel em água, como oproduto vendido pela empresa Solabia sob o nome comercial Phytovityl®; umextrato de peptídeo de Voandzeia substerranea, como o produto vendido pelaempresa Laboratoires Sérobiologiques sob o nome comercial Filladyn LS9397®; retinol e ésteres dos mesmos, incluindo palmitato de retinila.

Agentes para promover a maturação do envelope córneo

Agentes que participam na maturação do envelope córneo, quese torna afetado com a idade e induz uma diminuição na atividade detransglutaminase, podem ser usados em composições da invenção. Exemplosque podem ser mencionadas incluem uréia e derivados da mesma e emparticular Hidrovance® de National Starch e os outros agentes ativosmencionados em pedido de patente da LOréal FR 2 877 220.

Inibidores de NO-sintase

O agente com uma ação inibidora em NO sintase pode serselecionado dentre OPCs (oligômeros de procianidol); extratos de plantas daespécie Vitis vinifera vendido especialmente pela empresa Euromed sob onome "Leucocyanidinas de raisins extra", ou pela empresa Indena sob o nomeLeucoselect®, ou finalmente pela empresa Hansen sob o nome "Extrait demarc de raisin"; extratos de plantas da espécie Olea europaea preferivelmenteobtidos a partir de folhas de oliveira e vendido especialmente pela empresaVinyals na forma de um extrato seco, ou pela empresa Biologia &Technologia sob o nome comercial Eurol® BT; e extratos de plantas daespécie Gingko biloba, preferivelmente um extrato aquoso seco desta plantavendido pela empresa Beaufour sob o nome comercial "Ginkgo biloba extraitstrandard", e misturas dos mesmos.

Agentes para estimular o metabolismo de energia de células

O agente ativo para estimular o metabolismo de energia decélulas pode ser selecionado, por exemplo, de biotina, um extrato deSaccharomyces cerevisiae como Phosphovital® de Sederma, uma mistura desais de sódio, manganês, zinco e magnésio de ácido pirrolidonacarboxílico,por exemplo Physiogenyl® de Solabia, uma mistura de gluconato demagnésio, zinco e cobre, como Sepitonic M3® de SEPPIC, e misturas dosmesmos; um beta- glucano derivado de Saccharomyces eerevisiae, como oproduto vendido pela empresa Mibelle AG Biochemistry.

A invenção também refere-se um processo cosmético paratratamento da pele, para reduzir ou evitar os sinais de envelhecimento da peleou seus integumentos (cabelo, cílios, unhas, etc.), compreendendo pelo menosuma etapa que consiste em aplicar à pele pelo menos uma composição comodefinida previamente.

O processo de acordo com a invenção mais especificamentecompreende pelo menos uma etapa que consiste em aplicar pelo menos umacomposição como definida previamente a uma pele de indivíduos cuja pelemostra pelo menos um dos sinais de envelhecimento cutâneo lembradospreviamente.

Mais particularmente ela compreende pelo menos uma etapaque consiste em aplicar pelo menos uma composição como definidapreviamente à pele de indivíduos tendo pele ou uma área de pele que éenvelhecida, enrugada, ou lânguida e/ou flácida, ou a áreas do corpomostrando uma perda de elasticidade e/ou firmeza e/ou tonicidade.

A composição de acordo com a invenção pode ser aplicada àparte da pele ou integumentos a serem tratados, em particular à face, o corpo,o pescoço, as mãos, o cabelo ou o couro cabeludo, preferivelmentediariamente ou várias vezes ao dia. A aplicação pode, por exemplo, serrepetida cada dia sobre um período variável de acordo com os efeitosdesejados, geralmente de 3 a 6 semanas, mas pode ser prolongada ou adotadacontinuamente.

De acordo com uma alternativa, a composição de acordo coma invenção pode ser administrada por injeção opcionalmente em combinaçãocom produtos de preenchimento. Especificamente, uma das soluções adotadapara combater rugas e/ou a perda de volume de tecido macio é o uso deprodutos de preenchimento (ou preenchedor). Esse preenchimento pode serrealizado usando produtos não reabsorvíveis, como géis de poliacrilamida oupartículas de metacrilato de polimetila (PMMA). No entanto, estes compostospodem conduzir a reações de intolerância do tipo como inflamação ouhipersensibilidade.

O uso de componentes reabsorvíveis, como proteínas,gorduras, colágeno ou ácido hialurônico, é preferido. No entanto, estescompostos são degradados relativamente rapidamente no corpo, que reduz suaeficácia. Para superar este fato, uma reticulação mais ou menos cara destescomponentes deve ser realizada. No tempo presente, o ácido hialurônicousado em formas farmacêuticas ou dispositivos médicos está na forma de umgel de hialuronato de sódio. O monossacarídeo de acordo com a invenção oucomposições contendo o mesmo também pode ser aplicado por mesoterapia.Mesoterapia é uma técnica de tratamento por via intraepidérmica e/ouintradérmica e/ou injeção subcutânea de produto(s) ativo(s), por exemplomicronutrientes, vitaminas e/ou ácido hialurônico. As composições sãoadministrada de acordo com esta técnica através de injeção na forma depequenas gotículas múltiplas em uma epiderme, a junção dermo-epidérmicae/ou a derme a fim de especialmente realizar estratificação subcutânea. Atécnica de mesoterapia é especialmente descrita na publicação "Traité demésothérapie" por Jacques Le Coz, publicado por Masson, 2004. Mesoterapiarealizada na face é também referida como uma mesolift ou uma mesoglow.

Assim, outro objeto da presente invenção pode ser umdispositivo, em particular um dispositivo médico, compreendendo umaquantidade efetiva de pelo menos um monossacarídeo como definidopreviamente, em combinação com uma quantidade efetiva de adenosina ouum análogo da mesma. Esse dispositivo pode ser adequado para injeçãointraepidérmica e/ou intradérmica e/ou subcutânea. A combinação de agentesativos como definido acima é dissolvida em um meio estéril. O referidodispositivo pode compreender pelo menos um outro composto, por exemplopelo menos um produto reabsorvível ou não reabsorvível, como osmencionados acima, que é opcionalmente reticulado.

O referido dispositivo pode ser, por exemplo, uma seringa comuma agulha ou um dispositivo de injeção sem uma agulha, como aquelesusados na técnica de cuidado conhecido como mesoterapia. Um kitcompreendendo um dispositivo também podem ser considerado, o referido kitcompreendendo um dispositivo, em particular uma seringa ou um dispositivode injeção, e pelo menos a combinação de agentes ativos, monossacarídeo(s)e adenosina ou análogo, como definido acima. O referido kit pode tambémcompreender uma agulha. O referido dispositivo pode estar na forma prontapara uso, isto é pré-carregado, ou pode ser abastecido antes de usar. No últimocaso, uma composição ou outro dispositivo (como um frasco) compreendereferida composição de agentes ativos, monossacarídeo(s) e adenosina ouanálogo, opcionalmente em combinação com pelo menos um outro compostoativo, por exemplo pelo menos um produto reabsorvível ou não reabsorvível,como os produtos de carga mencionados acima, que é opcionalmentereticulado.

A injeção de uma combinação de acordo com a invenção podeser realizada simultaneamente com, ou antes ou após, a aplicação a uma peleou seus integumentos de outra composição cosmética ou farmacêutica,preferivelmente uma composição dermatológica, compreendendo, em umsuporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um outro agente ativo, comomencionado acima.

De acordo com outro aspecto, a invenção também refere-se aum conjunto cosmético compreendendo: i) um recipiente delimitando pelomenos um compartimento, o referido recipiente sendo fechado por ummembro de fecho; e ii) uma composição como definida previamente,localizada dentro de referido compartimento.

O recipiente pode estar em qualquer forma adequada. Ele podeespecialmente estar na forma de um frasco, um tubo, um jarro, um estojo,uma lata, um sachê ou uma caixa. O membro de fechamento pode estar naforma de uma tampa removível, uma tampa, uma cobertura, uma tira derasgar, ou uma tampa, especialmente do tipo compreendendo um corpo fixadodo recipiente e uma tampa articulada sobre o corpo. Também pode estar naforma de um membro assegurando o fechamento seletivo do recipiente,especialmente uma bomba, uma válvula ou uma válvula com chapeleta.

O recipiente pode ser combinado com um aplicador. Oaplicador pode estar na forma de um pincel fino, como descrito, por exemplo,em patente FR 2 722 380. O produto pode estar contido diretamente norecipiente, ou indiretamente. A título de exemplo, o produto pode serarrumado em uma suporte impregnado, especialmente na forma de umpaninho ou chumaço, e arrumado (individualmente ou em pluralidade) emuma caixa ou em um sachê. Tal suporte incorporando o produto é descrito,por exemplo, em pedido de patente WO 01/03538.

O membro de fechamento pode ser acoplado ao recipiente porparafuso.

Alternativamente, o acoplamento entre o membro defechamento e o recipiente é feito de um modo diferente do uso do parafuso,especialmente através de um mecanismo baioneta, por fixação por clique, poraperto, soldagem, colagem ou por atração magnética. O termo "fixação porclique" em particular significa qualquer sistema envolvendo o cruzamento deuma parte ou cordão de material por deformação elástica de uma porção,especialmente do membro de fechamento, seguido pelo retorno para a posiçãoelasticamente não tensionada da referida porção após o cruzamento da parteou cordão.

O recipiente pode ser pelo menos parcialmente feito dematerial termoplástico. Exemplos de materiais termoplásticos que podem sermencionadas incluem polipropileno ou polietileno.

Alternativamente, o recipiente é feito de um material nãotermoplástico, especialmente vidro ou metal (ou liga).

O recipiente pode ter paredes rígidas ou deformáveis,especialmente na forma de um tubo ou um frasco de tubo. O recipiente podecompreender meios para iniciar ou facilitar a distribuição de uma composição.

A título de exemplo, o recipiente pode ter paredes deformáveis de modo apermitir a saída da composição em resposta a uma pressão positiva dentro dorecipiente, essa pressão positiva sendo causada por aperto elástico (ou nãoelástico) das paredes do recipiente.

Os conteúdos das patentes ou pedidos de patentesmencionados previamente são incorporados por referência no presente pedidode patente.

De acordo com um modo particular, a invenção refere-se a umconjunto cosmético compreendendo:

- uma composição A contendo pelo menos um compostoselecionado dentre adenosina, um análogo da mesma, e misturas da mesma,

- uma composição B, acondicionada separadamente decomposição A, compreendendo pelo menos um monossacarídeo selecionadodentre manose, ramnose e uma mistura das mesmas.

Finalmente, a invenção refere-se a um processo de tratamentocosmético ou dermatológico compreendendo pelo menos uma etapa deadministração, em particular de aplicação tópica, a uma pele e/ou seusintegumentos, de composição A e pelo menos uma etapa de administração,em particular de aplicação tópica a uma pele e/ou seus integumentos, decomposição B.

A administração de composição A de acordo com a invençãopode ser realizada simultaneamente com, ou antes ou após, a administração decomposição Β. Como especificado previamente, a administração decomposição A e de composição B pode ser realizada topicamente, oralmenteou através de injeção.

De acordo com uma alternativa, composição A é administradaprimeiro e composição B é administrada em segundo lugar. De acordo comoutra alternativa, composição B é administrada primeiro e composição A éadministrada em segundo lugar.

Composições AeB podem ser acondicionadas separadamenteem dois compartimentos, formados ou por dois recipientes separados, oudentro de dispositivo simples. O termo "dispositivo simples" significa umdispositivo através de que os dois compartimento são solidamente fixados.Este dispositivo pode ser obtido via um processo de moldagem emmonobloco dos dois compartimentos, especialmente feitos de materialtermoplástico. Ele pode também resultar de qualquer forma de montagem,especialmente por colagem, soldagem ou outra fixação por clique.

De acordo com a primeira forma de realização, os doisrecipientes são independentes de cada outro. Tais recipientes podem estar emvárias formas. Eles podem especialmente ser tubos, frascos ou tambores.

Um e/ou o outro dos recipientes pode ser equipado com umbomba operada manualmente em que é montado um botão de apertar paraacionar a bomba e liberar a composição via pelo menos um orifício dedistribuição.

Alternativamente, um e/ou o outro dos recipientes épressurizado, especialmente por meio de um propulsor, em particular um gáspropulsor. Nesse caso, o recipiente (s) é (são) equipados com uma válvulasobre a qual é montado um botão de empurrar equipado com um bico ouqualquer outro meio de difusão para distribuir o produto.

O propulsor pode estar em mistura com uma composição a serdistribuída ou separada, especialmente via um êmbolo que pode deslizardentro do recipiente, ou através das paredes flexíveis de um saco dentro doqual a composição é colocada.

Os recipientes podem ser feitos de vários materiais: plástico,vidro ou metal.

Alternativamente também, os dois compartimentos sãoformados de dois compartimentos concêntricos formados dentro de um tubo,e montada sobre os mesmos está uma bomba sem nenhuma recaptação de ar,e equipados com um botão de apertar com um ou dois orifícios dedistribuição. É provido dentro do tubo um êmbolo de se eleva na direção dabomba como e quando a composições são retiradas de dentro dos recipientes.Estes modos de distribuição são especialmente usados para distribuir pastasde dentes.

Chave para as figuras

Figura 1: Diagrama esquematicamente representando osresultados obtidos para a proliferação de queratinócitos, na presença decontrole, na presença de diferentes marcadores, em um meio deficiente emfatores de crescimento, e com adição de diferentes concentrações de L-ramnose reportadas no eixo x. Os valores reportados no eixo y correspondemàs porcentagens de células rotuladas medidas relativas ao controle.

Figura 2: Diagrama esquematicamente representando osresultados obtidos para a proliferação de queratinócitos, na presença decontrole, na presença de diferentes marcadores, em um meio deficiente emfatores de crescimento, e com adição de diferentes concentrações de D-manose reportadas no eixo x. Os valores reportados no eixo y correspondemàs porcentagens de células rotuladas medidas relativas ao controle.

Figura 3: Diagrama representando o número de fibroblastosmedido entre a pele reconstruída completa de controle não tratado, naesquerda, e uma pele reconstruída completa tratada com 5 mM de ramnose, nadireita. Os fibroblastos são contados em diferentes estágios do tratamento.Assim, para cada tipo de pele, a coluna à esquerda corresponde à contagemobtida a 48 horas e a coluna à direita corresponde à contagem obtida a 120horas de tratamento.

Figura 4 Fotografias de seções congeladas de pelereconstruída com 7 μηι de espessura. O nível de fluorescência é materializadopelas marcações brancas na fotografia preto-e-branco; ele é proporcional àquantidade de procolágeno tipo I. A pele de controle está à esquerda, e peletratada com 1 mM de ramnose está à direita.

A invenção é ilustrada em maiores detalhes nos exemplos queseguem, que são dados como ilustrações não limitativas do campo dainvenção.

Exemplos

Exemplo 1: Proliferação de queratinócitosProtocolo

Os queratinócitos (linhagem HaCat) são cultivados sob duascondições: meio de cultura definidos (condição padrão) completo e meio decultura deficiente em fatores de crescimento. O meio deficiente dá lugar a umretardo controlado em proliferação celular. Sob estes condições, é possívelentão medir os efeitos de compostos capazes de compensar pela deficiênciaem fatores de crescimento do meio de cultura e assim do relançamento damultiplicação celular e/ou de estímulo do metabolismo celular.

A proliferação de queratinócitos é medida por meio de trêsmarcadores na mesma população celular: o nível de DNA, que é proporcionalao número de células (Sonda Cyquant), o nível de lipídeos polaresconstituintes de membranas de células (Sonda vermelho Nilo) e a respiraçãomitocondrial, que reflete o metabolismo celular geral (sonda XTT).

Resultados

Os resultados são dados em Figuras 1 e 2.

Os dois monossacarídeos ramnose e manose demonstram suacapacidade para ativar a proliferação de queratinócitos quando osqueratinócitos são cultivados em meio esgotado em fatores de crescimento,uma condições de cultivo que retarda de modo significante seu crescimentocelular.

Esta ativação de proliferação celular pelos dois compostos émanifestada por um número elevado de células quando comparado com ocontrole não tratado.

Este número aumentado de células é materializado pelo nívelde DNA (Cyquant), um nível de lipídeos polares (sinal vermelho nilo) e umarespiração mitocondrial (sinal XTT) que são significantemente aumentadosquando os monossacarídeos são avaliados a 1 mM. A 500 μΜ, as duasmoléculas já mostram eficiência.

Os dois monossacarídeos manose e ramnose assim exercemuma influência em proliferação de queratinócitos. Elas ativam a proliferaçãode queratinócitos cultivados em meio esgotado em fator de crescimento, que émanifestado por um número elevado de células quando comparado com umcontrole não tratado.

Ramnose e manose assim mostram uma eficácia anti-envelhecimento por reforço da renovação epidérmica e combate à atrofiaepidérmica relacionada com a idade.

Exemplo 2: Proliferação de fibroblastosProtocolo

Ramnose foi estudada em um modelo de pele reconstruídacompleta a fim de medir sua eficácia anti-envelhecimento sobre ocompartimento dérmico.

Brevemente, o modelo de pele reconstruída usado é o descritopor Bell et al. (Bell E. et ai, The reconstitution de living skin, J. Invest.Dermatol., 1983, July; 81): ele inclui um equivalente dérmico sobre o qual éreconstruída a epiderme multiestratificada; o equivalente dérmico é fabricadoa partir de colágeno solúvel em ácido, meio de cultura contendo soro efibroblastos humanos adultos normais. Após 5 dias de encolhimento, esteequivalente é inoculado com queratinócitos e então cultivado por 6 dias emimersão e durante 7 dias em imersão a fim de obter uma epidermemultiestratificada e diferenciada tendo uma camada córnea.

A pele reconstruída é tratada com 5 mM ramnose durante 2dias e 5 dias no meio de cultura; após o tratamento, as peles reconstruídas sãoincluídas in Tissue Tek a fim de produzir seções congeladas 7 μπι deespessura com um cryostat. As seções produzidos são então coloridas comiodeto de propídio para rotular o DNA dos núcleos dos fibroblastos a fim decontar os mesmos. Três seções congeladas são preparadas de modo aleatórioem cada pele reconstruída; em cada seção, dois campos microscópicos (25 χlentes objetivas) são analisados por microscopia de fluorescência efotografadas. Os fibroblastos dérmicos são assim contados para cada pelereconstruída em seis imagens em total representando os seis camposmicroscópicos considerados. O número de fibroblastos dérmicos é comparadoentre a pele de controle e a tratada com ramnose nos dois estágios cinéticos.

Resultados

Os resultados são dados na figura 3.

Verificou-se que ramnose induz a estimulação de crescimentodos fibroblastos dérmicos da pele reconstruída em 48 horas de tratamento,este estímulo sendo confirmado a 120 horas de tratamento, com entre 30% e35% células adicionais (ver Figura 3). Deve ser notado que este estímulo éacompanhado por uma estimulação de síntese de procolágeno 1 a 5 mM, etambém a 1 mM, que também pode resultar em um número aumentado defibroblastos responsáveis pela secreção de sua proteína principal de matrizextracelular.

Estes dois efeitos complementam a atividade anti-envelhecimento de ramnose já medida sobre o compartimento epidérmico porestímulo da proliferação e metabolismo do fibroblasto, que é a célulaprincipal do compartimento dérmico.

Exemplo 3: Síntese de procolágeno 1

A detecção convencional via a imunofluorescência indireta deprocolágeno tipo I em uma derme de uma pele reconstruída foi tambémrealizada em outras séries de seções congeladas (anticorpo anti-procoll 1(MAB 1912 Millipore) + conjugado copulado a FTIC (112-095-068 JacksonImmunoresearch)). A fim de obter suportes dentro da arquitetura cutâneadurante o exame microscópico das seções, os núcleos das células dosqueratinócitos e fibroblastos estão localizados por coloração dos mesmos comiodeto de propídio, como descrito acima. Três seções congeladas sãopreparadas de modo aleatório em cada pele reconstruída e em cada seção, edois campos microscópicos (25χ lentes objetivas) são analisados pormicroscopia de fluorescência e fotografados. Os níveis de fluorescênciaproporcionais à quantidade de procolágeno tipo I são comparados entre a pelede controle e a pele tratada com ramnose.

Na imagem 1, Figura 4, correspondendo a uma seção de pelereconstruída de controle a 120 horas de cultura, a presença de procolágenotipo 1 sintetizado pelos fibroblastos dérmicos é materializada pelafluorescência verde localizada na parte da fundo da imagem. A parte basal daepiderme, tecido altamente celular, que pode ser visualizada pelos numerososnúcleos de queratinócitos, pode ser feita na parte de topo da imagem. Aderme, tecido bem menos celular, também revela a distribuição aleatória dosfibroblastos dentro da matriz extracelular dérmica. Na imagem 2, Figura 4,correspondendo, por exemplo, a uma seção de pele reconstruída tratada com 1mM ramnose durante 120 horas, um aumento marcado em fluorescênciaverde é notado quando comparado com o observado para uma pele decontrole (imagem 1), e também a distribuição de sinal fluorescente claramentematerializando o aspecto fibrilar do procolágeno tipo I recentementesintetizado. Este aumento em fluorescência geral indica que o tratamento comramnose foi muito estimulado pela síntese de procolágeno tipo I pelosfibroblastos.

Estes resultados mostram claramente a capacidade de ramnosepara estimular o metabolismo de fibroblastos, cujo metabolismo, durante ocurso do envelhecimento, se torna mais desequilibrado para uma degradaçãoda matriz extracelular do que para sua renovação.

Ao estimular tanto o metabolismo como o crescimento defibroblastos dérmicos, ramnose claramente demonstra sua eficácia anti-envelhecimento sobre uma derme, esta eficácia sendo complementar à medidacom relação ao compartimento epidérmico.

Exemplo 4: Combinação de ramnose + adenosina: demonstração decomplementaridade de ação anti-envelhecimento de adenosina e ramnosesobre a físiologia cutânea (estimulação de síntese de procolágeno I pelosfibroblastos dérmicos)

1. Células usadas

Os fibroblastos dérmicos humanos são obtidos a partir decirurgias das mamas ou abdominais (sem diferenças entre os fibroblastosderivados de derme papilar ou reticular). Eles são usados na nona passagem ecultivados em confluência a 37°C e 5% C02 em meio DMEM (Invitrogen21969035) suplementado com:

- 10% soro bezerro fetal (FCS),

- 2 mM L-glutamina (Invitrogen 25030024)

- penicilina a 50 IU/mL

- estreptomicina a 50 μg/πlL (Invitrogen 15070063)

- piruvato de sódio (Invitrogen 11360039)

- aminoácidos não essenciais (Invitrogen 11140035)

O meio de teste para os princípios ativos é o mesmo quepreviamente.2. Citotoxicidade anterior

A citotoxicidade dos compostos é avaliada nas mesmas célulasde fibroblastos em 5 dias via um teste com MTT e por análise morfológicadas monocamadas de células.

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3. Tratamento e teste de procolágeno I

Os fibroblastos são subcultivados (DO), na mesma densidadede células como para a citotoxicidade anterior, em meio a 10% DMEM, eincubados a 37°C e 5% C02. Após adesão das células (Dl), o meio de culturaé removido e substituído com meio contendo ou não contendo (controle) osprodutos de teste. O meio DMEM então contém 1% FCS para evitar um sinalde base excessivamente elevado devido á presença de soro.

A combinação de adenosina/ramnose é usada,respectivamente, em doses de 10 M e 1 mM na cavidade.

As células são incubadas a 37°C durante 5 dias a fim deobservar uma resposta geral dos fibroblastos com relação à sua produção deprocolágeno I.

Cada condição experimental é realizada em triplicata.Após incubação, os meios de cultura são removidos e aquantidade de procolágeno I presente nos meios de cultura foi medida usandoum kit de teste ELISA específico (Kit C-Peptideo EIA para Procolágeno TipoI, Bio-Whittaker MK101).

Observação da morfologia celular e um teste de viabilidadecom MTT foram realizados sobre as extensões de células correspondentes.Resultados

A combinação de ramnose/adenosina produziu procolágeno Ipelos fibroblastos dérmicos.

Exemplo 5: Exemplo de preparação de uma composição cosmética de acordocom a invenção

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Quando aplicado duas vezes por dia durante 6 meses, umamelhora global da idade aparente da face foi observada, em particular, viauma redução na aparência de rugas de expressão e uma melhora na radiânciade tez.

Exemplo 6: Exemplo de preparação de uma composição cosmética de acordocom a invenção.

<table>table see original document page 44</column></row><table>

Exemplo 7: Exemplo de preparação de uma composição cosmética de acordocom a invenção<table>table see original document page 45</column></row><table>

Exemplo 8: Exemplo de preparação de uma composiçãocosmética de acordo com a invenção

Creme facial anti-envelhecimento para uso diurno

Fase Al:

- Diestearato de sacarose vendido pela empresa

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Fase A2:

- Goma de silicone vendida por Dow Corning sob

<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table>

Fase Β:

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Fase C:

- Poliacrildimetiltauramida de amônio

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Claims (14)

1. Composição cosmética, caracterizada pelo fato decompreender, em meio fisiologicamente aceitável, uma combinação de pelomenos um monossacarídeo escolhido dentre manose, ramnose e uma misturadas mesmas, e de pelo menos um composto adicional escolhido dentreadenosina, um análogo da mesma e uma mistura da mesma, em que aquantidade do referido composto adicional está entre 0,01% e 10% em pesorelativo ao peso total da composição,e em que a adenosina ou análogo da mesma é escolhida dentreadenosina, 2'-deoxiadenosina, 2',3'-isopropilidenoadenosina, toyocamicina,-1-metiladenosina, Ν-6-metiladenosina, N-óxido de adenosina, 6-metilmercaptopurina ribosídeo, 6-4 cloropurina ribosídeo,fenilisopropiladenosina (PIA), 1-metilisoguanosina, N6-ciclo-hexiladenosina(CHA), N6-ciclopentiladenosina (CPA), 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina, 2-cloroadenosina, N6-feniladenosina, 2-fenilaminoadenosina, MECA, N6-fenetiladenosina, 2-p-(2-carboxietil)fenetilamino-5' -N-etilcarboxamidoadenosina (CGS-21680), N-etilcarboxamidoadenosina(NECA), 5'-(N-ciclopropil)carboxamidoadenosina, DPMA (PD 129.944),metrifudila, eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil) adenina (EHNA), iodotubercidina, oscompostos de formula (I): <formula>formula see original document page 47</formula> em que:Rl e R2, que são idênticos, denotam um radical com base emhidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ou C3-C6saturado ou insaturado ramificado, ou alternativamente formam, juntos comos átomos de oxigênio ao qual eles são fixados, um radical isopropilideno;R3 denota:(i) um radical com base em hidrocarboneto Cl-ClO saturadolinear ou C2-C10 insaturado, ou C3-C10 saturado ou insaturado ramificado,opcionalmente substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre -OR',-NR'R", -COOR', CONR'R", -CF3, -F, -OCF3, -CN e -N02, ou(ii) um grupo -COR4 com R4 denotando um radical com baseem hidrocarboneto C1-C9 saturado linear ou C2-C9 insaturado, ou C3-C9saturado ou insaturado ramificado, opcionalmente substituído com pelomenos um grupo escolhido dentre -OR', -NR'R", -COOR', -CONR'R",-CF3, -F, -0CF3, -CN e -N02; ou(iii) um grupo éster com base em biotina;R' e R" denotando um átomo de hidrogênio, um radical combase em hidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ou C3-C6 saturado ou insaturado ramificado, opcionalmente substituído com pelomenos um grupo escolhido dentre -OZ, -NZZ' e -COOZ, ZeZ' denotando,independentemente de cada outro, um átomo de hidrogênio ou um radicalcom base em hidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ouC3-C6 saturado ou insaturado ramificado; eos sais, isômeros ópticos e solvatos dos mesmos.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de também compreender pelo menos um sal de magnésio e pelomenos um sal de potássio.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o referido sal de magnésio é sulfato de magnésio.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o referido sal de potássio é glicirrhizinato de dipotássio.

5. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que os referidosanálogos de adenosina são escolhidos dentre o grupo formado por 2'-deoxiadenosina, 2',3'-isopropilidenoadenosina, toyocamicina, 1-metiladenosina, Ν-6-metiladenosina, N-óxido adenosina, 6-metilmercaptopurina ribosídeo e 6-4 cloropurina ribosídeo.

6. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que os referidos análogos deadenosina são escolhidos dentre o grupo formado por fenilisopropiladenosina(PIA), 1-metilisoguanosina, N6-ciclo-hexiladenosina (CHA), N6-ciclopentiladenosina (CPA), 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina, 2-cloroadenosina, N6-feniladenosina, 2-fenilaminoadenosina, MECA, N6-fenetiladenosina, 2-p-(2-carboxietil) fenetilamino-5'-N-etilcarboxamidoadenosina (CGS-21680), N-etilcarboxamidoadenosina(NECA), 5'-(N-ciclopropil) carboxamidoadenosina, DPMA (PD 129.944) emetrifudila.

7. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os referidos derivados deadenosina são escolhidos dentre o grupo formado por eritro-9-(2-hidróxi-3-nonil) adenina (EHNA) e iodotubercidina.

8. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os referidos análogos deadenosina são escolhidos dentre os compostos de fórmula (I) abaixo: <formula>formula see original document page 49</formula> em que:Rl e R2, que são idênticos, denotam um radical com base emhidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ou C3-C6saturado ou insaturado ramificado, ou alternativamente formam, juntos comos átomos de oxigênio ao qual eles são fixados, um radical isopropilideno;R3 denota:(i) um radical com base em hidrocarboneto Cl-ClO saturadolinear ou C2-C10 insaturado, ou C3-C10 saturado ou insaturado ramificado,opcionalmente substituído com pelo menos um grupo escolhido dentre -OR',-NR'R", -COOR', CONR'R", -CF3, -F, -OCF3, -CN e -N02, ou(ii) um grupo -COR4 com R4 denotando um radical com baseem hidrocarboneto C1-C9 saturado linear ou C2-C9 insaturado, ou C3-C9saturado ou insaturado ramificado, opcionalmente substituído com pelomenos um grupo escolhido dentre -OR', -NR'R", -COOR', -CONR'R", -CF3, -F, -OCF3, -CN e -N02; ou(iii) um grupo éster com base em biotina;R' e R" denotando um átomo de hidrogênio, um radical combase em hidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ou C3-C6 saturado ou insaturado ramificado, opcionalmente substituído com pelomenos um grupo escolhido dentre -OZ, -NZZ' e -COOZ, ZeZ' denotando,independentemente de cada outro, um átomo de hidrogênio ou um radicalcom base em hidrocarboneto C1-C6 saturado linear ou C2-C6 insaturado, ouC3-C6 saturado ou insaturado ramificado; eos sais, isômeros ópticos e solvatos dos mesmos.

9. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o referido compostoadicional é adenosina.

10. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a quantidade dosreferidos monossacarídeos está entre 0,001% e 30% em peso relativo ao pesototal da composição, em particular, entre 0,1% e 10% em peso e maisparticularmente entre 0,5% e 6% em peso relativo ao peso total dacomposição.

11. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que é apropriada paraadministração tópica para a pele ou seus integumentos, administração oral ouinjeção cutânea.

12. Uso cosmético de uma composição como definida emqualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de serpara reduzir e/ou evitar os sinais de envelhecimento da pele ou seusintegumentos.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de ser para reduzir e/ou evitar as características de rugas e/ou linhas finas.

14. Dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreendepelo menos uma combinação de pelo menos um monossacarídeo escolhidodentre manose, ramnose e uma mistura das mesmas, e de pelo menos umcomposto adicional escolhido dentre adenosina, um análogo da mesma e umamistura da mesma, o dispositivo sendo apropriado para injeçãointraepidérmica e/ou intradérmica e/ou subcutânea.