BRPI0907155B1 - compostos pesticidas, e processos para controlar pestes - Google Patents

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Annette Brown
Casandra Mcleod
David Demeter
Denise Cudworth
Gary Crouse
Jack Samaritoni
Jaime Nugent
Kristy Bryan
Ricky Hunter
Thomas Sparks
William Dent
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Dow Agrosciences Llc
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Abstract

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS PESTICIDAS, E PROCESSOS PARA CONTROLAR PESTES".
REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos Número de série 61/065.475 depositado no dia 12 de fevereiro de 2008, o conteúdo inteiro de tal está por este meio incorporado por referência, CAMPO DA INVENÇÃO A invenção descrita neste documento refere-se ao campo de pesticidas e seu uso no controle de pestes.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
As pestes causam milhões de mortes humanas por toda parte do mundo a cada ano. Além disso, há mais de dez mil espécies de pestes que causam perdas na agricultura, Estas perdas agrícolas chegam a bilhões de dólares norte-americanos a cada ano. Os cupins causam dano a várias estruturas tais como casas, Estas perdas por dano causados por cupim chegam a bilhões de dólares norte-americanos a cada ano, Como nota final, muitas pestes de alimento armazenado comem e adulteram o alimento armazenado. Estas perdas de alimento armazenado chegam a bilhões de dólares norte-americanos a cada ano, porém mais importante mente, privam as pessoas do alimento necessário. Há uma necessidade forte quanto a novos pesticidas, insetos estão desenvolvendo resistência aos pesticidas em uso atual. Centenas de espécies de inseto são resistentes a um ou mais pesticidas, O desenvolvimento da resistência a alguns dos pesticidas mais velhos, tal como DDT, os ca r ba matos, e os organofosfatos, é bem conhecido. Porém, desenvolveu-se até mesmo resistência a alguns dos pesticidas mais novos. Portanto, existe uma necessidade por novos pesticidas e particular mente por pesticidas que tenham modos novos de ação, SUBSTITUINTES ÍLISTA NÃO EXAUSTIVA) Os exemplos produzidos para os substituintes são (com exceção de halo) não exaustivos e não devem ser interpretados como limitantes da invenção descrita neste documento. "Alquenila" significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos um ligação dupla carbono-carbono), ramificado ou não ramificado, que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, vinila, alila, butenila, pente-nila, hexenila, heptenila, octenila, nonanila e decenila. "Alquenilóxi" significa um alquenila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, alilóxi, butenilóxi, pen-tenilóxi, hexenilóxi, heptenilóxi, octenilóxi, nonanilóxi e decenilóxi. "Alcóxi" significa uma alquila que também consiste em uma ligação simples carbono-oxigênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropó-xi, 1-butóxi, 2-butóxi, isobutóxi, ferc-butóxi, pentóxi, 2-metilbutóxi, 1,1-dime-tilpropóxi, hexóxi, heptóxi, octóxi, nonóxi e decóxi. "Alquila" significa um substituinte acíclico, saturado, ramificado ou não ramificado, que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, me-tila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, isobutila, ferc-butila, pentila, 2-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, hexila, heptila, octila, nonila e decila. "Alquinila" significa um substituinte acíclico, insaturado (pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e quaisquer ligações duplas), ramificado ou não ramificado, que consiste em carbono e hidrogênio, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, no-ninila e decinila. "Halo" significa flúor, cloro, bromo, e iodo. "Haloalcóxi" significa uma haloalquila que também consiste em uma ligação única carbono-oxigênio, por exemplo, fluorometóxi, difluorome-tóxi, e trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 1,1,2,2,2-pentafluoroetóxi, 1,1,2,2-tetra-fluoro-2-bromoetóxi e 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi. "Haloalquila" significa uma alquila que também consiste em um número máximo possível de, idênticos ou diferentes, halos, por exemplo, flu-orometila, difluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, clo-rometila, triclorometila, e 1,1,2,2-tetrafluoroetila. "Halofenilóxi" significa um fenilóxi que tem um ou mais, idênticos ou diferentes, halos. "Hidroxialquila" significa uma alquila que tem um ou mais grupos hidróxi.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos desta invenção têm a seguinte fórmula: em que: (a) An é (1) furanila, fenila, piridazinila, piridila, pirimidinila, tienila, ou (2) furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substi-tuintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 ha-locicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0)n(Ci-C6 alquila), S(=0)n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 alquila), OS02(Ci-C6 haloalquila), C(=0)H, C(=0)OH, C(=0)nRxRy, (Ci-Ce alquil)nRxRy, C(=0)(C1-C6 alquila), C(=0)0(C1-C6 alquila), C(=0)(Ci-C6 haloalquila), C(=0)0(C1-C6 haloalquila), C(=0)(C3-C6 cicloalquila), C(=0)0(C3-C6 cicloalquila), C(=0)(C2-C6 alquenila), C(=0)0(C2-C6 alquenila), (C1-C6 alquil)0(Ci-C6 alquila), (C1-C6 alquil)S(Ci-C6 alquila), C (=0)(Ci-C6 alquil)C(=0)0(Ci-C6 alquila), fenila, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído (em que tal fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, C1-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, C1-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0)n(Ci-C6 alquila), S(=0)n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 alquila), OSO^CrCe haloalquila), C(=0)H, C(=0)OH, C(=0)n RxRy, (Ci-C6 alquil)nRxRy, C(=0)(Ci-C6 alquila), C(=0)0(Ci-C6 alquila), C (=0)(Ci-C6 haloalquila), C(=0)0(Ci-C6 haloalquila), C(=0)(C3-C6 cicloalqui-la), C(=0)0(C3-C6 cicloalquila), C(=0)(C2-C6 alquenila), C(=0)0(C2-C6 al-quenila), (C^-Ce alquil)0(C-i-C6 alquila), (CrC6 alquil)S(Ci-C6 alquila), C(=0) (Ci-C6 alquil)C(=0)0(Ci-C6 alquil) fenila, e fenóxi); (b) Het é um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio independentemente, e onde Ari e Ar2 não são orto entre si (porém pode ser meta ou para, tal como, para um anel de cinco membros eles são 1,3 e para um anel de 6 membros eles são 1,3 ou 1,4), e onde o referido anel heterocíclico pode da mesma forma ser substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, Ci-C6 alquila, CrC6 haloalquila, CrC6 hidro-xialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-Ce alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S (=0) n(Ci-C6 haloalquila), OSO^CrCe alquila), 0S02(Ci-C6 haloalquila), C (=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (Ci-C6 alquil) nRxRy, C(=0) (C^Cs alquila), C(=0) 0(C-i-Ce alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 alquil) C(=0) 0(CrC6 alquila), fenila, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído (em que tal fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, CrC6 alcóxi, CrC6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), OS02(CrC6 alquila), 0S02(Ci-C6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (CrC6 alquil) nRxRy, C(=0) (Ci-C6 alquila), C(=0) 0(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(CrC6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(C-i-C6 alquila), C(=0) (C1-C6 alquil) C(=0) 0(CrC6 alquila), fenila, e fenóxi); (c) Ar2 é (1) furanila, fenila, piridazinila, piridila, pirimidinila, tienila, ou (2) furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloal-quila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(CrC6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 alquila), 0S02(Ci-C6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (C^Ce alquil) nRxRy, C(=0) (CrC6 alquila), C(=0) 0(Ci-C6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 alquil) C(=0) 0(CrC6 alquila), fenila, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído (em que tal fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CrC6 alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hi-droxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, CrC6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 alquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (Ci-C6 alquil) nRxRy, C(=0) (C1-C6 alquila), C(=0) 0(CrC6 alquila), C(=0) (C1-C6 haloalquila), C(=0) 0(CrC6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (CrC6 haloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (C1-C6 alquil) S(Ci-C6 alquila), C(=0) (Ci-C6 al-quil) C(=0) 0(CrC6 alquila), fenila, e fenóxi); (d) J é O, N, NR5, CR5, C=0, ou J e Ar2formam um anel de 3, 4, 5, ou 6 membros, tal como um indano ou um indol, como, por exemplo, nas seguintes estruturas: (e) L é uma ligação única ou dupla; (f) K é CR5, C=0, N, NR5, ou C=S; (g) Q é O ou S; (h) R1 é H, OH, F, Cl, Br, I, oxo, CrC6 alquila, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenilóxi, (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alcóxi), 0C(=0) (C1-C6 alquila), 0C(=0) (C3-C6 cicloalquila), 0C(=0) (Ci-C6 haloalquila), 0C(=0) (C2-C6 alquenila), ou NRxRy; (i) R2 é H, OH, F, Cl, Br, I, oxo, CrC6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenilóxi, (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) 0(Ci-C6 alcóxi), 0C(=0) (C1-C6 alquila), 0C(=0) (C3-C6 cicloalquila), 0C(=0) (Ci-C6 haloalquila), 0C(=0) (C2-C6 alquenila), ou NRxRy; (j) R3 é H, OH, F, Cl, Br, I, oxo, CrCe alquila, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 alcóxi, C3-C6 cicloalcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenilóxi, (C1-C6 alquil) 0(CrC6 alquila), (C1-C6 alquil) 0(CrC6 alcóxi), 0C(=0) (CrC6 alquila), 0C(=0) (C3-C6 cicloalquila), 0C(=0) (C1-C6 haloalquila), 0C(=0) (C2-C6 alquenila), ou NRxRy; (k) R4 é H, Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenilóxi, (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila); e (l) R5 é H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CrC6 alquila, CrC6 haloal-quila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxici-cloalcóxi, CrC6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 alquila), O-S02(C1-C6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (CrC6 alquil) nR-xRy, C(=0) (Ci-C6 alquila), 0(=O) 0(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(0ι-0β haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (Ο^Οβ alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-Ce alquil) S(Ci-C6 alquila), C(=0) (Ci-C6 alquil) C(=0) 0(CrC6 alquila), fenila, fenóxi, em que cada alquila, haloalquila, hidroxialquila, cicloalquila, halocicloalquila, hidroxicicloalquila, cicloalcóxi, halocicloalcóxi, hidroxicicloalcó-xi, alcóxi, haloalcóxi, alquenila, alquinila, fenila, e fenóxi é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, C1-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, CrC6 alcóxi, CrC6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), OS02(Ci-C6 alquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (CrC6 alquil) nRxRy, C(=0) (CrCe alquila), C(=0) 0(Ci-C6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-Ce cicloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(CrC6 alquila), C(=0) (C1-C6 alquil) C(=0) 0(Ci-CG alquila), fenila, e fenóxi; (m) n = 0, 1, ou 2; (n) Rx e Ry são independentemente selecionados a partir de H, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 halocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), OS02 (C-|-C6 alquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) (CrC6 alquila), C(=0) 0(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil) 0(CrC6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(Ci-C6 alquila), C(=0) (C-i-Ce alquil) C(=0) 0(Ci-C6 alquila), fenila, e fenóxi.
Em outra modalidade desta invenção: (a) Ar-ι é fenila, piridazinila, piridila, tienila, fenila substituída, piri-dazinila substituída, piridila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, N02, C1-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C1-C6 hidro-xialquila, haloalcóxi, C2-C6 alquenila, S(=0) n(CrC6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) (Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) SÍCrCe alquila), e fenóxi (em que tal fenóxi substituído tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, ou I).
Em outra modalidade da invenção: (a) An é fenila substituída ou piridila substituída em que as referidas fenila substituída e piridila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, N02, Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) (C1-C6 alquila), (CrC6 alquil) S(Ci-C6 alquila), e fenóxi (em que tal fenóxi substituído tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, ou I).
Em outra modalidade da invenção: (a) Ari é fenila substituída em que a referida fenila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, e Ci-C6 haloalcóxi.
Em outra modalidade da invenção: (b) Het é imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolinila, oxazolila, piperazinila, piperidinila, pirazinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, 1,2,3,4-tetra-zolila, tiadiazolila, tiazolinila, tiazolila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-tri-azinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, imidazolila substituída, isotiazolila substituída, isoxazolila substituída, 1,2,4-oxadiazolila substituída, 1,3,4 oxa-diazolila substituída, oxazolinila substituída, oxazolila substituída, piperazinila substituída, piperidinila substituída, pirazinila substituída, pirazolinila substituída, pirazolila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, pirrolila substituída, tetrazolila substituída, tiadiazolila substituída, tiazolinila substituída, tiazolila substituída, 1,2,3-triazinila substituída, 1,2,4-triazinila substituída, 1,3,5-triazinila substituída, 1,2,3-triazolila substituída, e 1,2,4-triazolila substituída, onde os referidos grupos substituídos têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila, CrC6 hidro-xialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haiocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 alquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (C,-C6 alquil) nRxRy, C(=0) (CrC6 alquila), C(=0) 0(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (Ci-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(C2-C6 alquila), C(=0) (CrC6 alquil) C(=0) 0(Ci-C6 alquil) fenila, fenóxi, fenila substituída e fenóxi substituído (em que tal fenila substituída e fenóxi substituído têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, CrC6 alquila, Ci-C6 haloalquila, Ci-C6 hidroxialquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 haiocicloalquila, C3-C6 hidroxicicloalquila, C3-C6 cicloalcóxi, C3-C6 halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicicloalcóxi, CrC6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), OS02(Ci-C6 alquila), 0S02(Ci-C6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=0) nRxRy, (C^Ce alquil) nRxRy, C(=0) (C^Ce alquila), C(=0) 0(CrC6 alquila), C(=0) (Ci-C6 haloalquila), C(=0) (C3-C6 cicloalquila), C(=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C1-C6 haloalquila), C(=0) (C2-C6 alquenila), C(=0) 0(C2-C6 alquenila), (C1-C6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), (C1-C6 alquil) S(Ci-C6 alquila), C(=0) (CrC6 alquil) C(=0) 0(Ci-C6 alquil) fenila, e fenóxi).
Em outra modalidade desta invenção: (b) Het é imidazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadi-azolila, oxazolila, piperazinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimi-dinila, pirrolila, 1,2,3,4-tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-tria-zinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, imidazolila substituída, 1,3,4-oxadiazo-lila substituída, piperazinila substituída, pirazolila substituída, pirimidinila substituída, e 1,2,4-triazolila substituída, onde os referidos grupos substituídos têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, NO2, oxo, CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, C1-C6 hidroxi-alquila, Ci-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 haloalquila), C(=0) 0(Ci-C6 alquila), e (Ci-C6 alquil) S(Ci-C6 alquila), Em outra modalidade desta invenção: (b) Het é imidazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, pirazinila, pirimidinila, tiazolila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4-triazolila, imidazolila substituída, pirazolila substituída, e 1,2,4-triazolila substituída, onde os referidos grupos substituídos têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de oxo, Ci-C6 alquila, Ci-Ce haloalquila, C2-C6 alquenila, e C(=0) 0(Ci-C6 alquila), Em outra modalidade desta invenção: (c) Ar2 é fenila, piridazinila, piridila, tienila, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, N02, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, Ci-C6 hidro-xialquila, C1-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenila, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(Ci-C6 haloalquila), 0S02(Ci-C6 haloalquila), C(=0) (Ci-C6 alquila), (Ci-C6 alquil) S(Ci-C6 alquila), e fenóxi (em que tal fenóxi substituído tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, ou I).
Em outra modalidade da invenção: (c) Ar2 é fenila substituída ou piridila substituída em que as referidas fenila substituída e piridila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, N02, CrC6 al-quila, Ci-C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alqueni-la, S(=0) n(Ci-C6 alquila), S(=0) n(CrC6 haloalquila), 0S02(CrC6 haloalquila), C(=0) (Ci-C6 alquila), (C1-C6 alquil) S(CrC6 alquila), e fenóxi (em que tal fenóxi substituído tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, ou I).
Em outra modalidade da invenção: (c) Ar2 é fenila substituída em que a referida fenila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila, e C1-C6 alcóxi.
Em outra modalidade desta invenção: (d) J é NR5, CR5, ou C=0.
Em outra modalidade desta invenção: (f) K é C=0, N, NR5, ou C=S.
Em outra modalidade desta invenção: (h) R1 é H ou CrC6 alcóxi.
Em outra modalidade desta invenção: (i) R2 é H, CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenilóxi.
Em outra modalidade desta invenção: G) R3 é C1-C6 alcóxi.
Em outra modalidade desta invenção: (k) R4 é H, C1-C6 alquila, CrC6 alcóxi, ou (Ci-C6 alquil) 0(CrC6 alquila).
Em outra modalidade desta invenção: (l) R5 é H, Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, CrC6 hidroxialquila, C2-C6 alquenila, C(=0) (CrC6 alquila), (CrC6 alquil) 0(Ci-C6 alquila), e C(=0) (CrC6 alquil) C(=0) 0(CrC6 alquila).
Em outra modalidade desta invenção: (I) R5 é H, CrC6 alquila, Ci-C6 alcóxi, ou C1-C6 haloalquila.
Em outra modalidade da invenção: (a) Ari é fenila, piridila, tienila, fenila substituída, piridazinila substituída, ou piridila substituída, em que a referida fenila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CN, CH3, C3H7, C4H9, OCH3i OC4H9, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, OCH2CF3, OCF2CHF2, SCF3, SCH3j S(=0) CF3i S(=0) 2CF3, OPhCI, e C(OH) C2H5; em que a referida piridazinila substituída tem um ou mais Cl, em que a referida piridila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, I, CF3, OCF3, OCF2CHFCF3, e OCH2CF3.
Em outra modalidade desta invenção: (b) Het é imidazolila, isoxazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirazinila, pi-razolinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolila, 1,2,3,4-tetrazolila, tiazolila, 1,3,5-triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, pirazolinila substituída, pirimidinila substituída, ou 1,2,4-triazolila substituída, em que a referida pirazolila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, CH3, C3H7, C(=0) O-CH3, C(=0) OC2H5, e C(=0) OC4H9, em que a referida pirimidinila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de CF3 e C3F7, em que a referida 1,2,4-triazolila substituída tem um ou mais substituintes selecionados a partir de CH3 e oxo.
Em outra modalidade desta invenção: (c) Ar2é fenila, tienila, ou fenila substituída, em que a referida fenila substituída tem um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, OCH3, e CF3.
Em outra modalidade desta invenção: (d) J é NH, CH, CCH3, ou C=0.
Em outra modalidade desta invenção: (h) R1 é OCH3 ou OC2H5.
Em outra modalidade desta invenção: (i) R2 é OCH2CH=CH2, OCH3i OC2H5i OC3H7i ou OC4H9.
Em outra modalidade desta invenção: 0) R3 é OH, OCH3, OC2H5j ou OC3H7;
Em outra modalidade desta invenção: (k) R4 é CH3 ou CH2OCH3.
Em outra modalidade desta invenção: (a) An é furanila, fenila, piridazinila, piridila, pirimidinila, tienila, furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalqui-la, CrCe haloalcóxi, S(=0) nCi-C6 alquila, S(=0) nCi-C6 haloalquila, 0S02Cr Οβ haloalquila, C(=0) OC1-C6 alquila, C(=0) C1-C6 alquila, C(=0) C1-C6 haloalquila, fenila, fenóxi, halofenóxi, e C1-C6 hidroxialquila; (b) Het é um anel heterocíclico saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, enxofre, ou oxigênio independentemente, e onde Ari e Ar2 não são orto entre si (porém podem ser meta ou para, tal como, para um anel de cinco membros eles são 1,3, e para um anel de 6 membros eles são 1,3 ou 1,4 respectivamente), e onde o referido anel heterocíclico pode da mesma forma ser substituído independentemente com um ou mais substituintes selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C^Ce alcóxi, CrC6 haloalquila, Ci-C6 haloalcóxi, S(=0) nCi-C6 alquila, S(=0) nCi-C6 haloalquila, 0S02Ci-C6 haloalquila, C(=0) OCrCe alquila, C(=0) C1-C6 alquila, C(=0) Ci-C6 haloalquila, fenila, fenóxi, halofenóxi, e Ci-C6 hidroxialquila; (c) Ar2 é furanila, fenila, piridazinila, piridila, pirimidinila, tienila, furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, ou tienila substituída, em que as referidas furanila substituída, fenila substituída, piridazinila substituída, piridila substituída, pirimidinila substituída, e tienila substituída, têm um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C^-C6 haloalqui-la, Ci-C6 haloalcóxi, S(=0) nCi-C6 alquila, S(=0) nCrC6 haloalquila, 0S02Cr C6 haloalquila, C(=0) OC1-C6 alquila, C(=0) C1-C6 alquila, C(=0) Ci-C6 haloalquila, fenila, fenóxi, halofenóxi, e Ci-C6 hidroxialquila; (d) J é O, N, NR5, CR5, ou C=0; (e) L é uma ligação única ou dupla; (f) K é CR5, C=0, N, NR5, ou C=S; (g) Q é O ou S; (h) R1 é Ci-C6 alquila, CrC6 alquil-0-Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, halo, oxo, Ci-C6 haloalcóxi, Ci-C6 alquil-0-Ci-C6 alcóxi, H, OH, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenilóxi; (i) R2 é C1-C6 alquila, C^Ce alquil-0-Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, halo, oxo, Ci-C6 haloalcóxi, Ci-C6 alquil-0-Ci-C6 alcóxi, H, OH, CrCe alcóxi, C2-C6 alquenilóxi; 0) R3 é C-i-C6 alquila, C1-C6 alquil-0-Ci-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, halo, oxo, Ci-C6 haloalcóxi, Ci-C6 alquil-0-Ci-C6 alcóxi, H, OH, CrC6 alcóxi, C2-C6 alquenilóxi; (k) R4 é C1-C6 alquila, C^Ce alquil-0-Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, H, Ci-C6 alcóxi, Ci-C6 haloalcóxi, C2-C6 alquenilóxi, (l) R5 é H ou CrCe alquila; e (m) n = 0, 1, ou 2.
Enquanto estas modalidades foram expressas, outras modalidades e combinações destas modalidades expressas e outras modalidades, são possíveis.
PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS DE PIRANOSE
Uma ampla variedade de piranoses (em formas estruturais diferentes, por exemplo, D e L) pode ser usada para preparar os compostos desta invenção. Por exemplo, a seguinte lista não exaustiva de piranoses pode ser usada: ribose, arabinose, xilose, lixose, ribulose, xilulose, alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose, talose, psicose, frutose, sorbose, tagatose, fucose, micarose, quinovose, oleandrose, ramnose, e paratose. Na maioria dos exemplos abaixo, L-ramnose foi usada para preparar intermediários de piranose.
Em geral, intermediários de piranose podem ser feitos como segue (usando L-ramnose como um exemplo). Derivados de ramnose O-alqui-lados podem ser preparados a partir de L-ramnose ou hidrato de L-ramnose comercialmente disponível usando um iodeto de alquila e hidróxido de potássio pulverizado em sulfóxido dimetila seco (DMSO) de 5°C a 15°C. O produto completamente alquilado é em seguida isolado por extração da solução de sulfóxido dimetila com hexanos, seguido por concentração da camada de hexano sob vácuo. Este alquil piranosídeo intermediário é tratado em seguida diretamente com HCI aquoso ou outro ácido aquoso que forma o açúcar de hidróxi livre, normalmente como uma mistura de a- e β-anômeros.
Alternativamente, a L-ramnose per-alquilada pode ser isolada por hidrólise de espinosade ou outro produto natural tri-(O-alquil) ramnosila-do, usando condições similares àquelas descritas para o isolamento de metil oleandrosídeo de avermectina B2 (Loewe e outro, J. Org. Chem. 1994, 59, 7870). Desse modo, o tratamento de espinosade técnico com ácido sulfúrico concentrado em excesso em metanol seco (MeOH) resulta na hidrólise do açúcar de ramnose e conversão no metil piranosídeo. O metil piranosídeo puro pode em seguida ser removido do meio de reação por extração exaustiva com hexanos ou outro solvente de hidrocarboneto. O ramnopiranosídeo puro pode ser em seguida isolados em aprox. 65-75% de rendimento total por destilação do licor bruto sob vácuo. A 3-0-etil-2,4-di-0-metil ramnose pode ser preparada de uma maneira similar, a partir de espinetoram. Outros derivados alquilados podem ser produzidos igualmente começando com os derivados de espinosoide adequadamente funcionalizados que são feitos de qualquer fator de spi-nosyn que tem um ou mais grupos hidroxila livres ligados à ramnose (por exemplo, spinosyn J) usando condições descritas em DeAmicis e outro, Patente U.S. 6.001.981, 1999. RI.KOH, : H£Kaq), DMSO refluxo L-ramnose ou monoidrato de L-ramnose HjSC^ HCI (aq), espinosade ^ ' re"u>0 H2so4 ( HCI (aq), MeOH * refluxo espinetoram ----------->- _______^ Um precursor de ramnose que é seletivamente alquilado com um substituinte maior em C3 foi descrito (veja, por exemplo, Pozsgay e outro Cart. J. Chem. 1987, 65, 2764). Uma rotina alternada que evita o uso de re-agentes de estanho é descrita abaixo. A reação de metil piranosídeo de L-ramnose com um equivalente de ácido fenilborônico, ou trifenilboroxol, sob condições que permitem a remoção de água, resulta na formação de um boro acetal. O tratamento deste acetal com um alquil haleto e óxido de prata, em um solvente aprótico polar tal como dimetil formamida, de 0 °C a 110 °C resulta em uma alquilação seletiva em C3-OH, produzindo o 3-O-alquil metil piranosídeo. Este material pode ser em seguida também metilado nas posições 2-OH e 4-OH com iodeto de metila, usando condições previamente descritas. A ramnose completamente alquilada pode ser em seguida hidroli-sada como descrito acima para produzir 2.4-di-0-metil-3-0-alquil-L-ramnose. Η 0;Η5Β(ΟΗ)2 Ή0 ---------»- -------------------------»- DMF
Metil L-ramnopiranosídeo 1. ch3i, koh >- 2. HCI (aq). refluxo Ilustrações da preparação de tais intermediários de piranose são determinadas nos exemplos.
Intermediários de hidroxilamino piranose podem ser da mesma forma feitos. Por exemplo, eles podem ser preparados a partir do derivado de ramnose correspondente e N-hidróxi sucinimida (NHS) sob condições nas quais a água formada é azeotropicamente removida, para formar um aduto de N-succinimidoíla hidroxilamina. Em uma modalidade, estas condições envolvem combinar ramnose e NHS em tolueno ou benzeno, adicionando uma quantidade catalítica de um ácido tal como ácido p-toluenossul-fônico (TsOH), e aquecer em refluxo em um aparelho equipado com uma armadilha de Dean-Stark. A conversão para o intermediário de hidroxilamina livre é realizada por tratamento do aduto de succinimidoíla com hidrato de hidrazina em excesso ou hidrazina anidrosa em um solvente alcoólico tal como metanol (MeOH) ou etanol (EtOH). A reação do O-ramnosil hidroxilamina com um aldeído ou cetona usando EtOH ou outro solvente de álcool inferior em temperatura ambiente a de refluxo em seguida produz uma O-ramnosil oxima. ^ h2nnh2 - boh TsOH,benzeno PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS DE TRIARILA
Compostos desta invenção são preparados ligando-se as pira-noses acima descritas a um intermediário de triarila, ArrHet-Ar2, por meio de um ligante covalente J[L]KQ (definido acima). Uma ampla variedade de precursores de triarila pode ser usada para preparar os compostos desta invenção, contanto que eles contenham um grupo funcional adequado em Ar2 para o qual o intermediário de piranose pode ser ligado para formar o ligante covalente. Grupos funcionais adequados incluem um grupo amino, oxoalqui-la, formila, ou ácido carboxílico. Estes intermediários de triarila podem ser preparados por métodos previamente descritos na literatura química. Vários destes métodos são descritos abaixo.
Intermediários em que ‘Het’é uma piridina, pirimidina, pirazina ou piridizina dissubstituídas podem ser feitos por acoplamento de uma piridina, pirimidina ou pirazina substituída por halo ou alquiltio com um ácido aril bo-rônico ou éster de borato, sob condições de arilação de Suzuki. Veja, por exemplo, o seguinte.
Para piridinas: Couve-Bonnaire e outro Tetrahedron 2003, 59, 2793 e Puglisi e outro Eur, J. Org. Chem. 2003, 1552.
Para pirazinas: Schulteiss e Bosch Heterocycles 2003, 60, 1891.
Para pirimidinas: Qing e outro J. Fluorine Chem. 2003, 120, 21 e Ceide e Montalban Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4415.
Para 2,4-diaril pirimidinas: Schomake rand Delia, J. Org.Chem. 2001, 66, 7125. (WO2007003604) condições: a): ácido 4-trifluorometoxifenilborônico, (PhsP^Pd; b): ácido 4-formiIfenilborôníco, (Ph3P)4Pd Similarmente, as diaril piridinas e pirazinas e outros compostos aromáticos heterocíclicos dialogenados podem ser preparados de piridinas e pirazinas dialogenadas e outros compostos aromáticos heterocíclicos dialo- genados usando o mesmo protocolo: condições: a): ácido 4-tnfluorometoxifenilborônico, (Ph3P)4Pd; b): ácido 4-formiIfenilborônico, (Ph3P)4Pd; c) ácido 4-nitrofenilborônico, (Ph3P)4Pd Os precursores de halo ou alquiltio-pirimidina e piridina estão comercialmente disponíveis, ou podem ser sintetizados por rotinas descritas na literatura (Rorig e Wagner Patente U.S. 3.149.109, 1964; Kreutzberger e Tesch Arzneim.-Forsch. 1978, 28, 235).
Compostos onde ‘Het’ é uma 1,3-diaril-6-perfluoroalquil pirimidi-na podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema. A pirimidina substituída por 2-metiltio foi arilada sob condições de Suzuki modificadas (Liebeskind e Srogl Org. Lett. 2002, 4, 979) para produzir 2-fenil pirimidinas, que em seguida foi reduzida às anilinas correspondentes usando, por exemplo, um catalisador de Pd/C em EtOH sob atmosfera de hidrogênio. condições de Suzuki Compostos intermediários em que 'Het' é um 1,2,4-triazol 1,3-dis-susbstituído podem ser preparados de acordo com um dos seguintes esquemas.
Rotina A: 1,3-diaril 1,2,4-triazóis foram preparados a partir dos -NH 3-aril 1,2,4-triazóis correspondentes seguindo uma rotina publicada para N-arilação de imidazóis (Lin e outro J. Org. Chem. 1979, 44, 4160). O acoplamento de 1,2,4-triazóis em haletos de arila foi feito sob condições térmicas ou, preferivelmente, de micro-ondas (Antilla e outro J. Org. Chem. 2004, 69, 5578). (DIBAL é hidreto de di-isobutilalumínio.) 1. DMF-DMA, 100 °C, 3h 2. H2NNH2i AcOH, 80 °C. 30 min 1. Cs2C0q, Cul 8-hidroxiquinolina dmf/h2ó ' 150°C, 30 min micro-ondas ou 1. NaH, DMSO (quando R é de retirada de elétron) 2. DIBAL, CH2CI2 Rotina B: Bromação de hidrazonas seguido por tratamento de bromoidrazona com tetrazol resulta na formação de 1,3-diaril 1,2,4-triazol (Butlere Fitzgerald J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1587).
1. NBS
2. tetrazol, EtOH 3. DIBAL, CH2CI2 Rotina C. Compostos de 1,2,4-triazol nos quais a posição 5 é também substituída com um grupo alquila substituída ou alquila podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema (Pauivannan e Hale Tetra-hedron, 2000, 56, 8071): /-PrOH rt, 1 h NCS /-PrOH E.,N í 80"C’lh Ag2C03 AcCN ! rt, 12 h x^^nh2 Compostos onde ‘Het’ é um imidazol podem ser preparados de acordo com um dos seguintes esquemas: Rotina A (Etapa 1: Lynch e outro J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030. Etapa 2: Liu e outro J. Org. Chem. 2005, 70, 10135): h2ncoh 1 160 °C, 4 h 1 . CS2COg Cul, 8-hirdoxiquinolina dmf/h2o 150°C, 30 min, micro-ondas 2. DIBAL, CH2CI2 Rotina B. Para grupos halo-arila que da mesma forma contêm um grupo de ativação tal como nitro ou ciano, o deslocamento de um haleto de arila com um imidazol, usando uma base tal como carbonato de potássio em um solvente aprótico polar tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou sul-fóxido dimetila (DMSO) pode ser realizado da seguinte maneira (Bouchet e outro, Tetrahedron 1979, 35, 1331): DIBAL K2co3 _____ DMSO CH2C
or DMF
X
Rotina C: Seguindo um procedimento descrito por Porretta e outro (Farmaco, Edizione Scientifíca 1985, 40, 404), uma N-fenacil anilina é tratada com tiocianato de potássio em meio ácido (HCI), e o 2-mercapto imi-dazol resultando é convertido em seguida em diaril imidazol dessulfurizado por tratamento com ácido nítrico em ácido acético. g KSCN, HC 1.HN03,Ac0H
Rotina D. N-Arilação de 4-bromoimidazol sob condições de irradiação de micro-ondas (Rotina A, Etapa 2) forneceu o 1-aril-4-bromoimidazol intermediário que foi convertido em intermediários de triarila por tratamento com ácidos aril borônicos sob condições catalisadas por paládio. 8-hidroquinolina (10%) Cul (10%), c^co3 DMF-H20 (10:1) 130 °C, 4 h OU micro-ondas 150 °C, 30 min Diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) ou + Ar-B(OR) Tetracis(trifenilfosfina)Pd NaHCO30U 1^0(¾ DMBH20(1:1) ouDioxano micro-ondas 20-30 min, 100-190 °C
Compostos onde ‘Het’ é um 1,2,3-triazol 1,4-dissubstituído podem ser preparados de ser preparados de acordo com o seguinte esquema (Feldman e outro Org Lett. 2004, 6, 3897): 1. NaN3 CuS04 Na2S04 L-prolina ascorbato de sódio DMSO, B5 °C. 24 h 2. DIBAL. CH2Cl2 Compostos onde 'Het' é um 1,2,4-triazol 3,5-dissubstituído podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema (Yeung e outro, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3429): 1K2CO3 n-BuOH 150 °C, 30 min micro-ondas 2. DIBAL, CH2CI2 Compostos onde ‘Het’ é uma 1,2,4-triazolin-5-ona 1,3-dissubsti-tuída podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema (Pirrung e Tepper J. Org. Chem. 1995, 60, 2461 e Lyga Synth. Commun. 1986, 16, 163). (DPPA é difenil fosforil azida): Se°2 HCI piridina ______^ 90 °C, 5 h H2° rt. 12 h 1. EtgN.DPPA
PhCHg 100°C, 1 h 2. DIBAL, CH2CI2 Compostos onde ‘Het’ é uma 1,3-diaril pirazolina podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema. A monoidrazona de tereftalal-deído é tratada com NCS em /-PrOH, e o intermediário de cloroidrazona resultante é tratado diretamente com base e uma olefina substituída para gerar a pirazolina: i-prO Mrc rt, 1 NCS i-PrOH 80 °C, 1 h Compostos onde ‘Het’ é um isoxazol 3,5-dissubstituído podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema: Compostos onde ‘Het’ é um pirazol 1,3-dissubstituído podem ser preparados de acordo com o seguinte esquema. O acoplamento do pirazol em aromáticos halogenados foi abrangido usando condições de micro-ondas descritas por Liu e outro, Rotina A, Etapa 2 acima. (DMA é dimetil acetal) Compostos onde ‘Het’ é um tiazol 2,4-dissubstituído são preparados por condensação de uma tiomida em uma a- halo acetofenona em um solvente prótico tal como etanol (por exemplo, Potts e Marshall J. Org. Chem. 1976, 41, 129). 1. EtOH, Rt 2. DIBAL, CH2CI2 Compostos onde ‘Het’ é uma 1,2,4-triazolin-5-ona 1,4-dissubsti-tuída são preparados de acordo com o seguinte esquema (Henbach DE 2724819 A1, 1978 com modificação leve para duas etapas): 1. NaN02,concHCI, 6-8 °C 2. NaOAc, H20/CH30H, 6-8 °C · O O A/-o EtN3, PhCH3, 25 "C trifosgênio e 1. NaOH.H20/CH3OH, refluxo 2. PhCH3, refluxo Compostos onde ‘Het’ é uma oxazolina 2,4-dissubstituída são preparados a partir de α-bromoacetofenona de acordo com o seguinte esquema (Periasamy e outro Synthesis 2003, 1965 e Liu e outro J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834).
NaOAc MeONHjCI TBAB NaOAc DCE " EtOH " 80°C3h: 80°C'3h NaBH, THF F3CCOOH 0-65 °C· 12 h Et3N, PS-PPhj AcCN, CCI4 rt, 24 h Compostos onde ‘Het’ é uma oxazolina 2,5-dissubstituída são preparados de acordo com o seguinte esquema (Favretto e outro Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2581 e Liu e outro J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834): (CH^SI Η4ΝΟΗ H20 , NaH _______„ -----*· micro-ondas DMSQTHI 100 “Ç 30 min 0°C-rt,2h BLN, PSPRv, jAcCH CO4 rt, 24h Compostos onde ‘Het’ é uma piperazina 1,4-dissubstituída são preparados de acordo com 0 seguinte esquema (Evans e outro Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937): CufOAck piridina DCE 80 °C, 3 h Compostos onde ‘Het’ é uma pirazolina 1,3-dissubstituída são preparados por adição de uma aril hidrazine a uma β-dimetilamino propiofe-nona como mostrado no seguinte esquema que é descrito em Linton e outro Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1993, e Wheatley e outro J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4490. Além da pirazolina, uma quantidade menor de bis-adição leva à dimetilaminometil pirazolina correspondente. Estes materiais podem ser separados cromatograficamente.
Compostos onde ‘Het’ é uma 1,2,4-triazina 3,5-dissubstituída são preparados de acordo com o seguinte esquema (Reid e outro Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2455 e Saraswathi e Srinivasan Tetrahedron Lett. 1971, 2315): EtOH se02 8CPC, 1 h dioxano, h2o 100°C, 12 h EtOH H4NOAc 80*0,1h Compostos onde ‘Het’ é uma 2-cetopiperazina ou 2,5-dicetopipe-razina são preparados como no seguinte esquema. O éster de nitrofenil gli-cina pode ser acilado usando cloreto de cloroacetila, e o intermediário éster de glicina N-cloroacetilado, em tratamento com uma anilina, sofre deslocamento e fechamento de anel de 120 a 180 °C para formar uma dicetopipera-zina. Alternativamente, piperazinas monoceto saturadas ou insaturadas podem ser formadas do intermediário de acetal abaixo, por hidrólise e fechamento de anel.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS LIGADOS POR OXIMA
Compostos ligados por oxima podem ser preparados a partir dos aril aldeídos ou cetonas correspondentes por reação com o açúcar de 2-hidroxilamino correspondente, em um solvente orgânico tal como MeOH ou EtOH, em temperaturas entre 0 e 100 °C. /9^ / ΥΤ°" <rV
CHO h2n-o^c/\ R^n Γ J R ---------------- " '0^0 EtOH
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS LIGADOS POR (TIO) CARBAMATQ
Compostos ligados por carbamato ou tio-carbamato podem ser preparados de aril aminas correspondentes por conversão em um isociana-to, isotiocianato ou carbamato dep-nitrofenila, seguido por tratamento com o álcool apropriado (ROH) e uma base orgânica ou inorgânica em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano (THF), em temperaturas entre 0 e 100 °C.
Alternativamente, um intermediário de isocianato pode ser gerado do ácido carboxílico tratando-se com uma fonte de azida tal como difenil-fosforil azida (DPPA). A acil azida em seguida pode ser feita para passar por um rearranjo de Curtius aquecendo-se a 110 °C em tolueno, e o isocianato resultante tratado com um açúcar apropriado e uma base como descrito acima para gerar o carbamato. \ 1. tBu tricarbonato. v__σ fosgênio. trifosgênio ou I cloroformioato de p-nitrofenila Kl N
N i -----------►2. OH-açúcar, Et,N ou NaH X_íit N W>NH2 ouKOH.
THFoudioxano N-N
η O \_J 1.Ph2P(0)N3. N^0 0^ J, tolueno, 110 °C H /-—< ^'N ______________^ \ 2. OH-açúcar, Et3N ou \ V^-/^~C02H NaHouKOH, THF ou dioxano Nestas reações, a α-configuração em C1 da porção de ramnose normalmente é o produto principal, embora uma quantidade menor do β-anômero seja da mesma forma formada. Estes dois isômeros podem ser separados por cromatografia, ou eles podem ser usados como uma mistura.
Carbamatos podem da mesma forma ser preparado por meio de nitrofenil carbonato como mostrado depois. É vantajoso tratar a pirimidinilani-lina primeiro com uma base forte tal como hexametildissilazida (HMDS) de potássio ou lítio seguido pelo carbonato de nitrofenila. O carbonato de p-nitrofenila pode ser preparado por reação do tri-O-metilramnose hemiacetal com cloroformiato de p-nitrofenila em piridina/dioxano. piridina dioxano HMDS 1--3** toíueno Derivados de tio-carbamato podem ser preparados a partir de S-alquil ramnose que é gerada de ramnosil piranosídeo por tratamento com o reagente de Lawesson (Bernardes e outro Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4007). O tratamento de glicosil tiol com um isocianato ou p-nitrofenil carba-mato e uma base orgânica tal como trietilamina fornece o tiocarbamato. 1. tiofosgênio -------------► 2. L-açúcar, E^N, THF
Reagente de Lawesson dioxano. 80°C t PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS LIGADOS POR HIDROXAMATO
Compostos ligados por éster hidroxâmico podem ser preparados por tratamento de um cloreto ácido com a hidroxilamina e uma base orgâni- ca tal como trietilamina: A preparação de compostos dentro do escopo desta invenção pode ser feita pela síntese de um intermediário de triarila apropriado contendo um ácido, aldeído, cetona ou grupo funcional amino para ligação ao intermediário de piranose.
EXEMPLOS
Estes exemplos são para propósitos de ilustração e não devem ser interpretados como limitantes da invenção descrita neste documento apenas para as modalidades descritas.
Exemplo 1: Preparação de (3R,4R,5S,6S) -2,3,4,5-tetrametóxi-6-metil-tetra-hidropirano (Composto E-1).
Uma solução de hidrato de L-ramnose (40 g, 0,22 mol) em 450 mL de sulfóxido de dimetila seco foi colocado em um frasco de base arredo-nada com 3 gargalos de 2 L e agitada mecanicamente, ao mesmo tempo que KOH em pó (75 g, 1,34 mol) foi adicionado em uma porção, lodometano (187 g, 1,32 mol) foi adicionado a esta solução em uma taxa tal que a temperatura da solução foi mantida abaixo de 30 °C. Um banho de gelo-acetona seco foi usado com intermitência para manter esta temperatura. Depois que a adição foi concluída (aproximadamente 2 h), a solução foi agitada durante um adicional de 3 h, em seguida foi permitida repousar em temperatura ambiente durante a noite. Esta solução clara foi em seguida extraída com 4 X 500 mL de hexanos, e a solução de hexano combinada foi lavada com salmoura antes de secar e evaporação de solvente. Foram obtidos 44 g (92%) de uma solução laranja clara. Destilação produziu 40 g de um óleo incolor, ponto de ebulição 150 °C (0,5 mm de Hg).
Exemplo 2: Preparação de (3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-ol (Composto E-2).
Uma solução de 35,7 g (0,162 mol) de E-1 em 300 mL de ácido clorídrico a 2 N foi aquecida a 98 °C durante 5 h, foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, e foi extraída com quatro porções de 170 mL de di-clorometano (DCM). Os extratos combinados foram secados em sulfato de magnésio e descoloridos com carvão. A concentração produziu 24,7 g (74%) do composto titulado como um óleo viscoso. Uma porção do produto cru (960 mg) foi destilada a vácuo usando um mecanismo de Kuhgelrohr coletando 890 mg a 145-155 °C (1-2 mm).
Exemplo 3: Preparação de (3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-2,3,5-trimetóxi -6-metil-tetra-hidropirano (Composto E-3). Ácido sulfúrico (300 mL, 98%, 5,6 mois) foi adicionado lentamente a uma solução agitada de 2,5 L de metanol em um frasco de Erlen-meyer de 4 L. Quando a solução foi resfriada em temperatura ambiente, 3'-OEt espinosina J/L (350 g, 0,47 mol, preparado como em DeAmicis e outro, Patente U.S. 6.001.981, 1999) foi adicionado, e a solução resultante foi aquecida em refluxo durante 6 h. A solução resfriada foi transferida para um funil separador de 4 L e extraída com 3x1 L de hexanos. A solução orgânica combinada foi secada e concentrada em vácuo, em seguida destilada usando um mecanismo de Kugelrohr. Foram obtidos 65 g (60%) de óleo incolor, ponto de ebulição 165 °C (10 mTorr).
Exemplo 4: Preparação de (2R,3R,4R,5S,6S) -2,3,5-trimetóxi-6-metil-4-propóxi-tetra-hidropirano (Composto E-5).
Etapa 1. (2R,3R,4R,5R,6S) -2-Metóxi-6-metil-4-propóxi-tetra-hidropirano-3,5-diol.
Seguindo o procedimento descrito por Aoyama e outro (Tetrahe-dron Lett. 1997, 38, 5001) para preparação do éster de 3,4-boronato de me-til α-L-fucopiranosídeo, metil α-L-ramnopiranosídeo foi convertido no éster de 2,3-boronato. O éster cru (10,0 g, 37,7 mmols) foi dissolvido em 150 mL de tolueno e tratado com iodopropano (8,0 g, 47 mmols), óxido de prata (21,8 g, 94,3 mmols) e trietilamina (4,77 g, 47,1 mmols). A solução foi aquecida a 100 °C e permitida agitar durante a noite (16 h). Depois de resfriar e filtrar, a solução foi concentrada até um óleo pastoso e foi purificada por cromatogra-fia em sílica-gel eluindo com um gradiente de EtOAc-hexanos para obter 5,9 g de produto puro.
Etapa 2. O material da Etapa 1 foi metilado usando Mel e KOH, sob condições descritas no Exemplo 1 para fornecer o composto E-4.
Os intermediário de piranose listados na Tabela 1 (Compostos E-1 a E-E-22) foram preparados pelas rotinas descritas mais cedo e ilustradas nos Exemplos 1-4.
Um exemplo da preparação de intermediários de 2-O-succinimi-doil piranose é descrito abaixo.
Exemplo 5: Preparação de 1-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-ilóxi) -pirrolidina-2,5-diona (Composto E-23).
Em uma solução agitada de 2,3,4-tri-O-metil-L-ramnose (6,5 g, 31,5 mmols) e N-hidroxissuccinimida (5,4 g, 47 mmols) em 50 mL de ben-zeno foram adicionados 50 mg (gato) de ácido p-toluenossulfônico. A solu- ção foi aquecida em refluxo e água foi coletada usando uma armadilha de Dean-Stark. Depois de 4 h, a solução foi resfriada, e a camada de tolueno sobrenadante foi separada de uma pequena quantidade de goma insolúvel. A camada orgânica foi lavada com 20 mL de solução de NaHC03 saturada, em seguida secada em MgS04 e concentrada até um sólido. A recristaliza-ção de éter-hexanos produziu 4,95 g (52%) do composto do título como um sólido quase branco.
Exemplo 6:Preparação de 1-((2S,3R,4R,5S,6S) -5-hidróxi-3,4-di-metóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-ilóxi) -pirrolidina-2,5-diona (Composto E-24).
Uma solução de (2R,3R,4R,5S,6S) -5-benzilóxi-3,4-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-ol (10,5 g, 26,6 mmols, preparada de acordo com Wu e outro, Carbohydr. Res. 1998, 306, 493), N-hidroxissuccinimida (5,0 g, 50 mmols) e TsOH (250 mg, cat.) em 100 mL de benzeno foi aquecida em refluxo durante 24 h com remoção de água usando uma armadilha de Dean-Stark. A solução marrom foi resfriada, filtrada, lavada com solução de bicar-bonato de sódio saturada e concentrada. O óleo pastoso foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 70:30 hexanos:acetona. A O-succi-nimida pura (7,5 g, 14,5 mmols) foi em seguida transferida para um mecanismo de hidrogenação de Parr de 500 mL e desbenzilado usando 0,95 g de Pd(OH) 2/C em 75 mL de EtOH. A solução, que apreendeu 1,33 kg/cm2 de hidrogênio durante 24 h, foi em seguida filtrada e concentrada, deixando um resíduo sólido que foi recristalizado de EtOH, para produzir 3,25 g de um sólido branco.
Os intermediários de O-succinimidil piranose listados na Tabela 2 (Compostos E-23 a E-29) foram preparados pelas rotinas descritas mais cedo e ilustradas nos Exemplos 5 e 6.
Um exemplo da preparação de intermediários de 2-hidroxilamino piranose dos intermediários de O-succinimidoil piranose correspondentes é descrito a seguir.
Exemplo 7: Preparação de 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -hidroxilamina (Composto E-30). O derivado de 2,3,4-tri-0-metil-A/-succinimidil ramnose E-23 (0,50 g, 1,6 mmol), preparado de acordo com o Exemplo 5 foi dissolvido em 5 mL de EtOH absoluto e tratado com um excesso de hidrato de hidrazina (0,4 g, 8 mmols). A solução foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 60 min, ao que um precipitado branco volumoso formou-se. Um adicional de 5 mL de EtOH foi adicionado, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi filtrada e concentrada, em seguida purificada por cromatografia (100% EtOAc) para fornecer E-30 como um sólido cristalino.
Os intermediários de piranose na Tabela 3 (Compostos E-30 a E-38) foram preparados pelas rotinas descritas mais cedo e como ilustrado no Exemplo 7.
Exemplos 8-63 ilustram a preparação de moléculas adicionais úteis na preparação de várias modalidades desta invenção.
Exemplo 8: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-pirrol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 1-(4-Trifluorometoxifenil) -1H-pirrol. O composto foi preparado de acordo com Colotta e outro J. Med. Chem. 2006, 49, 6015. Uma solução de 4-trifluorometoxifenil amina (500 mg, 2,82 mmols, 1,00 eq) e 2,5-dietoxi tetra-hidrofurano (452 mg, 2,82 mmols, 1,00 eq) em ácido acético glacial (20 mL) foi aquecida a 90 °C durante 1 h antes de ser secada em sílica-gel. O resíduo foi em seguida suspenso em hexano em refluxo, filtrado quente, e concentrado até a secura proporcionando o intermediário desejado (519 mg, 81%).
Etapa 2. 3-Bromo-1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-pirrol. O composto foi preparado de acordo com Moa e outro J. Org. Chem. 1990, 55, 6317. Em uma solução de 1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-pirrol (519 mg, 2,29 mmols, 1,00 eq) em THF (250 mL) a -78 °C foi adicionada uma solução a 0,05 M de N-bromossuccinimida (408 mg, 2,29 mmols, 1,00 eq) em THF durante 45 min. O vaso foi aquecido lentamente em temperatura ambiente antes da concentração para proporcionar o bromopirrol cru, que foi mostrado consistir em intermediário desejado a 55% por GC/MS. O material foi usado na reação subsequente sem outra purificação.
Etapa 3. 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -1 H-pirrol-3-il]-benzaldeído. Uma suspensão de 3-bromo-1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-pirrol cru (356 mg, 1,26 mmol, 1,00 eq), ácido 4-formilfenilborônico (283 mg, 1,89 mmol, 1,50 eq), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (27 mg, 0,04 mmol, 0,03 eq), Na20O3 a 2 M (aq) (1,26 mL, 2,52 mmol, 2,0 eq), e 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 150 °C em um vaso reacional de micro-ondas durante 45 min. A solução resfriada foi em seguida diluída com EtOAc (20 mL), filtrada em Celi-te®, concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia (2:2:1, hexano:EtOAc:acetona) para proporcionar o intermediário desejado (79 mg, 21%).
Exemplo 9: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -4,5-dihi-dro-1H-pirazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 1-(4-Trifluorometoxifenil) -pirazolidin-3-ona: O composto foi preparado de acordo com Rees e Tsoi Chem. Commun. 2000, 415. Uma suspensão de cloridrato de (4-trifluorometoxifenil) -hidrazina (300 mg, 1,32 mmol, 1,00 eq), cloreto de 3-cloropropionila (167 mg, 1,32 mmol, 1,00 eq) e PS-DIEA (1,30 g, 5,28 mmols, 4,00 eq) em THF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A solução foi em seguida filtrada, concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia (2:2:1, hexa-no:EtOAc:acetona) para proporcionar o intermediário desejado (120 mg, 37%).
Etapa 2. 3-Cloro-1-(4-trifluorometoxifenil) -4,5-di-hidro-1H-pira-zol: O procedimento geral foi tirado de Wang e outro Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2631. Em uma solução de 1-(4-trifluorometoxifenil) -pirazolidin-3-ona (120 mg, 0,49 mmol, 1,00 eq) em tolueno (20 ml_) foi adicionado cloreto de fosforila lentamente (22,5 mg, 1,47 mmol, 3,00 eq). A mistura foi em seguida aquecida a 80 °C durante 1 h antes de resfriar em temperatura ambiente e extinguir com H20 (10 mL). O vaso foi agitado sob uma atmosfera de N2 durante 8 h antes do produto ter sido extraído em EtOAc (200 mL), secado (MgS04) e concentrado sob pressão reduzida. GC/MS comprovou 88% de formação do intermediário desejado que foi usado em reações subsequentes sem outra purificação.
Etapa 3. 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -4,5-di-hidro-1 H-pirazol-3-il]-benzaldeído: Uma suspensão de 3-cloro-1-(4-trifluorometoxifenil) -4,5-di-hidro-1H-pirazol (114 mg, 0,43 mmol, 1,00 eq), ácido 4-formilfenilborônico (97 mg, 0,65 mmol, 1,50 eq), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (10 mg, 0,01 mmol, 0,03 eq), Na2C03 a 2 M (aq) (0,43 mL, 0,86 mmol, 2,0 eq) e 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 150 °C em um vaso reacional de microondas durante 45 min. A solução resfriada foi em seguida diluída com EtOAc (20 mL), filtrada em Celite®, concentrada até a secura, e purificada por meio de cromatografia (2:2:1, hexano:EtOAc:acetona) para proporcionar o intermediário desejado (50 mg, 0,15 mmol, 31%).
Exemplo 10: Preparação de 4-[1-(5-bromo-2-clorofenil) -1H-imidazol-4-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-[1-(5-Bromo-2-clorofenil) -1H-imidazol-4-il]-benzonitrila. O composto foi preparado de acordo com Liu e outro J. Org. Chem. 2005, 70, 10135. 4-(1H-lmidazol-4-il) -benzonitrila, (75 mg, 0,44 mmol, preparado a partir de 4-(2-bromo-acetil) -benzonitrila usando o método de Lynch e outro J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030), 4-bromo-1 -cloro- 2-iodobenzeno (169 mg, 0,532 mmol), Cs2C03 (577 mg, 1,77 mmol), Cul (3 mg, 0,013 mmol), 8-hidroxiquinolina (2 mg, 0,013 mmol), e DMF/H20 (2 mL de solução 10:1) foram combinados em um vaso reacional de Micro-ondas CEM de 10 mL equipado com barra de agitação magnética e submetidos à irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 30 min. Os conteúdos foram em seguida filtrados e concentrados até a secura proporcionando o intermediário 5-bromo-2-clorofenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzonitrila (68 mg, 43%).
Etapa 2. 4-[1-(5-Bromo-2-clorofenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzaldeído. Em uma suspensão da nitrila (68 mg, 0,19 mmol) em DCM (3 mL) a -78 °C foi adicionado hidreto de di-isobutilalumínio lentamente (Dl-BAL) em tolueno (0,48 mL, 0,475 mmol). O banho de gelo foi em seguida removido, e a temperatura permitida aquecer entre 0 e 10 °C, onde foi mantido durante 2 h. Os conteúdos foram resfriados novamente a -78 °C e lentamente tornados ácido (pH = 6) com HCI a 1 N (aq). O frasco foi aquecido em temperatura ambiente durante a noite antes da remoção dos sais de alumínio restantes por filtração. O filtrado foi em seguida lavado com H20 (5 mL), salmoura (5 mL), secado (Mg2SÜ4) e concentrado até a secura proporcionando o intermediário 1-(5-bromo-2-clorofenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzaldeído (33 mg, 48%).
Exemplo 11: Preparação de 4-[5-(4-Propilfenil) -isoxazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-(Hidroxiiminometil) -benzonitrila. O composto foi preparado de acordo com Biasotti e outro Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2247. Uma suspensão de 4-formilbenzonitrila (500 mg, 3,81 mmols, 1,00 eq), clori-drato de hidroxilamina (290 mg, 4,19 mmols, 1,10 eq) e acetato de sódio (1,56 g, 19,05 mmols, 5,00 eq) em MeOH (50 mL) foi aquecida a 70 °C durante 4 h antes da concentração até a secura. O resíduo foi em seguida suspenso em Et20, filtrado e concentrado para proporcionar o intermediário desejado (496 mg, 3,39 mmols, 89%).
Etapa 2. 4-(Hidroxiimino-bromometil) -benzonitrila. O composto foi preparado de acordo com Tanaka e outro Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 2184. Uma solução a 0,05 M de A/-bromossuccinimida (724 mg, 4,07 mmols, 1,20 eq) em DCM foi adicionado gota a gota a uma solução a 0 °C de 4-(hidroxiiminometil) -benzonitrila (496 mg, 3,39 mmols, 1,00 eq) em DCM (50 mL). A solução foi aquecida em temperatura ambiente antes de ser volume-tricamente dividida entre dois frasconetes reacionais diferentes. Cada fras-conete foi em seguida concentrado, e os resíduos crus foram usados sem outra purificação.
Etapa 3. 4-[5-(4-Propilfenil) -isoxazol-3-il]-benzonitrila. Uma solução de 4-(hidroxiimino-bromometil) -benzonitrila (381 mg, 1,70 mmol), trieti-lamina (0,71 mL, 5,10 mmols, 3,0 eq) e 1-etinil-4-propilbenzeno (1,23 g, 8,50 mmols, 5,0 eq) em tolueno (20 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 h antes da concentração até a secura e purificação por meio de cromatografia de fase normal, para proporcionar o intermediário desejado (108 mg, 22%). Redução da nitrila para o aldeído correspondente foi realizada seguindo o procedimento de DIBAL descrito mais cedo.
Exemplo 12: Preparação de 4-{1-[4-(1-hidroxipropil) -fenil]-1H-pirazol-3-il}-benzaldeído.
Etapa 1. 3-(4-Cianofenil) pirazol. A um frasco de base arredona-da equipado com barra de agitação mecânica e condensador de refluxo, foram adicionados p-cianoacetofenona (5 g, 34,44 mmols) e dimetilformamida dimetilacetal (40 mL). A mistura foi agitada em refluxo durante 5 h antes da concentração sob pressão reduzida para proporcionar o intermediário de dimetilamino-acriloilbenzonitrila bruto. O resíduo foi em seguida suspenso em um volume mínimo de EtOH (~20 mL), carregado com monoidrato de hidrazina (1,67 mL, 34,4 mmols), e aquecida a 80 °C durante 30 min antes da concentração, para produzir o material de 3-(4-cianofenil) pirazol cru (5,59 g, 33 mmols, 96%), de pureza suficiente para uso na reação subsequente.
Etapa 2. 4-[1-(4-Propionil-fenil) -1H-pirazol-3-il]-benzonitrila. 4-(1H-Pirazol-3-il) -benzonitrila (100 mg, 0,591 mmol), 1-(4-bromofenil) -propan-1-ona (126 mg, 0,591 mmol), Cs2C03 (770 mg, 2,364 mmols), Cul (4 mg, 0,018 mmol), 8-hidroxiquinolina (3 mg, 0,018 mmol) e DMF/H20 (2 mL de solução 10:1) foram combinados em um vaso reacional de Micro-ondas CEM de 10 mL equipado com barra de agitação magnética e submetido a irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 30 min. Os conteúdos foram em seguida filtrados e concentrados até a secura proporcionando a nitrila (158 mg, 0,508 mmol, 86%). A redução da nitrila para o aldeído correspondente foi realizada seguindo o procedimento de DIBAL descrito mais cedo.
Exemplo 13: Preparação de dietil éster de ácido 5-(4-formilfenil) -2-(4-trifluorometóxi-fenil) -3,4-di-hidro-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico.
Etapa 1. Preparação de 4-[(4-trifluorometoxifenil) -hidrazono-metil]-benzaldeído. O composto foi preparado de acordo com Paulvannan e outro Tetrahedron. 2000, 56, 8071. Em uma solução agitada de benzeno- 1,4-dicarbaldeído (1,50 g, 11,2 mmols, 1,0 eq) em i-PrOH (250 mL) foi adicionado cloridrato de 4-trifluorometóxi) fenilidrazina (2,55 g, 11,2 mmols, 1,0 eq) porção a porção durante 5 min. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h antes da concentração até a secura e purificação por meio de cromatografia (2:2:1, hexano:EtOAc:acetona) para proporcionar o intermediário (2,48 g, 72%).
Etapa 2. Síntese de cloro-hidrazona. O intermediário foi preparado de acordo com Lokanata Rai e Hassner Synth. Commun. 1989, 19, 2799. Uma solução de 4-[(4-trifluorometoxifenil) -hidrazonometilj-benzal-deído (2,48 g, 8,05 mmols, 1,00 eq) e N-clorossuccinimida (1,61 g, 12,08 mmols, 1,5 eq) em i-PrOH (100 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1 h. A solução foi em seguida resfriada e volumetricamente dividida uniformemente entre seis vasos reacionais diferentes para cada qual conter 1,34 mmol do intermediário.
Etapa 3. Síntese de pirazolina. Os compostos foram preparados de acordo com Paulvannan e outro Tetrahedron 2000, 56, 8071. A cada vaso reacional foram adicionados trietilamina (0,56 mL, 4,02 mmols, 3,00 eq), e os respectivos acrilatos (6,70 mmols, 5,00 eq). Os vasos foram em seguida aquecidos a 70 °C durante 90 min antes da concentração até a secura, e purificação por meio de cromatografia (2:2:1, hexano:EtOAc:acetona). A redução das nitrilas para os aldeídos correspondentes foi realizada seguindo o procedimento de DIBAL descrito mais cedo.
Exemplo 14: Preparação de 4-{1-[4-(2,2,2-trifluoroetóxi) -fenil]-1 H-imidazol-4-il}-benzaldeído. 4-(2-Bromoacetil) -benzonitrila (58 mg, 0,21 mmol) e 4-(2,2,2-tri-fluoroetóxi) -fenilamina (50 mg, 0,21 mmol) foram combinados em um frasco de Erlenmeyer de 100 mL equipado com barra de agitação magnética. Os conteúdos foram dissolvidos em 1 mL de EtOH e agitados em temperatura ambiente durante 2 h. O intermediário bruto foi em seguida transferido para um frasco de base arredondada de 100 mL contendo KSCN (21 mg, 0,21 mmol) e HCI conc. (18 uL, 0,21 mmol). O vaso foi aquecido a 80 °C durante 1 h antes de seus conteúdos terem sido vertidos em 5 mL de uma solução 1:1 de H20/NH40H. A solução foi permitida repousar 24 h, e em seguida o sólido foi filtrado e lavado com éter, para proporcionar o intermediário imida-zoletiol (32 mg, 0,086 mmol, 33%). Uma solução aquosa de HNO3 (1,35 mL, 0,387 mmol) e KN03 (1 mg, 0,003 mmol) foi em seguida adicionada gota a gota durante 10 min a uma suspensão do imidazoletiol em 2 mL de ácido acético. Depois de agitar durante 2 h em temperatura ambiente, a solução foi vertida em gelo moído e neutralizada (pH = 7) com NaOH a 0,1 N (aq). O intermediário nitrila foi isolado por filtração a vácuo e secado em um forno a vácuo a 45 °C durante 12 h (23 mg, 78%), ponto de fusão 179 °C. A redução para o aldeído correspondente foi realizada usando DIBAL sob condições previamente descritas.
Exemplo 15: Preparação de 4-[1 -(4-propilfenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzaldeído. 4-Propilanilina (2,70 g, 20 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução de brometo de 4-cianofenacila (2,20 g, 10 mmols) em 5 ml_ de DMF. Esta solução foi adicionada em seguida a 20 mL de um solução quente (180 °C) de formamida durante 5 min, e esta solução foi permitida agitar a 180 °C durante 2 h. A solução resfriada foi em seguida vertida sobre 100 mL de gelo, e extraída com 2 x 75 mL de éter. Depois de secar e concentrar, o óleo escuro resultante foi purificado por cromatografia (3:1:2 hexanos: EtO-Ac:DCM). O primeiro produto (510 mg) foi identificado como 4-(5-propil-1 H-indol-3-il) -benzonitrila, ponto de fusão 140 °C. A segunda fração (275 mg) foi identificada como o imidazol desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,95 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ponto de fusão 133 °C; ESIMS 288,1 (M+H). A redução para o aldeído correspondente foi realizada usando DIBAL sob condições previamente descritas. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,02 (s, 1H), 8,03 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESIMS 291,1 (M+H); ponto de fusão 97 °C.
Exemplo 16: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imi-dazol-4-il]-benzaldeído. 4-Trifluorometoxianilina (2,20 g, 12,4 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução de brometo de 4-cianofenacila (1,50 g, 6,7 mmols) em 5 mL de DMF. Esta solução foi em seguida adicionada a 20 mL de uma so- lução quente (180 °C) de formamida durante 5 min, e esta solução foi permitida agitar a 180 °C durante 2 h. A solução resfriada foi em seguida vertida sobre 100 ml_ de gelo, e extraída com 2 x 75 ml_ de éter. Depois de secar e concentrar, o semissólido resultante foi cristalizado a partir de MeOH/hhO. Uma segunda recristalização a partir de MeOH/H20 removeu traços da impureza de formanilida e forneceu 200 mg de produto puro, ponto de fusão 155 °C. Análise Calculada para C17HioF3N30: C, 62,01; H, 3,06; N, 12,76. Encontrado: C. 61,53; H, 3,13; N, 12,55. A redução para o aldeído correspondente foi realizada usando DIBAL sob condições previamente descritas. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,0 (s, 1H), 8,05 - 7,90 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 6 Hz, 2H); MS 333,0 (M+H); ponto de fusão 112 °C.
Exemplo 17: Preparação de ácido 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzoico.
Uma solução da nitrila (1,1 g, 3,3 mmols) em EtOH (5 mL) e água (2 mL) foi tratada com 1 g de NaOH (20 mmols), e a solução foi aquecida em refluxo durante 6 h. Foi em seguida resfriada e tornada ácida com HCI a 1 N, e o sólido branco resultante foi filtrado e secado a ar para produzir 1,1 g do ácido como um sólido cinza-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 11,4 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H); ponto de fusão 230 °C.
Exemplo 18: Preparação de 4-[4-(4-trifluorometilfenil) -1H-imida-zol-1 -il]-benzaldeído. 4-Trifluorometilfenil imidazol (4,0 g, 19 mmols), 4-fluorobenzoni-trila (1,2 g, 8,5 mmols) e carbonato de potássio (1,5 g, 10,9 mmols) foram combinados em 15 mL de DMSO e aquecidos a 100 °C durante 6 h. A solu- ção resfriada foi em seguida vertida sobre 100 ml_ de água, e o sólido resultante foi filtrado e secado a ar para produzir 4,65 g da imidazol nitrila como um sólido branco: ponto de fusão 252 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,85 (d, 2 H), 7,72 (s, 1H), 7,72 (d, J= 8 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 2H); MS 314,1 (M+H). Análise Calculada para CieHioFsNsOa: C, 65,18; H, 3,22; N, 13,41. Encontrado: C, 64,49; H, 3,23; N, 13,08. Uma porção da nitrila (3,8 g) foi reduzida na presença de DIBAL sob condições descritas previamente para produzir 2,41 g do aldeído correspondente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,1 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,7 (m, 4H); MS 317,1 (M+H); ponto de fusão 141 °C.
Exemplo 19: Preparação de 4-bromo-1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazol.
Um frasco de base arredonada foi carregado com 4-bromoimi-dazol (1,15 g, 7,81 mmols), Cul (0,07 g, 0,36 mmol), 8-hidroxiquinolina (0,05 g, 0,36 mmol), carbonato de césio (3,39 g, 10,4 mmols) e 4-trifluorometoxiio-dobenzeno (1,50 g, 5,21 mmols). Uma mistura 10:1 de DMF (15 ml_) e H20 (1,5 ml_) foi adicionada à mistura reacional, e a solução foi aquecida a 130 °C durante 4 h. A mistura reacional foi em seguida diluída com EtOAc e lavada sequencialmente com água, cloreto de amônio (saturado), água e bi-carbonato de sódio. Os orgânicos foram secados em MgS04, filtrados e purificados em uma coluna de fase reversa para produzir 820 mg de imidazol como um sólido branco. MS 308,0 (M+H); ponto de fusão 139-141 °C.
Exemplo 20: Preparação de 4-metóxi-2-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzaldeído. 4-Bromo-1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazol (100 mg, 0,326 mmol), ácido 2-formil-5-metoxifenilborônico (73 mg, 0,41 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (2 mg, 0,003 mmol), bicarbonato de sódio (49 mg, 0,59 mmol) e 1:1 DME/H20 (8:8 ml_) foram combinados e adicionados a um vaso de micro-ondas. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas com agitação a 100 °C durante 12 min. O micro-ondas levou 5 min para alcançar 100 °C, em seguida mantida a 100 °C durante 12 min, e em seguida resfriou. TLC (1:1 EtOAc:ciclo-hexano) mostrou a presença de materiais de partida, desse modo a amostra foi aquecida a 100 °C durante outros 8 min. Ao res-friar, um precipitado formou-se; isto foi filtrado e lavado com água para produzir 86 mg de um sólido cinza. ESIMS 363,0 (M+H). O intermediário seguinte também foi preparado usando este procedimento: Exemplo 21: Preparação de 2-fluoro-4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-imidazol-4-il]-benzaldeído. ESIMS 351,0 (M+H).
Exemplo 22: Preparação de 1-{4-fluoro-3-[1-(4-trifluorometoxife-nil) -1 H-imidazol-4-il]-fenil}-etanona. 4-Bromo-1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazol (200 mg, 0,651 mmol), ácido 5-acetil-2-fluorofenilborônico (178 mg, 0,977 mmol), tetracis (trifenilfosfina) paládio(O) (7 mg, 0,007 mmol), uma solução aquosa a 2 N de carbonato de potássio (0,651 ml_) e dioxano (8 ml_) foram combinados e adicionados a um vaso de micro-ondas. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas com agitação a 150 °C durante 20 min. LC-MS indicou 88% de produto antecipado; TLC (1:1 hexanos:EtOAc) indicou a presença de material de partida mais 3 outros materiais. EtOAc e água foram adicionados à mistura reacional. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados em MgS04 e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia com eluição de gradiente (100% de hexanos a 100% de EtOAc) resultando em 90 mg de um sólido quase branco. ESIMS 265,0 (M+H); ponto de fusão 129 °C.
Exemplo 23: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-(1H-[1,2,4]Triazol-3-il) -benzonitrila. O procedimento geral esboçado por Lin e outro (J. Org. Chem, 1979, 44, 4163) para preparação de 3-(4-nitrofenil) -1H-[1,2,4]triazol foi usado. 4-Cianobenzamida (21,63 g, 0,148 mol) foi dissolvida em DMF-DMA (100 ml_) e foi agitada em refluxo sob N2 durante 8 h. A mistura foi concentrada até a secura e suspensa em 50 ml_ de AcOH. O vaso foi em seguida carregado com monoidrato de hidrazina (7,18 ml_, 0,148 mmol) e agitado em refluxo durante 1 h antes da concentração. O 4-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il) -benzonitrila desejado foi obtido em 98% de pureza por trituração com Et20 seguido por filtração (12,17 g, 0,072 mol, 48%).
Etapa 2. 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-ben- zonitrila. O triazol (70 mg, 0,41 mmol), 1-iodo-4-trifluorometoxibenzeno (142 mg, 0,493 mmol), Cs2C03 (535 mg, 1,644 mmol), Cul (3 mg, 0,012 mmol), 8-hidroxiquinolina (2 mg, 0,012 mmol) e DMF/H20 (2 mL de solução 10:1) foram combinados em um vaso reacional de Micro-ondas CEM de 10 mL equipado com barra de agitação magnética e submetido a irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 30 min. Os conteúdos foram em seguida filtrados e concentrados até a secura proporcionando o intermediário de 1,3-difenil triazol (18 mg, 13%).
Etapa 3. 4-[1-(4-Trifluorometóxi-fenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-ben-zaldeído. A nitrila foi reduzida com DIBAL sob condições previamente descritas. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,1 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ESIMS 334,2 (M+H); ponto de fusão 137-140 °C.
Exemplo 24: Preparação de 4-[1-(4-pentafluoroetilsulfanilfenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 1-Bromo-4-pentafluoroetilsulfanilbenzeno. O composto do título foi preparado usando condições de perfluo-roalquilação originalmente descritas por Popov e outro J. Fluorine Chem. 1982, 21, 365. Em uma solução de 4-bromobenzenotiol (500 mg, 2,64 mmols, 1,00 eq) e cloreto de trietilbenzil amônio (60 mg, 0,26 mmol, 0,10 eq) em 10 mL de 1:1 Et20/NaOH (25% de aq) a 0 °C foi borbulhado gás de 1,1,1,2,2-pentafluoro-2-iodoetano durante 30 min (> 5 eq). Durante este tempo, uma lâmpada de UV foi direcionada ao vaso reacional, ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida abaixo de 10 °C por uso intermitente de um banho de gelo. Os conteúdos foram em seguida aquecidos em temperatura ambiente, extraídos em Et20 (300 mL), secados (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. Uma porção deste material cru foi usada em reações subsequentes sem outra purificação (200 mg de resíduo: 120 mg de produto, 0,39 mmol, 1,2 eq).
Etapa 2. 4-[1-(4-Pentafluoroetilsulfanilfenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]- benzonitrila. O acoplamento com 4-(1 H-[1,2,4]triazol-3-il) -benzonitrila como descrito acima produziu 4-[1-(4-pentafluoroetilsulfanilfenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzonitrila: 70 mg, 46%. A redução com DIBAL, como previamente descrito, produziu o aldeído correspondente.
Exemplo 25: Preparação de 4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. Uma solução de 3-p-tolil-1H-[1,2,4]triazol (4,85 g, 30,5 mmols), 4-bromofenil pentafluoroetil éter (10,0 g, 34,4 mmol), Cs2CC>3 (25 g, 77 mmols), Cul (1,25 g, 6,5 mmols) e 8-hidroxiquinolina (0,35 g, 2,4 mmols) em 50 ml_ de 9:1 DMF/H20 foi agitada vigorosamente e aquecida a 130 °C (temperatura interna) durante 20 h. A solução foi em seguida resfriada, vertida em água e acidificada com HCI a 2 N em pH 2. Éter (250 ml_) foi em seguida adicionado, e a solução foi agitada e filtrada antes de separar as camadas. A camada orgânica foi secada e concentrada, e o sólido pastoso resultante foi aquecido com 100 ml_ de hexanos. A camada de hexano quente foi decantada a partir de resíduo insolúvel, a solução resultante resfriada a 0 °C, e o sólido precipitado foi filtrado e secado a ar para fornecer 7,0 g (61% com base no triazol de partida) de 1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -3-p-tolil-1 H- [1,2,4]triazol como um sólido quase branco, ponto de fusão 130-132 °C; E-SIMS 370,8 (M+H).
Etapa 2. O produto da Etapa 1 (7,0 g, 18,7 mmols) foi dissolvido em 200 mL de acetonitrila e agitada em temperatura ambiente, ao mesmo tempo que nitrato de amônio cérico (32 g, 58 mmols) em 60 mL de água foi adicionado em porções durante 10 min. A solução foi em seguida aquecida em refluxo durante 4 h, resfriada e diluída com 200 mL de água. A solução foi extraída com 2 x 200 mL de éter, e a camada orgânica combinada foi secada e concentrada para produzir um óleo laranja. Este material foi dissolvido em 40 mL de dioxano e tratado com uma solução de KOH (5 g, 90 mmols) em 20 mL de água. A solução foi aquecida em refluxo durante 2 h, em seguida resfriada e diluída com 100 mL de água. O aldeído precipitou-se e foi coletado por filtração. A recristalização de MeOH/H20 produziu o puro aldeído como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,1 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H); ESIMS 384,2 (M+H); ponto de fusão 137-144 °C.
Exemplo 26: Preparação de ácido 4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzoico.
Uma solução de 4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1H-[1,2,4]triazol- 3-il]-benzaldeído (1,7 g, 4,4 mmols), bromato de sódio (2,1 g, 13,9 mmols) e bissulfato de sódio (0,53 g, 4,5 mmols) em 50 mL de acetonitrila foi aquecida em refluxo durante 5 h durante o tempo em que um precipitado volumoso formou-se. A solução foi em seguida resfriada e vertida em 100 mL de água, filtrada e secada para fornecer 1,67 g do ácido como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,1 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H); ESIMS 399,2 (M+H+); ponto de fusão 225 °C.
Exemplo 27: Preparação de 4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-benzoil azida.
Uma solução de ácido 4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1 H-[1,2,4] triazol-3-il]-benzoico (1,67 g, 4,2 mmols), difenilfosforil azida (1,26 g, 4,58 mmols) e trietilamina (0,5 g, 5 mmols) em 10 mL de t-BuOH seco foi aquecida a 75 °C durante 90 min, resultando em dissolução do ácido de partida e precipitação subsequente da azida. A solução resfriada foi em seguida vertida sobre 10 g de gelo, e a mistura resultante foi filtrada e secada para fornecer 0,80 g da azida como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,1 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H); ESIMS 399,2 (M+H); ponto de fusão 175°C.
Exemplo 28: Preparação de 4-[1 -(4-butil-fenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-[1 -(4-Butil-fenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzonitrila. Uma solução de 4-n-butil fenil hidrazina (1,0 g, 5 mmols) e 4-cianoben-zaldeído (0,8 g, 6,0 mmols) em 15 mL de i-PrOH foi aquecida em um banho a vapor durante 2 h, e em seguida foi resfriada e diluída com 5 mL de água. O sólido laranja resultante foi filtrado e secado a ar para produzir 1,30 g da hidrazona como um sólido amarelo, ponto de fusão 107 °C. Uma solução desta hidrazona (1,1 g, 4,0 mmols) e NCS (0,67 g, 5 mmols) em 20 mL de i-PrOH foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 h, durante o tempo em que o sólido original dissolveu-se e um novo sólido formou-se. A solução laranja resultante foi em seguida tratada com tetrazol (0,45 g, 6,4 mmols) e trietilamina (960 pL, 7,0 mmols). A solução marrom alaranjada foi aquecida em refluxo durante 2 h. A solução foi em seguida resfriada, diluída com 25 mL de água, extraída com EtOAc, secada, concentrada e purificada por cromatografia (Biotage, 4:1 Hex:EtOAc) para produzir 0,42 g (35%) do triazol como um sólido quase branco. 1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 8,58 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H); ESIMS 303,1; ponto de fusão 124 °C.
Etapa 2. 4-[1-(4-Butil-fenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído. A redução com DIBAL, como previamente descrito, produziu o aldeído correspondente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,08 (s, 1H), 8,58 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESIMS 306,1; ponto de fusão 124 °C.
Exemplo 29: Preparação de 4-[1-(4-pentafluoroetil-fenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 1-(4-Pentafluoroetil-fenil) -3-p-tolil-1H-[1,2,4]triazol. lo-deto de pentafluoroetila (521 mg, 2,12 mmols) foi condensado em um fras-conete contendo 1-bromo-4-iodobenzeno (300 mg, 1,06 mmol), pó de co-bre(0) (135 mg, 2,12 mmols) e DMSO (5 mL). O frasconete foi em seguida selado e submetido a irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 60 min. GC/MS comprovou o consumo do material de partida produzindo 1-bromo-4-pentafluoroetilbenzeno e intermediários de 1-iodo-4-pentafluoroetil-benzeno. A mistura (1,06 mmol) foi transferido para um frasco de base arredondada de 250 mL e 3-p-tolil-1 H-[1,2,4]triazol (169 mg, 1,06 mmol), CS2CO3 (1,38 g, 4,24 mmols), Cul (202 mg, 1,06 mmol), 8-hidroxiquinolina (2 mg, 0,011 mmol) e DMF/H20 (12 mL de solução 10:1) foram adicionados, e a solução foi refluxada a 160 °C durante 6 h. Na conclusão, os conteúdos resfriados foram vertidos em H20, e a precipitação foi permitida durante 1 h. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo e secado durante a noite em um forno a vácuo a 45°C. O intermediário de 1-(4-pentafluoroetilfenil) -3-p-tolil-1 H- [1.2.4] triazol cru foi usado na etapa 2 sem outra purificação.
Etapa 2. Oxidação para o aldeído. Nitrato de amônio cérico (IV) (3,32 g, 4,24 mmols), e 0 intermediário da Etapa 1 foram combinados em um frasco de base arredonada com acetonitrila e água (20 mL, 1:1). A solução foi agitada em refluxo a 110 °C durante 4 h, proporcionando uma mistura dos intermediários de 3-(4-nitrooximetil-fenil) -1-(4-pentafluoroetil-fenil) -1H- [1.2.4] triazol e 4-[1-(4-pentafluoroetil-fenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeí-do. A acetonitrila foi removida sob vácuo, e os precipitados de intermediário cru foram coletados por filtração. O material foi em seguida combinado com KOH em pó (178 mg, 3,18 mmols) em dioxano e água (10 mL, 1:1) e foi agitado em refluxo a 105 °C durante 90 min antes do dioxano ter sido removido sob vácuo permitindo a precipitação do intermediário a partir da água. O intermediário de 4-[1-(4-pentafluoroetilfenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeí-do foi coletado por filtração (35 mg, 0,095 mmol, 9% total de 4-tolil triazol).
Exemplo 30: Preparação de 4-[3-(4-formil-fenil) -[1,2,4]triazol-1-il]-fenil éster de ácido trifluorometanossulfônico.
Etapa 1. 1-(4-Metoxifenil) -3-p-tolil-1H-[1,2,4]triazol foi preparado acoplando-se 3-p-tolil-1H-[1,2,4]triazol com 4-iodoanisol sob condições descritas na Etapa 1 do exemplo anterior. Este material foi em seguida desmeti-lado usando condições descritas em Hitchcock e outro Synlett 2006, 2625. Tribrometo de boro (solução a 1 M em hexanos; 1,67 mL, 1,67 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(4-metoxifenil) -3-p-tolil-1 H- [1,2,4]triazol (300 mg, 1,28 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C sob N2. Depois que a adição foi concluída, o vaso foi aquecido em temperatura ambiente antes do refluxo a 40 °C durante 6 h. Os conteúdos resfriados foram em seguida extinguidos com H20 antes da remoção do DCM e divisão entre EtO-Ac e água. A camada orgânica foi coletada, lavada com salmoura, secada (MgS04), concentrada e purificada por meio de cromatografia (3:1:1, hexa-nos:EtOAc:acetona) para proporcionar o intermediário de 4-(3-p-tolil-[1,2,4] triazol-1-il) -fenol (219 mg, 0,872 mmol, 68%). Anidrido trifluorometanossul-fônico (0,16 mL, 0,96 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do fenol e 4-terc-butil-2,6-dimetilpiridina (142 mg, 0,872 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C sob N2. O vaso foi aquecido em temperatura ambiente antes do solvente ter sido removido sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por meio de cromatografia (2:2:1, hexanos:EtOAc:acetona) proporcionando o intermediário de 4-(3-p-tolil-[1,2,4]triazol-1-il) -fenil éster de ácido trifluorome-tanossulfônico (304 mg, 0,794 mmol, 91%).
Etapa 2. Oxidação do intermediário de 4-metila acima para o al-deído correspondente foi realizada usando nitrato de amônio cérico (IV) sob condições descritas na Etapa 2 do exemplo anterior.
Exemplo 31: Preparação de 4-[5-(4-trifluorometil-fenil) -1H-[1,2,4] triazol-3-il]-benzaldeído.
Tereftalonitrila (115 mg, 0,90 mmol), hidrazida de ácido 4-triflu-orometilbenzoico (92 mg, 0,450 mmol), K2C03 (31 mg, 0,225 mmol) e álcool n-butílico (~2 mL) foram combinados em um frasconete de reação de Microondas CEM de 10 mL equipado com barra de agitação magnética e submetido a irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 30 min. Os conteúdos foram em seguida filtrados e concentrados até a secura. Cromatografia (3:1 hexanos/EtOAc) proporcionou o 1,2,4-triazol nitrila (72 mg, 0,230 mmol, 51%). A redução com DIBAL em seguida gerou o aldeído correspondente.
Exemplo 32: Preparação de 4-[1-(3,4-dicloro-fenil) -5-oxo-4,5-di- hidro-1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído.
Etapa 1. Ácido 4-cianofenil-oxo-acético. Um frasco de base arre-donada equipado com agitador mecânico e condensador de refluxo foi carregado com p-cianoacetofenona (5 g, 34,44 rnols), Se02 (9,55 g, 86,1 mmols) e piridina (~100 ml_). A mistura foi agitada em refluxo durante 6 h antes dos precipitados terem sido removidos por filtração, e o filtrado foi carregado com HCI a 10% (aq) (20 mL). O filtrado foi extraído em EtOAc (3 X 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas também foram extraídas em NaHCOs quase saturado. A camada aquosa foi em seguida cuidadosamente tornada ácida (pH = 1) com HCI conc. proporcionando uma pequena colheita do produto desejado. O restante do ácido oxo acético foi obtido por extração em EtOAc, secagem (MgS04) e concentração (1,69 g, 28%).
Etapa 2. 4-[1-(3,4-Dicloro-fenil) -5-oxo-4,5-di-hidro-1H-[1,2,4] tri-azol-3-il]-benzonitrila. Uma suspensão de ácido 4-cianofenil-oxo-acético (100 mg, 0,571 mmol), cloridrato de (3,4-diclorofenil) hidrazina (122 mg, 0,571 mmol), HCI a 12,1 N (5 uL, 0,057 mmol) e H20 (~10 mL) em um frasconete de reação de 25 mL foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 24 h. A hidrazona foi obtida por filtração a vácuo e colocada em um frasco de base arredondada de 100 mL com uma barra de agitação magnética. O frasco foi em seguida suplementado com trietilamina (0,08 mL, 0,571 mmol), difenilfosforil azida (157 mg, 0,571 mmol) e tolueno (20 mL) antes de aquecer a 110 °C durante 1 h. Ao resfriar, os conteúdos foi extinguidos com NaOH a 10% (aq) e tornados ácidos (pH 1) com HCI conc. A precipitação foi permitida durante 15 min antes do intermediário ter sido obtido por filtração a vácuo e secadO durante a noite em um forno a vácuo a 45 °C (16 mg, 8%). A nitrila foi reduzida ao aldeído usando DIBAL sob condições previamente descritas.
Exemplo 33: Preparação de 4-[1-(4-Cloro-fenil) -1H-[1,2,3]triazol-4-il]-benzaldeído.
Seguindo o procedimento publicado por Feldman e outro (Org Lett. 2004, 6, 3897), uma suspensão de 4-etinilbenzonitrila (50 mg, 0,393 mmol), 1-cloro-4-iodobenzeno (94 mg, 0,393 mmol), L-prolina (9 mg, 0,079 mmol), ácido ascórbico (7 mg, 0,039 mmol), NaN3 (31 mg, 0,472 mmol), Cu-S04 (3 mg, 0,020 mmol), e Na2S04 (11 mg, 0,079 mmol) em DMSO (1,5 ml_) foi aquecida a 65 °C durante 24 h. Ao resfriar, a mistura foi diluída com H20 e agitada durante 30 min em temperatura ambiente. O intermediário 4-[1-(4-cloro-fenil) -1H[1,2,3]triazol-4-il]-benzonitrila (54 mg, 48%) foi obtido em seguida por filtração a vácuo depois de lavar com volumes copiosos de H20 e NH4OH a 20% (~20 ml_). A redução ao aldeído foi em seguida conduzida sob condições previamente descritas.
Exemplo 34: Preparação de 4-[5-(4-trifluorometil-fenil) -tetrazol- 2- il]-benzaldeído.
Este aldeído foi preparado a partir de 4-trifluorometilbenzaldeído seguindo a rotina descrita em Roppe e outro J. Med Chem. 2004, 47, 4645.
Exemplo 35: Preparação de 4-[5-(4-trifluorometóxi-fenil) -piridin- 3- il]-benzaldeído.
Etapa 1. 3,5-Dibromopiridina (4,4 mmols), ácido 4-trifluorometo-xifenil borônico (5,1 mmols), tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,04 mmol), carbonato de potássio a 2 M (8,44 mmols) e dioxano (21 ml_) foram combinados em um frasconete e aquecidos por micro-ondas durante 10 min a 150 °C. A mistura reacional foi apreendida em éter e lavada com salmoura. A camada de éter foi secada em sulfato de magnésio, foi filtrada, e o solvente removido em vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia de sílica-gel para produzir 130 mg de 3-bromo-5-(4-trifluorometóxi-fenil) -piridina co- mo um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,71 (m, 2H), 8,00 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H); EIMS 317 m/z (M+).
Etapa 2. O composto foi preparado por arilação catalisado por paládio do produto da etapa 1 com ácido 4-formilfenil borônico.
Exemplo 36: Preparação de 4-[4-(4-trifluorometoxifenil) -piridin-2-il]-benzaldeído.
Etapa 1. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 2-cloro-4-iodopiridina com ácido 4-trifluorometoxifenil borônico.
Etapa 2. 2-Cloro-4-(4-trifluorometoxifenil) -piridina (0,55 mmol) a partir de 2-cloro-4-iodopiridina, ácido 4-formilfenil borônico (0,82 mmol), te-tracis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,005 mmol), carbonato de potássio a 2 M (0,55 ml_) e dioxano (3 mL) foram combinados em um frasconete e irradiados por micro-ondas durante 15 min a 150 °C. A mistura reacional foi apreendida em EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, foi filtrada, e o solvente removido em vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel (EtOAc/hexanos) produziu 120 mg de um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,11 (s, 1H), 8,81 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H); EIMS 343 m/z (M+).
Exemplo 37: Preparação de 4-[6-(4-trifluorometóxi-fenil) -piridin-2-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-(6-Bromopiridin-2-il) -benzaldeído (0,31 mmol) foi preparado como em Puglisi e outro Eur. J. Org. Chem 2003, 8, 1552-1558.
Etapa 2. 4-[6-(4-Trifluorometoxifenil) -piridin-2-il]-benzaldeído. 4-(6-Bromo-piridin-2-il) -benzaldeído (0,31 mmol), ácido 4-triflu-orometóxi borônico (0,46 mmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,003 mmol), carbonato de potássio a 2 M (0,31 mL) e dioxano (2 mL) foram combinados em um frasconete e irradiados por micro-ondas durante 10 min a 150 °C. A mistura reacional foi apreendida em éter e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, foi filtrada, e o solvente removido em vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel (E-tOAc/hexanos) produziu 80 mg do produto como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,11 (s, 1H), 8,32 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H); EIMS 343 m/z (M+); ponto de fusão 109-112 °C.
Exemplo 38: Preparação de 4-[6-(4-trifluorometoxifenil) -pirimi-din-4-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-Cloro-6-(4-trifluorometóxi-fenil) -pirimidina foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 4,6-dicloropirimidina e ácido 4-trifluorometoxifenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,05 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H); EIMS 274 m/z (M+).
Etapa 2. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio do produto da etapa 1 com ácido 4-formiifenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 10,15 (s, 1H), 9,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,1 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
Exemplo 39: Preparação de 4-[2-(4-trifluorometoxifenil) -pirimi-din-4-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-Cloro-2-(4-trifluorometoxifenil) -pirimidina. O composto do título foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 2,4-dicloropirimidina e ácido 4-trifluorometoxifenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 9,2, 0,9 Hz, 2H); EIMS 274 m/z (M+); ponto de fusão 70-73 °C.
Etapa 2. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio do produto de etapa 1 com ácido 4-formilfenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 10,13 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 8,6 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
Exemplo 40: Preparação de 4-[4-(4-trifluorometoxifenil) -pirimi-din-2-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-(4-Cloropirimidin-2-il) -benzaldeído. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 2,4-dicloropirimidina e ácido 4-formilfenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,13 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H); EIMS 218 m/z (M+).
Etapa 2. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio do produto da Etapa 1 com ácido 4-trifluorometoxifenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,14 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
Exemplo 41; Preparação de 4-[6-(4-trifluorometoxifenil) -pirazin- 2-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 2-Cloro-6-(4-trifluorometoxifenil) -pirazina. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 2,6-dicloropira-zina e ácido 4-trifluorometoxifenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,94 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H); EIMS 274 m/z (M+); ponto de fusão 58-60 °C.
Etapa 2. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio do produto da etapa 1 com ácido 4-formilfenil borônico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,13 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
Exemplo 42: Preparação de 4-[2-(4-trifluorometoxifenil) -pirimi-din-5-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 4-(2-Cloropirimidin-5-il) -benzaldeído. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 2,5-dicloropirimidina e ácido 4-formilfenil borônico.
Etapa 2. 4-(2-Cloropirimidin-5-il) -benzaldeído (0,92 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenil borônico (1,10 mmol), diclorobis(trifenilfosfina) palá-dio(ll) (0,01 mmol), carbonato de potássio a 2 M (0,92 ml_) e dioxano (5 mL) foram combinados em um frasconete e irradiados por micro-ondas durante 10 min a 150 °C. A camada orgânica da mistura reacional foi diretamente carregada em sílica e secada em vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel (EtOAc/hexanos) produziu 140 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,11 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,57 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
Exemplo 43: Preparação de 4-[5-(4-trifluorometoxifenil) -pirimi-din-2-il]-benzaldeído.
Etapa 1. 2-Cloro-5-(4-trifluorometoxifenil) -pirimidina. O composto foi preparado por arilação catalisada por paládio a partir de 2,5-dicloropirí-midina com ácido 4-trifluorometoxifenil borônico.
Etapa 2. 2-Cloro-5-(4-trifluorometoxifenil) -pirimidina (4,22 mmols), ácido 4-formilfenil borônico (5,1 mmols), diclorobis(trifenilfosfina) paládio(ll) (0,05 mmol), carbonato de potássio a 2 M (4,2 mL) e dioxano (21 ml_) foram combinados em um frasconete e irradiados por micro-ondas durante 20 min a 150 °C. A camada orgânica da mistura reacional foi diretamente carregada em sílica e secada em vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel (EtOAc/hexanos) produziu 75 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 10,13 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H); EIMS 344 m/z (M+).
Exemplo 44: Preparação de 4-heptafluoropropil-6-(4-nitro-fenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina.
Etapa 1. 4-Heptafluoropropil-6-(4-nitrofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina. Uma solução de 4-heptafluoropropil-2-metilsulfanil-6-(4-nitrofenil) -pirimidina (1,20 g, 2,90 mmols, preparada a partir de 1-(4-nitrofenil -4,4,5,5,6,6,6-heptafluoroexano-1,3-diona de acordo com Green e outro, WO 200138311 A2), ácido 4-trifluorometilfenilborônico (0,608 g, 3,2 mmol), trifu-rilfosfina (114 mg, 0,49 mmol), e 2-tiofenocarboxilato de cobre (II) (750 mg, 3,9 mmols) foram combinados em 15 mL de THF seco e aquecidos a 50 °C. O catalisador aduto de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) -clorofórmio (60 mg, gato) foi em seguida adicionado em três porções durante 3 h, e a solução foi em seguida permitida agitar durante a noite a 50 °C. A concentração e cromatografia (Biotage, 5:1 de hexano/DCM) forneceu 0,60 g (40%) do composto do título como um sólido amarelo-claro. EIMS 514,0 (M+H); ponto de fusão 191 °C.
Etapa 2. 4-Heptafluoropropil-6-(4-aminofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina. Uma solução de 4-heptafluoropropil-2-(4-trifluorometilfenil) -6-(4-nitrofenil) -pirimidina (0,18 g, 0,35 mmol), pó de ferro (0,20 g, 3,5 mmols), sulfato de amônia férrico (0,15 g, 0,3 mmol) em 3:1 de EtOH/água foi aquecida em um banho a vapor durante 3 h. Em seguida, foi resfriada, diluída com 50 ml_ de EÍ20, filtrada através de Celite®, e concentrada para produzir a anilina como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 2 H), 4,20 (s, 2H).
Exemplo 45: Preparação de 4-trifluorometil-6-(4-aminofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina.
Etapa 1. 4-Trifluorometil-6-(4-nitrofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina. Uma solução de 4-trifluorometil-2-metilsulfanil-6-(4-nitrofenil) -pirimidina (1,25 g, 4,0 mmols, preparada a partir de 1-(4-nitrofenil-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona de acordo com Green e outro, WO 200138311 A2), ácido 4-trifluorometilfenilborônico (0,95 g, 5,0 mmols), trifurilfosfina (140 mg, 0,60 mmol), e 2-tiofenocarboxilato de cobre (II) (1,05 g, 5,0 mmols) foi combinada em 25 mL de THF seco e aquecida a 52 °C. O catalisador aduto de tris(dibenzil-ideneacetona) dipaládio(O) -clorofórmio (100 mg) foi em seguida adicionado em três porções durante 3 h, e a solução foi em seguida permitida agitar a 50 °C durante 12 h. A concentração e cromatografia (Biotage, 4:1 hexano/DCM) forneceu 0,67 g (41%) do composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,41 (s, 4H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H); EIMS 414,1 (M+H); ponto de fusão 162 °C.
Etapa 2. 4-Trifluorometil-6-(4-aminofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina. Uma solução de 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometilfenil) -6-(4-nitro-fenil) -pirimidina (0,50 g, 1,2 mmol), pó de ferro (0,50 g, 9 mmols), sulfato de amônia férrico (0,5 g, 1,0 mmol) em 30 ml_ de 3:1 de EtOH-água foi aquecida em um banho a vapor durante 3 h. Em seguida foi resfriada, diluída com 50 ml_ de dietil éter, filtrada através de Celite®, e concentrada. A amina bruta foi purificado por coluna Biotage (4:1:1 de Hexanos/EtOAc/DCM) para produzir 0,22 g de anilina pura. Este material foi diretamente usado na formação do carbamato correspondente. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,82 (d, J= 8 Hz, 2H), 4,15 (s, 2H).
Exemplo 46: Preparação de 4-[2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il]-fenilamina.
Etapa 1. 4-(4-Nitrofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina. Para 82,7 mg (3,60 mmols) de metal de sódio dissolvido em 3 mL de EtOH absoluto foi adicionado 938 mg (3,60 mmol) de diidrato de cloridrato de 4-trifluorometilbenzamidina seguidos por 4 mL de EtOH. Depois de 30 min, 498 mg (2,26 mmols) de 3-dimetilamino-1-(4-nitrofenil) -propenona foram adicionados, e a mistura foi aquecida em refluxo aproximadamente 66 h e foi permitida resfriar. A mistura foi concentrada até um sólido castanho que foi triturado sob bicarbonato de sódio saturado. O sólido foi coletado e secado a ar para produzir 937 mg. Foi dissolvido em seguida em clorofórmio/EtOAc e foi passado em sílica-gel eluindo com 7:3 de clorofórmio/EtOAc para proporcionar 710 mg (91%) do composto do título. 1H RMN δ 9,01 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,43 (s, 4H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H); EIMS 345 (M+, 100), 299 (57); ponto de fusão 175-176,5 °C. Análise Calculada para Ci7H10F3N3O2: C, 59,13; H, 2,92; N, 12,17. Encontrado: C, 58,82; H, 2,63; N, 11,98.
Etapa 2. 4-[2-(4-Trifluorometil-fenil) -pirimidin-4-il]-fenilamina.
Uma mistura de 670 mg (1,94 mmol) do nitrobenzeno 4-(4-nitrofenil) -2-(4-trifluorometil-fenil) -pirimidina e 75 mg de Pd/C a 10% em 30 ml_ de EtOH foi colocada em um agitador de Parr em 2,81 g/cm2 de gás de hidrogênio em temperatura ambiente. Depois de 7 h, a mistura foi filtrada através de Celi-te®, e o EtOH foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e bicarbonato de sódio saturado, e a fase orgânica foi secada (MgS04). A concentração produziu um sólido que foi dissolvido em EtOAc e foi filtrado através de um tampão de sílica-gel. A concentração produziu 500 mg (82%) do composto titulado. 1H RMN δ 8,75 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 4,03 (brs, 2H); MS (API-ES+) 316 ([M+H]\ 100); ponto de fusão 166-167 °C. Análise Calculada para Ci7H12F3N3: C, 64,76; H, 3,84; N, 13,33. Encontrado: C, 64,37; H, 3,71; N, 13,08.
Exemplo 47: Preparação de 2-cloro-4-[3-(4-trifluorometil-fenil) - [1.2.4] triazol-1 -il]-fenilamina.
Etapa 1. 1-(3-Cloro-4-nitrofenil) -3-(4-trifluorometil-fenil) -1H- [1.2.4] triazol. Uma solução de NBS (180 mg, 1 mmol) em 4 ml_ de CH2CI2 foi agitada sob nitrogênio a 0°C ao mesmo tempo que sulfeto dimetila (110 mg, 1,8 mmol) foi adicionado por meio de seringa. A solução, que forma um sólido branco, foi resfriada em seguida a -20 °C, e (N-(3-cloro-4-nitrofenil) -N'-(4-trifluorometil-benzilideno) -hidrazina (200 mg, 0,58 mmol) em 4 mL de DCM foi adicionado. A solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. A solução laranja resultante foi em seguida diluída com 25 mL de DCM e lavada com água e salmoura antes de secar e concentrar. O brometo de hidrazonila de sólido laranja resultante (150 mg) foi em seguida tratado diretamente com tetrazol (25 mg, 0,35 mmol) e trietilamina (50 pL, 0,35 mmol) em 5 mL de EtOH absoluto. A solução marrom-alaranjado resultante foi aquecida em refluxo durante 2 h. A TLC mostra que o brometo inicial foi convertido primeiro em dois intermediários amarelos, que em seguida desapareceram e foram substituídos por uma única mancha incolor. A solução laranja foi em seguida diluída com 10 ml_ de água, produzindo um sólido amarelo-castanho que foi filtrado, secado a ar, e recristalizado a partir de tolueno para produzir 60 mg de um sólido castanho-amarelado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,7, 2Hz, 1H); EIMS 368,9; ponto de fusão 185 °C. Análise Calculada para C15H8CIF3N4O2: C, 48,86; H, 2,19; N, 15,20. Encontrado: C, 48,39; H, 2,61; N, 14,91.
Etapa 2. 2-Cloro-4-[3-(4-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]triazol-1-il]-fenilamina. Uma solução do derivado de nitrofenila (0,75 g, 2,0 mmols) em 7 ml_ de MeOH e 3 mL de água foi tratada com pó de ferro (0,7 g, 12,5 mmosl) e sulfato de amônia ferroso (hexaidrato; 0,7 g, 1,8 mmol). A solução foi aquecida em um banho a vapor durante 3 h, ao que TLC mostrou a conversão completa a um produto mais polar, fluorescente. A solução foi resfriada e filtrada, e 0 filtrado foi concentrado em vácuo e purificado por cromatografia através de um tampão curto de sílica-gel (7:2:1 de hexano/EtOAc/DCM) para produzir 0,55 g da amina como um sólido castanho-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 8,4 Hz, 1H); EIMS 340,4, 342,3 (M+H); ponto de fusão 148 °C. Análise Calculada para C15H10CIF3N4: C, 53,19; H, 2,98; N, 16,83. Encontrado: C, 52,90 H, 3,10; N, 16,83.
Exemplo 48: Preparação de 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -1H- [1.2.4] triazol-3-il]-fenilamina.
Etapa 1. 1-(4-Trifluorometoxifenil) -3-(4-nitrofenil) -1H- [1.2.4] triazol. Uma solução de NBS (0,70 g, 3,9 mmols) em 25 mL de CH2CI2 foi agitada sob nitrogênio a 0 °C ao mesmo tempo que sulfeto dimetila (0,40 g, 6,5 mmols) foi adicionado por meio de seringa. A solução que forma um sólido branco foi resfriada em seguida a -20 °C, e N-(4-nitrobenzilideno) -N'-(4-trifluorometoxifenil) -hidrazina (0,70 g, 2,15 mmols) em 10 ml_ de DCM foi adicionado. A solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. A solução laranja resultante foi em seguida diluída com 25 mL de DCM e lavada com água e salmoura antes de secar e concentrar. O brometo de hidrazonila de sólido laranja resultante (0,9 g) foi tratado em seguida diretamente com tetrazol (154 mg, 2,2 mmols) e trietilamina (280 μΙ_, 0,23 mmol) em 5 mL de EtOH absoluto. A solução marrom alaranjada resultante foi aquecida em refluxo durante 2 h. TLC mostrou que o brometo inicial foi convertido primeiro em dois intermediários amarelos pelos quais foram substituídos uma única mancha incolor. A solução laranja foi em seguida concentrada e purificada por cromatografia (2:1:2 de Hexano/EtOAc/DCM), produzindo 0,30 g do composto do título como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H); EIMS 350 (M+, 100), 299 (57); ponto de fusão 147 °C.
Etapa 2. 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenila-mina. Redução catalítica usando um catalisador de Pd/C em EtOH sob atmosfera de hidrogênio produziu a anilina correspondente como um sólido cinza-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,9 (br s, 2H); EIMS 321; ponto de fusão 160 °C.
Exemplo 49: Preparação de 4-[1-(4-Pentafluoroetiloxifenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-fenilamina.
Etapa 1. 1-(4-Pentafluoroetiloxifenil) -3-(4-nitrofenil) -1 H-[1,2,4] triazol. Uma suspensão de 3-(4-nitrofenil) triazol (11,4 g, 60 mmols), 1-iodo-4-pentafluoroetoxibenzeno (20 g, 60 mmols), carbonato de césio (39,0 g, 120 mmols), Cul (3,5 g, 18 mmols), 8-hidroxiquinolina (2,0 g, 13,8 mmols) e 155 mL de 9:1 DMF-H20 foi aquecida a 150 °C durante 5 h, em seguida resfriada e os conteúdos vertidos sobre 150 mL de água e extraídos com 2 x 100 mL de Et20. A camada orgânica foi secada e concentrada, e o resíduo sólido recristalizado a partir de MeOH e água para produzir 11,8 g (49%) do nitro-triazol como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 8,68 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 5,2 Hz, 8 Hz, 2H); EIMS 400 (M+); ponto de fusão 170-175 °C.
Etapa 2. 4-[1-(4-Pentafluoroetiloxifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenilamina. Redução catalítica usando um catalisador de Pd/C em EtOH sob atmosfera de hidrogênio produziu a anilina correspondente como um sólido castanho claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,9 (br s, 2H); EIMS 371; ponto de fusão 160 °C.
Exemplo 50: Preparação de 4-[1-(4-heptafluoropropiloxifenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenilamina.
Etapa 1. 1-(4-Heptafluoropropiloxifenil) -3-(4-nitrofenil) -1 H-[1,2,4] triazol. Um suspensão de 3-(4-nitrofenil) triazol (1,0 g, 5,2 mmols), 1-iodo-4-heptafluoropropiloxibenzeno (6,1 g, 15,8 mmols), carbonato de césio (10,0 g, 30,7 mmols), Cul (900 mg, 4,7 mmols), e 8-hidroxiquinolina (500 mg, 3,4 mmols) em 40 mL de 9:1 de DMF-H20 foi aquecida a 150 °C durante 12 h, em seguida resfriada e os conteúdos vertidos sobre 50 mL de água e 50 mL de NH4OH concentrado. A solução azul foi extraída com 100 mL de éter, e a camada orgânica foi separada e filtrada para remover algum material insolúvel, em seguida secada e concentrada. O resíduo sólido foi recristalizado a partir de MeOH/água para fornecer 4,69 g de nitrofenil triazol como um sólido castanho claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,66 (s, 1H), 8,40 (m, 4H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H); EIMS 450,1 (M+); ponto de fusão 114-116 °C.
Etapa 2. 4-[1-(4-Heptafluoropropiloxiifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenilamina. Redução catalítica sob as condições descritas acima produziu a anilina correspondente como um sólido castanho-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,54 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,9 (br s, 2H); EIMS 421,3 (M+1); ponto de fusão 181-183 °C.
Exemplo 51: Preparação de 4-[4-(4-trifluorometilfenil) -imidazol-1-il]-fenilamina.
Etapa 1. 4-[4-(4-Trifluorometilfenil) -1H-imidazol-1-il]-nitroben-zeno. 4-Trifluorometilfenil imidazol (1,43 g, 6,7 mmols), 4-fluoro nitrobenzeno (1,2 g, 8,5 mmols) e carbonato de potássio (1,5 g, 10,9 mmols) foram combinados em 15 ml_ de DMF e aquecidos a 100 °C durante 6 h. A solução resfriada foi em seguida vertida sobre 100 mL de água, e o sólido resultante foi filtrado e secado a ar para produzir 1,0 g do imidazol título como um sólido amarelo-claro, ponto de fusão 197 °C. Análise Calculada para Ci6H10F3N3O2: C, 57,66; H, 3,02; N, 12,61. Encontrado: C, 57,69; H, 3,01; N, 12,48.
Etapa 2. 4-[4-(4-Trifluorometilfenil) -imidazol-1-il]-fenilamina. Redução catalítica usando um catalisador de Pd/C em EtOH sob atmosfera de hidrogênio produziu a anilina correspondente como um sólido cinza-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,8 (br s, 2H); EIMS 302,0; ponto de fusão 142-143 °C.
Exemplo 52: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometilfenil) -1H-imida-zol-4-il]-fenilamina.
Etapa 1. 4-[4-(4-Trifluorometilfenil)-1 H-imidazol-1 -il]-nitrobenzeno. Preparadacomo na etapa 1 do exemplo anterior.
Etapa 2. 4-[1-(4-Trifluorometilfenil) -1 H-imidazol-4-il]-fenilamina. Redução catalítica usando um catalisador de Pd/C em EtOH sob atmosfera de hidrogênio produziu a anilina correspondente como um sólido cinza-claro. 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ 7,92 (s, 1Η), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 6,75 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,8 (br s, 2H); EIMS 304,0; ponto de fusão 191 °C. Análise Calculada para Ci6Hi2F3N3: C, 63,36; H, 3,99; N, 13,85. Encontrado: C, 63,14; H, 4,07; N, 13,52.
Exemplo 53: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazol-4-il]-fenilamina.
Etapa 1. 4-(4-Nitrofenil) -1-(4-trifluorometóxi-fenil) -1 H-imidazol. As condições descritas por Porretta e outro, Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 404 foram usados para converter 4-trifluorometoxianilina (5,3 g, 30 mmols) e a-bromo-4-nitroacetofenona (3,7 g, 15 mmols) em 2,1 g (41% de rendimento total) do imidazol.
Etapa 2. 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -1H-imidazol-4-il]-fenilamina. Redução catalítica usando um catalisador de Pd/C em EtOH sob atmosfera de hidrogênio produziu a anilina correspondente como um sólido cinza-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,83 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3.5 (br s, 2H); EIMS 320; ponto de fusão 167 °C. Análise Calculada para Ci6Hi2F3N30: C, 60,19; H, 3,79; N, 13,16. Encontrado: C, 59,91; H, 3,67; N, 13,03.
Exemplo 54: Preparação de 4-(4-aminofenil) -2-(4-trifluorome-tóxi-fenil) -2,4-di-hidro-[ 1,2,4]triazol-3-ona.
Etapa 1. 4-(4-Nitrofenil) -2-(4-trifluorometoxifenil) -2,4-di-hidro- [1,2,4]triazol-3-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento em Henbach, DE 2724891 A1, 1978, com modificações em três etapas: Na adição da anilina, 4-nitroanilina foi usada em vez de 3,5-dicloro-anilina e THF seco foi usado como solvente em vez de tolueno. Na formação do anel de triazolinona, trifosgênio (0,65 equiv) foi usado em vez de fosgê- nio. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H); E-SIMS 367 (M+H); ponto de fusão 136-140 °C.
Etapa 2. 4-(4-Aminofenil) -2-(4-trifluorometoxifenil) -2,4-di-hidro- [1,2,4]triazol-3-ona. A nitrofenil triazolinona (0,037 g, 0,10 mmol) foi dissolvida em EtOH absoluto (1 ml_) sob N2. A isto foi adicionado diidrato de cloreto de estanho(ll) (0,114 g, 0,51 mmol), e a mistura foi agitada em refluxo durante 2 h. A mistura foi resfriada a 25 °C, vertida sobre gelo-H20 (25 mL), e a mistura aquosa foi trazida em pH 9-10 com NaOH a 1 N. A mistura foi extraída com Et20 (3 x 25 mL), e os extratos orgânicos combinados foram secados (MgS04), filtrados e concentrados para produzir um sólido marrom-escuro (0,0297 g, 87%) que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,85 (br, 2H); ESIMS 336 (M+); ponto de fusão 115120 °C.
Exemplo 55: Preparação de 4-[5-(4-trifluorometilfenil) -4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-fenilamina.
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido {4-[5-(4-Trifluorometilfenil) -4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-fenil}-carbâmico. Em uma solução agitada de N-cloros-succinimida (57 mg, 0,424 mmol) e piridina (3 pL) em 1,7 mL de clorofórmio foi adicionado 4-N-t-BOC-aminobenzaldeído oxima (100 mg, 0,424 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. 4-Trifluorome-tilestireno (78 pL, 0,53 mmol) foi em seguida adicionado, e a temperatura foi aumentada para 45 °C. A esta solução foi adicionado trietilamina (62 pL, 0,445 mmol) dissolvida em 0,5 mL de CHCI3 gota a gota. A reação foi agitada a 45 °C durante 5 h. A solução resfriada foi diluída com clorofórmio (10 mL) e lavada com água (2x5 mL). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada para produzir a isoxazolina (100 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,83 (m, 8H), 6,60 (bs, 1H), 5,76 (dd, J = 11,0, 7,7 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 16,5, 11,0 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 16,5, 7,7 Hz, 1H); EIMS 406 (Μ+).
Etapa 2. 4-[5-(4-Τrifluorometilfenil)-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il]-fenila-mina. Em uma solução agitada de N-BOC isoxazolina (preparado na etapa 1) em CH2CI2 (2,5 ml_) foi adicionado ácido trifluoroacético (6,16 mmols, 0,46 ml_), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi apreendido em 5 ml_ de solução de KHCO3 saturada e agitado durante 30 min. A mistura foi em seguida extraída com CH2CI2 (3x10 ml_). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar a anilina esperada (68 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 - 7,63 (m, 6H), 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,72 (dd, J = 10,9, 7,6 Hz, 1H), 3,92 (bs, 2H), 3,78 (dd, J = 16,7, 10,9 Hz, 1H), 3,25 (dd, J= 16,7, 7,6 Hz, 1H); EIMS 306 (M+).
Exemplo 56: Preparação de 4-[3-(4-Trifluorometoxifenil) -4,5-di-hidro-isoxazol-5-il]-fenilamina.
Em uma solução agitada de N-clorossucinimda (0,634 mmol, 85 μΙ_) e piridina (4 μΙ_) em 2,5 ml_ de clorofórmio foi adicionado p-trifluorometoxibenzaldeído oxima (130 mg, 0,634 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C durante 3 h. 4-Aminoestireno (0,793 mmol, 93 μΙ_) foi em seguida adicionado seguido por uma solução de trietilamina (0,666 mmol, 93 μΙ_) dissolvida em 0,5 ml_ de CHCI3 gota a gota. A reação foi agitada a 50 °C durante 3 h. A solução resfriada foi diluída com clorofórmio (15 ml_) e lavada com água (2x10 mL). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 2:1 de hexano/EtOAc como o eluente (Rf = 0,18) para proporcionar 4-[3-(4-trifluorometoxifenil) -4,5-di-hidro-isoxazol-5-il]-fenilamina (125 mg; 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,65 (dd, J = 10,9, 8,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,75 (bs, 2H), 3,67 (dd, J = 16,8, 10,9 Hz, 1H), 3,30 (dd, J= 16,8, 8,9 Hz, 1H); EIMS 322 (M+).
Exemplo 57: Preparação de 1-(4-aminofenil) -3-(4-trifluorome- tóxi-fenil) -1,3-di-hidro-imidazol-2-ona. Estes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito em Bromidge e outro, WO 2003057220 A1 com modificações leves.
Etapa 1. (2,2-Dimetoxietil) -(4-trifluorometoxifenil) amina. Em uma solução agitada de 4-trifluorometoxianilina (1 mL, 7,46 mmols) e glio-xaldeído diemetil acetal (60% em v/v em água, 8,95 mmols, 1,6 mL) em 37 mL de EtOH foi adicionado 300 mg de paládio em carbono a 10%. A mistura foi evacuada e estimulada com nitrogênio três vezes. Hidrogênio foi em seguida adicionado em um mecanismo de balão, e a mistura foi agitada sob 1 atm de hidrogênio durante 31 h. A mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®, e a almofada foi lavada com EtOH (25 mL). O eta-nol foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com 30 mL de CH2CI2. As camadas foram separadas, e a fase orgânica foi secada em Mg-SO4, filtrada e concentrada para produzir (2,2-dimetoxietil) -(4-trifluorometo-xifenil) amina (1,7 g, 86%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 6H); EIMS 265 (M+).
Etapa 2. 1-(2,2-Dimetoxietil) -3-(4-nitrofenil) -1-(4-trifluorometoxifenil) -ureia.
Em uma solução agitada de (2,2-dimetoxietil) -(4-trifluorometoxi-fenil) amina (3,2 mmols, 0,85 g) dissolvida em 32 mL de CH2CI2 foi adicionado isocianato de p-nitrofenila (3,53 mmols, 0,58 g), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com CH2CI2 (50 mL) e lavado sucessivamente com NaHCOs (30 mL) e salmoura (30 mL). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 2:1 de hexano/EtOAc como o eluente (Rf = 0,32) para proporcionar 1-(2,2-dimetoxietil) -3-(4-nitrofenil) -1-(4-trifluorometoxifenil) -ureia (0,87 g, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 6H), 7,02 (bs, 1H), 4,65 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,41 (s, 6H); EIMS 429 (M+).
Etapa 3. 1-(4-Nitrofenil) -3-(4-trifluorometoxifenil) -1,3-di-hidroimi-dazol-2-ona. Em uma solução agitada de 1-(2,2-dimetoxietil) -3-(4-nitrofenil) -1-(4-trifluorometoxifenil) -ureia (0,23 g, 0,53 mmol) dissolvido em 28 ml_ de tolueno foi adicionado 2 gotas de HCI concentrado. A mistura reacional foi agitada em refluxo durante 3 h. A solução resfriada foi diluída com EtOAc (75 ml_) e lavada com NaHC03 saturado (25 mL) e salmoura (25 ml_). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 2:1 de hexano/EtOAc como o eluente (Rf = 0,28) para proporcionar 1-(4-nitrofenil) -3-(4-trifluorometoxifenil) -1,3-di-hidroimidazol-2-ona (134 mg, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J= 3,3 Hz, 1H); EIMS 365 (M+).
Etapa 4. 1-(4-Aminofenil) -3-(4-trifluorometoxifenil) -1,3-di-hidro-imidazol-2-ona. Em uma solução agitada de 1-(4-nitrofenil) -3-(4-trifluoro-metoxifenil) -1,3-di-hidroimidazol-2-ona (120 mg, 0,33 mmol) em 3,5 mL de EtOAc foi adicionado dicloreto de estanho (371 mg, 1,64 mmol), e a mistura reacional foi agitada em refluxo durante 3 h. A solução resfriada foi vertida sobre gelo (15 mL), e o pH foi ajustado em pH 7-8 pela adição de NaHC03 a 10%. A mistura foi extraída com EtOAc (3x10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada para obter 1-(4-amino-fenil) -3-(4-trifluorometoxifenil) -1,3-di-hidro-imidazol-2-ona. (102 mg, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,72 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,69 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H); EIMS 335 (M+).
Exemplo 58: Preparação de 1-(4-aminofenil) -3-(4-trifluorome-toxifenil) -imidazolidin-2-ona.
Em uma solução de 1-(4-nitrofenil) -3-(4-trifluorometoxifenil) -1,3-di-hidroimidazol-2-ona (144 mg, 0,395 mmol) em 40 mL de EtOH foi adicio- nado 100 mg de paládio em carbono a 10%. A mistura foi evacuada e estimulada com nitrogênio três vezes. O vaso de Parr foi pressurizado em 3,16 kg/cm2 (45 psi) de hidrogênio e agitado durante 5 h. A solução despressuri-zada foi filtrada através de uma almofada de Celite®, e a almofada foi lavada com EtOH (25 ml_). O etanol foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto título (114 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 4H), 3,61 (bs, 2H); EIMS 307 (M+).
Exemplo 59: Preparação de 4-[6-(4-trifluorometoxifenil) -pirida-zin-3-il]-fenilamina.
Etapa 1. 3-Cloro-6-(4-trifluorometoxifenil) -piridazina.
Em uma solução contendo 3,6-dicloropiridazina (0,3 g, 2,01 mmols), ácido 4-trifluorometoxifenil-borônico (0,50 g, 2,42 mmols) e K2C03 a 2 M (2 mL, 4,03 mmols) dissolvido em 11 mL de 1,4-dioxano seco foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina) paládio(ll) (14 mg, 0,02 mmol). A mistura foi irradiada usando um micro-ondas CEM Discover a 190 °C durante 30 min. A mistura foi diluída com 100 mL de éter e lavada com salmoura (30 mL). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 3:1 de hexano/EtOAc como o eluente. Duas frações foram isoladas. A primeira fração (Rf = 0,63) mostrou ser o produto de bis-Suzuki (95 mg, 12%). A segunda fração isolada (Rf = 0,34) foi identificada como 3-cloro-6-(4-trifluorometoxifenil) -piridazina (174 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 2H); EIMS 274 (M+).
Etapa 2. 4-[6-(4-Trifluorometoxifenil) -piridazin-3-il]-fenilamina. Em uma solução contendo 3-cloro-6-(4-trifluorometoxifenil) -piridazina (157 mg, 0,57 mmol), ácido 4-aminofenilborônico (118 mg, 0,86 mmol) e K2C03 a 2 M (0,57 mL, 1,14 mmol) dissolvidos em 3,5 mL de 1,4-dioxano seco foi adicionado diclorobis(trifenilfosfina) paládio(ll) (4 mg, 0,006 mmol). A mistura foi irradiada usando um micro-ondas CEM Discover a 190 °C durante 30 min. A mistura foi diluída com 100 mL de éter e lavada com salmoura (30 ml_). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 97:3 de CHCI3/CH3OH como o eluente (Rf = 0,26) para proporcionar o composto do título (105 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,30 - 7,45 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,96 (bs, 2H); EIMS 331 (M+).
Exemplo 60: Preparação de 4-[3-(4-Trifluorometoxifenil) -4-5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benzaldeído. O composto foi preparado de acordo com o procedimento geral de Srivastava e outro J. Heterocycl. Chem, 1987, 24, 101 com modificações leves. Em uma solução agitada de 4-(trifluorometóxi) benzamidoxima (Acros) (300 mg, 1,36 mmol) dissolvido em 1,4 mL de ácido acético foi adicionado 1,4-tereftaldeído (1,1 g, 8,18 mmols), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 d. A mistura foi em seguida dissolvida em CHCI3 (20 mL) seguido por adição de 10 mL de heptano. Esta solução foi concentrada sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido duas vezes. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 99:1 de CHCI3/CH3OH como o eluente. Duas frações foram isoladas. A primeira fração isolada (Rf = 0,30) mostrou ser o material de partida (20 mg). A segunda fração isolada (Rf =0,17) mostrou ser o composto do título (23 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,02 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 4,3 Hz, 1H); EIMS 336 (M+).
Exemplo 61: Preparação de 4-[5-(4-Trifluorometoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenilamina.
Etapa 1. terc-Butil éster de ácido {4-[5-(4-Trifluorometoxifenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-carbâmico.
Em uma solução agitada de tert-butil-4-(N-hidroxicarbamimidoil) -fenilcarbamato (Ace Synthesis) (500 mg; 1,99 mmol) dissolvido em 2,5 mL de ácido acético foi adicionado 4-trifluorometoxibenzaldeído (1,7 mL; 11,94 mmols), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 d. A mistura foi diluída com CHCI3 (20 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite®. A almofada foi lavada com CHCI3 (20 mL). Heptano (20 mL) foi em seguida adicionado à solução, e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. Este procedimento foi repetido duas vezes. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia radial usando uma solução de 3:1 de he-xano/EtOAc como o eluente. Duas frações foram isoladas. A primeira fração isolada (Rf = 0,42) mostrou ser o composto do título (127 mg; 15%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 1,54 (s, 9H); EI/MS 421 [M]+. A segunda fração isolada (Rf = 0,11) mostrou ser o 4,5-di-hidro- 1,2,4-oxadiazol (96 mg; 11%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J= 8,9 Hz, 2 H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 7,22 - 7,31 (m, 3 H), 6,87 (s, 1 H), 1,54 (s, 9 H); EI/MS 423 [M]+.
Etapa 2. 4-[5-(4-Trifluorometoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenila-mina. Em uma solução agitada de terc-Butil éster de ácido {4-[5-(4-triflu-orometoxifenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-carbâmico (198 mg; 0,47 mmol) em CH2CI2 (4,7 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (11,76 mmols; 0,87 mL), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi apreendido em 10 mL de solução de KHCO3 saturada e agitada durante 30 min. A mistura foi em seguida extraída com CH2CI2 (3x10 mL). A fase orgânica foi em seguida secada em MgS04, filtrada e concentrada para proporcionar 4-[5-(4-trifluorometoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenilamina (127 mg; 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,26 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 3,40 - 3,80 (bs, 2H); EI/MS 321 [M]+.
Exemplo 62: Preparação de 1-(4-amin-fenil) -4-(4-trifluorometóxi- fenil) -piperazina-2,5-diona Etapa 1. Ácido 4-nitrofenilamino acético, metil éster. Em uma solução de bromoacetato de etila (60 g, 0,36 mol) e 4-nitroanilina (5 g, 0,036 mol) em 100 ml_ de DMF foi adicionado NaHCOs (60 g, 0,71 mol) e iodeto de tetra-n-butilamônio (500 mg, cat). A solução foi aquecida a 90 °C durante 16 h, e em seguida foi resfriado e vertida sobre 300 mL de água. O sólido amarelo resultante foi filtrado e secado a ar. A recristalização de MeOH forneceu 5 g do metil éster como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCb) δ 8,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,42 (2, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H); ponto de fusão 179-182 °C
Etapa 2. Metil éster de ácido [(2-cloroacetil) -(4-trifluorome-toxifenil) -amino]-acético. Em uma suspensão de ácido 4-nitrofenilamino acético, metil éster (3,0 g, 14,2 mmols) em 30 mL de tolueno foi adicionado cloreto de cloroacetila (3 mL, excesso). A solução foi aquecida a 80 °C durante 1 h, ao que o sólido dissolveu. A solução foi em seguida resfriada e concentrada, e em seguida o sólido residual foi recristalizado a partir de MeOH para produzir 3,5 g do éster como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,42 (2, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); MS 286 (M+); ponto de fusão 106-109 °C.
Etapa 3. 1-(4-Aminofenil) -4-(4-trifluorometoxifenil) -piperazina- 2,5-diona. O produto da etapa 2 (0,6 g, 2,3 mmols) foi combinado com 4-trifluorometoxianilina (0,81 g, 4,6 mmols) e os materiais foram aquecidas a 140 °C durante 90 min. O sólido residual foi agitado com 50 mL de DCM e filtrado para remover o sal de cloridrato de anilina, e em seguida o resíduo foi concentrado e purificado. Cromatografia (eluição com EtOAc-hexanos) forneceu 0,44 g de nitrofenil piperazinadiona como um sólido branco, ponto de fusão 223-224 °C. Redução do grupo nitro usando um catalisador de Pd/C sob condições descrita acima produziu a amina título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,4 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,6 Ηζ, 2Η), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 4 45 (s, 2H); MS 366,2 (M+H+); ponto de fusão 250 °C (dec.).
Exemplo 63: Preparação de 5-(4-aminofenil) -3-(4-trifluorome-tilfenil) -3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona 5-(4-Nitrofenil) -3-(4-trifluorometilfenil) 3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona foi preparado tratando-se o ácido 4-nitrobenzoico correspondente, N'-(4-trifluorometilfenil) -hidrazida com fosgênio, usando condições descritas por Reimlinger, e outro, em Chemische Berichte 1970, 103, 1934. O grupo nitro foi em seguida reduzido à amina por tratamento com hidrogênio e Pd/C em EtOH. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,1 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,1 (br s, 2H); MS 322,6 (M+H+); ponto de fusão 160-163 °C.
Exemplo 64: Preparação de 4-[1-(4-Trifluorometoxifenil) -1H - i-midazol-4-il]-benzaldeído 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 26).
Uma solução de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazol-4-il]-benzaldeído (50 mg, 0,15 mmol) e 0-(2S,3R,4R,5S,6S) -(3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -hidroxilamina (45 mg, 0,20 mmol) foi combinada em 5 mL de EtOH seco, e a solução aquecida em refluxo sob uma atmosfera de N2 durante 12 h. A solução resultante foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia (Biotage, 1:1:1 Hexanos/EtOAc/DCM) para fornecer 35 mg (44%) do Composto 26 como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J= 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 3,2, 2,0Hz, 1H), 3,68 (dd, J= 9,6, 6,2Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,21 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,1 Ηζ, 3 H); MS 536,1 (M+H); ponto de fusão 178 °C. Análise Calculada para C16H10F3N3O2: C, 59,01; H, 5,50; N, 7,65. Encontrado: C, 58,86; H, 5,58; N, 7,63.
Os compostos desta invenção na Tabela 4 foram preparados pelas rotinas descritas mais cedo e ilustradas no Exemplo 64.
Exemplo 65: Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-{4-[1-(4-trifluorome-til-fenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-etanona, 0-((2S,3R,4R,5S,6S) 4-etóxi- 3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 169) A oxima foi preparada a partir de trifluorometilacetofenona correspondente usando as condições descritas nos Exemplos anteriores. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,30 Ηζ, 2H), 7,88 (d, J = 8,26 Ηζ, 2H), 7,81 (d, J= 8,26 Ηζ, 2H), 7,68 (d, J= 8,30 Ηζ, 2H), 5,63 (d, J = 1,85 Ηζ, 1H), 3,79 - 3,61 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 9,31, 3,36 Ηζ, 1H), 3,18 (t, J = 9,48 Ηζ, 1H), 1,36 - 1,23 (m, 6H); MS 602 ([M+H]4)· Os compostos desta invenção na Tabela 5 foram preparados pelas rotinas descritas mais cedo e ilustradas nos Exemplos 64 e 65.
Exemplo 66: Preparação de 5-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-indan-1-ona 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 170). A oxima foi preparada a partir da 2-indanona correspondente usando as condições descritas no Exemplo 64. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,62 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 2H), 7,84 - 7,78 (m, 3H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 5,63 (d, J= 1,85 Hz, 1H), 3,79 - 3,61 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 9,31, 3,36 Hz, 1H), 3,22 - 3,18 (m, 3H), 3,02 - 2,96 (m, 2H), 1,36 -1,23 (m, 6H); MS 576 ([M+H]+).
Exemplo 67: Preparação de 4-{1-[5-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropro-póxi) -piridinil]-1 H-[1,2,4]triazol-3-il}-benzaldeído 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidroDÍran-2-il) -oxima (Composto 94).
Condições de fluoroalquilação foram com base em um papel por Timperley e outro J. Fluoríne Chem. 2006, 127, 249. Uma solução de 4-[1-(5-hidróxi-piridin-2-il) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído 0-((2S,3R,4R,5S,6S) - 3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima em 10 ml_ de DMF/THF anidroso (1:1) sob uma atmosfera de N2 foi resfriada a 0 °C ao mesmo tempo que um excesso de gás de hexafluoropropileno foi adicionado durante 15 min. Depois da adição, trietilamina (15 uL, 0,109 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional aquecida em temperatura ambiente antes da concentração até a secura. Cromatografia (EtOAc/hexanos, 1:1) propôs o Composto 94 (16 mg, 24%). 1H RMN (CDCI3) δ 9,17 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 8,22 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, J= 7,68 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,22 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,63 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 5,17 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 3,28, 1,99 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 9,31, 3,36 Hz, 1H), 3,18 (t, J = 9,48 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,26 Hz, 3H); EIMS 619m/z(M+).
Exemplo 68: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometanossulfinilfenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído 0-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-trimetóxi-6-metil -tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 103) e 4-[1-(4-trifluorometanossulfonilfenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-benzal-deído 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 104).
Uma solução de 4-[1-(4-trifluorometilsulfanilfenil) -1H-[1,2,4] tria-zol-3-il]-benzaldeído 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidro-piran-2-il) -oxima (100 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq) e ácido 3-cloroperoxibenzoico (124 mg, 0,72 mmol, 4,0 eq) em DCM (10 mL) foi agitado sob condições ambientes durante 48 h. A solução foi em seguida lavada com NaHSC>3 saturado (aq), extraída em DCM (100 mL), concentrada até a secura, e purificada por meio de cromatografia (2:2:1, hexanos/EtOAc/acetona) para proporcionar 55 mg do sulfóxido (54%), e da sulfona (5,6 mg, 5%).
Para o sulfóxido (Composto 103) : 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 5,63 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 3,28, 1,99 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 9,31, 3,36 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 9,48 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,26 Hz, 3H); EIMS 568 m/z (M+).
Para a sulfona (Composto 104): 1H RMN (CDCI3) δ 8,79 (s, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 5H), 8,15 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 5,63 (d, J= 1,85 Hz, 1H), 3,68 (dd, J= 3,28, 1,99 Hz, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 9,31, 3,36 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 9,48 Hz, 1H), 1,25 (d, J = 6,26 Hz, 3H); EIMS 584 m/z (M+).
Exemplo 69: Preparação de 4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-benzaldeído, 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4-dimetóxi-6-metil-5-propóxi-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 113).
Composto 111 (60 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 1 mL de bromopropano e tratado com 50 mg de KOH em pó e 5 mg de Bu4NI em pó (excesso). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, e em seguida foi diluído com 10 mL de Et20 seco, filtrado e concentrado. O resíduo foi eluído através de uma coluna de sílica curta para produzir 25 mg de Composto 113. 1H RMN (CDCI3) δ 8,61 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,8 - 3,6 (m, 3H), 3,60 - 3,55 (m, 8H), 3,30 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H); EIMS 615,0 m/z (M+); ponto de fusão 121-128 °C.
Exemplo 70: Preparação de 4-[2-(4-trifluorometoxifenil) -piridin-2-il]-benzaldeído, 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (Composto 132).
Etapa 1. 2-Cloro-4-iodopiridina (1,6 mmol), ácido 4-cianofenil bo-rônico (2,5 mmols), carbonato de potássio a 2 M (3,3 mmols), tetracis (trifeni-fosfina) paládio(O) (0,01 mmol) e dioxano (8 mL) foram combinados em um frasconete e aquecidos por micro-ondas durante 10 min a 150 °C. O produto cristalizado foi filtrado e subsequentemente secado em vácuo para produzir 250 mg de 4-(2-cloropiridin-4-il) -benzonitrila como agulhas amarelas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H); EIMS 214 m/z (M+).
Etapa 2. 4-(2-Cloropiridin-4-il) -benzonitrila (4,65 mmols) foi reduzido com DIBAL sob condições descritas para produzir o aldeído como um sólido castanho mais cedo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,11 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H); EIMS 217 m/z (M+).
Etapa 3. 4-(2-Cloropiridin-4-il) -benzaldeído (1,5 mmol) e O-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -hidroxilamina (1,5 mmol) foram combinados em EtOH sob condições descritas acima na preparação do composto 26 para produzir a oxima. 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,44 (dd, J= 5,4, 1,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 3,1,2,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,21 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3H); EIMS 420 m/z (M+).
Etapa 4. 4-[2-(4-Trifluorometoxifenil) -piridin-4-il]-benzaldeído O-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima. 4-(2-Cloropiridin-4-il) -benzaldeído 0-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il) -oxima (0,24 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenil borônico (0,36 mmol), (Ph3P) 4Pd(0) (0,002 mmol), K2C03 a 2 M (0,475 mmol) e dio-xano (1 ml_) foram combinados em um frasconete e aquecidos por microondas durante 10 min a 150 °C. A mistura reacional foi apreendida em éter e lavada com salmoura. A camada de éter foi secada em sulfato de magnésio, foi filtrado, e o solvente foi removido em vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia de sílica-gel para produzir 48 mg de Composto 132 como um óleo castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,76 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H); EIMS 546 m/z (M+).
Exemplo 71: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[2-(4-trifluorometilfenil) -pirimidin-4-il]-fenil}-carbâmico (Composto 232).
Etapa 1. (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropi-ran-2-il éster de 4-nitrofenil éster de ácido carbônico. Em uma solução resfriada em um banho de gelo de 509 mg (2,52 mmols) de clorofomniato de 4- nitrofenila em 2 mL de dioxano foi adicionado gota a gota por meio de seringa uma solução de 0,50 g (2,42 mmols) de 3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-ol em 3 mL de piridina. Os conteúdos foram permitidos esquentar gradualmente em temperatura ambiente e agitar durante a noite. A piridina foi removida em vácuo em temperatura ambiente, e o resíduo foi triturado com etil éter. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi secado (MgSOzf). A concentração produziu 840 mg de um óleo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 3:2 hexanos/EtOAc como eluente para proporcionar 337 mg (37%) do carbamato α-anomérico como o componente de Rf mais alto; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,30 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,12 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 3,73 - 3,71 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (t, J= 9,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J= 6,2 Hz, 3H); e 157 mg (17%) do carbamato β-anomérico como o componente de Rf inferior; 1HRMN RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,32 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3,43 (m, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 2H), 1,43 (d, J= 6,2 Hz, 3H); ponto de fusão 113-116 °C.
Etapa 2. Em uma mistura resfriada em um banho de gelo de 126 mg (0,40 mmol) de 4-[2-(4-trifluorometilfenil) -pirimidin-4-il]-fenilamina em 1 mL de tolueno seco foi adicionado gota a gota por meio de seringa 1,6 mL (0,80 mmol) de uma solução de de hexametildissilazida de potássio a 0,5 M em tolueno em um período de 10-15 minutos. A esta mistura foi em seguida adicionado gota a gota uma solução de 148 mg (0,400 mmol) de 3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de 4-nitrofenil éster de ácido carbônico em 2 mL de tolueno. Os conteúdos foram permitidos esquentar gradualmente em temperatura ambiente e agitar durante a noite e foram adicionados em bicarbonato de sódio saturado frio. A mistura foi extraída duas vezes com clorofórmio e os extratos combinados foram secados (MgS04). A concentração produziu 130 mg que foram purificados por cromatografia em sílica-gel usando 9:1 de DCM/EtOAc para proporcionar 64 mg (29%) de Composto 232. 1HRMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,87 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 5,2 Ηζ, 1 Η), 7,63 (d, 2Η), 6,86 (br s, 1 Η), 6,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,24 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H); MS (API-ES+) 549 ([M+H]+, 10), 358 (100); ponto de fusão 176-179 °C.
Exemplo 72: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[2-(4-metoxifenil) -pirimidin-4-il]-fenilj-carbâmico (Composto 234).
Em uma mistura resfriada em um banho de gelo de 112 mg (0,404 mmol) de 4-[2-(4-metoxifenil) -pirimidin-4-il]-fenilamina em 1,5 mL de THF seco foi adicionado gota a gota por meio de seringa 0,81 mL (0,40 mmol) de uma solução de hexametildissilazida de potássio a 0,5 M em tolu-eno em um período de 10-15 minutos. Esta solução foi em seguida adicionada gota a gota por meio de seringa a uma solução resfriada em um banho de gelo de 126 mg (0,386 mmol) de 3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de 4-nitrofenil éster de ácido carbônico em 2 mL de THF. Os conteúdos foram permitidos esquentar gradualmente em temperatura ambiente e agitar durante a noite e foram adicionados ao bicarbonato de sódio saturado frio. A mistura foi extraída duas vezes com etil éter e os extratos combinados foram secados (MgS04). A concentração produziu um óleo vermelho que foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 1:1 de hexanos/EtOAc para proporcionar 16 mg (8%) de Composto 234. 1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,84 (br s, 1H), 6,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,71 - 3,69 (m, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,24 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H); MS (API-ES+) 510 ([M+H]+, 100).
Exemplo 73: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {2-cloro-4-[3-(4-trifluorometilfenil) - [1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-carbâmico (a- anômero, Composto 189), e (2R,3R, 4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {2-cloro-4-[3-(4-trifluorometilfenil) -[1 ,2,4]triazol-1 -il]-fenil}-carbâmico (β-anômero, Composto 190)).
Uma solução da anilina (0,45 g, 1,3 mmol) em THF seco (5 ml_) foi tratada com 2 mL de uma solução de fosgênio a 20% em tolueno (4 mmol). A solução foi tamponada e armazenada durante 18 h, em seguida concentrada e redissolvida em 5 mL de THF seco. Esta solução, que não foi dissolvida completamente foi tratada com tri-O-metilramnopiranosídeo (0,3 g, 1,45 mmol) e trietilamina (0,2 mL, 1,6 mmol), e a solução foi aquecida em refluxo durante 1 h. TLC mostrou a formação de dois produtos novos, mais polares. A solução foi concentrada em vácuo, em seguida aplicada diretamente a uma coluna Biotage e eluída com solução de 1:1:1 de EtOAc/ He-xanos/DCM. Os dois produtos novos foram isolados e concentrados para produzir 75 mg do β-anômero (Composto 189) e 110 mg do a-anômero (Composto 190). Para o a- anômero: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 1, 8 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,8 - 3,65 (m, 2H), 3,65 - 3,5 (m, 10H), 3,22 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H); ponto de fusão 175 °C. Para o β-anômero: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 1,5,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H, o NH), 5,72 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J= 6,3 Hz, 3H).
Exemplo 74: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-[1,2,4] triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 191). A anilina (0,15 g, 0,47 mmol) foi apreendida em 5 ml_ de DCM e tratada com tricarbonato de di-terc-butila (0,15 g 0,57 mmol). A solução foi permitida agitar magneticamente durante 1 h, e em seguida foi concentrada em vácuo e redissolvida em THF seco. A esta solução foi adicionado ramno-piranosídeo de tri-O-metila (0,13 g, 0,63 mmol) e trietilamina (0,1 g, 1 mmol), e a solução foi aquecida em refluxo durante 1 h, em seguida resfriada, concentrada e purificada por cromatografia (1:1:1 de Hexanos/EtOAc/DCM) para proporcionar 160 mg de Composto 191 como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,23 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS 553,0 (M+H); ponto de fusão 186-188 °C.
Exemplo 75: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-pentafluoroetilo-xifenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico e (2R,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi- 3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-pentafluoroe-tiloxifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Compostos 201 e 202).
Uma solução de 4-[1-(4-pentafluoroetiloxifenil) -1 H-[1,2,4]triazol- 3-il]-fenilamina (1,0 g, 2,7 mmols) em 8 ml_ de THF seco foi agitado ao mesmo tempo que cloroformiato de p-nitrofenila (0,60 g, 3 mmols) foi adicionada em uma porção, e a solução foi permitido agitar durante 3 h. O sólido resultante foi filtrado e secado a ar, e em seguida ressuspenso em 15 ml_ de THF seco. A 3-O-etil ramnose (0,6 g, 2,7 mmols) foi adicionada, seguido por 0,12 g de NaH a 60% (2,7 mmols). A solução foi aquecida em seguida em refluxo durante 30 min, em seguida outro equivalente de NaH foi adicionado e o aquecimento retomado por mais 60 min. A mistura foi resfriada e vertida sobre 50 mL de gelo/água, em éter, secada e concentrada. TLC mostra a relação de Aprox. 90:10 de α e β-anômeros, que foram separados por cro-matografia de sílica-gel (acetona a 30% em hexanos). Para o a-anômero (Composto 201) : 1H RMN (CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,80 - 3,52 (m, 11H), 3,20 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 1,33 (m, 6H); EIMS 617,0 m/z (M+); ponto de fusão 192-193 °C. Para o β-anômero (Composto 202) : 1H RMN (CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,80 - 3,20 (m, 12H), 1,33 (m, 6H); EIMS 617,0 m/z (M+).
Exemplo 76: Preparação de(2S,3R,4R,5S,6S) -4-propóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-pentafluoroetilo-xifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 207).
Uma solução de azida de 4-[1-(4-pentafluoroetiloxifenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-benzoíla (descrita no Exemplo 27) (12,5 g, 29,5 mmols) em 150 mL de tolueno seco foi aquecida a 110 °C durante 90 min, em seguida resfriada em temperatura ambiente e tratada com 3-0-propil-2,4-di-0-metiI L-ramnose (6,9 g, 29,5 mmols) e 2,4 g de NaH a 60% (60 mmols). A solução foi aquecida em seguida a 40 °C durante 1 h, e em seguida resfriada em temperatura ambiente e vertida sobre 150 mL de gelo/água, em éter, secada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel e em seguida recristalizado a partir de éter-hexanos para fornecer 9,6 g de Composto 207. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 8,2 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,75 - 3,44 (m, 11H), 3,23 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS 630,0 (M+H); ponto de fusão 158 °C.
Os compostos desta invenção na Tabela 6 foram preparados pelas rotinas descritas mais cedo e ilustradas nos Exemplos 71 a 76.
Exemplo 77: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazolil]-fenil}-tiocarbâmico (Composto 176).
Em uma solução de 150 mg (0,47 mmol) de 4-[1-(4-trifluoro-metoxifenil) -1H-imidazol-4-il]-fenilamina em 5 ml_ de DCM resfriado a 0 °C foi adicionado 0,09 g (0,50 mmol) de tiocarbonildiimidazol (TDI) e 0,07 g (0,5 mmol) de di-isopropiletilamina (base de Hunig). Depois de 30 min, outro equivalente de TDI, e a base de Hunig foram adicionados, e a solução foi permitida aquecer em temperatura ambiente antes de concentrar e purificar por cromatografia (50:50 de EtOAc-hexanos) para produzir 0,10 g do isotio-cianato como um sólido quase branco. Este material foi dissolvido em seguida em 5 ml_ de THF seco e tratado com 60 mg (0,29 mmol) de tri-O-metil ramnose e 20 mg (0,5 mmol) de NaH a 60%. A solução foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 3 h, antes que fosse dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi em seguida secada e concentrada. Cromatografia produziu 30 mg de Composto 76 como um sólido incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCb) δ 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 7,50 (m, 3 H), 7,40 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,23 (br d, J = 7 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,90 -3,20 (m, 13H), 1,39 (d, J= 6,3 Hz, 3H); MS 568,9 (M+H); ponto de fusão 129 °C. O tiocarbamato seguinte também foi preparado pela rotina descrita no exemplo anterior.
Exemplo 78: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dime-tóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-tiocarbâmico (Composto 203). 1H RMN (400 ΜΗζ, CDCI3) δ 8,59 (s, 1 Η), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,40 (m, 10H), ,3,22 (m, 1H), 3,18 (t, J= 9,3 Hz, 1H), 1,3 (m, 6H); MS 633,0 (M+H); ponto de fusão 126 °C.
Exemplo 79: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido {4-[1-(4-pentafluoroetilóxi-fenil) -1H- [1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-tiocarbâmico (Composto 211). A azida preparada no Exemplo 27 (0,22 g, 0,52 mmol) foi dissolvido em 5 ml_ de tolueno e aquecida a 110 °C durante 1 h, em seguida foi resfriada e tratada com tri-O-metil tioramnopiranosídeo (0,125 g, 0,56 mmol). A solução foi aquecida a 40 °C durante 1 h, em seguida resfriada, concentrada e purificada por cromatografia (EtOAc/hexanos a 0-100%) para proporcionar 75 mg de Composto 211 como um sólido pastoso amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,23 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Exemplo 80: Preparação de {(2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido 4-[1-(4-trifluorometoxife-nil) -1H-imidazol-4-il]-fenil}-tiocarbâmico (Composto 177). (2S,3R,4R,5S,6S) -4-Etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-tiol (0,080 g, 0,34 mmol) foi combinado com 4-nitrofenil éster de ácido {4-[1-(4-trifluorometoxifenil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico (0,165 g, 0,34 mmol), e base de Hunig (0,06 g, 0,46 mmol) em 3 ml_ de THF, e a solução foi aquecida em refluxo durante 2 h. A concentração e cromatografia através de uma coluna de sílica-gel em seguida forneceram o tiocarbamato (Composto 177) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN δ 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,5 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,78 - 3,45 (m, 11H), 3,18 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,3 (t, J= 7,5 Hz, 3H); ponto de fusão 173-176 °C.
Exemplo 81: Preparação de 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1H-imidazol-4-il]-N-((2S,3R,4R,5S,6S) -3,4,5-trimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-ilóxi) -benzamida (Composto 171).
Uma solução de ácido 4-[1-(4-trifluorometoxifenil) -1 H-imidazol- 4-il]-benzoico (50 mg, 0,14 mmol) foi tratado com cloreto de tionila de excesso e aquecida brevemente em um banho a vapor. O óleo castanho foi em seguida concentrado em vácuo e dissolvido em 5 ml_ de THF. Composto E-30 (44 mg, 0,2 mmol) e etildi-isopropilamina (52 mg, 0,4 mmol) foram adicionados, e a solução foi permitida agitar durante 15 min. A solução foi dividida em seguida entre NaHC03 aquoso e éter, e a camada orgânica foi secada, concentrada e purificada por cromatografia (50:50 de EtOAc-hexanos) para produzir 20 mg de Composto 171 como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCIs) δ 7,90 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H); MS 552,0 (M+); ponto de fusão 185 °C.
Exemplo 82: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido metil {4-[1-(4-trifluorome-toxifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 250).
Composto 193 (0,15 g, 0,26 mmol) e iodometano foram combinados em 5 mL de DMF seca, e a solução foi agitada sob N2 e tratada com 0,025 g (0,62 mmol) de NaH (60% em óleo). A solução foi permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida dividida entre água e Et20. Secagem, concentração e cromatografia da camada orgânica forneceram 73 mg do Composto 250 como uma espuma sólida incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,61 (s, 1H), 8,2 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,7 - 3,4 (m, 11H), 3,39 (s, 3H, N-CH3), 3,18 (t, J= 9 Hz, 1H), 1,35 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H); MS 581,9 ([M+Hf).
Exemplo 83. Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dime-tóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido metil {4-[1-(4-pentafluoroetóxi-fenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 251).
Composto 207 foi metilado como no Exemplo 82 para produzir o Composto 251. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,70 - 3,40 (m, 11H), 3,39 (s, 3H, NCH3), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,20 (t, J= 7,5 Hz, 3H); MS 630,99 ([M+Hf).
Exemplo 84: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido metil-{4-[1-(4-pentafluoro-etilóxi-fenil) -4,5-di-hidro-1H-pirazol-4-il]-fenil}-carbâmico (Composto 252).
Composto 179 foi metilado como no Exemplo 82 para produzir o Composto 252. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,68 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,12 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 9,44 Hz, 2H), 3,79 - 3,61 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 9,31, 3,36 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,32 - 3,18 (m, 3H), 1,36 -1,23 (m, 6H); EI/MS 631 (M+).
Exemplo 85: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-propóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido etil {4-[1-(4-pentafluoro-etóxi-fenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 253).
Composto 207 foi N-etilado como no Exemplo 82, usando iodoe-tano em vez de iodometano, para produzir o Composto 253. 1H RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,60 (s, 1H), 8,22 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,8 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,60 - 3,30 (m, 11H), 3,10 (br s, 1H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,20 (t, J= 7,5 Hz, 3H); MS 659,12 ([M+H]+).
Exemplo 86: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dime-tóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido metoximetil {4-[1-(4-trifluoro-metoxifenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 254).
Composto 193 (0,15 g, 0,26 mmol) e bromometil metil éter (78 mg, 0,6 mmol) foi combinado em 5 mL de THF seco, e a solução foi agitada sob N2 e tratada com 0,025 g (0,6 mmol) de NaH (60% em óleo). A solução foi permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida dividida entre água e Et20. Secagem, concentração e cromatografia da camada orgânica forneceram 110 mg do Composto 254 como uma espuma sólida incolor. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,61 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,4 (sobreposição d, J = 8 Hz, 4H), 6,17 (s, 1H), 5,05 (br s, 2H), 3,6-3,3 (m, 14H), 3,18 (t, J= 9 Hz, 1H), 1,35 (d, J= 6,3 Hz, 3H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H); MS 611,8 ([M+H]+).
Exemplo 87: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dime-tóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido metoximetil {4-[1-(4-pentaflu-oroetoxifenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 255).
Metoximetilação do Composto 201, usando condições descritas no Exemplo 86, produziu o Composto 255 como uma espuma viscosa. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,4 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 5,05 (br s, 2H), 3,6 - 3,3 (m, 14H), 3,18 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,2 (t, J = 7 Hz, 3H); MS 661,8 ([M+H]+).
Exemplo 88: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido alil {4-[1-(4-pentafluoro-etóxi-fenil) -1 H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 256).
NaH a 60% (0,015 g, 0,40 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 201 (0,15 g, 0,24 mmol) e brometo de alila (0,41 g, 0,34 mmol) em DMF seca (1,1 ml_) a 0 °C sob N2. A mistura reacional foi em seguida permitida aquecer a 25 °C e agitada durante 5 h, em cujo ponto foi vertida sobre gelo-H20 (50 ml_) e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H20 (50 mL) e secados (Na2S04), filtrados e concentrados. Cromatografia proporcionou o Composto 256 (0,040 g, 25%) como um sólido pastoso branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.59 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,35 (br, 2H), 6,17 (br, 1H), 6,00 - 5,92 (m, 1H), 5,27 - 5,17 (m, 2H), 4,34 (br, 2H), 3,80 - 3,30 (m, 11H), 3,08 (br, 1H), 1,44 (br, 3H), 1,30 (br, 3H); MS 657 ([M]+).
Exemplo 89. Preparação de(2S,3R,4R,5S,6S) -4-propóxi-3,5-di-metóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido hidroximetil {4-[1-(4-penta-fluoroetóxi-fenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 257).
Uma solução do Composto 207 (0,15 g, 0,24 mmol) foi dissolvida em 4 ml_ de DCM e tratada com paraformaldeído (50 mg, excesso) e ácido trifluoroacético (250 μΙ_, excesso). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h, e em seguida concentrada em vácuo. Cromatografia (0 a 100% de EtOAc em hexanos) produziu 25 mg do derivado de hidroxime-tila (Composto 257) como uma espuma sólida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8.60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6 8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,39 6,17 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 6, 14 Hz, 2H), 3,65 - 3,20 (m, 12H), 3,15 (br s, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,38 (d, J=6,0 Hz, 3H 0,95 (t, J= 7,5 Hz, 3H); MS 661,10 ([M+H]+).
Exemplo 90: Preparação de (2S,3R,4R,5S,6S) -4-etóxi-3,5-dime-tóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-il éster de ácido acetil {4-[1-(4-pentafluoro-etoxifenil) -1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-carbâmico (Composto 258).
NaH a 60% (0,016 g, 0,40 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 201 (0,15 g, 0,24 mmol) em DMF seca (1,1 ml_) a 0 °C sob N2, e a mistura foi agitada durante ~5 min. Cloreto de acetila (0,03 mL, 0,42 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura reacional foi permitida aquecer a 25 °C e agitada em um total de 64 h. A mistura foi vertida sobre gelo-H20 (50 ml_) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H20 (50 mL) e NaCI aq. Satd. (75 mL) e secados (Na2S04), filtrados e concentrados. Cromatografia proporcionou o Composto 258 (0,042 g, 26%) como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,29 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 3H), 3,04 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 2,74 (dd, J= 9,8, 3,4 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,25 (d, J= 6,1 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS 658 (M+); ponto de fusão 70-72 °C.
Exemplo 91: Preparação de metil éster de ácido 4-(((2S,3R,4R, 5S,6S) -4-etóxi-3,5-dimetóxi-6-metil-tetra-hidropiran-2-iloxicarbonil) -{4-[1-(4-pentafluoroetóxi-fenil)-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenil}-amino)-4-oxo-butírico (Composto 259).
NaH a 60% (0,041 g, 1,0 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução de Composto 201 (0,500 g, 0,81 mmol) em DMF seca (3,6 mL) a 25 °C, e a mistura foi agitada durante ~5 min. Cloreto de metil sucinila (0,12 mL, 0,97 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura reacional foi permitida agitar a 60 °C durante 3 h. A mistura foi resfriada, vertida sobre NH4CI aq. Satd. (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H20 (50 mL) e NaCI aq. Satd. (75 mL) e secados (Na2S04), filtrados e concentrados. Cromatografia proporcionou 0 Composto 259 (0,079 g, 13%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50 - 3,19 (m, 9H), 3,05 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,79 - 2,69 (m, 3H), 1,29 -1,22 (m, 6H), 1,03 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS 730 (M+); ponto de fusão 72-76 °C.
TESTE DE COMPOSTOS
Bioensaios em lagarta da beterraba (BAW; Spodoptera exígua: Lepidópteros) foram conduzidos usando um bioensaio de alto processamento com base em placa de microtitulação de 96 cavidades (HTS) ou um ensaio em bandeja de dieta de 128 cavidades. O ensaio de HTS é com base em uma modificação de Lewer e outro J. Nat. Prod. 2006, 69, 1506. Ovos de BAW foram colocados no topo de dieta artificial (100 pl) em cada cavidade da placa de microtitulação de 96 cavidades. A dieta foi pré-tratada com compostos teste (12 pg dissolvidos em 30 pL de mistura de DMSO-acetona-água) estendidos em camadas no topo da dieta usando um sistema de manuseio de líquido e em seguida permitida secar durante várias horas. As placas infestadas foram em seguida cobertas com uma camada de bastão de algodão estéril, e a tampa da placa, e em seguida mantidas no escuro a 29°C. A mortalidade foi registrada em 6 dias pós-tratamento. Cada placa tinha seis replicações. O percentual de mortalidade foi calculado a partir da média das seis replicações. No caso do ensaio de dieta de 128 cavidades, três a cinco larvas de BAW de segundo instar foram colocadas em cada cavidade (3 mL) da bandeja de dieta que foi previamente preenchida com 1 ml_ de dieta artificial em que 50 pg/cm2 do composto de teste (dissolvido em 50 pL de mistura de 90:10 de acetona-água) foram aplicados (para cada uma de oito cavidades) e em seguida permitidos secar. As bandejas foram cobertas com uma cobertura autoadesiva clara, e mantidas a 25°C, 14:10 de luz-escuridão durante seis dias. O percentual de mortalidade foi registrado para as larvas em cada cavidade; foi em seguida calculada a média da atividade nas oito cavidades. Os resultados para ambos bioensaios são indicados na Tabela 7. Na Tabela 7, sob o título BAW HTS ou BAW 50, um "A" significa que o composto foi testado e pelo menos 50 por cento de mortalidade foram observados considerando que, "B" significa que (1) o composto foi testado e menos de 50 por cento de mortalidade foi observado ou (2) o composto não foi testado. 1 Ligação de Het: Posições em Het ao qual Ari e Ar2 são ligados respectivamente. 2 Fundamental para Açúcares: veja abaixo. (Tabelas 4 e 6) 3 Todos os dados de RMN medidos em CDCI3 em 300 ou 400 MHz a menos que de outra maneira notado. 1 ligação de Het: refere-se a posições do átomo em Het, ao qual An e Ar2 são ligados respectivamente. 2 Veja Fundamental para Açúcares, Tabela 4. 3 Todos os dados de RMN medidos em CDCI3 em 300 ou 400 MHz a menos que de outra maneira notado. _______|________ I I___________ I___________________|_______ 1 1 111 Illl/»w>fa>\fc}v' w [ w i « » ■ /1 I 1 W yi I I, wi 1/_ 1 ligação de Het: Átomos em Het ao qual Ar-ι e Ar2 são ligados respectivamente. 2 Fundamental para Açúcares: Veja a Tabela 4 3 Todos os dados de RMN medidos em CDCI3 em 300 ou 400 MHz a menos que de outra maneira notado CL >>
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(D 3 (D (Λ Γ+ 0) “1 0) θ’ ”1 3 0) Por meio de exemplo não limitante, uma função de amina pode formar sais com ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, benzoico, cítrico, malônico, salicílico, málico, fumárico, oxálico, succínico, tartárico, láctico, glicônico, ascórbico, maleico, aspártico, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, hidroximetanossulfônico e hidroxietanos-sulfônico.
Adicionalmente, por meio de exemplo não limitante, uma função ácida pode formar sais que incluem aqueles derivados de metais de álcali ou alcalinos terrosos e aqueles derivados de amônia e aminas. Exemplos de cátions preferidos incluem cátions de sódio, potássio, magnésio e amínio.
Os sais são preparados contatando-se a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando-se o sal com uma solução de base aquosa diluída adequada tal como NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio.
Como um exemplo, em muitos casos, um pesticida é modificado em uma forma mais solúvel em água, por exemplo, sal de dimetil amina de ácido 2,4-diclorofenóxi acético é uma forma mais solúvel em água de ácido 2,4-diclorofenóxi acético, um herbicida bem conhecido.
Os compostos descritos nesta invenção podem da mesma forma formar complexos estáveis com moléculas solventes que permanecem intactas depois que as moléculas de solvente não complexadas são removidas dos compostos. Estes complexos são frequentemente referidos como "solva-tos".
ESTEREOISÔMEROS
Certos compostos descritos nesta invenção podem existir como um ou mais estereoisômeros. Os vários estereoisômeros incluem isômeros geométricos, diastereômeros e enantiômeros. Desse modo, os compostos descritos nesta invenção incluem misturas racêmicas, estereoisômeros individuais, e misturas oticamente ativas.
Ficará apreciado por aqueles versados na técnica que um este-reoisômero pode ser mais ativo que os outros. Estereoisômeros individuais e misturas oticamente ativas podem ser obtidas por procedimentos sintéticos seletivos, por procedimentos sintéticos convencionais usando materiais de partida resolvidos ou por procedimentos de resolução convencionais. PESTES
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes de Phylum Nematoda.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes de Phylum Artropoda.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes de Subphylum Chelicerata.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes da Classe Arachnida.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes de Subphylum Myríapoda.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes da Classe Symphyla.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes de Subphylum Hexapoda.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar pestes da Classe Insecta.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Coleoptera (besouros). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Acanthoscelides spp. (gorgulhos), Acanthoscelides obtectus (gorgulho de feijão comum), Agrilus planipennis (broca de cinza de esmeralda), Agríotes spp. (larvas de alaterídeos), Ano-plophora glabripennis (besouro de chifre longo asiático), Anthonomus spp. (gorgulhos), Anthonomus grandis (gorgulho do algodão), Aphidius spp., Api-on spp.. (gorgulhos), Apogonia spp. (larvas), Ataenius spretulus (Black Tur-grass Ataenius), Atomaria linearis (besouro pygmy mangold), Aulacophore spp., Bothynoderes punctiventris (gorgulho da raiz de beterraba), Bruchus spp. (gorgulhos), Bruchus pisorum (gorgulho da ervilha), Cacoesia spp., Cal-losobruchus maculatus (gorgulho de ervilha da vaca do sul), Carpophilus hemipteras (besouro de fruta seca), Cassida vittata, Cerosterna spp, Cero-toma spp. (chrysomeids), Cerotoma trifurcata (besouro da folha de feijão), Ceutorhinchus spp. (gorgulhos), Ceutorhynchus assimilis (gorgulho do casulo da semente do repolho), Ceutorhynchus napi (curculio de repolho), Chae-tocnema spp. (chrisomelids), Colaspis spp. (besouros de terra), Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar (curculio de ameixa), Cotinus nitidis (besouro de junho Verde), Criocerís asparagi (besouro de aspargos), Cryptolestes ferrugineus (besouro de grão enferrujado), Crypto-lestes pusillus (besouro de grão achatado), Cryptolestes turcicus (besouro de grão turco), Ctenicera spp. (lagartas de elaterídeos), Curculio spp. (gorgulhos), Cyclocephala spp. (larvas), Cylindrocpturus adspersus (gorgulho do talo de girassol), Deporaus marginatus (gorgulho de folha cortante da manga), Dermestes lardarius (besouro de despensa), Dermestes maculates (besouro do couro), Diabrotica spp. (lagarta da raiz do milho), Epilachna vari-vestis (besouro de feijão mexicano), Faustinus cubae, Hylobius pales (gorgulho descorado), Hypera spp. (gorgulhos), Hypera postiça (gorgulho de alfa-fa), Hyperdoes spp. (Gorgulho de Hiperodes), Hypothenemus hampei (besouro de baga de café), Ips spp. (gravadores), Lasioderma serricorne (besouro de cigarro), Leptinotarsa decemlineata (besouro da batata do Colorado), Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus (gorgulho da água do arroz), Lyctus spp. (besouros da madeira/besouros de mourão em pó), Maecolaspis joliveti, Megascelis spp., Melanotus communis, Melige-thes spp., Meligethes aeneus (besouro de flor), Melolontha melolontha (besouro europeu comum), Oberea brevis, Oberea Unearis, Oryctes rhinoceros (besouro de palma da tamareiradata), Oryzaephilus mercator (besouro de grão mercantila), Oryzaephilus surinamensis (besouro de grão com dente em serra), Otiorhynchus spp. (gorgulhos), Oulema melanopus (besouro da folha de cereal), Oulema oryzae, Pantomorus spp. (gorgulhos), Phyllofaga spp. (Besouro de Maio/Junho), Phyllophaga cuyabana, Phyllotreta spp. (c-hrysomelids), Phynchites spp., Popillia japonica (besouro japonês), Proste- phanus truncates (broca de grão maior), Rhizopertha dominica (broca de grão menor), Rhizotrogus spp. (esfolidor Europeu), Rhynchophorus spp. (gorgulhos), Scolytus spp. (besouros de madeira), Shenophorus spp. (Percevejo), Sitona lineatus (gorgulho da folha de ervilha), Sitophilus spp. (gorgulhos de grão), Sitophilus granaries (gorgulho de celeiro), Sitophilus oryzae (gorgulho de arroz), Stegobium paniceum (besouro de farmácia), Tribolium spp. (besouros de farinha), Tribolium castaneum (besouro de farinha vermelha), Tribolium confusum (besouro de farinha misturada), Trogoderma varia-bile (besouro de armazém) e Zabrus tenebioides.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Dermaptera (lacrainhas).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Dictioptera (baratas). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não está limitadas a, Blattella germanica (barata alemã), Blatta orientalis (barata oriental), Parcoblatta pennylvanica, Peripla-neta americana (barata americana), Periplaneta australoasiae (barata australiana), Periplaneta brunnea (barata marrom), Periplaneta fuliginosa (barata marrom enegrecida), Pyncoselus suninamensis (barata do Suriname), e Su-pella longipalpa (barata com faixa marrom).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Diptera (moscas verdadeiras). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não está limitada a, Aedes spp. (mosquitos), Agromyza frontella (bicho mineiro da folha da pústula da alfafa), A-gromyza spp. (moscas do bicho mineiro de folha), Anastrepha spp. (mosca-das-frutas), Anastrepha suspensa (mosca-das-frutas caribenha), Anopheles spp. (mosquitos), Batrocera spp. (mosca-das-frutas), Bactrocera cucurbitae (mosca do melão), Bactrocera dorsalis (mosca-das-frutas oriental), Ceratitis spp. (mosca-das-frutas), Ceratitis capitata (mosca-das-frutas Mediterrâneas), Chrysops spp. (moscas de veado), Cochliomyia spp. (screw lagartas), Con-tarinia spp. (mosquito pólvora de fel), Culex spp. (mosquitos), Dasineura spp. (mosquito pólvora de fel), Dasineura brassicae (mosquito pólvora de fel do repolho), Delia spp., Delia platura, (bicho de queijo da semente de milho), Drosophila spp. (moscas de vinagre), Fannia spp. (moscas de sujeira), Fannia canicularis (mosca doméstica pequena), Fannia scalaris (mosca de latrina), Gasterophilus intestinalis (mosca de grama de campo de cavalo), Gracil-lia perseae, Haematobia irritans (mosca de antena), Hyiemyia spp. (larvas de inseto de raiz), Hypoderma lineatum (larva de inseto de gado), Liriomyza spp. (moscas do bicho mineiro), Liriomyza brassica (bicho mineiro da folha serpentino), Melophagus ovinus (ked de ovelha), Musca spp. (mosca mus-cid), Musca autumnalis (mosca de face), Musca domestica (mosca doméstica), Oestrus ovis (mosca bot de ovelha), Oscinella frit (mosca de frita), Pe-gomyia betae (bicho mineiro da folha de beterraba), Phorbia spp., Psila ro-sae (mosca ferruginosa da cenoura), Rhagoletis cerasi (mosca-das-frutas de cereja), Rhagoletis pomonella (larva de inseto da maçã), Sitodiplosis mosel-lana (mosquito pólvora da flor de trigo da laranja), Stomoxys calcitrans (mosca de estábulo), Tabanus spp. (mutucas) e Tipula spp. (moscas de grou).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Hemiptera (percevejos verdadeiros). Uma lista não exaustiva destas pestes incluem, mas não está limitada a, Acrosternum hilare (percevejo fedorento verde), Blissus leucopterus (percevejo doméstico), Calocoris norvegicus (mirid de batata), Cimex hemipterus (percevejo de canteiro tropical), Cimex lectularius (percevejo de canteiro), Dagbertus fasci-atus, Dichelops furcatus, Dysdercus suturellus (stainer de algodão), Edessa meditabunda, Eurygaster maura (percevejo de cereal), Euschistus heros, Euschistus servus (percevejo fedorento marrom), Helopeltis antonii, Helopel-tis theivora (percevejo da praga de planta de chá), Lagynotomus spp. (percevejos fedorentos), Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus spp. (percevejos de planta), Lygus hesperus (percevejo de planta manchado ocidental), Maconellicoccus hirsutus, Neurocolpus longirostris, Nezara viridu-la (percevejo fedorento verde do sul), Phytocoris spp. (percevejos de planta), Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildingi, Poecilo-capsus lineatus (percevejo de planta de quatro linhas), Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Scaptocoris castanea, e Triatoma spp. (percevejos de conenose sugadores de sangue/percevejos beijoqueiros).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Homoptera (afídeos, cochonilha, moscas brancas, gafanhotos). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não está limitada a, Acrythosiphon pisum (afídeo de ervilha), Adelges spp. (adelgids), Aleurodes proletella (mosca branca de repolho), Aleurodicus disperses, A-leurothrixus floccosus (mosca branca de lã), Aluacaspis spp., Amrasca bigu-tella bigutella, Aphrophora spp. (gafanhotos), Aonidiella aurantii (scale vermelha da Califórnia), Aphis spp. (afídeos), Aphis gossypii (afídeo de algodão), Aphis pomi (afídeo de maçã), Aulacorthum solani (afídeo de dedaleira), Bemisia spp. (moscas brancas), Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci (mosca branca de batata-doce), Brachycolus noxius (afídeo da Rússia), Brachycory-nella asparagi (afídeo de aspargos), Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae (afídeo de repolho), Ceroplastes spp. (cochonilha), Ceroplastes rubens (scale de cera vermelha), Chionaspis spp. (cochonilha), Chrysomphalus spp. (cochonilha), Coccus spp. (cochonilha), Dysaphis plantaginea (afídeo de maçã róseo), Empoasca spp. (gafanhotos), Eriosoma lanigerum (afídeo de maçã de lã), Icerya purchasi (cochonilha do alcochoado cotonígero), Idios-copus nitidulus (gafanhoto da manga), Laodelphax striatellus (gafanhoto da planta marrom pequeno), Lepidosaphes spp., Macrosiphum spp., Macrosi-phum euphorbiae (afídeo de batata), Macrosiphum granarium (afídeo de grão inglês), Macrosiphum rosae (afídeo de rosa), Macrosteles quadrilinea-tus (gafanhoto da folha do áster), Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum (afídeo de grão de rosa), Mictis longicomis, Myzus persicae (afídeo de pêssego verde), Nephotettix spp. (gafanhotos de folha), Nephotettix cinc-tipes (gafanhoto de folha verde), Nilaparvata lugens (gafanhoto de planta marrom), Parlatoria pergandii (cochonilha de palha), Parlatoria ziziphi (cochonilha de ébano), Peregrinus maidis (gafanhoto das plantações de milho), Philaenus spp. (percevejo spittle), Phylloxera vitifoliae (phylloxera da uva), Physokermes piceae (cochonilha de broto de alface), Planococcus spp. (tipo de inseto), Pseudococcus spp. (tipo de inseto), Pseudococcus brevipes (tipo de inseto de maçã de pinheiro), Quadraspidiotus perniciosus (cochonilha de San Jose), Rhapalosiphum spp. (afídeos), Rhapalosiphum maida (afídeo da folha de milho), Rhapalosiphum padi (afídeo de bird-cherry de aveia), Sais-setia spp. (cochonilha), Saissetia oleae (cochonilha preta), Schizaphis gra-minum (percevejo verde), Sitobion avenae (afídeo de grão inglês), Sogatella furcifera (gafanhoto de planta de dorso branco), Therioaphis spp. (afídeos), Toumeyella spp. (cochonilhas), Toxoptera spp. (afídeos), Trialeurodes spp. (moscas brancas), Trialeurodes vaporariorum (mosca branca de estufa), Trialeurodes abutiloneus (mosca branca de bandedwing), Unaspis spp. (cochonilhas), Unaspis yanonensis (cochonilha em ponta da flecha) e Zulia entreri-ana.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Himenoptera (formigas, vespas, e abelhas). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não está limitada a, A-cromyrrmex spp., Athalia rosae, Atta spp. (formigas cortantes da folha), Camponotus spp. (formigas de carpinteiro), Diprion spp. (formigas de serra), Formica spp. (formigas), Iridomyrmex humilis (formiga argentina), Monomorium ssp., Monomorium minumum (formiga preta pequena), Monomorium pharaonis (formiga de faraó), Neodiprion spp. (moscas da serra), Pogonom-yrmex spp. (formigas de ceifeira), Polistes spp. (vespas de papel), Solenop-sis spp. (formigas do fogo), Tapoinoma sessile (formiga doméstica odoran-tes), Tetranomorium spp. (formigas de calçada), Vespula spp. (anoraques amarelos) e Xylocopa spp. (abelhas de carpinteiro).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Isaptera (cupins). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não está limitada a, Coptotermes spp., Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchii, Coptotermes formosanus (cupim subterrâneo FormosanJ, Comitermes spp. (cupins nasuté), Criptotermes spp. (cupins de madeira seca), Heterotermes spp. (cupins subterrâneos do deserto), Heterotermes aureus, Kalotermes spp. (cupins de madeira seca), Incistiter-mes spp. (cupins de madeira seca), Macrotermes spp. (cupins de desenvolvimento em fungo), Marginitermes spp. (cupins de madeira seca), Microcero-termes spp. (cupins colheitadores), Microtermes obesi, Procornitermes spp., Reticulitermes spp. (cupins subterrâneos), Reticulitermes banyulensis, Reti- culitermes grassei, Reticulitermes flavipes (cupim subterrâneo oriental), Reti-culitermes hageni, Reticulitermes hesperus (cupim subterrâneo ocidental), Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis, Reticulitermes virginicus, Schedorhinotermes spp. e Zootermopsis spp. (cupins de madeira podre).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Lepidoptera (mariposas e borboletas). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, porém não é limitada a, Achoea janata, Adoxophyes spp., Adoxophyes Orana, Agrotis spp. (lagartas), Agrotis ipsilon (lagarta preta), Alabama argillacea (curuquerê-do-algodoeiro de algodão), Amorbia cuneana, Amyelosis transitella (lagarta da laranja-de-umbigo), Ana-camptodes detectaria, Anarsia lineatella (broca do ramo de pêssego), Ano-mis sabulifera (larva de juta), Anticarsia gemmatalis (lagarta de feijão aveludado), Archips argyrospila (lagarta-enroladeira de árvore frutífera), Archips rosana (lagarta-enroladeira rosa), Argyrotaenia spp. (mariposas tortricid), Argyrotaenia citrana (tortrix laranja), Autographa gama, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara (folha de pasta do arroz), Bucculatrix thurberiella (perfurador da folha do algodão), Caloptilia spp. (folha de minério), Capua reticulana, Carposina niponensis (mariposa de fruta do pêssego), Chilo spp., Chlumetia transversa (broca do broto de manga), Choristoneura rosaceana (lagarta-enroladeira com faixas oblíquas), Chrisodeixis spp., Cnafalocerus medinalis (lagarta-enroladeira de grama), Colias spp., Conpomorpha Cramerella, Cos-sus cossus (mariposa carpinteira), Crambus spp. (lagartas de gramado), Cy-dia funebrana (mariposa da fruta da ameixa), Cydia molesta (mariposa da fruta oriental), Cydia nignicana (mariposa da ervilha), Cydia pomonella (mariposa de maçã verde), Dama diducta, Diaphania spp. (brocas de talo), Dia-traea spp. (brocas de talo), Diatraea saccharalis (broca da cana-de-açúcar), Diatraea graniosella (broca do milho ocidental), Earias spp. (lagartas do algodão), insulata de Earias (lagarta do algodão egípcia), Earias vitella (lagarta do algodão do norte áspera), Ecdytopofa aurantianum, Elasmopalpus ligno-sellus (broca do caule do milho menor), Epiphysias postruttana (mariposa de maçã marrom-clara), Ephestia spp. (mariposas de farinha), Ephestia cautella (mariposa da amêndoa), Ephestia elutella (mariposa do tobaco), Ephestia kuehniella (mariposa da farinha mediterrânea), Epimeces spp., Epinotia apo-rema, Erionota thrax (larva da banana), Eupoecilia ambiguella (mariposa da uva passa), Euxoa auxiliaris (lagarta dos cereais), Feltia spp. (lagartas), Gortyna spp. (brocas do caule), Grapholita molesta (mariposa de fruta oriental), Hedylepta indicata (webber de folha de feijão), Helicoverpa spp. (mariposas de noctuid), Helicoverpa armigera (lagarta do algodão), Helicoverpa zea (lagarta do algodão/ lagarta do milho), Heliothis spp. (mariposas de noctuid), Heliothis virescens (lagarta do broto do tabaco), Hellula undalis (lagarta do repolho), Indarbela spp. (brocas da raiz), Keiferia lycopersicella (lagarta do tomate), Leucinodes orbonalis (broca de fruta da berinjela), Leucoptera malifoliella, Lithocollectis spp., Lobesia botrana (mariposa da toranja), Loxa-grotis spp. (mariposas de noctuid), Loxagrotis albicosta (lagarta de feijão ocidental), Lymantria díspar (mariposa cigana), Lyonetia clerkella (folha de minério da maçã), Mahasena corbetti (lagarta do dendezeiro), Malacosoma spp. (lagartas de tenda), Mamestra brassicae (lagarta de repolho), Maruca testulalis (broca da vagem de feijão), Metisa plana (lagarta), Mitimna uni-puncta (lagarta verdadeira), Neoleucinodes elegantalis (broca do tomate pequena), Nymphula depunctalis (lagarta do arroz), Operophtera brumata (mariposa de inverno), Ostrinia nubilalis (broca de milho Européia), Oxydia vesu-lia, Pandemis cerasana (tortrix de groselha comum), Pandemis heparana (tortrix da maçã marrom), Papilio demodocus, Pectinophora gossipiella (lagarta do algodão rosa), Peridroma spp. (lagartas), Peridroma sauda (lagarta matizada), Perileucoptera coffeella (folha de minério de café branca), Phtho-rimaea operculella (mariposa de tubérculo de batata), Phillocnisitis citrella, Phillonoricter spp. (folha de minério), Pieris rapae (lagarta do repolho importada), Plathypena scabra, Plodia interpunctella (mariposa de farinha Indiana), Plutella xylostella (mariposa em forma de losango), Polychrosis viteana (mariposa de uva passa), Prays endocarpa, Prays oleae (mariposa da azeitona), Pseudaletia spp. (mariposas de noctuid), Pseudaletia unipunctata (lagarta), Pseudoplusia includens (larva da soja), Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia spp. (brocas do caule), Sesamia inferens (broca do talo de arroz rosa), Sesamia nonagríoides, Setora nitens, Sitotroga cerealella (mariposa do grão Angoumois), Sparganothis pilleriana, Spodoptera spp. (lagartas), Spodoptera exigua (lagarta da beterraba), Spodoptera fugiperda (lagarta dos cereais do outono), Spodoptera oridania (lagarta do Sul), Synan-thedon spp. (brocas da raiz), Thecla basilides, Thermisia gemmatalis, Tineo-la bisselliella (mariposa de tecidos de rede), Tríchoplusia ni (larva do repolho), Tuta absoluta, Yponomeuta spp., Zeuzera Coffeae (broca de ramo vermelha) e Zeuzera pyrina (mariposa leopardo).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Mallophaga (piolhos mastigadores). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Bovicola ovis (piolho picador de ovelha), Menacanthus straminaus (piolho de corpo de galinha) e Menopon gallinea (casa de galinha comum).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Orthoptera (gafanhotos, cigarras e grilos). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Anabrus simplex (grilo Mórmon), Gryllotalpidae (grilos toupeira), Locusta migratória, Me-lanoplus spp. (gafanhotos), Microcentrum retinen/e (katydid angularwinged), Pterofilla spp. (kaydids), chistocerca gregaria, Scudderia fu reata (katydid de arbusto forktailed) e Valanga nigricorni.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Phtiraptera (piolhos sugadores). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Haematopinus spp. (piolho de gado e porco), Linognathus ovillus (piolho de ovelha), Pediculus hu-manus capitis (piolho do corpo humano), Pediculus humanus humanus (piolho do corpo humano) e Pthirus pubis (chato), Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Siphonaptera (pulgas). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Ctenocephalides canis (pulga de cão), Ctenocephalides felis (pulga de gato) e Pulex irritans (pulga humana).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Thisanoptera (tripés). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Frankliniella fusca (tripés do tabaco), Frankliniella occidentalis (tripés da flor ocidental), Frankliniella shultzei Frankliniella williamsi (tripés do milho), Heliothrips haemorrhaidalis (tripés de estufa), Riphiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Scirtothrips citri (tripés cítrico), Scirtothrips dorsalis (tripés de chá amarelo), Taeniothrips rhopalan-tennalis e Thrips spp.
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Thysanura (bristletails). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Lepisma spp. (traça) e Thermobia spp. (firebrats).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Acarina (acarinos e carrapatos). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Acarapsis woodi (acari-no traqueano de abelhas melíferas), Acarus spp. (acarinos de alimanto), A-carus siro (acarino de grão), Aceria mangiferae (acarino de broto de manga), Aculops spp., Aculops Licopersici (acarino ruivo do tomate), Aculops peleka-si, Aculus pelekassi, Aculus sclechtendali (acarino ferruginoso da maçã), Ambliomma americanum (carrapato estrela solitário), Boophilus spp. (carrapatos), Brevipalpus obovatus (acarino alfeneiro), Brevipalpus phoenicis (acarino chato vermelho e preto), Demodex spp. (acarinos de sarna), Dermacen-tor spp. (carrapatos duros), Dermacentor variabilis (carrapato de cão americano), Dermatophagoides pteronyssinus (acarino de poeira doméstica), Eo-tetranycus spp., Eotetranychus carpini (acarino aranha amarelo), Epitimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp. (carrapatos), Metatetranycus spp., Notoe-dres cati, Oligonychus spp., Oligonychus coffee, Oligonychus ilicus (acarino vermelho do sul), Panonychus spp., Panonychus citri (acarino vermelho cítrico), Panonychus ulmi (acarino vermelho Europeu), Phillocoptruta oleivora (acarino ferruginoso cítrico), Polyfagotarsonemun latus (acarino largo), Rhi-picephalus sanguineus (carrapato de cão marrom), Rhizoglyphus spp. (acarinos do bulbo), Sarcoptes scabiei (acarino de coceira), Tegolophus persea-florae, Tetranychus spp., Tetranychus urticae (acarino aranha com duas manchas) e Varroa destructor (acarino de abelha comum).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Nematoda (nematódeos). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não é limitada a, Aphelenchoides spp. (broto e folha & nematódeos de madeira de pinheiro), Belonolaimus spp. (nematódeos de picada), Criconemella spp. (nematódeos de anel), Dirofilaria immitis (heartwom de cão), Ditylenchus spp. (nematódeos de talo e bulbo), Hetero-dera spp. (nematódeos de cisto), Heterodera zeae (nematódeo de cisto do milho), Hirschmanniella spp. (nematódeos de raiz), Hoplolaimus spp. (nematódeos de lança), Meloidogyne spp. (nematódeos de nó de raiz), Meloidogy-ne incógnita (nematódeo de nó de raiz), Onchocerca volvulus (lagarta de hook-taila), Pratilenchus spp. (nematódeos de lesão), Radopholus spp. (nematódeos de escavação) e Rotylenchus reniformis (nematódeo em forma de rim).
Em outra modalidade, a invenção descrita neste documento pode ser usada para controlar Symphyla (symphylans). Uma lista não exaustiva destas pestes inclui, mas não está limitada a, Scutigerella immaculata.
Para informação mais detalhada consulte "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life Histroy, and Control of Household Pests" por Arnold Mallis, 9a Edição, direitos autorais em 2004 por GIE Media Inc. MISTURAS
Alguns dos pesticidas que podem ser usados vantajosamente em combinação com a invenção descrita neste documento incluem, porém não são limitados aos seguintes: 1,2-dicloropropano, 1,3-dicloropropeno, abamectina, acefato, acequinocila, acetamiprida, acetiona, ace-toprol, acrinatrina, acrilonitrila, alanicarbe, aldicarbe, aldoxicarbe, aldrina, aletrina, alosamidina, alixicarbe, alfa-cipermetrina, alfa-ecdisona, alfa-endosulfan, AKD-1022, amiditiona, amidoflumete, aminocarbe, amitona, ami-traz, anabasina, óxido arsenoso, atidationa, azadiractina, azametifos, azinfos etila, azinfos metila, azobenzeno, azociclotina, azotoato, Bacillus thuríngiensis hexafluorossilicato de bário, bartrina, ben-clotiaz, bendiocarbe, benfuracarbe, benomila, benoxafos, bensultape, ben- zoximato, benzoato de benzila, beta ciflutrina, beta cipermetrina, bifenazato, bifentrina, binapacrila, bioaletrina, bioetanometrina, biopermetrina, bistrifluro-na, bórax, ácido bórico, bronfenvinfos, bromo DDT, bromocicleno, bromofos, bromofos etila, bromopropilato, bufencarbe, buprofezina, butacarbe, butatio-fos, butocarboxim, butonato, butoxicarboxim, cadusafos, arsenato de cálcio, polissulfeto de cálcio, canfeclor, carbanolato, carbarila, carbofurano, dissulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, carbofenotiona, carbossulfano, cartape, quinometionate, clorantra-niliprol, clorbensida, clorbicicleno, clordano, clordecona, clordimeforme, clo-retoxifos, clorfenapir, clorfenetol, clorfensona, clorfensulfeto, clorfenvinfos, clorfluazurona, clormefos, clorobenzilato,3-(4-cloro-2,6-diemtilfenil) -4-hidróxi -8-oxa-1-azaspiro[4,5]dec-3-en-2-ona, 3-(4'-cloro-2,4-dimetil[1,1 -bifenil]-3-il) -4-hidróxi-8-oxa-1-azaspiro[4,5]dec-3-en-2-ona, 4-[[(6-cloro-3-piridinil) metil] metilamino]-2(5H) -furanona, 4-[[(6-cloro-3-piridinil) metil]ciclopropilamino]-2 (5H) -furanona, 3-cloro-N2-[(1S) -1-metil-2-(metilsulfonil) etil]-N1-[2-metil-4-[1,2,2,2-tetrafluoro-1-(trifluorometil) etil]fenil]-1,2-benzenodicarboxamida, clorofórmio, cloromebuforme, clorometiurona, cloropicrina, cloropropilato, clor-foxim, clorprazofos, clorpirifos, clorpirifos metila, clortiofos, cromafenozida, cinerina I, cinerina II, cismetrina, cloetocarbe, clofentezina, closantel, clotia-nidina, acetoarsenito de cobre, arsenato de cobre, naftenato de cobre, oleato de cobre, cumafos, coumitoato, crotamitona, crotoxifos, cruentareno A & B, crufomato, criolite, cianofenfos, cianofos, ciantoato, cicletrina, cicloprotrina, cienopirafeno, ciflumetofeno, ciflutrina, cialotrina, ciexatina, cipermetrina, ci-fenotrina, ciromazina, citioato, 2-ciano-N-etil-4-fluoro-3-metóxi-benenossulfo-namida, 2-ciano-N-etil-3-metóxi-benzenossulfonamida, 2-ciano-3-difulorome-tóxi-N-etil-4-fluoro-benzenossulfonamida, 2-ciano-3-fluorometóxi-N-etil-ben-zenossulfonamida, 2-ciano-6-fluoro-3-metóxi-N,N-dimetil-benzenossulfona-mida, 2-ciano-N-etil-6-fluoro-3-metóxi-N-metil-benzenossulfonamida, 2-ciano -3-difluorometóxi-N,N-diemtil-benzenossulfonamida. d-limoneno, dazomete, DBCP, DCIP, DDT, decarbofurano, del-tametrina, demefiona, demefiona O, demefiona S, demetona, demetona metila, demetona O, demetona O metila, demetona S, demetona S metila, de- meton metilsulfona S, diafentiurona, dialifos, diamidafos, diazinona, dicapto-na, diclofentiona, diclofluanide, diclorvos, dicofol, dicresila, dicrotofos, dici-clanila, dieldrina, dienoclor, diflovidazina, diflubenzurona, 3-(difluorometil) -N-[2-(3,3-dimetilbutil) fenil]-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida, dilor, dimeflutrina, dimefox, dimetano, dimetoato, dimetrina, di-metilvinfos, dimetilano, dinex, dinobutona, dinocape, dinocape 4, dinocape 6, dinoctona, dinopentona, dinoprope, dinosam, dinossulfona, dinotefurano, dinoterbona, diofenolano, dioxabenzofos, dioxacarbe, dioxationa, difenil sul-fona, diasulfiram, diasulfotona, diticrofos, DNOC, dofenapina, doramectina, ecdisterona, emamectina, EMPC, empentrina, endossulfano, en-dotiona, endrina, EPN, epofenonano, eprinomectina, esfenvalerato, etafos, etiofencarbe, etiona, etiprol, etoato metila, etoprofos, etil DDD, formiato de etila, dibrometo de etileno, dicloreto de etileno, óxido de etileno, etofemprox, etoxazol, etrinfos, EXD, F1050, fanfur, fenamifos, fenazaflor, fenazaquina, óxido de fem-butatina, fenclorfos, fenetacarbe, fenflutrina, fenitrotiona, fenobucarbe, feno-tiocarbe, fenoxacrim, fenoxicarbe, fempiritrina, fempropatrina, fempiroximato, fensona, fensulfotiona, fentiona, fentiona etila, fentrifanila, fenvalerato, fipro-nil, FKI-1033, flonicamida, fluacripirim, fluazurona, flubendiamida, flubenzi-mina, flucofurona, flucicloxurona, flucitrinato, fluenetila, flufenerim, flufenoxu-rona, flufemprox, flumetrina, fluorbenside, fluvalinato, fonofos, formetanato, formotiona, formparanato, fosmetilano, fospirato, fostiazato, fostietano, fos-tietano, furatiocarbe, furetrina, furfural, gama cialotrina, gama HCH, halfemprox, halofenozida, HCH, HEOD, heptaclor, heptenofos, heterofos, hexaflumurona, hexitiazox, HHDN, hidrametilnona, cianeto de hidrogênio, hidropreno, hiquincarbe, imiciafos, imidaclopride, imiprotrina, indoxacarbe, iodometano, IPSP, isamidofos, isazofos, isobenzano, isocarbofos, isodrina, isofenfos, iso-procarbe, isoprotiolano, isotioato, isoxationa, ivermectina, jasmolina I, jasmolin II, jodfenfos, hormônio juvenil I, hormônio juvenil II, hormônio juvenil III, JS118, quelevano, quinopreno, lambda cialotrina, arsenato de chumbo, lepimectina, leptofos, lindano, lirinfos, lufenurona, litidationa, malationa, malonobeno, mazidox, mecarbam, mecarfona, mena-zona, mefosfolano, cloreto de mercúrio, messulfeno, messulfenfos, metaflu-mizona, metam, metacrifos, metamidofos, metidationa, metiocarbe, metocro-tofos, metomila, metopreno, metoxiclor, metoxifenozida, brometo de metila, isotiocianato de metila, metilcloroforme, cloreto de metileno, metoflutrina, metolcarbe, metoxadiazona, mevinfos, mexacarbato, milbemectina, oxima de milbemicina, mipafox, mirex, MNAF, monocrotofos, morfotiona, moxidoctina, naftalofos, nalede, naftaleno, nereistoxina, N-etil-2,2-dimetilpropi-onamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona, nicotina de N-etil-2,2-dicloro-1-metilciclopropano-carboxamida-2-(2,6-dicloro-a,a,a-trifluoro-p-tolil) hidrazona, nifluridida, nicomicinas, nitempiram, nitiazina, nitrilacarbe, novalurona, noviflumurona, ometoato, oxamila, oxidometona metila, oxidoprofos, oxidissulfo- tona, paradiclorobenzeno, parationa, parationa metila, penflurona, pentaclorofenol, permetrina, fencaptona, fenotrina, fentoato, forato, fosalona, fosfolano, fosmete, fosniclor, fosfamidona, fosfina, fosfocarbe, foxim, foxim metila, pirimetafos, pirimicarbe, pirimifos etila, pirimifos metila, arsenito de potássio, tiocianato de potássio, pp' DDT, praletrina, precoceno I, precoceno II, precoceno III, primidofos, proclonol, profenofos, proflutrina, promacila, promecarbe, propafos, propargita, propetanfos, propoxur, protidationa, proti-ofos, protoato, protrifembute, piraclofos, pirafluprol, pirazofos, piresmetrina, piretrina I, piretrina II, piridabeno, piridalila, piridafentiona, pirifluquinazona, pirimidifeno, pirimitato, piriprol, piriproxifeno, Qcide, quassia, quinalfos, quinalfos, quinalfos metila, quinotiona, quantifíes, rafoxanida, resmetrina, rotenona, riania, sabadila, schradan, selamectina, silafluofeno, arsenito de sódio, fluoreto de sódio, hexafluorossilicato de sódio, tiocianato de sódio, sofamida, espinetoram, espinosade, espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato, sulcofurona, sulfiram, sulfluramida, sulfotepe, enxofre, fluoreto de sulfurila, sulprofos, tau fluvalinate, tazimcarbe, TDE, tebufenozida, tebufempirade, tebupirimfos, teflubenzurona, teflutrina, temefos, TEPP, teraletrina, terbufos, tetracloroetano, tetraclorvinfos, tetradifona, tetrametrina, tetranactina, tetra-sul, teta cipermetrina, tiacloprida, tiametoxam, ticrofos, tiocarboxima, tioci-clam, tiodicarbe, tiofanox, tiometona, tionazina, tioquinox, tiossultape, turin-giensina, tolfempirade, tralometrina, transflutrina, transpermetrina, triarateno, triazamato, triazofos, triclorfona, triclormetafos 3, tricloronate, trifenofos, tri-flumurona, trimetacarbe, triprene, vamidotiona, vaniliprol, verticilida, XDE-208, XMC, xililcarbe, Zeta cipermetrina e zolaprofos.
Adicionalmente, qualquer combinação dos pesticidas anteriores pode ser usada. A invenção descrita neste documento pode ser usada da mesma forma com herbicidas e fungicidas, ambos por motivo de economia e sinergia. A invenção descrita neste documento pode ser usada com anti-microbianos, bactericidas, desfolhantes, protetores, sinergistas, algicidas, atrativos, dessecantes, feromônios, repelentes, imersões de animais, avicidas, desinfetantes, semioquímicas, e molusquicidas (estas categorias não necessariamente mutuamente exclusivas) por motivo de economia e sinergia.
Para mais informação consulte "Compendium of Pesticide Common Names" localizado em http://www.alanwood.net/pesticides/index.html a partir da data de arquivamento deste documento. Da mesma forma consulte "The Pesticide Manual" 14a Edição, editado por CDS Tomlin, direitos autorais em 2006 por British Crop Production Council.
MISTURAS SINERGÍSTICAS A invenção descrita neste documento pode ser usada com outros compostos tais como aqueles mencionados sob o título "Misturas" para formar as misturas sinergísticas onde o modo de ação dos compostos nas misturas é o mesmo, similar ou diferente.
Exemplos de modo de ações incluem, mas não são limitados a: inibidor de acetil colina esterase; modulador do canal de sódio; inibidor de biogênese de quitina; antagonista de canal de cloreto controlado por GABA; agonista de canal de cloreto controlado por glutamato e GABA; agonista do receptor de acetil colina; inibidor de MET I; inibidor de ATPase estimulado por Mg; receptor de acetilcolina nicotínico; disruptor de membrana Midgut; e disruptor de fosforilação oxidativa.
Adicionalmente, os compostos seguintes são conhecidos como sinergistas e podem ser usados com a invenção descrita neste documento: butóxido de piperonila, piprotal, propil isoma, sesamex, sesamolina e sulfóxi-do.
FORMULAÇÕES
Um pesticida é raramente adequado para aplicação em sua forma pura. É normalmente necessário adicionar outras substâncias de forma que o pesticida possa ser usado na concentração requerida e em uma forma apropriada, permitindo a facilidade de aplicação, manipulação, transporte, armazenamento, e atividade de pesticida máxima. Desse modo, os pesticidas são formulados em, por exemplo, iscas, emulsões concentradas, pós, concentrados emulsificáveis, fumigantes, géis, grânulos, microencapsula-ções, tratamentos de semente, concentrados de suspensão, suspoemul-sões, comprimidos, líquidos solúveis em água, grânulos dispersíveis em água ou fluíveis secos, pós umectáveis, e soluções de volume ultra baixo.
Para mais informação sobre os tipos de formulação veja "Catalogue of pesticide formulation types and International coding system" Technical Monograph n°2, 5a Edição por CropLife International (2002).
Pesticidas são frequentemente aplicados como emulsões ou suspensões aquosas preparadas de formulações concentradas de tais pesticidas. Tais formulações solúveis em água, suspensíveis em água ou emulsificáveis, são quaisquer sólidos, normalmente conhecidos como pós umectáveis ou grânulos dispersíveis em água ou líquidos normalmente conhecidos como concentrados emulsificáveis ou suspensões aquosas. Pós umectáveis, que podem ser compactados para formar grânulos dispersíveis em água compreendem uma mistura íntima do pesticida, portador, e tensoativos. A concentração do pesticida é normalmente de cerca de 10% a cerca de 90% em peso. O portador é normalmente escolhido dentre a argila atapulgita, as argilas montmorilonita, as terras diatomáceas ou os silicatos purificados. Surfactantes eficazes, compreendendo cerca de 0,5% a cerca de 10% do pó umectável, são encontrados entre ligninas sulfonadas, naftalenossulfonatos condensados, naftalenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos, sulfatos de alquila, e tensoativos não iônicos tais como adutos de óxido de etileno de alquil fenóis.
Concentrados emulsificáveis de pesticidas compreendem uma concentração conveniente de um pesticida, tal como de cerca de 50 a cerca de 500 gramas por litro de líquido dissolvido em um portador que é um solvente miscível em água ou uma mistura de emulsificantes e solvente orgânico imiscível em água. Solventes orgânicos úteis incluem aromáticos, especialmente xilenos e frações de petróleo, especialmente as porções olefínicas e naftalênicas de alta ebulição tal como nafta aromática pesada. Outros solventes orgânicos podem da mesma forma ser usados, tais como os solventes terpênicos incluindo derivados de rosina, cetonas alifáticas tal como ci-clo-hexanona, e complexos de álcoóis tal como 2-etoxietanol. Emulsificantes adequados para concentrados emulsificáveis são escolhidos de tensoativos aniônicos e não iônicos convencionais.
Suspensões aquosas compreendem suspensões de pesticidas insolúveis em água dispersas em um portador aquoso em uma concentração na faixa de cerca de 5% a cerca de 50% em peso. Suspensões são preparadas moendo-se finamente o pesticida e misturando-o vigorosamente em um portador compreendido de água e tensoativos. Ingredientes, tais como sais inorgânicos e gomas sintéticas ou naturais, podem da mesma forma ser adicionados, para aumentar a densidade e viscosidade do portador aquoso. É frequentemente muito eficaz moer e misturar o pesticida ao mesmo tempo preparando-se a mistura aquosa e homogeneizando-a em um instrumento tal como um moinho de areia, moinho de bola ou homogeneizador tipo pistão.
Pesticidas podem da mesma forma ser aplicados como composições granulares que são particularmente úteis para aplicações ao solo. Composições granulares normalmente contêm de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso do pesticida, espalhados em um portador que compreende argila ou uma substância similar. Tais composições normalmente são preparadas dissolvendo-se o pesticida em um solvente adequado e aplicando-o a um veículo granular que foi pré-formado ao tamanho de partícula apropriado, na faixa de cerca de 0,5 a 3 mm. Tais composições podem da mesma forma ser formuladas preparando uma massa ou pasta do veículo e composto e esmagando-se e secando-se para obter o tamanho de partícula granular desejado. Pós que contêm um pesticida são preparados misturando-se o pesticida intimamente em forma pulverizada com um portador agrícola em-poeirado adequado, tais como argila de caulim, pedra vulcânica moída, e similares. Pós podem conter adequadamente de cerca de 1% a cerca de 10% do pesticida. Eles podem ser aplicados como um adubo de semente ou como uma aplicação de folhagem com uma máquina sopradora de pó. É igualmente prático aplicar um pesticida na forma de uma solução em um solvente orgânico apropriado, normalmente óleo de petróleo, tais como os óleos em spray que são extensamente usados na química agrícola.
Pesticidas podem da mesma forma ser aplicados na forma de uma composição de aerossol. Em tais composições, o pesticida é dissolvido ou disperso em um veículo que é uma mistura propulsora geradora de pressão. A composição em aerossol é empacotada em um recipiente do qual a mistura é dispensada através de uma válvula de atomização.
Iscas de pesticida são formadas quando o pesticida é misturado com alimento ou um atrativo ou ambos. Quando as pestes comem a isca, elas também consomem o pesticida. As iscas podem tomar a forma de grânulos, géis, pós fluíveis, líquidos ou sólidos. Elas são de uso em abrigos de peste.
Fumigantes são pesticidas que têm uma pressão de vapor relativamente alta e consequentemente podem existir como um gás em concentrações suficientes para matar as pestes no solo ou espaços fechados. A toxicidade do fumigante é proporcional a sua concentração, e o tempo de exposição. Eles são caracterizados por uma boa capacidade para difusão e agem penetrando no sistema respiratório da peste ou sendo absorvidos através da cutícula da peste. Fumigantes são aplicados para controlar pestes de produto armazenadas sob folhas à prova de gás, em construções ou ambientes selados por gás ou em câmaras especiais.
Os pesticidas podem ser microencapsulados suspendendo-se as partículas de pesticida ou gotículas em polímeros plásticos de vários tipos. Alterando-se a química do polímero ou mudando-se os fatores no processo, microcápsulas podem ser formadas de vários tamanhos, solubilidade, espessuras de parede, e graus de penetrabilidade. Estes fatores regulam a velocidade com que o ingrediente ativo dentro é liberado, que, por sua vez, afeta o desempenho residual, velocidade de ação, e odor do produto.
Concentrados de solução de óleo são feitos dissolvendo-se o pesticida em um solvente que segurará o pesticida na solução. Soluções oleosas de um pesticida normalmente fornecem o golpe decisivo mais rápido e a morte de pestes do que as outras formulações devido aos próprios solventes que têm ação pesticida, e a dissolução do revestimento ceroso do integumento que aumenta a velocidade da captação do pesticida. Outras vantagens das soluções oleosas incluem melhor estabilidade de armazenamento, melhor penetração e fissuras, e adesão melhor às superfícies gordurosas.
Outra modalidade é uma emulsão de óleo-em-água, em que a emulsão compreende glóbulos oleosos que são cada qual fornecidos com um revestimento de cristal líquido lamelar e são espalhados em uma fase aquosa, em que cada glóbulo oleoso compreende pelo menos um composto que é agriculturalmente ativo, e é individualmente revestido com uma camada monolamelar ou oligolamelar compreendendo: (1) pelo menos um agente tensoativo lipofílico não iônico, (2) pelo menos um agente tensoativo hidrofí- lico não iônico e (3) pelo menos um agente tensoativo iônico, em que os glóbulos têm um diâmetro de partícula médio menor que 800 nanômetros. Mais informação sobre a modalidade é descrita na publicação de patente U.S. 20070027034, publicada em 1 de fevereiro de 2007, tendo o Pedido de Patente número serial 11/495.228. Para facilidade de uso, esta modalidade será referida como "OIWE".
Para mais informação consulte "Insect Pest Management" 2a Edição por D. Dent, direitos autorais CAB International (2000). Adicionalmente, para mais informação detalhada consulte "Handbook of Pest Control -The Behavior, Life Histroy, and Control of Household Pests" por Arnold Mal-lis, 9a Edição, direitos autorais em 2004 por GIE Media Inc.
OUTROS COMPONENTES DE FORMULAÇÃO
Geralmente, a invenção descrita neste documento quando usado em uma formulação, tal formulação pode da mesma forma conter outros componentes. Estes componentes incluem, mas não são limitados a, (isto é, uma lista não exaustiva e não mutuamente exclusiva) umectante, espalhado-res, adesivos, penetrantes, tampões, agentes de isolamento, agentes de redução de tração, agentes de compatibilidade, agentes antiespumantes, agentes de limpeza, e emulsificantes. Alguns componentes são em seguida descritos.
Um agente de umectação é uma substância que quando adicionada a um líquido aumenta a propagação ou poder de penetração do líquido reduzindo a tensão interfacial entre o líquido, e a superfície sobre a qual está espalhando. Agentes de umectação são usados para duas funções principais em formulações agroquímicas: durante o processamento e fabricação para aumentar a taxa de umectação de pós em água para preparar os concentrados para líquidos solúveis ou concentrados de suspensão; e durante a misturação de um produto com água em um tanque de pulverização para reduzir o tempo de umectação de pós umectáveis e melhorar a penetração de água em grânulos dispersíveis em água. Exemplos de agentes de umectação usados em pós umectáveis, concentrado de suspensão, e formulações em grânulo dispersíveis em água são: lauril sulfato de sódio; sulfossuccinato de dioctila de sódio; etoxilatos de alquil fenol; e etoxilatos de álcool alifático.
Um agente de dispersão é uma substância que adsorve sobre a superfície de uma partícula e ajuda a preservar o estado de dispersão das partículas, e os previne de reagregação. Os agentes de dispersão são adicionados às formulações agroquímicas para facilitar a dispersão e suspensão durante a fabricação, e garantir as partículas redispersarem em água em um tanque de pulverização. Eles são extensamente usados em pós umectá-veis, concentrados de suspensão e grânulos dispersívis em água. Tensoati-vos que são usados como agentes de dispersão têm a capacidade de ad-sorver fortemente uma superfície de partícula e fornecem uma barreira esférica ou carregado para reagregação de partículas. Os tensoativos tensoati-vos geralmente usados são aniônicos, não iônicos ou misturas dos dois tipos. Para formulações de pó umectável, os agentes de dispersão mais comuns são lignossulfonatos de sódio. Para concentrados de suspensão, ad-sorção muito boa e estabilização são obtidas usando polieletrólitos, tais como condensados de formaldeído de naftaleno sulfonate de sódio. Esteres de fosfato de etoxilato de tristirilfenol são da mesma forma usados. Não iônicos tais como condensados de óxido de alquilariletileno e copolímeros de bloco de EO-PO são as vezes combinados com aniônicos como agentes de dispersão para concentrados de suspensão. Nos anos recentes, tipos novos de tensoativos poliméricos de peso molecular muito alto foram desenvolvidos como agentes de dispersão. Estes têm esqueletos hidrofóbicos muito longos e um número grande de cadeias de óxido de etileno formando o 'dentes’ de um tensaotivo ‘pente1. Estes polímeros de peso molecular alto podem produzir estabilidade a longo prazo muito boa em concentrados de suspensão porque os esqueletos hidrofóbicos têm muitos pontos de ancoramento sobre as superfícies de partícula. Exemplos de agentes de dispersão usados em formulações agroquímicas são: lignossulfonatps de sódio; concentrados de formaldeído de naftaleno sulfonato de sódio; ésteres de etoxilato fosfato de tristirilfenol; etoxilatos de álcool alifático; alquil etoxilatos; copolímeros de bloco de EO-PO; e copolímeros de enxerto.
Um agente de emulsificação é uma substância que estabiliza uma suspensão de gotículas de uma fase líquida em outra fase líquida. Sem o agente de emulsificação, os dois líquidos separariam em duas fases líquidas imiscíveis. As misturas de emulsificador mais geralmente usadas contêm alquilfenol ou álcool alifático com 12 ou mais unidades de óxido de etiíe-no, e o sal de cálcio solúvel em óleo de ácido dodecilbenzeno sulfônico. Uma faixa de valores de equilíbrio hidrofílico-lipofílico ("HLB") de 8 a 18 normalmente fornecerão emulsões estáveis boas. Estabilidade de emulsão a vezes pode ser melhorada pela adição de uma quantidade pequena de um tensoativo de copolímero de bloco de EO-PO.
Um agente de solubilização é um tensoativo que formará mice-las em água em concentrações acima da concentração de micela crítica. As micelas podem em seguida dissolver ou solubilizar materiais insolúveis em água dentro da parte hidrofóbica da micela. O tipo de tensaotivos normalmente usados para solubilização é não iônicos: monooleatos de sorbitano; etoxilatos de monooleato de sorbitano; e ésteres de oleato de metila.
Tensoativos às vezes são usados sozinhos ou com outros aditivos tais como óleos mineral ou vegetal como adjuvantes para misturas em tanque de pulverização para melhorar o desempenho biológico do pesticida no alvo. Os tipos de tensoativos usados para o biorealce geralmente dependem da natureza e modo de ação do pesticida. Porém, eles são frequentemente não iônicos tais como: etoxilatos de alquila; etoxilatos de álcool alifático linear; etoxilatos de amina alifática.
Um veículo ou diluente em uma formulação agrícola é um material adicionado ao pesticida para produzir um produto da intensidade requerida. Os veículos são normalmente materiais com capacidades absorventes altas, enquanto os diluentes normalmente são materiais com baixas capacidades absorventes. Os veículos e diluentes são usados na formulação de pós, pós umectáveis, grânulos e grânulos dispersíveis em água.
Solventes orgânicos são principalmente usados na formulação de concentrados emulsificáveis, formulações de ULV, e às formulações gra-nulares menos extensas. Às vezes misturas de solventes são usadas. Os primeiros grupos principais de solventes são óleos parafínicos alifáticos tal como querosene ou parafinas refinadas. O segundo grupo principal, e o mais comum compreende os solventes aromáticos tal como xileno e frações de peso molecular mais alto de solventes aromáticos de Cg e Ci0. Hidrocarbo-netos clorados são úteis como cossolventes para prevenir a cristalização de pesticidas quando a formulação é emulsificada em água. Álcoois são às vezes usados como co-solventes para aumentar a intensidade do solvente.
Espessantes ou agentes de gelificação são principalmente usados na formulação de concentrado de suspensão, emulsões e suspoemul-sões para modificar a reologia ou propriedades de fluxo do líquido e prevenir a separação e sedimentação das partículas espalhadas ou gotículas. Agentes espessantes, de gelificação e antissedimentação geralmente incluem-se em duas categorias, isto é, particulados insolúveis em água e polímeros solúveis em água. É possível produzir formulações de concentrado de suspensão usando argilas e sílicas. Exemplos destes tipos de materiais, incluem, mas são limitados, montmorilonita, por exemplo bentonita; silicato de alumínio de magnésio; e atapulgita. Polissacarídeos solúveis em água foram usados como agentes de espessamento-gelificação por muitos anos. Os tipos de polissacarídeos geralmente usados são extratos naturais de sementes e algas ou são derivados sintéticos de celulose. Exemplos destes tipos de materiais incluem, mas não são limitados a, goma guar; goma de feijão alfarro-beira; carragenina; alginatos; metil celulose; carboximetil celulose sódica (SCMC); hidroxietil celulose (HEC). Outros tipos de agentes anti-sedimentação são com base em em amidos modificados, poliacrilatos, álcool poliviní-lico e óxido de polietileno. Outro bom agente anti-sedimentação é goma xan-tana.
Micro-organismos que causam o desperdício de produtos formulados. Portanto, os agentes de preservação são usados para eliminar ou reduzir o seu efeito. Exemplos de tais agentes incluem, mas são limitados a, ácido propiônico e seu sal sódico; ácido sórbico e seu sal sódico ou de potássio; ácido benzoico e seu sal sódico; ácido benzoico e seu sal sódico; sal sódico de ácido p-hidróxi benzoico, p-hidróxi benzoato de metila; e 1,2-ben-zisotiazalin-3-ona (BIT). A presença de tensaotivos, que diminuem a tensão interfacial, frequentemente faz as formulações com base em água espumarem durante as operações de misturação na produção e na aplicação através de um tanque de pulverização. Para reduzir a tendência à espumação, os agentes an-tiespumantes são adicionados frequentemente durante a fase de produção ou antes de encher em frascos. Geralmente, há dois tipos de agentes anti-espumantes, isto é, silicones e não silicones. Silicones são emulsões normalmente aquosas de dimetil polissiloxano, enquanto os agentes antiespu-mantes de não silicone são óleos insolúveis em água, tais como octanol e nonanol, ou sílica. Em ambos os casos, a função do agente antiespumante é deslocar o tensoativo da interface de ar-água.
Para mais informação ver "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" editado por D.A. Knowles, direitos autorais em 1998 por Kluwer Academic Publishers. Da mesma forma, veja "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" por A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, e R. Perry, direitos autorais em 1998 por Springer-Verlag.
APLICAÇÕES A quantidade atual de pesticida a ser aplicado em locais de pestes geralmente não é crítica e pode ser determinada facilmente por aqueles versados na técnica. Em geral, concentrações de cerca de 0,01 grama de pesticida por hectare a cerca de 5000 gramas de pesticida por hectare são esperadas fornecer um bom controle. O local ao qual um pesticida é aplicado, pode ser qualquer local habitado por uma peste, por exemplo, colheitas vegetais, árvores frutíferas e noz, videiras de uva, plantas ornamentais, animais domesticados, as superfícies interiores ou exteriores de construções, e o solo ao redor das construções.
Geralmente, com iscas, as iscas são colocadas no chão onde, por exemplo, os cupins podem entrar em contato com a isca. As iscas podem da mesma forma ser aplicadas a uma superfície de uma construção, (superfície horizontal, vertical ou inclinada) onde, por exemplo, formigas, cu- pins, baratas, e moscas, podem entrar em contato com a isca.
Por causa da capacidade incomparável dos ovos de algumas pestes resistirem aos aplicações repetidas de pesticidas podem ser desejáveis para controlar as larvas recentemente emergidas. O movimento sistêmico de pesticidas em plantas pode ser utilizado para controlar pestes em uma porção da planta aplicando os pesticidas a uma porção diferente da planta ou a um local onde o sistema de raiz de uma planta pode absorver os pesticidas. Por exemplo, o controle de insetos de alimentação foliar pode ser controlado por irrigação por gotejamento ou aplicação de sulco ou tratando-se a semente antes de plantar. O tratamento da semente pode ser aplicado a todos os tipos de sementes, incluindo aqueles dos quais a planta geneticamente transformada ao expressar as características especializadas germinará. Exemplos representativos incluem aqueles que expressam proteínas tóxicas às pestes invertebradas, tal como Bacillus turingiensis, toxinas Bt Cry, toxinas Bt Vip, RNAi, ou outras toxinas inseticidas, aquelas que expressam resistência ao herbicida, tal como semente "Roundup Ready" ou aquelas com genes estranhos "empilhados" que expressam toxinas inseticidas, resistência ao herbicida, realce de nutrição ou qualquer outra característica benéfica. Além disso, tais tratamentos de semente com a invenção descrita neste documento podem também realçar a capacidade de uma planta resistir melhor às condições de crescimento es-tressantes. Isto resulta em uma planta mais saudável, mais vigorosa que pode levar às produções mais altas no tempo de colheita.
Deve ficar facilmente evidente que a invenção pode ser usada com plantas geneticamente transformadas para expressar as características especializadas, tal como Bacillus turingiensis, RNAi, ou outras toxinas inseticidas, ou aquelas que expressam resistência ao herbicida, ou aquelas com genes estranhos "empilhados" que expressam toxinas inseticidas, resistência ao herbicida, realce de nutrição ou qualquer outra característica benéfica. A invenção descrita neste documento é adequada para controlar endoparasitas e ectoparasitas no setor de medicina veterinária ou no campo de cuidado animal (que para evitação de dúvida inclui animais domésticos, por exemplo, gatos, cães e pássaros). Compostos de acordo com a invenção são aplicados aqui de uma maneira conhecida, tal como por administração oral na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, bebidas, grânulos, por aplicação dérmica na forma de, por exemplo, imersão, pulverização, derramamento, manchamento e polvilhamento, e por administração parenteral na forma de, por exemplo, uma injeção. A invenção descrita neste documento pode da mesma forma ser empregada vantajosamente no cuidado de criações, por exemplo, gado, ovelhas, porcos, galinhas, e gansos. Formulações adequadas são administradas oralmente aos animais com a água potável ou alimento. As dosagens e formulações que são adequadas dependem das espécies.
Antes de um pesticida poder ser usado ou poder ser vendido comercialmente, tal pesticida passa por processos de avaliação prolongada por várias autoridades governamentais (local, regional, estatal, nacional, internacional). Exigências de dados volumosos são especificadas por autoridades reguladoras e devem ser discursadas através de geração de dados e submissão pelo registrante do produto ou por outro em nome do registrante do produto. Estas autoridades governamentais em seguida examinam tais dados e se uma determinação de segurança é concluída, fornecem o vendedor ou usuário potencial com aprovação do registro do produto. Depois disso, nessa localidade onde o registro do produto é concedido e apoiado, tal usuário ou vendedor pode usar ou vender tal pesticida.
Os títulos neste documento são apenas para conveniência e não devem ser usados para interpretar qualquer porção dos mesmos.
Para evitação de dúvida, Ar1 é algumas vezes chamado Ar1 por razões tipográficas ou de formatação. Adicionalmente, Ar2 é algumas vezes chamado Ar2 por razões tipográficas ou de formatação. Para os propósitos desta invenção, a saturação de uma ligação dupla ou tripla com outros átomos é considerada uma substituição.
REIVINDICAÇÕES

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: na qual (a) Ari é fenila substituída, sendo que a fenila substituída apresenta um ou mais substítuintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Cr Ce alquila, CrC6 haloaiquíla, CrC6 alcóxi, e CrC6 haloalcóxi; (b) Het é imidazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirazolila, tiadiazolila, tiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila; (c) Ar2 é fenila ou fenila substituída em que a fenila substituída tem um ou mais substítuintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Cr Cg alquila e CrC6 alcóxi; (d) J é NR5 ou CH; (e) quando J é CH, então L é uma ligação dupla; quando J é NR5; então L é uma ligação simples; (f) quando J é CH, então K é N; quando J é NR5, então K é C=0; (8) QéO; (h) R1 é H ou Ci-Ce alcóxi; (i) R2 é H, Cr Ce alcóxi ou C2-C6 alquenióxi; (j) R3 é H, OH ou CrC6 alcóxi; (k) R4 é CrC6 alquila, CrC6 alquil-0-CrC6 alquil, H; e (l) R5 é H, CrCe alquila, ou CrC6 hidroxialquila, em que alquila e hidroxialquila são opcionalmente substituídas com um ou mais substítuintes independentemente selecionados a partir de OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, oxo, Ci-Ce alquila, GrCg haloalquila, CrCe hidroxialquila, Ca-Cg cicloalquila, Ca-Cg halocicloalquila, Ca-Ce hídroxícicloalquila, Ca-Cg cicloalcóxi, Ca-Ce halocicloalcóxi, C3-C6 hidroxicícloalcóxi, CrCe alcóxi, CrC6 haloalcóxi, Cs-Cg alquenila, Cs-Cg alquíníla, S(=0)r(Ci-Cg alquila}, S(=0)n(Cr-C6 haloalquila), 0S02(CrC6 alquila), 0S02{Ci-C6 haloalquila), C(=0) H, C(=0) OH, C(=G)NRxRy, (Crc6 alquif)NRxRy, C(=0) (CrC6 alquila), C(=0) O (Cr Cg alquila), C{=0) (CrCg haloalquila}, C(=0) G(CrCg haloalquila), C(=C) (C3-C6 cicloalquila), C{=0) 0(C3-C6 cicloalquila), C(=0) (C2-Cg alquenila), C(=0) 0(C2-Cg alquenila), (GrCg alquil) 0(Ci-Ce alquila), (CrCg alquil) S(CrCe alquila), C{=0) {CrCg alquil) C(=0) OÍCrCe alquila), fenila, e fenóxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é Cr Cg hidroxialquila opcíonalmente substituída com um ou mais substituintes índependentemente selecionados a partir de C(=0) (CrCg alquila) e C(=0) (C3-Cg cicloalquila).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de oue é:
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um sal de adição de ácido pesticida mente aceitável .
8. Processo para controlar pestes, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a um local que se deseja controlar pestes, excluído o tratamento no corpo humano ou animal.
9. Processo para controlar pestes, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a um lugar que se deseja controlar pestes, sendo que as pestes são Phylum Nematoda ou Phylum Artropoda, excluído o tratamento no corpo humano ou animal.
10. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a uma semente.
11. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a uma semente que foi geneticamente transformada para expressar uma ou mais características especializadas.
12. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aplicar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a uma planta geneticamente transformada, que foi geneticamente transformada para expressar uma ou mais características especializadas.
13. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, a um local para controlar peste, excluído o tratamento no corpo humano ou animal.
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