BRPI0906367B1 - Inalador - Google Patents

Abstract

"inalado r" um inalador (10) é divulgado. o mesmo compreende um alojamento (12) para receber uma tira (3) tendo uma pluralidade de embalagens bolhas (3a), cada embalagem bolha tendo uma cobertura violável e contendo uma dose de medicamento para a inalação por um usuário, uma roda de indexação (15) montada no alojamento rotacionável para acionar uma tira para mover sequencialmente embalagens bolhas em alinhamento com um membro de perfuração de embalagem bolha (8), um elemento de controle (14) pivotalmente montado no alojamento e um mecanismo acionador (17) configurado para ligar o elemento de controle à roda de indexação durante parte da rotação do elemento de controle por um usuário de modo que a roda de indexação gire junto com o elemento de controle.

Description

“INALADOR”

Descrição

A presente invenção diz respeito a um dispositivo de inalação para a liberação oral ou nasal de medicamento na forma de pó. Mais especificamente, a invenção diz respeito a um inalador tendo um alojamento para receber uma tira tendo uma pluralidade de bolhas espaçadas ao longo do comprimento da tira, cada bolha tendo uma cobertura perfurável e contendo uma dose de medicamento para a inalação por um usuário. A invenção também diz respeito a um inalador contendo uma tira de bolhas cada uma tendo uma cobertura perfurável e contendo uma dose de medicamento para a inalação por um usuário do dispositivo de acordo com a invenção.

A liberação oral ou nasal de um medicamento usando um dispositivo de inalação é um método particularmente atraente de administração de medicamento visto que estes dispositivos são relativamente fáceis para um paciente usar discretamente e em público. Assim como a liberação de medicamento para tratar doenças locais das vias aéreas e outros problemas respiratórios, eles também foram mais recentemente usados para liberar medicamentos para a corrente sanguínea por intermédio dos pulmões, evitando deste modo a necessidade quanto às injeções hipodérmicas.

É comum para as formulações de pó seco serem préempacotadas em doses individuais, usualmente na forma de cápsulas ou bolhas cada uma contendo uma dose única do pó que foi acurada e consistentemente medida. Uma bolha é no geral formada a frio a partir de um laminado de folha metálica dúctil ou um material plástico e inclui uma cobertura perfurável que é permanentemente selada por calor em torno da periferia da bolha durante a fabricação e depois que a dose foi introduzida dentro da bolha. Uma embalagem tipo bolha de folha metálica é preferidas em relação às cápsulas visto que cada dose é protegida do ingresso de água e penetração de gases tal como oxigênio além de ser protegida da luz e radiação

UV todos os quais podem ter um efeito nocivo sobre as características de liberação do inalador se uma dose se torna exposta a estes. Portanto, uma bolha oferece excelente proteção ambiental para cada dose de medicamento individual.

Os dispositivos de inalação que recebem um pacote de bolha que compreende várias bolhas cada uma das quais contém uma dose prémedida e individualmente empacotada do medicamento a ser liberada são conhecidos. A atuação do dispositivo faz com que um mecanismo quebre ou rompa uma bolha, tal como perfurando-a ou retirando fora a cobertura, de modo que quando o paciente inala, ar é puxado através da bolha arrastando a dose dentro que é depois transportada da bolha através do dispositivo e através das vias aéreas do paciente para os pulmões. Ar ou gás ou outros propelentes pressurizados também podem ser usados para carregar a dose para fora da bolha. Alternativamente, o mecanismo que perfura ou abre a bolha pode puxar ou ejetar a dose para fora da bolha em um receptáculo a partir do qual a dose pode ser subsequentemente inalada.

É vantajoso para o inalador ser capaz de conter várias doses para possibilitar que o mesmo seja usado repetidamente em um período de tempo sem a necessidade para abrir e/ou inserir uma bolha dentro do dispositivo cada vez que o mesmo é usado. Portanto, muitos dispositivos convencionais incluem meios para armazenar várias bolhas cada uma contendo uma dose de medicamento individual. Quando uma dose deva ser inalada, um mecanismo de indexação move uma bolha anteriormente esvaziada para fora do mecanismo de abertura de modo que uma nova é movida em uma posição pronta para ser aberta para a inalação de seus conteúdos.

Um inalador do tipo descrito acima é conhecido do pedido internacional co-pendente do próprio Requerente no. PCT/GB2004/004416 depositado em 18 de outubro de 2004 e reivindicando prioridade da

GB0324358.1 depositada em 17 de outubro de 2003. Este pedido internacional foi publicado como WO 2005/037353 A1.

De acordo com uma forma de realização descrita e reivindicada na WO 2005/037353 A1, e ilustrada nas Figuras 1 e 2 dos desenhos anexos, um inalador 1 tem um alojamento 2 contendo uma tira enrolada 3. A tira 3 tem uma pluralidade de bolhas à prova de umidade individualmente espaçadas cada uma contendo uma dose de medicamento em pó pré-medida para a inalação. Cada bolha da tira compreende uma bolsa no geral hemisfericamente formada e uma tampa perfurável plana permanentemente selada por calor à bolsa para selar hermeticamente a dose dentro. A tira é preferivelmente fabricada de laminado de folha metálica ou uma combinação de laminado de folha metálica, tal como alumínio, e material plástico.

Um mecanismo de indexação 4 que compreende uma única alavanca atuadora 5 desenrola a bobina 3 uma bolha por vez de modo que elas passem sobre um chassi que se localiza a bolha 6 e sucessivamente através de uma posição de perfuração de bolha 7, quando o acionador 5 é girado em uma direção indicada pela seta “A” na Figura 2. A bolha 3a localizada na posição de perfuração de bolha 7 em cada movimento do acionador 5 é perfurada na batida de retorno do acionador 5 (na direção indicada pela seta “B” na Figura 2) pelos elementos perfurantes 8 no acionador 5 por si só de modo que, quando um usuário inala através de um bocal 9, um fluxo de ar é gerado dentro da bolha 3a para arrastar a dose contida dentro e carregá-la para fora da bolha 3a por intermédio do bocal 9 e para dentro das vias aéreas do usuário.

Em uma outra forma de realização divulgada na WO 2005/037353 A1, a indexação e perfuração de uma bolha posicionada no local de perfuração da bolha 7 são realizados em resposta à rotação de uma tampa que cobre o bocal em uma posição fechada, ao invés de como um resultado da rotação direta do acionador pelo usuário.

Cada um dos dispositivos divulgados na WO 2005/037353 A1 tem um mecanismo acionador que inclui uma roda de indexação. Uma tira de bolha passa sobre a roda de indexação e a roda gira em resposta ao movimento pivotal de um atuador ou tampa de modo a acionar ou indexar a tira através do dispositivo. O mecanismo acionador é configurado tal que a roda de indexação gire em resposta à rotação do acionador ou tampa em uma direção mas permanece estacionário quando o acionador ou tampa é rotacionado na direção oposta.

A presente invenção procura fornecer uma alternativa de um inalador tendo um mecanismo acionador melhorado para ligar o acionador, ou tampa, à roda de indexação de modo que a rotação da roda de indexação ocorra durante a rotação da tampa ou acionador em uma direção. Entretanto, a invenção também procura fornecer um mecanismo acionador modificado em que a roda de indexação girará durante apenas parte do movimento do acionador ou tampa na mesma direção. Em particular, a roda de indexação girará para indexar uma tira durante uma primeira parte do movimento do acionador ou tampa em uma direção e, quando o acionador ou tampa tem atingido uma posição intermediária, o acionador ou tampa desengrenará da roda de indexação de modo que, durante movimento adicional do acionador ou tampa na mesma direção além da posição intermediária, nenhuma outra rotação da roda de indexação ocorrerá.

Em um dispositivo operado pela tampa em que uma tampa, que normalmente cobre o bocal em uma posição fechada, é girada para indexar uma tira e também para mover um acionador para fazer com que um elemento perfurante montado no ou associado com o acionador para perfurar a cobertura de uma bolha, o mecanismo acionador pode ser configurado tal que uma nova bolha pode ser localizada em alinhamento com o membro perfurante da bolha quando a posição intermediária da tampa foi atingida de modo que movimento adicional da tampa na mesma direção além da posição intermediária faz com que o membro perfurante da bolha perfure a bolha préalinhada e estacionária.

De acordo com a invenção, é fornecido um inalador que compreende um alojamento para receber uma tira tendo uma pluralidade de bolhas, cada bolha tendo uma cobertura violável e contendo uma dose de medicamento para a inalação por um usuário, uma roda de indexação montada no alojamento rotacionável para acionar uma tira para mover sequencialmente bolhas em alinhamento com um membro de perfuração de bolha, um elemento de controle pivotalmente montado no alojamento e um mecanismo acionador configurado para ligar o elemento de controle à roda de indexação durante parte da rotação do elemento de controle por um usuário de modo que a roda de indexação gire junto com o elemento de controle.

Preferivelmente, o elemento de controle gira em relação ao alojamento em torno de um eixo e o mecanismo acionador compreende um membro de ligação no alojamento para rotação em torno do mesmo eixo. Embora o elemento de controle e membro de ligação preferivelmente girem em torno do mesmo eixo, também é considerado que eles possam girar em torno de eixos separados que são deslocados um do outro.

Em uma forma de realização preferida, o elemento de controle e membro de ligação são conectados de modo que eles girem juntos.

A roda de indexação pode ser rotacionalmente montada ao membro de ligação.

Em uma forma de realização preferida, o membro de ligação inclui uma haste tendo um eixo coaxial com o eixo do elemento de controle, a roda de indexação sendo montada na dita haste para rotação em torno dos ditos eixo.

Em uma forma de realização, o membro de ligação compreende um grampo de acionamento da roda de indexação e o mecanismo acionador inclui meios para mover, conforme o elemento de controle e membro de ligação são rotacionados, o grampo de acionamento da roda de indexação em uma posição em que o mesmo coopere com a roda de indexação de modo que a roda de indexação gire junto com o elemento de controle e o membro de ligação.

O membro de ligação é preferivelmente formado de um material resiliente e os ditos meios para mover o grampo de acionamento da roda de indexação em uma posição em que o mesmo coopere com a roda de indexação move o dito grampo de acionamento da roda de indexação contra uma tendência fornecida pela dita resiliência.

O membro de ligação pode compreender um flange que se estende radialmente de uma extremidade da haste transversalmente a uma extremidade da roda de indexação. Preferivelmente, o flange está situado em um plano que se estende substancialmente em ângulos retos em relação ao eixo da haste.

Em uma forma de realização preferida, o flange inclui uma porção de flange flexível que resilientemente de dobra ou flexiona-se em relação à porção remanescente do flange em torno de um eixo que se estende substancialmente em ângulos retos em relação ao eixo da haste.

O flange pode ter uma região cortada fora configurada tal que a porção de flange flexível seja unida apenas à porção remanescente do flange em um grau limitado.

Em uma forma de realização, a porção de flange flexível é articulada em relação à porção remanescente do flange em cada extremidade.

Convenientemente, o grampo de acionamento da roda de indexação ergue-se de uma superfície da porção de flange flexível em uma direção para a roda de indexação.

Preferivelmente, os meios para mover o grampo de acionamento da roda de indexação em uma posição em que o mesmo coopera com a roda de indexação de modo que a roda de indexação gire junto com o elemento de controle compreendem um grampo de deflexão do membro de ligação projetando-se da porção de flange flexível.

Em uma forma de realização preferida, os meios para mover o grampo de acionamento da roda de indexação em uma posição em que o mesmo coopera com a roda de indexação também compreende uma trilha guia arqueada no alojamento, a trilha guia arqueada tendo uma primeira superfície guia tal que, quando o membro de ligação é rotacionado em resposta à rotação do elemento de controle em uma primeira direção, o grampo de deflexão do membro de ligação coopera com a primeira superfície guia para desviar a porção de flange flexível na direção da roda de indexação de modo que o grampo de acionamento da roda de indexação coopere com a roda de indexação para rotacionar a roda de indexação junto com o membro de ligação.

A trilha guia arqueada é vantajosamente configurada tal que o grampo de deflexão do membro de ligação caia fora da primeira superfície guia antes da rotação do elemento de controle ao seu grau máximo, a resiliência da porção de flange flexível fazendo com que a mesma retorne para o seu estado não desviado original de modo que o grampo de acionamento da roda de indexação não mais coopere com a roda de indexação, a roda de indexação agora permanecendo estacionária durante a rotação continuada do elemento de controle e membro de ligação ao seu grau máximo.

A trilha guia arqueada preferivelmente compreende uma segunda superfície guia tal que, quando o grampo de deflexão da porção de flange caiu fora da primeira superfície guia e o membro de ligação é rotacionado em resposta à rotação do elemento de controle em uma direção contrária, o grampo de deflexão da porção de flange coopera com a dita segunda superfície guia de modo que a porção de flange flexível é desviada na direção oposta, para fora da roda de indexação, de modo que o grampo de acionamento da roda de indexação não coopere com a roda de indexação e a roda de indexação permaneça estacionária.

O grampo de deflexão do membro de ligação preferivelmente compreende uma primeira superfície auxiliar para engrenar a primeira superfície guia da trilha guia arqueada, e, uma segunda superfície auxiliar para engrenar a segunda superfície guia da trilha guia arqueada.

A primeira e segunda superfícies guias da trilha guia arqueada podem estender-se paralelas entre si mas espaçadas uma da outra em uma direção axial.

Idealmente, a primeira e segunda superfícies guias têm regiões de extremidade angulosas tal que o grampo de deflexão do membro de ligação percorra as regiões de extremidade angulosas nas respectivas superfícies guias.

Em uma forma de realização preferida, a roda de indexação compreende uma pluralidade de palhetas e o grampo de acionamento da roda de indexação contata uma das palhetas quando o grampo de acionamento da roda de indexação é movido em uma posição em que a mesma coopera com a roda de indexação de modo que a roda de indexação gire junto com o membro de ligação e o elemento de controle.

Em uma forma de realização preferida, o inalador compreende um elemento de trava para impedir a rotação da roda de indexação outra que não durante a cooperação do grampo de acionamento da roda de indexação com a roda de indexação.

Nesta forma de realização, o elemento de trava preferivelmente compreende um braço de cantilever montada no alojamento e tendo a sua extremidade livre inclinada contra a roda de indexação, a dita extremidade livre do braço em cantilever cooperando com a roda de indexação de modo a impedir a rotação da roda de indexação.

A extremidade livre do braço de cantilever pode ser configurada tal que quando o grampo de acionamento da roda de indexação é movida na direção da roda de indexação, rotação adicional do elemento de ligação faz com que o grampo de acionamento da roda de indexação engrene a extremidade livre do braço em cantilever e deflita-o para fora do engrenamento de trava com a roda de indexação antes de cooperar com a roda de indexação para rotacionar a roda de indexação.

Preferivelmente, o grampo de acionamento da roda de indexação desengrena a extremidade livre do braço em cantilever quando o grampo de acionamento da roda de indexação separa da roda de indexação de modo que a extremidade livre do braço em cantilever se mova de volta na direção da roda de indexação para travar a roda de indexação em posição.

Preferivelmente, a roda de indexação compreende uma pluralidade de palhetas e a extremidade livre do braço em cantilever compreende uma fenda, a fenda sendo configurada para receber uma ponta de uma palheta quando a extremidade livre do braço em cantilever está inclinada contra a roda de indexação para travar a roda de indexação em posição.

Cada palheta pode compreender uma porção de cabeça aumentada e a fenda na extremidade livre do braço em cantilever é configurada para receber a dita porção de cabeça ampliada.

Convenientemente, o inalador pode compreender um chassi para localizar uma tira de bolha conforme aminoácido mesma se move através e o braço em cantilever estende-se do dito chassi.

De acordo com um outro aspecto, é fornecido um inalador de acordo com a invenção que compreende uma tira enrolada de bolhas recebida dentro do alojamento e passando em torno da roda de indexação.

As formas de realização da invenção serão agora descritas, apenas por via de exemplo, com referência às Figuras 3 a 8 dos desenhos anexos, em que: a FIGURA 1 e 2 são vistas laterais de um dispositivo de inalação da técnica anterior para mostrar como uma tira é acionada para mover sequencialmente bolhas em alinhamento com um elemento perfurante de bolha pelo movimento de um acionador da posição mostrada na Figura 1 para a posição mostrada na Figura 2 que aciona uma roda de indexação. Uma ponta perfurante no acionador perfura a cobertura de uma bolha alinhada quando o acionador é retornado para a sua posição normal, como mostrado na Figura 1;

A FIGURA 3 é uma vista em perspectiva parcial de um inalador de acordo com a presente invenção incorporando um mecanismo de indexação de tira de bolha melhorado, com o acionador na sua posição normal, guardada ou bloqueada antes do uso do inalador;

A FIGURA 4 é uma vista em perspectiva parcial do inalador mostrado na Figura 3 em que o acionador foi rotacionado em uma posição intermediária da sua posição normal;

A FIGURA 5 é a mesma vista como mostrada na Figura 4, mas com o braço do chassi em cantilever omitido para clareza;

A FIGURA 6 é uma vista em perspectiva parcial do inalador mostrado na Figuras 1 a 5, depois que o acionador foi rotacionado para um ponto no qual o acionamento entre a ligação de acionamento e o acionador foi desengrenada;

A FIGURA 7 é um vista em perspectiva parcial do lado oposto do inalador mostrado nas Figuras 1 a 6;

A FIGURA 8a é uma vista em perspectiva da ligação de acionamento usada no mecanismo de indexação dos inaladores mostrados nas Figuras 1 a 7; e

A FIGURA 8b é um vista lateral da ligação de acionamento ilustrada na Figura 8a em que a porção de flange flexível foi desviada em uma direção “T” na direção da haste ou na direção de uma roda de indexação montada nesta haste.

O mecanismo acionador da presente invenção será agora descrito em detalhes com referência às Figuras 3 a 8. Será avaliado que este mecanismo acionador pode ser usado no inalador descrito acima com referência às Figuras 1 e 2 mas também pode ser usado em outros dispositivos de inalação de tira de bolha. Em particular, o mesmo também pode ser usado em um dispositivo de inalação de tira de bolha em que uma tampa, que cobre o bocal em uma posição fechada, é rotacionada para indexar a tira e em que um acionador é operável, separadamente ou em resposta à rotação da tampa para fazer com que um membro de perfuração de bolha perfure a cobertura de uma bolha alinhada. O mesmo também pode ser usado em dispositivos em que as bolhas usadas são retidas dentro do dispositivo.

Portanto, embora a seguinte descrição primariamente faz referência a uma forma de realização em que o acionador é rotacionado para indexar a tira, tal como o acionador 5 das Figuras 1 e 2, qualquer elemento de controle é considerado cair dentro do escopo da invenção, tal como uma “tampa” que cobre o bocal e que é ligada a um acionador separado.

Referindo-se agora à Figura 3, é mostrada uma vista em perspectiva parcial de um dispositivo de inalação 10 que compreende um mecanismo de indexação 11 de acordo com uma forma de realização da presente invenção. Será avaliado que partes do alojamento 12 e componentes internos tais como o chassi de localização da bolha 13 e acionador 14 são apenas parcialmente mostrados para os propósitos de clareza e facilidade de entendimento.

O mecanismo de indexação 11 inclui uma roda de indexação 15 que compreende quatro palhetas 15a, 15b, 15c, 15d, cada uma tendo uma porção de ponta aumentada 16a, 16b, 16c, 16d. Como está claro a partir da referência às Figuras 1 e 2, uma vez que uma tira de bolha (não mostrada nas Figuras 3 a 8) tem passado sobre o chassi de localização da bolha 13, o mesmo passa em torno da roda de indexação 15. Uma bolha localiza-se no espaço entre duas palhetas 15a, 15b, 15c, 15d de modo que, conforme a roda de indexação 15 gira em resposta à rotação do acionador 14, uma palheta 15a, 15b, 15c, 15d engrena uma bolha localizada entre as palhetas 15a, 15b, 15c, 15d de modo a acionar a tira em torno da roda de indexação 15 para mover sequencialmente cada bolha para frente por uma distância suficiente para mover uma nova bolha em alinhamento com um elemento perfurável de bolha (não mostrado nas Figuras 3 a 8).

O mecanismo de indexação 11 inclui um membro de ligação (mais claramente mostrado na Figura 8a e 8b) para seletiva ou temporariamente ligar o acionador 14 à roda de indexação 15 de modo que, quando ligados, a roda de indexação 15 gire em resposta à rotação do acionador 14 para indexar a tira. O membro de ligação de acionamento 17 compreende uma haste 18 que define um eixo de rotação “A” (ver as Figuras 8a e 8b) no qual a roda de indexação 15 é rotacionalmente recebida de modo que a mesma possa girar livremente em torno do eixo 18 em torno do dito eixo de rotação “A”. O acionador 14 é fixamente ligado ao membro de ligação de acionamento 17 (tal como por um pino canelado - não mostrado) que é inserido através do acionador 14, através de uma abertura 12a (ver a Figura 7) no alojamento 12 e é recebido dentro da abertura 18a na haste 18) de modo que o membro de ligação de acionamento 17 gire junto com o acionador 14 em todos os momentos. O acionador 14, o membro de ligação de acionamento 17 e a roda de indexação 15 são todos montados coaxialmente para rotação em torno do mesmo eixo “A”.

O membro de ligação de acionamento 17 tem um flange circular 19 que se estende radialmente de uma extremidade da haste 18. Uma porção 20 do flange é cortada fora (ver a abertura arqueada 21 na Figura 8) em um ângulo de aproximadamente 180 graus onde o flange 19 se une à haste de modo que esta porção 20 do flange 19 não é diretamente ligada à haste 18 mas apenas à porção remanescente do flange 19 em cada uma de suas extremidades 20a, 20b. Como um resultado, esta porção 20 do flange 19 é flexível em relação ao resto do flange 19 e pode ser desviada fora do plano do flange 19 que se estende em ângulos retos em relação ao eixo da haste, em uma direção axial (indicada por “T” e “S”, na Figura 8 e Figura 8b) na direção ou para fora do eixo 18 ou, mais importantemente, na direção ou para fora da roda de indexação 15 que é montada sobre a haste 18, quando força é aplicada a ela. Esta porção de flange flexível 20 dobra-se em torno de um eixo B que intersecta o eixo A da haste 18 e acionador 14 mas estende-se em ângulos retos para o mesmo. O membro de ligação de acionamento 17, ou pelo menos o flange 19, são fabricados de um material resiliente de modo que quando a porção defletido de flange flexível 20 é liberada, a mesma retorna para a sua posição neutra, não tencionada, em que a mesma está situada coplanar com a porção do flange que permanece fixa 19.

A porção de flange flexível 20 tem um grampo de deflexão flange 22 integralmente formado que se projeta radialmente a partir da sua borda circunferencial. O grampo de deflexão do flange 22 tem primeira e segunda faces que engrena em ângulo 23, 24 em lados opostos. Quando o membro de ligação de acionamento 17 é rotacionado em resposta à rotação do acionador 14 em uma direção, uma das primeira ou segunda faces que engrenam em ângulo 23, 24 cooperam com uma formação fixa 25 no alojamento 12 para fazer com que a porção de flange flexível 20 se desvie em uma primeira direção. Quando o membro de ligação de acionamento 17 é rotacionado na direção oposta, a outra face de engate angulosa coopera com a formação 25 no alojamento 12 para fazer com que a porção de flange flexível 20 se desvie em uma segunda, direção oposta, como será explicado em mais detalhes abaixo.

A porção de flange flexível 20 também tem um grampo de acionamento da roda de indexação 26 arqueadamente formado que ergue-se em uma direção axial da sua superfície na direção da roda de indexação 15 na mesma direção como a haste 18 e estende-se parcialmente em torno da circunferência da porção de flange flexível 20. Como será agora explicado em mais detalhes abaixo, uma face de extremidade 26a (ver a Figura 8a) do grampo de acionamento da roda de indexação 26 engrena uma palheta 15a, 15b, 15c, 15d da roda de indexação 15 quando a porção de flange flexível 20 foi desviada em uma primeira direção, como indicada pela seta “T” na Figura 8b (a porção de flange 20 é mostrada na sua posição desviada na Figura 8b), de modo que a roda de indexação 15 seja acionada junto com o membro de ligação de acionamento 17.

Como mencionado acima, o grampo de deflexão do flange 22 engrena uma formação 25 no alojamento 12 quando o membro de ligação de acionamento gira em resposta à rotação do acionador 14 de modo a flexionar a porção desviável 20 do flange 19. Esta formação 25 compreende a primeira e segunda pistas ou caminhos arqueadamente formada 27, 28 posicionadas uma em cima da outra ou espaçadas uma da outra na direção axial. A superfície da pista mais profunda 27 é visível na Figura 1. A pista mais baixa ou mais externa 28 é localizada abaixo da mesma e é visível na Figura 7. As extremidades das pistas 27a, 28a têm faces angulosas por razões que tornarse-ão evidentes.

Quando o acionador 14 é rotacionado em uma primeira direção (a direção indicada pela seta “A” na Figura 3), o membro de ligação de acionamento 17 gira junto com o mesmo e a primeira superfície angulosa voltada para fora 23 no grampo de deflexão do flange 22 contata a face angulosa 27a da pista mais profunda 27. Além disso, a rotação do membro de ligação de acionamento 17 faz com que o grampo de deflexão do flange 22 suba na superfície da pista mais profunda 27 desviando deste modo a porção de flange flexível 20 para dentro, isto é, em uma direção para dentro do alojamento 12 ou na direção da haste 18 e da roda de indexação 15 e a direção indicada pela seta “T” na Figura 8b.

Quando a porção de flange flexível 20 foi desviada para dentro na direção da seta T, rotação adicional do membro de ligação de acionamento 17 faz com que o grampo de acionamento da roda de indexação 26 engrene uma palheta, que como mostrado na Figura 1 é a palheta 15c, da roda de indexação 15 de modo que a roda de indexação 15 gire junto com o membro de ligação de acionamento 17 e o acionamento para a roda de indexação 15 é engrenado.

Quando a extremidade da pista mais profunda 27 foi atingida, o grampo de deflexão do flange 22 cai fora da superfície da pista 27 e a resiliência da porção de flange flexível 20 faz com que a mesma retorne às sua posição não tencionada ou neutra original. Quando o membro de ligação de acionamento 17 é rotacionado ainda mais, o grampo de acionamento da roda de indexação 26 não mais engrena com a palheta 15c da roda de indexação 15 e ao invés passa abaixo dela de modo que a roda de indexação 15 permanece estacionária. Portanto, o acionamento para a roda de indexação 15 é desengrenado, a despeito da rotação continuada do acionador 14 na mesma direção.

Quando o acionador 14 é rotacionado de volta na direção oposta na direção da sua posição normal, a segunda superfície angulosa voltada para dentro 24 do grampo de deflexão do flange 22 agora contata a pista mais baixa ou mais externa 28 de modo que o grampo de deflexão do flange 22 agora corra na superfície desta segunda pista 28, fazendo com que deste modo a porção de flange flexível 20 se desvie para fora ou na direção oposta à direção em que a mesma foi anteriormente desviada, isto é, na direção indicada pela seta marcada “S” na Figura 8b. O engrenamento do grampo de deflexão do flange 22 com a pista mais externa 28 de modo a desviar a porção de flange 20 na direção oposta, possibilita que o membro de ligação de acionamento 17 rotacione na direção oposta sem nenhum acionamento da roda de indexação 15. Será avaliado que, se a porção de flange 20 não foi desviada na direção oposta, o grampo de deflexão do flange simplesmente engrenará contra a extremidade da formação 25 no alojamento 12 quando rotacionado de volta na direção oposta, impedindo deste modo a rotação na direção oposta ou, o grampo de deflexão do flange 22 viajaria de volta sobre a pista mais profunda 27 desviando a porção de flange flexível 20 na mesma direção fazendo com que a extremidade oposta 26b do grampo de acionamento da roda de indexação 26 engrenasse com uma palheta 15b da roda de indexação 15 acionasse deste modo a roda de indexação 15 para trás ao invés de deixá-la estacionária sem nenhum acionamento engrenado. Portanto, é necessário garantir que a porção de flange flexível 20 seja desviada na direção oposta, isto é, na direção da seta “S” na Figura 8a, de modo que não haja nenhum acionamento com a roda de indexação durante a rotação do membro de ligação 17 na direção oposta.

Quando o grampo de desvio de acionamento 22 atinge o final da pista mais externa 28, a porção de flange flexível 20 retorna para a sua posição não tencionada ou neutral original, devido à sua resiliência.

Em uma forma de realização preferida, o mecanismo de indexação 11 também inclui meios pára bloquear a roda de indexação 15 para impedir a sua rotação entre as etapas de indexação e meios para liberar temporariamente este bloqueio para permitir a rotação da roda de indexação 15 quando acionada pelo grampo de acionamento da roda de indexação 26. O bloqueio também melhora a precisão posicional da tira e, mais especificamente, a bolha seguinte a ser perfurada. Este arranjo de bloqueio será agora descrito em mais detalhes abaixo.

O chassi de localização da bolha 13 compreende um braço resilientemente flexível em cantilever 30 que se estende do corpo 13 do chassi na direção da roda de indexação 15. A extremidade livre do braço em cantilever 30 tem uma porção de cabeça aumentada 31 que compreende um fenda, janela ou abertura horizontal formada 32 em que a cabeça 16c de uma palheta 15c da roda de indexação 15 é localizada. A abertura 32 é dimensionada tal que a cabeça 16c da palheta 15c (como mostrada na Figura 1) é um encaixe justo dentro de modo que a rotação da roda de indexação 15 seja impedido. Na posição do acionador normal 14, a cabeça 16c de uma palheta 15c é localizada na dita abertura 32 no braço em cantilever 30 do chassi 13 de modo que a rotação da roda de indexação 15 seja impedido.

Quando o acionador 14 é rotacionado e o grampo de acionamento do flange 22 engrena a pista mais profunda 27 de modo a desviar a porção flexível do flange 20 para dentro na direção da roda de indexação 15, o grampo de acionamento da roda de indexação 26 inicialmente engrena com uma protrusão 31a da cabeça ampliada 31 no braço em cantilever 30 do chassi 13 de modo que o braço em cantilever 30 seja desviado para fora, longe da roda de indexação 15, para liberar a cabeça 16c da palheta 15c da fenda 32, desbloqueando deste modo a roda de indexação

15. Apenas uma vez que a roda de indexação 15 foi liberada pelo grampo de acionamento da roda de indexação 26 empurrando o braço em cantilever 30 para fora da roda de indexação 15 faz com que o grampo de acionamento da roda de indexação 26 subsequentemente engrene uma palheta 15c da roda de indexação 15 de modo que rotação adicional do membro de ligação de acionamento 17 gire a roda de indexação 15.

Antes que o grampo de acionamento do flange 22 caia fora do final da pista mais profunda 28 e a porção de flange flexível 20 retorne para o seu estado não desviado devido à sua resiliência, o grampo de acionamento da roda de indexação 26 não mais empurra contra o braço em cantilever 30 e assim o braço em cantilever 30 é liberado para mover de volta na direção da roda de indexação 15. Conforme o braço em cantilever 30 é liberado para mover de volta exatamente antes da rotação da roda de indexação 15 que é completada, o braço em cantilever é impedido de se mover todo o caminho de volta pela cabeça 16b de uma palheta 15b seguinte que contata o braço em cantilever 30. Durante rotação adicional da roda de indexação, a cabeça 16b desliza transversalmente o braço em cantilever e depois cai dentro da abertura 32 permitindo deste modo que o braço em cantilever 30 mova-se todo o caminho de volta e bloqueando a roda de indexação 15 na posição antes de qualquer outra rotação do membro de ligação de acionamento 17 em resposta à rotação continuada do acionador 14.

Na batida de retorno do acionador 14, será avaliado que a deflexão da porção de flange flexível 20 na direção oposta, isto é, em uma direção fora da roda de indexação e na direção indicada pela seta “S” na Figura 8b, também garante que o grampo de acionamento da roda de indexação 26 afaste o braço de chassi 30 e assim a roda de indexação 15 não é desbloqueada, impedindo deste modo qualquer rotação da roda de indexação 15 durante a batida de retorno.

Será avaliado que o grau de rotação da roda de indexação 15 em relação ao grau de rotação do acionador 14 pode ser controlado alterandose o comprimento circunferencial das pistas interna e externa 27, 28. Se as pistas são feitas mais longas, a porção de flange flexível 20 será desviada para uma proporção maior do ângulo através do qual o acionador 14 é rotacionado e assim o grampo de acionamento da roda de indexação 26 será engrenado com a roda de indexação 15 para rotacionar a roda de indexação 15 por todo este ângulo. Se requerido, as pistas 27, 28 podem ser feitas suficientemente longas de modo que a roda de indexação 15 gire durante a rotação do acionador 14 através do seu ângulo inteiro de movimento em uma direção. Alternativamente, as pistas 27, 28 podem ser feitas mais curtas para reduzir o ângulo através do qual o acionador 14 e a roda de indexação 15 giram juntos. Idealmente, o comprimento da pista pode ser selecionado de modo que a roda de indexação 15 seja rotacionada através de um ângulo suficiente para mover a bolha seguinte, não usada, em alinhamento com o elemento perfurável de bolha, qualquer outra rotação do acionador 14 pode ser movimento perdido, isto é, o mesmo não realiza nenhuma função ou alguma outra função. Por exemplo, se é a tampa que é rotacionada, este último período de rotação da tampa pode operar um acionador separado para fazer com que o mesmo perfure a cobertura da dita bolha que foi exatamente movida em alinhamento com o elemento perfurável de bolha.

Será avaliado que o mecanismo de indexação 11 é planejado para possibilitar que uma batida seja abortada quando o acionador 14 ou a tampa foram rotacionados através de um ângulo que é suficiente para causar a indexação da tira inicial mas que não é tal que o acionamento para a roda de indexação 15 tenha desengrenado, isto é, uma posição em que o grampo de acionamento do flange 22 não atingiu o final da pista mais profunda 27. Se a batida é abortada e o acionador 14 retornado para a sua posição de repouso antes que o acionamento da roda de indexação 15 tenha desengrenado, a tira será acionada para trás na sua posição original conforme uma superfície traseira 26b do grampo de acionamento da roda de indexação 26 engrenará uma palheta precedente 15b para acionar a roda de indexação 15 na direção oposta. Será avaliado que isto tem a vantagem de que o usuário pode parcialmente abrir o acionador 14 para possibilitar que o mesmo inspecione e/ou limpe um bocal e depois o feche novamente sem ter indexado a tira ou perfurado uma bolha.

O flange 19 é fornecido com um apoio descendentemente dependente 19a (ver a Figura 8b) que engrena com um ponto saliente (não mostrado) no alojamento de trabalho quando o acionador ou tampa atingiram o seu grau totalmente aberto, impedindo deste modo qualquer outra rotação do acionador ou tampa.

Uma variedade de medicamentos pode ser administrada sozinha usando-se os inaladores da invenção. Os agentes ativos ou medicamentos específicos que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, agentes de uma ou mais das seguintes classes listadas abaixo.

1) Agonistas adrenérgicos tais como, por exemplo, anfetamina, apraclonidina, bitolterol, clonidina, colterol, dobutamina, dopamina, efedrina, epinefrina, etilnorepinefrina, fenoterol, formoterol, guanabenz, guanfacina, hidroxianfetamina, isoetarina, isoproterenol, isotarina, mefeterina, metaraminol, metanfetamina, metoxamina, metpentermina, metildopa, metilfenidato, metaproterenol, metaraminol, mitodrina, nafazolina, norepinefrina, oximetazolina, pemolina, fenilefrina, feniletilamina, fenilpropanolamina, pirbuterol, prenalterol, procaterol, propilhexedrina, pseudo-efedrina, ritodrina, salbutamol, salmeterol, terbutalina, tertraidrozolina, tramazolina, tiramina e xilometazolina.

2) Antagonistas adrenérgicos tais como, por exemplo, acebutolol, alfuzosin, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bunazosin, butirofenonas, carteolol, carvedilol, celiprolol, clorpromazina, doxazosin, alcalóides de ergot, esmolol, haloperidol, indoramin, cetanserina, labetalol, levobunolol, medroxalol, metipranolol, metoprolol, nebivolol, nadolol, naftopidil, oxprenolol, penbutolol, fenotiazinas, fenoxibenzamina, fentolamina, pindolol, prazosin, propafenona, propranolol, sotalol, tansulosin, terazosin, timolol, tolazolina, trimazosin, urapidil e ioimbina.

3) Bloquedores de neurônio adrenérgico tais como, por exemplo, betanidina, debrisoquina, guabenxan, guanadrel, guanazodina, guanetidina, guanoclor e guanoxan.

4) Medicamentos para o tratamento de dependência, tais como, por exemplo, buprenorfina.

5) Medicamentos para o tratamento de alcoolismo, tais como, por exemplo, disulfiram, naloxona e naltrexona.

6) Medicamentos para controle da doença de Alzheimer, que inclui inibidores da acetilcolinesterase tais como, por exemplo, donepezil, galantamina, rivastigmina e tacrina.

7) Anestésicos tais como, por exemplo ametocaína, benzocaína, bupivacaína, hidrocortisona, cetamina, lignocaína, metilprednisolona, prilocaína, proximetacaína, ropivacaína e tirotricina.

8) Inibidores da enzima que converte angiotensina tais como, por exemplo, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, cloridreto de imidapril, lisinopril, cloridreto de moexipril, perindopril, quinapril, ramipril e trandolapril.

9) Bloqueadores do receptor de Angiotensina II, tais como, por exemplo, candesartan, cilexetil, eprosartan, irbesartan, losartan, medoxomil, olmesartan, telmisartan e valsartan.

10) Antiarrítmicos tais como, por exemplo, adenosina, amidodarona, disopiramida, acetato de flecainida, cloridreto de lidocaína, mexiletina, procainamida, propafenona e quinidina.

11) Agentes antibióticos e antibacterianos (que incluem as beta-lactamas, fluoroquinolonas, cetolidas, macrolídeos, sulfonamidas e tetraciclinas) tais como, por exemplo, aclarrubicina, amoxicilina, anfotericina, azitromicina, aztreonam clorexidina, claritromicina, clindamicina, colistimetato, dactinomicina, dirritromicina, doripenem, eritromicina, fusafungina, gentamicina, metronidazol, mupirocina, natamicina, neomicina, nistatina, oleandomicina, pentamidina, pimaricina, probenecid, roxitromicina, sulfadiazina e triclosan.

12) Agentes anti-coagulação tais como, por exemplo, abciximab, acenocoumarol, alteplase, aspirina, bemiparin, bivalirudin, certoparin, clopidogrel, dalteparin, danaparoid, dipiridamol, enoxaparin, epoprostenol, eptifibatida, fondaparina, heparina (que inclui heparina de peso molecular baixo), heparina cálcica, lepirudin, fenindiona, reteplase, estreptocinase, tenecteplase, tinzaparina, tirofiban e vafarina.

13) Anticonvulsivos tais como, por exemplo, análogos de GABA que incluem tiagabina e vigabatrina; barbituratos que incluem pentobarbital; benzodiazepinas que incluem alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, diazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam e zolazepam; hidantoínas que incluem fenitoína; feniltriazinas que incluem lamotrigina; e anticonvulsivos mistos que incluem acetazolamida, carbamazepina, etostudmida, fosfenitoína, gabapentina, levetiracetam, oxcarbazepina, piracetam, pregabalina, primidona, valproato de sódio, topiramato, ácido valpróico e zonisamida.

14) Antidepressivos tais como, por exemplo, antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos que incluem aminaptina, amitriptilina (amitriptilina tricíclica e tetracíclica), amoxapina, butriptilina, cianopramina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, dotiepina, doxepina, imipramina, iprindol, levoprotilina, lofepramina, maprotilina, melitracen, metapramina, mianserin, mirtazapina, nortriptilina, opipramol, propizepina, protriptilina, quinupramina, setiptilina, tianeptina e trimipramina; inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina seletivos (SNRIs) que incluem dovoxamina, duloxetina, milnacipran e venlafaxina; inibidores da recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) que incluem citalopram, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, milnacipran, nomifensina, oxaprotilina, paroxetina, sertralina, sibutramina, venlafaxina, viqualina e zimeldina; inibidores da recaptação de noradrenalina seletivos (NARIs) que incluem demexiptilina, desipramina, oxaprotilina e reboxetina; inibidores da recaptação de noradrenalina e serotonina seletivos (NASSAs) que incluem mirtazapina; inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) que incluem amiflamina, brofaromina, clorgilina, α-etiltriptamina, etoperidona, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, mebanazina, medifoxamina, moclobemida, nialamida, pargilina, fenelzina, feniprazina, pirlindol, procarbazina, rasagilina, safrazina, selegilina, toloxatona e tranilcipromina; antagonistas muscarínicos que incluem benactizina e dibenzepina; azaspironas que incluem buspirona, gepirona, ipsapirona, tandospirona e tiaspirona; e outros antidepressivos que incluem acetafenazina, ademetionina, Sadenosilmetionina, adrafinil, amesergida, aminaptina, amperozida, benactizina, benmoxina, binedalina, bupropion, carbamazepina, caroxazona, cericlamina, cotinina, fezolamina, flupentixol, idazoxan, quitanserina, levoprotilina, sais de lítio, maprotilina, medifoxamina, metilfenidato, metralindol, minaprina, nefazodona, nisoxetina, nomifensina, oxaflozano, oxitriptano, feniidrazina, rolipram, roxindol, sibutramina, teniloxazina, tianeptina, tofenacina, trazadona, triptofano, viloxazina e zalospirona.

15) Agentes anticolinérgicos tais como, por exemplo, atropina, benzatropina, biperiden, ciclopentolato, glicopirrolato, hioscina, brometo de ipratrópio, cloridreto de orfenadina, brometo de oxitrópio, oxibutinina, pirenzepina, prociclidina, propantelina, propiverina, telenzepina, tiotrópio, triexifenidila, tropicamida e tróspio.

16) Agentes antidiabéticos tais como, por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona.

17) Antídotos tais como, por exemplo, deferoxamina, cloreto de edrofônio, fiumazenila, nalmefeno, naloxona, e naltrexona.

18) Anti-eméticos tais como, por exemplo, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bestaistina, bromoprida, buclizina, clorpromazina, cinarizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidramina, difenidol, domperidona, dolasetron, dronabinol, droperidol, granisetron, hioscina, lorazepam, metoclopramida, metopimazina, nabilona, ondansetrona, palonosetrona, perfenazina, proclorperazina, prometazina, escopolamina, trietilperazina, trifluoperazina, triflupromazina, trimetobenzamida e tropisetrona.

19) Antiistaminas tais como, por exemplo, acrivastina, astemizol, azatadina, azelastina, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, cinarizina, clemastina, ciclizina, ciproeptadina, desloratadina, dexmedetomidina, difenidramina, doxilamina, fexofenadina, hidroxizina, cetotiofeno, levocabastina, loratadina, mizolastina, prometazina, pirilamina, terfenadina e trimeprazina.

20) Agentes antiinfecciosos tais como, por exemplo, antivirais (que incluem inibidores da transcriptase reversa nucleosídicos e não nucleosidicos e inibidores de protease) que incluem aciclovir, adefovir, amantadina, cidofovir, efavirenz, famiciclovir, foscarnet, ganciclovir, idoxuridina, indinavir, inosina pranobex, lamivudina, nelfinavir, nevirapina, oseltamivir, palivizumab, penciclovir, pleconarila, ribavirina, rimantadina, ritonavir, ruprintrivir, saquinavir, stavudina, valaciclovir, zalcitabina, zanamivir, zidovudina e interferons; agentes adjuntos da AIDS que incluem dapsona; aminoglicosídeos que incluem tobramicina; antifúngicos que incluem anfotericina, caspofungina, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina e voriconazol; agentes anti-maláricos que incluem quinina; agentes antituberculose que incluem capreomicina, ciprofloxacina, etambutol, meropenem, piperacilina, rifampicina e vancomicina; beta-lactamas que incluem cefazolin, cefmetazol, cefoperazona, cefoxitin, cefacetril, cefalexin, cefaloglicina e cefaloridina; cefalosporinas, que incluem cefalosporina C e cefalotina; cefamicinas tais como cefamicina A, cefamicina B, cefamicina C, cefapirina e cefradina; leprostáticos tais como clofazimina; penicilinas que incluem amoxicilina, ampicilina, amilpenicilina, azidocilina, benzilpenicilina, carbenicilina, carfecilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, difenicilina, heptilpenicilina, hetacilina, metampicilina, meticilina, nafcilina, 2-pentenilpenicilina, penicilina N, penicilina O, penicilina S e penicilina V; quinolonas que incluem ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, grepafloxacina, norfloxacina, ofloxacina e temafloxacina; tetraciclinas que incluem doxiciclina e oxitetraciclina; antiinfecciosos mistos que incluem linezolida, trimetoprim e sulfametoxazol.

21) agentes anti-neoplásticos tais como, por exemplo, droloxifeno, tamoxifeno e toremifeno.

22) Medicamentos antiparquinsonianos tais como, por exemplo, amantadina, andropinirol, apomorfina, baclofen, benserazida, biperiden, benztropina, bromocriptina, budipina, cabergolina, carbidopa, eliprodila, entacapona, eptastigmina, ergolina, galantamina, lazabemida, levodopa, lisurida, mazindol, memantina, mofegilina, orfenadrina, triexifenidila, pergolida, piribedila, pramipexol, prociclidina, propentofilina, rasagilina, remacemida, ropinerol, selegilina, esferamina, tergurida e tolcapona.

23) Antipsicóticos tais como, por exemplo, acetofenazina, alizaprida, amisulprida, amoxapina, amperozida, aripiprazol, benperidol, benzquinamida, bromperidol, buramato, butaclamol, butaperazina, carfenazina, carpipramina, clorpromazina, clorprotixeno, clocapramina, clomacran, clopentixol, clospirazina, clotiapina, clozapina, ciamemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, loxapina, melperona, mesoridazina, metofenazato, molindrona, olanzapina, penfluridol, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamerona, piperacetazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, espiperona, sulpirida, tioridazina, tiotixeno, trifluperidol, triflupromazina, trifluoperazina, ziprasidona, zotepina e zuclopentixol; fenotiazinas que incluem compostos alifáticos, piperidinas e piperazinas; tioxantenos, butirofenonas e benzamidas substituídas.

24) Agentes antirreumáticos tais como, por exemplo, diclofenaco, heparinóide, hidroxicloroquina e metotrexato, leflunomida e teriflunomida.

25) Anxiolíticos tais como, por exemplo, adinazolam, alpidem, alprazolam, alseroxlon, anfenidona, azaciclonol, bromazepam, bromisovalum, buspirona, captodiamina, capurida, carbcloral, carbromal, cloral betaína, clorcliazepóxido, clobenzepam, enciprazina, flesinoxan, flurazepam, hidroxizina, ipsapiraona, lesopitrona, loprazolam, lorazepam, loxapina, mecloqualona, medetomidina, metaqualona, metprilon, metomidato, midazolam, oxazepam, propanolol, tandospirona, trazadona, zolpidem e zopiclona.

26) Estimulantes do apetite tais como, por exemplo, dronabinol.

27) Supressores do apetite tais como, por exemplo, fenfluramina, fentermina e sibutramina; e tratamentos antiobesidade tais como, por exemplo, inibidores da lipase pancreática, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, e agentes anti-anoréticos.

28) Benzodiazepinas tais como, por exemplo, alprazolam, bromazepam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, halazepam, cetazolam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e triazolam.

29) Bisfosfonatos tais como, por exemplo, alendronato sódico, dodronato de sódio, etidronato dissódico, ácido ibandrônico, pamidronato dissódico, isedronato sódico, ácido tiludrônico e ácido zoldrônico.

30) Modificadores de humor tais como, por exemplo, cilostazol e dipiridamol, e fatores sanguíneos.

31) Agentes cardiovasculares tais como, por exemplo, acebutalol, adenosina, amilorida, amiodarona, atenolol, benazeprila, bisoprolol, bumetanida, candesartan, captopril, clonidina, diltiazem, disopiramida, dofetilida, doxazosin, enalaprila, esmolol, ácido etacrínico, flecanida, furosemida, genfibrozil, ibutilida, irbesartan, labetolol, losartan, lovastatin, metolazona, metoprolol, mexiletina, nadolol, nifedipina, pindolol, prazosin, procainamida, propafenona, propranolol, quinaprila, quinidina, ramiprila, sotalol, espironolactona, telmisartan, tocainida, torsemida, triantereno, valsartan e verapamil.

32) Bloqueadores do canal de cálcio tais como, por exemplo, amlodipina, bepridila, diltiazem, felodipina, flunarizina, galopamil, isradipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina e verapamil.

33) Estimulantes do nsistema nervoso central tais como, por exemplo, anfetamina, brucina, cafeína, dexfenfluramina, dextroanfetamina, efedrina, fenfluramina, mazindol, metifenidato, modafmila, pemolina, fentermina e sibutramina.

34) Medicamentos que diminuem colesterol tais como, por exemplo, acipimox, atorvastatina, ciprofibrato, colestipol, colestiramina, bezafibrato, ezetimibe, fenofibrato, fluvastatina, genfibrozil, ispagula, ácido nicotínico, triglicerídeos de ômega 3, pravastatina, rosuvastatina e sinvastatina.

35) Medicamentos para o controle da fibrose cística tais como, por exemplo, Vacinas contra a infecção por Pseudomonas aeruginosa (por exemplo Aerugen^®), alfa 1-antitripsina, amicacina, cefadroxila, denufosol, duramicina, glutationa, manitol, e tobramicina.

36) Agentes de diagnóstico tais como, por exemplo, adenosina e ácido aminoipúrico.

37) Suplementos dietéticos tais como, por exemplo, melatonina e vitaminas que incluem vitamina E.

38) Diuréticos tais como, por exemplo, amilorida, bendroflum.etiazida, bumetanida, clortalidona, ciclopentiazida, furosemida, indapamida, metolazona, espironolactona e torasemida.

39) Agonistas de dopamina tais como, por exemplo, amantadina, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexol e ropinerol.

40) Medicamentos para tratar a disfunção erétil, tais como, por exemplo, apomorfina, diacetato de apomorfina, moxissilite, fentolamina, inibidores de fosfodiesterase tipo 5, tais como sildenafila, tadalafila, vardenafil e ioimbina.

41) Agentes gastrointestinais tais como, por exemplo, atropina, hiosciamina, famotidina, lansoprazol, loperamida, omeprazol e rebeprazol.

42) Hormônio e análogos tais como, por exemplo, cortisona, epinefrina, estradiol, insulina, Ostabolina-C, hormônio da paratireóide e testosterona.

43) Medicamentos hormonais tais como, por exemplo, desmopressina, lanreotida, leuprolida, octreode, pegvisomant, protirelina, salcotonina, somatropina, tetracosactida, tiroxina e vasopressina.

44) Hipoglicêmicos tais como, por exemplo, sulfoniluréias que incluem glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida e gliquidona; biguanidas que incluem metformina; tiazolidinedionas que incluem pioglitazona, rosiglitazona, nateglinida, repaglinida e acarbose.

45) Imunoglobulinas.

46) Imunomodulatores tais como, por exemplo, interferon (por exemplo interferon beta-1a e interferon beta-1b) e glatiramer.

47) Imunossupressivos tais como, por exemplo, azatioprina, ciclosporina, ácido micofenólico, rapamicina, sirolimus e tacrolimus.

48) Estabilizadores de mastóide tais como, por exemplo, cromoglicato, iodoxamida, nedocromila, cetotiofeno, inibidores da triptase e pemirolast.

49) Medicamentos para o tratamento de dores de cabeça de enxaqueca tais como, por exemplo, almotriptano, alperoprida, amitriptilina, amoxapina, atenolol, clonidina, codeína, coproxamol, ciproeptadina, dextropropoxipeno, diidroergotamina, diltiazem, doxepina, ergotamina, eletriptano, fluoxetina, frovatriptano, isometepteno, lidocaína, lisinopril, lisurida, loxapina, metisergida, metoclopramida, metoprolol, nadolol, naratriptano, nortriptilina, oxicodona, paroxetina, pizotifen, pizotilina, proclorperazina propanolol, propoxifeno, protriptilina, rizatriptano, sertralina, sumatriptano, timolol, ácido tolfenâmico, tramadol, verapamila, zolmitriptano, e medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais.

50) Medicamentos para o tratamento de náusea de movimento tais como, por exemplo, difenidramina, prometazina e escopolamina.

51) Agentes mucolíticos tais como N-acetilcisteína, ambroxol, amilorida, dextranos, heparina, heparina dessulfatada, heparina de peso molecular baixo e DNase recombinante humana.

52) Medicamentos para o controle da esclerose múltipla tal como, por exemplo, benciclano, metilprednisolona, mitoxantrona e prednisolona.

53) Relaxantes musculares tais como, por exemplo, baclofen, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfenadrina, quinina e tizanidina.

54) Antagonistas do receptor de NMDA tal como, por exemplo, mementina.

55) Agentes anti-inflamatórios não esteroidais tais como, por exemplo, aceclofenaco, acetaminofeno, alrninoprofeno, anfenaco, aminopropilon, amixetrina, aspirina, benoxaprofeno, bromfenaco, bufexamac, carprofeno, celecoxib, colina, cinchofeno, cinmetacina, clometacina, clopriac, diclofenaco, diclofenaco sódico, diflunisal, etenzamida, etodolac, etoricoxib, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, loxoprofeno, mazipredona, meclofenamato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxen, nimesulida, parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, rofecoxib, salicilato, sulindac, ácido tiaprofênico, tolfenamato, tolmetina e valdecoxib.

56) Remédios de ácido nucléico tais como, por exemplo, oligonucleotídeos, nucleotídeos isca, nucleotídeos de anti-sentido e outras moléculas de remédio com base em gene.

57) Opiatos e opióides tais como, por exemplo, alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carbifeno, cipramadol, clonitazeno, codeína, fosfato de codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, diamorfina, diidrocodeína, diidromorfina, difenoxilato, dipipanona, fentanila, hidromorfona, L-alfa acetil metadol, levorfanol, lofentanila, loperamida, meperidina, meptazinol, metadona, metopon, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, papaveretum, pentazocina, petidina, fenazocina, folcodeína, remifentanila, sufentanila, tramadol, e combinações destes com um anti-emético.

58) Preparações oftálmicas tais como, por exemplo, betaxolol e cetotiofeno.

59) Preparações contra a osteoporose tais como, por exemplo, alendronato, estradiol, estropitato, raloxifeno e risedronato.

60) Outros analgésicos tais como, por exemplo, apazona, benzpiperilon, benzidamina, cafeína, canabinóides, clonixin, etoeptazina, flupirtina, nefopam, orfenadrina, pentazocina, propacetamol e propoxifeno.

61) Outros agentes antiinflamatórios tais como, por exemplo, Inibidores de célula B, inibidores da p38 MAP cinase e inibidores de TNF.

62) Inibidores da fosfodiesterase tais como, por exemplo, inibidores da fosfodiesterase não específicos que incluem teofilina, teobromina, IBlVIX, pentoxifilina e papaverina; inibidores da fosfodiesterase tipo 3 que incluem bipiridinas tais como miinona, anrinona e olprinona; imidazolonas tais como piroximona e enoximona; imidazolinas tais como imazodan e 5-metil-imazodan; imidazoquinoxalinas; e diidropiridazinonas tais como indolidan e LY181512 (5-(6-oxo-1,4,5,6-tetraidro-piridazin-3-i1)1,3-diidro-indo1-2-ona); compostos de diidroquinolinona tais como cilostamida, cilostazol, e vesnarinona; motapizona; inibidores da fosfodiesterase tipo 4 tais como cilomilast, etazolato, rolipram, oglemilast, roflumilast, ONO 6126, tolafentrina e zardaverina, e que incluem quinazolinodionas tais como nitraquazona e análogos de nitraquazona; deivados de xantina tais como denbufilina e arofilina; tetraidropirimidonas tais como atizoram; e carbamatos de oxima tais como ftlaminast; e inibidores da fosfodiesterase tipo 5 que incluem sildenafila, zaprinast, vardenafila, tadalafila, dipiridamol, e os compostos descritos na WO 01/19802, particularmente (S)-2-(2-hidroximeti 1-1 -pirrolidini 1 )-4-(3-cloro-4-metóxibenzilamino)-5-N-(2-pirimidinilmetil)carbamoilipirimidina, 2-(5,6,7,8tetraidro-1,7-naftiridin-7-i1)-4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)-5-[N-(2morfolinoetil)-carbamoil]pirimidina, e (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4(3-cloro-4-metóxi-benzilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazoli1)carbamoil]pirimidina).

63) Moduladores do canal de potássio tais como, por exemplo, cromacalim, diazóxido, glibenclamida, levcromacalim, minoxidila, nicorandila e pinacidila.

64) Prostaglandinas tais como, por exemplo, alprostadila, dinoprostona, epoprostanol e misoprostol.

65) Agentes respiratórios e agentes para o tratamento de doenças respiratórias que incluem broncodilatadores tais como, por exemplo, os agonistas de f32- bambuterol, bitolterol, broxaterol, carmoterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, levalbuterol, metaproterenol, orciprenalina, picumeterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina e outros; inibidores da óxido nítrico sintase indutível (iNOS); os antimuscarínicos ipratrópio, brometo de ipratrópio, oxitrópio, tiotrópio, glicopirrolato e outros; as xantinas aminofilina, teofilina e outros; antagonistas do receptor de adenosina, citocinas tais como, por exemplo, interleucinas e interferons; antagonistas de citocina e antagonistas de quimiocina que incluem inibidores da síntese de citocina, antagonistas do receptor de endotelina, inibidores de elastase, inibidores de integrina, antagonistas do receptor de leucotrieno, análogos de prostaciclina, e ablukast, efedrina, epinefrina, fenleuton, iloprost, iralukast, isoetarina, isoproterenol, montelucast, ontazolast, pranlucast, pseudoefedrina, sibenadet, tepoxalin, verlucast, zafidukast e zileuton.

66) Sedativos e hipnóticos tais como, por exemplo, alprazolam, butalbital, clordiazepóxido, diazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, temazepam, triazolam, zaleplon, zolpidem, e zopiclona.

67) Agonistas de serotonina tais como, por exemplo, 1-(4bromo-2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano, buespirona, mclorofenilpiperazina, cisaprida, alcalóides de ergot, gepirona, 8-hidróxi-(2N,N-dipropilamino)-tetralina, ipsaperona, dietilamida do ácido lisérgico, 2metil serotonina, mezacoprida, sumatriptano, tiaespirona, trazodona e zacoprida.

68) Antagonistas de serotonina tais como, por exemplo, amitriptilina, azatadina, clorpromazina, clozapina, ciproeptadina, dexfenfluramina, R(+)-a-(2,3-dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofenil)etil]-4piperidina-metanol, dolasetrona, fenclonina, fenfluramina, granisetrona, cetanserina, metisergida, metoclopramida, mianserina, ondansetrona, risperidona, ritanserina, trimetobenzamida e tropisetrona.

69) Medicamentos de esteróide tais como, por exemplo, alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, butixocort, ciclesonida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, fluocinolona, fluometolona, fluticasona, proprionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, mometasona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, prednisolona, rimexolona, rofleponida, triancinolona e triancinolona acetonida.

70) Medicamentos simpatomiméticos tais como, por exemplo, adrenalina, dexanfetamina, dipirefina, dobutamina, dopamina, dopexamina, isoprenalina, noradrenalina, fenilefrina, pseudoefedrina, tramazolina e xilometazolina.

71) Nitratos tais como, por exemplo, trinitrato de glicerila, dinitrato de isosorbida e mononitrato de isso-sorbida.

72) Agentes de pele e membrana mucósica tais como, por exemplo, bergapten, isotretinoína e metoxsalen.

73) Auxiliares na cessação do ato de fumar tais como, por exemplo, bupropion, nicotina e vareniclina.

74) Medicamentos para o tratamento da síndrome de Tourette tais como, por exemplo, pimozida.

75) Medicamentos para o tratamento de infecções do trato urinário tais como, por exemplo, darifenicina, oxibutinin, brometo de propantelina e tolteridina.

76) Vacinas.

77) Medicamentos para tratar vertigem tais como, por exemplo, betahistina e meclizina.

78) Proteínas terapêuticas e peptídeos tais como insulina acilada, glucagon, peptídeos equivalentes a glucagon, exendinas, insulina, análogos de insulina, insulina aspart, insulina detemir, insulina glargina, insulina glulisina, insulina lispro, insulina zinco, isofano insulinas, insulinas neutras, regulares e insolúveis, e protamina zinco insulina.

79) Agentes anticâncer tais como, por exemplo, antraciclinas, doxorrubicina, idarrubicina, epirrubicina, metotrexato, taxanos, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, alcalóides vinca, vincristina e 5-fluorouracila.

80) Sais ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos precedentes.

Deve ser observado que os medicamentos listados acima sob uma indicação ou classe particulares também podem encontrar utilidade em outras indicações. Uma pluralidade de agentes ativos pode ser utilizada na prática da presente invenção. Um inalador de acordo com a invenção também pode ser usado para liberar combinações de dois ou mais agentes ativos ou medicamentos diferentes. Combinações específicas de dois medicamentos que podem ser mencionadas incluem combinações de esteróides e agonistas de β₂. Os exemplos de tais combinações são beclometasona e formoterol; beclometasona e salmeterol; fluticasona e formoterol; fluticasona e salmeterol; budesonida e formoterol; budesonida e salmeterol; flunisolida e formoterol; flunisolida e salmeterol; ciclesonida e formoterol; ciclesonida e salmeterol; mometasona e formoterol; e mometasona e salmeterol. Especificamente, os inaladores de acordo com a invenção também podem ser usados para liberar combinações de três agentes ativos ou medicamentos diferentes.

Estará claro a uma pessoa de habilidade na técnica que, onde apropriado, os agentes ativos ou medicamentos podem ser ligados a uma molécula ou moléculas carregadoras e/ou usadas na forma de prómedicamentos, sais, como ésteres, ou como solvatos para otimizar a atividade e/ou estabilidade do agente ativo ou medicamento.

Agentes anticolinérgicos são aludidos acima (ver N² 15).

Também é considerado que a composição farmacêutica pode compreender um ou mais, preferivelmente um, anticolinérgico 1, opcionalmente em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

O anticolinérgico 1 pode ser selecionado do grupo que consiste de

a) sais de tiotrópio la,

b) compostos da fórmula lc

R

R lc em que

A denota um grupo de ligação dupla selecionado entre \ /

C-C HL HL

-C

H and

X denota um ânion com uma carga negativa única, preferivelmente um ânion selecionado do grupo que consiste de fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato e ptoluenossulfonato,

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes denotam um grupo selecionado entre metila, etila, n-propila e iso-propila, que opcionalmente pode ser substituído por hidróxi ou flúor, preferivelmente metila não substituído;

R³, R⁴, R⁵ e R⁶, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, hidróxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF₃ ou NO2;

R⁷ denota hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, -CH2-F, CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF₃, -CH₂OMe, - CH₂-CH₂-OMe, -CH₂-OEt, -CH₂-CH₂-OEt, -O-COMe, -O-COEt, -QCOCF₃, -QCOCF₃, flúor, cloro ou bromo;

c) compostos da fórmula ld

Rí + ^R N

,11 ld em que

A, X, R¹ e R² podem ter os significados como mencionados mais acima e em que R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹², que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, metila, etila, metilóxi, etilóxi, hidróxi, flúor, cloro, bromo, CN, CF₃ ou NO₂, com a condição de que pelo menos um dos grupos R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² não é hidrogênio,

d) compostos da fórmula le

em que A e X podem ter os significados como mencionados mais acima, e em que R¹⁵ denota hidrogênio, hidróxi, metila, etila, -CF₃, CHF₂ ou flúor;

R¹’ e R²’ que podem ser idênticos ou diferentes denotam alquila C1-C5 que opcionalmente pode ser substituído por cicloalquila C3-C6-, hidróxi ou halógeno, ou

R¹’ e R2’ juntos denotam uma ponte de alquileno C3-C5;

R¹³, R¹⁴, R¹³’ e R¹⁴’ que podem ser idênticos ou diferentes denotam hidrogênio, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, hidróxi, -CF₃, -CHF₂, CN, NO₂ ou halógeno,

e) compostos da fórmula lf

em que X pode ter os significados como mencionados mais acima, e em que

D e B que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, denotam -O, -S, -NH, -CH2, -CH=CH, ou -N(alquila C1-C4)-;

R¹⁶ denota hidrogênio, hidróxi, -alquila C1-C4, -alquilóxi CiC4,

-alquileno Ci-C4-Halógeno, -O-alquileno Ci-C4-halógeno, alquileno C1-C4-OH, -CF3, CHF2, -alquileno Ci-C4-alquilóxi C1-C4, -OCoalquila C1-C4, -O-CO-alquileno C1-C4 halógeno, -alquileno C1-C4cicloalquila C3-C6, -O-COCF3 ou halógeno;

R¹” e R²” que podem ser idênticos ou diferentes, denotam alquila C1-C5-, que opcionalmente pode ser substituído por -cicloalquila C3Có, hidróxi ou halógeno, ou

R¹” e R²” juntos denotam uma ponte de -alquileno C3-C5;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁷’ e R¹⁸’, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 ou halógeno;

R^x e R^x’ que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, alquila C1-C4, alquilóxi C1-C4, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 ou halógeno ou

R^x e R^x’ juntos denotam uma ligação única ou um grupo de ligação em ponte selecionado entre as pontes -O, -S, -NH, -CH2, -CH2-CH2-, N(alquila C1-C4), -CH(alquila C1-C4)- e -C(alquila Ci-C4)2, e

f) compostos da fórmula lg

Ifi em que X pode ter os significados como mencionados mais acima, e em que A’ denota um grupo de ligação dupla selecionado entre

W e W

Η H _HqH '

R¹⁹ denota hidróxi, metila, hidroximetila, etila, -CF3, CHF2 ou flúor;

R¹’” e R²’” que podem ser idênticos ou diferentes denotam alquila C1-C5 que opcionalmente podem ser substituídos por cicloalquila C3Có, hidróxi ou halógeno, ou

R¹’” e R²’” juntos denotam uma ponte de -alquileno C3-C5;

R²⁰, R²¹, R²⁰’ e R²¹’ que podem ser idênticos ou diferentes denotam hidrogênio, -alquila C1-C4, -alquilóxi C1-C4, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2 ou halógeno.

Os compostos da fórmula lc são conhecidos na técnica (WO

02/32899).

Em uma forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula lc, em que

X denota brometo;

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes denotam um grupo selecionado de metila e etila, preferivelmente metila;

R³, R⁴, R⁵ e R⁶, que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, metila, metilóxi, cloro ou flúor;

R⁷ denota hidrogênio, metila ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De importância particular são os compostos da fórmula geral lc, em que A denota um grupo de ligação dupla selecionado entre \ /

C=C Η H

Os compostos da fórmula lc, opcionalmente podem ser administrados na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos destes.

De importância particular dentro de um método de acordo com a invenção são os seguintes compostos da fórmula lc:

metobrometo de éster do ácido 2,2-difenilpropiônico de tropenol, metobrometo de éster do ácido 2,2-difenilpropiônico de escopina, metobrometo de éster do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético de escopina e metobrometo de éster do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético de tropenol.

Os compostos da fórmula ld são conhecidos na técnica (WO

02/32898).

Em uma forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula 1 d, em que

A denota um grupo de ligação dupla selecionado entre \ /

C=C Η H

X denota brometo;

R¹ e R² que podem ser idênticos ou diferentes denotam metila ou etila, preferivelmente metila;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹², que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, flúor, cloro ou bromo, preferivelmente flúor com a condição de que pelo menos um dos grupos R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ e R¹² não é hidrogênio, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De importância particular dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos da fórmula 1d:

metobrometo de éster do ácido 3,3’,4,4’-tetrafluorobenzílico de tropenol, metobrometo de éster do ácido 3,3’,4,4’-tetrafluorobenzílico de escopina,

	metobrometo	de	éster	do	ácido	4,4’-difluorobenzílico	de
escopina,	metobrometo	de	éster	do	ácido	4,4’-difluorobenzílico	de
tropenol,	metobrometo	de	éster	do	ácido	3,3' -difluorobenzílico	de
escopina, e	metobrometo	de	éster	do	ácido	3,3' -difluorobenzílico	de

tropenol.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos da fórmula 1d opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos destes.

Os compostos da fórmula 1e são conhecidos na técnica (WO

03/064419).

Em uma forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula 1e, em que

A denota um grupo de ligação dupla selecionado entre

\ / c=c Η Η

X denota um ânion selecionado entre cloreto, brometo e metanossulfonato, preferivelmente brometo;

R¹⁵ denota hidróxi, metila ou flúor, preferivelmente metila ou hidróxi;

R¹’ e R²’ que podem ser idênticos ou diferentes representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R¹³, R¹⁴, R¹³’ e R¹⁴’ que podem ser idênticos ou diferentes representam hidrogênio, -CF3, -CHF2 ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula le, em que

A denota um grupo de ligação dupla selecionado entre \ /

C=C Η H

X denota brometo;

R¹⁵ denota hidróxi ou metila, preferivelmente metila;

R¹’ e R²’ que podem ser idênticos ou diferentes representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R¹³, R¹⁴, R¹³’ e R¹⁴’ que podem ser idênticos ou diferentes representam hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De importância particular dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos da fórmula le:

Metobrometo do 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de tropenol; Metobrometo do 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de tropenol; Metobrometo do 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxilato de escopina; Metobrometo do 9-fluoro-fluoreno-9-carboxilato de escopina;

Metobrometo do 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de tropenol;

Metobrometo do 9-metil-fluoreno-9-carboxilato de escopina.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos da fórmula 1e opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos destes.

Os compostos da fórmula 1f são conhecidos na técnica (WO

03/064418).

Em uma outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula 1f em que

X^- denota cloreto, brometo, ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

D e B que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, denotam -O, -S, -NH ou -CH=CH-;

R¹⁶ denota hidrogênio, hidróxi, -alquila C1-C4, -alquilóxi C1C4, -CF3, -CHF2, flúor, cloro ou bromo;

R¹” e R²” que podem ser idênticos ou diferentes, denotam alquila C1-C4, que opcionalmente podem ser substituídos por hidróxi, flúor, cloro ou bromo, ou

R¹” e R²” juntos denotam uma ponte de -alquileno C3-C4;

R17, R18, R¹⁷' e R¹⁸', que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -alquila C1-C4, -alquilóxi C1-C4, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2, flúor, cloro ou bromo;

R^x e R^x' que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -alquila C1-C4, -alquilóxi C1-C4, hidróxi, -CF3, -CHF2, CN, NO2, flúor, cloro ou bromo ou

R^x e R^x' juntos denotam um ligação única ou um grupo de ligação em ponte selecionado entre as pontes -O, -S, -NH- e -CH2-, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula 1f, em que

X^- denota cloreto, brometo, ou metanossulfonato, preferivelmente brometo;

D e B que podem ser idênticos ou diferentes, preferivelmente idênticos, denotam -S ou -CH=CH-;

R¹⁶ denota hidrogênio, hidróxi ou metila;

R¹” e R²” que podem ser idênticos ou diferentes, denotam metila ou etila;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁷' e R¹⁸', que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -CF3 ou flúor, preferivelmente hidrogênio;

R^x e R^x' que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio, -CF3 ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou

R^x e R^x' juntos denotam um ligação única ou o grupo de ligação em ponte -O-, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula 1f em que

X^- denota brometo;

D e B denotam -CH=CH-;

R¹⁶ denota hidrogênio, hidróxi ou metila;

R¹” e R²” denotam metila;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁷' e R¹⁸'’ que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou flúor, preferivelmente hidrogênio;

R^x e R^x' que podem ser idênticos ou diferentes, denotam hidrogênio ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou

R^x e R^x' juntos denotam um ligação única ou o grupo de ligação em ponte -O-, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De importância particular dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos da fórmula lf:

Metobrometo do benzilato de ciclopropiltropina;

Metobrometo do 2,2-difenilpropionato de ciclopropiltropina;

Metobrometo	de	9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
Metobrometo	do	9-metil-fluoreno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
Metobrometo	do	9-metil-xanteno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
Metobrometo	do	9-hidroxifluoreno-9-carboxilato	de
ciclopropiltropina;
Metobrometo	do	metil 4,4’-difluorobenzilato	de

ciclopropiltropina.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos da fórmula lf opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos destes.

Os compostos da fórmula lg são conhecidos na técnica (WO

03/064417).

Em uma outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração dos compostos da fórmula lg em que

A’ denota um grupo de ligação dupla selecionado entre \ /

C=C Η H

X denota cloreto, brometo ou metanossulfonato, preferivelmente brometo; R¹⁹ denota hidróxi ou metila;

R¹’” e R²’” que podem ser idênticos ou diferentes representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R²⁰, R²¹, R²⁰’ e R²¹’ que podem ser idênticos ou diferentes representam hidrogênio, -CF3, -CHF2 ou flúor, preferivelmente hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra forma de realização preferida da invenção o método compreende a administração de compostos da fórmula lg em que

A’ denota um grupo de ligação dupla selecionado entre \ /

C=C Η H

X denota brometo;

R¹⁹ denota hidróxi ou metila, preferivelmente metila;

R¹’” e R²’” que podem ser idênticos ou diferentes representam metila ou etila, preferivelmente metila;

R³, R⁴, R³’ e R⁴’ que podem ser idênticos ou diferentes representam hidrogênio ou flúor, opcionalmente juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável.

De importância particular dentro do método de acordo com a invenção são os seguintes compostos da fórmula lg:

Metobrometo do 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de tropenol;

Metobrometo do 9-hidróxi-xanteno-9-carboxilato de escopina;

Metobrometo do 9-metil-xanteno-9-carboxilato de tropenol;

Metobrometo do 9-metil-xanteno-9-carboxilato de escopina;

Metobrometo de 9-etil-xanteno-9-carboxilato de tropenol;

Metobrometo do 9-difluorometil-xanteno-9-carboxilato de tropenol;

Metobrometo do 9-hidroximetil-xanteno-9-carboxilato de escopina.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter os compostos da fórmula lg opcionalmente na forma dos isômeros ópticos individuais, misturas dos enantiômeros individuais ou racematos destes.

Os grupos alquila usados, a menos que de outro modo estabelecido, são grupos alquila ramificados e não ramificados tendo de 1 a 5 átomos de carbono. Os exemplos incluem: metila, etila, propila ou butila. Os grupos metila, etila, propila ou butila opcionalmente também podem ser aludidos pelas abreviações Me, Et, Prop ou Bu. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propila e butila também incluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Assim, por exemplo, propila inclui n-propila e iso-propila, butila inclui iso-butila, sec-butila e terc-butila, etc.

Os grupos cicloalquila usados, a menos que de outro modo estabelecido, são grupos alicíclicos com 3 a 6 átomos de carbono. Estes são os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila. De acordo com a invenção ciclopropila é de importância particular dentro do escopo da presente invenção.

Os grupos alquileno usados, a menos que de outro modo estabelecido, são pontes de alquila de ligação dupla ramificadas e não ramificadas com 1 a 5 átomos de carbono. Os exemplos incluem: metileno, etileno, propileno ou butileno.

Os grupos alquileno-halógeno usados, a menos que de outro modo estabelecido, são pontes de alquila de ligação dupla ramificadas ou não ramificadas com 1 a 4 átomos de carbono que podem ser mono-, di- ou trisubstituídos, preferivelmente di-substituídos, por um halógeno. Consequentemente, a menos que de outro modo estabelecido, o termo grupos alquileno-OH denota pontes de alquila de ligação dupla ramificadas e não ramificadas com 1 a 4 átomos de carbono que podem ser mono-, di- ou trisubstituídas, preferivelmente mono-substituídas, por um hidróxi.

Os grupos alquilóxi usados, a menos que de outro modo estabelecido, são grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 5 átomos de carbono que são ligados por intermédio de um átomo de oxigênio. Os seguintes podem ser mencionados, por exemplo: metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi. Os grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi opcionalmente também podem ser aludidos pelas abreviações MeO, EtO, PropO ou BuO. A menos que de outro modo estabelecido, as definições propilóxi e butilóxi também incluem todas as formas isoméricas possíveis dos grupos em questão. Assim, por exemplo, propilóxi inclui n-propilóxi e isopropilóxi, butilóxi inclui iso-butilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi, etc. A palavra alcóxi possivelmente também pode ser usada dentro do escopo da presente invenção ao invés da palavra alquilóxi. Os grupos metilóxi, etilóxi, propilóxi ou butilóxi opcionalmente também podem ser aludidos como metóxi, etóxi, propóxi ou butóxi.

Os grupos alquileno-alquilóxi usados, a menos que de outro modo estabelecido, são pontes de alquila de ligação dupla ramificados ou não ramificados com 1 a 5 átomos de carbono que podem ser mono-, di- ou trisubstituídos, preferivelmente mono-substituídos, por um grupo alquilóxi.

Os grupos -O-CO-alquila usados, a menos que de outro modo estabelecido, são grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono que são ligados por intermédio de um grupo éster. Os grupos alquila são ligados diretamente ao carbono da carbonila do grupo éster. O termo grupo -O-COalquila-halógeno deve ser entendido analogamente. O grupo -O-CO-CF3 denota trifluoroacetato.

Dentro do escopo da presente invenção halógeno denota flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que de outro modo estabelecido, flúor e bromo são os halógenos preferidos. O grupo CO denota um grupo carbonila.

O dispositivo de inalação de acordo com a invenção compreende os compostos da fórmula 1 preferivelmente em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma mistura em pó. Os seguintes excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados para preparar estas misturas de pó inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo lactose, sacarose, maltose, trealose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo dextrano), poliálcoois (por exemplo sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes entre si. Preferivelmente, mono- ou di-sacarídeos são usados, embora o uso de lactose ou glicose seja preferido, particularmente, mas não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Para os propósitos da invenção, lactose e trealose são os excipientes particularmente preferidos, embora lactose, preferivelmente na forma de seu mono-hidrato seja mais particularmente preferido.

Os compostos da fórmula 1 podem ser usados na forma de seus racematos, enantiômeros ou misturas destes. A separação de enantiômeros dos racematos pode ser realizada usando métodos conhecidos na técnica (por exemplo pela cromatografia nas fases quirais, etc.).

Opcionalmente, o dispositivo de inalação de acordo com a invenção contém plural de doses de um medicamento na forma de pó que contém, além de um composto da fórmula 1, um outro ingrediente ativo.

Preferivelmente o ingrediente ativo adicional é um agonista 2 beta2 que é selecionado do grupo que consiste de albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmeterol, salmefamol, soterenot, sulfonterol, tiaramida, terbutalina, tolubuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3-(4-{6-[2Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxilbutil)benzenossulfonoamida, 5-[2-(5,6- Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{ [2-{3-(2feniletóxi)propil] sulfonil} etil] amino} etil] -2(3 H)-benzotiazolona, 1 - (2-fluoro49

4-hidroxifenil)-2- [4- (1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il] -2- [3-(4N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2propilamino]etanol, 1-[2H5-hidróxi-3-0X0-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4- metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-tercbutilamino)etanol e 1 -(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tercbutilamino)etanol, opcionalmente na forma dos racematos, os enantiômeros, os diastereômeros e opcionalmente os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e os hidratos destes.

De acordo com a presente invenção os agonistas 2 beta2 mais preferidos são selecionados do grupo que consiste de bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]hexilóxi}-butil)-benzenossulfonoamida, 5-[2-(5,6- Dietil-indan-2-ilamino)-1hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2feniletóxi)propil] sulfonil} etil] amino} etil] -2(3 H)-benzotiazolona, 1 - (2-fluoro4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[3-(4metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2butilamino]etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il] -2- [3-(4N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2propilamino]etanol, 1 - [2H-5 -hidróxi-3-0X0-4H-1,4-benzoxazin-8-il] -2-[3-(4n-butiloxifenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H50

1.4- benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2butilamino}etanol, 5-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4benzoxazin-3-(4H)-ona, l-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-tercbutilamino)etanol e 1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(tercbutilamino)-etanol, opcionalmente na forma dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e opcionalmente dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e dos hidratos destes.

Mais preferivelmente, os betamiméticos 2 usados como dentro das composições de acordo com a invenção são selecionados entre fenoterol, formoterol, salmeterol, 3-(4- {6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)etilamino]hexilóxi}-butil)-benzenossulfonoamida, 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 1-[3-(4-metoxibenzilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,

- [2H-5-hidróxi-3 -oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2- [3- (4-N,N dimetilaminofenil)-2-metil-2-propil-amino]etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H1.4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2metil-2-propilamino]-etanol, 1-[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, opcionalmente na forma dos racematos, dos enantiômeros, dos diasteriômeros e opcionalmente dos sais de adição de ácido destes farmacologicamente aceitáveis, e dos hidratos destes. Dos betamiméticos mencionado acima os compostos formoterol, salmeterol, 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3hidroximetilfenil)-etilamino]-hexiloxil-butil)-benzenossulfonoamida, e 5-[2(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona são particularmente preferidos, opcionalmente na forma dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e opcionalmente dos sais de adição de ácido destes farmacologicamente aceitáveis, e dos hidratos destes. Dos betamiméticos mencionados acima os compostos formoterol e salmeterol são particularmente preferidos, opcionalmente na forma dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereômeros e opcionalmente dos sais de adição de ácido destes farmacologicamente aceitáveis, e dos hidratos destes.

Os exemplos de sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos betamiméticos 2 de acordo com a invenção são os sais farmaceuticamente aceitáveis que são selecionados entre os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido 1-hidróxi-2-naftaleno-carboxílico, ácido 4-fenilcinâmico, ácido 5-(2,4-difluorofenil)salicílico ou ácido maléico. Se desejado, as misturas dos ácidos mencionado acima também podem ser usadas para preparar os sais 2.

De acordo com a invenção, os sais dos betamiméticos 2 selecionados entre o cloridreto, bromidreto, sulfato, fosfato, fumarato, metanossulfonato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4-difluorofenil)salicilato, maleato e xinafoato são preferidos. Particularmente preferidos são os sais de 2 no caso de salmeterol selecionado entre o cloridreto, sulfato, 4-fenilcinamato, 5-(2,4difluorofenil)salicilato e xinafoato, dos quais o 4-fenilcinamato, 5-(2,4difluorofenil)salicilato e especialmente xinafoato são particularmente importantes. Particularmente preferidos são os sais de 2 no caso de formoterol selecionado do cloridreto, sulfato e fumarato, dos quais o cloridreto e fumarato são particularmente preferidos, tais como fumarato de formoterol.

Os sais de salmeterol, formoterol, 3-(4-{6-[2-Hidróxi-2-(4hidróxi-3 -hidroximetilfenil)-etilamino]-hexilóxi} -butil)-benzenosulfonoamida, e 5-[2-(5,6-Dietilindan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi1H-quinolin-2-ona, são preferivelmente usados como os betamiméticos 2 de acordo com a invenção. De importância particular são os sais de salmeterol e formoterol. Qualquer referência ao termo betamiméticos 2 também inclui uma referência aos enantiômeros relevantes ou misturas destes. Nas composições farmacêuticas de acordo com a invenção, os compostos 2 podem estar presentes na forma de seus racematos, enantiômeros ou misturas destes. A separação dos enantiômeros dos racematos pode ser realizada usando métodos conhecidos na técnica (por exemplo pela cromatografia em fases quirais, etc.) Se os compostos 2 são usados na forma de seus enantiômeros, é particularmente preferível usar os enantiômeros na configuração R no grupo C-OH.

Opcionalmente, o dispositivo de inalação de acordo com a invenção contém plural de doses de um medicamento na forma de pó que contém além de um composto da fórmula 1 um esteróide 3 como um outro ingrediente ativo.

Em tais combinações de medicamento o esteróide 3 é preferivelmente selecionado entre prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, RPR-106541, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, (S)-fluorometil 6a,9a-difluoro-17a-[(2furanilcarbonil)óxi]-11 [beta]-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno17 β-carbotionato, (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9a-difluoro-11 β hidróxi-16a-metil-3-oxo-17 α-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17 β carbotionato, e etiprednol-dicloroacetato (BNP-166), opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas o esteróide 3 é selecionado do grupo que compreende flunisolida, beclometasona, triancinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, ST-126, dexametasona, 6a,9a-difluoro-11a-[(2furanilcarbonil)óxi] -11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β carbotionato de (S)-fluorometila, (S)-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il)6a,9adifluoro-11 β-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17 α-propionilóxi-androsta-1,4-dieno53

17e-carbotionato, e etiprednol-dicloroacetato, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Em combinações de medicamento particularmente preferidas o esteróide 3 é selecionado do grupo que compreende budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, 6a,9a-difluoro-11a- [(2-furanilcarbonil)óxi]-11phidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17 β-carbotionato de (S)fluorometila, e etiprednol-dicloroacetato, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros destes e opcionalmente na forma dos sais e derivados destes, dos solvatos e/ou hidratos destes.

Qualquer referência aos esteróides 3 inclui uma referência a qualquer um dos sais ou derivados, hidratos ou solvatos destes que possam existir. Os exemplos de sais e derivados possíveis dos esteróides 3 podem ser: sais de metal alcalino, tais como por exemplo sais de sódio e potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, diidrogeno fosfatos, palmitatos, pivalatos ou furcatos.

Opcionalmente, o dispositivo de inalação de acordo com a invenção contém plural de doses de um medicamento na forma de pó que contém além de um composto da fórmula 1 adicionalmente tanto, um dos betamiméticos 2 mencionados mais acima quanto um dos esteróides 3 mencionados mais acima.

De acordo com um aspecto, é fornecido um dispositivo de inalação de acordo com a invenção, em que cada bolha contém uma composição farmacêutica na forma de pó em que a composição farmacêutica compreende um ou mais, preferivelmente um, dos compostos da fórmula 1.

Dentro do escopo dos pós inaláveis de acordo com a invenção os excipientes têm um tamanho de partícula médio máximo de até 250 pm, preferivelmente entre 10 e 150 pm, o mais preferivelmente entre 15 e 80 pm. Pode algumas vezes ser apropriado adicionar frações de excipiente mais finas com um tamanho de partícula médio de 1 a 9 pm aos excipientes mencionados acima. Estes excipientes mais finos são também selecionados do grupo de excipientes possíveis listados mais acima. Finalmente, de modo a preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção, a substância ativa micronisada 1, e opcionalmente 2 e/ou 3, preferivelmente com um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, mais preferivelmente de 1 a 6 pm, é adicionada à mistura de excipientes. Os processos para produzir os pós inaláveis de acordo com a invenção pela trituração e micronização e finalmente mistura dos ingredientes juntos são conhecidos da técnica anterior.

Para os métodos de preparar as composições farmacêuticas na forma de pó referência pode ser feita à divulgação da WO 02/30390, WO 03/017970, ou WO 03/017979 por exemplo. A divulgação da WO 02/30390, WO 03/017970, e WO 03/017979 é por meio deste incorporada por referência no presente pedido de patente na sua totalidade.

Como um exemplo, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser obtidas pelo método descrito abaixo.

Primeiro, o excipiente e a substância ativa são colocados em um recipiente de mistura adequado. A substância ativa usada tem um tamanho de partícula médio de 0,5 a 10 pm, preferivelmente de 1 a 6 pm, o mais preferivelmente de 2 a 5 pm. O excipiente e a substância ativa são preferivelmente adicionados usando uma peneira ou uma peneira de granulação com um tamanho de malha de 0,1 a 2 mm, preferivelmente de 0,3 a 1 mm, o mais preferivelmente de 0,3 a 0,6 mm. Preferivelmente, o excipiente é colocado primeiro e depois a substância ativa é adicionada ao recipiente misturador. Durante este processo de mistura os dois componentes são preferivelmente adicionados em lotes. É particularmente preferido peneirar os dois componentes em camadas alternadas. A mistura do excipiente com a substância ativa pode ocorrer enquanto os dois componentes estão ainda sendo adicionados. Preferivelmente, entretanto, a mistura é feita apenas uma vez que os dois componentes tenham sido peneirados em camada por camada.

Se depois de ser quimicamente preparada a substância ativa usada no processo descrito acima já não é obtenível em uma forma cristalina com o tamanho de partículas mencionado mais no princípio, a mesma pode ser triturada nos tamanhos de partícula que estejam de acordo com os parâmetros mencionados acima (chamado de micronização).

Muitas modificações e variações da invenção que caem dentro dos termos das seguintes reivindicações estarão evidentes a aqueles habilitados na técnica e a descrição precedente deve ser considerada apenas como uma descrição das formas de realização preferidas da invenção.

Muitas modificações e variações da invenção que caem dentro dos termos das seguintes reivindicações estarão evidentes a aqueles habilitados na técnica e a descrição precedente deve ser considerada apenas como uma descrição das formas de realização preferidas da invenção.

Será avaliado que o dispositivo de inalação da presente invenção pode ser usado em conjunção com um elemento enrolado em espiral e/ou uma parede fixa ou flexível que separa uma câmara contendo bolhas não usadas de uma câmara que recebe as bolhas usadas. Tais modificações são conhecidas dos pedidos de patente europeus mais antigos do próprio Requerente n^o 07111998.6 e 07111996.0.

Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Inalador compreendendo um alojamento (12) para receber uma tira tendo uma pluralidade de bolhas, cada bolha tendo uma cobertura violável e contendo uma dose de medicamento para a inalação por um

   5 usuário, uma roda de indexação (15) montada no alojamento (12) rotacionável para acionar uma tira para mover sequencialmente bolhas em alinhamento com um membro de perfuração de bolha, um elemento de controle (14) pivotalmente montado no alojamento (12) e um mecanismo acionador incluindo um membro de ligação de acionamento (17) para seletivamente

   10 ligar o elemento de controle (14) à roda de indexação (15) de modo que, quando ligado, a roda de indexação (15) gira em resposta à rotação do elemento controle (14) para indexar a tira, o membro de ligação de acionamento (17) sendo configurado para ligar o elemento de controle (14) à roda de indexação (15) durante parte da rotação do elemento de controle (14)

   15 por um usuário de modo que a roda de indexação (15) roda junto com o elemento de controle (14), a roda de indexação (15) sendo rotacionalmente montada ao membro de ligação de acionamento (17), caracterizado pelo fato de que o membro de ligação de acionamento (17) compreende um grampo de acionamento da roda de indexação (26), o mecanismo de acionamento

   20 incluindo meios para mover, conforme o elemento de controle (14) e o membro de ligação de acionamento (17) são rotacionados, o grampo de acionamento da roda de indexação (26) para uma posição na qual coopera com a roda de indexação (15) de modo que a roda de indexação (15) gire junto com o elemento de controle (14) e o membro de ligação de acionamento

   25 (17).
2. 2. Inalador de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o elemento de controle (14) gira em relação ao alojamento (12) em torno de um eixo e o mecanismo acionador compreende um membro de ligação de acionamento (17) no alojamento (12) para rotação em torno do

   Petição 870170094800, de 06/12/2017, pág. 8/33 mesmo eixo.
3. 3. Inalador de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o membro de ligação de acionamento (17) inclui uma haste (18) tendo um eixo coaxial com o eixo do elemento de controle (14), a roda

   5 de indexação (15) sendo montada na dita haste (18) para rotação em torno do dito eixo.
4. 4. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o membro de ligação de acionador (17) é formado de um material resiliente e o dito meio para mover o grampo de

   10 acionamento da roda de indexação (26) em uma posição na qual o mesmo coopera com a roda de indexação move o dito grampo de acionamento da roda de indexação (15) contra uma inclinação fornecida pela dita resiliência.
5. 5. Inalador de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o membro de ligação de acionamento (17) compreende um

   15 flange (19) que se estende radialmente de uma extremidade da haste (18) transversalmente a uma extremidade da roda de indexação (15).
6. 6. Inalador de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o flange (19) inclui uma porção de flange flexível (20) que resilientemente curva-se ou flexiona-se em relação à porção remanescente do

   20 flange (19) em torno de um eixo que se estende substancialmente em ângulos retos ao eixo da haste (18).
7. 7. Inalador de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o flange (19) tem uma região interruptora arqueada (21) configurada tal que a porção de flange flexível (20) seja unida apenas à

   25 porção remanescente do flange (19) em cada extremidade.
8. 8. Inalador de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a porção de flange flexível (20) é articulada à porção remanescente do flange (19) em cada extremidade.
9. 9. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações de

   Petição 870170094800, de 06/12/2017, pág. 9/33

   6 a 8, caracterizado pelo fato de que o grampo de acionamento da roda de indexação (26) se ergue de uma superfície da porção de flange flexível (20) em uma direção para a roda de indexação (15).
10. 10. Inalador de acordo com a reivindicação 9, caracterizado

    5 pelo fato de que os meios para mover o grampo de acionamento da roda de indexação (26) em uma posição em que o mesmo coopera com a roda de indexação (15) de modo que a roda de indexação gire junto com o elemento de controle (14) compreende um grampo de deflexão do flange (22) projetando-se da porção de flange flexível (20).

    10
11. 11. Inalador de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que os meios para mover o grampo de acionamento da roda de indexação (26) em uma posição em que o mesmo coopere com a roda de indexação (15) também compreendem uma trilha guia arqueada (27, 28) no alojamento (12), a trilha guia arqueada (27, 28) tendo uma primeira superfície

    15 guia tal que, quando o membro de ligação de acionamento (17) é rotacionado em resposta à rotação do elemento de controle (14) em uma primeira direção, o grampo de deflexão do flange (22) coopera com a primeira superfície guia para defletir a porção de flange flexível (20) na direção da roda de indexação (15) de modo que o grampo de acionamento da roda de indexação (26)

    20 coopere com a roda de indexação (15) para rotacionar a roda de indexação (15) junto com o membro de ligação de acionamento (17).
12. 12. Inalador de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a trilha guia arqueada (27, 28) é configurada tal que o grampo de deflexão do flange (22) caia fora da primeira superfície guia antes

    25 da rotação do elemento de controle (14) ao seu grau máximo, a resiliência da porção de flange flexível (20) fazendo com que o mesmo retorne ao seu estado não defletido original de modo que o grampo de acionamento da roda de indexação (26) não mais coopere com a roda de indexação (15), a roda de indexação (15) agora permanecendo estacionário durante a rotação continuada

    Petição 870170094800, de 06/12/2017, pág. 10/33 do elemento de controle (14) e membro de ligação de acionamento (17) ao seu grau máximo.
13. 13. Inalador de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a trilha guia arqueada (27, 28) compreende

    5 uma segunda superfície guia tal que, quando o grampo de deflexão do flange (22) caiu fora da primeira superfície guia e o membro de ligação de acionamento (17) é rotacionado em resposta à rotação do elemento de controle (14) em uma direção contrária, o grampo de deflexão do flange (22) coopera com a dita segunda superfície guia de modo que a porção de flange

    10 flexível (20) seja defletida na direção oposta, para longe da roda de indexação (15).
14. 14. Inalador de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o grampo de deflexão flange (22) compreende uma primeira superfície auxiliar (23) para engrenar a primeira superfície guia da trilha guia
15. 15 arqueada (27, 28), e, uma segunda superfície auxiliar (24) para engrenar a segunda superfície guia da trilha guia arqueada (27, 28).

    15. Inalador de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a primeira e segunda superfícies guias da trilha guia arqueada 27, 28) estendem-se paralelas entre si mas espaçadas uma da outra em uma

    20 direção axial.
16. 16. Inalador de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a primeira e segunda superfícies guias têm regiões de extremidade angulosas (27a, 28a) tais que o grampo de deflexão do flange (22) percorra as regiões de extremidade angulosas (27a, 28a) sobre as

    25 respectivas superfícies guias (27, 28).
17. 17. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a roda de indexação (15) compreende uma pluralidade de palhetas (15a, 15b, 15c, 15d) e o grampo de acionamento da roda de indexação (26) contata uma das palhetas (15a, 15b,

    Petição 870170094800, de 06/12/2017, pág. 11/33

    15c, 15d) quando o grampo de acionamento da roda de indexação (26) é movido em uma posição em que o mesmo coopera com a roda de indexação (15) de modo que a roda de indexação (15) gire junto com o membro de ligação de acionamento (17) e o elemento de controle (14).

    5
18. 18. Inalador de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende um elemento de trava (30, 31, 32) para impedir a rotação da roda de indexação (15) outra que não durante a cooperação do grampo de acionamento da roda de indexação (26) com a roda de indexação (15).

    10
19. 19. Inalador de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o elemento de trava (30, 31, 32) compreende um braço em cantilever (30) montado no alojamento (12) e tendo a sua extremidade livre inclinado contra a roda de indexação (15), a dita extremidade livre do braço em cantilever (30) cooperando com a roda de indexação (15) de modo a

    15 impedir a rotação da roda de indexação (15).
20. 20. Inalador de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a extremidade livre do braço de cantilever (30) é configurada tal que quando o grampo de acionamento da roda de indexação (26) é movida na direção da roda de indexação (15), rotação adicional do elemento de

    20 ligação de acionamento (17) faz com que o grampo de acionamento da roda de indexação (26) para engrenar a extremidade livre do braço em cantilever (30) e defleti-lo para fora do engrenamento de trava com a roda de indexação (15) antes de cooperar com a roda de indexação (15) para rotacionar a roda de indexação (15).
21. 25 21. Inalador de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o grampo de acionamento da roda de indexação (26) desengrena a extremidade livre do braço em cantilever (30) quando o grampo de acionamento da roda de indexação (26) se separa da roda de indexação (15) de modo que a extremidade livre do braço em cantilever (30) se move de

    Petição 870170094800, de 06/12/2017, pág. 12/33 volta em direção à roda de indexação (15) para travar a roda de indexação (15) em posição.