BRPI0905724B1

BRPI0905724B1 - cateter para retirar uma pluralidade de amostras de dentro da extensão de um vaso sanguíneo e método para a geração de um perfil de dados para um ou mais biomarcadores que procedem da parede de um vaso sanguíneo

Info

Publication number: BRPI0905724B1
Application number: BRPI0905724-2A
Authority: BR
Inventors: Peter Scudamore Andrew; Peter Corrigan Joseph; Harley Grenville Owen Richard; Blatcher Stephen; Neudeck Thomas; Pierre Louis Hourmand Yannick
Original assignee: Plaquetec Ltd
Priority date: 2008-01-18
Filing date: 2009-01-16
Publication date: 2019-11-05
Also published as: GB2456425B; US11490841B2; ES2438091T3; NZ586464A; US20090187083A1; KR101263075B1; IL206941A0; RU2457871C2; KR20100098452A; EP2254637A1; EP2254637B1; GB2456425A; IL206941A; CA2711075C; CA2711075A1; US20180110452A1; SG187495A1; DK2254637T3; BRPI0905724A2; WO2009090390A1

Abstract

cateter para retirar uma pluralidade de amostras de dentro da extensão de um vaso sanguíneo e método para a geração de um perfil de dados para um ou mais biomarcadores que procedem da parede de um vaso sanguíneo trata-se de um cateter e método associado para retirar uma pluralidade de amostras de dentro da extensão de um vaso sanguíneo. o cateter inclui um corpo central alongado arranjado para ser inserido e posicionado ao longo de uma região central de um vaso sanguíneo. uma pluralidade de áreas de coleta é definida ao longo do corpo central alongado para coletar amostras na região central do vaso sanguíneo. uma pluralidade de misturadores é provida radialmente para fora do corpo central alongado e arranjada para criar um fluxo sanguíneo de uma camada limítrofe em uma parede do vaso sanguíneo para o corpo central alongado. isto permite que as áreas de coleta coletem amostras da camada limítrofe.

Description

CATETER PARA RETIRAR UMA PLURALIDADE DE AMOSTRAS DE DENTRO DA EXTENSÃO DE UM VASO SANGUÍNEO E MÉTODO PARA A GERAÇÃO DE UM PERFIL DE DADOS PARA UM OU MAIS BIOMARCADORES QUE PROCEDEM DA PAREDE DE UM VASO SANGUÍNEO

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um cateter, em particular a um cateter para coletar uma pluralidade de amostras de dentro da extensão de um vaso sanguíneo. A presente invenção refere-se ainda a métodos associados, em particular a um método para a geração de um perfil de dados para um ou mais biomarcadores que procedem da parede de um vaso sanguíneo, a um método para traçar o perfil da extensão de um vaso sanguíneo a fim de determinar o estado patológico ou fisiológico da parede do vaso sanguíneo, e a um método para retirar uma amostra de sangue in vivo de um vaso sanguíneo.

É informado no documento WO 2006/126002 como retirar uma pluralidade de amostras de sangue ao longo de uma extensão de um vaso sanguíneo. As amostras são retiradas de perto da parede do vaso e podem ser analisadas para determinar as concentrações de biomarcadores que estão presentes e para determinar desse modo posições de uma placa vulnerável, etc., ao longo do vaso sanguíneo ao longo da extensão da parte da amostragem do cateter.

Embora tais arranjos anteriores sejam muito úteis e eficazes, eles apresentam dificuldades, dependendo da configuração do cateter e da posição e/ou do tamanho do vaso sob teste. Por exemplo, nem sempre é prático manipular uma área de coleta de amostra do cateter em uma posição próxima

Petição 870190030545, de 29/03/2019, pág. 9/17

2/48 da parede do vaso, devido à geometria variável do vaso e a restrições no posicionamento do cateter. O presente pedido procura eliminar essas dificuldades e melhorar a consistência dos resultados e obter uma correlação mais próxima entre as posições reais das fontes de biomarcadores e as posições em que esses biomarcadores forem primeiramente retirados como amostra. Tal como detalhado abaixo, isto é obtido com a indução de um fluxo da camada limítrofe na direção de uma área de coleta de amostra.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é apresentado um cateter para retirar uma pluralidade de amostras de dentro da extensão de um vaso sanguíneo, e o cateter inclui:

um corpo central alongado arranjado para .ser introduzido e posicionado ao longo de um vaso sanguíneo;

pelo menos uma área de coleta definida ao longo do corpo central alongado para coleta de amostras na região central do vaso sanguíneo; e pelo menos um misturador provido radialmente para fora do corpo central alongado e arranjado para criar um fluxo sanguíneo de uma camada limítrofe na parede do vaso sanguíneo para o corpo central alongado de modo a permitir pelo menos uma área de coleta para coletar amostras da camada limítrofe.

Pelo menos um misturador cria preferivelmente um fluxo sanguíneo para a área de coleta do cateter de modo a permitir pelo menos uma área de coleta para coletar amostras representativas do material fluido presente na seção radial de 360 graus que define o volume entre o cateter e a parede interna do vaso sanguíneo.

As amostras coletadas podem ser representativas de toda a área seccional transversal do sangue dentro do vaso,

3/48 isto é, do centro do corpo central alongado para a parede do vaso sanguíneo.

Em virtude de pelo menos um misturador, componentes tais como os biomarcadores, que procedem de tão longe quanto à parede de um vaso sanguíneo e a camada limítrofe adjacente, podem ser trazidos rapidamente para a área de coleta ao longo do corpo central alongado do cateter para amostragem. Em conseqüência disto, as amostras retiradas de um cateter (que foi colocado previamente em um fluxo sanguíneo) irão refletir mais precisamente a posição real da fonte desses componentes, tais como os biomarcadores. Além disso, como resultado de trazer o fluxo para pelo menos uma área de coleta de modo mais rápido e de prover um deslocamento longitudinal mais curto entre a fonte real do biomarcador e o sítio de amostra para o biomarcador, a detecção torna-se mais exata, precisa e sensível. Além disso, o deslocamento longitudinal torna-se mais consistentes, permitindo desse modo uma correção apropriada.

O termo camada limítrofe é utilizado para englobar todos os tipos de camada limítrofe, incluindo tanto as camadas limítrofe de velocidade quanto as camadas limítrofe difusas.

As amostras de sangue extraídas do vaso podem conter biomarcadores que podem ser definidos como qualquer característica que é objetivamente medida e avaliada como um indicador de processos biológicos normais ou patológicos ou respostas farmacológicas a uma intervenção terapêutica onde as características podem incluir todo o sangue, as células, os componentes celulares, os produtos químicos e as moléculas tais como lipídeos, proteínas, ácidos nucleicos e produtos metabólicos .

Diferentes tipos de misturadores podem ser utilizados, por exemplo, escovas, esponjas, espuma, aletas,

4./ia lâminas, pás, seções helicoidais, etc. No entanto, preferivelmente, pelo menos um dentre os misturadores é um misturador estático.

Isto é vantajoso porque um misturador estático não precisa ter nenhuma parte móvel e pode aumentar a taxa de difusão do biomarcador (ou de qualquer componente do sangue) através de uma ampla faixa de condições de fluxo, de laminar a turbulenta. Normalmente, o fluxo arterial é laminar e a difusão é muito lenta. Um misturador estático pode ser 10 utilizado para aumentar a difusão dos biomarcadores, por exemplo, dividindo o fluxo em dois, com os elementos fluidos resultantes sendo girados a 90° em direções opostas um ao outro; e, sendo recombinados, os elementos fluidos são submetidos a uma rotação física em relação um ao outro. Tal 15 processo de divisão, giro e recombinação traz os biomarcadores de dentro do fluxo para um pouco mais perto da área de coleta. A repetição do processo deixa os biomarcadores ainda mais próximos e aumenta o efeito da difusão na homogeneidade do fluido.

Embora seja possível a provisão de misturadores de seção transversal relativamente pequena e que, desse modo, podem ser movidos para uma posição dentro do vaso sanguíneo em seu estado normal, preferivelmente pelo menos um misturador colocável em um estado inativo em que pelo menos 25 um misturador está próximo do corpo central alongado para inserção em um vaso sanguíneo e colocável em uma pluralidade de estados ativos em que pelo menos um misturador está mais longe do corpo central alongado para interferir com uma camada limítrofe do vaso sanguíneo.

Desse modo, no estado inativo, o cateter tem uma área em seção transversal em geral pequena para facilitar a inserção em um vaso sanguíneo e ao longo do mesmo. O misturador é então colocável em seu estado ativo de modo a

5/48 melhor misturar o sangue dentro do vaso sanguíneo.

O misturador também pode se acoplar (dependendo do diâmetro interno do vaso nesse ponto) e se conformar à parede - da artéria. Isto pode agir para controlar o diâmetro __5 colocável- do misturador na ausência de qualquer outra força restritiva, por exemplo, de uma bainha.

Preferivelmente, o misturador pode ser colocado em uma extensão apropriada do corpo central alongado de modo a melhor interferir na camada limítrofe que fica ao longo da 10 parede do vaso sanguíneo (tal como a artéria) e contém potencialmente diferentes concentrações (em relação à corrente livre ou ao fluxo de grande quantidade de sangue) de biomarcadores que procedem da parede ou são absorvidos pela parede tal como pode ser esperado nos locais de atividade 15 biológica heterogênea. Para alguns diâmetros de vaso sanguíneo, isto pode significar que o misturador se estende de modo a confinar com a parede do vaso sanguíneo, uma vez que, para vasos sanguíneos de diâmetro maior, isto pode significar que o misturador se move para uma posição um pouco 20 mais perto da parede do vaso sanguíneo.

As realizações são possíveis onde pelo menos um misturador se estende em um lado do corpo central alongado. Dependendo da natureza do misturador, pode ser desejável então incluir pelo menos outro misturador que se estende no 25 lado oposto do corpo central alongado. No entanto, preferivelmente, pelo menos um misturador se estende . circunferencialmente em torno do corpo alongado em substancialmente todas as direções radiais. Desse modo, é possível que o misturador misture eficazmente o sangue de qualquer local da periferia do vaso sanguíneo.

Preferivelmente, pelo menos o misturador pode desse modo criar um fluxo sanguíneo da camada limítrofe em torno de toda a periferia do vaso sanguíneo.

6/48

Embora o misturador possa ser incorporado como um componente único, pelo menos um misturador pode compreender uma respectiva pluralidade de elementos de misturação que se / estendem radialmente do corpo central alongado.

1,__5___________ É possível que a pluralidade de elementos de misturação de pelo menos um misturador forme ümã extensão— circunferencialmente em torno do corpo central alongado em substancialmente todas as direções radiais.

Cada elemento de misturação pode ser fixo em relação ao corpo central alongado. No entanto, opcionalmente cada elemento de misturação é fixado de modo articulável ao corpo central alongado de modo a girar na direção alongada do corpo central alongado e na direção do corpo central alongado e se afastando do mesmo. Em outras palavras, cada elemento de misturação gira sobre um eixo perpendicular à direção alongada ou pelo menos é curvado a um ângulo com a direção alongada.

Desse modo, de fato, cada elemento de misturação pode ser dobrado para baixo para um estado inativo de modo a 20 se apoiar sobre ou perto de uma superfície exterior do corpo central alongado. Alternativamente, cada elemento de misturação pode ser girado para cima e para longe do corpo central alongado para um estado ativo. A extensão segundo a qual o elemento de misturação é girado para longe do corpo 25 central alongado pode ser variada, de acordo com o diâmetro ou a extensão interna do vaso sanguíneo em que é introduzido.

Cada elemento de misturação pode ser formado de um respectivo componente separado do corpo central alongado e ser montado no corpo central alongado por qualquer mecanismo 30 rotativo apropriado. Alternativamente, pelo menos uma parte do elemento de misturação no ponto em que o elemento de misturação é fixado ao corpo central alongado é feita de pelo menos um material flexível apropriado.

7/48

Opcionalmente, cada elemento de misturação tem a forma de uma pá que se estende em direções radiais e tangenciais com respeito ao corpo central alongado.

Ά pá pode ser considerada como uma rebarba ou aleta <. 5 que se estende para fora da superfície longitudinal do corpo central alongado de modo a interromper o fluxo sanguíneo no vaso sanguíneo e causar a misturação. Desse modo, o elemento de misturação tem uma extensão longitudinal que se estende pelo menos parcialmente em uma direção radial com respeito ao 10 corpo central alongado. Por outro lado, a extensão lateral dos elementos de misturação se estende em uma direção paralela tangente à superfície exterior do corpo central alongado.

É possível que cada elemento de misturação seja 15 curvado a um ângulo em relação ao eixo longitudinal do corpo central alongado de modo a assumir a forma de uma lâmina de uma hélice e direcionar o fluxo sanguíneo para uma direção circunferencial ou espiral predeterminada de acordo com a direção do ângulo.

Opcionalmente, os elementos de misturação são arranjados em posições sucessivas ao longo do corpo central alongado e, desse modo, espaçados longitudinalmente entre si ao longo da extensão do corpo central alongado. Em posições sucessivas ao longo do corpo central alongado, os elementos 25 de misturação podem ser posicionados a ângulos sucessivos correspondentes em torno do corpo central alongado.

Desse modo, quando um elemento de misturação em uma primeira posição ao longo do corpo central alongado faz com que o fluxo sanguíneo seja desviado de modo circunferencial, 30 os elementos de misturação seguintes ao longo da extensão do corpo central alongado são posicionados em posições radiais diferentes de modo a interferir em partes diferentes da seção transversal do vaso sanguíneo em torno do corpo central

8/48 alongado. Em particular, é possível que o fluxo desviado de um elemento de misturação flua para o elemento de misturação arranjado na posição alongada seguinte.

Opcionalmente, o ângulo relativo em torno do corpo central alongado entre os elementos de misturação em posições adjacentes ao longo do corpo central alongado é de substancialmente 90°.

Desse modo, depois que cada elemento de misturação divide ou desvia o fluxo sanguíneo ao longo do vaso sanguíneo, o elemento de misturação seguinte é deslocado em substancialmente 90° de modo a desviar uma parte de deslocamento a 90° da seção transversal do vaso sanguíneo. Este arranjo funciona particularmente bem com os elementos de misturação que têm uma extensão radial de substancialmente 90°. Para os elementos de misturação que têm extensões radiais menores, a posição relativa entre elementos de misturação sucessivos pode ser um ângulo radial menor. É preferível que a extensão radial dos elementos de misturação exceda ligeiramente o ângulo radial dos mesmos, de modo que haja alguma sobreposição de elementos de misturação sucessivos quando vistos axialmente.

Opcionalmente, os elementos de misturação são arranjados em pares, e cada par de elementos de misturação é posicionado em uma posição respectiva ao longo do corpo central alongado e os elementos de misturação individuais de um par de elementos de misturação ficam nos respectivos lados opostos do corpo central alongado. Em outras palavras, um par de elementos de misturação pode incluir um elemento de misturação que se estende acima de um corpo central alongado e outro elemento de misturação que se estende abaixo do corpo central alongado. Nos locais em que os elementos de misturação sucessivos estão a ângulos sucessivos correspondentes, o par de elementos de misturação seguinte

9/48 pode ter um elemento de misturação que se estende para um lado do corpo central alongado e outro elemento de misturação que se estende para o outro lado do corpo central alongado.

f É possível utilizar somente um par de elementos de » 5 misturação. No entanto, opcionalmente, pelo menos um *

misturador inclui pelo menos dois dos tais pares de elementos de misturação.

Isto oferece um bom ajuste entre oferecer um número excessivo de elementos de misturação e conferir uma 10 misturação suficiente.

Pares adicionais de elementos de misturação podem ser providos para aumentar ainda mais a qualidade da misturação. Certamente, bons resultados podem ser obtidos com três, quatro ou seis pares.

A fim de colocar o misturador no estado inativo, é possível flexionar cada um dos elementos de misturação de modo que fique substancialmente plano em relação à superfície externa do corpo central alongado. Preferivelmente, os elementos de misturação são formados e espaçados de tal modo que, quando eles são flexionados dessa maneira, os elementos de misturação em posições adjacentes ao longo do corpo central alongado substancialmente não se sobrepõem. Com este arranjo, o perfil do cateter é minimizado, melhorando desse modo o movimento do cateter para um sítio alvo.

Também é possível arranjar as partes externas dos elementos de misturação para que sejam afuniladas ou perfiladas de tal modo que a sobreposição dos elementos de misturação adjacentes não ocupe inadequadamente a profundidade radial.

As áreas de coleta podem ser arranjadas que qualquer maneira conhecida ou apropriada para a coleta de amostras. No entanto, pelo menos uma área de coleta inclui pelo menos uma porta de coleta localizada em uma posição

10/48 respectiva ao longo do corpo central alongado para coletar uma respectiva amostra nessa posição. As amostras coletadas nessa posição, naturalmente, serão de fato uma amostra coletada da camada limítrofe antes da misturação.

É possível a provisão de cateteres com uma variedade de diferentes arranjos de misturadores e áreas de coleta. Por exemplo, uma pluralidade de áreas de coleta pode ser provida para cada misturador. Do mesmo modo, cada área de coleta pode incluir uma pluralidade de portas de coleta. No entanto, em uma realização preferida, uma única porta de coleta é provida entre misturadores adjacentes. Uma porta de coleta pode ser provida em uma posição a montante de qualquer misturação de modo a fornecer uma amostra de sangue não misturado para ser analisado para fins de normalização.

As portas de coleta podem conferir pórtas para retirada de amostra de qualquer maneira conhecida ou apropriada, por exemplo, abertura de bolsas de amostras que podem opcionalmente incluir material absorvente. No entanto, em uma realização, o corpo central alongado inclui pelo menos um lúmen que estende internamente ao longo do corpo central alongado se conectando com pelo menos uma porta de coleta.

O lúmen forma um volume no qual uma amostra de sangue pode fluir da respectiva porta de coleta. O lúmen pode ser pré-carregado com solução salina ou algo do gênero. A pressão sanguínea natural pode ser utilizada a fim de permitir que uma amostra seja coletada no lúmen. Alternativamente, uma pressão baixa pode ser aplicada a uma extremidade oposta do lúmen de modo a extrair o sangue através da respectiva porta de coleta. O lúmen pode ser revestido com materiais anticoagulantes, por exemplo, heparina, fosforilcolinas.

Opcionalmente, o corpo central alongado inclui uma pluralidade de lúmens que se estendem internamente ao longo

11/48 do corpo central alongado, conectando-se com as respectivas portas de coleta. Desse modo, uma pluralidade de amostras, por exemplo, uma amostra entre cada misturador, pode ser retirada ao mesmo tempo.

A fim de reduzir os requisitos de misturação para os misturadores, é possível utilizar misturadores que somente criam um fluxo sanguíneo de uma camada limítrofe para o corpo central alongado sem necessariamente misturar o sangue por toda a seção transversal em torno do corpo central alongado. Isto significa que o fluxo sanguíneo de uma camada limítrofe em um lado de um vaso sanguíneo só pode ser apresentado a esse mesmo lado do corpo central alongado. Para garantir que as amostras desse fluxo sanguíneo sejam retiradas, é possível prover uma pluralidade de portas de coleta em torno da periferia do corpo central alongado. Nó entanto, em. uma /

realização, em pelo menos uma área de coleta o corpo central alongado inclui uma parede externa que tem uma superfície voltada para fora e uma superfície voltada para dentro e um corpo interno em que pelo menos uma parte da coleta é definida. A superfície voltada para dentro da parede externa e o corpo interno podem definir uma abertura circunferencial entre os mesmos. Uma disposição circunferencial de furos passantes pode ser definida através da parede externa entre sua superfície voltada para dentro e sua superfície voltada para fora. A abertura circunferencial pode então formar um distribuidor para alimentar pelo menos um porta de coleta dentre uma pluralidade de direções radiais.

Em outras palavras, um fluxo sanguíneo da camada limítrofe em qualquer posição em torno da periferia do vaso sanguíneo será provido ao corpo central alongado. Ao prover os furos passantes espaçados em torno de toda a periferia do corpo central alongado, sempre será possível, por meio de pelo menos um dentre os furos passantes, retirar uma amostra

12/48 do fluxo sanguíneo para incluir amostras representativas do segmento de 360 graus em torno do cateter.

Uma vez que os furos passantes estejam todos conectados à porta de coleta por meio do distribuidor, a porta de coleta pode desse modo coletar uma amostra £

* apropriada, mesmo se o fluxo sanguíneo da camada limítrofe tiver sido provido em um lado oposto do corpo central alongado daquele da porta de coleta.

Opcionalmente, o cateter é provido com uma luva dentro da qual o corpo central alongado e pelo menos um misturador podem ser contraídos. Ao retirar a luva, pelo menos um misturador e pelo menos uma área de coleta podem ser expostos.

Em uma realização, a exposição de pelo menos um misturador permite que esse misturador se mova de seu estado inativo contraído para um estado ativo inserível. Preferivelmente, ao mover a luva de volta sobre o corpo central alongado, os misturadores podem ser movidos de volta ao seu estado inativo contraído.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é apresentado um método para geração de um perfil de dados para um ou mais biomarcadores que provêm da parede de um vaso sanguíneo, e o método compreende a análise de uma pluralidade de amostras de sangue de uma circulação sanguínea que é misturado substancialmente através da extensão radial do vaso sanguíneo para incluir o sangue presente na camada limítrofe na parede do vaso sanguíneo, e as amostras de sangue são retiradas em locais respectivos ao longo da extensão do vaso sanguíneo, e a análise inclui as etapas de:

medição do nível de concentração de um biomarcador em cada amostra de sangue;

determinação de um primeiro fator de correção de concentração para cada amostra de sangue respectiva para

13/48 corrigir as diferenças no volume e na diluição da amostra entre amostras de sangue diferentes;

determinação de um segundo fator de correção de concentração para corrigir um nível de concentração de fundo medido para o biomarcador presente na circulação geral dentro da circulação sanguínea;

aplicação,	para cada	amostra de	sangue,	de
respectivos	primeiro	e segundo	fatores de	correção	de
concentração	para o	nível 'de	concentração	medido	do
biomarcador	em cada	amostra de	sangue para determinar	um

nível de concentração corrigido, do biomarcador; e geração de um perfil de dados de níveis de concentração corrigidos para , o biomarcador ao longo da f extensão do vaso sanguíneo.

Opcionalmente, o métoclo compreende adicionalmente a etapa de análise de pelo menos uma amostra de sangue coletada de um local a montante para determinar o segundo fator de correção a ser aplicado aos níveis de concentração medidos do biomarcador.

•sOpcionalmente, as amostras de sangue são analisadas para medir a concentração de _t‘um marcador de referência na circulação geral na circulação sanguínea que tem uma concentração conhecida ou medida, com o que um respectivo primeiro fator de correção é calculado para cada amostra de sangue para corrigir diferenças entre a concentração medida do marcador de referência na amostra de sangue e aquela na circulação geral.

Opcionalmente, as amostras de sangue são retiradas de dentro de uma artéria coronária e pelo menos uma amostra de sangue é retirada de um arco aórtico.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é apresentado um método para traçar o perfil da extensão de um vaso sanguíneo a fim de determinar o estado

14/48 patológico ou o estado fisiológico da parede do vaso sanguíneo, o qual compreende as etapas de:

inserção, em um vaso sanguíneo, de um cateter vascular flexível que tem uma seção do corpo provida com uma pluralidade de portas de coleta de sangue para coleta de’ amostras ao longo da extensão do vaso sanguíneo;

colocação de pelo menos um misturador radialmente voltado para fora do corpo do cateter, em que o misturador mistura desse modo o sangue substancialmente através da extensão radial do vaso sanguíneo para incluir o sangue presente em uma camada limítrofe na parede do vaso sanguíneo;

coleta de sangue nas portas de coleta de sangue a jusante de pelo menos um misturador;

análise do sangue coletado pelas portas de coleta de sangue do cateter para determinar o perfil de dados dos níveis de concentração de um ou mais biomarcadores ao longo da extensão do vaso sanguíneo. /5

De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é apresentado um método de retirada de amostra de sangue in vivo de um vaso sanguíneo, o qual compreende as etapas de:

introdução, em um vaso sanguíneo, de um cateter flexível que tem uma seção do corpo provida com uma pluralidade de portas de coleta de sangue para coleta de amostras ao longo da extensão do cateter;

colocação de pelo menos um misturador radialmente voltado para fora do corpo do cateter, e o misturador mistura desse modo o sangue que flui de dentro do vaso sanguíneo substancialmente através da extensão radial do vaso sanguíneo; e, coleta do sangue em uma ou mais portas de coleta de sangue posicionadas a jusante do misturador para análise subseqüente.

15/48

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A invenção será compreendida mais claramente com a descrição a seguir, dada somente a título de exemplo, com referência aos desenhos anexos, nos quais:

a	Figura 1	ilustra	esquematicamente	uma	realização
da presente	invenção;
a	Figura 2	ilustra	esquematicamente	uma	realização
alternativa;
a	Figura 3	ilustra	esquematicamente	uma	realização
alternativa;
as	Figuras	4 (a) e	(b) ilustram esquematicamente
realizações	alternativas;

a Figura 5 ilustra uma realização preferida da presente invenção;

a Figura 6 ilustra uma realização similar à .da Figura 5 em seção transversal;

a Figura 7 ilustra esquematicamente um elemento de misturação para uso com a presente invenção;

a Figura 8 ilustra esquematicamente um elemento de misturação alternativo para uso com a presente invenção; í a Figura 9 ilustra esquematicamente um elemento de misturação alternativo para uso com a presente invenção;

a Figura 10 ilustra esquematicamente um elemento de misturação dobrado em uma posição contraída;

a Figura 11 ilustra esquematicamente elementos de misturação contraídos adjacentes um ao outro;

a Figura 12 ilustra esquematicamente dois elementos de misturação dobrados juntos;

as Figuras 13(a) a (e) ilustram a dobradura de estruturas de arame para uso com a presente invenção;

as Figuras 14 (a) a (e) ilustram a dobradura de estruturas de arame das Figuras 13(a) a (e) de uma vista diferente;

16/48 a Figura 15 ilustra esquematicamente um exemplo de construção de um misturador;

a Figura 16 ilustra esquematicamente um exemplo de encaixe dos elementos de misturação;

a Figura 17 ilustra esquematicamente um exemplo alternativo de fixação de um elemento de misturação;

a Figura 18 ilustra esquematicamente um tubo de múltiplos lúmens;

as Figuras 19(a) a (e) ilustram seções transversais do tubo de múltiplos lúmens apropriada para uso nas realizações da presente invenção;

a Figura 19(f) ilustra uma seção transversal do tubo de múltiplos lúmens alternativa apropriada para uso em outra realização da presente invenção;

a Figura 20 ilustra esquematicamente um distribuidor para uso em uma realização preferida da presente invenção;

a Figura 21 ilustra esquematicamente uma bainha para vedação com um distribuidor;

a Figura 22 ilustra esquematicamente uma bainha para vedação com uma parte levantada do cateter;

as Figuras 23(a) a (c) ilustram respectivamente a mesma extensão do vaso sanguíneo em três indivíduos/grupos diferentes ou outras combinações de moléculas ou biomarcadores associados com diferentes estágios na evolução da placa;

as Figuras 24 (a) e (b) ilustram a concentração de biomarcador presente na região central de um vaso sanguíneo como resultado da placa, onde pouca ou nenhuma misturação ocorre dentro do vaso sanguíneo; e as Figuras 25 (a) e (b) ilustram a concentração do biomarcador presente na região central de um vaso sanguíneo como resultado da placa, onde a misturação dentro do vaso

17/48 sanguíneo é utilizada.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção diz respeito à provisão de pelo menos um misturador em um cateter para retirar amostras de dentro de um vaso sanguíneo. Pelo menos o misturador destinase à criação de um fluxo sanguíneo de partes externas do vaso sanguíneo para uma região central interna do vaso sanguíneo onde as amostras podem ser coletadas pelo cateter. Por exemplo, uma pluralidade de amostras pode ser retirada ao longo da extensão de um vaso sanguíneo, tal como uma artéria coronária, e as amostras são analisadas para detectar biomarcadores e desse modo para identificar placas vulneráveis e outros fenômenos que liberam biomarcadores no fluxo sanguíneo do vaso sanguíneo. Tais fenômenos podem ser um tecido epitelial danificado, um tecido epitelial cicatrizado e em geral qualquer processo localizado em que os processos biológicos ou farmacológicos estão em andamento, por exemplo, resposta do tecido a . colocação de stents, medições de drogas feitas de stents liberadores de drogas, resposta do tecido à angioplastia com balão, enxerto de stents ou qualquer outro processo natural ou procedimento intervencionista que pode causar uma resposta localizada do tecido. Em particular, é desejável criar um fluxo da camada limítrofe na parede do vaso sanguíneo para a região central do vaso sanguíneo. Desse modo, os biomarcadores que resultam da placa das paredes do vaso sanguíneo podem ser retirados para amostra e detectados pelo cateter sem considerar a posição radial do cateter dentro do vaso sanguíneo.

	A	Figura	1	ilustra	esquematicamente a	extensão	de
um vaso	sanguíneo	2	em que	um cateter 10 foi	inserido	. O
cateter	10	inclui	um	corpo central alongado 12	que tem	uma
pluralidade	de áreas de	coleta 14 ao longo de	seu

comprimento. Nesta realização ilustrada, cada área de coleta

18/48 inclui uma respectiva porta de coleta 16 para coletar uma amostra individual. No entanto, as áreas de coleta 14 podem alternativamente ser incorporadas com outros dispositivos conhecidos de retirar amostras, ou certamente podem incluir mais de uma porta de coleta para coletar as respectivas amostras.

Tal como ilustrado, uma pluralidade de misturadores 18 também são providos ao longo da extensão do cateter 10. Em particular, os misturadores são providos voltados radialmente 10 para fora do corpo central alongado 12. Os misturadores 18 se estendem para uma região do vaso sanguíneo 2 pelo menos próxima da parede externa do vaso sanguíneo 2 e da camada

limítrofe	dessa parede.
	É	suficiente ter	somente um misturador 18	a
15 montante	de	uma pluralidade	de áreas de coleta 14.	No
entanto,	com	cada misturador	adicional, a misturação	do

sangue dentro do vaso sanguíneo 2 é melhorada, de tal modo que os resultados da amostragem na região central do vaso sanguíneo também podem ser melhorados. Desse modo, é 2 0 desejável prover uma pluralidade de misturadores 18 e eles são distribuídos mais vantajosamente alternadamente entre áreas de coleta adjacentes de tal modo que cada área de coleta sucessiva apresenta um melhor volume de sangue misturado.

A Figura 1 ilustra uma corrente de liberação de biomarcador 4, por exemplo, resultante da placa na parede do vaso sanguíneo 2. Os biomarcadores liberados na camada limítrofe irão, caso sejam inalterados, tender a permanecer nessa camada limítrofe de tal modo que a amostragem ideal 30 tomada por um cateter com áreas de coleta na região central do vaso sanguíneo 2 pode ser difícil de conseguir.

É possível que o cateter (por exemplo, um fio-guia) não esteja no centro. Como ficará evidente abaixo, os

19/48 misturadores podem ter uma segunda função, a saber, de inclinar o cateter para o centro do vaso sanguíneo (por exemplo, por sua elasticidade/firmeza inerentes que agem contra qualquer força fora do centro de um fio-guia).

Com uma estrutura tal como a ilustrada na Figura 1, onde uma pluralidade de misturadores sucessivos 18 é provida, não é essencial que cada misturador propicie 100% de misturação. Deve ser apreciado que para um misturador 18 que tem 50% de eficiência, a parte misturada do sangue em áreas de coleta sucessivas estará misturada em porcentagens de 50, 75, 87,5, 93,8, 96,9, 98,4. Do mesmo modo, para os misturadores com eficiência de 75%, a misturação irá ocorrer com porcentagens de 75, 93,8, 98,4, 99,6, 99,9, 100, e para misturadores com eficiência de 90% com porcentagens de 90, 97,5, 99,4, 99,8, 100, 100.

Ao levar essas proporções de misturação em consideração, será possível predizer de onde, ao longo da extensão do cateter 12, procede a corrente de liberação de biomarcador 4. Naturalmente, nos locais em que a corrente de liberação de biomarcador 4 e a sua placa associada estão posicionadas em algum lugar ao longo da extensão do cateter 12, as áreas de coleta 14 a montante da corrente de liberação de biomarcador não apresentarão nenhum biomarcador (ou pelo menos só apresentarão um nível de fundo).

Em uma realização, uma área de coleta é provida a montante de qualquer misturador 18 de tal modo que uma amostra não misturada do sangue pode ser retirada para fornecer uma indicação de quaisquer níveis de fundo. A área de coleta a montante adicional é altamente vantajosa em realizar a normalização dos dados adquiridos das amostras.

Os misturadores 18 ilustrados esquematicamente da Figura 1 podem ser incorporados de muitas maneiras diferentes, por exemplo, como misturadores estáticos de fluxo

20/48 laminar ou misturadores turbulentos. Um misturador estático é um misturador que obtém a sua misturação permanecendo estacionário. Ele não adiciona energia ao sistema. Pode funcionar em fluxo laminar ou turbulento. Um misturador que age em um fluxo turbulento pode incluir um misturador estático e requer energia suficiente dentro do fluxo para gerar uma recirculação turbulenta. Em um misturador que induz a turbulência como mecanismo central de misturação, isso pode ser feito ao cisalhar o líquido ou adicionar energia na forma de um fluxo secundário ou de um elemento móvel ativado. Preferivelmente, o misturador estático é otimizado para misturação de um fluxo laminar, mas opera de modo ideal para todos os tipos de fluxo, isto é, laminar e turbulento (melhor definido como número de Reynolds de IxlO’⁶ a 10.000). O termo laminar e turbulento é complexo aqui ã medida que um fluxo turbulento pode na verdade ser considerado laminar se a escala da análise for mudada, isto é, um trajeto de fluxo turbulento pode ser considerado como sendo composto de lotes de seções laminares que seguem em direções diferentes. Desse modo, na escala das artérias coronárias, embora os batimentos do coração possam ser considerados turbulentos, o fluxo líquido característico dentro dessa artéria é considerado como sendo laminar.

Sem restrições, em algumas realizações os misturadores podem ser colocados de um primeiro estado contraído e inativo em um segundo estado expandido e ativo. Em particular, em algumas realizações, os misturadores 18 começam em um estado inativo contraído em que são fechados para a superfície externa do corpo central alongado 12 de tal modo que a área de seção transversal total apresentada pelo cateter 10 é relativamente pequena. Isto permite que o cateter 10 seja inserido no vaso sanguíneo 2 mais facilmente. Uma vez que o cateter 10 foi inserido na região desejada do

21/48 vaso sanguíneo 2, os misturadores 18 são então movidos para seu estado expandido e ativo. Neste estado, os misturadores 18 se estendem para fora, para as regiões externas do vaso sanguíneo 2 e a área de seção transversal total apresentada pelo cateter 10 é aumentada.

É possível formar um misturador de uma espuma e a Figura 2 ilustra esquematicamente um cateter 20 que apresenta misturadores de espuma 28 expandidos.

A Figura 3 ilustra esquematicamente um arranjo em que um cateter 30 utiliza os misturadores 38 construídos de uma pluralidade de fibras ou cerdas. As fibras ou cerdas se estendem radialmente do corpo central alongado 32.

É preferível que os misturadores possam operar dentro de vasos sanguíneos com uma variedade de diâmetros internos diferentes. A este respeito, é desejável que o estado expandido dos misturadores se estenda em uma faixa de diâmetros. Para vasos sanguíneos de diâmetro menor, os misturadores 18, 28, 38 se estendem do corpo central alongado 12, 22, 32 e tocam a parede do vaso sanguíneo 2. Para obter a misturação desejada, é suficiente que os misturadores se estendam para uma região próxima da parede do vaso sanguíneo 2 e apenas interfiram na camada limítrofe. Os vasos sanguíneos não possuem um tamanho uniforme e podem ser afilados. É desejável que o cateter possa funcionar ao longo da extensão de um vaso sanguíneo, independentemente · do diâmetro interno. Desse modo, ao utilizar misturadores colocável, os misturadores podem ser expandidos em diferentes extensões a fim de tocar ou de se estender para perto da parede do vaso sanguíneo, independentemente do diâmetro interno do vaso sanguíneo nesse ponto, dentro de uma determinada faixa.

Em determinados arranjos, os misturadores conferem a misturação desejada, sem levar em consideração a direção do

22/48 fluxo. Além disso, nos locais em que os misturadores são dobrados sobre o corpo central alongado na direção das paredes do vaso sanguíneo, deve ser apreciado que eles serão curvados a ângulos na direção do fluxo ou em oposição à direção do fluxo. Certamente, com os misturadores em um estado expandido, de tal modo que suas extremidades distais, ou pontas, encontrem as paredes do vaso sanguíneo, se o corpo central alongado for movido dentro do vaso sanguíneo, é possível que os misturadores sejam expandidos de modo a se mover entre os estados voltados na direção do fluxo e na direção oposta do fluxo. Em vista disso, os arranjos preferidos dos misturadores operam na misturação do fluxo sem considerar se os misturadores estão voltados para o fluxo de fluido ou na direção oposta do fluxo de fluido.

Determinadas realizações da presente invenção utilizam misturadores estáticos, que oferecem o melhor potencial. para atender aos. requisitos de tamanho, distribuição, misturação e fabricação.

É desejável a apresentação de uma misturação completa, com a qual qualquer biomarcador se propague tanto na circunferência quanto radialmente através de um fluxo sanguíneo volumoso no vaso sanguíneo.

Em outros campos de tecnologia, foi proposto que os misturadores fluidos utilizem uma série de seções helicoidais, cada seção helicoidal com uma direção oposta de torção com respeito à seção helicoidal adjacente.

As Figuras 4(a) e (b) ilustram dois arranjos possíveis para misturadores estáticos.

Cada um dos misturadores das Figuras 4 (a) e (b) inclui uma pluralidade de elementos de misturação que se estendem radialmente do corpo central alongado.

No misturador 48 da Figura 4 (a) , quatro elementos de misturação 44, 45, 46 e 47 são arranjados ao longo da

23/48 extensão do corpo central alongado 42 do cateter 40. Cada elemento de misturação 44, 45, 46, 4 7 tem uma forma helicoidal e de parafuso de modo a girar o fluxo de fluido à medida que este se move na seção longitudinal do corpo 5 central alongado 42. Tal como ilustrado, cada elemento de misturação gira em 360° e cada elemento de misturação gira· em uma direção oposta àquela de qualquer elemento de misturação adjacente ao mesmo. Dessa maneira, quando um elemento de misturação fizer o fluxo de fluido girar em uma direção, 10 quando esse fluxo de fluido alcançar o elemento de misturação seguinte, o fluxo do fluido é modificado e flui na direção oposta. Deve ser apreciado que qualquer número de elementos de misturação pode ser utilizado com o misturador 44, mas preferivelmente dois ou mais elementos de misturação -são 15 utilizados. Também' deve ser apreciado que outros arranjos podem utilizar elementos de misturação similares que giram mais ou menos do que 360°.

r Em determinados arranjos, tal como ilustrado'- na

Figura 4 (a) , o fluxo de fluido para fora de um elemento de _l-20 misturação é direcionado para a superfície do elemento de ξ misturação do elemento de misturação seguinte. Na realização ilustrada da Figura 4(a), isto é obtido por um conjunto de elementos de misturação alternados 44, 46 que são deslocados rotacionalmente em relação ao outro conjunto de elementos de 25 misturação alternados 45, 47 em 90°. *

No arra.n j o da Figura 4 (b) , os elementos de misturação 44, ;45, 46, 47 do arranjo da Figura 4(a) são substituídos pelos pares de elementos de misturação 54, 55, 56 e 57. J

No arranjo da Figura 4(b), uma seção helicoidal, espiral ou de parafuso é substituída por suas seções diametralmente opostas, mas relativamente anguladas planares.

Considerando o- par de elementos de misturação 54, um primeiro

24/48 elemento de misturação 54a se estende de um lado do corpo central alongado 52 do cateter 5 0 na forma de um setor de 180° para preencher a metade do espaço interno de um vaso sanguíneo. O primeiro elemento de misturação 54a passa 5 através do diâmetro do corpo central alongado 52, mas é curvado a um ângulo em relação a um plano perpendicular do plano ao eixo do corpo central alongado 52. Por outro lado, o segundo elemento de misturação 54b do par de elementos de misturação 54, embora seja do mesmo modo um setor que passa 10 através do diâmetro do corpo central alongado 52, é curvado a um ângulo de modo oposto ao plano perpendicular ao eixo do corpo central alongado 52. Desse modo, o par de elementos de misturação 54 funciona grosseiramente como uma espiral ou hélice de 360°. Preferivelmente, pelo menos um dentre o 15 primeiro e o segundo elementos de misturação 54a, 54b . se encontra na forma de um setor com um pouco mais de 180° de modo que há alguma sobreposição do par de elementos·, de misturação quando vistos axialmente-. Assim como na realização da Figura 4 (a) ·, é 20 preferível que a saída do fluxo de um par de elementos de misturação 54 flua para uma face oposta do par de eleméntos de misturação 55 seguinte. Desse modo, tal como ilustrado na Figura 4(b), os pares alternados dos elementos de misturação 54, 56 são arranjados com respeito ao outro conjunto de pares 25 de elementos de misturação 55, 57 alternados a um ângulo de deslocamento de 90° sobre o eixo do corpo central alongado .

A Figura 5 ilustra um arranjo adicional onde os elementos de misturação são arranjados em pares. No entanto, 30 no arranjo da Figura 5, os elementos de misturação individuais dos pares de elementos de misturação são setores arqueados de menos de 180°. Os elementos de misturação ainda são eficazes ao causar a rotaçao do fluxo de fluido em torno

25/48 dos cateteres e ao causar uma contra-rotação oposta em partes diferentes do misturador ao longo da extensão do cateter.

A Figura 5 ilustra um misturador não helicoidal. Os elementos de misturação, ou aletas, não são inclinados em relação ao eixo do corpo central alongado (exceto pelo fato de serem ligeiramente dobrados).

Tal como discutido acima, é desejável que os misturadores possam ser colocados de posições contraídas perto do corpo central alongado do cateter para posições desdobradas estendidas para fora se afastando do corpo central alongado para a periferia externa de um vaso sanguíneo.

Ao construir os elementos de misturação das Figuras 4 (a) e (b) e da Figura 5 com materiais apropriados pelo menos nos locais em que são fixados ao corpo central alongado, é possível que esses elementos de misturação sejam dobrados para baixo contra a superfície externa do corpo central alongado. No entanto, é desejável acondicionar os misturadores de uma maneira mais compacta do que é possível com esses arranjos. Deve ser apreciado que a - extensão dos elementos de misturação dos arranjos das Figuras 4(a) e (b) significa que os próprios elementos de misturação precisam se deformar a fim de serem dobrados contra a superfície externa de seus corpos centrais alongados correspondentes.

A Figura 5 ilustra uma realização da presente invenção que permite uma boa misturação e um acondicionamento eficaz dos misturadores antes da colocação. A Figura 6 ilustra essencialmente o arranj o da

Figura transversal, mas junto com uma porta de coleta de em seção um tipo a ser descrito abaixo com mais detalhes, em particular com referência à Figura 20.

Tal como ilustrado, os elementos de misturação são arranjados em pares, com os elementos de misturação

26/48 individuais 124a, 124b de um par 124 sendo arranjados em lados opostos do corpo central alongado 122 do cateter 120. Os elementos de misturação individuais se estendem radial e circunferencialmente do corpo central alongado 122 e formam pás ou aletas que se estendem para a periferia externa interna de um vaso sanguíneo. Os elementos de misturação assumem a forma de setores de extensão angular relativamente pequena, por exemplo, na região de 90°. Cada elemento de misturação individual pode ser geralmente planar e seguir um plano que se estende através do diâmetro do corpo alongado central 122. No estado de repouso, os elementos de misturação opostos de um par de elementos de misturação podem se estender perpendicularmente para fora ao eixo do corpo central alongado 122 e repousar em um plano comum. A Figura 5 ilustra os elementos de misturação flexionados em uma direção longitudinal, ao passo que a Figura 6 ilustra esses elementos de misturação flexionados em uma direção longitudinal oposta.

Na realização ilustrada, os pares adjacentes de elementos de misturação se estendem do corpo central alongado 122 em direções radiais diferentes. Na realização ilustrada, pares alternados de elementos de misturação se estendem em uma direção radial, ao passo que os pares intercalados de elementos de misturação se estendem em uma direção radial diferente, preferivelmente a 90° em relação ao primeiro conjunto alternado de elementos de misturação. Desse modo, na seção transversal da Figura 6, a seção transversal através dos elementos de misturação opostos 124a e 124b é visível, ao passo que o elemento de misturação 125b não é visível, e somente o elemento de misturação 125a é visível por trás do corpo central alongado 122.

A vantagem do arranjo das Figuras 5 e 6 é que os elementos de misturação individuais podem ser facilmente dobrados ao longo da extensão do corpo central alongado 122 e

27/48 ser envolvidos parcialmente em torno de sua periferia.

Deve ser apreciado que, embora a realização das Figuras 5 e 6 inclua seis pares de elementos de misturação, com elementos de misturação individuais tendo apropriadamente uma extensão radial de 90° e pares alternados de elementos de misturação curvados a um ângulo apropriadamente em relação um ao outro a 90°, outros arranjos similares são possíveis utilizando elementos de misturação de extensão angular diferente, utilizando números diferentes de elementos de misturação em qualquer grupo e utilizando um número diferente de grupos de elementos de misturação ao longo da extensão do corpo central alongado 122. A esse respeito, é preferível que a extensão radial de pelo menos um dos elementos de misturação exceda ligeiramente o ângulo radial entre os pares alternados, de modo que haja alguma sobreposição de elementos de misturação de pares alternados sucessivos quando vistos axialmente. Por exemplo, um elemento de misturação que tem um setor de 100° pode ser apropriado para este arranjo.

O arranjo permite que seja provido um misturador estático colocável que inclui pelo menos dois elementos de misturação que permanecem fixos dentro de um vasò sanguíneo para separar, girar e recombinar sequencialmente o fluxo de fluido de modo a efetuar a misturação no raio do vaso sanguíneo. Por causa da simetria do arranjo, isto irá funcionar com um fluxo de fluido em uma ou outra direção. Além disso, isso irá funcionar com graus variados de ângulos do elemento de misturação, em outras palavras, a extensão em que os elementos de misturação são dobrados para baixo na direção do corpo central alongado 122. Os grupos colocados sequencialmente de elementos de misturação induzem fluxos de contra-rotações dentro de um fluxo de fluido volumoso. Ao fixar os elementos de misturação ao corpo central alongado 122 e virar os mesmos perto do eixo do corpo central alongado

28/48

122 e do vaso sanguíneo, os elementos de misturação podem ser dobrados para adaptar o misturador a uma faixa de diâmetros do vaso sanguíneo. Em outras palavras, para um vaso sanguíneo de diâmetro pequeno, os elementos de misturação serão 5 curvados a um ângulo na direção do corpo central alongado 122, mas, para vasos sanguíneos maiores, os elementos de misturação podem se estender diretamente para fora do corpo central alongado 122, talvez sem ficar em contato com as paredes do vaso sanguíneo, mas apenas interferindo na camada 10 limítrofe contra essas paredes.

Com os elementos de misturação dobrados contra o corpo central alongado, uma bainha ou luva concêntrica podem ser arranjadas em torno do cate ter 12 0. A bainha ou luva

podem ser	retiradas do	cateter 120	de	modo a	expor	°s
15 elementos	de	misturação	e permitir	que	os elementos	de
misturação	se	flexionem	para fora de	uma	posição	contraída

para uma posição ativa. Depois que o cateter foi utilizado, a bainha ou a luva»,podem então ser empurradas para trás sobre os elementos de misturação fazendo com que eles se flexionem -20 para trás na direção do corpo central alongado 122 e se encaixem dentro ₍ da bainha ou da luva em suas posições contraídas.

Em uma· realização, os elementos de misturação funcionam se estiverem voltados para o fluxo de fluido ou 2 5 para a direção oposta ao fluxo de fluido. Portanto, o modo como os elementos de misturação emergem da bainha ou da luva não é importante para o funcionamento do misturador. Na verdade, se o cateter 120 for movido axialmente dentro de um

I vaso sanguíneo de tal modo que os elementos de misturação se r flexionem entre' uma orientação curvada a um ângulo para o fluxo fluido ou,na direção oposta ao fluxo de fluido para a outra direção para o fluxo fluido ou na direção oposta ao fluxo de fluido, o funcionamento do misturador não é

J

V í

29/48 impedido .

Em umâ realização, os elementos de misturação são flexíveis. Desse modo, opcionalmente, os elementos de misturação são feitos com elasticidade suficiente para conferir uma combinação necessária entre resiliência e flexibilidade para permitir o uso seguro e eficaz dentro de um vaso sanguíneo. Opcionalmente, isto garante que o diâmetro mais exterior do elemento de misturação, quando expandido, tenha um ajuste firme com o diâmetro mais exterior do vaso sanguíneo sem o danificá-lo ou pelo menos fique próximo da parede do vaso sanguíneo de modo a interferir com sua camada limítrofe. Além disso, tal como mencionado acima, tais elementos de misturação inseríveis podem, devido à sua elasticidade, agir de modo a impelir o cateter para _t-uma posição central dentro do vaso sanguíneo.

Os elementos do misturador podem ser construídos de várias maneiras diferentes utilizando diversos materiais diferentes enquanto ainda atendem aos requisitos básicos da invenção. Ê preferível que os elementos de misturação pqssam ser expandidos e funcionem em vasos sanguíneos que têm diâmetros internos na faixa de 2,3 a 4,0 milímetros, e mais preferivelmente de 2,0 a 5,0 milímetros.

Opcionalmente, os elementos de misturação são feitos de materiais que conferem resistência suficiente para permitir que os elementos de misturação se desdobrem (por exemplo, com a retração de uma bainha) ao se expandir (de maneira a se dobrar para fora do corpo central alongado) até que o elemento de misturação atinja uma disposição completa ou, alternativamente, fique em contato com a parede interna do vaso sanguíneo. Opcionalmente, os elementos de misturação são feitos de materiais que, uma vez expandidos, exercem uma firmeza apropriada para resistir ao fluxo sanguíneo. No entanto, eles devem ser suficientemente macios para não ficar

30/48 em atrito ou danificar a camada endotelial (parede interna) do vaso sanguíneo. Opcionalmente, os elementos de misturação também são feitos de materiais que permitem que o misturador ceda quando sujeito a uma força de flexão pelo operador, por 5 exemplo, ao mover uma bainha ou luva sobre os elementos de misturação expandidos e colocar os mesmos em seu estado contraído.

Os materiais apropriados são preferivelmente biocompatíveis e incluem materiais elastoméricos de categoria 10 médica, tais como silicones, uretanos, vulcanizados termoplásticos, etc. Também é possível utilizar materiais de categoria médica não-elastoméricos ao controlar sua geometria, por exemplo, sua área de seção transversal, a fim de conferir as características de firmeza apropriadas. Os 15 materiais que podem ser moldados por injeção, fundidos, com fabricação de forma livre sólida (jato de tinta, SLA, etc.), usinados ou depositados pode ser utilizados para confeccionar os elementos de misturação.

Os elementos de misturação podem ser formados de 20 materiais únicos, tais como elastômeros moldados, ou podem ser cortados e dobrados de um tubo de metal, por exemplo, feito com um metal ou polímero com memória de forma (por exemplo, nitinol). A esse respeito, a Figura 7 ilustra um corte de perfil da aleta na parede de um tubo e então dobrada 25 para fora para formar uma aleta ou pá que forma a um elemento de misturação.

Os elementos de misturação também podem ser feitos como um composto, com materiais diferentes utilizados para partes diferentes do elemento de misturação. A Figura 8 3 0 ilustra uma base, haste ou estrutura de suporte 13 0, por exemplo, feita de arame, tal como um arame flexível ou com memória de forma ou superelástico. Ela conecta o corpo principal 132 do elemento de misturação ao corpo central

31/48 alongado do cateter. O corpo principal 132 pode ser feito de um material diferente, em particular que possa se conformar à circunferência de um tubo. Ele pode ser provido com uma ponta 134 construída de um elastômero muito mole para minimizar quaisquer danos a uma parede de vaso sanguíneo. O corpo principal ou vela pode ser moldado, fundido ou estampado.

A Figura 9 ilustra um arranjo em que um corpo principal 132 é formado de uma película de polímero envolvida em torno de uma estrutura de suporte 13 6 que se estende para forma à base ou haste e preferivelmente tem memória de forma e forma um quadro ou estrutura de suporte de arame superelástica.

A Figura 10 ilustra esquematicamente o corpo principal 132 de um elemento de misturação em seu estado contraído e posicionado entre um corpo central alongado 122 e uma bainha externa 140. Tal como ilustrado, a estrutura flexível do elemento de misturação permite que ele se conforme a superfície ou parede externa do corpo central alongado 122.

Dando sequência à Figura 10, deve ser apreciado que, em algumas realizações, elementos de misturação diferentes não se sobrepõem uns aos outros. A esse respeito, é possível utilizar bordas perfiladas, tal como ilustrado na Figura 11, para impedir a sobreposição de elementos de misturação quando os elementos de misturação cedem contra a superfície externa do corpo central alongado.

Também é possível utilizar uma espessura de aleta variável para minimizar a espessura total dos elementos de misturação quando embainhados. Por exemplo, tal como ilustrado na Figura 12, um perfil de aleta mais fino é provido nas regiões de sobreposição dos elementos de misturação 132a e 132b.

As Figuras 13 (a) a (e) e 14 (a) a (e) ilustram uma

32/48 estrutura de arame tal como mencionado em referência à Figura 9. Um estado expandido é ilustrado nas Figuras 13(a) e 14(a). As Figuras seguintes se movem para um estado inteiramente contraído dentro de uma bainha, tal como ilustrado nas Figuras 13(e) e 14(e). As Figuras 13(a) a (e) ilustram uma vista lateral de um cateter com arames 13 6 e bainha 14 0, ao passo que as Figuras 14 (a) a (e) ilustram uma vista lateral do cateter com arames 136 e bainha 140.

Tal como ilustrado, cada estrutura de arame 13 6 pode se dobrar para dentro da bainha 14 0 ao fechar a estrutura de arame 136 diante da mesma. Tal como descrito acima com referência à Figura 9, os arames podem agir como uma armação para uma película fina flexível e desse modo agir como elementos de misturação.

Há várias possibilidades de construir o cateter com os elementos de misturação.

Os elementos de misturação podem ser formados separadamente e então ser fixados individualmente à parede externa do corpo central alongado. Por exemplo, adesivos, junção térmica, encaixe por contração ou soldagem ultrassônica podem ser utilizados para unir os elementos de misturação ao corpo central alongado.

Cada misturador pode ser formado como uma unidade individual que inclui todos os seus elementos de misturação. Por exemplo, um misturador, incluindo os elementos de misturação, pode ser sobre moldado em um pino de diâmetro apropriado, e então removido e fixado ao corpo central alongado.

A Figura 15 ilustra esquematicamente uma pluralidade de elementos de misturação 124 que são sobre moldados na tubulação 122. Tal como ilustrado, o misturador está sendo sobre moldado diretamente no corpo central alongado 122, mas do mesmo modo o misturador pode ser moldado

33/48 em um pino formador e então ser transferido para o corpo central alongado 122.

No arranjo da Figura 16, os elementos de misturação individuais 124 ou os pares de elementos de misturação 124 são fixados ao corpo central alongado 122 por meio de tubo, de fita adesiva ou de outra estrutura de junção 150, por exemplo, tubo termocontrátil ou tubo de encaixe por contração revestido com adesivo. Esta estrutura pode, na verdade, fazer parte da estrutura distribuidora.

Para os elementos de misturação tais como os descritos com referência às Figuras 8 e 9 que têm hastes, bases ou similares, por exemplo, feitos de arames que consistem de materiais com memória da forma ou propriedades superelásticas (por exemplo, metais tais como Nitinol ou polímeros com memória de forma, tais como os fornecidos por empresas tais como mNemoscience GmbH), é possível prover aberturas 152 no corpo central alongado 122 dentro das quais as bases 130 podem ser inseridas e fixadas tal como ilustrado na Figura 17. Alternativamente, os elementos de misturação e suas bases podem ser inseridos moldados no corpo central alongado 122. Em outras palavras, o corpo central alongado 122 é formado em torno da base 13 0 do elemento de misturação.

Tal como ilustrado na Figura 7, também é possível que os elementos de misturação individuais sejam cortados da parede do corpo central alongado e dobrados para fora em um ângulo desejado. Quando fabricado com um polímero ou metal com memória de forma, isto pode ser programado com as características de firmeza e de expansão desejadas.

Tal como discutido acima, é proposto que seja utilizada uma bainha, tal como a bainha 14 0, para reter os elementos de.misturação em seu estado contraído. No entanto, os elementos de misturação podem alternativamente se autoativar utilizando efeitos com memória de forma por meio

34/48 de metais com memória de forma e polímeros com memória de forma .

Tal como mencionado acima, os misturadores descritos podem ser utilizados com qualquer cateter apropriado para retirar múltiplas amostras. No entanto, uma realização píeferida é construída utilizando um corpo central alongado que é formado de tubulação de múltiplos lúmens. Em particular, o corpo central alongado preferivelmente inclui e define uma pluralidade de passagens ou lúmens alongados ao longo de seu comprimento, e cada um pode ser conectado a uma porta de coleta e ser utilizado para coletar uma respectiva amostra.

Uma variedade de desenhos diferentes de tubo de múltiplos lúmens pode ser utilizada como parte de um corpo central alongado do cateter. A Figura 18 ilustra esquematicamente um tubo de múltiplos lúmens.

As Figuras 19(a) a (e) ilustram uma variedade de arranjos de tubo de múltiplos lúmens diferentes apropriados para uso com as técnicas de inserção de cateter sobre fioguia (OTW).

Tal como ilustrado, o tubo de múltiplos lúmens inclui uma pluralidade de lúmens 160 arranjados circunferencialmente em torno da periferia do corpo central alongado, e cada lúmen é apropriado para conexão com uma porta de conexão respectiva e que coleta uma amostra respectiva. Nas realizações ilustradas, um furo alongado central 162 também é provido para receber um fio-guia para o cateter.

Tal como ilustrado, é possível uma variedade de arranjos diferentes. As Figuras 19(a) a (e) ilustram respectivamente corpos centrais alongados que têm dez lúmens de 200 pm de diâmetro, oito lúmens de 24 0 pm de diâmetro, cinco lúmens de 4 00 pm de diâmetro, oito lúmens de 4 00 pm e

35/48 dez lúmens de 400 pm de diâmetro. A escolha para uma realização preferida depende da prioridade entre a taxa de coleta, a definição espacial longitudinal e a área de seção transversal total do lúmen. As prioridades devem minimizar o 5 diâmetro (idealmente apropriado para uso em um cateter-guia de 2,00 mm (6F) ou menor) e então maximizar a definição e aceitar um tempo expandido para coletar o volume suficiente.

Para o uso conjunto com um cateter-guia de 2,00 mm (6F) , o diâmetro externo do cateter na posição contraída deve ser 10 menor do que 1,5 mm.

A Figura 19(f) ilustra, esquematicamente, um arranjo de tubo de múltiplos lúmens alternativo apropriado

para (Rx) ·	uso com técnicas de inserção de cateter de troca rápida
Neste arranjo,	os lúmens de	coleta 160	são	deslocados
15 com	respeito a um	lúmen do	fio-guia	163 .	Com esta

configuração, o lúmen do fio-guia pode ter uma abertura de saída para um fio-guia de troca rápida associada por meio da qual o fio-guia pode sair sem cruzar nenhum lúmen de coleta 160 .

Os lúmens individuais 160 podem ser conectados diretamente às respectivas portas de coleta na superfície externa do corpo central alongado, por exemplo, tal como foi ilustrado esquematicamente na Figura 1. No entanto, podem ser utilizados misturadores que forneçam uma misturação radial 2 5 eficaz em somente um lado do corpo central alongado de modo a carregar os biomarcadores da camada limítrofe de um vaso sanguíneo para o corpo central alongado. Com tais arranjos, se uma porta de conexão fosse posicionada no lado oposto do corpo central alongado em relaçao à fonte de biomarcadores a serem retirados, então uma eficiência de amostragem reduzida poderia ocorrer.

A Figura 20 ilustra um arranjo em que a área de coleta inclui uma parede externa 170 que circunda o corpo

36/48 alongado central 164 de modo a definir uma abertura circunferencial ou distribuidor 172 entre a parede externa 170 e o corpo central alongado 164. Furos passantes 174 são providos através da parede externa 170 em posições em torno de toda a circunferência da parede exterior 17 0 de tal modo que o distribuidor 172 se comunica com o fluido fora da parede externa 170. Isto também está ilustrado na Figura 6. Uma porta de coleta 16 6 é provida na superfície externa do corpo central alongado e se comunica com um lúmen respectivo 160. A porta de coleta 166 pode coletar uma amostra de fluido no distribuidor 172. No entanto, uma vez que o distribuidor 172 se comunica com o fluido em torno de toda a periferia do cateter por meio dos furos passantes 174, a porta de coleta 166 pode, desse modo, coletar amostras de biomarcadores mesmo se eles procederem de um lado oposto do cateter.

A Figura 20 ilustra um arranjo em que somente uma porta de coleta 166 é provida para coletar amostras de uma respectiva área de coleta. No entanto, também é possível que outros dentre os lúmens 160 ilustrados na Figura 20 se conectem as portas de coleta na mesma área de coleta. Por exemplo, dois lúmens diametralmente opostos 160 podem se conectar às respectivas portas de coleta na mesma área de coleta.

A Figura 21 ilustra esquematicamente um arranjo que utiliza uma parede externa 170 em que uma única bainha 140 é utilizada para expandir e contrair os elementos de misturação 124 e também pode vedar os furos passantes 174 de um distribuidor. A bainha 140 mantém os elementos de misturação 124 abaixados e acopla a parede externa levantada 170.

A Figura 22 ilustra esquematicamente um arranjo similar sem o uso de um distribuidor onde a porta de coleta 166 está apenas levantada e se estende até um nível a ser acoplado pela bainha 140.

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Em alguns arranjos, pode ser desejável que a bainha 140 vede os furos passantes 174 ou as portas de coleta 166. No entanto, isto não é essencial em outros arranjos, pois a amostragem pode ser controlada pela regulação da pressão dos lúmens.

Os lúmens e o volume dentro da bainha podem preenchidos com solução salina para impedir a liberação de bolhas quando a bainha é retraída e o sistema expandido. Deve ser observado que a pressão sanguínea geralmente é suficiente para forçar o sangue para lúmens expostos e irá superar qualquer pressão de ar/pressão atmosférica inerente dentro dos lúmens. No entanto, seria possível extrair amostras utilizando a pressão negativa (em relação à pressão do ar/atmosférica); isto pode acelera a vazão.

Depois de obter amostras com o cateter, essas amostras podem ser transferidas para análise de qualquer maneira conveniente. Ê possível que as amostras sejam retiradas dos lúmens utilizando a sucção de uma ou outra extremidade. Em uma realização preferida, as portas de coleta 166 ou furos passantes 174 podem ter um tamanho e um formato apropriados para receber uma pipeta de laboratório padrão. No local em que a parede externa 17 0 é utilizada com uma pluralidade de furos passantes 174, pode ser necessário apenas fechar todos, com exceção de um, furos passantes 174 de modo a retirar uma amostra do furo passante 174 que permanece aberto.

Segue uma descrição de como uma pluralidade de as amostras pode ser analisada.

Depois que um cateter para obter uma pluralidade de amostras foi inserido um vaso sanguíneo, tal como uma artéria coronária, é possível obter uma imagem da posição do cateter no vaso sanguíneo.

O cateter pode ser inserido em um vaso sanguíneo

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	utilizando técnicas de Intervenção Coronariana Percutânea (PCI) convencionais. Por conseguinte, os cateteres de acordo com a presente invenção podem ser inseridos por meio de um
*	equipamento PCI padrão, incluindo introdutores, fios-guias e
5	cateteres-guias. Tal inserção pode ser feita através de sobre fio-guia (OTW) ou através de técnicas de troca rãpida (Rx) , sendo esta última à preferida. Os sítios de interesse dentro de um vaso sanguíneo sob investigação podem ser identificados por um clínico
10	utilizando técnicas conhecidas. Por exemplo, o clínico pode injetar um meio de contraste a fim de obter a imagem do vaso sanguíneo e determinar sítios de interesse. Alternativa .ou
f	adicionalmente, ferramentas de imagem padrão, tais como o IVUS ou o sistema de localização de placa InfraRedx, podem
15	ser utilizadas. Uma vez que os sítios de interesse foram r identificados, o cateter para obter uma pluralidade de amostras pode ser introduzido tal como descrito acima. No caso das ferramentas de imagem que foram inseridas no vaso sanguíneo com um fio-guia, o cateter pode ser inserido
20	seguindo o mesmo fio-guia, uma vez que a ferramenta de imagem l tenha sido removida. of cateter pode ser rastreado dentro do vaso sanguíneo utilizando técnicas fluoroscópicas padrão e pode ser provido com marcadores radio-opacos, o que permite que a
²⁵	posição dojcateter e de cada porta de coleta seja registrada, por exemplo, como uma imagem. Os marcadores radio-opacos * ?
	1 podem ficar situados em posições de referência chave, tal como na ponta da bainha e nas regiões de coleta de sangue. Opcionalmente, uma faixa do marcador radio-opaco pode ficar í
30	situada adjacente a cada porta de coleta de sangue. ^Com esses dados, é possível sobrepor posteriormente os resultados de qualquer análise de amostras em uma imagem do vaso sanguíneo.

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Quando as amostras de uma artéria coronária forem analisadas, é preferível que a extensão total da amostragem seja suficiente para incluir a maior parte da extensão da artéria coronária e onde possível uma amostra de fluxo volumoso do arco aórtico. Desse modo, é preferível que o cateter tenha sido inserido previamente em uma artéria coronária e aorta dessa maneira antes das amostras que estão sendo retiradas.

Uma pluralidade de amostras de sangue obtidas de um cateter pode ser testada para múltiplas proteínas. Por exemplo, podem ser escolhidas proteínas que são ligadas de alguma maneira aos vários estágios da doença cardiovascular. Tais estágios podem incluir; um endotélio saudável, a perda preliminar da função endotelial, inflamação precoce, inflamação tardia, afinamento da capa fibrosa, placa vulnerável, perda de moléculas trombóticas, ruptura de placa, calcificação de placa e estabilização de placa.? Exemplos de possíveis moléculas que são ligadas -fracamente com esses diferentes estágios incluem: c

ICAM e VCAM-1 .· κ

CD40L solúvel qualquer uma da família da matriz de metaloprotease E-selectina solúvel

Proteína-1 quimio-atractante de monócito

Fator estimulador de colônias de macrófagos

P-Selectina

E-Selectina

Catepsina S

Neutrofil elastase

Molécula-1 de adesão de leucócito endotelial

Molécula-1 de adesão intercelular

Molécula-1 de adesão celular vascular solúvel

Fator de tecido

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Proteína A de plasma associada à gravidez

Fator de crescimento do tipo proteína ligada à insulina

Neopterina

P-selectina solúvel

IL-1, IL-6, IL-7

Colina

Proteínas de Choque térmico

Lipopolissacarídeos de Chlamydia Pneumonia

Colágeno intersticial degradado da placa (tipo

I+III)TNF-alfa

Mieloperoxidase

A pluralidade de amostras de . sangue obtidas do cateter também pode ser testada para mRNA. O mRNA é o ácido nucléico que é utilizado como uma instrução temporária para fazer a proteína - é uma entidade biológica que instrui a formação de uma proteína com a instrução do DNA. É possível procurar a expressão de gene que instrui a célula a fazer a proteína ou procurar a própria proteína.

Com um cateter removido de seu sítio de coleta, as amostras individuais podem ser extraídas e mantidas em recipientes de amostra individuais que correspondem e que fazem referência à extensão da quais as amostras foram coletadas.

É possível uma análise em que tal sensibilidade não seja comprometida por esta abordagem.

Em um sistema preferido, é proposto um fator de diluição de aproximadamente 12 vezes. Desse modo, para amostras extraídas de 2μ1, é proposto cobrir as amostras com 23μ1 de um ensaio de tamponamento de acordo com protocolos de ensaio apropriados.

Em um sistema, é proposto utilizar a plataforma multiplex Luminex (marca registrada) para finalidades de

41/48 detecção. De acordo com este arranjo, múltiplas classes diferentes de 6 μΜ de grânulos são incubadas com a amostra diluída e as proteínas de interesse são ligadas por anticorpos fixados aos grânulos. As proteínas ligadas são então detectadas grânulo a grânulo em um citômetro de fluxo especializado. Como parte deste processo, é possível utilizar ensaios multiplex LINCOplex (marca registrada) tal como fornecido por Linco Research Inc. Isto permite a detecção de uma pluralidade de proteínas simultaneamente em baixos níveis de picogramas/ml.

Desse modo, as amostras extraídas e diluídas são analisadas para procurar a proteína ou o ácido nucléico ou drogas utilizando um ensaio altamente multiplex de tal modo que muitos análitos podem ser medidos.dentro de cada amostra. Os sistemas para análise de proteína, tal como o sistema Luminex, irão permitir a análise de até 100 proteínas em sensibilidades de aproximadamente um. picograma/ml.

Como parte da análise preferida das amostras extraídas, os dados do ensaio são normalizados para um análito de referência, tal como uma proteína, presente em cada amostra. A proteína de referência é uma que tem uma concentração que se espera seja constante por toda a extensão do vaso sanguíneo em que o cateter foi utilizado. Em particular, é uma proteína que não é produzida nem absorvida nesta região do vaso sanguíneo. Os exemplos, particularmente para artérias coronárias, incluem o soro albumina ou a gamaglobulina. Este ensaio de proteína de referência adicional será aplicado em cada amostra separada extraída do cateter.

Os dados de qualquer ensaio podem ser utilizados para determinar a massa de uma proteína em particular nessa amostra correspondente ao comparar o ponto de dados da amostra em relação a uma curva de referência predeterminada.

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Devido ao fato de que a concentração da proteína de referência pode ser assumida como constante em cada amostra, então a massa determinada será diretamente proporcional à quantidade do volume de amostra analisada.

Desse modo, os dados obtidos para cada biomarcador para todas as amostras extraídas do cateter podem ser normalizados pela referência à proteína de referência.

Em um sistema, um valor de correção de volume é determinado ao calcular uma média de todos os valores de 10 referência de todas as amostras extraídas. Os dados do biomarcador individual podem então ser normalizados com referência a este valor de correção de volume. Opcionalmente, o valor de referência de cada amostra é expresso como uma fração do valor de referência médio.

O valor de correção de volume pode então ser utilizado para ajustar os dados de todas as proteínas em todas as amostras de modo que seja possível corrigir as variações no volume transferido do cateter. Em particular, isto é obtido ao multiplicar cada valor de dados brutos pelo 20 fator de correção.

A tabela a seguir ilustra os dados para uma série de oito amostras (A a H) para análise.

Sangue extraído e analisado, por exemplo, uma cavidade de placa de microtitulação	A	B	C	D	E	F	G	H
Quantidade de proteína de referência da análise	17	15	16	17	19	21	16	17
Média de referência de quantidade em todos os ensaios	17,2 5	17,2 5	17,2 5	17,2 5	17,2 5	17,2 5	17,2 5	17,2 5

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Fator de correção	1,01	1,15	1,08	1,01	0,91	0,82	1,08	1,01
Dados brutos para cone de Biomarcador 1 da análise	140	159	179	190	185	182	170	160
Concentração corrigida do Biomarcador 1	142	183	193	193	168	150	183	162
Dados brutos para o cone de Biomarcador 2 da análise	4000	3790	3800	3960	4250	4700	3900	3870
Concentração corrigida do Biomarcador 2	4059	4359	4097	4018	3859	3861	4205	3927

Tal como ilustrado, os dados brutos estão disponíveis para uma proteína de referência e também para os biomarcadores 1 e 2. Desse modo, para a amostra A, um valor de 17 é obtidó para a proteína de referência, um valor de 140 é obtido para o biomarcador 1 e um valor de 4.000 é obtido 'í para o biomarcador 2. Outros valores da proteína . de < referência são obtidos para outras . amostras. Por exemplo., a amostra E sterm um valor de 19 para a proteína de referência.

Ao utilizar este valor para à proteína de referência, é possível normalizar os dados brutos da amostra E de 185 para I o biomarcador 1 e de 4.250' para o biomarcador 2 no que diz i

respeito à amostra A. Em particular, para a amostra E, os dados brutos - do biomarcador podem ser multiplicados por 17/19.

Tal ,como ilustrado, neste arranjo uma quantidade de λ referência média é obtida para todas as amostras ao calcular a média dos valores de referência individuais para a proteína de referência para todas as amostras. Ao comparar os valores de referência individuais reais .para as respectivas amostras com a quantidade de referência média, os fatores de correção individuais são obtidos para cada amostra. Os fatores de correção podem então ser aplicados aos dados brutos do

I

44/48 biomarcador de modo a normalizar esses dados para todas as amostras .

Os valores corrigidos para os * biomarcadores/moléculas podem ser apresentados por qualquer interface de usuário, numérica ou graficamente. Um usuário i

pode então utilizar esses dados tal como necessário. Em particular, as concentrações moleculares podem ser comparadas com a porta de amostra mais a montante e ser expressas como uma diferença relativa.

Em um caso onde um cateter foi inserido em uma artéria coronária, preferivelmente a porta de coleta mais a montante retira a amostra do arco aórtico. Então é possível mostrar um diferencial do sangue de dentro da artéria coronária em relação ao sangue que entra· na artéria coronária. Amostras retiradas de partes do cateter que estavam adjacentes às respectivas partes da artéria coronária mostram um aumento nas moléculas e desse modo < .à ·. liberação dessas moléculas dentro das áreas da artéria coronária tal como comparado com os níveis na circulação gerais. · .t

O cateter pode ser provido com marcadores radioopacos para facilitar a ^r correlação das ¹ regiões de heterogeneidade do biomarcador com a localização do cateter dentro do vaso sanguíneo por ocasião da captação. Isto permite que as regiões localizadas de heterogeneidade

5 biológica ou química em um vaso sanguíneo sejam identificadas.

Em um arranjo, as várias informações contidas para os biomarcadores podem ser exibidas diretamente com relação às posições ao longo do vaso sanguíneo, por exemplo, a 30 artéria coronária.

Tal como mencionado acima, um cateter pode ser provido com marcadores radio-opacos. Com uma imagem do vaso sanguíneo, tal como a artéria coronária, disponível, os

45/48 valores particulares do biomarcador podem ser sobrepostos nessa imagem, numérica ou graficamente. Ê possível prover um aparelho e uma tela para processamento dos dados apropriadamente e para apresentação dos dados dessa maneira. Programas/software de computador apropriados também podem ser providos, os quais podem ser carregados e rodar para obter este efeito.

A Figura 23 ilustra esquematicamente um exemplo de exibição de dados em relação a uma imagem de um vaso sanguíneo, tal como uma artéria coronária.

As Figuras 23(a), (b) e (c) ilustram, respectivamente, a mesma extensão de vaso sanguíneo de três indivíduos/grupos diferentes ou outras combinações de moléculas ou biomarcadores associados com diferentes estágios na evolução da placa. Os estágios das várias placas encontrados em consequência da liberação detectada são mostrados nas posições relativas à extensão do vaso sanguíneo. .<

Um vaso sanguíneo é mostrado esquematicamente na seção de transferência com uma série de caixas sobrepostas a ele, cada caixa representando uma posição de amostragem. _n

As moléculas diferentes podem ser analisadas e ligadas aos estágios no desenvolvimento da placa de modo a criar um perfil de avaliação de risco. No exemplo ilustrado, placas de estágio inicial, vulneráveis e estáveis são mostradas. Os estágios diferentes podem ser ilustrados de formas respectivas diferentes, por exemplo, com intensidades ou cores respectivas diferentes. A intensidade ou a cor em cada exemplo podem então mostrar a quantidade de liberação e desse modo à faixa de ameaça de qualquer placa.

É proposto que esta técnica seja utilizada para determinar a eficácia da terapia clínica. Em particular, o número e a extensão de placas verdadeiramente vulneráveis

46/48 podem ser avaliados com o passar do tempo.

A abordagem também pode ser utilizada para desenvolver biomarcadores proprietários. A abordagem permite a coleta e a interpretação da informação molecular exata. Os dados moleculares podem ser obtidos e analisados em múltiplos pontos durante toda a terapia de um paciente (e certamente com vários pacientes). Desse modo, é possível fazer uma correlação entre a expressão molecular e o resultado clínico. Utilizando esta informação, é possível identificar as moléculas que têm status preditivo de biomarcador.

A análise também pode ser utilizada para fornecer informação a respeito do impacto da terapia baseada em dispositivo local, tal como a colocação de stents ou angioplastia. Em particular, é possível testar e analisar as moléculas associadas com os danos, tais como processos inflamatórios ou a liberação de material da parede endotelial. Então é possível apresentar uma avaliação precisa da extensão e da posição dos danos e, se for utilizada novamente, a sua recuperação.

As Figuras 24 (a) e (b) e 25 (a) e (b) ilustram, respectivamente, a concentração de biomarcador presente na região central C de um vaso sanguíneo V em conseqüência da placa P.

A Figura 24 ilustra o caso em que pouca ou nenhuma misturação ocorrem dentro do vaso sanguíneo V. Tal como ilustrado na Figura 24(a), a concentração de biomarcador assume a forma de uma pluma que flutua e então se espalha gradualmente dentro do fluxo sanguíneo no vaso sanguíneo V. Tal como ilustrado na Figura 24(b), quando a pluma alcança o centro C do vaso sanguíneo V, a concentração detectada de biomarcador aumenta muito rapidamente para uma concentração relativamente alta. No entanto, a concentração detectada então começa a cair quase imediatamente. Na verdade, à medida

47/48 que a pluma se espalha ao longo do vaso sanguíneo, a concentração detectada cairá gradualmente para a concentração em que o biomarcador é espalhado uniformemente por toda a seção transversal do vaso sanguíneo, tal como indicado pela linha tracejada E.

A Figura 25(a) ilustra um pouco esquematicamente como um biomarcador é distribuído no fluxo sanguíneo do vaso sanguíneo V quando a misturação é utilizada. Em particular, dependendo da eficiência da misturação, o biomarcador irá se espalhar muito rapidamente por toda a seção transversal do vaso sanguíneo e alcançar a distribuição uniforme indicada na Figura 25(b) com a linha tracejada E. Quando a distribuição do biomarcador alcança primeiramente a região central C, já terá sido significativamente misturada e, desse modo, não estará com as altas concentrações discutidas acima na Figura 24. De fato, só é provável exceder ligeiramente a distribuição uniforme E antes de cair rapidamente para essa distribuição uniforme.

No exemplo com ou sem misturação, pode ser visto que a primeira posição detectada do biomarcador é sempre a jusante da placa real P. Para o exemplo sem misturação da Figura 24, a extensão do deslocamento é consideravelmente maior e também o prognóstico desse deslocamento é menor.

Para um ou outro caso, é proposta a introdução de uma etapa adicional entre a obtenção dos dados de concentração corrigidos para os biomarcadores e a exibição dessa informação, por exemplo, tal como ilustrado na Figura 23. Em particular, é proposta a introdução de uma correção adicional no que diz respeito ao deslocamento. Levando em consideração fatores tais como o diâmetro do vaso sanguíneo, as taxas de vazão e as propriedades do cateter, é possível deslocar as concentrações exibidas de tal modo que fiquem posicionadas em relação à imagem do vaso sanguíneo em

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posições	mais representativas do que	as	posições	reais	de
qualquer	placa, etc.
	Devido ao fato de que, tal como	mencionado	acima,	o
deslocamento para um fluxo misturado	é	muito mais	curto	e

mais previsível, o fluxo misturado tem vantagens significativas. Ao corrigir o deslocamento para um fluxo misturado, as características da misturação podem ser levadas em conta. Em particular, a exatidão da localização da liberação do biomarcador em relação à posição na artéria pode 10 ser aumentada utilizando o conhecimento do modo como os misturadores interceptam e desviam o fluxo das camadas limítrofes do vaso sanguíneo para as portas de coleta ao longo do corpo central alongado do cateter.

Até aqui, só foram considerados aos valores 15 realmente detectados (e corrigidos). No entanto, quando as amostras a ser analisadas forem retiradas de um cateter usando a misturação, os valores reais são geralmente menores e oferecem mais uma alteração escalonada do que um pico para identificação pelo usuário.

Em vista disto, também é proposta a elaboração de um diferencial dos valores de concentração corrigidos para os biomarcadores.

Nos locais em que a misturação é empregada, a concentração misturada do biomarcador é alcançada muito mais 25 rapidamente. Em comparação, quando a misturação não é utilizada, a concentração é um tanto variável. Ao elaborar um diferencial dos valores, uma indicação muito clara da detecção inicial de um biomarcador pode ser obtida. Os valores diferenciais resultantes podem ser exibidos tal como 30 ilustrado na Figura 23 e, adicionalmente, podem ser corrigidos para o deslocamento da maneira discutida acima.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. CATETER (10) PARA RETIRAR UMA PLURALIDADE DE AMOSTRAS DE DENTRO DA EXTENSÃO DE UM VASO SANGUÍNEO (2), em que o cateter é caracterizado por compreender:

um corpo central alongado (12; 42; 52; 122, 164) arranjado para ser inserido e posicionado ao longo de um vaso sanguíneo (2);

pelo menos uma área de coleta (14) definida ao longo do corpo central alongado (12) para coletar amostras na região central do vaso sanguíneo (2); e pelo menos um misturador (18; 28; 38; 44-47; 54-57; 124, 125) provido radialmente para fora do corpo central alongado (12) e estendido circunferencialmente em torno do corpo central alongado (12; 42; 52; 122, 164) em todas as direções radiais, arranjado para interferir com o fluxo sanguíneo ao longo do vaso sanguíneo (2) para criar um fluxo sanguíneo a partir de uma camada limítrofe em uma parede do vaso sanguíneo (2), em torno de toda a periferia do vaso sanguíneo (2), para o corpo central alongado (12), de modo a permitir pelo menos uma área de coleta (14) para coletar amostras a partir da camada limítrofe.

2/6 está mais afastado do corpo central alongado (12), de modo a interferir em uma camada limítrofe do vaso sanguíneo (2).

2. CATETER, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um misturador (18) ser um misturador estático. 3. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por pelo menos um

misturador (18) poder ser expandido a partir de um estado inativo em que o pelo menos um misturador está próximo do corpo central alongado (12) para inserção em um vaso sanguíneo (2) para um estado ativo em que o pelo menos um misturador (18)

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3/6 misturação (124a, 124b,125a, 125b) estarem arranjados em pares (124; 125), e cada par dos elementos de misturação sendo posicionado em uma posição respectiva ao longo do corpo central alongado (122) e os elementos de misturação individuais de um par de elementos de misturação estando em lados respectivos opostos do corpo central alongado (122).

10. CATETER, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por pelo menos um misturador (54-57, 124a,

124b,125a, 125b) incluir pelo menos dois pares (124, 125) dos elementos de misturação.

11. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, caracterizado pelos elementos de misturação (54-57, 124a, 124b,125a, 125b) serem espaçados e formados de tal modo que, quando os elementos de misturação (124a, 124b,125a, 125b) em posições adjacentes ao longo do corpo central alongado (122) são flexionados para ficarem paralelos com uma superfície externa do corpo central alongado (122), os elementos de misturação (54-57, 124a, 124b,125a,

125b) em posições adjacentes não se sobrepõem.

12. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado por pelo menos uma área de coleta (14) incluir pelo menos uma porta de coleta (16; 166) localizada em uma posição respectiva ao longo do corpo central alongado (12; 164) para coletar uma amostra respectiva nessa posição.

13. CATETER, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo corpo central alongado (164) incluir pelo menos um lúmen (160) que se estende internamente ao longo do corpo central alongado (12; 164), se conectando com a pelo menos uma porta de coleta (16; 166).

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14. CATETER, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo corpo central alongado (164) incluir uma pluralidade de lumens (160) que se estendem internamente ao longo do corpo central alongado (12; 164), se conectando com as respectivas portas de coleta (16; 166).

15. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12, 13 ou 14, caracterizado por pelo menos uma área de coleta (14), o corpo central alongado (164) incluírem uma parede externa (170) tendo uma superfície voltada para fora e uma superfície voltada para dentro e um corpo interno em que a pelo menos uma porta de coleta (166) é definida, e a superfície voltada para dentro da parede externa (170) e o corpo interno definem uma abertura circunferencial entre os mesmos e uma disposição circunferencial de furos passantes (174) que são definidos através da parede externa entre a

superfície voltada para dentro e a superfície voltada para fora, de tal modo que a abertura circunferencial forma um distribuidor (172) que alimenta a pelo menos uma porta de coleta (166) a part ir de uma plurali dade de direções radiais. 16. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado por incluir uma pluralidade de misturadores (18) arranjados ao longo da

extensão do corpo central (12), sendo que as áreas de coleta (16) são definidas entre os ditos misturadores.

17. CATETER, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por uma área de coleta (16) ser definida em uma extremidade do cateter (10), de modo a ficar a montante de qualquer misturador (18), quando em uso.

18. CATETER (120), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado por compreender

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4. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por pelo menos um misturador compreender uma pluralidade respectiva de elementos de misturação (18; 28; 38; 44-47; 54-57; 124, 125) que se estendem radialmente a partir do corpo central alongado (12).

5 serem analisadas para medir a concentração de um marcador de referência na circulação geral da circulação sanguínea que tem uma concentração conhecida ou medida, com o que um respectivo primeiro fator de correção é calculado para cada amostra de sangue para corrigir diferenças entre a concentração medida do

5/6 adicionalmente uma luva dentro da qual o corpo central alongado (122) e o pelo menos um misturador (124; 125) podem ser recolhidos e a luva pode ser retirada para expor o pelo menos um misturador e pelo menos uma área de coleta (16).

19. MÉTODO PARA A GERAÇÃO DE UM PERFIL DE DADOS PARA UM OU MAIS BIOMARCADORES QUE PROCEDEM DA PAREDE DE UM VASO SANGUÍNEO (2), em que o método é caracterizado por compreender a análise de uma pluralidade de amostras de sangue de uma circulação sanguínea, onde a análise inclui as etapas de:

medição de um nível de concentração de um biomarcador em cada amostra de sangue;

determinação de um primeiro fator de correção da concentração para cada amostra de sangue respectiva para corrigir diferenças no volume da amostra e na diluição entre amostras de sangue diferentes;

determinação de um segundo fator de correção de concentração para corrigir um nível de concentração de fundo medido para o biomarcador presente na circulação geral da circulação sanguínea;

para cada amostra de sangue, aplicação de respectivos primeiro e segundo fatores de correção de concentração para o nível de concentração medido do biomarcador em cada amostra de sangue para determinar um nível de concentração corrigido do biomarcador; e geração de um perfil de dados de níveis de concentração corrigidos para o biomarcador ao longo da extensão do vaso sanguíneo.

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender a etapa de análise de pelo menos uma amostra de sangue coletada de uma posição a montante para

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5. CATETER, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por cada elemento de misturação (124, 125) ser unido de modo pivotável ao corpo central alongado (122), de modo a pivotar na direção alongada do corpo central alongado (122) e para longe do corpo central alongado (122).

6/6 determinar o segundo fator de correção a ser aplicado aos níveis de concentração medidos do biomarcador.

21. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 ou 20, caracterizado pelas amostras de sangue

6. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 ou 5, caracterizado por cada elemento de misturação (18; 28; 38; 44-47; 54-57; 124, 125) ter a forma de uma pá (132) que se estende em direções radiais e tangenciais com respeito ao corpo central alongado (122).

7. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelos elementos de misturação (54-57, 124, 125) estarem arranjados em posições sucessivas ao longo do corpo central alongado (52; 122) e em ângulos sucessivos correspondentes em torno do corpo central alongado (52; 122).

8. CATETER, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo ângulo relativo em torno do corpo central alongado (122) entre os elementos de misturação (124a, 124b; 125a, 125b) em posições adjacentes ao longo do corpo central alongado (122) ser de 90°.

9. CATETER, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 ou 8, caracterizado pelos elementos de

Petição 870190080420, de 19/08/2019, pág. 8/14

10 marcador de referência na amostra de sangue e a da circulação geral.