BRPI0907898B1 - Antagonistas do receptor da melanocortina-5 3-substituído-1, 4-diazepan-2-ona - Google Patents

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Abstract

antagonistas do receptor da melanocortina-5 3-substituído- 1,4-diazepan-2-ona. a presente invenção fornece compostos de fórmula (i) que são úteis para modular a atividade biológica do receptor da melanocortina-5 (mcsr). compostos desta invenção podem ser usados para tratar doenças e/ou condições nas quais a regulação negativa de mc5r é benéfica. tais doenças incluem, mas não estão limitadas a seborréia, dermatite seborréica, câncer, e doenças inflamatórias. fórmula (i).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo dos 5 antagonistas do receptor da melanocortina-5. Em particular, a presente invenção refere-se a uma família de 1,4-diazepan-2-onas e seus derivados que são antagonistas do receptor da melanocorrina-5. A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo 10 estes compostos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O receptor da melanocortina-5 (MC5R) é um receptor ligado a proteína-G (GPCR), que pertence à família dos receptores da melanocortina. Existem até à data cinco 15 receptores da melanocortina que foram isolados e clonados: MC1R, MC2R, MC3R, MC4R e MC5R. Os receptores da melanocortina participam em várias funções fisiológicas, fornecendo uma variedade de oportunidades de intervenção terapêutica em processos fisiológicos através de alteração (ou seja, um aumento ou diminuição estatisticamente significativo) ou modulação (por exemplo, regulação positiva ou regulação negativa) da atividade de sinalização do receptor da melanocortina.
Revisões dos receptores de melanocortina e do seu 25 potencial como alvos de terapia têm sido publicadas (Wikberg 2001; Bohm 2006). Os membros da família de receptores da melanocortina são regulados por antagonistas peptídicos naturais tais como ACTH e os hormônios estimuladores de melanócitos (o-, β~, y-MSH) 30 derivados de pró-opiomelanocortina (POMC) e por antagonistas peptídicos, tais como a proteína de sinalização Agouti (ASP) e péptidos relacionados com Agouti (AGRP). O MC1R ê amplamente expresso e está associado com pigmentação em melanócitos e com respostas 35 inflamatórias em muitas células envolvidas no sistema imune. 0 MC2R difere dos outros receptores de melanocortina porque se liga apenas a ligantes ACTH, mas não a ligantes MSH. É amplamente expresso na glândula adrenal e controla a síntese de corticosteróides. O MC3R é encontrado no cérebro, mas também em outros locais no corpo, e pensa-se que desempenha um papel na regulação da 5 homeostase energética, e possivelmente na disfunção sexual. O MC4R é encontrado quase exclusivamente no cérebro, embora existam alguns registros da sua presença em outros locais. Tem sido muito associado com o controlo da ingestão de alimentos, e está também implicado no 10 desejo sexual. O MC5R é amplamente expresso nos tecidos periféricos, em particular nas glândulas exócrinas, sendo que também há expressão de algum receptor no cérebro. Devido ao largo espectro de atividade associada com os receptores da melanocortina, é desejável que, quando se 15 pretende atingir um desses receptores, fazê-lo seletivamente, de forma a evitar efeitos secundários associados com antagonismo ou agonismo de outros receptores dessa família.
O MC5R foi clonado e expresso a partir de várias 20 espécies, incluindo humanos em 1993 (apesar de ser denominado MC2 nesse artigo) (Chhajlani 1993), ratazana em 1994 (Griffon 1994), ratinhos em 1994 (Gantz 1994; Labbé 1994) e em 1995 (Fathi 1995), cão (Houseknecht 2003), macaco Rhesus (Huang 2000), ovelha (Barrett 1994), 25 peixe-zebra (Ringholm 2002), peixinho-dourado (Cerdá- Reverter 2003), galhudo-malhado (Klovins 2004), truta arco-íris (Haitina 2004) e galinha (Ling 2004), com o gene MC5R também identificado no porco (Kim 2000). Patentes abrangendo a seqüencia do gene MC5R em humanos 30 (Wikberg 2002), ratinhos (Yamada 1997), macaco Rhesus (Fong 2003) e cães (Houseknecht 2003) foram já publicadas.
O MC5R foi implicado na regulação da secreção de sebo em variados estudos, tal como sumarizado em 2006 35 (Zhang 2006) . Ratinhos que não possuem MC5R têm produção de sebo reduzida, tal como eviaenciado por uma incapacidade acentuada para libertar água do seu pêlo, e uma quantidade reduzida de sebo isolado dos seus pêlos. Significativamente, esses ratinhos eram, por outro lado, geralmente saudáveis, sem abnormal idades evidentes (aparência, comportamento, crescimento, massa muscular, 5 massa adiposa, reprodução, corticosterona basal e induzida por estresse e níveis de glucose e insulina) (Chen 1997). Outros estudos identificaram reduções em feromônios, causando alterações em comportamentos agressivos entre ratinhos (Caldwell 2002; Morgan 2004a;
Morgan 2004b; Morgan 2006). Em ratinhos nos quais os ligantes nativos de MC5R peptídicos derivados de POMC foram silenciados apresentam um fenótipo semelhante (Yaswen 1999). Ratazanas injetadas com ot-MSH tinham taxas de produção de sebo aumentadas, cerca de 30-37%, enquanto 15 que a remoção do lobo neuro-intermediário (a fonte de MSH) provocou uma diminuição, de 35% na secreção de sebo, a qual foi reposta após administração de cx-MSH (Thody 1973) . Um efeito sinergistico entre ct-MSH e testosterona foi observado em ratazanas, com a testosterona levando a 20 um aumento dos volumes da glândula sebácea e celulares (presumivelmente através de proliferação aumentada), a- MSH levando a um aumento da lipogênese dérmica e a combinação levando a um aumento da secreção de sebo (Thody 1975a; Thody 1975b).
Demonstrou-se que, a um nível celular, os sebócitos humanos expressam MC5R, através da detecção de transcritos de MC5R em glândulas sebáceas microdissectadas (Thiboutot 2000), detecção de MC5R em glândulas sebáceas faciais humanas por imunohistoquímica 30 (Hatta 2001), detecção de mARN de proteína MC5R e MC5R em glândulas sebáceas humanas, sebócitos humanos cultivados e células prepuciais de ratazana (Thiboutot 2000) e detecção de MC5R como partículas pontuadas nas glândulas sebáceas através da utilização de anticorpos policlonais, 35 verificada em sebócitos diferenciados, mas ausente de sebócitos não diferenciados (Zhang 2006) . 0 mARN de MC5R também foi detectado nas glândulas sebáceas da pele de ratinhos tipo selvagem, mas não em secções de pele dos ratinhos com MC5R inativado (Chen 1997). 0 tratamento de sebócitos humanos com a toxina da cólera (ChT), extrato de pituitária bovina (BPE) , a-MSH ou NDP-MSH, aumenta a 5 formação de gotículas lipídicas, síntese de esqualeno e a expressão de MC5R (Zhang 2003; Zhang 2006). Enquanto que MC1R e MC5R têm sido ambos detectados nas células sebáceas, o tratamento de cultura celular de sebócitos humanos primários com NPD-MSH ou BPE resultou num aumento 10 substancial da expressão de MC5R humano, em comparação com condições livres de soro, o que se associou a diferenciação dos sebócitos. Linhas celulares sebáceas imortalizadas (SZ-95, TSS-1 e SEB-1) também apresentam expressão de MC5R (Jeong 2007; Smith 2007a; Phan 2007). 15 Esses estudos sugerem que antagonistas de MC5R podem ser úteis na redução da secreção de sebo em mamíferos e, portanto, no tratamento de condições associadas com o excesso de secreção de sebo.
Observou-se que uma família de derivados de 1,2,4- 20 tiadiazóis com atividade antagonista de MC5R (138-320 nM) reduzia a formação de sebo tanto em culturas celulares de sebócitos humanos, e quando aplicados topicamente em pele humana enxertada em ratinhos imunossuprimidos (Eisinger 2003a-d; 2006a, b).
Secreção de sebo excessiva, ou seborréia, ocorre frequentemente. As glândulas sebáceas ocorrem na maior parte do corpo, com concentrações densas de grandes glândulas na cara, no couro cabeludo e tronco superior (Simpson e Cunliffe, pág. 43.1). A secreção sebácea é 30 dependente, em parte, dos hormônios androgênicos, é possivelmente mediada parcialmente pelo processamento da testosterona em 5a-DHT (di-hidrotestosterona) pela 5or- reductase. 0 sebo consiste numa mistura de lipidos que é dependente da espécie. Em humanos, isso consiste em 35 aproximadamente 58% de glicerídeos, 26% de ésteres de cera, 12% de esqualeno e 4% de colesterol/ésteres de colesterol (Simpson e Cunliffe, pág. 43.5). A presença de esqualeno é quase exclusivamente característica do sebo humano. A função do sebo ainda não está bem definida, mas acredita-se que tem propriedades fungistáticas, e que desempenha um papel na perda de umidade da epiderme e 5 repelência de água da epiderme (Simpson e Cunliffe, pág. 43.6; Danby 2005; Porter 2001; Shuster 1976; Klingman 1963).
A secreção excessiva de sebo tem sido associada com o desenvolvimento de acne vulgaris. A acne vulgaris é uma 10 doença comum que afeta estimadamente 80% da população mundial num qualquer ponto das suas vidas. Uma pessoa tem maior probabilidade de desenvolver acne do que qualquer outra doença, apesar de que a severidade varia muito (Simpson e Cunliffe, pág. 43.16). A acne incide tem um 15 pico de prevalência e gravidade em adolescentes com idades 14-19 anos, com 35-45% de afetados, mas num número significativo de doentes (7-24%), ela persiste para além dos 25 anos de idade (Simpson e Cunliffe, pág. 43.15). Dos doentes tratados com acne, um estudo revelou que 80% 20 ainda tinham sintomas aos 30-40 anos de idade (Simpson e Cunliffe, pág. 43.16). A acne não é uma doença que apresenta risco de vida, mas ela pode ter um impacto severo na qualidade de vida de um doente (Follador 2006), com um estudo mostrando que doentes com acne severa têm o 25 mesmo impacto que condições médicas crônicas muito mais sérias, tais como asma, epilepsia, diabetes, dor nas costas ou artrite (Mallon 1999).
Pensa-se que quatro fatores principais estão envolvidos na patogénese da acne: (i) produção de sebo 30 aumentada (seborréia), (ii) hipercornificação/bloqueio do dueto pilosebáceo (comedogênese), (iii) infecção do dueto com P. acnes, e (iv) inflamação do dueto pilosebáceo (Simpson e Cunliffe pág. 43.15; Williams 2006). Vários estudos demonstraram uma relação evidente entre a 35 produção aumentada de sebo e a presença e gravidade da acne (Simpson e Cunliffe pág. 43.17; Youn 2005; Piérard 1987; Harris 1983; Cotterill 1981; Thody 1975c; Pochi 1964). Um estudo de 2007 encontrou uma correlação entre a secreção de sebo e o desenvolvimento de acne em crianças pré-adolescentes (Mourelatos 2007). O sebo é o principal nutriente de P. acnes, e por isso, a redução do sebo irá 5 reduzir a infecção bacteriana e a resposta inflamatória subsequentes.
Hormônios sexuais androgênicos parecem desempenhar um papel no desenvolvimento de acne, com fortes correlações com a produção de sebo (Makrantonaki 2007). 10 Duas pilulas contraceptives orais estão aprovadas pela PDA para o tratamento de acne vulgaris (Harper 2005), e esses compostos parecem atuar através da redução da formação de sebo por androgênios. A dieta (Cordain 2005; Smith 2007b), o estresse (Zouboulis 2004) e fatores 15 genéticos (Goulden 1999; Bataille 2006) também podem desempenhar um papel na acne, mais uma vez potencialmente através da produção aumentada de sebo.
Os tratamentos correntes para a acne vulgaris focam predominantemente o tratamento das fases da doença 20 infecção e inflamação, com um grande número de diferentes formulações de antibióticos tópicos (por exemplo, peróxido de benzoíla, tetraciclina, eritromicina, clindamicina) e retinóides (por exemplo, ácido retinóico, isotretinoina, adapaleno, tazaroteno) em uso, 25 isoladamente ou em combinação; alguns destes também possuem ação antiinflamatória (Simpson e Cunliffe pág. 43.36-43.38). Muitos desses tratamentos apresentam eficácia limitada, especialmente para casos severos de acne. Um problema crescente é o desenvolvimento de 30 estirpes de P. acnes resistentes a antibióticos (Simpson e Cunliffe pág. 43.37, 43.46; Williams 2006). Os retinóides tópicos e o peróxido de benzoíla causam ambos irritação da pele, e os retinóides podem causar fotossensibilidade (Williams 2006). As terapias orais 35 incluem isotretinoina, antibióticos, hormônios e esteróides. Em mulheres, demonstrou-se que os anti- andrógenos reduzem a produção de sebo (aproximadamente 40-80%, apesar de não existir um grupo placebo) e melhoram a acne (Simpson e Cunliffe pág. 43.44; Burke 1984; Goodfellow 1984). Terapias baseadas em laser e UV estão ganhando aceitação, e acredita-se que atuam através 5 do aquecimento da glândula sebácea, o que se segue de redução na formação de sebo; com reduções na formação de sebo e também nas lesões de acne medidas (Jih 2006; Bhardwaj 2005). Das inúmeras terapias para a acne disponíveis, apenas a isotretinoina e terapias hormonais 10 orais atuam através da regulação da glândula sebácea para reduzir a secreção de sebo (Clarke 2007).
O tratamento mais eficaz para acne, a isotretinoina oral (ácido 13-cis-retinóico, Roaccutane, Accutane) foi introduzido em 1983 e ainda permanece a terapia anti-acne 15 clinicamente mais eficaz. É o único tratamento conhecido com forte atividade supressora de sebo, reduzindo a excreção de sebo em até 90% após 8-12 semanas de terapia (60-70% após 2 semanas) (Simpson e Cunliffe pág. 43.47; Jones 1983; Goldstein 1982; King 1982). Os retinóides 20 tópicos, em contraste, não têm efeito na produção de sebo. A isotretinoina oral também é antiinflamatória, reduz a comedogênese, e reduz a infecção por P. acnes. 0 mecanismo de ação é ainda desconhecido, e metabolites de isotretinoina parecem desempenhar um papel significativo.
A isotretinoina induz a apoptose e paragem do ciclo celular em cultura celular de sebócitos imortalizados humanos SEB-1 (Nelson 2006). Infelizmente, a isotretinoina oral tem efeitos colaterais sérios; mais significativamente, ela é um teratógeno e é exigido um 30 programa de registro para a sua utilização nos EUA. A FDA emitiu um aviso contra a compra online de isotretinoina. Testes sanguíneos para lípidos em jejum e função do fígado também são recomendados durante o tratamento (Williams 2006). A isotretinoina foi associada (apesar de 35 não substantivamente) com efeitos psicológicos adversos, incluindo suicídio e depressão (Marqueling 2005).
Outras formas de acne, tais como acne conglobata ou acne fulminans também podem responder a um agente redutor de sebo. Seborréia, ou produção excessiva de óleo pela pele, é frequentemente associada com acne severa. Dermatite seborreica (SD) é uma doença da pele associada 5 com áreas do couro cabeludo, face e tronco ricas em sebo, com pele vermelha com incrustações, escamosa, e comichões afetando 3-5% da população; a caspa representa uma forma moderada desta dermatite afetando 15-20% da população. Seborréia e SD parecem ser mais comuns em pacientes com 10 doença de Parkinson, ou transtornos de humor (paralisia facial, lesão supraorbital, poliomielite, siringomielia, quadriplegia, lesão unilateral do gânglio de Gasser e aqueles com HIV/AI.DS) (Plewig 1999) . Alguns estudos revelaram que a dermatite seborreica também está 15 associada com pancreatite alcoólica crônica, o virus da hepatite C e vários cânceres. É também comum em pacientes com doenças genéticas, tais como sindrome de Down, doença de Hailey-Hailey e sindrome cardio-facio-cutânea (Gupta 2004). Os antagonistas de MC5R podem ser úteis para o 20 tratamento dessas indicações.
Apesar de raros, uma variedade de cânceres envolvendo glândulas sebáceas ou células sebáceas foi descrita (por exemplo, Ide 1999; Mariappan 2004; Kruse 2003) , A sindrome de Muir-Torre consiste num adenoma de 25 glândula sebácea associado com um adenocarcinoma interno (normalmente cólon, mama, ovário ou próstata). A prevenção da diferenciação da célula sebácea pode fornecer um tratamento eficaz para parar o crescimento do tumor. A isotretinoína oral tem sido usada com esse fim 30 (Graefe 2000). A hiperplasia sebácea é uma hiperplasia benigna das glândulas sebáceas, gerando pequenas pápulas amareladas na superfície da pele, geralmente na face. A doença está associada com a proliferação excessiva de sebócitos indiferenciados, mas não com a formação 35 excessiva de sebo. Glândulas sebáceas ectópicas (manchas de Fordyce) são pápulas amarelas semelhantes, encontradas na boca ou na haste peniana. Ambos respondem a isotretinoina oral. Um composto que reduz a proliferação de sebócitos pode ser um tratamento eficaz. ot-MSH apresenta efeitos imunos supressores em humanos, suprimindo uma variedade de respostas 5 inflamatórias, e MC5R tem sido associado com estas atividades imunomodulatórias. Verificou-se que o mARN de MC5R é expresso em niveis elevados em células T auxiliares (Th) CD4 + humanas e em niveis moderados em outros leucócitos do sangue periférico humano (Andersen 10 2005). Em ratinhos, MC5R foi detectado nos órgãos linfóides (Labbé 1994), e MC5R foi encontrado na superfície de linfócitos pró-B de ratinhos, onde parece mediar a ativação da via de sinalização de JAK2 por a- MSH, aumentando a proliferação celular (Buggy 1998). A 15 indução de células T regulatórias CD25+- CD4 + através de OÍ-MSH também parece decorrer através de MC5R (Taylor 2001).
Pelas razões descritas anteriormente, seria desejável fornecer antagonistas de MC5.R que possam ser 20 usados numa variedade de áreas terapêuticas. A regulação terapêutica da transdução de sinal biológico inclui a modulação de eventos celulares mediados por MC5R, incluindo, designadamente, inibição ou potenciação de interações entre ligação de MC5R e moléculas ativadoras 25 ou inativadoras, ou de outros agentes que regulam as atividades de MC5R. Uma capacidade aumentada para regular desse modo MC5R pode facilitar o desenvolvimento de métodos para a modulação da secreção de sebo ou outros processos biológicos, e para o tratamento de condições 30 associadas com essas vias, tais como acne, tal como descrito anteriormente.
Os presentes requerentes identificaram uma família de 1,4-diazepan-2-onas que apresentam atividade antagonista de MC5R, as quais devem ser úteis para tratar 35 condições relacionadas com MC5R.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos cia fórmula (D :
Figure img0001
em que Y é um grupo de fórmula - (CR9Rl°) n-; X é selecionado do grupo consistindo em -C(=O)-, -0C(=0)-, -NHC(=O)-, - (CRURI2)SI. e -S(=O)2-; Z é um grupo de fórmula - (CR13R14) R1 é selecionado do grupo consistindo em H, 10 C1-Ci2al.quila opcionalmente substituído, Cs-C^alquenila ópcionalmente substituído, C2-Cj2alquinila opcionalmente substituído, Ci-Cizheteroalquila opcionalmente substituído, Cs-Cizcicloalquila opcionalmente substituído, C2-Ci2heteroclicloalquila opcionalmente substituído, 15 C6-Ci8arila opcionalmente substituído e Ci-Ciβhθteroarila opcionalmente substituído, ou R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, , Ci~Ci2alquila opcionalmente substituído, Cz-Cijalquenila opcionalmente substituído, 20 Cj-Cizalquinila opcionalmente substituído, Ci-Ci2heteroalquila opcipnalmente substituído, C3-Ci3cicloalquila opcionalmente substituído, C2-'Ci2heteroclicloalquila opcionalmente substituído, Cg-Ciθarila opcionalmente substituído e Ci-Ciaheteroarila 2^ opcionalmente substituído; R4 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci"Ci2ulquila, Cz-C^alquenila opcionalmente substituído, C2"Ci2alquinila opcionalmente substituído, C3-Ci2CÍcloalquila opcionalmente substituído, C6-Cj.8arila opcionalmente substituído, Ci-Ciβheteroarila ligado a C opcionalmente substituído, C(=O)R1", C (=0) NRlbR1', C (=NR16) NR17R13, SR20, SC(=O)R20, SO2R2°, OR20, 0NR16R17, OCR17R1BRzo, OC(=O)R20, OC(=O)OR20, OC (=0) NRL6R17 e ONRuC(=NRi7) NR18R19; cada Rsa e R5b são independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, Ci~C.i2θlquila, Ci-Ci^hidroxialquila e Ci-C]2haloalquila, ou um ou mais de R33 e R3D quando tomados conjuntamente 10 com um ou mais de R , R , e R e os átomos aos quais eles estão ligados formam uma parte selecionada do grupo consistindo em um Cj-Ci^cicloalquila opcionalmente substituído, C2-Ci2heteroclicloalquila opcionalmente substituído, C&-Ci8arila opcionalmente substituído e Ci-Cigheteroarila opcionalmente substituído; R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxi, Ci-'Ci2alquila opcionalmente substituído, C2-Ci2alquenila. opcionalmente substituído, C2-Ci2alquini la 20 opcionalmente substituído, Ci-C^heteroalquila opcionalmente substituído, Ci-Cj0 heteroalquenila opcionalmente substituído, C3-Ci2cicloalquila opcionalmente substituído, C2-Ci2 heterocicloalquila opcionalmente substituído, Ce-Ci8arila opcionalmente 25 substituído, Ci-Ci8heteroarila opcionalmente substituído, amino opcionalmente substituído, carboxi opcionalmente substituído, Ci-Ci2alquiloxi e tio opcionalmente substituído, ou ta) quando tomados conjuntamente com o átomo de 30 carbono ao qual eles estão ligados, dois ou mais de R6, R7 e R8 formam uma parte selecionada do grupo consistindo em C2-Ci2alquenila opcionalmente substituído, C3-Ci2cicloalquila opcionalmente substituído, C2-Ci2heterocicloalquila opcionalmente substituído, 35 Cft-Cisarila opcionalmente substituído e Cj-Cisheteroarila opcionalmente substituído, ou (b) um ou mais de R6, R7 e R8 quando tomados conjuntamente com urn ou mais de RSa e R5tl e os átomos aos quais eles estão ligados, formam um grupo selecionado do grupo consistindo em um C3-C12cicloalquila opcionalmente substituído, Cz-Cizheterocicloalquila opcionalmente substituído, C6-Ci8árila opcionalmente substituído e Ci-Cieheteroarila opcionalmente substituído; cada R9 e R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Ci-Çí2alquila opcionalmente substituído; cada R11 e R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H e Ci~Ci2alqu ila opcionalmente substituído; cada R13 e R14 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, halogênio, OH, Ci-Ci2alquila, Cj-Cizcicloalquila, C6-Ci6arila, Ci-Cj2haloalquila, Ci-C12hidroxialquila, Ci-C^alquiloxi e Ci-C12haloalquiloxi, ou quando tomados conjuntamente com o átomo ao qual eles estão ligados, R13 e R14 formam um grupo C3-Ci2cicloalquila opcionalmente substituído ou um de R13 ou R14 quando tomado conjuntamente com um de R15 ou R20 e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um grupo cíclico opcionalmente substituído; R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Ci-Ci2alquila opcionalmente substituído, C3-Ci2cicloalquila opcionalmente substituído, C6-Ci8arila opcionalmente substituído e Ci-Ci8heteroarila opcionalmente substituído, ou cada R16, R17, R16, R19 e R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo em H, Ci-G12alquila opcionalmente substituído, Ci-Ci2heteroalquila opcionalmente substituído, Cj^Cizcicloalquila opcionalmente substituído, C6-Ciθarila opcionalmente substituído e Ci-C1Bheterõarila opcionalmente substituído, ou quaisquer dois de Rie, R17, R18, R19 θ R20 quando tomados conjuntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um grupo cíclico opcionalmente substituído; ou R15 ou R20, quando tomados conjuntamente com um de R13 ou R14 e os átomos aos quais eles estão ligados, formam 5 um grupo cíclico; n é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; q é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 0, 1, 2, 3, 4 e 5; 10 r ê um numero inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; s é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4; ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável 15 do mesmo.
A invenção também se refere a composições farmacêuticas incluindo um composto da invenção com um transportador, diluente ou excipiente adequado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Nesta descrição, é usada uma variedade de termos, os quais são bem conhecidos do leitor com qualificações na especialidade. Contudo, para que seja mais claro, um número de termos será definido.
Tal com o aqui utilizado, o termo ''insubstituido" 25 significa que não há substituintes ou que os únicos substituintes são hidrogênio.
O termo "opcionalmente substituído", tal como usado ao longo de toda a descrição, significa que o grupo pode ou não ser adicionalmente substituído ou ligado (de 30 maneira a formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes não-hidrogênio. Em certas formas de realização, os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, 35 alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, hetetoçiGloalquenila, arila, heteroarila, cicloa IquilalquiLa, heterocicloalquilalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila, heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquilheteroalquila, heterocicloalquilheteroalquila, arilheteroalquila, heteroarilheteroalquila, hidroxi, hidroxialquila, alquiloxi, alquiloxialquila, alquiloxicicloalquila, alquiloxiheterocicloalquila, alquiloxiarlla, alquiloxiheteroarila, alquiloxicarbonila, alquilaminocarbonila, alqueniloxi, alquinilòXi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, fenoxi, benziloxi, heteroariloxi, arilalquiloxi, amino, alquilamino, 15 acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfoníla, arilsulfonila, aminosulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminosulfinilaminoalquila, -C(=O)OH, -C(=O)Ra, -C(=OJORa, C(=O)NRaRb, C(=NOH)Ra, C (=NRa) NRbRc, 20 NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC (=0) ORb, NRaC (—O) NRbRc, NRaC (=NRb) NRcRd, NRaSO2Rb, -SRa, S02NR3Rb, -OR3, OC(=O)NR3Rb, OC(=O)Ra e acila, em que R3, Rb, Rc e Rq são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, 25 Ci-Cl2 alquila, Ci-Cj2 haloalquila, C2-Ci2 alquenila, C2-C12 alquinila, Ci-C10 heteroalquila, C3-C12 cicloalquila, C3-C12 cicloalquenila, Ci-C12 heteroçicloalquila, CI~CJLÍ heterocicloalquenila, Ce-Ciearila, Ci-Ciaheteroarila, e acila, ou quaisquer dois ou mais de R3, Rb, Rc e Rd quando 30 tomados conjuntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formam um sistema de anel heterociclico com 3 a 12 átomos de anel.
Numa forma de realização, cada substituinte opcional é independentemente selecionado do grupo consistindo em: 35 halogênio, =0, =S, -CN, -N02, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloaIquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila,. arila, heteroarila, hidroxi, hidroxialquila, alquiloxi, alquiloxialquila, alquiloxiarila, alquiloxiheteroarila, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquiloxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfoníla, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminosulfonila, aminoalquila, -COOH, -SH e acila.
Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem F, Cl, Br, I, CHj, CH2CH3, OH, OCH3, CFy, OCFj, N02, NH2 e CN.
Na definição de um número de substituintes a seguir, 15 é referido que "o grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação". Isso deve significar que o uso desse termo deve compreender a situação em que o grupo é uma ligação entre duas outras porções da molécula, assim como a situação em que é um grupo terminal. A utilização do 20 termo alquila como um exemplo, algumas publicações usariam o termo "alquileno" para o grupo de ligação e, portanto, nessas outras publicações existe uma distinção entre os termos "alquila" (grupo terminal) e "alquileno" (grupo de ligação). No presente pedido, não é feita tal 25 distinção e a maioria dos grupos pode ser tanto um grupo de ligação, quanto um grupo terminal.
Vários termos são prefaciados pelo modificador indicando o número de átomos de carbono presentes no grupo. Por exemplo, o modificador "Ci-Cg" à frente de um 30 termo "alquila" indica que o grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono. Adicionalmente, o modificador "CX-CIB" à frente do termo "heteroarila" indica que o anel heteroaromático pode conter de 1 a 18 átomos de carbono como parte do número total de átomos no sistema de anel. "Acila" significa um grupo R-C(-O)-, no qual o grupo R pode ser um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, como aqui definido. Exemplos de acila incluem açetila e benzoila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do carbono carbonila. "Acilamino" significa um grupo R-Ç(=0)-NH-, no qual
O grupo R pode ser um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, como aqui definido. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está 10 ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio. "Alquenila" como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo hidrocarboneto alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e o qual pode ser 15 linear ou ramificado, contendo preferencialmente 2-14 átomos de carbono, mais preferencialmente 2-12 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente 2-6 átomos de carbono, na cadeia normal. 0 grupo pode conter uma multiplicidade de ligações duplas na cadeia normal e a 20 orientação sobre cada é independentemente E ou Z.
Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. "Alqueniloxi" refere-se a um grupo alquenil-O-, no qual alquenila é tal como aqui definido. Grupos alqueniloxi preferidos são grupos Ci-Ce-alqueniloxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado á 30 restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Alquila" como grupo ou parte de um grupo refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático linear ou ramificado, preferencialmente um C1-C14 alquila, mais preferencialmente um Ci-Cjo alquila, ainda mais preferencialmente Ci-C6, exceto indicado em contrário. Exemplos de substituintes Ci~Cg alquila lineares ou ramificados adequados incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila, hexila e afins. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Alquilamino" inclui mono-alquilamino e dialquilamino, a menos que especifiçado. "Mono- alquilamino" significa um grupo alquil-NH, no qual alquila é tal como aqui definido. "Dialquilamino" significa um grupo (alquil)2N-, no qual cada alquila pode ser a mesma ou diferente, e são, cada uma, tal como aqui definido para alquila. O grupo alquila é preferencialmente um grupo Ci-Cg alquila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
"Alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo da fórmula (alquil) H (H) yNC (=0)-, no qual x é 1 ou 2, e a soma de x+y=2. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do carbono 20 carbonila.
"Alquiloxi" refere-se a um grupo alquil-0-, no qual alquila é tal como aqui definido. 0 alquiloxi é preferencialmente um Çi-Ce alquiloxi. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metoxi e etoxi. 0 grupo pode 25 ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Alquiloxialquila" refere-se a um grupo alquiloxialquila, no qual os grupos alquiloxi e alquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação, Se O grupo é um grupo terminal, ele 30 está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
"Alquiloxiarila" refere-se a um grupo alquiloxiarila, no qual os grupos alquiloxi e arila são tal como aqui definido, 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele 35 está ligado à restante molécula através do grupo arila.
"Alquiloxicarbonila" refere-se a um grupo alquil-0- C(=O)-, no qual alquila é tal como aqui definido. 0 grupo alquila é preferencialmente um grupo Ci-Cg alquila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonila e etoxicarbonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um 5 grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do carbono carbonila.
"Alquiloxicicloalquila" refere-se a um grupo alquiloxi-cicloalquila-, no qual os grupos alquiloxi e cicloalquila são tal como aqui definido. 0 grupo pode ser 10 um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo cicloalquila.
"Alquiloxiheteroarila" refere-se a um grupo alquiloxi-heteroarila, no qual os grupos alquiloxi e 15 heteroarila são tal como aqui definido. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroarila.
"Alquiloxiheterocicloalquila" refere-se a um grupo 20 alquiloxi-heterocicloalquila, no qual cs grupos alquiloxi e heterocicloalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heterocicloalquila.
"Alquilsulfinila" significa um grupo alquil-S(=0)-, no qual alquila é tal como aqui definido. Preferencialmente, o grupo alquila é um grupo Ci-Cg alquila. Exemplos de grupos alquilsulfinila incluem, mas não estão limitados a, metilsulfinila e etilsulfinila. 0 30 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre, "Alquilsulfonila" refere-se a um grupo alquil- S(=0)2-no qual o grupo alquila é tal como definido 35 anteriormente. Preferencialmente, o grupo alquila é um grupo Ci-Cg alquila. Exemplos incluem, mas não estão limitados a metilsulfon.ila e etilsulf onila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
"Alquinila" como um grupo ou parte de um grupo 5 significa um grupo hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono, e o qual pode ser linear ou ramificado, contendo preferencialmente 2-14 átomos de carbono, mais preferencialmente 2-12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2-6 átomos de carbono na cadeia 10 normal. Exemplos de estruturas incluem, mas não estão limitadas a etinila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Alquiniloxi" refere-se a um grupo alquinil-O-, no qual alquinila é tal como aqui definido. Grupos 15 alquiniloxi preferidos são grupos Ci-C6 alquiniloxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigénio.
"Aminoalquila" significa um grupo NH2-alquila, no 20 qual o grupo alquila é tal como aqui definido. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
"Aminosulfonila" significa um grupo NHj-S (=0) 2~, 0 25 grupo pode ser um grupo terminal oü um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
"Arila" como um grupo ou parte de um grupo significa li) um carbociclo aromático monociclico ou policíclico 30 fundido, opcionalmente substituído (estrutura em anel com átomos em anel, que são todos carbonos), preferencialmente com 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila e afins; (Ü) um grupo carbocíclico aromático bicíclico parcialmente 35 saturado opcionalmente substituído, no qual um grupo fenila e um grupo C$-7 cicloalquila ou C5-7 cicloalquenila são ligados um ao outro para formar uma estrutura cíclica, tal como tetrahidronaftila, indenila ou indanila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Tipicamente, um grupo arila é um grupo Cg-Cig arila.
"Arilalquenila" significa um grupo aril-alquenila, no qual os grupos arila e alquenila são tal como aqui definido. Exemplos de grupos alquenila incluem fenilalila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele 10 está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
"Arilalquila" significa um grupo aril-alquila, no qual os grupos arila e alquila são tal como aqui definido. Grupos arilalquila preferidos contêm um grupo 15 Ci-5 alquila. Exemplos de grupos arilalquila incluem benzila, fenetila, 1-naftalenometila e 2- naftalenometila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
"Arilalquiloxi" refere-se a um grupo aril-alquil-O- no qual os grupos alquila e arila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Arilamino" inclui mono-arilamino e di-arilamino, a menos que especificado. Mono-arilamino significa um grupo de fórmula arilNH-, no qual arila é tal como aqui definido. Di-arilamino significa um grupo de fórmula (arilJgN-, em que cada arila pode ser a mesma ou 30 diferente e são, cada uma, tal como aqui definido para arila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
"Arilheteroalquila" significa um grupo aril- 35 heteroalquila, no qual os grupos arila e heteroalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
"Ariloxi" refere-se a um grupo aril-0-, no qual arila é tal como aqui definido. O ariloxi é preferencialmente um C6-Cu)ariloxi, mais preferencialmente um C6-C10ariloxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Arilsulfonila" significa um grupo aril-S(=0) z-, no qual o grupo arila é tal como aqui definido. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
Uma "ligação" é uma ligação entre dois átomos num composto ou molécula. A ligação pode ser uma ligação simples, uma ligação dupla, ou uma ligação tripla.
"Grupo cíclico" refere-se a um sistema em anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, saturado, 20 parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Exemplos de grupos cíclicos incluem cicloalquila, cicloalquenila e arila.
“Cicloalquenila" significa um sistema em anel monocíclico ou multicíclico não aromático, contendo pelo 25 menos uma ligação dupla carbono-carbono e contendo preferencialmente de 5-10 átomos de carbono por anel. Exemplos de anéis cicloalquenila monocíclicos incluem ciclopentenila, ciclohexenila ou cicloheptenila. 0 grupo cicloalquenila pode ser substituído por um ou mais grupos 30 substituintes. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Cicloalquila" refere-se a um carbociclo monocíclico ou fundido ou policíclico espiro, saturado, preferencialmente contendo de 3 a 9 átomos de carbono por 35 anel, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila e afins, exceto se especificado em contrário. Inclui sistemas monocíclicos tais como ciclopropila e ciclohexila, sistemas biciclicos tais como decalina, e sistemas policíclicos tais como adamantane. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Cicloalquilalquila" significa um grupo cicloalquil- 5 alquila, no qual os grupos cicloalquila e alquila são tal como aqui definido. Exemplos de grupos monocicloalquilalquila incluem ciclopropilmetila, ciclopentilrnetila, ciclohexilmetila e cicloheptilmetila. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
"Cicloalquilalquenila" significa um grupo cicloalquil-alquenila, no qual os grupos cicloalquila e alquenila são tal como aqui definido. 0 grupo pode ser um 15 grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
"Cicloalquilheteroalquila" significa um grupo cicloalquil-heteroalquila, no qual os grupos cicloalquila 20 e heteroalquila são tal como aqui definido. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
"Cicloalquiloxi" refere-se a um grupo cicloalquil-O, 25 no qual o grupo cicloalquiloxi é tal como aqui definido. 0 cicloalquiloxi é preferencialmente um Cj-Cgcicloalquiloxi. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropanoxi e ciclobutanoxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo 30 é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Cicloalqueniloxi" refere-se a um grupo cicloalquenil-O-, em que a cicloalquenila é tal como aqui definido. O cicloalqueniloxi é preferenciaimente um 35 Ci-Cecicloalqueniloxi. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Haloalquila" refere-se a um grupo alquila tal como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio selecionado 5 do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo. Um grupo haloalquila tem tipicamente a fórmula CnH (2n+i-miXin, em que cada X é independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Em grupos desse tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, 10 ainda mais preferencialmente de 1 a 3. m é tipicamente de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 3. Exemplos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila e trifluorometila.
"Haloalquenila" refere-se a um grupo alquenila tal 15 como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
"Haloalquinila" refere-se a um grupo alquinila tal 20 como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
"Halogênio" representa cloro, flúor, bromo e iodo.
"Heteroalquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 2 a 14 carbonos, mais preferencialmente 2 a 10 carbonos na cadeia, sendo que um ou mais dos quais foi substituído por um heteroátomo selecionado de S, O, P e N. Exemplos de heteroalquilás 30 incluem éteres de alquila, aminas de alquila secundárias e terciárias, amidas, sulfetos de alquila, e afins. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Heteroarila", quer isolada ou como parte de um grupo, refere-se a grupos contendo um anel aromático 35 (preferencialmente um anel aromático com 5 ou 6 membros), contendo um ou mais heteroátomos como átomos de anel no anel aromático, com os restantes átomos do anel sendo átomos de carbono. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3- 5 b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pítazól, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, lH-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, 10 fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, iso-oxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 3-, 4-, 5- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4- ou 5-isoquinolinila, 1-, 2- ou 3-indolila, e 2- ou 3-tienila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo 15 de ligação.
"Heteroarilalquila" significa um grupo heteroarilalquila, no qual os grupos heteroarila e alquila são tal como aqui definido. Grupos heteroarilalquila preferidos contêm um grupo alquilo de baixo peso molecular. Exemplos 20 de grupos heteroarilalquila incluem piridilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
"Heteroarilalquenila" significa um grupo heteroaril- 25 alquenila, no qual os grupos heteroarila e alquenila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquenila.
"Heteroarilheteroalquila" significa um grupo heteroaril-heteroalquila, no qual os grupos heteroarila e heteroalquila são tal como aqui definido. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula 35 através do grupo heteroalquila.
"Heteroariloxi" refere-se a um grupo heteroaril-O, no qual heteroarila é tal como aqui definido. O heteroariloxi é preferencialmente um C1-C12 heteroariloxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Heterocíclico" refere-se a sistema em anel monocíclico, biciclico ou policiclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre e oxigênio, como átomo 10 de anel. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila.
"Heterocicloalquenila" refere-se a uma heterocicloalquila tal como aqui definido, mas contendo pelo menos uma ligação dupla. O grupo pode ser um grupo 15 terminal ou um grupo de ligação.
"Heterocicloalquila" refere-se a um anel monocíclico, biciclico ou policiclico saturado, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferencialmente de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel tem preferencialmente de 3 a 10 membros, mais preferencialmente de 4 a 7 membros. Exemplos de substituintes heterocicloalquila adequados incluem pirrolidil, tetrahidrofurila, tetrahidrotiofuranila, 25 piperidila, piperazila, tetrahidropiranila, morfilino, 1,3-diazepan, 1,4-diazepan, 1,4-oxazepan e 1,4- oxatiapano. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Heterocicloalquilalquila" refere-se a um grupo 30 heterocicloalquil-alquila, no qual os grupos heterocicloalquila e alquila são tal como aqui definido. Exemplos de grupos heterocicloalquilalquila incluem (2- tetrahidrofuril) rnetil, (2-tetrahidrotiofuranil)metil. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. 35 Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo alquila.
"Heterocicloalquilalquenila" refere-se a um grupo heterocicloalquil-alquenila, no qual os grupos heterocicloalquila e alquenila são como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à 5 restante molécula através do grupo alquenila.
"Heterocícloalquilheteroalquila" significa um grupo heterocicloalquil-heteroalquíla, no qual os grupos heterocicloalquila e heteroalquila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo 10 de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do grupo heteroalquila.
"Heterocicloalquiloxi" refere-se a um grupo heterocicloalquil-O-, no qual heterocicloalquila é tal 15 como aqui definido. O heterocicloalquiloxi é preferencialmente um Ci-C6het.erocicloalquiloxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Heterocicloalqueniloxi" refere-se a um grupo heterocicloalquenil-O-, no qual heterocicloalquenila é tal como aqui definido. 0 heterocicloalqueniloxi é preferencialmente um Ci-Cgheterocicloalqueniloxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o 25 grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de oxigênio.
"Hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila tal como aqui definido, no qual um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo OH. Um grupo 30 hidroxialquila tem tipicamente a fórmula CnHí2R«-i-mi sθH) m. Em grupos desse tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, ainda mais preferencialmente de 1 a 3. m é tipicamente de 1 a 6, mais preferencialmente de 1 a 3.
"Alquila de baixo peso molecular" como grupo significa, a menos que especificado em contrário, um grupo hidrocarboneto alifático, o qual pode ser linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, mais preferencialmente 1 a 4 carbonos, como por exemplo metila, etila, propila (n-propila ou isopropila) ou butila (n-butila, ísobutila ou butila terciária). O grupo 5 pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação.
"Sulfinila" significa um grupo R-S(=O)-, no qual o grupo R pode ser OH, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila; grupos arila ou heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou 10 um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
"Sulfinilamino" significa um grupo R-S(=O)-NH-, no qual o grupo R pode ser OH, alquila, cicloalquila, 15 heterocicloalquila; grupos arila ou heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à restante molécula através do átomo de nitrogênio.
"Sulfonila" significa um grupo R-S(=O)2~, no qual o grupo R pode ser OH, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila; grupos arila ou heteroarila são tal como aqui definido. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele 25 está ligado à restante molécula através do átomo de enxofre.
"Sulfonilamino" significa um grupo R-S(=0)2-NH-. 0 grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ligação. Se o grupo é um grupo terminal, ele está ligado à 30 restante molécula através do átomo de nitrogênio.
É entendido que na família de compostos de fórmula (I) estão incluídas formas isoméricas, incluindo diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e isômeros geométricos em isômeros de configuração "E" ou "Z", ou 35 uma mistura de isômeros E e Z. É também entendido que algumas formas isoméricas, tais como diastereoisômeros, enantiômeros e isômeros geométricos podem ser separadas através de métodos físicos e/ou químicos e por peritos na especialidade.
Alguns dos compostos das formas de realização divulgadas podem existir como estereoisômeros únicos, 5 racematos e/ou misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros. Todos esses estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos, devem ser entendidos como estando no âmbito da matéria objeto descrita e reivindicada.
A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente, farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos têm o mesmo número atómico que, mas uma massa atômica ou número de massa diferente de, a massa atômica ou número de massa 15 normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como UC, 13C e I4C, cloro, tal como 36C1, flúor, tal como 1SF, iodo, tais como 20 123I e L’5I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 1DO, 17O e 1ÔO, fósforo, tal como 32P, e enxofre tal como 35S. Certos compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente, por exemplo, aqueles incorporando um 25 isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de uma droga e/ou substância em tecidos. Os isótopos radioativos tritium, isto é 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente úteis para esse propósito devido à facilidade da sua incorporação e forma de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados como deutério, isto é 2H, pode garantir certas vantagens terapêuticas que resultam de numa maior estabilidade metabólica, por exemplo, de meia-vida in vivo aumentada ou necessidade reduzida de dosagem, e por isso podem ser 35 preferidos em algumas circunstâncias. Substituição com isótopos que emitem positron, tais como 11Ç, 1SF, 15O e nN podem ser úteis para estudos de
Tomografia de Emissão de Pôsitron (PET) para examinar a ocupação do receptor pelo substrato.
Compostos de fórmula (I) marcados isotopicamente podem ser geralmente preparados através de técnicas 5 convencionais conhecidas dos peritos da especialidade, ou através de processos análogos a esses descritos nos Exemplos e Preparações que acompanham este documento, usando reagentes marcados isotopicamente apropriados, em lugar dos reagentes não marcados previamente utilizados.
Adicionalmente, Fórmula (I) deve incluir, quando aplicável, formas solvatadas e não solvatadas dos compostos. Assim, cada fórmula inclui compostos que possuem a estrutura indicada, incluindo as formas hidratadas assim como as não hidratadas.
O termo ""sais farmaceuticamente aceitáveis" refere- se a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos anteriormente identificados, e inclui sais de adição de ácido e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) adequados podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos destes ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Ácidos orgânicos apropriados 25 podem ser selecionados das classes de ácidos orgânicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, carboxílicos heterociclicos e sulfônicõs, exemplos dos quais são fórmico, acético, propiônico, succinico, glicólico, glucônico, láctico, málico, tartárico, citrico, fumárico, maleico, alquilsulfônico, arilsulfônico. Informação adicional em sais farmaceuticamente aceitáveis pode ser encontrada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso de agentes que são sólidos, deve ser entendido pelo perito 35 na especialidade que os compostos, agentes e sais da invenção podem existir em formas cristalinas ou polimórficas diferentes, sendo que se pretende que todas estejam dentro do âmbito da presente invenção e fórmulas especificadas.
"Pró-droga" significa um composto que sofre conversão para um composto de fórmula (I) dentro de um 5 sistema biológico, geralmente por meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise, redução ou oxidação). Por exemplo, uma pró-droga de um composto de fórmula (I) do tipo éster contendo um grupo hidroxila pode ser convertido na molécula parental através de hidrólise in 10 vivo. Ésteres de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidroxila adequados são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicicatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-β-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos e quinatos. Como outro exemplo, uma pró-droga de um composto de fórmula (I) do tipo éster contendo um grupo carboxi pode ser convertido na molécula 20 parental através de hidrólise in vivo. (Exemplos de pró- drogas do tipo éster são descritas por F. J. Leinweber, Drug. Metab. Res., 18:379, 1978). De forma análoga, uma pró-droga de um composto de fórmula (I) do tipo acila contendo, um grupo amina pode ser convertida na molécula 25 parental através de hidrólise in vivo (muitos exemplos de pró-drogas para esses e outros grupos funcionais, incluindo aminas, são descritos em Prodrugs: Challenges and Rewards (Partes 1 e 2); Ed. V. Stella, R. Borchardt, M. Hageman, R. Oliyai, H. Maag e J. Tilley; Springer, 30 2007).
Tal como em qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados, os quais possuem uma dada utilidade, certas formas de realização de variáveis dos compostos de Fórmula (I) são particularmente úteis na sua 35 aplicação final.
Nos compostos da invenção, Y é um grupo de fórmula - (CR9R10) n-. Numa forma de realização dos compostos adequados, n é igual a 1 e Y -(CR5R10)-. Noutra forma de realização n é igual a 2 e Y é -CR9R’LaCRqR1D-.
Numa forma de realização de invenção, cada R9 e R10 é independentemente selecionado de H e CH3. Numa forma de 5 realização específica, R9 e R10 são ambos H. De acordo com uma forma de realização da invenção, Y é -CHj-. Noutra forma de realização da invenção, Y é -CH2CH2-. Ainda noutra forma de realização da invenção, Y é -C(CH3)2~.
Numa forma de realização da invenção, R2 é H ou Ci-Cg 10 alquila. Numa forma de realização especifica, R“ é H.
Numa forma de realização da invenção, R3 é H ou Cj-Gg alquila. Numa forma de realização específica, R3 é H.
Numa forma de realização dos compostos da invenção, X é selecionado do grupo consistindo em -C(=0)- e 15 - (CRUR12) s-. Numa forma de realização específica X é -C(=O)-. Numa forma de realização da invenção, em que X é -(CR R* )5-, s e igual a 1. Numa outra forma de realização da invenção, em que X é - (CRllR12) a-, s é igual a 2. Numa variante de cada uma dessas formas de 20 realização, R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H e Ci-Cδ alquila. Numa forma de realização específica, ambos R11 e R12 são H, e s é igual a 1, tal que X é -CH2--
Numa forma de realização dos compostos da invenção, 25 Y é CH2» R2 é H, R3 é H, X é C(=O) . Isso fornece compostos de fórmula (II).
Figure img0002
em que R\ R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, Z e r são tal como definido para a fórmula (I).
Numa forma de realização dos compostos da invenção e em particular dos compostos de fórmula (I) e fórmula 5 (II), r é selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4. Numa forma de realização especifica, r é igual a 1. Numa outra forma de realização especifica, r é igual a 2. Numa outra forma de realização mais especifica, r é igual a 3. Numa outra forma de realização ainda mais 10 especifica, r é igual a 4.
Numa forma de realização dos compostos da invenção e em particular dos compostos de fórmula (I) e fórmula (II), RSa e R5b são independentemente selecionados de H e C1-C5 alquila. Numa forma de realização, R5a e R5b são, 15 cada um, independentemente selecionados de H e CH3. Numa forma de realização especifica, R7a e RSb são ambos H. Numa outra forma de realização, pelo menos um de R5a e R5b, quando tomado conjuntamente com pelo menos um de R6, R7 e R8 e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um 20 grupo cicloalquila opcionalmente substituído. Numa forma de realização específica, pelo menos um de R5a e R5b, quando tomado conjuntamente com pelo menos um de R6, R7 e R8 e os átomos aos quais eles estão ligados, forma um grupo ciclohexila.
Numa forma de realização dos compostos da invenção, Y é CH2, R2 é H, R3 é H, R5a e R5fc são H e X é -C(=0), e r é igual a 1. Isso fornece compostos de fórmula (III).
Figure img0003
em que R1, R4, R6, R7, R8 e Z são tal como definido para a fórmula (I) .
Numa forma de realização dos compostos da invenção, e em particular dos compostos de fórmula (I), (II) e 5 (III), R13 e R14 são H, tal que Z é um grupo de fórmula -(CHsíq-, em que q é tal como definido anteriormente.
Numa forma de realização dos compostos da invenção, q é um número inteiro selecionado do grupo consistindo em 1, 2, 3 e 4. Numa forma de realização específica, q é 10 igual a 1. Noutra forma de realização especifica, q é igual a 2, e ainda noutra forma de realização especifica adicional, q é igual a 3. Ainda noutra forma de realização específica adicional, q é igual a 4. Isto fornece compostos em que Z é -CH2_r ~(CH2)2“, -(CH2)3- e 15 -(CH2)Í-, respectivamente.
Numa forma de realização dos compostos da invenção e em particular os compostos de fórmula (I), (II) e (III), R4 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-C12 alquila, Cj-Cj^cicloalquila, Cg-Ciearila opcionalmente 20 substituído, Ci-Cjgheteroarila ligado a C opcionalmente substituído, C(=O)NR16R17, ORie e 0NR16C (=NR17) NR18Rlfl .
Numa forma de realização, R4 é C1-C12 alquila. Noutra forma de realização, R4 é C (=0) NR16R17.
Numa variação desta forma de realização específica, 25 em que R4 é C (=0) NR16R17, Rlb e R57 quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo C2~C12heterocicloalquila opcionalmente substituído. Em formas de realização específicas, R16 e R17 quando tomados conjuntamente com o 30 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em piperidin-l-ila, piperidin-4-ila, pirrolidín-l-ila, pirrolidin-2-ila, azetidin-l-ila, ciclohexeno, morfolin-4-ila, piperazin-1- 35 ila, 4-metil-piperazin-l-ila e azepan-l-ila.
Noutra forma de realização, R4 é Ci-Cigheteroarila ligado a C opcionalmente substituído. Noutra forma de realização, R4 é Cg-C^cicloalquila.
Numa forma de realização dos compostos da invenção, R16 é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH (CH3) CH2CH3, CH2CH(CH3)2, 5 C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos.
Numa forma de realização dos compostos da invenção, R17 é selecionado do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, 10 CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH (CH3)CHZCH3, CH2CH(CH3)2Z C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti.la, ciclohexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado dos mesmos.
Numa forma, de realização dos compostos da invenção, 15 e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R7 é H.
Numa forma de realização da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R6 e R8 são, cada um, independentemente 20 selecionados do grupo consistindo em H, Cj.-Ci2 alquila opcionaImenre substituído, C2_Ci2 alquenila opcionalmente substituído, Ce-Cie arila opcionalmente substituído e Ci-Cia heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma de realização da invenção, e 25 e specif icamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R6 e Rs são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-C12 alquila opcionalmente substituído, C2~Ci2 alquenila opcionalmente substituído, C6“CIB arila opcionalmente substituído e 30 Ci-Gj.0 heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma de realização da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R6 e R8 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em C2-Ci2 alquila 35 opcionalmente substituído, C2-Ci2 alquenila opcionalmente substituído, Cg-Cig arila opcionalmente substituído e C1-C18 heteroarila opcionalmente substituído. i I I
Numa forma de realização da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I) , (II) e (III), R6 é selecionado do grupo consistindo em H, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isopropenila, propila, 2-etil-propila, 3,3— dimetilpropila, butila, 2-metil-butila, isobutila, 3,3- dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, fenila opcionalmente substituído, e C1.-C5 heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma de realização dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R° é fenila opcionalmente substituído, e Ci-Cjs heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma de realização da invenção, e 15 especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) θ (III), R8 é selecionado do grupo consistindo em H, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isopropenila, propila, 2-etil-propila, 3,3- dimetílpropila, butila, 2-metil-butila, isobutila, 3, 3- 20 dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, fenila opcionalmente substituído, e C1-C5 heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma específica de realização da invenção, e específicamente dos compostos de fórmula (I), (II) θ 25 (III), R3 é metila, etila, fenila ou C1-C5 heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma específica de realização dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), Re, R7 e R8, quando tomados conjuntamente 30 com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo selecionado do grupo consistindo em C2-C12 alquenila opcionalmente substituído, C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituído, C2~Ci2 heterocicloalquila opcionalmente substituído, Cg-Cig arila opcionalmente 35 substituído e Ci-Cie heteroarila opcionalmente substituído.
Numa forma específica de realização dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) f R6, R7 e R8, quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo C6-Cae arila opcionalmente substituído.
Numa forma específica de realização dos compostos da invenção e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R , R e R , quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um grupo fenila dissubstituído. Numa forma de realização, 10 o grupo fenila dissubstituído é um grupo 2,4- dissubstituido fen-l-ila ou um grupo 3, 5-dissubstituído fen-l-ila. Uma grande variedade de substituintes pode estar presente no grupo fenila dissubstituído, tal como definido anteriormente. Exemplos de substituintes 15 particularmente adequados incluem, mas não estão limitados a, F, Br, Cl, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropíla, propila, 2-etil- propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimetil-butíla, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, 20 pent-4-ila, hexila, heptila, octila, fenila, NH2, ciano, fenoxi, hidroxi, metoxi, etoxi, metilenodioxi, pirrol-1- ila e 3,5-dimetil-pirazol-l-ila. Numa forma de realização específica, o grupo fenila dissubstituído é o grupo diclorofen-l-ila.
Numa forma de realização dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III) , Rl é selecionado do grupo consistindo em C2-Ci2 alquenila opcionalmente substituído, C6-Ci8 arila opcionalmente substituído e CI-CIB heteroarila 30 opcionalmente substituído.
Numa forma de realização dos compostos da invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R1 é C6-Ci8arila opcionalmente substituído. 0 Cδ-Ciβarila pode ser um grupo monocíclico, bi.cíclico ou 35 policíclico. Em certas formas de realização, Cg-Cisarila é um grupo monocíclico. Em certas formas de realização, Cg-Cigarila é um grupo bicíclico.
Numa forma de realização especifica R1 é um Cg-Cxgarila selecionado do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituído, bifenila e naftila opcionalmente substituído. Os grupos podem ser 5 insubstituidos ou podem ser substituídos com um ou mais substituintes opcionais. Uma grande variedade de substituintes opcionais pode ser utilizada, como definido anteriormente. Exemplos de substituintes opcionais particularmente adequados incluem, mas não estão 10 limitados a, F, Br, Cl, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, propila, 2-etil- propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, pent-4-enila, hexila, heptila, octila, fenila, NH2, 15 ciano, fenoxi, hidroxi, metoxi, etoxi, pirrol-l-ila e 3, 5-dimetil-pirazol-l-ila.
Os substituintes podem estar localizados em qualquer posição adequada à volta do anel arila, disponível para substituição, como seria evidente para o perito na 20 especialidade. Exemplos de compostos fenila opcionalmente substituídos adequados incluem, mas não estão limitados a, 2-metoxi-fenila, 3-metoxi-fenila, 4-metoxi~fenila, 2-trifluorometil-fenila, 3-trifluorometil-fenila, 4-trifluorometil-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 25 4-cloro-fenila, 4-bromo-fenila, 2-fluoro-fenila, 3-fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila, 4-hidroxi-fenila, 4-fenil-fenila, 4-metil-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 3,4- dicloro-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 2,6-difluoro-fenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 3-fluoro-4-cloro-fenila, 30 3-metil-4-cloro-fenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 3-cloro- 4-metil-fenila, 2-hidroxi-fenila, 3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 4-etoxi-fenila, 3-fenoxi-fenila, 4-fenoxi-fenila, 2-metil-fenila, 3-metil-fenila, 4-metil- fenila, 4-isópropil-fenila, 4-ciano-fenila, 3,4-dimetil- 35 fenila, 2,4-dimetil-fenila, 4-t-butil-fenila, 2,4- dimetoxi-fenila e 3,4-metilenodioxi-fenila.
Quando R1 é bifenila opcionalmente substituído, o ponto de Ligação de R1 à restante molécula pode ser na posição 2-, 3- ou 4-, relativa ao ponto de ligação do segundo anel fenila. Assim, o grupo bifenila pode ser um bifen-2-ila opcionalmente substituído ou um bifen-3-ilâ 5 opcionalmente substituído, ou um bifen-4-ila opcionalmente substituído. Em geral, o grupo bifenila opcionalmente substituído é um bifen-4-ila opcionalmente substituído. O grupo bifenila opcionalmente substituído pode ser substituído em qualquer posição adequada.
Quando R1 é naftila opcionalmente substituído, o ponto de ligação de R1 à restante molécula pode ser na posição 1 ou 2. Neste caso, a naftila pode ser um naft-1- ila opcionalmente substituído, ou um naft-2-ila opcionalmente substituído. Em geral, o grupo naftila 15 opcionalmente substituído é um naft-2-ila opcionalmente substituído, 0 grupo naftila opcionalmente substituído pode ser substituído em qualquer posição adequada. Exemplos de naft-2-ilas opcionalmente substituídos adequados incluem, mas não são limitados a, 6-fluoro- 20 naft-2-ila, 6-bromo-naft-2-ila, 6-cloro-naft-2-ila, 1-metoxi-naft-2-ila, 3-metoxi-naft-2-ila, 6-metoxi- naftíl-2-ila, 1-hidroxi-naft-2-ila e 6-amino-naft-2-ila.
Numa forma de realização especifica dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), 25 (II) e (III), R1 é Ci-Cis heteroarila opcionalmente substituído. 0 Ci~Cie heteroarila pode ser um grupo monociclico, bicíclico ou policiclico. Em certas formas de realização, o Ci-Ç18 heteroarila é um grupo monociclico. Em certas formas de realização, o Ci-Ci8 30 heteroarila é um grupo bicíclico. Exemplos de grupos heteroarila adequados incluem, mas não são limitados a, in.dol-2-ila, indol-3-ila, quínolin-2-ila, quinolin-3-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalina-2-ila, benzo[b]furan-2- ila, benzo[b]tiopen-2-ila, benzo[b]tiopen-5-ila, tiazol- 35 4-ila, benzimidazol-5-ila, benzotriazol-5-ila, furan-2- ila, benzo[d]tiazol-6-ila, pirazol-l-ila, pirazol-4-ila e tiofen-2-ila. Esses podem também ser opcionalmente substituídos, como discutido anteriormente.
Numa forma de realização específica dos compostos invenção, e especificamente dos compostos de fórmula (I), (II) e (III), R1 é um Cj-Cizalquenila opcionalmente 5 substituído. O grupo alquenila opcionalmente substituído pode conter uma ou mais ligações duplas, com cada uma das ligações duplas sendo independentemente na configuração E ou Z. Numa forma de realização da invenção, o grupo alquenila contém uma única ligação dupla, a qual é na 10 configuração E.
Numa variação específica desta forma de realização, R1 é um Cz-Cijalquenila opcionalmente substituído da fórmula:
Figure img0004
Rla é selecionado do grupo consistindo em H, halogênio e Ci~Ci2 alquila opcionalmente substituído; R1D e Rlc são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, Ci-Ci2 alquila opcionalmente substituído, Ca-Cizalquenila opcionalmente substituído, C2-Ci2alquinila opcionalmente substituído, Ci-Cjzheteroalquila opcionalmente substituído, C3-Ci2cicloalquila opcionalmente substituído, C2-Cl2heterocicloalquila opcionalmente substituído, C6-Ciθarila opcionalmente substituído e Cj-Cigheteroarila 25 opcionalmente substituído.
Numa variação desta forma de realização, Rla é H. Numa variação desta forma de realização, Rlb é H. Isso fornece compostos, em que R1 tem a fórmula:
Figure img0005
Numa forma de realização dos compostos da invenção, Rlc é Cβ-Cigarila opcionalmente substituído. O Cg-Cisarila pode ser um grupo monocíclico, biciclico ou policiclico. Em certas formas de realização, Cg-Ciearila é um grupo 5. monocíclico. Em certas formas de realização, Cg-Ciearila é um grupo biciclico.
Numa forma de realização específica, Rlu é um C6-Ci8arila opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituído e naftila 10 opcionalmente substituído. Os grupos podem ser insubstituidos ou podem ser substituídos com um ou mais substituintes opcionais. Uma grande variedade de substituintes opcionais pode ser usada, como definido anteriormente. Exemplos de substituintes opcionais 15 particularmente adequados incluem, mas nào estão limitados a, F, Br, Cl, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, propila, 2-etil- propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3- dimeti1-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, 20 pent-4-enila, hexila, heptila, octila, fenila, NH2, ciano, fenoxi, hidroxi, metoxi, etoxi, metilenodioxi, pirrol-l-íla e 3,5-dimetil-pirazol-l-ila.
Os substituintes podem estar localizados em qualquer posição substituível à volta do anel arilo disponível 25 para substituição, como seria evidente para o perito na especialidade. Exemplos de compostos fenila opcionalmente substituídos adequados incluem, mas não estão limitados a, 2-metoxi-fenila, 3-metoxi-fenila, 4-metoxi-fenila, 2-trifluorometil-fenila, 3-trifluorometi1-fenila, 30 4-trifluorometil-fenila, 2-cloro-fenila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 4-bromo-fenila, 2-fluoro-fenila, 3-fluoro-fenila, 4-fluoro-fenila, 4-hidroxi-fenila, 4-fenil-fenila, 4-metil-fenila, 2, 4-diclo.ro-fenila, 3,4- dicloro-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 2,6-difluoro-fenila, 2-cloro-6-fluoro-fenila, 3-fluoro-4-cloro-fenila, 3-metil-4-cloro-fenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 3-cloro- 5 4-metil-fenila, 2-hidroxi-fenila, 3-hidroxi-fenila, 4-hidroxi-fenila, 4-etoxi-fenila, 3-fenoxi-fenila, 4-fenoxi-fenila, 2-metil-fenila, 3-metil-fenila, 4-metil- fenila, 4-isopropil-fenila, 4-ciano-fenila, 3,4-dimetil- fenila, 2,4-dimetil-fenila, 4-t-butil-fenila, 2,4- 10 dimetoxi-fenila e 3,4-metilenodioxi-fenila.
Compostos específicos da invenção incluem os seguintes:
Figure img0006
Figure img0007
Figure img0008
ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
Para assistir o leitor, os nomes dos compostos adequados para o uso na invenção tal como discutido 5 anteriormente são os seguintes: (17) 6-cloro-N-( ((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-l- ((S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamidediazepan- 5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida (45) (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1- (2,2- difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil) -1,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida (46) N-(( (3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-3-(2- (guanidinooxi). etil)-2-oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- na ftamida (47) N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3- (pirídin-3-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (48) N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3- (piridin-4-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (49) N-(((3S,5S)-3-butil-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo- 15 1,4-diazepan-5-il)metil) -2-n.aftamida (50) (E)-N-(((3S,5S)-3-butil-l-(2,2-difeniletil)-2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida (51) (E)-N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4 - clorofenil)acrilamida (52) N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il) metil)-2-naftamida (53) N-(((3S,5S)-3-(ciclobexilmetil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (54) N-(((3S,5S)-3-(2-aminoetil)-1-(3,5- diclorobenzil)-2-oxo-l, 4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (55) N-(((3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo- 3- (piperidin-l-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida (56) (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((.3S,5S)-l-(2,2- difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-l-il)propil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida (57) N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3- fenetil-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (58) (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-3-fenetil-l,4-diazepan-5- il)metil)acrilamida i (59) N-(((3S,58)-3-(2-ciclohexiletil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (60) (E) -3- (4-clorofenil) -N- ( ( (3.S,5S)-3- (2- ciclohexiletil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5- 5 il)metil)acrilamida (61) N-(((3S,5S)-3-benzil-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (62) (E)-N-(((3S,5S)-3-benzil-l -(2,2-difeniletil)- 2-oxo-l, 4-diazepan-5-il) metil) -3- (4-clorofenil) acrilamida 10 (63) (E)-N-(((3S,5S)-3-((1 H-imidazol-4-il)metil)-1- (2,2-difeniletil)-2-oxo-l, 4- (64) (E) -3- (4-clorof en.il) -N-( ( (3S, 5S) -1- (2,2- difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(piridin-2-ilamino)etil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida 15 (65) (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-l-(2,2- difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxo-2-(piperidin-l-il)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida (66) 6-cloro-N-(((3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3- (piperidin-l-il)propil)-1-((3)-2-fenilbutil)-1,4- diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (67) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-2-OXQ-3-[3-OXO-3- (piperidin-l-il)propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4- diazepan-5-il)metil)benzamida (68) (5S,9aS)-5-(2-aminobenzil)-2-((E)-3-(4- clorofenil) acriloil)-7-(2,2-difeniletil) hexahid.ro-1 H- imidazol[1,5-d][1,4]diazepin-6(5H)-one (69) N-(((3S, 53)-3-(2-aminobenzil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (70) N- ( ( (3S,5S) -3-butil-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)- 30 1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida (71) N- ( .( (3'S, 5S) -1- (2,2-difeniletil) -2-oxo-3- (2- (piperidin-l-il)benzil)-1,4-diazepan-5-i1)metil)-2- naftamida (72) N-(((3S,5S)-3-(3-(butil(metil)amino)-3- 35 oxopropil)-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)-1,4- diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (73) N-(((3S,5S)-3-(3-(ciclohexilamino)-3- oxopropil)-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-2-naftamida (74) 6-cloro-N-(((3S, 5S)-3-(2-ciclohexiletil)-2-oxo- 5 1- ( (S) -2-fenilbutil) -1, 4-diazepan-5-il) metil) -2-naftamida (75) 6-cloro-N- ( ( (33, 5S).-3-hexil-2-oxo-l- ( (S) -2- fenilbuti1)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (7 6) 6-cloro-N-(((33,53)-3-(4-hidroxibutil)-2-oxo-l- ( (S)-2-fenilbutil)-1, 4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida 10 (77) 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(2-metoxietil)-2-oxo-l- ((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida (7 8) N-(((3S,5S)-3-(2-(benziloxi)etil)-2-oxo-l-((S) — 2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2- naftamida 15 (79) 6-cloro-N-(((3S, 5S)-3-isobutil-2-oxo-l-((S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il) metil)-2-naftamida (80) 3,4-dicloro-N-(((3S,5S)-3-(2-hidroxietil)-2- oxo-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5- il)metil)benzamida 20 Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Utilidade Industrial
Como anteriormente referido, os compostos da invenção são antagonistas de MC5R e podem por isso ser usados para modular a atividade de MC5R ou um fragmento 25 ou análogo ou equivalente funcional do mesmo, expondo MC5R ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo a um composto da invenção.
Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de qualquer condição na qual a 30 modulação da atividade de MC5R ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo seria um efeito benéfico nessa condição. Desse modo, os compostos da invenção podem ser utilizados em métodos de tratamento, prevenção ou controlo de uma condição direta ou 3 5 indiretamente associada com a atividade de MC5R ou um fragmento ou análogo ou equivalente funcional do mesmo num mamífero, em que uma quantidade moduladora de MC5R de composto da invenção é administrada ao mamífero. Uma condição associada com a atividade de MC5R é a secreção excessiva de sebo e condições com ela relacionadas. Numa forma de realização do método, a condição é selecionada 5: do grupo consistindo em acne, seborréia e dermatite seborreica. Numa forma de realização, a acne é selecionada do grupo consistindo em acne vulgaris, acne, acne conglobata e acne fulminans. Numa forma de realização especifica, a condição é acne vulgaris.
Por exemplo, a regulação negativa de MC5R resulta em uma redução da secreção de sebo e pode por isso ser usada no tratamento ou profilaxia de uma variedade de condições nas quais a secreção excessiva de sebo é observada, tal como acne, seborréia e dermatite seborreica.
Os compostos da invenção também podem ser úteis para o tratamento, prevenção, ou controlo de um número de condições associadas com processos biológicos controlados por MC5R, tais como doenças relacionadas com inflamação. Os compostos também podem ser úteis para o tratamento e 20 prevenção de cânceres, como por exemplo, a sindrome de Muir-Torre ou outros cânceres da glândula sebácea.
Devido ao seu impacto na secreção de sebo, os compostos também podem encontrar aplicação em tratamentos em que uma secreção reduzida de sebo é desejável, como 25 por exemplo, em tratamentos de cosmética. Os compostos podem assim ser utilizados em métodos para reduzir a secreção de sebo por um mamífero; o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
A administração de compostos de fórmula (I) a um doente humano pode ser realizada através de administração tópica, através de qualquer modo aceite de administração entérica, como por exemplo, oral ou retal, ou administração parenteral, como por exemplo, através de 35 via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. A injeção pode ser em bolus ou via infusão constante ou intermitente. O composto ativo é tipicamente incluído num transportador ou diluente farmaceutícamente aceitável e numa quantidade suficiente para liberar no doente uma dose terapeuticamente eficaz.
Na utilização dos compostos, eles podem ser administrados em qualquer forma ou modo que tone o composto biodisponível. Um perito na especialidade de preparação de formulações pode facilmente selecionar a forma e o modo de aplicação apropriados, dependendo das características particulares do composto selecionado, da condição a ser tratada, do estágio da doença e de outras circunstâncias relevantes. Referimos o leitor para Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Ed., Mack Publishing Co. (1995) para informação adicional.
Os compostos podem ser administrados isoladamente ou na forma de uma composição farmacêutica com um transportador, diluente ou excipiente farmaceutícamente aceitável. Os compostos, enquanto eficazes eles próprios, são tipicamente formulados e administrados na forma dos seus sais farmaceutícamente aceitáveis, uma vez que essas formas são tipicamente mais estáveis, são mais facilmente cristalizadas e possuem solubilidade aumentada.
Os compostos são, contudo, tipicamente usados na forma de composições farmacêuticas, as quais são formuladas dependendo do modo de administração desejado. Assim, numa forma de realização adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica incluindo um composto de Fórmula (I) e um transportador, diluente ou excipiente farmaceutícamente aceitável. As composições são preparadas de formas bem conhecidas do estado da técnica.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados ou administrados em combinação com uma ou mais drogas. Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais compostos farmaceutícamente ativos, tais como outros tratamentos anti-acne. Numa forma de realização, o outro agente farmaceutícamente ativo é selecionado do grupo consistindo em antibióticos, retinóides, anti-andrógenos e esteróides. Exemplos de outros compostos farmaceuticamente ativos que podem ser combinados com um composto de fórmula (T) e administrados aqui em combinação concorrente ou sequencial podem 5 incluir, mas não estão limitadas a, outros agentes anti- acne tais como retinóides orais (por exemplo, isotretinoína) , retinóides tópicos (por exemplo, isotretinoina, adapaleno, tazaroteno), antibióticos orais ou tópicos (por exemplo, clindamicina, eritromicina, 10 minociclina, tetraciclina, peróxído de benzoila) ou terapias hormonais (por exemplo, drospirenona, norgestimato - etinil estradiol, acetato de ciproterona). Como afirmado, esses componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se 15 administrados em formulações separadas, os compostos da invenção podem ser administrados seqüencialmente ou em simultâneo com outra(s) droga(s).
O composto da invenção é tipicamente combinado com o h portador para produzir uma forma de dosagem adequada para o paciente particular ser tratado e a forma particular de t i administração. Por exemplo, uma formulação destinada a administração oral em humanos pode conter desde cerca de 0.5 mg a cerca de 5 g do composto da invenção, composta com uma quantidade apropriada e conveniente de material 25 portador o qual pode variar entre cerca de 5 a cerca de 99.95 por cento da composição total. Dosagens farmacêuticas representativas irão geralmente conter entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg do composto da invenção, tipicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 30 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, ou 1000 mg. Compostos da presente invenção podem ainda ser formulados para aplicação tópica em formulações tais como soluções, pomadas, loções, géis, cremes, microemulsões ou adesivos transdérmicos. Por exemplo, estas formulações tópicas 35 podem conter desde 0.005 a 5% (wt/wt ou wt/vol) do composto da invenção.
Composições farmacêuticas da invenção para injeção parenteral compreendem soluções aquosas e não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões estéreis farmaceutícamente aceitáveis, assim como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis 5 injetáveis imediatamente antes de serem usadas. Exemplos de transportadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, pólietileno glicol e afins), e misturas adequadas dos 10 mesmos, óleos vegetais (tais como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, através da utilização de materiais de revestimento, como por exemplo, lecitina, através da manutenção do tamanho de 15 partícula necessário no caso de dispersões e através da utilização de surfactantes.
Estas composições também podem conter adjuvantes tais como preservantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da 20 ação de microorganismos pode ser assegurada através da inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, como por exemplo, parabeno, clorobutanol fenol, ácido sórbico, e afins. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos tais como açúcares, cloreto de 25 sódio e afins. Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser atingida através da inclusão de agentes que atrasam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Se desejado, e pára uma distribuição mais eficaz, os 30 compostos podem ser incorporados em liberação lenta ou entrega alvejada tais como matrizes de polímero, lipossomas e microesferas.
As formulações injetáveis podem ser estabilizadas, por exemplo, por intermédio de filtração através de um 35 filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições de sólidos estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outros meios estéreis injetáveis, imediatamente antes da sua utilização.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, pastilhas, comprimidos, pós e grânulos.
Nessas formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável inerte, como por exemplo, citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) materiais de enchimento ou extensores tais como amidos, lactose, 10 sacarose, glucose, manitol e ácido silicico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) absorventes de umidade tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como carbonato de cálcio, batata ou 15 amido de tapioca, ácido alginico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool de cetila e monoestearato 20 de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila bentonítica e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso das cápsulas, pastilhas e comprimidos, a forma de 25 dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina moles ou de enchimento rigido, usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, assim 30 como polietilenoglicóis de elevado peso molecular a afins.
As formas de dosagem sólidas de pastilhas, drágeas, cápsulas, comprimidos e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos 35 entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição tal que eles liberam o/os ingredientes ativos apenas, õu preferencialmente numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente de uma forma retardada. Exemplos de composições de incorporação 5 que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em sistemas de liberação lenta ou entrega alvejada tais como matrizes poliméricas, 10 lipossomas e microesferas.
Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsu.lada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes anteriormente referidos.
As formas de dosagem liquida para administração oral 15 incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Em adição aos compostos ativos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes frequentemente utilizados no estado da técnica, tais como, por exemplo, água ou outros 20 solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato etílico, acetato etílico, álcool benzílico, benzoato benzílico, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetil formamida, óleos (em particular óleos de semente de 25 algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, rícino e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, pólietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbítano, e misturas dos mesmos.
Para além de diluentes inertes, as composições orais 30 também podem incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, emulsificantes e agentes de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e odorantes.
As suspensões, em adição ao composto ativo, podem conter agentes de suspensão, como por exemplo, alcoóis 35 isoestearilicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbítano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar e adragante e misturas dos mesmos.
Composições para administração retal e vaginal são preferencialmente supositórios, os quais podem ser preparados através da mistura dos compostos desta 5 invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou cera de supositório, os quais são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e por isso derretem na cavidade 10 retal ou vaginal, e liberam o composto ativo.
Para administração tópica, o agente ativo pode encontrar-se na forma de uma pomada, creme, suspensão, loção, pó, solução, pasta, gel, spray, aerossol ou óleo. Alternativamente, a composição pode ser entregue via 15 lipossoma, nanossoma, ribossomo ou veiculo nutri-difusor.
Alternativamente, a formulação pode compreender um emplastro ou curativo transdérmico, como por exemplo, uma faixa de gaze impregnada com o ingrediente ativo e opcionalmente um ou mais transportadores ou diluentes. 20 Para ser administrada na forma de um sistema de entrega transdérmica, a administração da dosagem será, obviamente, continua em vez de intermitente ao longo do regime de administração. Métodos para a produção de formulações para administração tópica são. conhecidos do 25 estado da técnica.
As composições usadas para a administração tópica contêm tipicamente um transportador farmaceutícamente aceitável, o qual pode ser qualquer transportador que é aceitável toxicologicamente e farmaceutícamente. 30 Transportadores farmaceutícamente aceitáveis típicos que podem ser usados em composições da presente invenção incluem água, etanol, acetona, álcool isopropílico, álcool de estearila, freons, polivinilpirrolidona, propilenoglicol, polietilenoglicol, fragrâncias, 35 materiais produtores de gel, óleo mineral, ácido esteárico, espermacete, sorbitano, monoleato, polisorbatos, "Tweens", sorbitol, metilcelulose, petrolatum, um óleo mineral (óleo de vaselina), o qual pode ser qualquer produto à base de petróleo; óleos vegetais modificados ou nâo modificados, tais como óleo de amendoim, óleo de gérmen de trigo, óleo de linhaça, 5 óleo de jojoba, óleo de semente de damasco, óleo de noz, óleo de palmeira, óleo de pistache, óleo de sésamo, óleo de colza, óleo de cade, óleo de gérmen de milho, óleo de semente de pêssego, óleo de semente de papoula, óleo de pinheiro, óleo de rícino, óleo de soja, óleo de cártamo, 10 óleo de coco, óleo de avelã, óleo de semente de uva, óleo de abacate, óleo de soja, óleo de amêndoa doce, óleo de tamanu, óleo de rícino, óleo de azeitona, óleo de girassol, ou óleos animais, tais como óleo de baleia, óleo de foca, óleo de savelha, óleo de fígado de alabote, 15 óleo de fígado de bacalhau, bacalhau, atum, sebo de tartaruga, casco de cavalo, pé de ovelha, pele de marta, lontra, óleo de marmota, e afins; óleos sintéticos tais como óleo de silicone, por exemplo, dimetilpolisiloxano; ésteres de ácido graxo de alquila e de alquenila, tais 20 como ésteres de ácidos mirístico, palmítico e esteárico de isopropila e ésteres graxos os quais podem ser sólidos à temperatura ambiente; ceras tais comc cera de lanolina, cera de candellila, espermacete, manteiga de cacau, manteiga de karitê, ceras de silicone, óleos 25 hidrogenados, os quais são sólidos à temperatura ambiente, sucro-glicéridos, oleatos, miristatos, linoleatos, estearatos, parafina, cera de abelhas, cera de carnaúba, ozoquerita, cera de candellila, cera microcristalina; alcoóis graxos tais como alcoóis de 30 laurila, cetila, miristila, estearila, palmitila e oleíla; alcoóis graxos polioxietilados; e ésteres de cera, lanolina e seus derivados, peridroesqualeno e ésteres saturados, palmitato de etila, palmitato de isopropila, miristatos de alquila tais como miristato de 35 isopropila, miristato de butila e miristato de decila, estearato de hexila, ésteres de triglicerídeos, triglicerídeos de ácido octanóico e decanóico, ricinoleato de cetila, octanoato de estearila (óleo de Purcellin), ácidos graxos, alcocis polihidricos, derivados de poliéter, monoglicerideos de ácido graxo, polietilénoglicol, propilenoglicol, eto.xi éter sulfonatos 5 de alquila, sulfatos de alquila e amónio, sabões de ácidos graxos e poliisobuteno hidrogenado, e misturas de ceras e óleos.
As composições para administração tópica podem ser formuladas em inúmeras formas. Contudo, a composição pode 10 freqüentemente tomar a forma de uma solução, aquosa ou oleosa ou dispersão ou emulsão ou um gel ou um creme. Uma emulsão pode ser uma emulsão óleo em água ou uma emulsão água em óleo.
A fase oleosa de emulsões óleo em água ou água em 15 óleo pode compreender, por exemplo, a) óleos hidrocarbonetos tais como óleos minerais ou de parafina; b) ceras tais como cera de abelha ou cera de parafina; c) óleos naturais tais como óleo de girassol, óleo de semente de damasco, óleo de karitê ou óleo de jojoba; d) 20 óleos de silicone tais como dimeticone, ciclometicone ou cetiIdimeticone; e) ésteres de ácidos graxos tais como palmitato de isopropila, miristato de isopropila, dioctilmaleato, oleato de glicerila e isononanoato de cetoestearila; f) alcoóis graxos tais como álcool de 25 cetila ou álcool de estearila e misturas destes (por exemplo, álcool de cetearila); g) éteres de polipropilenoglicol ou polietilénoglicol, por exemplo, PPG-14 éter de butila; ou h) misturas dos mesmos.
Os emulsificantes usados podem ser qualquer 30 emulsificante conhecido do estado da técnica para uso em emulsões água em óleo ou óleo em água. Emulsif icantes cosmeticamente aceitáveis conhecidos incluem: a) sesquioleatos, tais como sesquioleato de sorbitano, disponivel comercialmente, por exemplo, sob o nome 35 comercial Arlacel 83 (ICI) , ou poligliceril-2- sesquioleato; b) ésteres etoxilados de derivados de óleos naturais tais como o éster polietoxilado de óleo de castor hidrogenado, disponível comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial Arlacel 989 (ICI); c) emulsificantes de silicone, tais como polióis de silicone disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome 5 comercial ABIL WS08 (Th. Goldschmidt AG) ; d) emulsificantes aniônicos, tais como sabões de ácido graxo, por exemplo, estearato de potássio e sulfatos de ácidos graxos, por exemplo, cetoestearil sulfato de sódio disponível comercialmente sob o nome comercial Dehydag 10 (Henkel); e) alcoóis graxos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Brij (ICI); f) ésteres de sorbitano, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Span (ICI); g) ésteres de sorbitano 15 etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercia Imente sob o nome comercial Tween (ICI); h) ésteres de ácido graxo etoxilados, tais como estearatos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome de marca Myrj (ICI); i) mono-, 20 di- e triglicerídeos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Labrafil (Alfa Chem.); j) ceras auto- emulsificantes não iônicas, por exemplo, a cera disponível comercialmente sob o nome comercial Polawax Croda); k) ácidos graxos etoxilados, por exemplo, os emulsificantes disponíveis comercialmente sob o nome comercial Tefose (Alfa Chem.) ; 1) ésteres de metilglucose tais como diestearato de metilglucose poliglicerol-3 disponível comercialmente sob o nome comercial Tegocare 450 (Degussa Goldschmidt); ou m) misturas dos mesmos.
Géis para administração tópica podem ser aquosos ou não aquosos. Géis aquosos são preferidos. O gel irá conter um agente espessante ou um agente gelificante para dar viscosidade suficiente ao gel. Uma variedade de 35 agentes espessantes pode ser utilizada, de acordo com a natureza do transportador líquido e a viscosidade necessária, e esses são enumerados doravante. Um espessante particularmente adequado é um copolimero de ácido táuríco acriloil dimetil (ou um sal do mesmo) , preferencialmente um copolimero desse monômero com outro monômero vinilico. Por exemplo, o agente espessante é um 5 copolimero de um sal de ácido táurico acriloil dimetil com outro monômero vinilico. O sal pode ser um sal de um metal alcalino do grupo I, mas é mais preferivelmente um sal de amónio. Exemplos de cópolímeros agentes espessantes adequados são: i) copolimero acriloil dimetil 10 taurato de amónio I pirrolidona de vinila, isto é, um copolimero de acriloil dimetil taurato de amónio e pirrolidona de vinila (l-vinil-2-pirrolxdona) .
A composição pode, adicionalmente, compreender agentes ativos de cuidado da pele, os quais são bem 15 conhecidos no estado da técnica, e que podem ser eficazes no auxilio do funcionamento normal da pele. Um grupo de composições preferidas compreende proteina de leite hidrolisada para regular a produção de sebo.
A composição pode, adicionalmente, compreender outros componentes, os quais serão bem conhecidos dos peritos na especialidade, tais como emolientes, umectantes, sais estabilizantes de emulsão, preservantes, agentes quelantes ou agentes de sequestro (séquestrantes) , abrasivos, antioxidantes, estabilizantes, agentes de ajuste do pH, surfactantes, espessantes, diluentes, perfumes e corantes.
As formulações tópicas podem incluir, desejavelmente, um composto que aumente a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele, ou 30 outras áreas afetadas. Exemplos de potenciadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.
SÍNTESE DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
A via sintética geral para os produtos reivindicados 35 procede através do intermediário-chave A, produzido como indicado nos Esquemas 1 ou 2.
No Esquema 1, um derivado de aminoácido V-N(R2)-Y- CO.2H (V = R:X ou um grupo protetor amina P1) é convertido numa amida de Weinreb, através da ativação do grupo carboxila e amidaçào com N-metil metoxiamina. A adição de um reagente vinila de Grignard produz uma aminoalquil 5 vinil cetona, a qual sofre adição conjugada pelo componente amina R6R7R8C- (CRSaR5b) rNH2. (apresentado como WNHa para simplificação). A amina secundária resultante é acilada em condições padrão de acoplamento de peptídeo com o aminoácido protegido, P2-NHCH(U)-CO2H, onde U 10 representa quer a cadeia lateral ZR4 final, uma cadeia lateral final protegida ZR4-P3, quer um precursor que requere modificação química para formar a cadeia lateral ZR4 final. Desproteção do grupo protetor P2 é seguida por aminação redutiva intramolecular da cetona, usando 15 condições de redução padrão, tais como catalisador H2/Pd, NaBH4, NaBfhCN ou NaBH(OAc)3, formando o intermediário chave A. Se Y = CH2 ou CH2CH2z A é formado como o diastereômero predominante. Se V - R3X e U = ZR4, A é o produto final.
Esquema 1: Síntese do intermediário A através de aminação redutiva intramolecular
Figure img0009
em que U = ZR4, uma forma protegida deste ou um precursor 25 deste, V = P1 ou R% e W = RfiR7R8C (CR5aR5b) r- produto final se V = RxX, U =■ ZR*
No Esquema 2, uma via alternativa para o intermediário A desejado começa com a mesma formação de 5 amida de Weinreb, adição de vinila de Grignard e adição conjugada de amina. Nesse ponto, a amina secundária é protegida com um grupo protetor de amina P4. A cetona é depois aminada em condições redutoras com um aminoéster protegido, H2NCH(U)-CÓ2P’, produzindo uma mistura de 10 diastereômeros que são transportados para os próximos passos da reação. 0 sistema de anel é gerado através de desproteção dos grupos protetores P4 e P5, seguido de formação de ligação amina usando reagentes de acoplamento peptidico padrão. Alternativamente, o grupo protetor P4 é 15 removido e a ciclização é atingida através de ciclização térmica ou induzida por base com o éster protegido P5. A ciclização produz uma mistura de dois diastereômeros, A e B, dos quais os diastereômeros A preferidos podem ser separados por cromatografia.
Esquema 2: Síntese do intermediário A através de aminação redutiva intramolecular formação da formação de
Figure img0010
em que U = ZR4, uma forma protegida deste ou um precursor deste, V = P1 ou R4X, e W = R°R7R9C (CR5aRSb) r- produto final s .e V = R*X, U = ZR4
O intermediário chave A pode ser o produto final se 5 U = ZR4 e V = RxXf mas de outro modo é convertido no produto final, tal como ilustrado nos Esquemas 3, 4 e 5.
No Esquema 3, onde V = RxX, o produto final é obtido pela modificação da cadeia lateral de U, tal como remoção de um grupo protetor PJ, ou remoção de um grupo protetor 10 P3 seguido de modificação química adicional. Esquema 3: V = R1X
Figure img0011
No Esquema 4, onde V = P1, o produto final é obtido através da remoção do grupo protetor P1 seguida da introdução do substituinte RAX. Se U = ZR4, isto produz 15 um produto final. Alternativamente, a cadeia lateral de U é depois modificada para produzir o grupo ZR4 final, tal como no Esquema 3. Esquema 4 : V = P1
Figure img0012
No Esquema 5, em que V = P1, o produto final é obtido primeiro através da modificação da cadeia lateral de U para produzir o grupo ZR.4 final, tal como no Esquema
3. Isto é seguido pela remoção do grupo de proteção P3, seguida da introdução do substituinte RlX. Esquema 5: V = P1
Figure img0013
Também é possível modificar o substituinte W, se desejado, durante estas seqüências de reação.
Exemplos
Os seguintes exemplos devem ilustrar as formas de realização divulgadas e não devem ser considerados como uma limitação das mesmas. Compostos adicionais, outros que não os descritos a seguir, podem ser preparados usando os seguintes esquemas de reação descritos como discutido anteriormente ou variações ou modificações apropriadas destes. Todos os materiais de partida descritos nos Exemplos abaixo estão disponíveis comercialmente ou são facilmente sintetizados pelos peritos na especialidade.
Instrumentação
As análises de HPLC foram realizadas num sistema de purificação Agilent série 1100 com uma coluna analítica de HPLC Phenomenex Synergi 4 p Max-RP 80A, 50 x 2.00 mm, com detecção pico por UV. A análise padrão empregou uma taxa de fluxo de 1 mL/mín de ácido trifluoroacético (TEA) a 0,05% em água (Solvente A) e TEA a 0,05% em 90:10 acetonitrila:água (Solvente B) , usando um gradiente de 5% B (inicial) a 95% B ao longo de 9 min. Os espectros de massa foram realizados num espectrômetro de massa triplo quadrupolo Applied Biosystems MDS Sciex API 2000 LC/MS/MS e analisados por espectrometria de massa por spray iónizante (ISMS). HPLC à escala preparativa foi realizado num sistema de HPLC Waters Delta Prep 3000, com detecção de pico por UV (detector de absorbância sintonizável modelo Waters 486), usando colunas de HPLC Phenomenex Luna 10 p C5 100A, 250 x 21,20 mm (escala 20 mg),
Phenomenex Luna 15 u C8(2) 100A, 250 x 30,00 mm (escala 50 mg), ou Phenomenex Luna 15 p C8(2) 100A, 250 x 50,00 mm (escala 100 mg). O sistema de solvente empregou vários gradientes de TEA 0,05% em água (Solvente A) e 0,05% TEA em 90:10 acetonitrila:água (Solvente B).
Os seguintes Exemplos 1 a 6 fornecem procedimentos sintéticos gerais que podem ser seguidos para realizar as transformações descritas nos Esquemas 1 a 5. Com o intuito de fazer produtos finais diferentes usando esses procedimentos, é necessário variar um grupo de variáveis no material de partida ou variar um grupo de variáveis em um dos reagentes, dependendo da natureza da reação. Será evidente para um leitor com conhecimento na área, a partir de uma leitura dos procedimentos gerais, como variar quer o material de partida, quer os reagentes usados no procedimento para produzir produtos finais diferentes. Adicionalmente, dependendo dos materiais de partida e dos reagentes, pode ser necessário e/ou desejável fazer ligeiras modificações aos procedimentos gerais descritos, para providenciar a síntese mais fácil 25 do produto final desejado.
Exemplo 1 - Procedimento geral - Formação de Amida de Weinreb
Figure img0014
O reagente BOP (100 mmol) e di-isopropiletilamina (DIPEA) (100 mmol) são adicionados a uma solução agitada 30 do aminoácido (1) (100 mmol) em diclorometano (DCM) (100 mL) . A solução é depois agitada à temperatura ambiente durante 10 min, antes da adição de uma solução pré- 63/1) misturada de hidrocloreto de bl, O-dimetilhidroxilamina (100 mmol) e DIPEA (100 mmol), seguido de agitação à temperatura ambiente durante a noite. O DCM é então removido por evaporação rotativa e o residuo é tomado em 5 acetato de etila (EtOAc) (200 mL) . A fase orgânica é então lavada com HC1 1 N (3 x 100 mL), H2O (3 x 100 mL), solução aquosa saturada de NaHCO.3 (3 x 100 mL) e solução salina (1 x 10 mL). A fase orgânica é então seca (MgSO<) e o EtOAc é removido para produzir a amida de Weinreb (2) 10 na forma de um sólido branco ou de um óleo.
Exemplo 2 - Procedimento geral - Adição de Vinila Grignard à Amida de Weinreb para formar cetonas α,β- insaturadas de fórmula (3)
Figure img0015
À amida de Weinreb (2) (15 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C é adicionado brometo de viniImagnèsio (45 mmol) em THE (45 mL) . A reação é agitada durante 2 horas e monitorizada por HPLC. A reação é depois parada 20 adicionando-a a uma mistura de gelo e HC1 1 M (200 mL) . A mistura aquosa é extraída com DCM (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas são combinadas e lavadas com HC1 1 M (2 x 200 mL) e H2O (3 x 100 mL) . A fase orgânica é seca (MgSO4) para providenciar uma solução da cetona α,β- ihsaturada (3). A cetona α, β-insaturada (3) pode ser isolada por evaporação rotativa ou pode ser usada em solução sem purificação adicional. Se a intenção é usar a cetona a, β~insaturada (3) em solução, c volume é reduzido para 100 mL por evaporação rotativa, e armazenado para 30 usar mais tarde.
Exemplo 3 - Procedimento geral — Adição Conjugada de Amina às cetonas α, β-insaturadas (3) para produzir compostos de fórmula (4)
Figure img0016
À amina W-NH2 (7/4 mmol) em DMC (10 mL) , é adicionada uma solução da cetona α, β-insaturada (3) (5,7 15 mmol) em DCM (50 mL). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 15 min, ou até que a análise indique que todo (3) foi consumido. A solução do composto (4) é imediatamente usada sem purificação para a reação subsequente.
Exemplo 4 - Procedimento geral - Acilação de Aminocetona (4)
Figure img0017
O aminoácido E^-NHCH(U)-CO2H (15 mmol) e DIC (15 mmol) é adicionado a uma solução de DCM contendo 10 mmol do aduto de ligação conjugada 4. A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM é removido por evaporação rotativa e o residue é então sujeito a cromatggrafia em coluna em silica gel, usando éter de petróleo:EtOAc para dar 5.
Como alternativa, o DIC pode ser substituído por
HATU (15 mmol) e DIPEA (15 mmol) . A reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM é removido por evaporação rotativa e o residue é tomado em EtOAc (100 mL) . A camada orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (2 x 100 mL) , solução de cloreto de amónio saturada (2 x 100 mL) e solução salina (2 x 100 mL) . A fase orgânica é seca e o solvente é removido em condições de pressão reduzida. O resíduo é sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo:EtOAc para dar 5.
Exemplo 5 - Procedimento geral — Desproteção de P2 e Ciclização
Figure img0018
O procedimento adotado para a remoção do grupo protetor P2 irá variar dependendo da natureza exata do grupo protetor. Como será apreciado por um leitor com conhecimento na especialidade, um grande número de grupos 10 protetores possíveis pode ser usado e o perito na especialidade será facilmente capaz de determinar o procedimento adequado para a remoção de qualquer grupo protetor particular, a partir dos procedimentos conhecidos no estado da técnica. Contudo, com o intuito 15 de assistir o leitor, são fornecidos procedimentos gerais para a remoção dos grupos protetores mais comuns. P2 = Fmoc: Ao composto 5 (2 mmol) em DCM (3 mL) , é adicionado dietilamina (20 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM e a dietilamina são então removidos por evaporação rotativa. DCM (5 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (3 mmol) são então adicionados, e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (25 mL), seca 25 (MgSCh) e o DCM é removido para gerar o produto A ciclizado. Esse pode ser purificado por cromatografia flash em sílica gel ou usado sem purificação. P2 = Boc: Ao composto 5 (2 mmol) em DCM (3 mL) é adicionado TEA (3 mL) e a reação é agitada à temperatura 30 ambiente durante 2 horas. 0 DCM e TFA são depois removidos por evaporação rotativa. O DCM (5 mL) e tríacetoxiborohidreto de sódio (3 mmol) são então adicionados, e a reação é agitada à temperatura ambiente durante a noite. A fase orgânica é lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (25 mL) , seca (MgSO4) e o DCM é removido para dar o produto A ciclizado. Esse pode ser purificado por cromatografia flash em silica gel ou usado sem purificação. P2 = Cbz: Uma mistura de 5 bruto (1 mmol) e Pd/C 5% (200 mg) em 2-propanol (15 mL) é agitada à temperatura ambiente na presença de hidrogênio (30 psi) durante 24 horas. A mistura é depois filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para resultar num produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (100% EtOAc) pode ser usada para gerar A.
Exemplo 6 - Procedimento geral - Desproteção de P1 e Derivatização com RrX
Figure img0019
O procedimento adotado para a remoção do grupo protetor P1 irá depender da natureza exata do grupo 20 protetor. Tal como será apreciado pelo leitor com conhecimento na especialidade, um grande número de grupos protetores possíveis pode ser usado e o perito na especialidade será facilmente capaz de determinar o procedimento adequado para a remoção de qualquer grupo 25 protetor particular, a partir dos procedimentos conhecidos no estado da técnica. Contudo, com o intuito de assistir o leitor, são fornecidos procedimentos gerais para a remoção dos grupos protetores mais comuns. Desproteção, P1 = Cbz:
Ao produto A ciclizado (1 mmol) em metanol (5 mL) é adicionado Pd/C catalítico. A reação é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação é filtrada através de Celite e o metanol é removido por evaporação rotativa para gerar a amina livre. A amina pode ser usada na próxima reação sem purificação. Desproteção, P1 = Boc:
Ao produto A ciclizado (1 mmol) em DCM (1 mL) é adicionado TFA (1 mL) e a reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 solvente é removido por evaporação rotativa para gerar o sal de amina TFA, o qual pode ser usado na reação seguinte sem purificação. Desproteção, P1 = Alloc:
Ao produto A ciclizado (1 mmol) em DCM (6 mL) é adicionado ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,2 mmol) e tetrakis trifenilfosfina paládio (10 mg). A reação é evacuada e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O DCM é removido em condições de pressão reduzida para gerar a amina em forma bruta, a qual pode ser usada na reação seguinte sem purificação.
Derivatização com RJX quando X = C(=O): À amina livre (1 mmol) em DCM (5 mL) é adicionado DIPEA (1 mmol), reagente BOP (1,5 mmol) e componente ácido RlCO2H (1,5 mmol). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporação rotativa e HPLC preparativa resultam no aduto purificado. Exemplo 7 - Síntese do Composto 7 ácido 6-cloro-2- naftóico ácido 6-cloro-2-naftóico
Figure img0020
Uma suspensão de ácido 6-cloro-2-naftóico (3,0 g, 11,47 mmol), CuCl (11,7 g, 114,64 mmol) e Cul (2,19 g, 11,50 mmol) e DMF desgaseifiçado (45 ml.) foi aquecida até refluxo em argônio no escuro durante 4 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a solução foi decantada em H20 (200 mL) e a mistura resultante foi extraida com EtOAc (2 x 500 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com H2O (4 x 500 mL) depois solução salina (1 x 500 mL) , secas em MgSOo filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida até completamente secas. O resíduo foi triturado com CH3CN e o sólido obtido foi então re-cristalizado de EtOAc para gerar o produto puro 7 (2,2 g, 93%) na forma de um sólido quase branco. HPLC tR 6,47 min.
Exemplo 8 - Síntese do Composto 8 (S)-2-fenilbutanol
Figure img0021
uma solução de borohidreto de sódio (2,36 g, 62,4 15 mmol) em THE (50 mL) foi adicionada uma solução de ácido (S)-2-fenilbutírico (4,27 g, 26, 0 mmol) em THE (40 mL) , lentamente, a 0DC. A mistura foi agitada até parar a evolução do gás. A solução de iodo (6,60 g, 26,0 mmol) em THE (40 mL) foi então adicionada lentamente a 0°C. Após a 20 adição, a mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A solução de reação foi então lentamente vertida numa solução de HC1 1 N (280 mL) e a mistura resultante foi diluída com EtOAc (250 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc 150 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (aq.), Na2S2O3 0,5 M (aq) e solução salina. A solução orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto final bruto. Purificação 30 por cromatograf ia flash em sílica gel (éter de petróleo;EtOAc 4:1) produziu o produto desejado 8, na forma de um óleo incolor, em rendimento quantitativo. HPLC tR 5,24 min.
Exemplo 9 - Síntese do Composto 9 (S)-l-mesiloxi-2-Fenilbutano
Figure img0022
A uma mistura de 8 (3,9 g, 26,0 mmol) e trietilamina 5 (5,5 mL, 39,5 mmol) em DCM (90 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de metanosulfonila (4,47 g, 39,0 mmol) em DCM (30 mL) , lentamente, a 0°C. Após a adição, a mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e agitada durante 2 horas. HC1 1 N (70 mL) foi 10 então adicionado à mistura anterior e a solução aquosa foi extraída com DCM (1 x 70 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (150 mL) , secas em MgSO4, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 9, na forma 15 de um óleo incolor. Este produto bruto foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. HPLC tR 6,48 min.
Exemplo 10 - Síntese do Composto 10 (S)-l-azido-2- fenilbutano
Figure img0023
Uma suspensão de mesilato 9 (5,93 g, 26,0 mmol) e azida de sódio (5,7 g, 78.0 mmol) em DMF (60 mL) , foi aquecida a 85°C durante 3 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (250 mL) . A camada orgânica foi então lavada com H20 (4 x 150 mL) , seguida de solução salina (150 mL), seca em MgSOo filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (100% éter de petróleo como eluente) gerou o produto azida 10 puro (4,03 g, 88%) na forma de um óleo incolor. HPLC 7,67 min.
Exemplo 11 - Síntese do Composto 11 (S)-2-fenilbutilamina
Figure img0024
Uma mistura de azida 10 (4,0 g, 22,8 mmol) e catalisador de Lindlar (1,5 g) em EtOAc (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente em H2 (40 psi) durante a noite. A mistura foi então filtrada através de ura bloco de Celite e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 11 (3, 4 g, 100%) na forma de um óleo amarelado. Este produto bruto foi usado para as reações de adição conjugada sem purificação adicional. MS (ESI) 150 (M+l) ; HPLC 1,84 min.
Exemplo 12 - Síntese do Composto 12 benzil 2- (metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato benzil 2- (metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato
Figure img0025
A Cbz-glicina (10 g, 47,8 mmol, Aldrich) em DCM (100 mL) foi adicionado reagente BOP (21,5 g, 48,6 mmol) e DIPEA (6,5 mL, 46,0 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 10 min, hidrocloreto de N,O- dimetilhidroxilamina (4,9 g, 50,2 mmol) e DIPEA (6,5 ml, 25 46,0 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DCM foi removido por evaporação rotativa e o residue foi tomado em EtOAc (100 raL) . A fase orgânica foi lavada com H2O ( 3 x 100 mL), solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 100 mL) , H20 (3 x 100 mL) , ácido clorídrico 1 M (3 x 100 mL), solução salina (3 x 100 mL) . A fase orgânica foi seca (MgSO«) e o EtOAc foi removido para gerar a amida de Weinreb 12, na forma de um sólido branco (7,78 g, 64%).
Exemplo 13 - Síntese do Composto 13 benzil 2-oxobut- 3-enilcarbamato O 13 benzil 2-oxobut-3-enilcarbamato
Figure img0026
À amida de Weinreb 12 (3,99 g, 15,42 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C, foi adicionado brometo de vinilmagnésio (4 5 mmol) em THE (45 mL). A reação foi agitada durante 2 horas e monitorizada por HPLC. A reação foi adicionada a uma mistura de gelo e ácido clorídrico 1 M (200 mL) . A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL) e lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 200 mL) e H2O (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e o volume foi reduzido para 100 mL por evaporação rotativa. A cetona cr,β- insaturada 13 foi armazenada e usada em solução sem purificação.
Exemplo 14 - Síntese do Composto 14 (S)-9- fluorenilmetil 7-[(S)-2-fenilbutil]-2-metil-15-fenil- 6,10,13-trioxo-14-oxa-7,12-diazaoctadecan-5-ilcarbamato
Figure img0027
(S)-9-fluorenilmetil 7-[(S) -2-fenilbutil]-2-metil-15- fenil-6,10,13-trioxo-14-oxa-7,12-diazaoctadecan-5-ilcarbamato A (S)-fenilbutilamina (0,14 g, 0,9 mmol) em DCM (3 mL), foi adicionada a cetona a,β-insaturada 13 (0,9 mmol) em DCM (7,5 mL) . Após agitação à temperatura ambiente durante 15 min, Fmoc-L-Homoleucina (0,4 g, 1,09 mmol) e DIC (0,18 mL, 1,16 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 DCM foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, 1:1 a 0:1 éter de petróleo/EtOAc) para gerar 14 (0,54 g, 84%).
Exemplo 15 - Sintese do Composto 15 benzil ((3S,5S)- 3-isopentil-2-oxo-l-(((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5- 11)metilcarbamato
Figure img0028
benzil { (3S, 5.S) -3-isopentil-2-oxo-l- ( ( (S) -2-fenilbutil) - 1,4-diazepan-5-il)metilcarbamato-(2,2-difeniletil)-1,4- diazepan-2-θna) Ao Composto 14 (0,54 g, 0,75 mmol) em DCM (3 mL) , foi adicionado dietilamina (1,5 mL, 14,5 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, O DCM e a dietilamina foram removidos por evaporação rotativa. DCM (5 mL) e triacetoxiborohidr.eto de sódio (0,2 g, 0,94 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (25 mL), seca (sulfato de magnésio) e o DCM foi removido para gerar o produto ciclizado, o qual foi purificado por cromatograf ia em coluna (sílica gel, éter de petróleo:EtOAc) para gerar 0,32 g (89%) de 15.
Exemplo 16 - Síntese do Composto 16 (3S,5S)-5- (aminometil)-3-isopentil-l-((S) -2-fenilbutil)-1,4- diazepan-2-ona
Figure img0029
(3S,5S)-5-(aminometil)-3-isopentil-l-(CS)-2-fenilbutil)- 1,4-diazepan-2-ona Ao produto ciclizado 15 (0,32 g, 0,67 mmol) em metanol (5 mL), foi adicionado Pd/C catalítico. A reação foi agitada em atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o metanol foi removido por evaporação rotativa para gerar a amina 16 (0,23 g, 100%), a qual foi utilizada no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 17 - Síntese do Composto 17 6-cloro-N- ( ( (3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)-1,4- diazepan-5-íl)metil)-2-naftamida
Figure img0030
6-cloro-N-(((3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-l-( (S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida À amina 16 (0,12 mg, 0,34 mmol) em DCM (1 mL) , foi adicionado DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol), reagente BOP (0,16 g, 0,36 mmol) e ácido 6-cloro-2-naftóico (0,07 g, 0,34 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido em condições de vácuo elevado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 32,0 g (18%) de 17, na forma de um sal de TFA. O sal de TFA (30 mg) em DCM (15 mL) foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio (15 5 mL) . O DCM foi removido e HC1 1 M (2 mL) e acetonítrila (2 mL) foram adicionados. A remoção do solvente por liofilização gerou 24 mg de 17 na forma de sal de HC1. MS (ESI) 534,4 (M+l); HPLC tR 7,64 min. NMR: XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,08-7,75 (m, 5H) , 10 7,41 (dd, J=8,8, 2,0Hz, 1 H), 7,32-7,13 (m, 5H) , 4,05- 3,99 (m, 2H), 3,64-3,54 (m, 2H) , 3,29 (m, 1 H), 3,23-3,12 (m, 3H), 2,88-2,82 (m, 1 H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 3H), 1,51-1,47 (m, 1 H), 0,90-0,83 (m, 3H), 0,81-0,76 (m, 9H) . 15 NMR: 13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 167,6, 142,4, 135,5, 133, 7, 130,8 (2C), 130,6, 128, 7 (2C) , 128,3, 128,0 (20, 127,8, 127, 6, 127,4, 126,9, 126,4, 125, 1, 56,6, 46,7, 46,5, 35, 3, 32,2, 29, 6, 28,9, 28,0, 26,6, 22, 9, 22,6, 22,3, 14,3, 12,1 20 UV: « 235 nm, ε = 34100; X2 = 2θ7 nm, ε = 5750
Exemplo 18 — Síntese do Composto 18 N- (2(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-2-naftamida
Figure img0031
N-(2(metoxi(metil)amino)- 2-oxoetil)-2-naftamida A uma mistura de ácido 2-naftóico (5,8 g, 33,7 mmol), 2-amino-N-metoxi-N-metilacetamida (amida de Weinreb Gly; preparada a partir de amida de Weinreb Boc- Gly 27 tal como no procedimento alternativo do Exemplo 22) (3,8 g, 32,1 mmol) e DIPEA (12,0 mL, 68,9 mmol) em 30 DCM (70 mL), foi adicionado BOP (14,9 g, 33,7 mmol) numa porção à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, depois solução aquosa saturada de 75/110 NaHCOs foi adicionada. A camada orgânica foi lavada com solução salina (5 x 60 mL) e HC1 1 N (2x30 mL), seca em MgSOo filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 18, o qual foi usado 5 na reação seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 19 - Sintese do Composto 19 N-(2(metoxi(metil)amino)-2-oxoetil)-2-naftamida
Figure img0032
N- (2-oxobut-3-enil)-2- naftamida
A uma solução 18 (3,5 g, 12,95 mmol) em THE1 seco (10 mL) foi adicionada uma solução de brometo de vinilmagnésio em THF (1 M, 31 mL) , lentamente, a 0°C. Após a adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi vertida numa solução de HC1 1 N gelada (50 mL) . A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 80 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar a cetona α, β- insaturada 19. MS (ESI) 240 (M+l); HPLC tR 5,46 min
Exemplo 20 - Sintese do Composto 20 N-(4-(3,5- diclorobenzilamino)-2-oxobutil)-2-naftamida
Figure img0033
N-(4-(3,5-diclorobenzilamino)- 2-oxobutil)-2-naftamida A uma solução de 3,5-diclorobenzilamina (12 mg, 0,068 mmol) em DCM (0,2 mL), foi adicionada uma solução da cetona α,β-insaturada 19 (13 mg, 0,054 mmol) em DCM (0,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada até toda a cetona α,β-insaturada ter sido consumida (no espaço de uma hora) e depois usada para as reações de acilação/ciclização sem purificação. MS (ESI) 415 (M+l); HPLC tR 6,00 min.
Exemplo 21 — Síntese do Composto 21 5 2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de alila
Figure img0034
2-(metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de alila
À Alloc-glicina (1,45 g, 9,1 mmol) em DMC (20 mL) foi adicionado reagente BOP (3,3 g, 7,46 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 10,7 mmol). Após agitação, à temperatura ambiente durante 10 min, hidrocloreto de N,0- dimetilhidroxilamina (0,8 g, 8,2 mmol) e DIPEA (1,5 mL, 10,7 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 DMC foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi tomado em EtOAc 15 (100 mL) . A fase orgânica foi lavada com H20 (3 x 100 mL) , solução saturada de bicarbonato de sódio (3 x 50 mL) , HzO (3 X 50 mL) , ácido clorídrico 1 M (3 x 5.0 mL) , solução salina (3 x 50 mL) . A fase orgânica foi seca (MgSOí) e o EtOAc foi removido para gerar a amida de Weinreb 21, na forma de um sólido branco (0,43 g, 23%). Alternativamente, o tert-butil 2-(metoxi(metil) amino)-2-oxoetilcarbamato 27 (amida de Weinreb Boc-Gly, 1,4 g, 6,4 mmol) em DCM (5 mL) e TEA (3 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. 25 0 solvente foi removido em condições de pressão reduzida, seguido de adição de DCM (20 mL) e depois DIPEA até a solução se tornar básica. A solução foi arrefecida para 0°C e cloroformato de alila foi adicionado (1,4 mL, 13,2 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente 30 durante a noite. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 1 M e extraída com EtOAC. 0 EtOAc foi removido por evaporação rotativa e o resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna em sílica gel usando éter de petróleo:EtOAc (1:1 a 0:1), gerando a amida de Weinreb 21 (0,86 g, 66%).
Exemplo 22 - Síntese do Composto 22 2-oxobut-3- enilcarbamato de alila
Figure img0035
2-oxobut-3-en.ilcarbamato de alila À amida de Weinreb 21 (0,43 g, 2,1 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C, foi adicionado brometo de vinilmagnésio (10 mmol) em THE (10 mL) . A reação foi agitada durante 2 horas e monitorizada por HPLC. A reação foi adicionada a uma mistura de gelo e ácido clorídrico 1 M (100 mL) . A mistura aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e lavada com ácido clorídrico 1 M (2 x 100 mL) e H2O (3 x 50 mL). A fase orgânica foi seca (MgSCu) e o volume foi reduzido para 50 mL por evaporação rotativa. A çetona α,β- insaturada 22 foi armazenada e usada em solução sem purificação adicional.
Exemplo 23 - Síntese do Composto 23 ácido (S)-2- (aliloxicarbonilamino)-3-(naftalen-2-il)propanóico
Figure img0036
ácido (S)-2- (aliloxicarbonilamino)-3-(naftalen-2- il)propanóico A uma mistura agitada de hidrocloreto de L-3-(2- naf til) alanina (5,0 g, 19,8 mmol), Na2CO3 (7,3 g, 69,3 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL) em H20 (50 mL) foi adicionado alilcloroformato (2,1 mL, 19,8 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas, depois concentrada em condições de pressão reduzida. O resíduo foi diluído com etilacetato (50 mL) e acidificado para pH 2, a 0°C. A fase aquosa foi extraída com etilacetato (3 x 20 mL) , a camada orgânica combinada foi lavada com H20 (50 mL) e solução salina (20 mL) , seca em MgSO.?, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar Aloc-2Nal-OH 23 na forma de um óleo incolor (5,8 g, 97%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação 5 adicional. HPLC tR 6,60 min.
Exemplo 24 - Sintese do Composto 24 (S)-alii 1-(metoxi (metil)amino)-3-(naftalen-2-il)-l-oxopropan-2- ilcarbamato
Figure img0037
(S)-alii 1-(metoxí(metil) amino) -3-(naftalen-2-il)-1- 10 oxopropan-2-ilcarbamato
A uma mistura agitada do ácido 23 (5,84 g, 19,5 mmol), DIPEA (3,7 mL, 2,09 mmol) e BOP (8,63 g e 19,5 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução pré- misturada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina 15 (1,9 g, 19,5 mmol) e DIPEA (7,3 mL, 41,6 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente. A agitação continuou durante 16 horas, a mistura de reação foi lavada com HC1 1 N (3 x 60 mL) , H2O (3 x 60 mL) , solução aquosa saturada de NaHCOs (3 x 60 mL) e solução salina (60 mL), seca em 20 MgSÜ4. Purificação por cromatografia em sílica gel usando etilacetato 20% em éter de petróleo como eluente gerou a amida de Weinreb 24 (4,83 g, 71%) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) 343 (M+l); HPLC 7,07 min.
Exemplo 25 - Sintese do Composto 25 (S)-alil 1- (naftalen-2-il)-3-oxopent-4-en-2-ilcarbamato
Figure img0038
(S)-alil 1- (naftalen-2-il)-3-oxopent-4-en-2-iIcarbamato A 0°C, uma solução de brometo de vinilmagnésio em THE (11,5 mL, 1 M) foi adicionada numa porção a uma amida de Weinreb 24 (1,58 g, 4,62 mmol) na presença de nitrogênio, com agitação. A mistura resultante foi deixada a agitar durante 2 horas, e vertida numa mistura 5 de HC1 1 N / gelo (50 mL). A mistura aquosa foi extraida com DCM (3 x 20 mL) , o extrato de DCM combinado foi lavado com HC1 1 M (50 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL) e solução salina (20 mL) , seco em MgSO.4. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida 10 produzindo a cetona a,β-insaturada 25 (1,14 g, 80%), o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 310 (M+l); HPLC tfi 7,51 min.
Exemplo 26 - Síntese do Composto 26 (S)-alil 5-(2,2- difeniletilamino)-1-(naftalen-2-il)-3-oxopentan-2-15 ilcarbamato
Figure img0039
(S)-alll 5-(2,2-difeniletilamino)-1- (naftalen-2-il)-3- oxopentan-2-ilcarbamatσ
A uma solução agitada de 2,2-difeniletilamina (0,45 g, 2,3 mmol) em DCM (55 mL) foi adicionada a cetona 20 vinílica 25 (0,71 g, 2,3 mmol) numa porção, A agitação continuou durante 2 horas, com a mistura de reação usada no passo seguinte sem purificação. MS (ESI) 507 (M+l); HPLC tR 7,22 min.
Exemplo 27 - Síntese do Composto 27 tert-butil 2- 25 (metoxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato (amida de Weinreb Boc-Gly)
Figure img0040
tert-butil 2-(metoxi(metil)amino)
A uma mistura agitada de Boc-Gly-OH (20 g, 114,1 mmol), DIPEA (19,8 mL, 114,1 mmol) e BOP (50,5 g, 114,1 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada uma solução pré- misturada de hidrocloreto de N,O-dimetilhidroxilamina 5 (11,2 g, 114,1 mmol) e DIPEA (19,8 mL, 114,1 mmol) em DCM (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas, depois lavada com HC1 1 N (3 x 120 mL) , H2O (3 x 120 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 x 120 mL) e solução salina (40 mL) , seca em 10 MgSO4, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar 27 na forma de um sólido branco (20 g, 80%) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 219 (M+l); HPLC ts 4,12 min.
Exemplo 28 - Síntese do Composto 28 tert-butil 2- oxobut-3-enilcarbamato
Figure img0041
tert-butil 2-oxobut-3-enilcarbamato
A 0°C, uma solução de brometo de vinilmagnésio em THE (184 mL, 1 M) foi adicionada a uma porção de amida de 20 Weinreb 27 (20 g, 91,6 mmol) na presença de nitrogênio, com agitação. A mistura resultante foi deixada a agitar durante 2 horas e vertida numa mistura de HC1 1 N/gelo (400 mL). A mistura aquosa foi extraída com DCM (5 x 100 mL), o extrato DCM combinado foi lavado com HC1 1 N (2 x 25 100 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e solução salina (100 mL), depois seca em MgSO4. O solvente foi removido em condições de pressão reduzida para gerar a cetona 28 (12,9 g, 76%) na forma de um óleo amarelo pálido, o qual foi usado no passo seguinte sem 30 purificação adicional. MS (ESI) 186 (M+l); HPLC tj? 4,19 min.
Exemplo 29 - Síntese do Composto 29 tert-butil 4-(2,2-difeniletilamino)-2-oxobutilcarbamato
Figure img0042
tert-butil 4- (2,2-difeniletilamino) - 2-oxobutilcarbamato
A uma solução agitada de 2,2-difeniletilamina (0,33 g, 1,66 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada a cetona α,β- 5 insaturada 28 (0,31 g, 1,66 mmol) à temperatura ambiente.
A agitação continuou durante 2 horas; a mistura de reação bruta de 29 foi usada para as reações de acilaçâo/ciclização sem purificação. MS (ESI) 383 (M+l); HPLC 5,98 min.
Exemplo 30 - Síntese do Composto 30 (S)-tert-butil 3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7-diazadecano-6- carboxilato
Figure img0043
(S)-tert-butil 3-metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7- diazadecano-6-carboxilato A uma suspensão de sal de Cbz-L-Asp-OtBu DCHA (10,1 g, 20,0 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina-HCl (5,9 g, 60,5 mmol) e DIPEA (12,0 mL, 68,9 mmol) eir DCM (150 mL) foi adicionado BOP (10,6 g, 24,0 mmol) numa porção, à temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante 3 horas, depois H2O (100 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi lavada com HC1 1 N (2 x 100 mL) , solução aquosa saturada de NaHCCb (2 x 100 mL) e solução salina (3 x 100 mL) e depois seca em MgSO.,, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida, para gerar o produto bruto. A purificação por cromatografia flash em silica gel (éter de PET/EtOAc 1:2) gerou 30 (6,4 g, 87%) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) 367 (M+l); HPLC 6,87 min.
Exemplo 31 - Síntese do Composto 31 ácido (S)-3- 30 metil-4,8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7-diazadecano-6- carboxílico
Figure img0044
ácido (S) -3-metil-4, 8-dioxo-10-fenil-2,9-dioxa-3,7- diazadecano-6-carboxílico 0 composto 30 (300 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido numa solução (2 mL) de TFA/DCM (1:1) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram removidos em condições de pressão reduzida e o residue foi re-dissolvido em DCM (10 mL) . Essa solução foi lavada com HC1 1 N (1 x 10 mL) e a camada orgânica foi seca em MgSO^, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 31 (235 mg, 92%) , o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 311 (M+l); HPLC tR 4,96 min.
Exemplo 32 - Síntese do Composto 32 (S)-benzil 8- (2,2-difeniletil)-3,16,16-trimetil-4,7,11,14-tetraoxo- 2,15-dioxa-3,8,13-triazaheptadecano-6-ilcarbamato
Figure img0045
(S)-benzil 8-(2,2-difeniletil)-3,16,16-trimetil- 4,7,11,14-tetraoxo-2,15-dioxa-3,8,13-triazaheptadecano-6- ilcarbamato 0 composto 32 foi preparado a partir dos compostos 29 e 31, seguindo o procedimento do Exemplo 14. MS (ESI) 675 (M+l); HPLC tR 8,31 min.
Exemplo 33 - Síntese do Composto 33 tert-butil ((3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-3-(2-metoxi(metil)amino)-2- oxoetil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metilearbamato
Figure img0046
tert-butil ((3S,5S)-1-(2,2-difenrletil)-3- (2- metoxi (metil) amino). -2-oxoetil) -2-oxo-l, 4-diazepan-5- il)metilcarbamato Uma mistura de 32 bruto (350 mg) e Pd/C 5% (200 mg) em 2-propanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente na presença de hidrogênio (30 psi) durante 24 horas. A mistura foi então filtrada através de um bloco de Celite e o filtrado foi concentrado em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em silica gel (100% de EtOAc) gerou 33 (175 mg, 65% em 3 passos), na forma de um sólido branco. MS (ESI) 525 (M+l); HPLC ts 6,24 min.
Exemplo 34 - Sintese do Composto 34 2-((2S,7S)-7- aminometil)-4-(2,2-difeniletil) -3-oxo-l,4-diazepan-2~il)- N-metoxi-N-metilacetamida
Figure img0047
2 - ( (2S,7S)-7-aminometil)-4 - (2,2-difeniletil)-3-oxo-l,4- diazepan-2-il)-N-metoxi-N-metilacetamida
O composto 33 (175 mg, 0,333 mmol) foi dissolvido numa solução de TFA/DCM (1:1) (1 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os solventes foram removidos em condições de pressão reduzida e o residue foi re-dissolvido em EtOAc (20 mL) , Solução aquosa saturada de NaHCOa (10 mL) e solução salina (10 mL) foram adicionados à solução anterior e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (9 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSOí, filtradas e concentradas em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto 34 (120 mg, 85%) na forma de um sólido amarelo, o qual foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) 425 (M+l); HPLC tR 5,20 min.
Exemplo 35 - Síntese do Composto 35 N-(((3S,5S)-1- (2,2-difeniletil)-3-(2-(metoxi (metil) amino)-2-oxoetil)-2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-fluoro-2-naftamida
Figure img0048
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2- (metoxi(metil)amino)-2-oxoetil) -2-oxo-l,4-diazepan-5- 5 iDmetil)-6-fluoro-2-naftamida A. uma solução de 34 (50 mg, 0,118 mmol) e ácido 6- fluoro-2-naftóico (27 mg, 0,142 mmol) em DMC (4 mL) , foi adicionado DIC (22 pL, 0,142 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 10 horas, depois o solvente foi removido em condições de pressão reduzida para gerar o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em sílica gel (eluindo com éter de petróleo:EtOAc (1:1) depois EtOAc) gerou 35 (29 mg, 41%). na forma de um sólido branco. MS (ESI) 597 (M+l); 15 HPLC tR 6,7 5 min.
Exemplo 36 - Sintese do Composto 36 N-( ( (3S,5S)-1- (2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2-oxoetil)-1,4-diazepan-5- il)metil)-6-fluoro-2-naftamida
Figure img0049
N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-OXO-3-(2-oxoetil)-1,4- 20 diazepan-5-il)metil)-6-fluoro-2-naftamida A uma solução de 35 (29 mg, 0,049 mmol) em THE seco (1 mL) foi adicionado LiAIH(0tBu)3 (38 mg, 0,145 mmol) numa porção, à temperatura ambiente e a suspensão resultante foi agitada durante a noite. Essa suspensão 25 foi depois lentamente vertida numa solução aquosa de KHSO4 0,4 M fria (0°C) (2 mL, 0,8 mmol) e a mistura resultante foi diluída com EtOAc (3 mL) . A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x3 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 1 N (3x6 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (1x6 mL) , e solução salina (1 x 6 mL) . A solução orgânica foi então seca em MgSO4, filtrada e concentrada em condições de pressão reduzida para gerar 36 (24 mg, 91%). MS (ESI) 538 (M+l); HPLC tR 6,4 1 min.
Exemplo 37 - Síntese do Composto 37 ácido Boc-L- Glu (piperidina)-OH (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-5- oxo-5-(piperidin-l-il)pentanóico
Figure img0050
Ácido(S)-2-(tert-butoxicarbonllamino)-5-oxq-S- (piperidin-l-il)pentanóico HATH (2,5 g) e DIPEA (1,5 mL) foram adicionados a Boc-L-Gla(0H)-OBn (2,0 g) em DCM (50 mL), agitados durante 10 min, e depois piperidina (0,7 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (2x), NH4CI saturado (2x) , solução salina (2x) , seca em MgSO4, filtrada e evaporada para gerar 2,9 g de Boc-L-Glu (piperidina)-OBn. 0 éster de benzila (0,6 g) foi dissolvido em EtOH (15 mL) com Pd/C catalítico, e hidrogenado durante 1 hora, filtrado em 25 Celite, e o EtOH foi evaporado por evaporação rotativa, para gerar 0,51 g de 37.
Exemplo 38 - Síntese do Composto 38 1-fenil-9-(2,2- difeniletil)-3,6,10-trioxo-2,ll-dioxa-4,9-diazatetradec- 13 eno
Figure img0051
l-fenil-9-(2,2-difeπiletil) -3, 6, 10-trioxo-2,11-dioxa- 4,9-diazatetradec-l 3 eno 2,2-Difeniletilamina (412 mg, 2,09 mmol) foi adicionado a uma solução de Cbz-vinilcetona 13 (1,9 mmol) em DCM (40 mL). Após 5 min, Alloc-Cl (0,41 mL, 3,80 mmol) e DIPEA (0,99 mL, 5,70 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante mais 1 hora. A solução foi lavada com NaHCOs sat. e evaporada até completamente seca para gerar um óleo castanho. Purificação por cromatografia em coluna 10 (gel de SiO2, éter de petróleo/EtOAç) gerou 815 mg de 38.
Exemplo 39 - Sintese do Composto 39 (S)-alil 2 - amino-3-(piridin-2-il)propanoato
Figure img0052
(S)-alil 2 -amino-3-(piridiπ-2-il)propanoato A uma solução de Boc-L-3-(2-piridi1)-Ala-OH (810 mg, 3,04 mmol) em DCM (12 mL), foi adicionado álcool de alila (0,31 mL, 4,56 mmol), seguido de HATU (1736 mg, 4,57 mmol) e DIPEA (0,79 mL, 4,57 mmol). Após agitação durante 2 horas, a solução foi concentrada e metade da mistura foi purificada por cromatografia em coluna (gel de SiO.2, éter de petróleo/EtOAc) para gerar 670 mg de Boc-L-3-(2- piridil)-Ala-Oalila. Uma porção deste produto (290 mg, 0,95 mmol) foi dissolvida em DCM (3 mL) e TFA (3 mL) e agitada durante 5 min. A solução foi concentrada, depois DCM foi adicionado, lavada com NaHCθ3 sat. e evaporada até completamente seca para gerar 39, na forma de um óleo incolor (280 mg) , o qual foi usado no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 40 - Síntese do Composto 40 (2S)-alil 2-(9- (2,2-difeniletil)-3,10-dioxo-l-fenil-2,ll-dioxa-4,9- 5 diazatetradec-13-en-6-ilamino)-3- (piridin-2-il)propanoato
Figure img0053
(2S)-alil 2-(9-(2,2-difeniletil)-3, 10-díoxo-l-fenil- 2,ll-dioxa-4,9-diazatetradec-13-en-6-ilamino)-3-(piridin-2- il)propanoato A aminocetona protegida 38 (474 mg, 0,95 mmol), L-3- 10 (2-piridil)-Ala-Oalila 39 (0,95 mmol) e NaBH(OAc)a (403 mg, 1,90 mmol) em DCM (6,7 mL) , foram agitados durante 17 horas. ®aHCO3 saturado foi adicionado, extraído com DCM (3x) e os extratos orgânicos foram combinados e lavados com NaHCO3 saturado e ti3O, secos em MgSO^ e evaporados até 15 completamente secos para gerar 40 (810 mg) , na forma de um óleo amarelo pálido (como uma mistura de diastereômeros) , o qual foi usado na reação seguinte sem purificação.
Exemplo 41 - Síntese do Composto 41 ácido (2S)-2-(l- 20 (benziloxicarbonilamino)-4-(2,2-difeniletilamino)butan-2- ilamino)-3-(piridin-2-il)propanóico
Figure img0054
Ácido (2S)—2^(1—(benzi1oxicarbonilamino)-4-(2,2- difeníletilamino)butan-2-ilamino) -3-(piridin-2-i1)propanóico O derivado de Alloc/alila protegido 40 (656 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e a solução foi 5 desgaseifiçada em vácuo. Ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (296 mg, 1,90 mmol) e Pd(PPh3>4 catalítico (220 mg 019 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada durante 1 hora para dar uma solução de 41 desprotegido, a qual foi usada no passo seguinte sem purificação.
Exemplo 42 — Síntese dos Compostos 42 e 43: benzil ( (3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)- 1,4-diazepan-5-il)metilcarbamato e benzil ((3S,5R)-1- (2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4- diazepan-5-il)metilcarbamato
Figure img0055
A 41 bruto desprotegiçio (0,95 rnmol) em DCM (10 mL)f"oi adicionado HATU (541 mg, 1,43 mmol) , seguido de DÍPEA(0,50 mL, 2,85 mmol). Após 30 min, a solução foi lavada (NaHCO3 sat., solução salina), seca (MgSO4) , e evaporada. Os dois produtos diastereômeros foram separados por cromatograf ia em coluna (gel de SÍO2, éter de petróleo/EtOAc) para gerar 260 mg do isômero 42 eluindo primeiro (3S,5R), e 175 mg do isômero 43 eluindo no fim (3S,5R).
Exemplo 43 - Síntese do Composto 44 (3S,5S)-5- (aminometil) -1- (2,2-difeniletil) -3- (piridin-2-ilmetil) - 1,4-diazepan-2-ona
Figure img0056
(3S, 5S) -5- (aminometil) -1- (2,2-difeniletil) -3- (piridin-2- 5 ilmetil)-1, 4-diazepan-2-ona 0 grupo Cbz do diastereômero preferido 42 foi removido por hidrogenação (H2, 1 atm) de uma suspensão 42 (35 mg) e Pd/C £50 mg) em EtOAc/metanol durante a noite. A solução foi filtrada através de Celite e evaporada para 10 gerar 44, na forma de um óleo incolor (25 mg) .
Exemplo 44 - Síntese do Composto 45 (E)-3- (4- clorofenil) -N- (((3S, 5S) -1- (2,2-difeniletil) -2-oxo-3- (piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)acrilamida
Figure img0057
(E)-3-(4-clorofenil)-N-(((33, 5S) -1-(2,2-difeniletil)-2- 15 oxo-3- (piridin-2-ilmetil) -1, 4-diazepan- 5-il) acrilamida
À amida livre bruta 44 (25 mg, 0,06 mmol) em DCM, foi adicionado ácido 4-clorocinâmico (13 mg, 0,07 mmol), DIPEA (25 pL, 0,14 mmol) e BOP (31 mg, 0,07 mmol) . Após agitação durante a noite, a solução foi lavada (NaHCOj 20 sat., solução salina), seca (MgSO4) e evaporada em condições de vácuo elevado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 30 mg de 45. MS (ESI)
579,3 (M+l); HPLC tR 6,60 min.
Exemplo 45 - Sintese dos Compostos 46-80
Figure img0058
Os compostos 17 e 45-80 com os substituintes 5 identificados na Tabela 1 foram preparados nos tal como nos exemplos anteriores, de acordo com as vias identifiçadas nos Esquemas 1-5, como resumido na Tabela 2, com as propriedades experimentais resumidas na Tabela 3. Tabela 1; Identidade dos Compostos
Figure img0059
Figure img0060
Tabela 2: Síntese de Compostos
Figure img0061
Figure img0062
Exemplo 46 - Ensaio de Ligação de Radioligante MC5R Humano
Determinações da ligação do composto a MC5R humano (hMC5R) através de deslocalização de um ligante peptidico 5 de receptor NDP-MSH marcado com 126I, foram realizadas essencialmente como descrito nas fichas de dados produzidas por Perkin Elmer para acompanhar a suas membranas hMC5R congeladas (Perkin Elmer, número de catálogo RBXMC5M400UA).
[125I] NDP-MSH: marcado radioativamente "em casa" e purificado por HPLC:
Na125! (0,5 mCi, 17,4 Ci/mg) foi adicionado a 50 pL de fosfato de sódio (50 mN, pH 7,4) num tubo eppendorf, pré-revestido com IODOGEN. Após incubação durante 10 min, 15 o tampão fosfato contendo o iodo foi adicionado a NDP-MSH (10 pL a 1 mg/mL) num tubo eppendorf separado. Isso foi incubado durante 10 min adicionais. O NDP-MSH iodado foi purificado por HPLC numa coluna Zorbax SB 300, usando solvente A: TEA 0,05% e solvente B: acetonitrila 90% TEA 20 0,045% com um gradiente linear, 0-67% B ao longo de 60 min. O 125I NDP-MSH eluíu aos 52 min depois do material de partida não marcado (48 min) e foi contado e armazenado no congelador. Foi usado num espaço de 4 8 horas, uma vez que a decadência radioativa e decomposição do ligante 25 resultam em especificidade de ligação significativamente reduzida, observada após 72 horas.
Reagentes:
Tampão de incubação: HEPES-KOH 25 mM (pH 7,0), CaCl? 1,5 mM, MgSO« 1 mM, NaCl 0,1 M, 1,10-fenantrolina 1 mM e 30 uma pastilha de inibidor de proteases Complete™ / 100 mL (Roche, número de catálogo 1873580).
Membranas hMC5R Perkin Elmer congeladas: número de catálogo RBXMC5M400UA, 0,4 mL/tubo; 400 micro- ensaios/tubo, concentração de proteina 0,78 mg/mL.
Os tubos de membranas congeladas foram descongelados rapidamente, imediatamente antes de usar, o conteúdo foi diluido com tampão de ligação e foram vortexados. As membranas ressuspendidas foram mantidas em gelo até serem adicionadas aos poços da placa.
Protocolo de ligação para 400 micro-ensaios por tubo:
Os ensaios foram realizados em placas de
polipropileno de 96 poços. As membranas (0,78 pg 40 pL de uma diluição 1:40 em tampão de incubação) foram adicionadas a [125I] NDP-MSH (0,84 nM; 2200 Ci/mmol) e aos compostos a testar num volume total de 140 pL. Essa 10 mistura foi incubada durante 1 hora a 37°C. ligação não especifica foi determinada com NDP-MSH 3 mM. As placas foram filtradas usando um coletor de células Tomtec com filtros GF/A (Wallac) (pré-embebidos em polietilenimina 0,6%) e lavados 3 vezes com 1,0 mL de tampão de lavagem 15 gelado (o tampão de incubação anterior sem 1,10- fenantrolina e pastilha de inibidor de proteases Complete™) . Os filtros foram secos num forno a 37 °C, colocados num saco de amostras e 5 mL de Betaplatescint (Wallac) foram adicionados. Os filtros preparados foram 20 contados em cassetes num Microbeta Trilux (Wallac) durante 1 min. A ligação não especifica foi abaixo de 5%. A análise dos dados foi realizada usando GraphPad Prism 4, empregando ligação de competição com um modelo de local único e um coeficiente de Hill fixo. A seguinte 25 equação foi usada: Y = Fundo + (Topo-Fundo)/l/10A(X- logECjo) , em que X - log (concentração) e Y = ligação para ajustar os dados.
Exemplo 47 - Atividade dos Compostos Selecionados: ligação a HMC5R
Compostos representativos da presente invenção foram testados para ligação no: ensaio hMC5R como no Exemplo 46, com os resultados listados na Tabela 3. Os compostos foram testados na forma dos seus sais trifluoroacetato ou hidrocloreto, ou na forma das suas bases livre. Tabela 3: Propriedades dos Compostos X = < 10 pM; XX = < 1 pM; XXX = < 100 nM
Figure img0063
Exemplo 48 - Ensaio de Ligação de Radioligante a MC5R Usando Receptores MC5R de Outras Espécies
Ensaios de ligação de radioligante e cAMP também foram conduzidos usando membranas e células expressando MC5R clonado de outras espécies (membranas de MC5R de ratinho foram obtidas de Euroscreen; receptores MC5R caninos, de macaco Rhesus, macaco Cyno e porquinho da 5 índia foram clonados e expressos de bibliotecas de cADN e transfectados transientemente como descrito nos Exemplos 50 e 52. As membranas plasmáticas das células foram testadas num ensaio de radioligante como no Exemplo 4 6).
Exemplo 4 9 - Atividade dos Compostos Selecionados: 10 MC5R de outras espécies
Compostos representativos da presente invenção foram testados para ligação a MC5R de outras espécies, tal como descrito no Exemplo 48, os resultados são enumerados na Tabela 4. Tabela 4: Ligação de Compostos Selecionados a MC5R de Diferentes Espécies
Figure img0064
Esses resultados mostram a seletividade dos compostos da invenção para MC5R humano em comparação com outras espécies. Enquanto se observa atividade em outras espécies, essa é significativamente reduzida em comparação com MC5R humano, o que não seria esperado dada a elevada homologia do receptor entre espécies.
Exemplo 50 — Ensaios de Ligação de Radioligante a MC1R, MC3R e MC4R Humanos
Ensaios de ligação de radioligante foram realizados usando membranas de hMCIR, hMC3R e hMC4R comerciais ou preparadas "em casa" e [125I] NDP-MSH, seguindo o procedimento para hMC5R no Exemplo 46.
Membranas plasmáticas preparadas "em casa" a partir 30 de células mamiferas transfectadas (preparadas tal como no Exemplo 52, usando ADN plasmidico contendo os genes de interesse MC1R, MC3R ou MC4R humanos, num vetor plasmidico com origem de replicação para células mamiferas):
Células aderentes foram lavadas com solução salina tamponada de Hanks aquecida (HBSS). 1 mL de HBSS fria foi adicionado a cada frasco e as células foram raspadas com um raspador. As células raspadas foram adicionadas a um 5 tubo de 50 mL em gelo. As placas foram então lavadas duas vezes com 5 mL de HBSS frio e isso foi também adicionado ao tubo. As células foram centrifugadas a 1000 x g durante 5 min numa centrifuga de bancada e o sobrenadante foi decantado. O pellet de células restante foi 10 ressuspendido em sacarose 0,25 M. A suspensão de células foi centrifugada de novo como previamente e o pellet foi ressuspendido em 5 mL de sacarose 0,25 M contendo inibidores de proteases. As células foram homogeneizadas por um pulso de 10 segundos num dispersor Ika, seguido 15 por 30 segundos em gelo. A homogeneização e incubação em gelo foram repetidas 3 vezes. A mistura foi então centrifugada a 1260 x g durante 5 min. O sobrenadante foi decantado para outro tubo de centrifugação, ao qual um tampão contendo 50 mM de Tris, pH 7,4, 12,5 mM de MgCl2, 20 5 mM de EGTA e inibidores de proteases foi adicionado
para perfazer o volume para 30 mL. Isso foi centrifugado a 30.000 x g durante 90 min, a 4°C. O pellet resultante foi ressuspendido em 1 mL do tampão anterior contendo também 10% de glicerol. As membranas foram aliquotadas em 25 criotubos, os quais foram rapidamente congelados num banho de gelo seco / etanol, e armazenados a -80°C até serem usados.
Exemplo 51 - Seletividade dos Compostos: Ligação a hMCR
Compostos representativos da presente invenção foram testados para ligação nos ensaios de hMClR, hMC3R, hMC4R e hMC5R, tal como nos Exemplos 46 e 50, tal como enumerado na Tabela 5. Tabela 5: Seletividade de Ligação a hMCR dos 35 Compostos Selecionados
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Figure img0066
Esses resultados demonstram a seletividade dos compostos da invenção para o MC5R humano em comparação com os outros subtipos de receptores da familia dos receptores da melanocortina humanos.
Exemplo 52 - Inibição ou Estimulação do sinal cAMP em células expressando MC5R humano Transfecção transiente de linhas celulares humanas:
A linha celular humana, células de rim embriônico humano (HEK 293) foi mantida em meio Dulbeccos Modified 10 Eagle's (DMEM) com 5% de soro fetal bovino (BSA) , L- glutamina, glucose elevada e antibióticos/antimicóticos. No dia anterior à transfecção, as células foram divididas usando tripsina/EDTA e semeadas em frascos de 75 cnT, de forma a que pudessem atingir 90% de confluência no dia 15 seguinte. No dia seguinte, o meio de crescimento foi substituído por DMEM fresco contendo antibiótico/antimicótico. Aproximadamente 100 pL do lipido de transfecção Turbofectin 8.0 (Origene Technologies, MD, EUA) foram diluidos em 1,0 mL de 20 OptiMEM sem soro e antibiótico/antimicótico num tubo de 15 mL estéril, e incubados durante 5 min à temperatura ambiente. Após a incubação, aproximadamente 10-20 pg de ADN plasmidico expressando o gene de interesse (por exemplo; pCMV6-XL4: receptor da melanocortina 5 de Homo 25 sapiens (Origene Technologies, MD, EUA) foram diluidos na. mistura de transfecção e incubados por mais 30 min à temperatura ambiente. A solução ADN/lipido foi então adicionada, gota a gota, ao meio no topo das células, agitando o frasco gentilmente. 24 horas após transfecção, 30 as células foram divididas e semeadas diretamente em dois frascos de 75 cm2 e deixadas a recuperar. 48 horas após transfecção, as células foram recolhidas para uso nos ensaios com solução de dissociação de células.
Ensaio de estimulação de Adenosina Monofosfato 35 Cíclico [cAMP]:
Células HEK 293 expressando transientemente o MC5R foram ressuspendidas em tampão de estimulação (solução salina tamponada de Hanks (HESS), BSA 0,1%, inibidores de protease e 0, 5 mM 3-isobutil-l-metilxantina) a 4 x 1Q6 células/mL. 5 pL de células, mais os compostos/peptídeos como descrito a seguir foram adicionados a poços de uma placa de 384 poços o mais rapidamente possível após ressuspensão.
Para detectar atividade antagonista, compostos teste foram diluídos em várias concentrações em tampão de estimulação concentrado quatro vezes e 2,5 pL foram adicionados aos poços contendo as células. 2,5 pL de uma concentração necessária quatro vezes de NDP-MSH ou alfa- MSH foram adicionados a todos os poços contendo compostos. Poços de controlo negativo continham NDP-MSH oü alfa-MSH duas vezes concentrado apenas, sem composto.
Para detectar atividade agonista, os compostos a testar foram diluídos em diferentes concentrações em tampão de estimulação duas vezes concentrado e 5 pL foram adicionados aos poços contendo as células. Poços de controlo positivo continham NDP-MSH ou alfa-MSH só (sem composto) concentrado duas vezes.
Poços controlo de nível basal (de cAMP) continham tampão de estimulação apenas (sem agonista ou compostos). Concentrações conhecidas de cAMP (padrões) em tampão de estimulação foram incluídas na placa, mas não foram adicionadas células a esses poços. A placa foi então incubada durante 30 min a 37 °C com agitação gentil. Após incubação, 10 pL de tampão de lise (10% Tween 20, 1 M HEPES, 0,1% BSA, inibidores de protease, ddHzO) foram adicionados a todos os poços a serem medidos. A detecção de cAMP foi então conseguida usando um kit Alphascreen cAMP (Perkin Elmer, EUA), como a seguir brevemente descrito. Uma diluição de 10 pL de pérolas aceitantes/mL de tampão de lise foi preparada em condições de baixa luminosidade. 5 pL de pérolas aceitantes foram adicionadas a cada poço a ser medido, depois a placa foi incubada durante 30 min à temperatura ambiente, no esctltõ, com agitação gentil. Em condições de fraca luminosidade, as pérolas doadoras foram diluídas a 10 pL/mL de tampão de lise, ao qual 0,75 pL de cAMP biotinilado/mL de tampão de lise foi adicionado. Essa 5 mistura foi deixada a incubar durante 30 min à temperatura ambiente (no escuro) antes de se proceder com o ensaio. Após a incubação, 5 pL/mL de cAMP biotinilado/mistura de pérola doadora foram adicionados por poço em condições de fraca luminosidade, e a placa 10 foi incubada no escuro, à temperatura ambiente, durante mais umas horas. As placas foram lidas num leitor de placa Envision (Perkin Elmer) após 1 hora e ~16 horas de incubação. A concentração de cAMP nas células foi determinada pelo uso de uma curva padrão gerada a partir 15 dos resultados das concentrações de cAMP conhecidas, como descrito a seguir.
Cada placa de ensaio continha uma curva padrão de concentrações conhecidas de cAMP em diluições de 10 vezes. Essa é uma parte essencial do ensaio, uma vez que 20 há uma elevada variabilidade entre as placas. As placas foram lidas num leitor de placas para várias marcações Envision equipado com tecnologia Alphascreen e os dados não tratados foram importados para o software GraphPad Prism 4 (GraphPad, EUA) para análise. Uma curva foi 25 adaptada para as concentrações conhecidas usando regressão não linear, usando especificamente uma equação de dose-resposta sigmoidal (Y = Fundo + (Fundo + (Topo- Fundo) /I + 10 1°9EC5'3“X) T em que a equação mostra a resposta em função do logaritmo da concentração. X é o logaritmo 30 da concentração de peptideo/composto e Y é a resposta.
Também considerados nessa equação são o nível do fundo, o nível do topo da curva e EC50 (concentração eficaz, 50%).
Exemplo 53 - Atividade dos Compostos Selecionados: HMC5R
Compostos representativos da presente invenção foram testados para agonismo ou antagonismo do hMC5R, como no Exemplo 52, os resultados são apresentados na Tabela 6. Tabela 6: Agonismo e Antagonismo de hMC5R pelos Compostos Selecionados
Figure img0067
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Os detalhes de formas de realização especificas descritas nesta invenção não devem ser interpretados como limitações. Vários equivalentes e modificações podem ser feitas sem sair da essência e âmbito desta invenção, e deve ser entendido que tais formas de realização equivalentes são parte desta invenção.

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I):
Figure img0068
caracterizado por: Y ser um grupo de fórmula -(CR9R10)n-; X ser selecionado a partir do grupo consistindo em -C(=O)-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -(CRnR12)s e -S(=O)2-; Z ser um grupo de fórmula - (CR1JR14) q-; R1 ser selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-Ci2 opcionalmente substituída, heteroalqui la C1-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heteroclicloalquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Ci8 opcionalmente substituída; R- e R serem, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em H, alquila Ci-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-Ci2 opcionalmente substituída, alquinila C2-Ci2 opcionalmente substituída, heteroalquila Ci-C:l2 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heteroclicloalquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila Ci~Ci8 opcionalmente substituída; R4 ser selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C2~C12, alquenila C2-Ci2 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12, arila C6-C28 opcionalmente substituída, heteroarila C2-C18 ligada a C opcionalmente substituída, C(=O)R15, C (=0) NR1DR17, -C (=NR16) NR17R18, SR20, SC(=O)R20, SO2RZ'U, OR20, ONR1OR17, OCR17R18R20, OC(=O)R20, OC(=O)OR20, OC (=O)NR16R17 e ONR1JC (=NR17)NR18R19; FO θ R~ serem, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, alquila C2-Ci2, hidroxialquila C2-Ci2 e haloalquila C2-Ci2, ou um ou mais de R5a e R5b, quando tomados conjuntamente com um ou mais de R6, R7 e R8 e os átomos aos quais eles estão ligados formam uma parte selecionada a partir do grupo consistindo em uma cicloalquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, heteroclicloalquila C2-C22 opcionalmente substituída, arila C6-Ci8 opcionalmente substituída e heteroarila C2-Ci8 opcionalmente substituída; R6, R' e R8 serem, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H, halogênio, hidroxila, alquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, alquenila C2-C22 opcionalmente substituída, alquinila C2-C22 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C22 opcionalmente substituída, heteroalquenila Ci-C10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C22 opcionalmente substituída, arila C6-Ci8 opcionalmente substituída, heteroarila C2-Ci8 opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, carboxila opcionalmente substituída, alquiloxi C2-Ci2 e tio opcionalmente substituído, ou (a) quando tomados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, dois ou mais de R6, R' e R8 formarem uma parte selecionada a partir do grupo consistindo em alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-Ci8 opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Ci8 opcionalmente substituída, ou (b) um ou mais de R6, R'' e R8, quando tomados conjuntamente com um ou mais de R5a e R5b e os átomos aos quais eles estão ligados, formarem uma parte selecionada a partir do grupo consistindo em uma cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C8-Ci8 opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Cig opcionalmente substituída; R9 e R10 serem, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquila C1-C12 opcionalmente substituída; R e R serem, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H e alquila C1-C12 opcionalmente substituída; Rlj e R14 serem, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H, halogênio, OH, alquila C1-C12, cicloalquila C3-C12, arila C6-Ci8, haloalquila C2-C12, hidroxialquila C1-C12, alquiloxila C1-C12 e haloalquiloxila C1-C12, ou quando tomados conjuntamente com o carbono ao qual eles estão ligados, R13 e R14 formarem um grupo cicloalquila C3-C12, ou um de R13 ou R14, quando tomado conjuntamente com R15 ou R20 e os átomos aos quais eles estão ligados, formar uma parte ciclica; R15 ser selecionado a partir do grupo consistindo em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, arila C6-Ci8 opcionalmente substituída e heteroarila Ci-Ci8 opcionalmente substituída, ou R10, R17, R18, R19 e R20 serem, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H, alquila C2-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C22 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila C2-Ci8 opcionalmente substituída, ou quaisquer dois dentre R1D, R1', R18, R19 e R20, quando tomados conjuntamente com os átomos aos quais eles estão ligados, formarem um grupo ciclico opcionalmente substituído, ou R15 ou R20, quando tomados conjuntamente com um dentre R18 ou R14 e os átomos aos quais eles estão ligados, formarem um grupo ciclico; n é um número inteiro selecionado do grupo consistindo q em é 1, um 2, 3 e 4 número r inteiro selecionado do grupo consistindo r em é 0, 1 um ,2,3, numero 4 e 5 ; inteiro selecionado do grupo consistindo s em é 1, 2 um , 3 e 4; número inteiro selecionado do grupo consistindo ou em um 1, 2 sal , 3 e 4; farmaceutícamente aceitável deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser selecionado do grupo consistindo em (a) arila C6-C28 opcionalmente substituída, em que a arila C6-C28 é fenila, bifenila ou naftila; (b) heteroarila C2-C28 opcionalmente substituída, em que a heteroarila C2-C28 é indol-2-ila, indol-3-ila, quinolin-2-ila, quinolin-3-ila, isoquinolin-3-ila, quinoxalina-2-ila, benzo[b]furan-2-ila, benzo[b]tiofen-2-ila, benzo[b]tiofen-5-ila, tiazol-4-ila, benzimidazol-5-ila, benzotriazol-5-ila, furan-2-ila, benzo[d]tiazol-6-ila, pirazol-l-ila, pirazol-4-ila ou tiofen-2-ila; e (c) alquenila C2-C22 opcionalmente substituída da fórmula:
Figure img0069
em que R c e selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio e alquila Ci-C22 opcionalmente substituída; R11' e Rlc são, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H, halogênio, alquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, alquenila C2-C22 opcionalmente substituída, alquinila C2-C22 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-Ci2 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C22 opcionalmente substituída, arila Ci-Cis opcionalmente substituída e heteroarila C2-Ciy opcionalmente substituída; R e R são, cada um, H ou alquila C2-C2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R5a e R5b serem, cada um independentemente, H ou alquila Ci-C6; R7 ser H; R6 o e R" serem, cada um independentemente, H, metila, trifluorometila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, isopropenila, propila, 2-etilpropila, 3,3-dimetilpropila, butila, 2-metilbutila, isobutila, 3,3-dimetilbutila, 2- etilbutila, pentila, 2-metilpentila, fenila opcionalmente substituída ou heteroarila C1-C5 opcionalmente substituída; R13 e R14 serem, cada um independentemente, H ou alquila C2- Ci2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por cada substituinte opcional ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 e CN; ou um sal f armaceuticamente aceitável deste.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por X ser -C(=O)-; Y ser CH2; Z ser -(CH2)q-; R5a ser H; R5b ser H; r ser 1; q ser 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R4 ser selecionado a partir do grupo consistindo em H, cicloalquila C3-C12, alquila C2-Ci2, arila Cg-Cis opcionalmente substituída, heteroarila C2-Ci8 ligada a C opcionalmente substituída, C (=0) NRI6R17, OR16 e ONR16C (=NR17) NR18R19; OU um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R4 ser C (=0) NR16R17; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R16 e R17, quando tomados conjuntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formarem um grupo heterocicloalquila opcionalmente substituída selecionado a partir do grupo consistindo em piperidin-l-ila, piperidin-4-ila, pirrolidin-l-ila, pirrolidin-2-ila, azetidin-l-ila, morfolin-4-ila, piperazin-l-ila, 4-metil-piperazin-l-ila e azepan-l-ila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por R16 e R17 serem, cada um independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH (CH,) CH2CH3, CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, benzila e fenila, ou um derivado halogenado destes; ou um sal farmaceutícamente aceitável deste.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R1 ser uma arila C6-Ci8 opcionalmente substituída selecionada a partir do grupo consistindo em fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceutícamente aceitável deste.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por R1 ser uma alquenila C2-C22 opcionalmente substituída da fórmula:
Figure img0070
em que: R ' e selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio e alquila C2-Ci2 opcionalmente substituída; Rlb e Rlc são, cada um independentemente, selecionados do grupo consistindo em H, halogênio, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C22 opcionalmente substituída, alquinila C2-C22 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C22 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C22 opcionalmente substituída, arila C6-Ci8 opcionalmente substituída e heteroarila Ci-C18 opcionalmente substituída ou um sal farmaceutícamente aceitável deste.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por Rla ser H; Rlb ser H; e Rlc ser arila Cg-Cis opcionalmente substituída; ou um sal farmaceutícamente aceitável deste.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por Rlc ser fenila opcionalmente substituída; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por q ser 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em: N- ( ( (3S,5S)-1-(2,2-difeniletil)-3-(2-(guanidino- oxi)etil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-( ( (3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin- 3-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N- ( ( (3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(piridin- 4-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N- ( ( (3S,5S)-3-butil-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E) _jg_ ( ( (3S, 5S) - 3-butil-l - (2,2-difeniletil) -2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida; (Ej-N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-cloro- fenil)acrilamida; N-(((3S,5S)-3-(3-amino-3-oxopropil)-1-(2,2- difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(ciclohexilmetil)-1-(2,2-difenil- θpil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(2-aminoetil)-1-(3,5-dicloro- benzil)-2-oxo-l,4—diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-1_(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(3-oxo-3- (piperidin-l-il)propil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-l-(2,2-difeniletil ) -2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin-l-il)propil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida; N-( ( (3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-feneti1- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-l-(2,2-difeniletil) -2-oxo-3-feneti1-1,4-diazepan-5-il)metil)acrilamida; N- ( ( (3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-1-(2,2-difenil-etil) -2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-( ( (3S,5S)-3-(2-ciclohexi1- etil)-1-(2,2-difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il) metil)acrilamida; (N-(((3S,5S)-3-benzil-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo- 1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (E)-N-( ( (3S,5S)-3-benzil-l-(2,2-difeniletil)-2- oxo-1,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4-clorofenil)acrilamida; (E)-N-( ( (3S,5S)-3-( (lH-imidazol-4-il)metil)-1- (2,2-difeniletil)-2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-3-(4- clorofenil)acrilamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil) -2-OXO-3-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-5-il) metil)acrilamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-1-(2,2-difeniletil) -2-OXO-3-(2-OXO-2-(piridin-2-ilamino)etil)-1,4- diazepan-5-il)metil)acrilamida; (E)-3-(4-clorofenil)-N-(((3S,5S)-l-(2,2-difeniletil) -2-OXO-3-(2-OXO-2-(piperidin-l-il)etil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)acrilamida; 6-cloro-N-( ( (3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3-(piperidin- l-il) propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)- 2-naftamida; 3,4-dicloro-N-( ( (3S,5S)-2-oxo-3-(3-oxo-3- (piperidin-l-il)propil)-1-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan- 5-il)metil)benzamida; (5S,9aS)-5-(2-aminobenzil)-2-((E)-3-(4-cloro- fenil)acriloil)-7-(2,2-difeniletil)hexahidro-lH-imidazo [1,5-d][1,4]diazepin-6(5H)-ona; N-(((3S,5S)-3-(2-aminobenzil)-1-(2,2-difeniletil ) -2-oxo-l,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-3-butil-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)- 1,4-diazepan-5-il)metil)- 6-cloro-2-naftamida; 6-cloro-N-( ( (3S,5S)-3-isopentil-2-oxo-l-( (S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-(((3S,5S)-l-(2,2-difeniletil)-2-oxo-3-(2- (piperidin-l-il)benzil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(3-(butil(metil)amino)-3- oxopropil)-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il) metil)-2-naftamida; (N-(((3S,5S)-3-(3-(ciclohexilamino)-3-oxopropil)- 2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2- naftamida; 6-cloro-N-( ( (3S,5S)-3-(2-ciclohexiletil)-2-oxo-l- ((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; (6-cloro-N-( ( (3S,5S)-3-hexil-2-oxo-l-( (S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(4-hidroxibutil)-2-oxo-l- ((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; 6-cloro-N-(((3S,5S)-3-(2-metoxietil)-2-oxo-l- ((S)-2-fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; N-( ( (3S,5S)-3-(2-(benziloxi)etil)-2-oxo-l-( (S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-6-cloro-2-naftamida; e 6-cloro-N-( ( (3S,5S)-3-isobutil-2-oxo-l-( (S)-2- fenilbutil)-1,4-diazepan-5-il)metil)-2-naftamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo dito composto ser 3,4-dicloro-N- (((3S,5S)-3-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-((S)-2-fenilbutil)-1,4- 5 diazepan-5-il)metil)benzamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e um veiculo, diluente ou 10 excipiente farmaceuticamente aceitável.
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