BRPI0906820A2 - matriz cerÂmica para incorporar fÁrmacos de liberaÇço controlada, comprimido, mÉtodo para obtenÇço da matriz cerÂmica e mÉtodo para produzir um comprimido - Google Patents
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Abstract
MATRIZ CERÂMICA PARA INCORPORAR FÁRMACOS DE LIBERAÇçO CONTROLADA, COMPRIMIDO, MÉTODO PARA OBTENÇçO DA MATRIZ CERÂMICA E MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPRIMIDO. A presente invenção refere-se a um nanosistema cerâmico construído para liberar medicamentos de forma controlada, no tratamento de seres humanos e animais, portadores de uma deficiência orgânica que requeira a aplicação do fármaco. A presente invenção refere-se ainda ao método de preparo do referido nanosistema, na forma de uma matriz cerâmica e ainda, ao método para incorporar um fármaco à referida matriz cerâmica, formando um comprimido.
Description
"MATRIZ CERÂMICA PARA INCORPORAR FÁRMACOS DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, COMPRIMIDO, MÉTODO PARA OBTENÇÃO DA MATRIZ CERÂMICA E MÉTODO PARA PRODUZIR UM COMPRIMIDO". Campo da invenção A presente invenção refere-se a um nanosistema cerâmico construído para liberar medicamentos de forma controlada, no tratamento de seres humanos e animais, portadores de uma deficiência orgânica que requeira a aplicação do fármaco. A presente invenção refere-se ainda ao método de preparo do referido nanosistema, na forma de uma matriz cerâmica e ainda, ao método para incorporar um fármaco à referida matriz cerâmica, formando um comprimido. Antecedentes da invenção
Muitos fármacos, empregados no tratamento de diversas doenças, são distribuídos indiscriminadamente em diversos órgãos e tecidos após sua administração, podendo ser inativados ou causar efeitos indesejáveis que não estão envolvidos no processo patológico. Além disso, como conseqüência desta ampla distribuição, para que a concentração terapêutica requerida em certo órgão ou parte do organismo seja alcançada, torna-se necessária a administração de grandes quantidades do agente terapêutico.
Visando contornar estes inconvenientes, têm sido desenvolvidos novos sistemas carreadores de fármacos para permitir a racionalização da terapia medicamentosa, levando à redução da dose e dos efeitos ' colaterais indesejáveis, assim como a adesão do paciente ao tratamento.
A vetorização de fármacos, baseada na teoria de Paul Ehrlich sobre a capacidade de minúsculas partículas em carrear moléculas ativas aos sítios específicos de ação, tem sido considerada uma das principais linhas da pesquisa biofarmacêutica das últimas décadas, fazendo parte de uma grande área que rapidamente emergiu no Brasil e no mundo, denominada nanotecnologia. É consenso que a utilização de sistemas coloidais nanoestruturados, tais como os lipossomas, nanoemulsões e as nanoparticulas poliméricas, constitui-se uma alternativa que visa alterar a biodistribuição de fármacos após administração por diferentes vias. 0 sistema de liberação vetor- orientado forneceria o fármaco seletivamente para seu sitio de ação, de maneira a oferecer a atividade terapêutica máxima, prevenir a degradação ou inativação durante o trânsito até o sitio alvo e proteger o corpo de reações adversas devido à distribuição inapropriada (BANKER e RHODES, 1996).
Muitas patologias apresentam potencial de tratamento por meio da vetorização de fármacos como, por exemplo, as infecções por parasitas nas células do sistema reticular endotelial, as doenças que afetam o sistema nervoso central e os tumores, entre outros. Especialmente para o câncer, o aumento da permeabilidade vascular do tecido tumoral possibilita o extravasamento de carreadores de fármacos apresentando entre 10 a 700 nanômetros de diâmetro. Este aumento da permeabilidade capilar é decorrente da má formação da neovasculatura dos tecidos tumorais, que apresentam lacunas entre as células endoteliais.
Assim, a aplicação dos sistemas de transporte vetorizado tem potencial para melhorar, por exemplo, a quimioterapia de neoplasias. Seu uso efetivo poderia não somente reduzir a dose do agente quimioterápico para um dado grau de resposta terapêutica, como também melhorar as oportunidades para algumas células que são normalmente resistentes a certos fármacos. Adicionalmente, a aplicação de quimioterapia, via estes sistemas, poderia reduzir a complexidade da manipulação cirúrgica, minimizando a severidade da extensão do câncer e/ou reduzindo o volume residual. Alternativamente, o uso destes sistemas, após diminuição cirúrgica e/ou radiorredução de um tumor, pode aumentar a probabilidade da erradicação efetiva de células cancerosas residuais (GUPTA, 1990) . Uma outra aplicação da referida tecnologia, pode ser observada na publicação internacional WO 2008/069561, a qual refere-se a uma nanocápsula oca de óxido de metal que é capaz de carregar um fármaco adsorvido em sua estrutura.
Essa solução técnica anterior exige a provisão de uma nanocápsula envolvendo o fármaco a ser liberado, em um ambiente orgânico predeterminado, através da parede do envoltório definido pela referida nanocápsula oca. Nesse caso, o fármaco não é incorporado na própria matriz de óxido metálico mas sim encerrado em seu interior. A construção da nanocápsula oca exige procedimentos específicos e complexos, os quais exigem equipamentos sofisticados e conduzem a custos de produção elevados. Além do inconveniente acima, a solução descrita no pedido de patente internacional acima mencionado exige ainda que a nanocápsula de óxido metálico seja envolvida por um revestimento de silica para manter o fármaco contido no interior da nanocápsula até que esta alcance a região do organismo capaz de remover o revestimento de silica e permitir que o fármaco possa ser então controlada e progressivamente liberado através da parede envolvente da nanocápsula contentora do fármaco.
A provisão do revestimento de silica é fundamental para prevenir agregações indesejáveis à parede da nanocápsula, agregações estas que, sem a provisão do revestimento, exigem o uso de dispersões aquosas contendo estabilizadores eletrostáticos, surfactantes, polímeros como estabilizadores estéricos e modeladores poliméricos. Estes aspectos tornam ainda mais onerosos e complexos a utilização de nanocápsulas de óxido metálicos, envolvendo os fármacos a serem liberados. Sumário da invenção
Em função dos inconvenientes acima apontados, a presente invenção tem o objetivo de prover uma matriz nanocerâmica de grande área específica, tendo porosidade controlada, de formação simples e de custo relativamente reduzido e capaz de incorporar, por métodos também simples e de custo reduzido, e de reter, diretamente em sua estrutura, sem necessidade de encapsulamento externo, uma grande quantidade de uma composição farmacêutica a ser controladamente liberada, da estrutura da matriz nanocerâmica, para o organismo humano ou animal a ser tratado.
De acordo com um primeiro aspecto da invenção, a referida matriz cerâmica compreende uma estrutura formada de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina,
apresentando uma área especifica de 250-300 m2/grama. Ainda de acordo com um segundo aspecto da invenção, a referida matriz cerâmica de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina, é utilizada para produzir um comprimido, por meio de sua mistura, em uma quantidade de 50 a 60% do peso total do comprimido com uma composição farmacêutica, geralmente compreendendo um fármaco definido por aciclovir ou atenolol, completando o peso total do comprimido e a ser controladamente liberada em um organismo humano ou animal.
De acordo com um terceiro aspecto da invenção, é provido ainda um método para a obtenção da referida matriz cerâmica, compreendendo a produção de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina por meio das etapas de: - misturar uma solução de nitrato de alumínio ou cloreto de alumínio com uma solução de poli (álcool vinílico), formando uma solução precursora;
gotejar a solução precursora em uma solução de hidróxido de amônio, formando um gel; - envelhecer o gel, filtrá-lo e secá-lo por cerca de 70°C por aproximadamente 24 horas; e
calcinar o gel, a cerca de 500°C para obter uma pseudoboemita/y-alumina apresentando uma área específica de 250-300 m2/grama. A invenção diz respeito ainda a um método para produzir um comprimido, compreendendo, em uma primeira fase, a produção de uma matriz cerâmica de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina, por meio das etapas de: - misturar uma solução aquosa de nitrato de alumínio ou de cloreto de alumínio (14%m) com uma solução de poli (álcool vinílico) (8%m em água), formando uma solução precursora;
gotejar a solução precursora em uma solução de hidróxido de amônio (28%m), formando gel;
envelhecer o gel, filtrá-lo e secá-lo por cerca de 70°C por aproximadamente 24 horas; - calcinar o gel, a cerca de 500°C para obter a matriz cerâmica de pseudoboemita/y-alumina apresentando uma área específica de 250-300 m2/grama; e
em uma segunda fase, misturar à matriz cerâmica de pseudoboemita/y-alumina, em uma quantidade de 50 a 60% do peso total do comprimido, com uma composição farmacêutica em quantidade complementando o peso total do comprimido, e a ser controladamente liberada em um organismo humano ou animal.
Descrição detalhada da invenção Conforme acima descrito, a invenção inclui a provisão de uma matriz cerâmica tendo uma estrutura formada de nanopartículas de pseudoboemita/y-alumina, apresentando uma área específica de 250-300 m2/grama.
Essa grande área especifica da matriz cerâmica de nanopartículas pseudoboemita/y-alumina, permite que referida matriz possa incorporar, em volumes pequenos de material, usualmente definidos em comprimidos a serem ingeridos pelo ser humano ou animal, uma grande quantidade de um ou mais fármacos, geralmente providos como composições farmacêuticas, incorporando uma carga farmaceuticamente aceitável e ainda, pelo menos um elemento regulador de fluxo e um agente lubrificante facilitador da compressão final da mistura matriz cerâmica e composição farmacêutica, para a formação de um comprimido.
Assim, a invenção permite a obtenção de um comprimido compreendendo, uma matriz cerâmica formada de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina, apresentando área especifica de 250-300 m2/g e definindo 50 a 60% do peso total do comprimido; e uma composição farmacêutica, incorporada em referida matriz, em quantidade completando o peso total do comprimido e a ser controladamente liberada em um organismo humano ou animal, por meio do colapso estrutural do comprimido e da progressiva liberação do fármaco em relação as nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina. Na forma preferida de realização da invenção, a composição farmacêutica compreende um fármaco, uma carga farmaceuticamente aceitável, um elemento regulador de fluxo e um agente lubrificante utilizado para a fase de compressão na formação do comprimido. 0 fármaco utilizado na composição farmacêutica é, preferivelmente, definido por qualquer um dos compostos aciclovir e atenolol. Neste caso particular, o fármaco é provido em uma dose de lOOmg.
A carga farmaceuticamente aceitável pode ser definida por amido, presente, no comprimido, em uma quantidade variando de 20% a 30%.
O elemento regulador de fluxo é geralmente definido por dióxido de silício, presente em uma quantidade que varia de 1,5% a 2% em relação ao peso total do comprimido. O agente lubrificante pode ser definido por estearato de magnésio, presente, no comprimido, em uma quantidade que varia de 1,5% a 2%.
Para obtenção de uma matriz cerâmica a ser utilizada na preparação dos comprimidos, é aplicado um método que compreende a produção de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina por meio das etapas de:
- misturar uma solução de nitrato de alumínio ou cloreto de alumínio(14%m) com uma solução de poli(álcol vinílico) (8%m em água), formando uma solução precursora;
- gotejar a solução em uma solução de hidróxido de amônio (18%m) formando um gel;
- envelhecer o gel, filtrá-lo e secá-lo por cerca de 70°C por aproximadamente 2 4 horas; e
- calcinar o gel, a cerca de 500°C para obter uma matriz cerâmica de pseudoboemita/y-alumina apresentando uma área especifica de 250-300 m2/grama. Para a produção de um comprimido, utilizando a matriz cerâmica obtida pelo método acima descrito, essa matriz cerâmica, em uma quantidade de 50 a 60% do peso total do comprimido é misturada com a composição farmacêutica acima definida, a ser controladamente liberada em um organismo humano ou animal. Preparo dos comprimidos:
A seguir serão comentados procedimentos relacionados à produção de comprimidos utilizando o fármaco aciclovir. Foram produzidos lotes de comprimidos de aciclovir adsorvido com a pseudoboemita/y-alumina, para realização de ensaios de dissolução e controle em processo. Outro lote deve ser feito utilizando uma mistura física do fármaco e do material cerâmico, em proporções pré- definidas.
A preparação dos comprimidos é realizada por compressão direta, através de Compressora rotativa, Marca Lemaq - modelo Mini Express L.N.S., de acordo com uma formulação conforme exemplificada abaixo: Aciclovir = q.s.p. formar dose de 100 mg; TVmido = 30% da formulação total do comprimido;
Dióxido de silício coloidal (Aerosil 200) = 2% da formulação total do comprimido;
Estearato de magnésio = 2% da formulação total do comprimido; e
Pseudoboemita/y-alumina = 50 a 60% da formulação total do comprimido. Procedimento:
Misturar os componentes da formulação (matriz cerâmica/composição farmacêutica), exceto o estearato de magnésio, em um misturador em "V" (Marca Lemaq - modelo M "V"), por pelo menos 15 minutos.
Adicionar o estearato de magnésio e misturar por pelo menos 5 minutos. Transferir a mistura para a máquina de conformação por compressão, com o auxilio de uma concha. Comprimir a mistura em punção IOmm. Proceder aos ensaios de controle em processo (massa média, friabilidade e dureza).
De acordo com a invenção, e considerando o estudo de síntese de pseudoboemitas, realizado anteriormente no Laboratório de Caracterização de Materiais da Universidade Presbiteriana Mackenzie (CARRIO, 2007; MUNHOZ JR, 2006), foram sintetizadas pseudoboemitas a partir de dois precursores, A1C13 e Al(N03)3.9H20. As amostras obtidas foram analisadas estruturalmente e usadas como suporte para a produção de sistemas de nanoparticulados contendo moléculas bioativas. A avaliação dos sistemas produzidos como carreadores de fármacos foi realizada através de testes de interação, utilizando, para tanto, as técnicas de espectrometria UV- vis, microscopia eletrônica de varredura, difração de raios-X e espectrofotometria na região do infra-vermelho. 2 0 Preparação das pseudoboemitas
Conforme já anteriormente citado, os reagentes utilizados são solução aquosa de nitrato de alumínio (Al(NO3)3.9H20), solução aquosa de cloreto de alumínio, solução aquosa de hidróxido de amônio (NH40H) (14 %m e 28%m) e solução aquosa de poli (álcool vinílico) (8 %m em água).
A solução de poli (álcool vinílico) foi utilizada para aumentar a viscosidade da solução de nitrato de alumínio ou de cloreto de alumínio. A solução de nitrato de alumínio ou cloreto de alumínio é misturada à solução de poli (álcool vinílico), formando uma solução precursora que é então gotejada na solução de hidróxido de amônio, formando um gel. Após envelhecimento do gel, o mesmo é filtrado em funil de Buchner e seco a 70 0C por 24 horas.
Para obtenção da γ-alumina, a pseudoboemita deve ser calcinada a 500°C. A difração por raios-X é utilizada para avaliar se a γ-alumina foi obtida. Dependendo do resultado, a temperatura de calcinação pode ser alterada. Incorporação dos fármacos a γ-alumina/pseudoboemita A incorporação dos fármacos à matriz cerâmica é realizada pela solubilização dos princípios ativos em solvente apropriado, seguido da adição da pseudoboemita ou γ- alumina. A mistura é mantida sob agitação constante, a uma determinada temperatura, por um dado período de tempo.
Todas as condições experimentais são otimizadas a fim de se buscar a maior interação entre a molécula e o material cerâmico, num menor tempo e numa menor temperatura para o ensaio. Após a incorporação dos princípios ativos, a mistura deve ser centrifugada e o sobrenadante analisado por espectrofotometria UV-vis, a fim de determinar a quantidade de moléculas que interagiram com o material cerâmico.
A dispersão é filtrada e o material resultante é lavado e seco para procedimentos analíticos posteriores. 2 0 Teste de interação
Microscopia eletrônica de varredura, espectrofotometria de UV-vis, difração de raios-X e espectroscopia de infravermelho são as técnicas utilizadas para confirmar a interação das moléculas com os dois tipos de materiais cerâmicos.
Microscopia eletrônica de varredura: determinação direta do processo de interação entre fármaco/y-alumina ou pseudoboemita.
A microscopia eletrônica de varredura (MEV) é uma medida que permite visualmente analisar a distribuição espacial dos particulados e, portanto, auxilia na análise do processo de interação entre fármaco/pseudoboemita ou na interação fármaco/y-alumina, contribuindo com a análise de sua uniformidade de distribuição e homogeneidade dos cristais inorgânicos dos materiais cerâmicos. A MEV fornece informações sobre o diâmetro dos materiais particulados e sobre a reprodutibilidade das condições de síntese, permitindo assim ajustar e aperfeiçoar estes procedimentos.
Espectrometria UV-vis: determinação da adsorção do fármaco à pseudoboemita/y-alumina. A quantificação de ativo que deverá ser adsorvido pelo material cerâmico, pode ser avaliada por meio da espectrofotometria de ultravioleta UV-vis, via curva de calibração de cada uma das substâncias no solvente apropriado para o ensaio de adsorção e no comprimento de onda mais adequado para cada substância.
A otimização das condições do ensaio, pode ser obtida pela análise das condições que mais favorecem a adsorção. Os parâmetros a serem otimizados são: tempo total de ensaio, temperatura e a relação de concentração entre princípio ativo e pseudoboemita ou γ-alumina.
Através da análise por UV-vis pode ser determinada a quantidade de ativo que não foi adsorvido pela matriz, e comparando estes dados com a curva de calibração previamente obtida, pode-se encontrar, indiretamente, a concentração de moléculas bioativas que foram adsorvidas pela matriz cerâmica.
Desta forma, pode-se avaliar, por exemplo, a interação de pseudoboemita/fármaco e, conhecer seu rendimento de adsorção.
Difração de raios-X: determinação do processo de interação entre fármaco e pseudoboemita/y-alumina. Cabe aqui ressaltar que um equipamento de difração de raios-X fornece informações qualitativas e quantitativas importadas sobre a estrutura obtida e as nanointerações fármaco/pseudoboemita ou γ-alumina.
Espectroscopia de absorção na região do infravermelho: determinação do processo de interação entre fármaco e pseudoboemita/γ-alumina
A análise por espectofotometria na região do infravermelho pode fornecer informações sobre o mecanismo de adsorção, comparando os espectros de infravermelho do fármaco adsorvido e do fármaco puro. É possível verificar o deslocamento de absorção de alguns grupamentos de fármacos adsorvidos por influência do material cerâmico (WHITE & HEM, 1983).
Claims (17)
1. Matriz cerâmica para incorporar um fármaco de liberação controlada, caracterizada pelo fato de compreender uma estrutura formada de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina, apresentando uma área especifica de 250-300 m2/grama.
2. Comprimido, caracterizado pelo fato de compreender: uma matriz cerâmica formada de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina, apresentando área especifica de 250-300 mg2/g e definindo 50 a 60% do peso total do comprimido; e uma composição farmacêutica, completando o peso total do comprimido e a ser controladamente liberada em um organismo humano ou animal.
3. Comprimido, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica compreender um fármaco, uma carga farmaceuticamente aceitável, um elemento regulador de fluxo e um agente lubrificante.
4. Comprimido, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o fármaco ser definido por qualquer um dos compostos aciclovir e atenolol.
5. Comprimido, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o fármaco estar presente em uma dose terapêutica de lOOmg.
6. Comprimido, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de a carga farmaceuticamente aceitável ser definida por amido, presente em uma quantidade variando de 20% a 30% em relação ao peso total do comprimido.
7. Comprimido, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o elemento regulador de fluxo ser definido por dióxido de silício, presente em uma quantidade variando de 1,5% a 2% em relação ao peso total do comprimido.
8. Comprimido de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o agente lubrificante ser definido por estearato de magnésio, presente em uma quantidade variando de 1,5% a 2% em relação ao peso total do comprimido.
9. Método para obtenção de uma matriz cerâmica, caracterizado pelo fato de compreender a produção de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina por meio das etapas de: - misturar uma solução de nitrato de alumínio ou cloreto de alumínio com uma solução de poli (álcool vinílico), formando uma solução precursora; gotejar a solução precursora em uma solução de hidróxido de amônio, formando um gel; - envelhecer o gel, filtrá-lo e secá-lo por cerca de 70°C por aproximadamente 24 horas; e calcinar o gel, a cerca de 500°C para obter uma pseudoboemita/y-alumina apresentando uma área específica de 250-300 m2/grama.
10. Método para produzir um comprimido, caracterizado pelo fato de compreender, em uma primeira fase, a produção de uma matriz cerâmica de nanoparticulas de pseudoboemita/y-alumina, por meio das etapas de: - misturar uma solução aquosa de nitrato de alumínio ou de cloreto de alumínio (14%m) com uma solução de poli (álcool vinílico) (8%m em água), formando uma solução precursora; - gotejar a solução precursora em uma solução de hidróxido de amônio (28%m), formando gel; envelhecer o gel, filtrá-lo e secá-lo por cerca de 70°C por aproximadamente 24 horas; - calcinar o gel, a cerca de 500°C para obter uma matriz cerâmica de pseudoboemita/y-alumina apresentando uma área específica de 250-300 m2/grama; e em uma segunda fase, misturar à matriz cerâmica de pseudoboemita/y-alumina, em uma quantidade de 50 a 60% do peso total do comprimido, com uma composição farmacêutica em uma quantidade complementando o peso total do comprimido e a ser controladamente liberada em um organismo humano ou animal; e submeter a mistura matriz cerâmica/composição farmacêutica a uma conformação por compressão suficiente para a formação do comprimido.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de a etapa de misturar a matriz cerâmica à composição farmacêutica compreender misturar a matriz cerâmica de pseudoboemita/y-alumina com o fármaco, a carga farmaceuticamente aceitável e com o elemento regulador de fluxo, durante pelo menos 15 minutos; adicionar o agente lubrificante; e misturar a matriz cerâmica e composição farmacêutica por pelo menos 5 minutos antes de submetê-los à etapa de conformação por compressão.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de a composição farmacêutica compreender um fármaco, uma carga farmaceuticamente aceitável, um elemento regulador de fluxo e um agente lubrificante.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o fármaco ser definido por qualquer um dos compostos aciclovir e atenolol.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o fármaco estar presente em uma dose terapêutica de IOOmg.
15. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de a carga farmaceuticamente aceitável ser definida por amido, presente em uma quantidade variando de 20 a 30% em peso, em relação ao peso total do comprimido.
16. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o elemento regulador de fluxo ser definido por dióxido de silício, presente em uma quantidade variando de 1,5 a 2% em relação à quantidade total em peso do comprimido.
17. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de o agente lubrificante ser definido por estearato de magnésio, presente em uma quantidade variando de 1,5 a 2% em relação à quantidade total em peso do comprimido.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2495 DE 30-10-2018 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |