BRPI0907382B1 - Antagonista de receptor de opioide seletivo capa, seu uso e composição farmacêutica que o compreende - Google Patents
Antagonista de receptor de opioide seletivo capa, seu uso e composição farmacêutica que o compreende Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0907382B1 BRPI0907382B1 BRPI0907382-5A BRPI0907382A BRPI0907382B1 BR PI0907382 B1 BRPI0907382 B1 BR PI0907382B1 BR PI0907382 A BRPI0907382 A BR PI0907382A BR PI0907382 B1 BRPI0907382 B1 BR PI0907382B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- disorder
- pharmaceutically acceptable
- ethanol
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 title description 17
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 title description 17
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 431
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 79
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 26
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 24
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 10
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 9
- -1 norepinephrine tertiary amine Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 6
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N cis-doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-BOPFTXTBSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 3
- 239000002618 kappa opiate receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 14
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 13
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 12
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 8
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 7
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- PGZRDDYTKFZSFR-ONTIZHBOSA-N U69593 Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)N2CCCC2)N(C)C(=O)CC=2C=CC=CC=2)C[C@]21CCCO2 PGZRDDYTKFZSFR-ONTIZHBOSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 6
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 4
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- NRBNGHCYDWUVLC-UHFFFAOYSA-N mtep Chemical compound S1C(C)=NC(C#CC=2C=NC=CC=2)=C1 NRBNGHCYDWUVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- SHGUHZCFMGGKFO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethylphenyl)pyrrolidine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C2NCCC2)=C1 SHGUHZCFMGGKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N rGTP Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XKMLYUALXHKNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCN[C@H]1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-JTQLQIEISA-N (2s)-2-phenylpyrrolidine Chemical compound C1CCN[C@@H]1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ABTNETSDXZBJTE-WMQZXYHMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methyl (3r)-4-[2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl]-3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C([C@H]1N(CCN(C1)C(=O)OC)C(=O)CC=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)N1CCCC1 ABTNETSDXZBJTE-WMQZXYHMSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BQDSXKBRSCMFRW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-pyridin-2-ylethynyl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C#CC=2N=CC=CC=2)=C1 BQDSXKBRSCMFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrrolidine Chemical class C1CCNC1C1=CC=CC=C1 JUTDHSGANMHVIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 229940097693 Aldehyde dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 108700022182 D-Penicillamine (2,5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N DPDPE Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]1C(C)(C)SSC([C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)CNC1=O)C(O)=O)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 MCMMCRYPQBNCPH-WMIMKTLMSA-N 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010016845 Foetal alcohol syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-K GDP(3-) Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-K 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001032845 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003187 aldehyde dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008503 anti depressant like effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000013532 brandy Nutrition 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012936 correction and preventive action Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 208000026934 fetal alcohol spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007794 fetal alcohol syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013531 gin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020049 table wine Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
antagonista de receptor de opioide seletivo capa, seu uso e composição farmacêutica que o compreende a presente invenção refere-se a um antagonista de receptor de opioide capa seletivo tendo a fórmula (i) útil para tratamento de distúrbio de retirada e ansiedade de uso de etanol, e/ou depressão, ou esquizofrenia como condições co-mórbidas independentes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE OPIOIDE SELETIVO CAPA, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE”.
[0001] Distúrbio de uso de etanol é um problema de saúde signifi-cante e predominante em todo mundo e é um fator causador em sérias condições e comportamentos médicos, tais como cirrose de fígado, câncer de fígado, doença de coronária de coração, acidente vascular cerebral isquêmico, síndrome fetal de álcool, acidentes e fatalidades de automóveis, e violência doméstica.
[0002] Dependência de etanol é um distúrbio recorrente crônico, e recorrência representa um maior desafio de esforços de tratamento. Atualmente, não há intervenção terapêutica que tenha provado ser satisfatória em prevenção de recorrência e abstinência sustentada. Há uma necessidade de novos e mais efetivos fármaco-terapêuticos que permitirão paciente controlarem melhor seu consumo de etanol assim como riscos de batalha para recorrência.
[0003] Os padrões farmacológicos correntes para tratamento de dependência de etanol em humanos nos Estados Unidos são naltre-xona (um antagonista de opioide), acamprosate (um antagonista de glutamato funcional) e disulfiram (um inibidor de aldeído desidroge-nase). Em combinação com gerenciamento comportamental, estes agentes são aprovados para manutenção de abstinência. Embora modesta eficácia seja observada com estes tratamentos, todos eles sofrem de questões de aquiescência, pelo menos em parte, contribuindo para necessidade clínica insatisfeita. Por exemplo, muitos pacientes diagnosticados com dependência de etanol têm simultâneos sintomas de ansiedade e/ou depressão, ou esquizofrenia. Os tratamentos atuais descritos acima não proporcionam benefício para estes sintomas co-mórbidos que podem desempenhar um papel em subsequente recorrência de distúrbio de uso de etanol. A presente invenção provê um tal agente que permitirá o paciente abster ou reduzir pesado consumo de etanol e aliviar concomitantes sintomas de ansiedade e/ou depressão ou esquizofrenia.
[0004] Naltrexona é um receptor mu preferindo antagonista de receptor de opioide tendo atividade antagonista em cada um dos três receptores de opioide, um, capa e delta. Clinicamente, naltrexona demonstrou eficácia na manutenção de abstinência de etanol e redução de anseio por etanol. Entretanto, naltrexona pode causar hepatotoxi-dez em doses excedendo 50 mg por dia e apropriado monitoramento é requerido. Esta hepatotoxidez é particularmente relacionada em uma população de pacientes com aumentada suscetibilidade a dano de fígado causado por seu uso de etanol.
[0005] Dependendo das condições experimentais, ativação seletiva de receptores de opioide capa foi mostrada aumentar ou diminuir consumo de etanol; as discrepâncias na literatura podem ser relacionadas a adicionais efeitos farmacológicos (por exemplo, disforia e interrupção cognitiva) de agonistas capa. Por outro lado, antagonismo de receptor capa farmacológico seletivo ou supressão genética de receptores capa foi mostrada diminuir autoadministração de etanol em modelos animais de alcoolismo. Isto sugere um agente farmacêutico que é um antagonista seletivo para os receptores de opioide capa versus um e delta pode preencher uma significante necessidade em terapia de distúrbio de uso de etanol.
[0006] Há uma necessidade de um agente farmacêutico em terapia de distúrbio de uso de etanol que evidencie seletividade antagonista de receptor de opioide capa. Também há uma necessidade de um agente farmacêutico que aperfeiçoará resultados em um ou mais de: número de dias de abstinência em uma base mensal; número de dias de bebida pesada em uma base mensal; e número de drinques por dia de bebida em uma base mensal. Há ainda uma necessidade em tera- pia de distúrbio de uso de etanol de um agente que demonstrará eficácia para uma ou ambas de ansiedade e depressão ou esquizofrenia que são condições comórbidas frequentemente independentes em pacientes com distúrbio de uso de etanol.
[0007] Antagonistas de receptor de opioide, tais como aqueles compostos no WO 2004/026305, foram mostrados.
[0008] O composto aqui mostrado é um antagonista de receptor de opioide capa. Estas propriedades de composto tornam o mesmo apropriado como um agente terapêutico para facilitar retirada de distúrbio de uso de etanol tal como redução de quantidade de etanol usada em cada sessão de bebida sobre um período de tempo definido; redução de frequência de dias de uso de etanol sobre um período de tempo definido; manutenção de diminuída quantidade e/ou frequência de uso sobre um período de tempo definido; ou abstinência de consumo de etanol sobre um período de tempo definido. As propriedades de composto como mostradas em modelos de animais pequenos o tornam apropriado para tratar distúrbios de ansiedade e/ou depressão ou esquizofrenia em pacientes tendo o dito distúrbio, ou como um distúrbio co-mórbido independente em pacientes também tendo distúrbio de uso de etanol.
[0009] Um aspecto da presente invenção provê: 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00010] Um segundo aspecto da presente invenção provê: (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benza-mida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00011] Um terceiro aspecto da presente invenção provê uma formulação farmacêutica compreendendo 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00012] Um quarto aspecto da presente invenção provê uma formulação farmacêutica compreendendo (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, em associação com um veículo, diluente e/ou exci-piente farmaceuticamente aceitável.
[00013] Um quinto aspecto da presente invenção provê um processo de antagonização seletiva de receptores de opioide capa em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, para o dito paciente.
[00014] Um sexto aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de distúrbio de uso de etanol em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00015] Um sétimo aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00016] Um oitavo aspecto da presente invenção provê um processo para tratamento de um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática e distúrbio de uso de etanol em um paciente em sua necessidade que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirroli-din-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00017] Um nono aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00018] Um décimo aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar, e distúrbio de uso de etanol em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00019] Um décimo - primeiro aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática e uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar, em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirroli-din-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00020] Um décimo - segundo aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática e uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar e distúrbio de uso de etanol em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor- 4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00021] Um décimo - terceiro aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de esquizofrenia em um paciente em sua necessidade, que compreende administração de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00022] Um décimo - quarto aspecto da presente invenção provê um processo de tratamento de esquizofrenia, e distúrbio de uso de etanol em um paciente em sua necessidade, que compreende admi- nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao dito paciente.
[00023] Um décimo - quinto aspecto da presente invenção provê um composto 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida ou (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il me-til] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso em terapia.
[00024] Um décimo - sexto aspecto da presente invenção provê um composto 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il me-til] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento de distúrbio de uso de etanol.
[00025] Um décimo - sétimo aspecto da presente invenção provê um composto 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il me-til] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de: a) um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática; ou b) uma doença depressiva selecionada de depressão maior, distimia e distúrbio bipolar; ou c) um distúrbio de ansiedade selecionado de a) e uma doença depressiva selecionada de b); ou d) distúrbio de uso de etanol e distúrbio de ansiedade selecionado de a); ou e) distúrbio de uso de etanol e uma doença depressiva selecionada de b); ou f) distúrbio de uso de etanol e um distúrbio de ansiedade selecionado de a) e uma doença depressiva selecionada de b); ou g) esquizofrenia; ou h) distúrbio de uso de etanol e esquizofrenia.
[00026] Um décimo - oitavo aspecto da presente invenção provê o uso de um composto 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio de uso de etanol.
[00027] Um décimo - nono aspecto da presente invenção provê o uso de um composto 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de: a) um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática; ou b) uma doença depressiva selecionada de depressão maior, distimia e distúrbio bipolar; ou c) um distúrbio de ansiedade selecionado de a) e uma doença depressiva selecionada de b); ou d) distúrbio de uso de etanol e distúrbio de ansiedade selecionado de a); ou e) distúrbio de uso de etanol e uma doença depressiva selecionada de b); ou f) distúrbio de uso de etanol e um distúrbio de ansiedade selecionado de a) e uma doença depressiva selecionada de b); ou g) esquizofrenia; ou h) distúrbio de uso de etanol e esquizofrenia.
[00028] Um vigésimo aspecto da presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de retomada de norepinefrina tricíclico amina terciária selecionado de amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e (+)-trimipramina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Uma realização preferida desta composição compreende (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pir-rolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e imipramina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. [00029] Um vigésimo - primeiro aspecto da presente invenção provê o uso de um composto (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirro-lidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor de retomada de norepinefrina tricíclica amina terciária selecionado de amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipra-mina e (+)-trimipramina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de: a) distúrbio de uso de etanol; ou b) uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar; ou c) distúrbio de uso de etanol e uma doença depressiva selecionada de b). Uma realização preferida deste aspecto da presente invenção compreende (S)-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e imipramina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00030] Antagonismo de receptor de opioide capa seletivo foi mostrado diminuir autoadministração de etanol induzida por dependência em ratos Wistar dependentes de etanol enquanto animais não-dependentes não foram afetados, Walker and Koob, Neuropsycho-pharmacology, advance on line publication, 2 May 2007, páginas 1-10. Similarmente, camundongos carecendo de gene que produz o receptor de opioide capa ou o precursor de ligante endógeno preprodinorfina, bebem significantemente menos álcool que camundongos tipo selvagem (Kovacs et al., Alcohol: Clin & Exp. Res. 2005, 29: 730-739; Bled-nov et al., Alcohol 2006, 40: 73-86).
[00031] Foi estabelecido que existe uma relação entre distúrbio de uso de etanol e distúrbios de ansiedade e/ou depressão, como condições co-mórbidas independentes, nos mesmos pacientes. Arch. Gen. Psychiatry, 61, 807-816 (2004). Esta associação aponta para o desejo de tratamento de ambos, o distúrbio de uso de etanol e os distúrbios de ansiedade e/ou depressão comórbidos independentes em pacientes com um único agente farmacêutico ativo. Também foi estabelecido que há uma relação entre distúrbio de uso de etanol e esquizofrenia, como condições comórbidas nos mesmos pacientes. Gregg et al., Clinical Psychology Review, 27, 494-510 (2007). Esta associação aponta para o desejo de tratamento de ambos, o distúrbio de uso de etanol e a esquizofrenia comórbida independente em pacientes com um único agente farmacêutico ativo.
[00032] Distúrbio de uso de etanol é um cacho de sintomas cognitivos, comportamentais e fisiológicos demonstrando que há um uso continuado da substância a despeito de significantes problemas relacionados com uso. Há um padrão de repetida auto-administração que resulta em tolerância, retirada e comportamento de tomada de substância compulsivo. Os problemas relacionados a distúrbio de uso de etanol são variados. Ali pode haver repetida falha para satisfazer principais compromissos de desempenho, uso repetido em situações nas quais é fisicamente perigoso, múltiplos problemas legais, e recorrentes problemas sociais e interpessoais. Estes problemas ocorrem repetidamente durante o mesmo período de 12 meses.
[00033] Tolerância é a necessidade de quantidades crescentes de etanol para obter o desejado efeito, ou um efeito diminuído com uso continuado da mesma quantidade de etanol.
[00034] Genericamente, retirada é uma mudança comportamental, tendo componentes cognitivos e fisiológicos, que ocorrem quando concentrações de etanol no sangue ou tecidos declinam em um indivíduo que manteve prolongado uso pesado de etanol. Após desenvolvimento de sintomas de retirada, um indivíduo é provável de consumir etanol para aliviar ou evitar aqueles sintomas.
[00035] Como aqui usado, o termo "paciente" significa mamífero; "mamífero" significa a classe mamífera de vertebrados superiores; e o termo "mamífero" inclui, mas não é limitado a, ser humano.
[00036] Distúrbio de uso de etanol inclui abuso de etanol e dependência de etanol; o termo dependência representa uma manifestação psicológica e/ou fisiológica da dependência de etanol. Em particular, o termo "distúrbios de uso de etanol" inclui distúrbios de retirada de eta-nol tal como retirada de etanol com ou sem distúrbios perceptíveis e delírio de retirada de etanol. Ver, DSM-IV-TR., Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Revised, 4th Ed., Text Revision (2000). Também, o International Classification of Diseases, Tenth Revision, (ICD-10) e atualizações provêm classificação para muitos dos distúrbios aqui descritos. Aqueles versados reconhecerão que existem nomenclaturas alternativas e sistemas de classificação para os distúrbios aqui descritos e aqueles descritos em DMS-IV-TR e ICD-10, e aquela terminologia e sistemas de classificação evoluem com progresso médico científico.
[00037] Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é sinônimo com "dose terapeuticamente eficaz" e significa uma quantidade do composto ou sal farmaceuticamente aceitável que é suficiente em uma ou mais administrações para tratamento de distúrbios de uso de etanol, um distúrbio de ansiedade como descrito acima, uma doença depressiva como descrita acima, uma combinação de distúrbio de uso de etanol e um ou ambos de um distúrbio de ansiedade e uma doença depressiva, esquizofrenia, ou uma combinação de distúrbio de uso de etanol e esquizofrenia.
[00038] O termo "tratamento" e "tratando" como aqui usado significa o gerenciamento e cuidados de um paciente para o propósito de diminuição ou interrupção de autoadministração e uso de etanol. O termo é pretendido incluir o inteiro espectro de intervenção para o distúrbio de uso de etanol do qual o paciente está sofrendo, tal como a administração do composto ativo para aliviar os sintomas ou complicações, para retardar progressão do distúrbio de uso de etanol e para reduzir a quantidade de etanol consumida por dia de bebida em uma base mensal ou ambos. O gerenciamento e cuidados de um paciente para o propósito de combater distúrbio de uso de etanol inclui a administração do composto ativo para inibir o início fisiológico de sintoma para retomada de uso, uso continuado ou uso aperfeiçoado. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano. O termo "tratamento" e "tratando" como aqui usado, também significa o gerenciamento e cuidados de um paciente de um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo -compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica e distúrbio de tensão pós-traumática; uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar; ou ambos; esquizofrenia, e pode ainda incluir distúrbio de uso de etanol no dito paciente.
[00039] O termo é pretendido incluir o inteiro espectro de intervenção para os distúrbios dos quais o paciente está sofrendo, tal como a administração do composto ativo para aliviar os sintomas ou complicações, e para retardar progressão do distúrbio. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
[00040] O espectro de uso de etanol varia de nenhum (abstinência) a uso de baixo risco; então uso não-saudável (excessivo) que abrange uso de risco e uso problema; para distúrbios de uso de etanol que incluem abuso de etanol e dependência de etanol. Consumo de etanol é excessivo quando causa ou eleva o risco de problemas relacionados a etanol ou complica o gerenciamento de outros problemas de saúde. Deve ser apreciado que consumo crescentemente mais pesado (dias de consumo pesado por mês, quantidade consumida por dia de bebida em um mês, ou ambos) correlaciona com crescentes consequências adversas para o paciente e limites mais altos ao longo de espectro de uso de etanol até o padrão atingir estágios definitivos de estados de doença de etanol (abuso de etanol e dependência de etanol). Nos Estados Unidos, homens que bebem cinco ou mais drinques padrões por dia (ou quinze ou mais por semana) e mulheres que bebem quatro ou mais em um dia (ou oito ou mais por semana) estão em risco de problemas relacionados com etanol (isto é, uso arriscado). Na Europa, homens que bebem 4 unidades (32g) por dia e mulheres que bebem 3 unidades (24 g) por dia estão em risco de problemas relacionados a etanol (uso arriscado). Respostas individuais para etanol variam, entretanto, e consumo de etanol em um nível de uso arriscado pode ser um problema requerendo tratamento dependendo de muitos fatores, tais como idade, condições coexistentes, e uso de medicação. [00041] Um drinque padrão nos Estados Unidos é qualquer drinque que contenha cerca de quatorze gramas de etanol puro (cerca de 17,01 g(0,6 onça) fluida ou 1,2 colher de sopa). Equivalentes de drinques padrões são: 340,2g(12 onças) de cerveja ou refrescante; 226,8255,15 g(8-9 onças) de licor de malte; 141,75g(5 onças) de vinho de mesa; 85,05-113,4g(3-4 onças) de vinho fortificante (tal como sherry ou porto); 56,7-85,05g (2-3 onças) de bebida à base de fruta, licor ou aperitivo; 42,525g(1,5 onça) de brandy (um único trago); e 42,525g(1,5 onça) de álcoois (um único trago de gin grau 80, vodca, uísque, etc.). Estes são aproximados, à medida que diferentes marcas e tipos de bebidas variam em seus reais teores de etanol. Na Europa, uma unidade é um drinque padrão e compreende meio quartilho de cerveja de resistência comum, uma medida simples de álcoois; e um copo padrão de vinho. Com relação a medidas dos Estados Unidos, estas são aproximadas na medida em que diferentes marcas e tipos de bebidas variam em seus reais teores de etanol.
[00042] Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto da presente invenção e metodologia comum para preparação dos mesmos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977. [00043] O termo "formulação", como em formulação farmacêutica, ou "composição farmacêutica" é pretendido abranger um produto compreendendo (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou em mistura com seu enantiômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o ingrediente(s) inerte que constitui o veículo. Da mesma maneira, as formulações farmacêuticas abrangem qualquer composição fabricada através de mistura de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamen-te aceitável, sozinha ou em mistura com seu enantiômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, diluente e/ou excipiente farmacêutico.
[00044] Composições da presente invenção compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de retomada de norepinefrina tricíclica amina terciária selecionado de amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e (+)-trimipramina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem ser convenientemente administradas em uma composição farmacêutica contendo os componentes ativos em combinação com um veículo, di-luente e/ou excipiente apropriado (farmaceuticamente aceitável). Tais composições farmacêuticas podem ser preparadas através de processos e contêm um veículo, diluente e/ou excipientes que são bem conhecidos na técnica. Um compêndio genericamente reconhecido de tais processos e ingredientes é Remington: The Science and Practice of Pharmacy Mack Publishing Co., 19th Ed., 1995). As composições podem ser administradas parenteralmente (por exemplo, através de intravenosa) ou oralmente. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que um nível de dosagem efetivo será proporcionado para cada ingrediente ativo.
[00045] Será entendido que o composto da presente invenção existe como um estereoisômero. Como aqui usadas, referências ao composto da presente invenção são pretendidas também incluírem suas misturas racêmicas. Aqui, as designações de Cahn-Ingold-Prelog de (R)- e (S)- são usadas para referirem-se a específicos isômeros. Específicos estereoisômeros podem ser preparados através de síntese estereoespecífica usando materiais de partida enriquecidos ou enanti-omericamente puros. Os específicos estereoisômeros de materiais de partida ou compostos podem ser resolvidos através de técnicas bem conhecidas, tais como aquelas encontradas em Stereochemistry of Organic Compounds, E. I. Eliel and S. H. Wilen (Wiley 1994) and Enantiomers, Racemates, and Resolutions, J., Jacques, A. Collet, and S. H. Wilen (Wiley 1991), incluindo cromatografia sobre fases estacionárias quirais, resoluções enzimáticas, ou cristalização fracionada ou cromatografia de diastereômeros formados para este propósito, tais como sais diastereoméricos. Onde um composto quiral é resolvido em seus isômeros, mas configurações absolutas ou rotações óticas não são determinadas, os isômeros são arbitrariamente designados como isômero 1, isômero 2, etc. Embora todas as misturas contendo o composto da presente invenção sejam contempladas dentro da presente invenção, a realização preferida é um enantiômero simples.
[00046] Os compostos empregados como materiais de partida iniciais na síntese do composto da presente invenção são bem conhecidos e, na extensão não comercialmente disponível, são facilmente sintetizados usando referências específicas providas, através de procedimentos padrão comumente empregados por aqueles versados na técnica ou são encontrados em textos referência genéricos.
[00047] Exemplos de procedimentos e processos conhecidos incluem aqueles descritos em textos referência genéricos como Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc, 1989; Compendium of Organic Synthetic Methods, Volumes 1-10, 1974-2002, Wiley Interscience; Advanced Organic Chemistry, Reactions Mecha-nisms, and Structure, 5th Edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley Interscience, 2001; Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Part B, Reactions and Synthesis, Francis A. Carey and Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000, etc., e referências ali citadas.
[00048] Os inibidores de retomada de norepinefrina tricíclica amina terciária amitriptilina, clomipramina, doxepina, e imipramina são comercialmente disponíveis como sais cloridrato. O composto (+)-trimipramina é comercialmente disponível como um sal maleato. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis alternativos a partir da forma sal comercialmente disponível é através de procedimentos padrões comumente empregados por aqueles versados na técnica. [00049] Como aqui usado, "equiv." Refere-se a equivalentes; "mg" refere-se a miligramas; "g" refere-se a gramas; "kg" refere-se a quilo-grama; "mmol" refere-se a milimoles; "mL" refere-se a mililitros; "pm" refere-se a micrometro; "cm" refere-se a centímetro; "L" refere-se a litros; "oC" refere-se a graus Celsius; "M" refere-se a molar; "A" refere-se a Angstrons, "h" refere-se a hora ou horas; "v/v" refere-se ao termo "em volume" para descrever a concentração de uma substância em uma mistura ou solução; "DMA" refere-se a dimetil acetamida; "DCE" refere-se a dicloroetano; "AcOH" refere-se a ácido acético; "DCM" refere-se a diclorometano; "EtOH" refere-se a etanol; "MS" refere-se a espectro de massa; "APCI" refere-se a ionização química em pressão atmosférica; "API" refere-se a ionização em pressão atmosférica; "EIC" refere-se a cromatografia de íon extraído; "tR" refere-se a tempo de retenção; o termo "excesso enantiomérico" ou "ee" refere-se à porcentagem através da qual um enantiômero< E1, está em excesso em uma mistura dos dois enantiômeros, E1 plus E2, de modo que {(E1-E2)/(E1+E2)}x100 = % ee; "DTT" refere-se a ditiotreitol ou reagente de Cleland; "HEPES" refere-se a ácido N-(2-hidróxi etil) piperazino-N'-(2-etano sulfônico); "EDTA" refere-se a ácido etileno diamino tetra-acético; "GTP" refere-se a 5'-trifosfato de guanosina; "GDP" refere-se a 5'-difosfato de guanosina; "MTEP" refere-se a 3-[[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) etinil] piridina; "sc" refere-se a subcutânea; "ip" refere-se a intrape-ritoneal; "pó" refere-se a per os (oral); "iv" refere-se a intravenosamen-te.
Preparação de Intermediário 1 3-flúor-4-(4-formil fenóxi) benzo nitrila [00050] Agitar uma mistura de 4-hidróxi benzaldeído (50 g, 1,00 equiv., 409,4 mmoles) e 3,4-diflúor benzonitrila (56,96 g, 1,00 equiv.) em DMA (750 mL) a 23oC até completamente dissolvida. Adicionar carbonato de potássio (1,5 equiv., 84,88 g) e aquecer a mistura a 100oC por 3 horas. Resfriar para temperatura ambiente. Verter a mistura de reação sobre H2O-gelo (1,5 L). Filtrar o sólido sobre papel de filtro, lavar o sólido com água duas vezes, e secar sob pressão reduzida para obter Intermediário 1. (82,40 g, 83% de rendimento)MS (APCI): (M+-1) 240,0.
Preparação de Intermediário 2 3- flúor-4-(4-formil fenóxi) benzamida [00051] A uma solução agitada de 3-flúor-4-(4-formil fenóxi) benzo nitrila (17,72 g, 1,00 equiv., 73,460 mmoles) em sulfóxido de dimetila (75 mL), adicionar carbonato de potássio (0,5 equiv., 5,08 g). Resfriar a mistura para 10oC e adicionar peróxido de hidrogênio (35% em água, 7,4 mL, 1,05 equiv.) em gotas, mantendo a temperatua interna abaixo de 40oC. Após a adição, agitar a mistura de reação por 3 horas. Verter a mistura sobre H2O-gelo (300 mL). Filtrar o sólido sobre papel de filtro, lavar o sólido com água duas vezes, e secar sob pressão reduzida para obter Intermediário 2 (17,30 g, 91% de rendimento). MS (AP-CI):(M+ +1) 260,1.
Exemplo 1 4- {4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi}-3-flúor benzamida Parte 1 - racêmico 4-{4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi}- 3- flúor benzamida [00052] Adicionar uma solução de 3-flúor -4-(4-formil fenóxi) benzamida em DCE:AcOH, 25:2 (100 mg, 1 eq. Em 6,7 mL, 0,06M) a 2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidina (70 mg, 0,4 mmol, 1 eq.) em um tubo selado. Agitar orbitalmente a mistura por 16 horas em temperatura ambiente. Adicionar triacetoxi boroidreto de sódio (1,5 eq.; 127 mg) em duas porções. Agitar a dita mistura em temperatura ambiente por 10 horas. Remover o solvente sob uma corrente de gás N2 a 40oC por toda noite. Dissolver a mistura de reação bruta em DCM e adsorver sobre Stratta-NH2 (55 micra, 70A) Phenomenex, Inc., 411 Madrid Avenue, Torrance, Califórnia, 90501-1430, U.S.A. Purificar por cromatografia instantânea sobre cartucho de SiO2 usando um gradiente de CHCl3:EtOH:NH4OH (97:0,3 a 88:12:1,2) para render o compostos título (100 mg, 60%) como uma mistura racêmica. MS(EIC): (M+1) 419.
Parte 2 4- {4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi}-3-flúor benzamida Isômeros 1 e 2 Isômero Isômero Exemplo 1A Exemplo 1B
[00053] Uma mistura racêmica (40 mg) de enantiômeros de Exemplo 1, Parte b1, é purificada por cromatografia quiral usando Chi-ralpak AD (250 mm x 4,6 mm, 10 pm) eluindo com Hex-0,2% DMEA/EtOH 90/10; taxa de fluxo de 1 mL/minuto; tR = 6,7 minutos, para render o composto isômero 1 (9,6 mg). Pureza (%) por LC/MS: 99%, ee (%) 98%; MS(EIC):(M+1) 419 (aqui referido como Exemplo IA) . Um segundo enantiômero eluindo (9,7 mg), tR = 12,9 minutos, é designado como o composto isômero 2 (aqui referido como Exemplo IB) . Pureza (%) por LC/MS: 99%, ee(%) 98%; MS(EIC): (M+1) 419. [00054] A configuração absoluta de Isômero 1 (Exemplo 1A) e Isômero 2 (Exemplo 1B) são determinadas serem, respectivamente, (S) e (R), usando o processo Mosher bem conhecido. Genericamente, este processo envolve derivação de um substrato quiral com os dois enantiômeros do reagente quiral ácido alfa metóxi alfa (triflúor metil) fenil acético (MTPA), seguido por análise comparativa dos espectros de 1H NMR dos resultantes diastereoisômeros. Também é possível determinar configuração absoluta de 2-fenil pirrolidinas através de multiplicidade do sinal H2. Se a configuração da metade MTPA na amida de Mosher é (R) e o sinal H2 é um dubleto de dubletos (um dos acoplamentos é grosseiramente duas vezes o outro) a configuração absoluta da amina sob exame é (S). Se este sinal é um tripleto aparente (ambos acoplamentos são similares) a configuração absoluta é (R). Ao contrário, se a configuração do MTPQA auxiliar é (S), H2 aparece como um tripleto na (S)-2-fenil pirrolidina e como um dubleto de dubletos na (R)-2-fenil pirrolidina. Ainda, detalhes são disponíveis em P. Vidal, et al., Organic Letters, 9(21), 4123-4126 (2007).
[00055] Como descrito acima, uma mistura racêmica de enantiô-meros é preparada e separada em Exemplos 1A e 1B através de cro-matografia quiral. Um processo preferido de preparação de Exemplo 1A é síntese enantiosseletiva usando 2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidina enantiomericamente pura e seguindo substancialmente os procedi- mentos descritos acima no Exemplo 1, Parte 1.
[00056] Como notado acima, o composto de Exemplo 1A, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é um antagonista seletivo, ou em bloqueio seletivo de efeito de agonistas, no receptor de opioide capa. Características do composto de Exemplo 1A são uma ou mais de suas características estruturais e propriedades biológicas proporcionadas por aquelas características incluindo seletividade de receptor capa (afinidade ligante), atividade de receptor capa (potência de antagonista), eficácia na redução de tomada de etanol em modelos de pequenos animais, biodisponibilidade em modelos animais pequenos e tolerabili-dade com relação a efeitos colaterais indesejáveis em modelos animais pequenos. Em adição, o composto de Exemplo 1A evidencia atividade ansiolítica, antidepressiva e antipsicótica em ensaios de modelo de animal pequeno.
[00057] Como aqui usado, seletividade de receptor de opioide capa significa afinidade ligante in vitro no receptor capa de menos que 1 nM e mais particularmente menos que ou igual a 0,6 nM.
[00058] Em contraste, afinidade ligante in vitro nos receptores de opioide um e delta são maiores que 5 nM e genericamente maiores que 8 nM.
[00059] Também, como aqui usado, potência antagonista de receptor de opioide capa seletivo significa deslocamento de ligação competitiva in vitro de um conhecido agonista em menos que 6 nM e mais particularmente menos que 3 nM.
[00060] Em contraste, deslocamento de ligação competitiva in vitro de agonistas de receptor um e delta é maior que 15 nM e genericamente maior que 20 nM.
[00061] O composto da presente invenção é descrito como um antagonista de receptor de opioide capa seletivo. Esta descrição é pretendida incluir ambos "antagonista neutro" e "agonista inverso" dentro de seu escopo. Um "antagonista neutro" é um ligante de receptor reversível sem atividade intrínseca. Ele não influencia a atividade basal própria de receptor (atividade de receptor constitutiva) e previne ligação, em uma maneira competitiva, de um agonista (endógeno ou não-endógeno) ao receptor. Um "agonista inverso" é um ligante com atividade intrínseca negativa. Ele inibe a atividade própria de receptor (atividade de receptor constitutiva) através de desvio de equilíbrio da conformação de receptor para seu estado inativo e inibe ligação de um agonista ao receptor. Em um ambiente de alta atividade de receptor constitutivo, um agonista inverso diferenciará a si próprio de um antagonista neutro.
[00062] O composto de Exemplo 1A ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável é efetivo sobre uma ampla faixa de dosagem no tratamento de distúrbios de uso de etanol e no tratamento de ansiedade co-mórbida independente e/ou depressão ou esquizofrenia que também pode estar presente. Por exemplo, dosagens por dia normalmente cairão dentro da faixa de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg de peso de corpo. No tratamento de adultos humanos, a faixa de cerca de 0,5 a cerca de 50 mg/kg, em doses simples ou divididas, é típica. Entretanto, será entendido que a quantidade do composto realmente administrada será determinada por um médico à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição ou condições comórbidas a serem tratadas, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas de paciente, e a rota de administração escolhida, e por isso as faixas de dosagem acima não são pretendidas limitarem o escopo. Também deve ser entendido que a quantidade de composto administrada deve estar dentro de uma faixa de dose que proporciona ocupação de receptor capa central seletivo e não bloqueia apreciavel-mente receptores de opioide um ou delta, ou outros. O composto pode ser administrado através de uma variedade de rotas tais como rotas oral, transdérmica, subcutânea, sublingual, intranasal, intramuscular ou intravenosa.
[00063] Como é bem conhecido, a dosagem de cada componente em um medicamento de dois componentes depende de vários fatores como a potência do composto específico selecionado, o modo de administração, a idade e peso do paciente, a severidade da condição a ser tratada, e semelhantes. Isto é considerado estar dentro do conhecimento do técnico e pode-se rever a literatura existente para determinar dosagem ótima para o componente inibidor de retomada de nore-pinefrina tricíclica amina terciária.
[00064] A dosagem de adulto diária média dos inibidores de retomada de norepinefrina são: [00065] Aquelas composições, contendo dois componentes ativos, podem ser administradas na mesma forma física ou concomitantemente de acordo com as dosagens descritas acima. As dosagens para cada componente ativo podem ser medidas separadamente e podem ser dadas como uma dose combinada simples ou dadas separadamente. Elas podem ser dadas no mesmo ou em diferentes momentos tanto quanto ambos compostos ativos estejam no paciente em um momento sobre um período de 24 horas. Administração concomitante ou concorrente significa que o paciente toma um fármaco dentro de cerca de 5 minutos de tomada de outro fármaco. Devido à meta ser prover rápido alívio sintomático para o paciente, na maioria dos casos quando o tra- tamento é iniciado os dois fármacos podem ser administrados ao paciente próximos em tempo e tipicamente concomitantemente; a seguir, a cronometragem de cada administração de fármaco pode ser ajustada tanto quando ambos agentes sejam ativos no paciente ao mesmo tempo sobre um período de 24 horas.
[00066] Os critérios para dependência de etanol mostrados em DSM-IV-TR são um padrão de uso de etanol, conduzindo a prejuízo ou doença clinicamente significante como manifestado por pelo menos três selecionados do seguinte grupo, ocorrendo em qualquer momento dentro do mesmo período de doze meses: (1) tolerância como definida por (a) uma necessidade de quantidades substancialmente aumentadas de etanol para obter intoxicação ou o desejado efeito; ou (b) efeito substancialmente diminuído com uso continuado da mesma quantidade de etanol; (2) retirada, como demonstrado por (a) a característica de síndrome de retirada para etanol; ou (b) a mesma, ou uma substância relacionada de perto é tomada para aliviar ou evitar sintomas de retirada; (3) etanol é tomado frequentemente em grandes quantidades ou sobre um período mais longo do que pretendido; (4) há um desejo persistente ou esforços mal sucedidos para cortar ou controlar uso de etanol; (5) um grande tempo é gasto em atividades necessárias para obter etanol, usar etanol, ou recuperar-se de seus efeitos; (6) importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreacionais são abandonadas ou reduzidas devido uso de etanol; e (7) uso de etanol é continuado à despeito de conhecimento de ter-se um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que é provável ter sido causado ou exacerbado por etanol.
[00067] Dependência de etanol pode ser com dependência fisiológica; ou seja evidência de tolerância ou retirada está presente, ou sem dependência fisiológica, onde nenhuma evidência de tolerância ou retirada está presente. Entretanto, deve ser entendido que a assim cha- mada "dependência psicológica" pode ser o resultado de uma retirada prolongada onde sintomas físicos não são facilmente detectados e frequentemente manifestados como doenças psicológicas como disforia ou anedonia.
[00068] A característica essencial de abuso de etanol é um padrão mal adaptativo de uso de etanol manifestado por consequências adversas significantes e recorrentes relacionadas ao uso repetido de etanol. De modo a satisfazer os critérios de abuso, o problema relacionado a etanol tem de ter ocorrido repetidamente durante o mesmo período de 12 meses ou ser persistente. Pode haver repetida falha para satisfazer principais obrigações de papel, uso repetido em situações nas quais ele é fisicamente perigoso, múltiplos problemas legais, e recorrentes problemas sociais e interpessoais. Diferente de critérios para dependência de etanol, os critérios para abuso de etanol não incluem tolerância, retirada, ou um padrão de uso compulsivo e ao invés incluem somente as consequências perigosas de uso repetido. Um diagnóstico de abuso de etanol é apropriado antecipadamente pelo diagnóstico de dependência de etanol se o padrão individual de uso de etanol já satisfez os critérios para dependência.
[00069] Ainda informação e detalhes com relação a distúrbio de uso de etanol que é tratado pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é encontrado em DSM-IV-TR.
[00070] Os distúrbios de ansiedade comórbida independentes tratados pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são selecionados de distúrbio de pânico, distúrbio compulsivo -obsessivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática. Estes distúrbios podem ser tratados sozinhos ou concomitantemente com distúrbio de uso de etanol em um paciente. Os particulares distúrbios de ansiedade contemplados como condições comórbidas tratáveis são como definidos em DSM IV TR , e descrito no United States Department of Health and Human Services, National Institute of Mental Health, NIH Publication No 06-3879.
[00071] Ainda informação e detalhes com relação a distúrbios de ansiedade descritos acima e tratados pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são encontrados em DSM-IV-TR. [00072] As doenças de depressão comórbida independentes tratadas pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são selecionadas de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar. Estes distúrbios podem ser tratados sozinhos ou concomitantemente com distúrbio de uso de etanol em um paciente. As particulares doenças depressivas contempladas como condições comórbidas tra-táveis pela presente invenção são como definidas em DSM IV TR e descritas no United States Department of Health and Human Services, National Institute of Mental Health, NIH Publication No 02-3561.
[00073] Ainda informação e detalhes com relação a distúrbios de depressão descritos acima e tratados pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são encontrados em DSM-IV-TR. [00074] A esquizofrenia comórbida independente tratada pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, inclui os subtipos paranoide, desorganizada, catatônica, não-diferenciada e residual. Este distúrbio pode ser tratado sozinho ou concomitantemente com distúrbio de uso de etanol em um paciente. A esquizofrenia contemplada como uma condição comórbida tratável pela presente invenção é como definida em DSM IV TR.
[00075] Ainda informação e detalhes com relação a esquizofrenia tratada pelo presente composto, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são encontrados em DSM-IV-TR.
[00076] Como notado anteriormente, um distúrbio de ansiedade, como descrito acima, uma doença de depressão, como descrita acima, e distúrbio de uso de etanol podem ser simultaneamente tratados pelo composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou esquizofrenia como descrito acima, e distúrbio de uso de etanol podem ser tratados simultaneamente pelo composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00077] O composto de Exemplo 1A é preferivelmente administrado em conexão com e/ou subsequente a um programa de modificação educacional e/ou comportamental para aperfeiçoar diminuição em frequência e/ou quantidade de uso ou abstinência de etanol. Os programas podem ser mais efetivos através de focalização sobre metas de modificação educacional e comportamental, reduzindo a incidência de não-complementação de programa.
[00078] Como notado acima, o composto de Exemplo 1A é um antagonista seletivo de receptor de opioide capa. A seletividade é demonstrada em ambos ensaios in vitro e in vivo. Todos os experimentos ex vivo e in vivo são realizados de acordo com as diretrizes do Animal Care and Use Committee of Eli Lilly and Company, em aquiescência com a American Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care-approved guidelines.
Afinidade capa in vitro Ensaio de ligação de GTP-y-S
[00079] Um formato de ensaio de GTP-y-S35 baseado em ensaio de proximidade de cintilação (SPA) é realizado substancialmente de acordo com (Emmerson et al., J. Pharm Exp Ther. 278,1121 (1996); Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6 (2000) and (DeLapp et al., JPET 289, 946 (1999) assay formats. Membranas são re-suspensas em HEPES 20 mM, NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, e EDTA 1 mM. Cinquenta microlitros de GTP-y-[35S], composto, suspensão de membrana (20 micrograma/cavidade), e pérolas de SPA revestidas com aglutinina de germe de trigo (WGA PVT SPA, GE Heal- thcare, 800 Centennial Avenue, Piscataway, NJ 08854) (1 mg/cavidade) são adicionados a placas de ensaio de 96 cavidades de fundo claro. GDP (200 μΜ para obter uma concentração final de 50 μΜ por cavidade) é adicionada à solução de membrana antes de adição às placas de ensaio. Placas são seladas e incubadas por quatro horas em temperatura ambiente, então colocadas em um refrigerador por toda noite para permitir deposição de pérolas. Estabilidade de sinal a 4oC é determinada ser > 60 horas. Placas são aquecidas para temperatura ambiente e contadas em um contador de cintilação Wallac MicroBeta (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, 549 Albany Street, Boston, MA 02118 USA. Para ensaios de antagonista, agonistas específicos são adicionados nas seguintes concentrações: receptor de opi-oide - um (MOR) DAMGO ([D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly5-ol]-encefalina, Sigma-Aldrich catalog number E7384) 1 micromolar; receptor de opioide- delta (DOR) DPDPE ((D-Pen2, D-Pen5)-encefalina, Bachem Catalog number H-2905) 30 nM; e receptor de opioide - capa (KOR) U69593 ((+)-(5α, 7α, 8p)-N-metil-N-[7-(1-pirrolidinil)-1-oxaspiro[4.5] dec-8-il] benzeno acetamida, Sigma-Aldrich Catalog number U103) 300 nM. Valores de Kb são determinados usando uma modificação da equação de Cheng-Prusoff (ver Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099 (1973) como previamente reportado (DeLapp et al., 1999). Para avaliações no 1, os valores feitos médias resumidos são uma média geométrica do número estabelecido de corridas (n = 2 ou 3) calculado como Média Log Kb = Média (Kb1 + Kb2 + Kb3); SE = STDEV (Kb1 + Kb2 + Kb3)/SQRT n (n = 2 ou 3); média geométrica Kb (nM) = 10Λ Média Log Kb; SEM = SE x média geométrica Kb (nM) x LN (10).
Tabela 1 Receptor de Opioide Antagonism In Vitro GTP-y-S
No De Exemplo hMu Kb (nM) hDelta hcapa 1 (racêmico) 56.7 (n = 1) 5.43 (n = 1) 293 (n = 1) 1A (isômero 1) 40.1 2.12 (1.06, n = 3) 264 (21.3, n = 3) (111, n = 3) 1B (isômer o2) 69.6 (22.8, n = 2) 44.8 (14.7, n = 2) 220 (149, n = 2) [00080] Os valores Ki são determinados usando a equação de Cheng and Prusoff (supra) Ki = EC50/(1+[ligante]/Kdx) e são reportados abaixo na Tabela 2. Para avaliações n>1, os valores feitos média resumidos são uma média geométrica do número estabelecido de corridas (n=2 ou 3) calculado como Média Log Ki = Média (Ki1 + Ki2 + Ki3); SE = STDEV (Ki1 + Ki2 + Ki3)/SQRT n (n=2 ou 3); Média geométrica Ki (nM)=10A Média Log Ki; SEM=SE x média Geométrica Ki (nM) x LN(10). Estes dados mostram que o composto de Exemplo 1 (racê-mico) e particularmente o composto de Exemplo 1A (isômero 1) são potentes antagonistas de receptor de opioide seletivos parra o receptor capa em relação aos receptores um e delta.
Tabela 2 Ligação In Vitro Alto Na+ /GDP
No de Exemplo Mu Ki (nM) Delta capa 1 (racêmico) 12 (n = 1) 0.225 (n = 1) 170 (n = 1) 1A (isômero 1) 16.4 (8.25, n = 3) 0.597 122 (0.373, n = 3) (38.6, n = 3) 1B (isômero 2) 101 (33.7, n = 2) 13.9 (0.293, n = 2) 165 (18.6, n = 2) [00081] Estes dados mostram que o composto de Exemplo 1 (ra-cêmico) e particularmente o composto de Exemplo 1A (isômero 1) liga seletivamente o receptor de opioide capa em relação aos receptores um e delta.
Ocupação de receptor de opioide (RO) em cérebro de rato [00082] De modo a ligar potência in vitro a eficácia in vivo e para avaliar a ocupação do composto da presente invenção em receptores de opioides, um modelo de rato in vivo para monitoração de RO opioide é empregado. Neste ensaio, micro doses de naltrexona (10 pg/kg) ((5a)-17-(ciclo propil metil)-4,5-epoxi-3,14-di-hidro morfinan-6-ona), naltribeno (10 pg/kg) (17-(ciclopropilmetil)-6,7-didehidro-3,14B-di-hidróxi-4,5a-epóxi-5,7-2’,3’-benzo[b] furano morfinano) e GR103545 4-[(3,4-dicloro fenil) acetil]-3-1-[(1-pirrolidinil) metil]-1-piperazino carboxi-lato) de ([(-)-(R)-metila (1,5 pg/kg) são simultaneamente administrados intravenosamente em uma injeção única e usados como traçadores RO para receptores um, delta e capa, respectivamente. Administração dos três traçadores permite a alguém entender a seletividade relativa dos subtipos de receptor de opioide ocupados e o grau de ocupação de receptor que ocorre em qualquer subtipo específico em eficácia. Em RO, a distribuição do traçador em várias regiões do cérebro é medida por LC/MS/MS (API 4000, MDS Sciex) provendo um processo não-radioativo para detecção de quantidades de traçador no cérebro com alta sensitividade. Ocupação de receptor é então calculada como a diferença em acumulação específica de traçador em animais tratados com um composto da presente invenção versus animais tratados com veículo sozinho. Neste processo o striatum (uma região de alta densidade de receptor de opioide um, delta e capa) é tomado para específica acumulação de traçador enquanto o cerebelo (uma região de cérebro destituída de receptores de opioide) representa acumulação de traçador não - específica. Ocupação de receptor é determinada 90 minutos seguindo uma dose oral simples de um composto da presente invenção ou 5,5 horas seguindo administração para avaliação de dose - resposta. Dados representam a média +/- SEM de ocupação de receptor em 3-6 ratos por grupo de dose com cada rato pesando aproximadamente 230 g.
[00083] Ratos Harlan Sprague Dawley machos são tratados com o composto de Exemplo 1A da presente invenção usando uma formulação oral de ácido lático/água 3% em doses de 0,03, 0,01, 0,3, 1, 3, 10 e 30 mg/kg. Os animais testes exibiram um nível dependente de dose de ocupação de receptor capa no striatum 5,5 horas seguindo administração oral. A ED50 calculada para ocupação de receptor capa para o composto de Exemplo 1A da presente invenção foi 0,45 mg/kg. Consistente com os dados de ligação in vitro, o composto de Exemplo 1A da presente invenção mostrou alta seletividade para o receptor de opi-oide capa in vivo, não produzindo significante ocupação de receptores um ou delta (medidos no striatum) em doses de até 30 mg/kg significando que a ED50 naqueles receptores é maior que 30 mg/kg. Os crescentes níveis de ocupação de receptor capa são dirigidos por aumentos grosseiramente proporcionais em exposição em plasma e cérebro do composto de Exemplo 1A da presente invenção até uma dose de 30 mg/kg. Estes dados suportam que seguindo administração oral o composto de Exemplo 1A liga-se seletivamente a receptores de opioi-de capa no cérebro de rato com alta potência.
[00084] Níveis de exposição do composto de Exemplo 1A no striatum de rato seguindo administração foram determinados nas mesmas amostras usadas para quantificar o nível de ocupação de receptor de opioide. Níveis de Exemplo 1A são detectados por LC/MS/MS (API 4000, MDS Sciex) e quantificados a partir de uma curva padrão de Exemplo 1A preparada em homogeneizado de cérebro de rato.
Tabela 3 Níveis em Cérebro [00085] Exposição de plasma de Exemplo 1A da presente invenção no rato seguindo administração é determinada a partir de plasma isolado de sangue de tronco coletado no momento de coleta de tecido para ocupação de receptor. Níveis do composto de Exemplo 1A são detectados por LC/MS/MS (API 4000, MDS Sciex) e quantificados a partir de uma curva padrão de Exemplo 1A preparada em plasma de rato tratado com veículo.
Tabela 4 Níveis em Plasma Protocolo P-Rato P rato 12 horas bebendo etanol [00086] Os animais testes são ratos preferindo álcool procriado seletivamente (P). Estes ratos voluntariamente consomem mais que 5 g/kg de etanol por dia e satisfazem todos os critérios percebidos para um modelo animal de alcoolismo. Eles obtêm teores de álcool no sangue entre 50-200 mg %; eles responderão operantes para obter etanol; eles consomem etanol para efeitos farmacológicos e não propriedades de sabor, odor ou calóricas; e eles desenvolvem tolerância metabólica e fisiológica e eventualmente dependência com acesso crônico a eta-nol.
Animais [00087] Ratos P fêmeas são obtidos de uma instalação de procria-ção na Indiana University Medical Center em Indianápolis, IN, USA. Ratos são alojados individualmente em uma instalação controlada ambientalmente e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuridão (luzes desligadas em 1500 horas).
Compostos [00088] Todas as drogas são misturadas recentes antes de uso e administradas em um volume de 1 mL/kg. Compostos são solubiliza-dos em água estéril através de adição em gotas de ácido láctico 85%. A menos que de outro modo estabelecido, compostos são administrados p.o antes de início do ciclo escuro usando um desenho sujeito-dentro, contrabalançado (n = 8-11, por experimento).
Procedimento Experimental [00089] Seguindo uma aclimatação de 4 dias para a colonia, ratos recebem acesso na gaiola a uma garrafa de EtOH (10% v/v; Ancare, Bellmore, NY) em adição à garrafa padrão de água. Acesso a água e EtOH 10%, assim como uma ração padrão de laboratório, é livremente disponível. Uma vez ratos atinjam um nível estável de tomada diária, a solução de EtOH é aumentada para 15% v/v. Consumo de EtOH e água é monitorado por aproximadamente 6-9 meses antes de testes de droga. Tomada de alimento e fluido são medidos via transdução de força com um sistema de monitoração de alimentação & bebida controlado com PC (TSE Systems, Bad Homburg, Germany). Consumo de alimento, água, e EtOH 15% (v/v) é continuamente monitorado por 12 horas seguindo administração de droga ou veículo. Para alguns experimentos, monitoração contínua por 24 horas é realizada.
[00090] Em 1 mg/kg e 3 mg/kg administrados oralmente, o composto de Exemplo 1A diminuiu a quantidade de etanol consumida (p<0,05 versus veículo).
Razão progressiva de rato P respondendo para etanol [00091] Este teste avalia a motivação para trabalho para acesso a etanol em ratos P seguindo abstinência de etanol. Este modelo animal simula anseio de etanol.
[00092] Ratos P fêmeas (Indiana University Medical Center, Indi-anápolis, IN, USA) são alojados em pares em uma instalação ambientalmente controlada e mantidos em um ciclo de 12 horas de luz/escuro (luzes ligadas em 0600 horas).
[00093] Compostos são solubilizados em água estéril através de adição em gotas de ácido láctico 85%, misturados recentemente antes de uso, e administrados em um volume de 1 mL/kg. A menos que de outro modo estabelecido, compostos são administrados p.o. 60 minutos antes de sessão experimental. Doses são fixadas usando um desenho sujeito - dentro, contrabalançado (n = 8-11 por experimento). [00094] De modo a reduzir evitação de etanol (EtOH) induzida por novidade, a garrafa de água na gaiola é substituída com uma garrafa contendo EtOH 15% (v/v; Ancare, Bellmore, NY) por dois dias antes de treinamento operante. Por todo o resto do experimento, ratos são permitidos acesso ad libitum a água e ração padrão de laboratório na gaiola.
[00095] Diariamente sessões de 60 minutos são conduzidas em câmaras operantes de rato padrões, alojadas dentro de câmaras de atenuação de som (MED Associates, Inc., St. Albans, VT, USA). As barras de aço inoxidável de 0,5 cm de diâmetro da grade de piso das câmaras operantes são posicionadas aproximadamente 1,5 cm separadas. Duas alavancas operantes retraíveis em cada câmara operante estão localizadas aproximadamente 15 cm acima do piso de grade e separadas 13 cm. Um cocho em recesso está localizado no espaço entre as alavancas, através do qual um copo imersor (0,1 mL de capacidade) é elevado para liberar etanol eventual - resposta (EtOH 15%, v/v). Com uma resposta reforçada, uma luz de estímulo é iluminada durante o acesso a copo de imersão de 4 segundos. Operação das respostas de estímulos e comportamentais é controlada e anotada por computador pessoal para análise fora de linha. No final de cada sessão, todos os estímulos são desligados e alavancas são retraídas. [00096] Ratos são treinados a pressionarem a alavanca para reforço de EtOH. Inicialmente, respostas sobre qualquer alavanca são consideradas respostas corretas e são recompensadas com reforço. Acesso ao reforço é assinalado por iluminação de uma luz de estímulo acima da alavanca sobre a qual a resposta é feita. Uma vez ratos aprendam a pressionar a alavanca para obter recompensa de EtOH, a contingência de resposta é alterada de modo que respostas feitas sobre uma alavanca (alavanca ativa) são reforçadas, usando um esquema de razão-fixada (FR)-1 de reforço, enquanto resposta sobre a outra alavanca (inativa) não são reforçadas. Sobre um período de 3-4 semanas, a contingência de resposta é aumentada para FR-3, de modo que 3 prensagens de alavanca são requeridas para cada reforço. Uma vez um nível estável de resposta seja alcançado, a contingência de resposta é alterada para um esquema de razão progressiva de reforço. Para este procedimento, o requisito de resposta é lentamente aumentado por toda a sessão experimental de modo que ratos trabalham progressivamente mais duro para receber a recompensa de EtOH. Es- pecificamente, o requisito de resposta é aumentado como se segue: todos os ratos começam em um esquema FR-1 de reforço; após três reforços, o esquema é aumentado para FR-2; após três reforços naquele nível, o esquema é aumentado para FR-4; após três reforços em FR-4, o esquema é aumentado para FR-6; e assim por diante. Cada sessão é esquematizada para durar um total de 60 minutos. A quantidade de EtOH que é consumida (em mL, e g/kg) é anotada, assim como o número de respostas sobre as alavancas ativas e inativas, e o ponto de ruptura, que é definido como o valor FR mais alto atingido durante a sessão.
[00097] O composto de Exemplo 1A é administrado p.o. 60 minutos antes de testes em 1, 3, e 10 mg/kg. O número de respostas de alavanca ativa é reduzido seguindo administração de 10 mg/kg (p<0,05 versus veículo). A quantidade de etanol consumida e o ponto de ruptura também são reduzidos na dose de 10 mg/kg (p<0,05 versus veículo). Os dados evidenciam uma redução em motivação para trabalhar para acesso a etanol a despeito de suas extensivas histórias ope-rantes por etanol.
Hipertermia induzida por tensão (em rato) [00098] Hipertermia é um fenômeno genérico que foi confiavel-mente demonstrado em muitas espécies em resposta a tensão, e é um componente da bem caracterizada resposta briga-ou-fuga. Este teste avalia um composto teste como uma medida de seus efeitos anxiolíti-cos. O processo convencional e minimamente invasivo para análise de hipertermia induzida por tensão é através de medição de temperatura de corpo, e aumentos induzidos por tensão em temperatura de corpo, via termômetro retal. Este procedimento vincula dosagem de animais antes de medição de leitura de temperatura de corpo de linha base (temperatura de linha base, T1). O manuseio pelo experimentador e inserção da sonda retal produz um moderado aumento em temperatu- ra de corpo que faz pico dentro de 10-15 minutos. Uma segunda medição de temperatura de corpo (T2) é anotada 10 minutos após a primeira medição. A mudança em temperatura de corpo (T2 menos T1) é definida como a resposta hipertérmica induzida por tensão.
[00099] Ratos F-344 Fischer machos (Harlan, Indianápolis, IN, USA) pesando entre 275-350 g são testados. Todos os animais são alojados individualmente com alimento e água automatizada disponível ad libitum, e mantidos em um ciclo de 12 h de luz/escuridão (luzes ligadas em 06:00). No dia anterior a cada experimento, alimento é removido das gaiolas de alojamento de ratos designados para teste, de modo que os animais são jejuados por aproximadamente 12-18 horas antes de experimento. Ratos são transportados da sala colônia em grupos de n = 10, para uma sala de procedimento para dosagem. Ratos são dosados pó em um volume de dose de 1 mL/kg com compostos testes na faixa de 1, 3, e 10 mg/kg dissolvidos em água estéril com a adição em gotas de ácido lático 85%. Uma solução do antagonista subtipo 5 glutamato metabotrópico (mGlu5) 3-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) tinil] piridina (MTEP) (10 mg/kg) dissolvida em água é usada como um controle positivo. Imediatamente seguindo dosagem, ratos são retornados para suas gaiolas, e o experimentador desliga as luzes e deixa a sala. A sala de dosagem (Sala A) é escurecida pelo restante do período de pré-tratamento de 60 minutos.
[000100] Após o período de pré-tratamento, ratos são tomados individualmente para uma sala adjacente brilhantemente iluminada (Sala B) onde temperaturas de corpo de linha base são determinadas por inserção da sonda retal lubrificada com óleo mineral. Temperatura de corpo é avaliada usando um Physitemp BAT-12 Microprobe Thermometer com uma sonda retal de rato Physitemp RET-2 (Physitemp Instruments Inc., 154 Huron Ave. Clifton, NJ 07013). A sonda é inserida aproximadamente 2 cm no reto. A temperatura de núcleo de corpo é medida (esta é a temperatura de corpo de linha base, T1, em graus C). O rato é então colocado de volta na gaiola, e permanece na Sala B. Dez minutos depois uma segunda medição de temperatura de corpo é anotada (T2). A diferença entre as primeira e segunda medições de temperatura de corpo (T2-T1) é usada como um índice de hipertermia induzida por tensão.
[000101] Um segundo estudo avaliando uma combinação do composto de Exemplo 1A dosado junto com uma dose sublimite de clordi-azepóxido (CDP) é realizado.
[000102] Para o estudo de combinação de drogas, Exemplo 1A (1, 3, e 10 mg/kg, po, 60 minutos de pré-tratamento) é dosado junto com clordiazepóxido 1 mg/kg, po, veículo água), e 1 mg/kg de clordiazepó-xido sozinho é usado como o controle positivo.
[000103] Estudo 1. O composto de Exemplo 1A é administrado p.o. 60 minutos antes de medição de temperatura de corpo de centro de linha base em 1, 3, e 10 mg/kg. O composto produz uma redução dependente de dose, mas não significante, em hipertermia induzida por tensão (T2-T1). Importantemente, temperatura de corpo de centro de linha base não é afetada. O composto controle positivo reduz signi-ficantemente hipertermia induzida por tensão (p< 0,05), sem afetar temperaturas de corpo de linha base.
[000104] Estudo 2. O composto de Exemplo 1A é administrado p.o. em 1, 3, e 10 mg/kg, junto com 1 mg/kg de clordiazepóxido, 60 minutos antes de medição de temperatura de corpo de centro de linha base.Grupos separados recebem tanto 10 mg/kg de Exemplo 1A sozinho ou 1 mg/kg de clordiazepóxido sozinho (p.o., 60 minutos antes de temperatura de corpo de linha base). O composto de Exemplo 1A aumenta a eficácia de uma dose sublimite de clordiazepóxido para produzir uma significante redução em hipertermia induzida por tensão (p<0,05). Importantemente, temperatura de corpo de centro de linha base não é afetada.
[000105] Estudo 1. Composto de Exemplo 1A sozinho: Veículo = 0,98 +/- 0,10; 1 mg/kg Exemplo 1A = 0,84+/-0,07, 3 mg/kg Exemplo 1A = 0,80+/-0,10; 10 mg/kg Exemplo 1A = 0,75+/-0,11; controle MTEP = 0,42+/-0,09.
[000106] Estudo 2. Composto de Exemplo 1A e clordiazepóxido: Veículo = 0,86+/-0,06; 1 mg/kg CDP sozinho = 0,75 +/- 0,06; 10 mg/kg Exemplo 1A soinho = 0,74+/-0,04; 1 mg/kg Exemplo 1A e CDP = 0,68+/-0,06; 3 mg/kg Exemplo 1A e CDP = 0,70 +/-0,07; 10 mg/kg Exemplo 1A e CDP = 0,57 +/- 0,07.
[000107] Os dados dos Estudos 1 e 2 evidenciam que o composto de Exemplo 1A, sozinho, tem um efeito anxiolítico modesto. Entretanto, em combinação com uma benzodiazepina, um efeito anxiolítico mais robusto é visto com o composto de Exemplo 1A em menores doses. Estes dados sugerem o uso do composto de Exemplo 1A sozinho, ou como um tratamento adjunto com um agente anxiolítico benzodia-zepina para distúrbios de ansiedade.
Teste de natação forçada de camundongos [000108] Este teste avalia o efeito de composto teste sobre mobilidade de camundongos como uma medida de efeito antidepressivo. Quanto menos imobilidade comparado ao veículo, mais pronunciado o efeito semelhante a antidepressivo.
[000109] Camundongos NIH-Swiss, machos (25-30 g) (Harlan Sprague-Dawley, Indianápolis, IN, USA) são alojados em um viveiro por pelo menos uma semana antes de uso com água e ração de roedor livremente disponíveis durante este período de aclimatação. Animais foram removidos do viveiro para a área de testes em suas gaiolas e deixados adaptarem-se ao seu novo ambiente por pelo menos uma hora antes de testes.
[000110] Camundongos foram colocados em cilindros plásticos cla- ros (diâmetro: 10 cm; altura: 25 cm) enchidos com 6 cm de água (22-25oC) por seis minutos. A duração de imobilidade durante os últimos quatro minutos do período de teste de seis minutos é feita escore. Um camundongo é anotado como imóvel quando flutuando sem movimento ou fazendo somente aqueles movimentos necessários parra manter sua cabeça acima d'água.
[000111] O composto teste é administrado p.o. 1 hora antes de testes em 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg e 10,0 mg/kg, n de 8 por grupo em um veículo de 5 mL de água estéril e 30 mL de ácido láctico diluído (10x). Imipramina é avaliada como um controle positivo, 15 mg/kg: p, 30 minutos antes de testes n de 4. Em 10,0 mg/kg, o composto de Exemplo 1A demonstra atividade semelhante a antidepressivo (p<0,05 versus veículo, teste de Dunnett).
[000112] Um segundo estudo é realizado avaliando doses de 1 e 3 mg/kg do composto de Exemplo 1A sozinho e em combinação com 5 mg/kg de imipramina. Imipramina sozinha é avaliada em doses de 5 e 15 mg/kg e um controle veículo é incluído no estudo. Para os estudos em combinação, o composto de exemplo 1A é administrado p.o. 30 minutos antes de administração de imipramina i.p. e o teste iniciado 30 minutos seguindo administração de imipramina. Um n de 8 por grupo é avaliado para todos os grupos. Para as avaliações do composto de Exemplo 1A sozinho, teste é iniciado 60 minutos seguindo administração e teste de animais tratados somente com imipramina é iniciado 30 minutos seguindo administração. Uma dose de 3 mg/kg do composto de exemplo 1A e 5 mg/kg de imipramina foi substancialmente tão eficaz como uma dose de 15 mg/kg de imipramina sozinha e estatisticamente significante sobre cada um de controle veículo, imipramina 5 mg/kg sozinha e 3 mg/kg de Exemplo 1A sozinho. A dose de 1 mg/kg do composto de Exemplo 1A e 5 mg/kg de imipramina também evidenciou efeitos antidepressivos estatisticamente significantes sobre cada um de controle veículo, imipramina 5 mg/kg sozinha e 1 mg/kg de Exemplo 1A sozinho. Como no estudo inicial, imipramina 15 mg/kg demonstrou efeito antidepressivo estatisticamente significante sobre controle veículo (p<0,05, teste de Dunnett para todas as avaliações estatísticas).
Tabela 5 Efeito de Exemplo 1A e Imipramina sobre imobilidade em teste de na-dação forçada de camundongo Tratamento Média (s) SE n Veículo 183.90 11.23 8 Exemplo 1A - 1 mg/kg 151.53 10.59 8 Exemplo 1A - 3mg/kg 172.02 13.05 8 Imipramina 5 mg/kg 161.94 13.54 8 Exemplo 1A - 1 mg/kg e imipramina 5 mg/kg 90.93 12.35 8 Exemplo 1A - 3 mg/kg e imipramina 5 mg/kg 67.98 8.47 8 Imipramina 15 mg/kg 61.70 11.20 8 [000113] Os dados do Segundo estudo evidenciam um efeito de potencialização de atividade semelhante a antidepressivo quando doses em combinação de Exemplo 1A e imipramina são administradas em doses não evidenciando atividade estatisticamente significante quando cada composto é administrado sozinho.
Inibição de pré-pulso [000114] Inibição de pré-pulso (PPI) do reflexo de surpresa acústica é usado para avaliar déficits de processamento de informação sensorial observados em um número de condições neurológicas e psiquiátricas. Pacientes esquizofrênicos exibem reduzida fechamento sensorial - motor, que é refletido em uma reduzida inibição de pré-pulso (PPI) do reflexo de surpresa. Esta reduzida inibição pode ser melhorada (revertida) por agentes antipsicóticos farmacêuticos. Certos compostos farmacêuticos que induzem estados semelhantes a psicóticos (por exemplo, agonistas de dopamina, antagonistas de NMDA) também interrompem (suprimem) PPI e agentes farmacêuticos antipsicóticos podem reverter estes déficits. PPI representa um mecanismo para o fechamento ou filtração de estímulos irrelevantes ou de distração e é operacionalmente definido como a redução em resposta de surpresa produzida por um estímulo de baixa intensidade apresentado antes de um estímulo de indução de surpresa, de alta intensidade.
Processos [000115] Experimento 1: Reversão de (+)-(5α, 7α, 8p)-N-metil-N- [7-(1-pirrolidinil)-1-oxa spiro[4,5] dec-8-il] benzeno acetamida (U69593, um agonista de receptor de opioide K seletivo) induziu interrupçãop de PPI: [000116] Ratos Sprague Dawley, 40 machos, (Harlan, Indianápolis, IN), pesando aproximadamente 250 gramas e mantidos com alimento e água ad libitum na gaiola, são divididos em cinco grupos de oito e dosados (per os) com veículo, 0,1, 0,3 ou 1,0 mg/kg de composto de Exemplo 1A uma hora antes de teste. Cada rato é dosado com 3 mg/kg de U-69593 (via injeção subcutânea) ou veículo quinze minutos antes de teste.
Procedimento de inibição de pré-pulso: Seguindo um período de aclimatação de 5 minutos, o primeiro experimento de uma sessão de 40-experimentos é iniciado. Os primeiros cinco experimentos consistem em explosões surpresas de 115 dB, os restantes 35 experimentos foram uma combinação pseudo - randômica de pré-pulso e experimentos surpresas. Experimentos de pré-pulso consistiram em uma explosão de som de 115 dB precedida por um pré-pulso de som de 65 dB. Experimentos surpresas consistiram em explosões de som de 115 dB. Em adição, existem cinco experimentos controles onde resposta de linha base para o ruído de fundo de 60 dB é avaliado.
[000117] O intervalo interexperimento (ITI) variou de 15 a 45 segundos e consistiu em ruído de fundo de 60 dB. Amplitude de surpresa para cada experimento é medida via acelerômetro (Hamilton Kinder, modelo SM100RP) onde força média em Newtons é anotada sobre um período de 120 milissegundos iniciado com apresentação do estímulo surpresa de 115 dB, de 40 milissegundos, para cada experimento. [000118] Inibição para reatividade de surpresa é medida como cada porcentagem de mudança de rato a partir de reatividade de surpresa de pré-pulso média para reatividade de surpresa de linha base média. [(Surpresa de linha base média - Surpresa de Pré-pulso Mé-dia)/Surpresa de linha base média] x 100.
[000119] Exemplo 1A é preparado como uma solução em um veículo de água estéril com ácido lático 85% adicionado em gotas até solúvel e administrado em 0,1,0,3 e 1,0 mg/kg p.o. em uma dose - volume de 1 mL/kg.
[000120] U-69593 é preparado como uma solução em um veículo de água estéril e administrado em 3,0 mg/kg subcutaneamente em uma dose - volume de 1 mL/kg.
[000121] Dados são analisados usando um One-Way ANOVA (Tre-atment), com teste de comparação múltipla de Dunnett para avaliar significância post hoc. Análises estatísticas foram realizadas em Gra-phPad Prism v.403.
Experimento 2: Reversão de interrupção de PPI induzida por morfina: [000122] Ratos Sprague Dawley, 56 machos, (Harlan, Indianápolis, IN), pesando aproximadamente 250 gramas e mantidos com alimento e água ad libitum na gaiola, são divididos em quatro grupos de 14 e dosados (per os) com 10 mg/kg ou 30 mg/kg de Exemplo 1A ou veículo uma hora antes de teste e então dosados com 20 mg/kg de morfina (via injeção subcutânea) ou veículo quinze minutos antes de testes.
[000123] O procedimento de inibição de pré-pulso e preparação de Exemplo 1A são como descritos acima.
[000124] Morfina é preparada como uma solução em um veículo de água estéril e administrada em 20 mg/kg subcutaneamente em uma dose - volume de 1 mL/kg.
[000125] Dados são analisados usando um One-Way ANOVA (Tre-atment), com teste de comparação múltipla de Dunnett para avaliar significância post hoc. Análises estatísticas são realizadas em Gra-phPad Prism v.4.03.
Tabela 6 Resultados de PPI de Experimento 1; Exemp o 1A vs. U-69593____________ Tabela 7 Resultados de PPI de Experimento 2; Exemplo 1A vs. morfina____________ [000126] Os dados nas Tabelas 6 e 7 evidenciam que o composto de Exemplo 1A pode reverter os déficits de fechamento motor sensorial induzidos pelo agonista Capa (U-69593; Tabela 6) e agonista Um (morfina; Tabela 7)(em ratos. Estes dados suportam o uso do composto de Exemplo 1A no tratamento de esquizofrenia em pacientes.
REIVINDICAÇÕES
Claims (9)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metil] fenóxi] benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbio de uso de etanol.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de: a) um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e distúrbio de tensão pós-traumática; ou b) uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar; ou c) um distúrbio de ansiedade selecionado de a) e uma doença depressiva selecionada de b); ou d) distúrbio de uso de etanol e um distúrbio de ansiedade se- lecionado de a); ou e) distúrbio de uso de etanol e uma doença depressiva selecionada de b); ou f) distúrbio de uso de etanol e um distúrbio de ansiedade selecionado de a) e uma doença depressiva selecionada de b); ou g) esquizofrenia; ou h) distúrbio de uso de etanol e esquizofrenia.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metal fenóxi] benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um inibidor de retomada de norepinefrina tricíclica amina terciária selecionado de amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina e (+)-trimipramina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um veículo, diluente e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8. Uso de um composto (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metal fenóxi] benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um inibidor de retomada de norepinefria tricícli-ca amina terciária selecionado de amitriptilina, clomipramina, doxepi-na, imipramina e (+)-trimipramina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de a) distúrbio de uso de etanol; e b) uma doença depressiva selecionada de depressão principal, distimia e distúrbio bipolar; ou c) distúrbio de uso de etanol e uma doença depressiva selecionada de b).
9. Uso de um composto (S)-3-flúor-4-[4-[2-(3,5-dimetil fenil) pirrolidin-1-il metal fenóxi] benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente ansiolítico, que é uma benzodiaze-pina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de: a) um distúrbio de ansiedade selecionado de distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo - compulsivo, fobia social, distúrbio de ansiedade generalizada, fobia específica, e um distúrbio de tensão pós-traumática; ou b) distúrbio de uso de etanol e um distúrbio de ansiedade selecionado de a).
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP08380012 | 2008-01-22 | ||
| EP08380012.8 | 2008-01-22 | ||
| US3912108P | 2008-03-25 | 2008-03-25 | |
| US61/039,121 | 2008-03-25 | ||
| PCT/US2009/030811 WO2009094260A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-01-13 | Kappa selective opioid receptor antagonist |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0907382A2 BRPI0907382A2 (pt) | 2015-07-21 |
| BRPI0907382B1 true BRPI0907382B1 (pt) | 2020-03-10 |
| BRPI0907382B8 BRPI0907382B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=40876972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0907382A BRPI0907382B8 (pt) | 2008-01-22 | 2009-01-13 | antagonista de receptor de opioide seletivo capa, seu uso e composição farmacêutica que o compreende |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7709522B2 (pt) |
| EP (1) | EP2252581B1 (pt) |
| JP (1) | JP5345637B2 (pt) |
| KR (1) | KR101172170B1 (pt) |
| CN (1) | CN101925576B (pt) |
| AR (1) | AR070158A1 (pt) |
| AU (1) | AU2009206653B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0907382B8 (pt) |
| CA (1) | CA2713025C (pt) |
| CO (1) | CO6290644A2 (pt) |
| CY (1) | CY1113071T1 (pt) |
| DK (1) | DK2252581T3 (pt) |
| DO (1) | DOP2010000222A (pt) |
| EA (1) | EA017484B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP10010365A (pt) |
| ES (1) | ES2388708T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20120558T1 (pt) |
| IL (1) | IL206038A (pt) |
| JO (1) | JO2797B1 (pt) |
| MA (1) | MA32751B1 (pt) |
| MX (1) | MX2010007849A (pt) |
| MY (1) | MY163014A (pt) |
| NZ (1) | NZ586225A (pt) |
| PE (1) | PE20091317A1 (pt) |
| PL (1) | PL2252581T3 (pt) |
| PT (1) | PT2252581E (pt) |
| SI (1) | SI2252581T1 (pt) |
| TN (1) | TN2010000306A1 (pt) |
| TW (1) | TWI422369B (pt) |
| UA (1) | UA100715C2 (pt) |
| WO (1) | WO2009094260A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201003908B (pt) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20091439A1 (es) * | 2008-01-22 | 2009-10-19 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos triciclicos como antagonistas de crf |
| WO2009094260A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Eli Lilly And Company | Kappa selective opioid receptor antagonist |
| EP2757881A4 (en) | 2011-09-15 | 2014-11-12 | Univ Kansas | KAPPA OPIATE RECEPTOR EFFECTORS AND USES THEREOF |
| WO2013042054A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Carmel - Haifa University Economic Corporation Ltd. | Buprenorphine for the treatment of acute suicidality |
| EP2773352B1 (en) | 2011-12-09 | 2017-06-28 | Research Triangle Institute | 1-substituted 4-arylpiperazine as kappa opioid receptor antagonists |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| US9283196B1 (en) | 2013-01-30 | 2016-03-15 | MediSynergics, LLC | Cycloalkyl-diamines for CNS disorders |
| CA2911231C (en) * | 2013-05-24 | 2021-12-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
| US10316021B2 (en) * | 2016-11-28 | 2019-06-11 | Pfizer Inc. | Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands |
| ES2926533T3 (es) | 2017-03-17 | 2022-10-26 | Scripps Research Inst | Antagonistas del receptor opioideo kappa y productos y métodos relacionados con los mismos |
| JP6480616B1 (ja) | 2018-02-08 | 2019-03-13 | 有限会社 ディオン光学技研 | 照準スコープ |
| US11266627B1 (en) | 2021-05-04 | 2022-03-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of depression |
| CN114195693A (zh) * | 2020-09-17 | 2022-03-18 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种酰胺化合物的晶型及其制备方法 |
| CN114591211B (zh) * | 2020-12-04 | 2025-10-21 | 广东东阳光药业股份有限公司 | 一种酰胺化合物的共晶及其制备方法 |
| US12161622B2 (en) | 2021-05-04 | 2024-12-10 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of depression |
| AU2022268720A1 (en) | 2021-05-04 | 2023-12-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of depression |
| JP2025503646A (ja) * | 2022-01-10 | 2025-02-04 | ヤンセン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | うつ病の治療のための組成物及び方法 |
| EP4463143A1 (en) * | 2022-01-10 | 2024-11-20 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of depression |
| EP4489730B1 (en) | 2022-03-07 | 2026-01-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising aticaprant |
| WO2023170547A1 (en) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Pure forms of crystalline aticaprant |
| CN119156211A (zh) | 2022-03-07 | 2024-12-17 | 杨森制药公司 | 用于治疗重性抑郁障碍的多晶型形式的阿替卡普兰 |
| JP7176142B1 (ja) | 2022-03-09 | 2022-11-21 | 直迪 清瀬 | 各アルコール飲用者において飲用し得るアルコール飲料の種類に対応する飲用量の上限値に関する情報を提供するシステム |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5457208A (en) * | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
| WO2000069858A1 (en) * | 1999-05-12 | 2000-11-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazodiazepine derivative |
| JP2004510789A (ja) * | 2000-10-05 | 2004-04-08 | モーラー，ハンス | 選択的抗不安治療薬 |
| JP2004518654A (ja) * | 2000-12-21 | 2004-06-24 | ザ マクレーン ホスピタル コーポレーション | 鬱病の治療法 |
| US6974824B2 (en) | 2001-01-08 | 2005-12-13 | Research Triangle Institute | Kappa opioid receptor ligands |
| DE60319812T2 (de) * | 2002-03-28 | 2009-04-23 | Wisys Technology Foundation, Inc., Madison | Angstlösende wirkstoffe mit verminderten beruhigenden und ataktischen nebenwirkungen |
| KR101025633B1 (ko) * | 2002-09-19 | 2011-03-30 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르 |
| CN1756746A (zh) * | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 伊莱利利公司 | 作为阿片样物质受体拮抗剂的6－取代的烟酰胺衍生物 |
| US7396943B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-07-08 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
| BRPI0417156A (pt) * | 2003-12-12 | 2007-03-06 | Lilly Co Eli | composto, composição farmacêutica, e, métodos para bloquear receptor mu, capa, delta ou combinação (heterodìmero) dos mesmos em mamìferos, para tratar e/ou prevenir doenças relacionadas com obesidade e obesidade, para suprimir apetite em um paciente, para efetuar perda de peso em um paciente obeso |
| CN1894240A (zh) * | 2003-12-22 | 2007-01-10 | 伊莱利利公司 | 阿片受体拮抗剂 |
| AU2005222640A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | The Mclean Hospital Corporation | Salvinorin derivatives and uses thereof |
| EP1727788B1 (en) * | 2004-03-12 | 2010-07-28 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
| EP1730140B1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-06-25 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
| JP2007529523A (ja) * | 2004-03-15 | 2007-10-25 | イーライ リリー アンド カンパニー | 肥満症を治療するためのオピオイド受容体拮抗物質としての４−（５−アミノメチル）−インドール−１−イルメチル）−ベンズアミド誘導体および関連化合物 |
| CA2557794A1 (en) * | 2004-03-15 | 2005-10-06 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
| US8551986B2 (en) * | 2005-12-08 | 2013-10-08 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment of sequelae of psychiatric disorders |
| DK2001456T3 (da) | 2006-04-04 | 2010-04-12 | Emodys Gmbh | Anvendelse af kappa-opiodreceptorantagonistholde sammensætninger til behandling af dissociative forstyrrelser |
| WO2008021849A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors |
| US20100222345A1 (en) | 2006-08-09 | 2010-09-02 | Caroline Jean Diaz | Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors |
| CN101511808A (zh) | 2006-09-08 | 2009-08-19 | 辉瑞产品公司 | 二芳基醚衍生物及其用途 |
| WO2009094260A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Eli Lilly And Company | Kappa selective opioid receptor antagonist |
-
2009
- 2009-01-13 WO PCT/US2009/030811 patent/WO2009094260A1/en not_active Ceased
- 2009-01-13 JO JO200915A patent/JO2797B1/en active
- 2009-01-13 UA UAA201008931A patent/UA100715C2/ru unknown
- 2009-01-13 CN CN2009801026504A patent/CN101925576B/zh active Active
- 2009-01-13 MX MX2010007849A patent/MX2010007849A/es active IP Right Grant
- 2009-01-13 ES ES09703808T patent/ES2388708T3/es active Active
- 2009-01-13 SI SI200930326T patent/SI2252581T1/sl unknown
- 2009-01-13 AR ARP090100098A patent/AR070158A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-01-13 HR HRP20120558AT patent/HRP20120558T1/hr unknown
- 2009-01-13 PT PT09703808T patent/PT2252581E/pt unknown
- 2009-01-13 NZ NZ586225A patent/NZ586225A/en unknown
- 2009-01-13 DK DK09703808.7T patent/DK2252581T3/da active
- 2009-01-13 US US12/352,869 patent/US7709522B2/en active Active
- 2009-01-13 PE PE2009000036A patent/PE20091317A1/es active IP Right Grant
- 2009-01-13 KR KR1020107016401A patent/KR101172170B1/ko active Active
- 2009-01-13 EA EA201070877A patent/EA017484B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-01-13 BR BRPI0907382A patent/BRPI0907382B8/pt active IP Right Grant
- 2009-01-13 JP JP2010543182A patent/JP5345637B2/ja active Active
- 2009-01-13 MY MYPI2010003437A patent/MY163014A/en unknown
- 2009-01-13 CA CA2713025A patent/CA2713025C/en active Active
- 2009-01-13 PL PL09703808T patent/PL2252581T3/pl unknown
- 2009-01-13 EP EP09703808A patent/EP2252581B1/en active Active
- 2009-01-13 AU AU2009206653A patent/AU2009206653B2/en active Active
- 2009-01-13 TW TW098101083A patent/TWI422369B/zh active
-
2010
- 2010-04-09 US US12/757,451 patent/US8173695B2/en active Active
- 2010-05-27 IL IL206038A patent/IL206038A/en active IP Right Grant
- 2010-06-01 ZA ZA2010/03908A patent/ZA201003908B/en unknown
- 2010-06-30 TN TN2010000306A patent/TN2010000306A1/fr unknown
- 2010-07-19 MA MA33041A patent/MA32751B1/fr unknown
- 2010-07-20 DO DO2010000222A patent/DOP2010000222A/es unknown
- 2010-07-22 EC EC2010010365A patent/ECSP10010365A/es unknown
- 2010-08-12 CO CO10099271A patent/CO6290644A2/es active IP Right Grant
-
2012
- 2012-08-24 CY CY20121100765T patent/CY1113071T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0907382B1 (pt) | Antagonista de receptor de opioide seletivo capa, seu uso e composição farmacêutica que o compreende | |
| US20240335418A1 (en) | Safer psychoactive compositions | |
| AU2008283989A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine receptor ligands. | |
| EA039412B1 (ru) | 5-ht2c рецепторные агонисты и композиции и способы применения | |
| KR20220123738A (ko) | D-아미노산 옥시다제 억제제로서 공지된 화합물의 용도 | |
| CN110446495B (zh) | 含有7元氮杂杂环的δ阿片受体调节化合物及其使用和制备方法 | |
| JP2011512414A (ja) | 疼痛を処置するための、ベロキセピン、その鏡像異性体および類似体 | |
| JP2011512414A5 (pt) | ||
| HK1146822B (en) | Kappa selective opioid receptor antagonist | |
| HRP20050034A2 (en) | N,n-disubstituted diazocycloalkanes useful for the disfunction | |
| KR20020090152A (ko) | 우울증 또는 불안증을 위한 배합 치료 | |
| WO2024182774A1 (en) | Deuterated and fluorinated empathogens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/03/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/01/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |