BRPI0907028B1 - USO DE 17a-ACETÓXI-11ß-[4-N,N-DIMETILAMINO-FENIL)-19-NORPREGNA-4,9-DIENO-3,20-DIONA - Google Patents
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Abstract
métodos para tratamento de fibroides uterinos ou tumores daí derivados, para reduzir ou interromper o sangramento em uma paciente afligida com fibroides uterinos, para prevenir ou tratar a anemia em uma paciente afligida com fibroides uterinos, para reduzir o tamanho dos fibroides uterinos, para reduzir o volume uterino, para prevenir a disseminação de fibroides uterinos para outros órgãos em uma paciente afligida com fibroides uterinos e para o tratamento de leiomioma metastático a invenção refere-se a um método para tratamento de fibroides uterinos, cujo método compreende a administração a uma paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de 17alfa-acetóxi-11beta -[4-n, n-dimetilamino-fenil)-19-norpregna- 4, 9-dieno-3, 20-diona (acetato de ulipristal) ou de qualquer metabolito desse. mais especificamente, o método é útil para reduzir ou interromper o sangramento em uma paciente afligida com fibroides uterinos, e/ou para reduzir o tamanho dos fibroides uterinos.
Description
USO DE 17a-ACETÓXI-1ie-[4-N,N-DIMETILAMINO-FENIL)-19-NORPREGNA
-4,9-DIENO-3,20-DIONA [0001] Esta invenção refere-se a um método para o tratamento de fibroides uterinos, também chamados de leiomiomas, ou tumores decorrentes deles.
[0002] Os leiomiomas são tumores fibroides pélvicos comuns que ocorrem em até 20% das mulheres acima dos 30 anos de idade. Os leiomiomas representam uma das indicações mais frequentes de procedimentos cirúrgicos em mulheres em idade reprodutiva. Estudos mostram que até 77% das mulheres possuem
| fibroides | uterinos micro | ou macroscópicos no | momento | da |
| menopausa | (Cramer et al., | 1990). Os leiomiomas | podem ser | de |
| 1mm a 20cm | em diâmetro. |
[0003] Os leiomiomas são tumores monoclonais responsivos aos hormônios sexuais de células miometriais com abundante matriz de colágeno extracelular. A aparência histológica é semelhante à do miométrio normal rodeado por uma pseudocápsula de miométrio comprimido, embora áreas de fibrose e calcificação (que representa a degeneração) possam estar presentes. Os leiomiomas são quase sempre benignos em mulheres
| premenopáusicas, | mas | podem ser | indistinguíveis | dos |
| leiomiossarcomas, | um | tumor mais | comum em mulheres | |
| posmenopáusicas. |
[0004] Embora esses tumores possam ser assintomáticos, eles frequentemente possuem manifestações clínicas, tais como sangramentos uterinos excessivos, dor ou pressão pélvico crônico, ou dismenorreia, especialmente quando grandes. Aborto
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2/20 e infertilidade são também associados a fibroides (Somigliana et al. , 2007) . Entretanto, é a localização, em vez do tamanho do fibroide que parece estar relacionada a estes dois últimos problemas clínicos. O tratamento dos leiomiomas depende dos sintomas, da localização e do tamanho do tumor, e da idade da mulher. O tratamento expectante é recomendado para mulheres assintomáticas e o tratamento médico de menorragia para aquelas com sangramento excessivo. Como níveis elevados de estradiol causam o crescimento do tumor, outras abordagens incluem a temporização até a menopausa, quando os níveis de esteroides gonadais caem. Em outros estudos, a indução de uma “menopausa médica” com baixos níveis de estradiol e progesterona por agonistas GnRH levou ao rápido encolhimento dos tumores. No entanto, a terapia médica com agonistas GnRH provoca ruborizações quentes e osteoporose (a última quando administrada por mais de seis meses); logo, recomenda-se seu uso por apenas até seis meses. O modulador seletivo do receptor de progesterona mifepristona também reduziu o tamanho do fibroide em uma maneira dose-dependente (Murphy, 1995; ZENG, 1998).
[0005] Como não há terapias médicas seguras e eficazes de longo prazo para leiomiomas, a extirpação cirúrgica por histerectomia ou miomectomia continua a ser a principal opção terapêutica para mulheres sintomáticas e representaram 300 mil histerectomias e 20 mil miomectomias em 1997 nos Estados Unidos (Farquhar, 2002) . Nos Estados Unidos, o custo hospitalar para esses procedimentos foi de mais de dois bilhões de dólares em 1997 (relatório da AHRQ, 2001). Assim, o
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3/20 impacto dessa condição na saúde pública e nos custos dos serviços de saúde é significativo.
[0006] A Escola Americana de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) [American College of Obstetricians and Gynecologists] definiu as condições sob as quais a histerectomia seja uma terapia apropriada [para o tratamento] de leiomioma para mulheres que não desejem manter a fertilidade (Boletim de Prática da ACOG, 1994). Essas condições incluem o sangramento excessivo, desconforto pélvico ou o aumento da frequência urinária, ou o alargamento uterino superior ao tamanho do de 12 semanas de gestação são uma preocupação para a paciente. Miomectomias laparoscópicas ou histeroscópicas podem ser uma alternativa à laparotomia ou à histerectomia dependendo da habilidade do laparoscopista e se os fibroides são submucosais e podem ser acessados pelo histeroscópio (Boletim de Prática da ACOG, 2000). A ablação endometrial para destruir o endométrio mira a fonte do sangramento endometrial e deve ser eficaz quando este é o sintoma primário. Uma série de pequenos estudos com continuidade limitada sugere que a embolização da artéria uterina pode diminuir o fluxo sanguíneo para o útero e reduzir o leiomioma e o tamanho uterino. No entanto, o procedimento pode ser doloroso e causar infecção e sangramento que leve à cirurgia. Por causa dos danos à fonte de sangue uterina e ovariana, isso não é recomendado para mulheres premenopáusicas interessadas em preservar a fertilidade. Resultados de gravidez após esse procedimento não estão bem estudados.
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4/20 [0007] Os clínicos dariam boas-vindas a novos tratamentos para reduzir os sintomas de fibroides, e.g. tanto antes da menopausa quanto antes da cirurgia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0008] A invenção fornece um método para tratamento de fibroides uterinos ou tumores deles derivados, cujo método compreende a administração a uma paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de acetato de ulipristal ou de um metabolito deste.
[0009] Em uma concretização preferida, à paciente é administrado um comprimido compreendendo acetato de ulipristal ou um metabolito deste.
[0010] Surpreendentemente suficiente, os inventores mostraram que uma baixa dose, e.g. uma dose diária de 5 a 15mg, preferencialmente de 10mg, de acetato de ulipristal foi a mais eficaz.
[0011] É, então, proposto que se administre acetato de ulipristal ou um metabolito deste a uma dose diária de 5 a
15mg, preferencialmente de 10mg.
[0012] À paciente deve ser administrada uma dose oral de acetato de ulipristal ou de um metabolito deste durante um período de cerca de 2 a aproximadamente 4 meses, período este que pode ser repetido uma vez ao ano.
[0013] O acetato de ulipristal ou um metabolito deste é particularmente eficiente para reduzir ou parar o sangramento
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5/20 em uma paciente afligida com fibroide uterino, ou para reduzir o tamanho do fibroide uterino.
[0014] O acetato de ulipristal ou um metabolito deste pode ser útil como um contraceptivo durante o tratamento do fibroide uterino ou de tumores decorrentes deste.
[0015] Em uma concretização particular, a paciente é afetada com leiomioma metastático, também chamado de leiomiomatose metastática ou de metastização.
[0016] Um objeto da invenção é um método para tratar leiomiomatose de metastização, cujo método compreende a administração a uma paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de 17a-acetóxi-113-[4-N, N-dimetilaminofenil)-19-norpregna- 4, 9-dieno-3, 20-diona (acetato de ulipristal) ou de um metabolito deste.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0017] Figura 1 é um gráfico que apresenta a mudança relacionada com o tratamento no volume do fibroide após 3 meses de administração de acetato de ulipristal (CDB-2914) . PLC=placebo; T1=10mg CDB-2914; T2=20mg CDB-2914; p=0,01 para T1 ou T2 vs. PLC.
[0018] Figura 2 é um gráfico que apresenta o número médio de sangramentos diários por ciclo e grupo de tratamento, i.e. placebo, 10mg, ou 20mg de acetato de ulipristal (CDB-2914) oralmente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
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6/20 [0019] Acetato de ulipristal, anteriormente conhecido como
CDB-2914, é 17a-acetóxi-11β-[4-N, N-dimetilamino-fenil)-19norpregna- 4, 9-dieno-3, 20-diona, representado pela fórmula
I :
[0020] Ele é um esteroide bem conhecido, mais especificamente uma 19-norprogesterona, que possui atividades antiprogestacional e antiglucocorticoidal. Esse composto, e os métodos para sua preparação, estão descritos nas patentes norte-americanas nos 4.954.490, 5.073.548, e 5.929.262, e nos pedidos internacionais de patente W02004/065405 e W02004/078709. As propriedades desse composto são ainda descritas em Blithe et al. , 2003.
[0021] Os metabolitos de CDB-2914 incluem aqueles descritos em Attardi et al. , 2004, e.g. CDB-2914 monodesmetilado (CDB3877); CDB-2914 didesmetilado (CDB-3963); CDB-2914 17alfahidróxi (CDB-3236); derivado aromático de anel A de CDB-2914 (CDB-4183).
CDB-2914 monodesmetilado
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7/20
CDB-2914 didesmetilado
CDB-2914 17a-hidróxi
derivado aromático de anel A de CDB-2914 [0027] Propõe-se agora usar acetato de ulipristal ou um metabolito deste para tratar fibroides uterinos, mais especialmente para reduzir ou parar sangramentos em uma paciente afligida por fibroides uterinos, reduzindo o tamanho dos fibroides uterinos e/ou reduzindo o volume uterino.
[0028] Mais particularmente, os inventores mostraram em um experimento paralelo, randomizado, placebo-controlado, duplo
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8/20 cego, que o acetato de ulipristal reduz significativamente o volume do fibroide após 3 meses e interrompe o sangramento. O acetato de ulipristal ou um metabolito deste alivia os sintomas de fibroides uterinos, incluindo sangramentos, dor pélvica, pressão.
[0029] O acetato de ulipristal ou um metabolito deste é útil na prevenção ou no tratamento de anemia em pacientes afligidas por fibroides uterinos.
[0030] Ele também é útil na prevenção e no tratamento de leiomiossarcomas e na prevenção à disseminação de fibroides uterinos para outros órgãos.
[0031] Os inventores ainda mostraram que o acetato de ulipristal ou um metabolito deste é eficiente contra lesões pélvicas ou nos pulmões em leiomiomatose de metastização após três meses.
[0032] Mais genericamente, a invenção refere-se a um método para tratar tumores decorrentes de leiomiomas, incluindo tumores benignos ou cancerosos, e.g. leiomiossarcomas, leiomiomatose ou leiomiomatose de metastização. Leiomiomastose de metastização origina-se de um leiomioma antecedente do útero em praticamente todos os casos. Parece que o tumor se reproduz por metástase para os pulmões ou para outros tecidos extrauterinos via propagação hematógena. Entretanto, a origem do tumor permanece controversa.
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9/20
Distribuição do fármaco:
[0033] O acetato de ulipristal ou um metabolito deste pode ser administrado por qualquer via conveniente, incluindo oral, bucal, parenteral, transdérmica, vaginal, uterina, retal, etc.
[0034] Para uma breve revisão dos presentes métodos de distribuição de fármacos, ver Langer, Science 249:1527-1533 (1990), que está incorporado a este documento como referência.
Métodos para a preparação de compostos administráveis são conhecidos ou óbvios para aqueles hábeis no estado da técnica e estão descritos com mais detalhes em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), que está incorporado a este documento como referência e ao qual é referido nas partes que se seguem como Remington.
[0035] Para composições sólidas, transportadores convencionais atóxicos de sólidos devem ser usados, os quais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, magnésio, carbonato, e assim por diante. Para a administração oral, uma composição atóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, tais como aqueles transportadores previamente listados.
[0036] As formas de dosagens orais sólidas, preferencialmente, são comprimidos prensados ou cápsulas. Comprimidos prensados devem conter qualquer um dos excipientes descritos acima, os quais são diluentes para aumentar o volume
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10/20 do acetato de ulipristal de forma que a produção de um comprimido prensado de tamanho prático seja possível.
[0037] Aglutinantes, que são os agentes que dão as qualidades coesivas para os materiais pulverizados, são igualmente necessários. Amido, gelatina, açúcares, tais como lactose ou dextrose, e gomas naturais e sintéticas são usadas. Desintegrantes são necessários nos comprimidos para facilitar sua quebra. Os desintegrantes incluem amidos, argilas, celuloses, alginas, gomas e polímeros reticulados. Finalmente, pequenas quantidades de materiais conhecidos como lubrificantes e antiaderentes são incluídas nos comprimidos para prevenir a adesão do material do comprimido a superfícies durante o processo de fabricação e para melhorar as características de fluxo do material em pó durante a manufatura. Dióxido de silício coloidal é mais comumente utilizado com um antiaderente, e compostos tais como talco ou ácidos esteáricos são mais comumente utilizados como lubrificantes. Os procedimentos para a produção e a fabricação de comprimidos prensados são bem conhecidos por aqueles hábeis no estado da técnica (ver Remington).
[0038] Cápsulas são formas de dosagens sólidas que usam preferencialmente tanto uma carapaça dura quanto uma casca gelatinosa mole como o recipiente para a mistura de acetato de ulipristal ou um metabolito deste e os ingredientes inertes. Os procedimentos para a produção e a fabricação da gelatina dura e das cápsulas elásticas moles são bem conhecidos no estado da técnica (ver Remington).
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11/20 [0039] As formas [de administração] ou os dispositivos bucais também são úteis, tais como aqueles descritos no pedido de patente norte-americano 20050208129, incorporado neste documento como referência. O pedido de patente norte-americano 20050208129 descreve um sistema terapêutico bioadesivo mucoso de liberação prolongada contendo pelo menos um princípio ativo com um teste de dissolução do princípio ativo de mais de 70% por 8 horas e um método para sua preparação. O dito sistema terapêutico bioadesivo compreende quantidades de proteínas naturais representando pelo menos 50% em peso do princípio ativo e pelo menos 20% em peso do dito comprimido, entre 10% e 20% de um polímero hidrofílico e excipientes de compressão, e
| compreendendo | entre 4% | e | 10% | de um alquilsulfato | de metal | |
| alcalino | para | reforçar | a | disponibilidade local de | princípio | |
| ativo, e | entre | 0,1% e 1% | de | um | açúcar mono-hidratado. | |
| [0040] | Para | a administração | parenteral, as formas | líquidas |
de dosagens únicas são preparadas utilizando os compostos e um veículo estéril - de preferência, água. O acetato de ulipristal ou um metabolito deste, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ser tanto suspenso quanto dissolvido no veículo. Em soluções de preparação, o composto pode ser dissolvido em água para a injeção e filtrado esterilizado antes de encher um frasco ou uma ampola apropriados e de sua vedação. Vantajosamente, adjuvantes, tais como um anestésico local, agentes conservantes ou tamponantes, podem ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento do frasco, e a água removida sob vácuo. O pó seco liofilizado é então selado no frasco e um frasco de acompanhamento de água para injeção é
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12/20 fornecido para reconstituir o líquido antes do uso. Suspensões parenterais podem ser preparadas substancialmente da mesma maneira, exceto aquelas em que os compostos sejam suspensos no veículo ao invés de serem dissolvidos e cuja esterilização não possa ser realizada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou um agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do acetato de ulipristal.
[0041] Além disso, um supositório pode ser empregado para entregar o acetato de ulipristal. O composto ativo pode ser incorporado em qualquer uma das bases de supositório conhecidas por métodos sabidos no estado da técnica. Exemplos de tais bases incluem manteiga de cacau, glicóis de polietileno (carbowaxes), monoestearato de sorbitano de polietileno e misturas deste com outros materiais compatíveis para modificar o ponto de fusão ou a taxa de dissolução. Esses supositórios podem pesar de cerca de 1 a 2,5g.
[0042] Os sistemas de distribuição transdérmica compreendendo um intensificador de penetração e um revestimento protetor oclusivo são usados para entregar o acetato de ulipristal ou um metabolito deste. Exemplos de intensificadores de penetração incluem sulfóxido de dimetila, dimetil acetamida e dimetilformamida.
[0043] Sistemas compreendendo dispositivos poliméricos que lentamente se liberam ou se corroem lentamente e se soltam dentro do corpo para fornecer suprimentos contínuos de acetato de ulipristal também são usados. Sistemas aceitáveis de
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13/20 distribuição incluem dispositivos subcutâneos ou implantes, tais como aqueles rotineiramente usados para distribuir norgestrienona ou progestina R2323 e outros medicamentos.
[0044] Para calcular a dosagem para um indivíduo, é preciso levar em consideração seu peso e o modo de administração. As seguintes diretrizes fornecem níveis de acetato de ulipristal que são clinicamente eficazes.
[0045] Supondo um peso médio de 120 libras ou 53 quilogramas, a dosagem diária da unidade de acetato de ulipristal é, preferencialmente, entre 5 e 15mg por dia. Surpreendentemente, a redução do volume do fibroide é mais importante com uma dose oral de 10mg comparada à de 2 0mg. Uma dose oral de 10mg por dia é, assim, mais preferida. Uma dosagem mais baixa é também contemplada, e.g. entre 1mg e 10mg diariamente, preferencialmente entre 5 e 10mg diariamente. A via oral é preferida. Outras vias de administração podem ser adequadas em comparação com a via oral usando níveis de sangue para fornecer sucesso clínico.
[0046]
Preferencialmente, a quantidade de acetato de ulipristal ou um metabolito deste é eficaz para aliviar os sintomas de leiomiomas uterinos sem uma atividade antiglicocorticoide clinicamente significante.
[0047] Em uma concretização particular, à paciente deve ser administrada uma dosagem oral de acetato de ulipristal durante uma período de cerca de 2 a aproximadamente 4 meses.
[0048] Em uma concretização preferida, a invenção fornece um método para tratar leiomiomas ou tumores decorrentes destes em
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14/20 mulheres que compreende a administração de uma dosagem diária entre 5 e 15mg de acetato de ulipristal ou um metabolito deste administrada oralmente em uma forma micronizada.
[0049] Uma vez que os tumores leiomiomas tenham respondido completamente, uma manutenção da dosagem de cerca de 5mg pode ser administrada por um longo período, e.g., além de 12 meses.
[0050] O método de acordo com a invenção, então, ainda compreende um período de tratamento durante o qual uma dosagem diária de acetato de ulipristal ou um metabolito deste seja administrado, no qual a dita dosagem seja administrada a menos da metade da dosagem diária inicial do tratamento.
[0051] Em uma concretização particular, o período de tratamento pode ser repetido uma vez ao ano, ou a cada dois anos.
A paciente:
[0052] A paciente pode ser qualquer fêmea humana, mas também pode ser uma fêmea de mamíferos não humanos.
[0053] À paciente pode ser administrado acetato de ulipristal ou um metabolito deste a qualquer momento quando necessário.
[0054] Entretanto, pode ser de particular interesse administrar acetato de ulipristal ou um metabolito deste antes de se submeter à cirurgia do útero ou a uma remoção ou destruição minimamente ou não invasiva dos fibroides.
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15/20 [0055] De fato, o tratamento com acetato de ulipristal ou um metabolito deste interrompe todo o sangramento e deixa a paciente amenorreica, o que melhora a hemostase e a condição geral da paciente antes da cirurgia. Além disso, favorece a remoção ou destruição minimamente ou não invasiva dos fibroides, contra as cirurgias invasivas, como miomectomia, histerectomia. Intervenções cirúrgicas e a embolização da artéria uterina podem, então, ser realizadas por meio de um laparoscópio ou de forma transvaginal, preferencialmente. O tratamento com ultrassom ou o tratamento térmico também podem ser suficientes para destruir os friboides restantes. O dispositivo ExAblate® pode ser útil a esse respeito. Esse dispositivo fornece uma alternativa preservadora do útero para mulheres que seja um tratamento não invasivo. Ele combina dois sistemas - uma máquina de imagem de ressonância magnética (MRI) para visualizar a anatomia da paciente, mapear o volume do tecido fibroide a ser tratado e monitorar a temperatura do tecido uterino após aquecimento, e um feixe de ultrassom focado que aquece e destrói o tecido fibroide usando alta frequência, ondas sonoras de alta energia.
[0056] Os exemplos a seguir são fornecidos a título de ilustração apenas, e não para limitação. Aqueles de habilidade prontamente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos que poderão ser trocados ou modificados a fim de permitir essencialmente resultados semelhantes.
EXEMPLOS
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16/20
EXEMPLO 1: Experimento Paralelo, Randomizado, PlaceboControlado, Duplo-Cego do Modulador Seletivo do Receptor de Progesterona, Acetato de Ulipristal (CDB-2914)
Materiais e Métodos:
[0057] Mulheres saudáveis com idades entre 33 e 50 anos com fibroides sintomáticos e ciclos menstruais regulares foram consideradas para o registro.
[0058] Os critérios de inclusão abrangeram ciclos regulares e o uso de anticoncepcionais, e os fibroides sintomáticos como definidos pelo Boletim de Prática da ACOG 1994:
- Sangramento uterino excessivo evidenciado por uma das seguintes opções: sangramento profuso com menorragia ou coágulos ou por períodos repetitivos com duração superior a 8 dias; ou anemia devido à perda de sangue aguda ou crônica;
- ou desconforto pélvico causado por leiomiomas, tanto agudos quanto severos, ou pressão crônica no abdominal inferior ou na lombar, ou pressão na bexiga com frequência urinária sem relação com infecção no trato urinário.
[0059] Os critérios de exclusão incluíram gravidez, hemoglobina <10g/dL, terapia hormonal corrente, rápido crescimento do útero e FSH >20 IU/mL. Imagens por RM foram obtidas para gravar o número, a localização e o volume do fibroide antes de iniciar o estudo com a droga e dentro de 2 semanas da cirurgia. As mulheres tomaram acetato de ulipristal em uma dose oral de 10 ou 20mg, ou placebo (PLC: celulose microcristalina) , por 3 ciclos, ou por 90 dias se tiverem se
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17/20 tornado anovulatórias. A mudança percentual no volume total do fibroide foi comparada. O teste de soma dos postos (Wilcoxon rank sum test) e o teste T foram usados conforme necessários.
Resultados:
[0060] Vinte e duas mulheres preencheram os critérios e 18 mulheres (72% negras, 28% brancas) completaram o estudo. As seis que receberam o PL tinham idade média e IMC semelhantes aos do grupo de acetato de ulipristal.
[0061] Os dados completos sobre a mudança global no volume fibroide, conforme determinado pelas imagens de RM, foram disponibilizadas das 18 mulheres que completaram o estudo. Durante o intervalo de três meses de estudo, o volume fibroide total aumentou em 6% entre aquelas que receberam PLC; aquelas que receberam 10mg e 20mg demonstraram uma redução de 36% e de 21% no volume fibroide, respectivamente (ver figura 1). Quando os dois grupos CDB-2914 foram combinados em comparação ao PLC, houve uma significante redução no volume fibroide total após três meses de terapia (PLC: 6%; CDB-2914: -29%; p=0,01).
[0062] Análises adicionais avaliaram as diferenças relacionadas ao tratamento na função menstrual. As mulheres que receberam PLC tiveram menstruação mensalmente durante o intervalo do estudo. Pelo contrário, houve apenas um único episódio de sangramento menstrual que ocorreu em um sujeito recebendo 10mg; nenhuma mulher recebendo 20mg teve qualquer sangramento (ver figura 2) . Quando comparado ao PLC, [o grupo] CDB-2914 foi associado a uma significante redução na
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18/20 menstruação com evidência de um efeito dose-dependente (p<0,001).
[0063] Uma paciente teve hiperplasia endometrial complexa sem atipia na cirurgia.
Conclusões:
[0064] Comparado ao placebo, o acetato de ulipristal a 10 ou 20mg diários reduziu significativamente o tamanho dos fibroides em 36% e 21%, respectivamente, após 90 dias e induziu à amenorrreia.
Exemplo 2: Estudo de Perfil de Expressão Genética
Materiais e Métodos:
[0065] Mulheres premenopáusicas com fibroides sintomáticos receberam acetato de ulipristal (10 ou 20mg; n=12) ou placebo (PL) (n=6) em um rateio cego e randomizado por 90 dias antes da histerectomia. Nenhuma outra terapia hormonal foi dada. O tecido fibroide e o miométrio adjacente foram coletados durante a cirurgia e processados RNAlater (para isolar o RNA) . O tecido fibroide também foi processado para a imersão na parafina (para o ensaio de imuno-histoquímica (IHC) e de TUNEL). O RNA total foi usado para microarranjo Affymetrix com U133 Plus 2.0 human chip. A transcrição diferencial de genes de interesse foi confirmada pela análise RT-PCR. Os ensaios TUNEL e de IHC para Ki67 e histona fosforilada 3 (fosfo H3) foram aplicados às de tecido imersos na parafina, e a porcentagem de células positivas manchadas foi anotada para se avaliarem a apoptose e a proliferação. Os resultados RT-PCR e
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19/20 os ensaios de proliferação foram analisados usando teste T estudante bicaudal; o teste de Kruskal-Wallis foi usado para avaliar os resultados do ensaio TUNEL; P<0,05 foi considerado significante.
[0066] Resultados: Os fibroides expostos ao acetato de ulipristal aumentaram as medidas de apoptose e diminuíram as medidas de proliferação comparados ao PL. A análise genômica baseada em um corte de limiar de mudança 2 e P<0,02 identificou 314 genes expressados diferentemente entre acetato de ulipristal e PL. Oito genes de interesse foram escolhidos por causa de potencial papel na proliferação ou na apoptose e da presença de uma elemento de resposta à progesterona no promotor. RT-PCR validou a expressão diferencial de Clusterina (Clu), molécula inibidora de apoptose Fas 2 (FAIM2), proteína da doença de Norrie (NDP), família do local da integração de Wingless-type MMTV, membro 5A (Wnt5A), leucemia/linfoma de célula B 2 (Bcl2), motivo alfa estéril e zíper de leucina contendo quinase AZK (ZAK), proteína proteolipídica 1 (PLP1) (veja a tabela abaixo).
Limiar de mudança de produto genético de RT-PCR em acetato de ulipristal tratado comparado ao placebo
| Nome gene | Limiar de mudança | Valor de P |
| Clu | -2,1 | 0, 019 |
| FAIM | -1, 8 | 0, 017 |
| NDP | -5, 6 | 0, 001 |
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20/20
| Wnt5A | -2,4 | 0, 008 |
| Bcl2 | -1,5 | 0,224 |
| ZAK | 1,5 | 0, 014 |
| PLP1 | 9, 2 | 0, 006 |
[0067] Conclusão: o encolhimento do fibroide associado ao tratamento com acetato de ulipristal é acompanhado pelo aumento de apoptose e pela diminuição da proliferação, e por alterações transcricionais que potencialmente sustentam estas observações.
Exemplo 3: Tratamento de Leiomioma Metastástico Benigno [0068]
Uma mulher com conhecido estado de leiomioma metastático benigno após cirurgia abdominal com confirmados múltiplos nódulos foi tratada com acetato de ulipristal (dose oral diária de 10 a 20mg) em um protocolo compassivo. O tratamento levou à solução de uma efusão pleural à direita, à diminuição de um nódulo no fígado e a alguma diminuição em dois fibroides uterinos. Mais importante ainda, seus testes de função pulmonar melhoraram de 50% do previsto para 103% do previsto após 3 meses de tratamento. Ela se sentiu melhor.
Claims (7)
1. Uso de uma quantidade eficaz de 17a-acetóxi-1ie-[4-N, Ndimetilamino-fenil)-19-norpregna- 4, 9-dieno-3, 20-diona (acetato de ulipristal) ou de qualquer metabolito desse, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para reduzir ou interromper sangramentos em uma paciente afligida com fibroides uterinos e experimentando sangramentos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento está na forma de um comprimido compreendendo acetato de ulipristal ou qualquer metabolito desse.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende acetato de ulipristal.
4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento compreende um metabolito de acetato de ulipristal que seja selecionado a partir do grupo consistindo em CDB-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento formulado para administração a uma paciente antes de ser submetida à cirurgia de útero.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento que age ainda como um contraceptivo.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para preparar um medicamento para prevenir ou
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2/2 tratar a anemia em uma paciente afligida com fibroides uterinos.
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