BRPI0908343A2

BRPI0908343A2 - macrolídeos e seu uso

Info

Publication number: BRPI0908343A2
Application number: BRPI0908343-0A
Authority: BR
Inventors: Johannes Laurenz Kellenberger; Jürg Dreier; Stefan Bernhard Reinelt
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-09
Publication date: 2020-08-18
Also published as: US20110053876A1; WO2009106419A1; AU2009218671B2; US8410065B2; KR101617897B1; ZA201005482B; JP5651019B2; EP2245038B1; CA2713776C; CN101939327B; CA2713776A1; MX2010008750A; CN101939327A; JP2011511043A; AU2009218671A1; KR20100115363A; EP2245038A1

Abstract

MACROLÍDEOS E SEU USO. A presente invenção refere-se a compostos de macrolídeo de fórmula (l), ao uso dos referidos compostos como medicamentos, em particular para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias e alérgicas, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e aos processos para sua preparação. A invenção refere-se em particular a compostos de macrolídeo com atividade anti-inflamatória mediada principalmente através da inibição de fosfodiesterase 4 (PDE4) que os torna úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias e alérgicas tal como doença atópica ou doença intestinal ou doenças proliferativas tal como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MACROLÍ- DEOS, SEUS ÉSTERES, BEM COMO MEDICAMENTO COMPREENDEN- Á DO OS MESMOS".

DN A presente invenção refere-se a novos compostos de macrolí- deo,aousodos referidos compostos como medicamentos, em particular ao tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias e alérgicas, composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e aos processos para sua preparação. A invenção refere-se em particular a compostos de macrolídeo com atividade anti-inflamatória mediada principalmente através da inibição de fosfodiesterase 4 (PDE4) que os torna úteis para o tratamento e/ou pre- venção de doenças inflamatórias e alérgicas tal como doença pulmonar obs- trutiva crônica (COPD), asma, artrite reumatoide, dermatite atópica ou doen- ça intestinal inflamatória ou doenças proliferativas tal como câncer. Monofosfato de adenosina cíclico (CAMP) é um segundo mensa- geiro fundamental em células. Níveis aumentados de AMP cíclico são co- nhecidos por suprimirem as respostas celulares em vários tipos de células inflamatórias e imunes incluindo linfócitos, monócitos, macrófagos, neutrófi- los, eosinófilos, basófilos e células epiteliais pulmonares. Concentrações intracelulares de CAMP são reguladas por adenilil ciclase e por fosfodieste- rases de nucleotídeo cíclicas (PDEs). PDEs são uma família de enzimas que inativam os nucleotídeos cíclicos CAMP e cGMP através da hidrólise para AMP e GMP. A enzima específica de CAMP PDE4 é a enzima predominante em células pró-inflamatórias. PDE4 mostrou estar envolvida em processos inflamatórios (conforme por exemplo Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, pági- na,167 ou Giembycz M.A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, página 238). Portanto, inibidores de PDEA4 são úteis no tratamento e/ou profilaxia de do- enças inflamatórias e alérgicas tal como asma, bronquite crônica, enfisema, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, psoríase, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), choque sép- tico, colite ulcerativa, a doença de Crohn, síndrome de angústia respiratória do adulto e esclerose múltipla. Inibidores de PDE4 são da mesma forma úteis para o tratamento de doenças proliferativas tal como câncer humano (conforme por exemplo, Cancer Research, 2007, 67, página, 5248).

" Numerosos inibidores de PDE4 foram descritos na literatura. (vide, por exemplo, J. O. Odingo, Perito. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773; M. Hendrix, C., Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2004), Vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH)).

Muitos inibidores de PDE4 conhecidos mostram efeitos colaterais de limita- ção de dose tais como êmese e cefaleia.

Derivados de eritromícina que têm um anel de lactona de cinco membros fundido às posições 11,12 do anel de macrolactona foram descri- tos em, por exemplo WO 02/16380, WO 03/004509, WO 03/042228, WO 03/072588, WO 03/024986, US 2004/0038915 e em WOZ2005067919. Do- cumentos WO 02/16380, WO 03/072588, WO 03/024986 e EUA 2004/0038915 descrevem cetolídeos exclusivamente denominados tendo um grupo carbonila na posição 3 do andaime de eritromicina. WO S 03/042228, WO 03/004509 e WO2005/067919 descrevem derivados de ma- ” 15 crolideo com um anel de lactona 11,12 fundido às posições 11,12 e um substituinte de açúcar de cladinosa na posição 3 do andaime de eritromicina.

Derivados de eritromícina com uma ligação dupla nas posições 2,3 do andaime de eritromicina, denominados anidrolídeos, foram descritos por exemplo em WOS97/42205 e US6720308. Compostos com um grupo hi- droxilana posição 3 do andaime de eritromicina são constatados como in- termediários na síntese de vários compostos mencionados acima e são da mesma forma descritos em, por exemplo, WO2004/013153. Formação de derivados de 3-acila é descrita em, por exemplo J. Med. Chem. 2003, 46,

2706.

A maioria das moléculas descritas nas referências citadas acima tem atividade anti-infecciosa. Entretanto, se os derivados de eritromicina são previstos para o tratamento crônico de doenças não causadas por bactérias patogênicas, é desejável ter compostos destituídos da atividade anti- infecciosa para evitar o desenvolvimento de bactérias resistentes a antibióti- co.Foirelatado que modificações da porção de desosamina podem levar a uma perda da atividade antibacteriana. Várias modificações da porção de açúcar de desosamina de derivados de eritromicina foram descritas na litera-

- tura como exemplificado pelas publicações seguintes: WO2007/129646, , WO2004/013153 e Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266.

Macrolídeos derivados de eritromicina foram da mesma forma relatados possuir atividade anti-inflamatória (por exemplo, Journal of Antimi- crobial Chemotherapy, 1998, 41, Suppl. B, 37-46). Todos os compostos de macrolídeo descritos nos documentos supracitados foram descritos como úteis para o tratamento de infecções bacterianas. Além disso, macrolídeos derivados de eritromicina são conhecidos por acumularem em células infla- matórias.

Surpreendentemente, foi agora constatado que certos compos- tos de macrolídeo tendo um anel de lactona de cinco membros fundido ao andaime de eritromicina e sendo substituído com cadeias laterais específi- . cas, sem ter atividade antibacteriana significante, inibem as fosfodiesterases e em particular seletivamente inibem PDE4, uma atividade recentemente encontrada não descrita até aqui para este tipo de moléculas. Estes macroli- deos são, portanto, úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças in- flamatórias e alérgicas bem como doenças proliferativas tal como, por e- xemplo, câncer. As moléculas descritas aqui são estruturalmente distintas dos inibidores de PDE4 atualmente conhecidos e, portanto, têm o potencial de superar os efeitos colaterais supracitados. A presente invenção refere-se adequadamente a compostos de macrolídeo de fórmula |: o ox “s or (Rá 7 So Mt ! o R2 Ro em que R1 é um resíduo -Y-X-Q; Y é S, SO ou SO>; x é uma ligação ou um grupo linear consistindo em átomos de hi- drogênio e 1 a 9 átomos selecionados de C, N, O e S dos quais até 2 áto-

$ mos podem ser N e um átomo pode ser O ou S, um átomo de carbono pode

: aparecer como um grupo CO e o átomo de enxofre pode aparecer como um grupo SO, e dois átomos de C adjacentes podem estar presentes como - CH=CH- ou -C=C- e cujo grupo X é não substituído ou é substituído com -

COO-Wou-CONH-W; Q é W, um resíduo -V-A1-L-A2-W ou, se X não representa uma ligação, pode da mesma forma ser -NR10R11 Vv é um grupo aromático ou heterocíclico divalente opcionalmente substituído;

W é arila ou heterociclila opcionalmente substituída; ou em um gru- po - V-A1-L-A2-W, em que pelo menos um dos grupos A1, L ou A2 está pre- sente, pode da mesma forma ser um grupo monovalente substituído ou não

, substituído, saturado ou insaturado linear consistindo em hidrogênio e 1a 5 átomos C, N, O e/ou S dos quais o carbono pode aparecer como um grupo - 15 CO que um átomo de enxofre pode aparecer como um grupo SO», AleA2 é, independentemente um do outro, ausente ou um grupo C1-C4 alquileno; L é uma ligação única, -O-, -S-, -SOz-, -NH-, -CO-, (COJO-, - O(OC)-, (CO)NH-, -NH(CO)-, -(SO2)NH-, -HN(SO2)-, -HN(CO)NH-, -

O(CO)NH-, -NH(CO)O-, ou pode da mesma forma estar ausente se A1 e/ou

A2 estiverem presentes; R2 é OR2a ou o, fe) E “or

, br

+ emque : representa a união de ligação; R2a é hidrogênio, acetila, -(C=O)CHNR2bR2c, ou

C=O)CH;CHANR2bR2c;

R2b e R2c independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alqui- la que podem ser substituídos ou não substituídos e em que até dois átomos podem ser N, O ou S e um átomo de carbono pode aparecer como C=O ou,

$ juntamente com juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são |i- ' gados, formam um anel de 4 - 7 membros do qual até dois átomos podem ser N, O ou S e um carbono pode aparecer como C=O; R3 é hidrogênio ou 5 R2eR3 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O; R4 é hidrogênio ou R2eR4 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados, representam uma ligação dupla entre os referidos átomos de carbono; z é R55º TRs : Lol E em que representa a união de ligação; R5 é hidrogênio ou -OR5a ou -NR5bR5c; R6 é hidrogênio ou -OR6a ou -NR6bR6c; ou R5eR6 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O; R7 é hidrogênio ou -OR7a ou -NR7bR7c; R8 é hidrogênio ou -OR8a ou -NR8bR8c; ou R7eR8 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual elessão ligados, representam um grupo C=O; ou um dentre R5eR6 juntamente com juntamente com um dentre R7eR8 representam um grupo de fórmula -NR56(CO)O- ou - O(CO),R78- R9 é hidrogênio ou R8eR9 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados, representam uma ligação dupla entre os referidos átomos de carbono; R5a, R6a,

| R7a e R8a, independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alqui- ' la que podem ser substituídos ou não substituídos e em que uma ou mais ligações únicas podem ser substituídas por ligações duplas e/ou triplas e onde um átomo de carbono pode aparecer como C=O e até dois átomos podemserN,OouS; R56 e R78 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R5b, R5c, R6b, R6c, R7b, R7c, R8beR8c independentemente um do outro, são hidrogênio, C1-C6 alquila que podem ser substituídos ou não substituídos e até dois átomos podem ser N, O ou S$ e onde um átomo de carbono pode aparecer como C=O, ou - : (C=O)heterociclila ou, juntamente com juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados, formam um anel de 4 - 7 membros do qual até * 15 dois átomos podem ser N, O ou S e um carbono pode aparecer como C=O; R10 e R11 são selecionados independentemente de hidrogênio, metila; de grupos opcionalmente substituídos selecionados dentre grupos arila; aralqui- la; heterociclila e heterociclilalquila, e um dentre R10 e R11 pode da mesma forma ser um grupo -L-A2-W; e * indica um centro quiral que está na forma de (R) ou (S); contanto que Z não seja um grupo de fórmula Ho, a +o() o , em que To representa a união de ligação. Com a finalidade da presente invenção, o termo "composto de —macrolídeo" é pretendido incluir as formas estereoméricas separadas dos compostos bem como misturas diastereoméricas.

Além disso, o termo "composto de macrolídeo" é compreendido na presente invenção para incluir sais farmaceuticamente aceitáveis e N-

| óxidos de compostos de fórmula (1), bem como ésteres cliváveis in vivo.

] Os compostos da invenção exibem atividade inibidora significati- va para fosfodiesterases (PDEs), em particular para PDEA4, em particular fosfodiesterases humanas (PDEs e PDEA4, que mostraram estar envolvidas em processos inflamatórios (conforme por exemplo, Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, página, 167 ou Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, página, 238). Isto é mostrado nos exemplos. O uso dos compostos de a- cordo com a presente invenção para o tratamento de doenças e distúrbios em um indivíduo, selecionados de animais como por exemplo mamíferos, e particularmente humanos que podem ser melhorados ou aliviados por inibi- ção de fosfodiesterases, em particular fosfodiesterase 4 (PDE4) é, portanto, um aspecto adicional da presente invenção. Com base nesta atividade, os - compostos presentes são particularmente úteis para a prevenção e/ou tra- tamento de doenças inflamatórias bem como para o tratamento e/ou preven- . 15 ção de doenças alérgicas e para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas ao crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevi- vência em tais indivíduos, por exemplo, câncer. Um uso para humanos é preferido. Exemplos particularmente importantes de tais doenças são do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, artrite reumatoide, dermati- te atópica ou doença intestinal inflamatória e referidas doenças de câncer.

Com a finalidade da presente invenção, os termos "grupo aromá- tico" e "arila" referem-se a grupos aromáticos com um ou mais preferivel- mente núcleos de 6 membros e tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Exem- plos são, em particular, fenila, naftila, antrila e fenantrila. Estes grupos po- dem da mesma forma ser substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecio- nados, por exemplo, alquila tal como definida em seguida, alcóxi inferior tal como C1C, alcóxi como metóxi, etóxi, propilóxi ou n-butóxi, C3- Crcicloalquilóxi ou C3-Crcicloalquil-C,-C,alcóxi como ciclopentilóxi, ciclopro- pilmetilóxi, halogênio tal como definido em seguida, gruposalquila substituí- dos por halogênio tal como difluorometila ou trifluorometila, tricloroetila, gru- posalcóxi substituídos por halogênio tais como grupos difluorometóxi, ciano,

. nitro, amino, alquilamino, dialquilamino,alquiltio, mercapto, hidróxi, carbamoí- ' la, carboxila.

No caso de mais de um substituinte estar ligado ao grupo arila, estes substituintes podem ser idênticos ou diferentes um do outro.

Da mes- ma forma abrangidos pelo escopo da presente invenção são os possíveis regioisômeros diferentes (isômeros de constituição) de um grupo específico, por exemplo "dimetóxi-fenila" significa que ambos substituintes de metóxi podem ser ligados ao anel de fenila na posição 2,3, na posição 2,4, na posi-

ção 2,5, na posição 2,6, na posição 3,4, na posição 3,5 e na posição 3,6. Como usado aqui, o termo "grupo heterocíclico" ou "heterociclila" refere-se a um sistema de anel heterocíclico insaturado ou saturado, não substituído ou substituído de 5 a 10 membros (mono ou bicíclico) contendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em - enxofre, oxigênio, e, preferivelmente, nitrogênio.

Substituintes heterocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados, por exemplo, aos seguintes ” 15 grupos: piperidinila, morfolinila, 2-, 3- ou 4-piridila, pirrolidinila, piperazinila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, pirazinila, pirimidila, pi- ridazinila, pirazolila, triazinila, tiazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, triazolila, por exemplo, 1H-[1,2 AT triazol-1-ila, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila; tienila, furila (2- furanila ou 3-furanila), 1H-azepinila, tetraidrotiofenila, 3H-1,2,3-oxatiazolila, 1,2,3-oxadiazolilay 1,2,5-oxaditiolila, isoxazolila, isotiazolila, 4H-1,2,4- oxadiazinila, 1,2,5-oxatiazinila, 1,2,3,5-oxatiadiazinila, 1,3,4-tiadiazepinila, 1,2,5,6-oxatriazepinila, oxazolidinila, tetraidrotienila, e similares, ou sistemas de anel heterocíclicos condensados tal como quinolinila, por exemplo quino- lin-8-ila, quinolin-S-ila, quinolin-2-ila, quinolin-6-ila, quinolin-3-ila, isoquinolini- la (6-isoquinolinila) quinazolinilay 1H-benztriazolla, 1H-imidazo(4,5- clpiridinila, S5H-imidazo[4,5-c]piridinila, 1H-imidazo(4,5-b]piridin-1-ila, 3H- imidazo[4,5-b]piridin-3-ila, — 1H-pirazolo[3,4-b]piridinila, — 1,2,3,4-tetraidro- quinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila (por exemplo, 2-benzotiazolila), 1H-benzoimidazolila, 1H-indolila, 1,2,3,4- tetraidroquinolinila, purinila, por exemplo, 9H-purin-9-ila, 6-amino-9H-purin-9- ila, 2,6-diamino-9H-purin-9-ila, — 1H-purin-6-ila, — 1H-2,3-di-hidroindol-1-ila, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, 2,1,3-benzoxadiazol4-ila, 1,3-benzodioxol-S-ila,

2,3-benzoxazolinila, 1,2-di-hidro-oxazolo[5,4-c]piridinila, 6-quinoxalinila, 2- benzolb]tien-3-ila, 3,4-di-hidro-1H-2-oxo-quinolin-6-ila.

Os grupos heterocíclila podem da mesma forma ser substituídos por um ou mais substituintes. Tais substituintes incluem, por exemplo, gru- pos alquilatal como definido em seguida, alcóxi inferior tal como C1-C, alcóxi como metóxi, etóxi, propilóxi ou n-butóxi, C3-Crcicloalquilóxi ou C3- Crcicloalquil-C,-Caalcóxi como ciclopentilóxi, ciclopropilmetitóxi, halogênio tal como definido em seguida, grupos alquila substituídos por halogênio tais como trifluorometila, tricloroetila; gruposalcóxi substituídos por halogênio tal como difluorometilóxi; ciano, nitro, amino,alquilamino, dialquilamino,alquiltio, mercapto, hidróxi, carbamoíla, carboxila, um grupo oxo. No caso de mais de um substituinte ser ligado ao grupo heterociclila, estes substituintes podem ' ser idênticos ou diferentes um do outro. Regioisômeros diferentes são da mesma forma incluídos dentro do escopo da definição presente, por exem- ' 15 plo, "dimetilpiridila" significa que ambos substituintes de metila podem ser ligados à piridila em todas as posições quimicamente possíveis. Por exem- plo, ambos os substituintes de metila podem ser ligados à 2-piridila na posi- ção 3,4, na posição 4,5, na posição 5,6, na posição 3,5, na posição 3,6, e na posição 4,6. Ambos os substituintes de metila podem ser ligados à 3-piridila na posição 2,4, na posição 2,5, na posição 2,6, na posição 4,5, na posição 4,6, e na posição 5,6. Ambos os substituintes de metila podem ser ligados à 4-piridila na posição 2,3, na posição 2,5, na posição 2,6, e na posição 3,5.

Substituintes especialmente preferidos para os grupos heteroci- clila sãoalquila,alcóxi, oxo, halogênio, amino,alquilamino ou dialquilamino, emque alquila e alcóxi são como aqui anteriormente definido.

Exemplos de anéis heterocíclicos substituídos preferidos são 1H-pirimidin-2,4-diona, 1H,3H-pirimidin-2,4-diona-5-metila, 1H-pirimidin-4- amino-2-ona, 6-amino-9H-purina, 6-dimetilamino-9H-purina, 2,6-diamino-9H- purina, 6-amino-8-[(3-piridinilmetil)amino]-9H-purina, 4-amino-imidazo[4,5- clpiridinay 4-metóxi-imidazo[4,5-c]piridina, 1-etil-pirazolo[3,4-b]piridina, 4- fenil-1H-pirazol, 3-(piridin-3-il)- 1H-pirazol, 3-(piridin-4-iI)-1H-pirazol-1-ila, 3- (piridin-3-il)- 1H-imidazol-1-ila, 3-(piridin-4-i1)-1H-imidazol-1-ila, 3-(piridin-3-i)-

1H-[1,2,A]triazol, 3-(piridin-4-i1)-1H-[1,2,4]triazol e 2-0x0-1,2,3,4-tetraidro- quinolina.

Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a grupos hidrocar- boneto saturados de cadeia ramificada ou linear tendo preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Tais grupos são, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, butila terciário, pentila, hexila e similares. Tais grupos alquila po- dem ser também substituídos com um ou mais substituintes selecionados de, por exemplo, alcóxi inferior tal como C1-C, alcóxi como metóxi, etóxi, propilóxi ou n-butóxi, C3a-C;cicloalquilóxi ou C3-Crcicloalquil-C1-C4alcóxi co- mo ciclopentilóxi, ciclopropilmetilóxi, halogênio tal como definido abaixo, gru- pos alquila substituídos por halogênio tal como difluorometila ou trifluorometi- la, tricioroetila, ciano, nitro, amino,alquilamino, dialquilamino,alquiltio, mer- . capto, hidróxi, carbamoíla, carboxila ou oxo. Se mais de um substituinte esti- verem presentes, estes podem ser idênticos ou diferentes um do outro.

+ 15 O termo grupo alifático refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia ramiíficada ou preferivelmente linear tendo preferivelmente 1 a 6 áto- mos de carbono, que podem ser saturados ou insaturados. Exemplos inclu- em aqueles mencionados para alquila, vinila, n-propenila, n-propinila, grupos butenila, butadienila, grupos pentenila e similares.

O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, pre- ferivelmente flúor e cloro.

Nas combinações "heterociclilalquila" e "aralquila", as partes úni- cas "heterociclila", "ar", isto é, arila, e "alquila" têm os significados indicados acima.

O termo grupo C1-C, alquileno refere-se, por exemplo, a metile- no, etileno, n-propileno, iso-propileno ou n-butileno.

R1 é um resíduo de fórmula -Y-X-Q.

Nesta fórmula, Y pode ser geralmente S, SO ou SO»; preferidos são S e SO,, em particular S.

X é uma ligação; isto é, é "ausente", ou um grupo linear consis- tindo em átomos de hidrogênio e até 9 átomos selecionados de C, N, O e/ou S, dos quais até 2 átomos podem ser N e um átomo pode ser O ou S, um

E átomo de carbono pode aparecer como um grupo CO e o átomo de enxofre pode aparecer como um grupo SO». Dois átomos de C adjacentes também podem estar presentes como -CH=CH- ou -C=C-. O grupo X pode ser não substituído ou substituído com um substituinte de fórmula - COO-W ou - CONH-W, em que W tem o significado definido aqui.

Como já indicado, o grupo espaçador X com até 9 átomos podem carregar átomos de hidrogênio adicionais para saturar um átomo de C para formar um grupo metileno ou saturar um átomo de N para formar um grupo amino.

Preferivelmente, este espaçador consiste em 2 a 5 átomos selecionados de C, N, O e/ou S.

Grupos preferidos X são: (CHo —(CHI)9MOCH2a (CH)NCH3(CHa)>s, CHOCHANH, (CH2),COO, (CH2), CONH; O(CH2), ou HN(CH>2), onde n e p são 1, 20u 3 e mé O ou pre- - ferivelmente 1, 2 ou 3 e são ligados com o grupo Y por meio de um átomo de carbono. .” 15 Grupos particularmente preferidos X são 1,2-etileno, n-propileno ou iso-propileno e O(CH2), ou HN(CH>2), onde p é 2 ou 3, preferivelmente 2. Combinações adequadas de Y e X são, por exemplo, como se- gue: Para Y=S, X é 1,2-etileno, 1,2- e 1,3-propileno, CH2CO, CHCOCH, CH;CONR, CHxCONRCHz CH;CONRCH3CH, CH2CH2O, CH2CHxCONR, CHCHXCONRCH,, CH;CH2ANR, CH2CHANRCO, CH2CHANRSO;, CH3CHANRCOO, CHCH20CH>7, CH;SONR, CHSONRCH72, CH;CH2OCONR, CH;CH=CH ou CH;C=C; onde R nas ex- pressões acima é hidrogênio ou metila e que é ligado com o grupo Y por —meiode um átomo de carbono.

Combinações particularmente preferidas de Y e X são SCH2CH,, SCH2CH2N, SCH2CH2O0, SCHICH2CH2, SCH2CH2CH2AN e SCHCH2CH2O.

Na fórmula |, Q é W ou um resíduo da fórmula -V-A1-L-A2-W.

Alternativamente e se X não representa uma ligação, Q na fórmula | pode da “mesma forma ser -NRI0R11. V pode ser um grupo divalente aromático ou heterocíclico, por exemplo, um daqueles especificamente mencionados acima.

Em outro grupo preferido de compostos de fórmula |, V é um grupo divalente de fórmula R12 R13 em que um aneldefenileno ou um anel heteroalifático ou heteroaromático divalente saturado ou insaturado de x membros contendo de 2 a (x-1) átomos de car- bono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em enxofre, e preferivelmente oxigênio e nitrogênio, R12 e R13 são independentemente selecionados a . 10 partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Caalquila, Ci-Caalcóxi, C3- Crcicloalquilóxi, Ca-C;rcicloalquil-C1-Caalcóxi, halogênio, grupos C1-C, alquila : substituídos por halogênio, halogênio substituído, grupos C1-C4alcóxi, ciano, nitro, amino, C1-Caalquilamino, di(C1-Ca)alquilamino, C1-Caalquiltio, mercap- to, hidróxi, carbamoíla, um grupo carboxila, um grupo 0x0; ou de arila ou he- terociclila que pode ser não substituída ou substituída com um ou mais dos substituintes acima identificados diferente de arila ou heterociíclila, ou quan- do ambos os substituintes se e R13 estão localizados em átomos de car- CC) bono adjacentes do anel “—— , estes dois substituintes, juntamente com juntamente com os referidos átomos de carbono adjacentes, podem da mesma forma formar um anel heteroaromático ou heteroalifático saturado ou insaturado de x membros ou um aromático de 5 ou 6 membros contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em enxofre e preferivelmente, oxigênio e nitrogênio, e em que V pode ter completamente uma quatro substituintes do tipo como definido para R12 e R13 e as valên- cias livres podem estar localizadas em um ou em ambos os anéis do grupo Vv.

Significados particularmente preferidos de V incluem:

NH, NH, NH, NAN NAN a IA NZ AÓ Êo nº Ty nO) ama o ESA nO o fx CrCialquil CrCaalquil | v OMe OMe o OMe vo Fo

ÉN ON F

TI OT FOR O | | | 7 FO. Meo. FO. Meo. Y TOA “a & Õ NH, - E

N . | W na fórmula | pode ser arila ou, preferivelmente, heterociclila, ambos como explicado acima. Em um grupo - V-A1-L-A2-W, em que pelo menos um dos gru- pos A1; L ou A2 está presente, W pode da mesma forma ser um grupo linear —monovalente substituído ou não substituído, saturado ou insaturado com até 5 átomos que consistem em C, N, O e/ou S dos quais o carbono pode apa- recer como um grupo CO, um átomo de enxofre pode aparecer como um grupo SO,. Neste caso, W pode da mesma forma carregar átomos de hidro- gênio adicionais para saturar um átomo de C ou um de N, como já anterior- mente descrito acima com referência ao grupo X. Em uma modalidade preferida de fórmula |, W representa um grupo de fórmula R14 em que é um anel de fenila ou um anel heteroalifático ou heteroaromático de x membros saturado ou insaturado contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 4 heteroátomos selecio- nados a partir do grupo consistindo em enxofre, e preferivelmente oxigênio e nitrogênio, RI4 e R15 são independentemente selecionados a partir do gru- po consistindo em hidrogênio, C1-Caalquita, Cy-Caalcóxi, C3a-C;cicloalquilóxi, C3-Crcicloalquil-C1-Caalcóxi, halogênio, grupos C1-C4alquila substituídos por halogênio, grupos C1-Caalcóxi substituídos por halogênio, ciano, nitro, ami- no, Ci-Caalquilamino, di(C1-Ca )alquilamino, C1-Caalquiltio, mercapto, hidróxi, carbamoíla, um grupo carboxila, e um grupo 0x0; ou quando ambos substitu- - intes R14 e R15 estão localizados em átomos de carbono adjacentes do a- CG) nel — , estes dois substituintes, juntamente com juntamente com os refe- ridos átomos de carbono adjacentes, podem da mesma forma formar um anel heteroalifático ou heteroaromático de x membros saturado ou insatura- doou um aromático de 5 ou 6 membros contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em enxofre e preferivelmente, oxigênio e nitrogênio, em que W pode ter completamente um a quatro substi- tuintes do tipo como definido para R14 e R15 e a valência livre pode estar localizado em qualquer anel do grupo W. Exemplos particularmente preferidos de W são os seguintes grupos: a o Ô Rs h à kh PERPNPISIIAÇAÃO;

N N N o R16 os c a Na F F (2 C- ou lv NH OR16 em que R16 é hidrogênio ou C1-C.alquila, em particular metila.

Em um grupo, grupos -V-A1-L-A2-W A1 e A2 são, em geral, in- dependentemente um do outro ausente ou um grupo C1-C, alquileno. L é geralmente selecionado de uma ligação única, -O-, -S-, -SOz-, -NH-, -CO-, - (CO)O-, -O(0C)-, (CO)NH-, -NH(CO)-, (SO2)NH-, -HN(SO2)-, -HN(CO)NH-, O(CO)NH-, e -NH(CO)O- em tal grupo, porém pode da mesma forma estar : ausente se A1 e/ou A? estiverem presentes. x Em exemplos preferidos de compostos de macrolídeo de acordo com a invenção, A1 e A2 são independentemente um do outro ausentes ou representam um grupo C,-Caalquileno; e L é selecionado de -NH-, -(CO)NH- e NH(CO)-; ou está ausente.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (1) em que A1,A2, são independentemente um do outro ausentes ou um grupo C1- Coalquileno; L é -NH-, (CO)NH- ou -NH(CO)-; Vv é um grupo divalente de fórmula e WwWw é um grupo de fórmula NH, NH, NH, EO O x 4 “a, Y S NOS N v WO x Ss Lica ! e w é um grupo de fórmula

TOA | nº | nº | Z4N Da mesma forma, preferidos são os compostos de acordo com a presente invenção, em particular aqueles mencionados no parágrafo anteri- or, em que Y é-s-e x é -CH2-CH2-CH72- ou, preferivelmente, -CH27-CH2-NH-, -CH2-CH2- O-, -CH>-CH2-CH2-NH- ou -CH27-CH2-CH7-O- ligados ao resíduo Q por meio do grupo NH ou átomo de O respectivamente, ou -CH2-CH>-, mais preferi- velmente -CH2-CH>-. ; 10 Exemplos preferidos de compostos de macrolídeo correspon- dentes de acordo com a invenção são compostos de fórmula | em que Q tem Í a seguinte fórmula NH, D ' MeO Cl HNn“Fo AA

DO BO S ) Pee . ou Se X não representa uma ligação na fórmula |, em seguida Q pode da mesma forma ser -NR10R11. Neste caso, R10 e R11 pode ser in- dependentemente selecionado de arila, aralquila, heterociclila e heterocicli- lalquila, por exemplo como explicado acima, e um dentre R10 e R11 pode da mesma forma ser um grupo —L-A2-W; em que L e W têm um dos signiífica- dos mencionados acima. Exemplos preferidos de compostos de macrolídeo correspon- dentes de acordo com a invenção são compostos de fórmula | em que Q é um grupo -NR10R11 e tem uma das seguintes fórmulas

AN o

ÚÂÁ CN SS Pp O N N À, | ON | " | FO o o o os os Í

TORA SA DO o N (í y o N í No N í my : ! 2N Ó DR ' ! 2N Di LOAD o NÉÊN Oo NOS o NOS | VAZN IAN Ô " : -º - em que N significa um resíduo de metóxi.

Em modalidades específicas dos compostos de fórmula (1), gru- po Q representa um resíduo W como geralmente definido acima. Compostos específicos deste tipo compreendem como grupo W, um grupo de uma das fórmulas MeO. Meo. FO. FO.

Meo Meo Fo fo

ATA

Ô Ô nHºo NH, NH, NH, Ne N NZ N N =< Õ ( É) SÊ RÔ y no ' so 4 SA s so NON Nº SN "NON “WA, ro alquil de Iquil & C,alquil Í ' Ta rCzalquil -Calquil C,-Czalquil

NH, NH, OMe OMe NAN NZA"N NAN NAN 4 EO Cf) EO <R) | a | H OMe OMe OMe QMe OZ ON O) o ) e ÃO < | H | H NH, NH, O <

N N | H É além disso preferido, quando um dos resíduos R5 e R6 e/ou um dos resíduos R7 e R8 é hidrogênio e o outro respectivo não é hidrogênio, da mesma forma em combinação com outras preferências descritas aqui. ' Preferidos também são os compostos de fórmula |, em que R5 é —-NR5aR5b e/ouR7 é -NR7aR7b. Da mesma forma, preferido são os compostos de acordo com a invenção, em que R6 é -OR6a e/ou R8 é -OR8a. Outras modalidades preferidas dos compostos da presente in- venção incluem: os compostos, em que R8 e R9 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam uma ligação dupla; os compostos em que R9 é hidrogênio; os compostos, em que R5a, R6a, R7a, R8a, independentemente um do ou- tro, são hidrogênio ou C1-C6 alquila ou vinila, ou R56 e R78, R5b, R5c, R6b, R6c, R7b, R7c, R8b e R8c, independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alquila; os compostos, em que R2 é TO, o. H L. K "om o- ' ' — emque ' representa a união de ligação;

os compostos em que R2a é hidrogênio; os compostos, em que R2 e R3 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O; ou os compostos, em que R2 e R4 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam uma ligação dupla.

Outros compostos preferidos de acordo com a invenção são o seguinte: RU ma Ç o. “| o “o o "o o H RBR7 O -R6 o . om Se Fo ox HR Ra om O RstS Rr, S KA Y " ; o "o nu oo RP oo Ro . o "o o | FP” ox" | OA H o o o o o o R1 / R1 R1 sã o “. ço “o. o. do 7 dA NO o No DTH ONO o om TN O R " ki Pr “ mA, o Oo e Mo NY P o o | nO | 15 O otra O o VR o R2 E RE RaR3 Ra Rô R4 o o o Ri o D “o À RI . Ri s o o o. 1 N o. 1 E SA dm E o ds nv LO E) ST or ZE om EN o” Ro Ro A Po or Po tor o o o o o ” "Ro AR R Ra Ra Pô o Ri o. ss ) R6R7 om bi P, RS q.RB “o Oo R9 | ox " o “o o CC) o Exemplos específicos dos compostos da presente invenção in- cluem, por exemplo: NH; NH, o xs SL, Ns " MS o NS o S. o Ss, S o A o “a. >> o x ' o TH xo. Opa HO, o tro o o | o L Ho | Ho À o . oH CD H . “oH o NH, o nes N Í Ux >

N N o N RN s LA. Õ Ss. - O o. "a SS, o. 1 o. o v H RN. on CNO F 7 “o F o | Ho | | HO o “o o ou o.

H “oH o bem como os compostos de fórmula:

me No Ui NAN, NAN NAN nn o o mN o o nm o o Vo Ss “o a. as “o aAÃOo Ss “ É / J / / N TH EN o Ss TH RN o A RN o o To o Pos o Vos RN | n [SE À À o O o. HH “We "oH o e os compostos de fórmula: N. ne a. - o “O o N

ZN ó é No o "o > Ss o. Í O: 1 o H Quo. » Oo H Cho, a Fo Mor o “os

PR O PR O Ny " o o. Ns o O. o. APPO LU a "o, o. (> "o, XX o- o- o N o N

Ô O TJ Ss, " Ss, sã O: PA O: 1 / / da SEA o da SEN o o “Vos o “Vos | Ho ” | Ho

AO À n O 0. 9 o. o. (O " "OH " “OH 2 Ages - o N ÓÔ Na S, o o: 1 / QREN, 7 o “o | | no o oH Um outro composto preferido de acordo com a invenção é:

Nx, o N O IJ Cº os “a >) A Seo, <, pro o 2 o “o o “e

OH o Como anteriormente indicado acima, os compostos de macroli- deo de fórmula | podem, se desejado, da mesma forma estar presentes e ser - usados como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Não apenas os sais com ácidos inorgânicos, porém da mesma forma sais com " 5 ácidos orgânicos levam em consideração. Cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetato, trifluoroacetatos, maleatos, succinatos, metanos- sulfonatos, p-toluenossulfonatos e similares são exemplos de tais sais.

Além disso, os compostos de fórmula | podem ser em forma de ésteres cliváveis in vivo, por exemplo ésteres com o grupo 2'-hidróxi da por- çãode açúcar. Ésteres geralmente adequados são acetato, ésteres de piva- loila, tartaratos, maleatos, succinatos, e similares.

Os compostos da presente invenção que incluem seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres cliváveis in vivo dos mesmos são úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças tal co- mo doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, artrite reumatoide, dermatite atópica ou doença intestinal inflamatória.

Os compostos da presente invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou ésteres cliváveis in vivo dos mesmos podem da mesma forma ser usados para a prevenção e/ou tratamento de doenças tal como bronquite crônica, enfisema, urticária, rinite alérgica, con- juntivite alérgica, psoríase, choque séptico, síndrome de angústia respirató- ria do adulto e esclerose múltipla e para o tratamento de doenças humanas

(+ animal) associadas ao crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência, por exemplo, câncer.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser usados como medicamentos. Uma outra modalidade da presente invenção é desse modo medicamentos que compreendem os compostos de fórmula |, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, N-óxidos ou ésteres clivá- veis in vivo dos mesmos para o tratamento e prevenção de doenças inflama- tórias ou doenças alérgicas ou doenças associadas ao crescimento celular descontrolado, proliferação e/ou sobrevivência em indivíduos selecionados de animais, por exemplo, mamíferos, e preferivelmente humanos, por exem- plo, na forma de preparações farmacêuticas para administração enteral (o- ral). Os produtos de acordo com a invenção podem ser administrados, por . exemplo, peroralmente, tal como na forma de comprimidos, comprimidos revestidos de película, comprimidos revestidos de açúcar, cápsulas duras e . 15 macias, soluções, emulsões ou suspensões, ou retalmente, tal como na for- ma de supositórios, ou parenteralmente por exemplo, por injeção, ou nasal- mente, ou por inalação ou transdermicamente, ou localmente por exemplo por administração tópica, preferivelmente os compostos são administrados topicamente ou oralmente.

Composições farmacêuticas contendo estes compostos podem ser preparados usando procedimentos convencionais familiares por aqueles versados na técnica, tal como combinando-se os ingredientes em uma forma de dosagem juntamente com materiais de veículo adequados, não tóxicos, inertes, terapeuticamente compatíveis sólidos ou líquidos e, se desejado, os — adjuvantes farmacêuticos habituais.

É considerado que os compostos são finalmente incorporados em composições de formas de dosagem oral, parenteral ou tópica adequa- das. As composições desta invenção podem conter, como ingredientes op- cionais, quaisquer dos vários adjuvantes que ordinariamente são usados na produção de preparações farmacêuticas. Desse modo, por exemplo, na for- mulação das composições presentes na forma de dosagem oral desejada, alguém pode usar, como ingredientes opcionais, cargas, tal como celulose microcristalina, fosfato de cálcio ou lactose; agentes de desintegração, tal como amido, carboximetilcelulose sódica reticulada ou polivinilpirrolidona reticulada; e agentes de lubrificação, tal como talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, e similares. Deve ser completamente entendido, entre- tanto, que os ingredientes opcionais nomeados aqui são determinados ape- nas por meio de exemplo e que a invenção não está restringida ao uso des- tes. Outros tais adjuvantes, que são bem conhecidos na técnica, podem ser juntamente com na realização desta invenção.

Adequados como tais materiais de veículo não são apenas inor- gânicos, porém da mesma forma materiais de veículo orgânicos. Desse mo- do, para comprimidos, comprimidos revestidos de película, comprimidos re- vestidos de açúcar e cápsulas duras podem ser usados, por exemplo, lacto- : se, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais. Veículos adequados para cápsulas macias são, por exemplo, óleos - 15 vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza da substância ativa). Materiais de veículo adequados para a prepa- ração de soluções e xaropes são, por exemplo, água, alcoóis, polióis, saca- rose, açúcar invertido e glicose. Materiais de veículo adequados para suposi- tórios são, por exemplo, óleos natural ou endurecidos, ceras, gorduras e po- lióissemilíquidos ou líquidos.

Como adjuvantes farmacêuticos são considerados os preservati- vos habituais, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umectação, emul- sificadores, adoçantes, corantes, agentes flavorizantes, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento e antioxidantes.

Os compostos de fórmula | e seus sais de adição de ácido, N- óxidos ou ésteres cliváveis in vivo dos mesmos podem ser usados para ad- ministração parenteral e para este propósito são preferivelmente feitos em preparações para injeção como liofilisados ou pós secos para diluição com agentes habituais, tal como água ou solução salina comum isotônica.

Os compostos de fórmula | e seus sais de adição de ácido, N- óxidos ou ésteres cliváveis in vivo do mesmo podem ser usados para admi- nistração tópica e para este propósito são feitos preferivelmente em prepa-

rações como unguentos, cremes ou géis.

Para o tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias e alérgicas em mamíferos, humanos e não humanos, uma dosagem diária de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg, especialmente cerca de 50 mg a cerca de1000mg,6é habitual, com aqueles de experiência ordinária na técnica que aprecia que a dosagem da mesma forma dependerá da idade, condições dos mamíferos, e o tipo de doenças que são prevenidas ou tratadas. A do- sagem diária pode ser administrada em uma única dose ou pode ser dividida em várias doses. Uma dose única média de cerca de 10 mg, 100 mg, 250 mg,500mg e 1000 mg pode ser considerada. A preparação dos compostos de fórmula | pode por exemplo ser realizada de acordo com os esquemas 1-13. " o o o Ts o mo JS Cs " R9 L, — a ta f o 6 X<R —r O O: mo so o ão A AR O o .R2o O l, .R2 O “Ra R3 “Ra R3 “Ra R3 " " PÁ W o o A Ro FC O, PosR6R7 e. R5R6 R7 A "RSS LR õ "RSS [R6 Õ mm Ro —> o O, R9 fe o R rs +" Ro O .ã2 O o o R3 Ra R3 R4 v v o R$, S, ” (outra modfi- PR " . o ãe . O: HNERSES Esso, cação) Ss H O Rs Eres Am a— fe o! “9 H (desproteção) f o” o eR2 pR2 O O o o Ra R3 Ra R3 1 vI Esquema 1

Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser preparados a partir de claritromicina como ilustrado no esquema geral 1. Em uma primeira etapa, a claritromícina ou um derivado da mesma com a fórmu- la geral Il em que os grupos R2-R9 são como definidos acima ou adequa- damente protegidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica são transformados em compostos de fórmula IV (por meio de III!) de um modo similar como descrito em Baker e outros, J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-

2345. O grupo hidróxi na posição 12 dos compostos de fórmula IV é por e- xemplo esterificado de acordo com métodos padrões por tratamento com ácido 2-cloro acético, um agente de ativação como DCC e DMAP ou com anidrido 2-cloro acético, piridina, DMAP em um solvente tal como cloreto de metileno. O intermediário V é tratado em seguida com o nucleófilo apropria- . do Q-X-SH onde Q e X são como definidos acima em acetona na presença de uma base tal como DBU para produzir compostos de fórmula VI em que . 15 R1-R9são como definidos acima. Dependendo da natureza de R1, compos- tos de fórmula VI podem da mesma forma ser sintetizados reagindo-se com- posto de fórmula IV com um ácido carboxílico apropriado (RICHCOOH), um agente de ativação como DCC e DMAP em um solvente adequado tal como cloreto de metileno para produzir os compostos de fórmula VI. Com- postos de fórmula VI são tratados com uma base de metal de álcali tal como NaH ou ferc-butóxido de potássio ou LDA em um solvente aprótico tal como DMF ou THF para produzir compostos de fórmula VII onde os grupos R2-R9 são como definidos acima (esquema 1).

Se necessário, os compostos de fórmula geral VII são bem des- protegidos de acordo com os métodos conhecidos na técnica como descrito por exemplo em T. W. Green e outro, Protective Groups in Organic Synthe- sis, John Wiley & Sons, 1999 para produzir os compostos de fórmula geral |. No caso onde R1 é S-Rp3 (esquema 2) e Rp3 é um grupo prote- tor de enxofre, por exemplo, benzila, 4-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila ou 4-nitro-benzila, preferivelmente 4-metoxibenzila, o intermediário Vila é trans- formado em derivado de dissulfeto VIIl em que R2-R9 são como definidos acima e Rp4 é por exemplo 3-nitro-2-piridinila ou metila similar ao método descrito em WO03/072588 ou em WO2006084410. Compostos de fórmula VIII são tratados com um agente de redução tal como um trialquil fosfina, preferivelmente tributil fosfina, ou uma triaril fosfina, preferivelmente trifenil fosfina, em um solvente tal como acetona aquosa, dimetilformamida aquosa, dioxano aquoso ou tetraidrofurano aquoso, preferivelmente dimetilformamida aquosa, preferivelmente a 0ºC a 60ºC, durante 1 minuto a 1 hora, para pro- duzir o composto IX.

O composto IX é tratado, preferivelmente sem isola- mento, diretamente no mesmo sistema de solvente com compostos da fór- mula Q-X-Lg no qual Q e X são como definidos anteriormente e Lg é um grupo de saída, por exemplo cloreto, brometo, iodeto, metanosulfonilóxi, p- tosilsulfonilóxi, trifluorometano sulfonilóxi para produzir, depois da remoção de qualquer grupo protetor, compostos de fórmula la (esquema 2). A reação ' é realizada preferivelmente na presença de uma base tal como carbonato de metal de álcali ou hidrogenocarbonato, por exemplo carbonato de potássio, - 15 carbonato de césio ou hidrogenocarbonato de sódio, ou uma base orgânica, por exemplo trietilamina, N-etil N,N-diisopropilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]Jundec-7-eno ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, preferivelmente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]Jundec-7-eno em temperatura entre 0ºC e 50ºC.

Pode ser vantajoso adicionar quantidades catalíticas de um sal de iodeto, preferivel- mente iodeto de sódio, à mistura reacional.

Se preciso, os grupos protetores grupos são bem removidos de acordo com os métodos conhecidos na técni- ca como descrito por exemplo em T.

W.

Green, Protective Groups in Organic

Synthesis, John Wiley & Sons, 1999.

para R1=S-Rp; RPax v o f $ o õ o ; os | Om TH ESRSSO fores or TH .RS88 rs f o "o ã so o R9 pR2 O Í .R2 O Y o O R3 o Á R4 Ra R3 Vila VI a. x o o S o” ns. o o ” d o. " LS Om H ER5EO Eng —— om HH ER5EO E Ra são o Ro são "Oo Ro - | u R2 o | e R2 o CPRÃR3 ZA ÃRs . la XxX Esquema 2 Modificações nas posições 2 e/ou 3 do anel de macrolactona (isto é, R2-R4) e nas posições 1'-4' da porção de açúcar (isto é, R5-R9) po- dem ser introduzidos antes, durante ou ao término da preparação de molé- culas de fórmula geral | de acordo com o esquema geral 1 e 2. O ponto de tempo apropriado para tais modificações depende da natureza das condi- ções aplicadas visto que são bem conhecidas por qualquer pessoa versada na técnica e poderia requerer a proteção de certos grupos funcionais com um grupo protetor adequado e desproteção subsequente de acordo com procedimentos padrões descritos em T.

W.

Green, Protective Groups in Or- ganic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Tais modificações são também descritas nos esquemas 3-14.

RR : mm. o. “| o. | OH NaRSEº OH NERSES Nu f o O — É o * A u R2 q&R2 O g “Ra Rô o “Ra R$ Vilb A x R1 ri R1 R R

CL CE OR TH NERSES NH, OH NERSSO N-R7b .R2 O .R2 O DRaRs RAR . xt lb o o R1 . R1, . o. N RD o. - Rb OB TH NERSES NH OR TH NERSEO N-Rte o e — Aos o QR2 O qR2 O 7 RaR3 7 Ra Ra XI le Esquema 3 Compostos de fórmula lb e Ic em que R7b e R7c são como defi- nidos acima, porém não são metila, podem ser preparados de compostos de fórmula VIlb (esquema 3). N-desmetilação é por exemplo realizada usando iodo sob luz ou N-iodossucinimida de acordo com os procedimentos descri- tos na literatura (J. Med. Chem., 1995, 38, 1793; J. Org. Chem. 2000, 65, 3875) para produzir compostos de fórmula X ou de fórmula XI. Substituintes R7b e R7c são introduzidos, por exemplo, por aminação redutiva usando o aldeido apropriado preferivelmente na presença de um agente de redução tal como NaCNBH;3 em um solvente tal como metanol em temperatura ambi- ente ou por alguilação com um haleto de alquila na presença de base tal como hidreto de sódio ou carbonato de sódio em um solvente tal como DMF,

acetonitrila, tolueno ou similar para produzir compostos de fórmula Ib ou lc.

Os dois grupos R7b e R7c podem ser introduzidos simultaneamente ou con- secutivamente, preferivelmente consecutivamente.

Compostos de fórmula X e XI também podem reagir com um clorformiato substituído, cloreto de car- —bonila substituído ou ácido carboxílico sob condições padrão conhecidas na técnica pela formação de ligações de amida.

Alternativamente, grupos R7b e R7c podem ser introduzidos a partir de compostos de fórmula XIII! ou XV de acordo com métodos similares como descrito acima como mostrado no es- quema 4 para produzir compostos de fórmula XIV e XVII.

Aqueles compos- tos são em seguida também modificados de acordo com quaisquer dos es-

quemas 1-14 para produzir compostos de fórmula geral lb e lc.

o o o o x o N Cs HO Mou HO, NT HONOR HO, NH HO AoHN HO NH, fo to — fo o + o o | À o gds, Í o o “o. o o. o o “oo x bs, , claritromícina Wo, o, a Lo. or | or | or o o “ “o. R7D Ho ton Ho, NRT HONOR NE HO, NH Po “o, Po O, o L o o o o o, o. xIV x É OH oH | o | o R1 rá . rÁ - O. “o “o RTb os H PR. R6 N-R7b HO Son Ho, N-R7e DA o) [2 ke | PORN Ra R3 . O.

XVII L lb É “oH | ' o R1, R O. ” õ RT Om HH NERSEÔS N-R7e so “o [ e R2 fo) Rara Esquema 4 le Compostos de fórmula Id e fórmula le podem ser preparados a partir de claritromícina. Em uma primeira etapa, a claritromiícina é tratada, por exemplo, preferivelmente com peróxido de hidrogênio em um solvente tal como metanol em temperatura ambiente para produzir o composto XVII. Composto XVIII é em seguida pirolizado em preferivelmente 150ºC a 190ºC para produzir um composto de fórmula XIX. Proteção dos grupos 2' e 4"-

hidroxila pode ser obtida por reação com um anidrido ácido adequado ou cloreto de ácido por métodos descritos na literatura para produzir compostos de fórmula XX onde Rp1 e Rp2 são acetila, benzoila, benziloxicarbonila ou similar. Alternativamente, o composto de fórmula XIX é hidrogenado sob uma atmosfera de gás de hidrogênio na presença de um catalisador tal co- mo paládio em carbono para produzir, depois da proteção de acordo com o método descrito acima, composto de fórmula XXII. Compostos de fórmula XX e fórmula XXIl são em seguida também modificados de acordo com quaisquer dos esquemas 1-14 para produzir compostos de fórmula geral Id e le. o o - o Ye > W We "O HO OH NE, HO, AN HO OH NE HO N= HO on NE HO, so “VÃ. — so “ÃO —. + tda q ' | e É o, PR Tr. o " o “e o by

1. O. so o. o. - [ xXx claritomicina ss *m o, o or or / | “o R1 q 2 q R o. | DR al OEM NRSE HO ont, O, ” HO OH NE PO, o toe NE A mmol o “Oo: Í Ra O | À o Í | o CD RaRs “o. 9 o. o. 1 x x xx CL É “O-Rp, É “or o- | Com o o R1, . . | O, | Ro; ERA SNERSE Mot É PP —=— mA o “o. Fo o Meo SOC OD Ra Rs 9, 0 xxII . º or Esquema 5 Compostos de fórmula XXVII podem ser obtidos a partir do com- posto XXIV onde Rp1 e Rp2 são como definidos acima, preferivelmente ace-

tila.

Composto XXIV é desprotegido selecivamente na posição 2', no caso onde Rp1 é acetila agitando-se em metanol em uma temperatura na faixa de 20-50ºC, para produzir o composto de fórmula XXV.

Este intermediário é tratado com um reagente tal como cloreto de mesila, anidrido metanossulfô- nico, tosilcloreto, preferivelmente anidrido metanossulfônico em um solvente tal como diclorometano na presença de uma base como píiridina em uma temperatura na faixa de 0-30ºC para produzir compostos de fórmula XXVI onde Ra é metila, trifluorometila, ou metilfenila.

Composto XXVI é tratado em seguida com o nucleófilo apropriado compreendendo o grupo R8 tal como por exemplo metanol, etanol, morfolina, dimetilamina e similares para produ- zir compostos de fórmula geral XXVII.

Compostos de fórmula XXVII são em seguida também modificados de acordo com quaisquer dos esquemas 1-14 . para produzir compostos de fórmula geral If (esquema 6). Alternativamente, compostos de fórmula If podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula - XXVII! como descrito no esquema 7 de acordo com procedimentos similares àqueles descritos acima.

Compostos de fórmula XXVIII são obtidos de acor- do com o esquema 1.

o o o Ho, Cs y "as Rex o.

Lo Fr RP x Ca OH NE HO, N— HO NONE O NT ML E o Nº É o “o — o Oo — É o Oo o à, o | L o É L fo) % 0 S o, o. o, o. claritomiícina » o, XXI os, XXIV or, o- = | o o o o ” » Ro o FO “U o=se 1 FE ENA RONDA Nta “LO , ú — O, NA —— “o.

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O. o.

XXVII ox.

XXVI Wow, xv Sos, | o- o- o- ' o R1 . o. l Rse Rb * OR R7 Om TH th N Pre f o “o o & q R2 O “Ra R3 1 Esquema 6 o o : o : o s Ss Ss Ra o CR ", o. [º Loss” om go o Pro de Po Nx fo “o: — o “o — e O o Í [ o f bo o “o, S o o o AD o.

XXVIII Sox XXIX Low, xx Wow, o- o o fe | : o R1 x . o À o. [ drse R$ + o Re o LH ft.

N R7 a or Pi £ GS " [RB 2 PP e R9 o o . Fo “o HH f o | Ro O o o o . O “Ra Rô f x 2 o Rr Esquema 7 Compostos de fórmula geral | onde em R6 é O-R6a podem ser preparados de compostos de fórmula geral XXXII.

O grupo hidroxila na posi- ção 2' pode ser alquilado seguindo métodos conhecidos na técnica, por e- xemplo por tratamento com um alquil haleto na presença de uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio em um solvente tal como DMF, THF, DMSO, acetona ou uma mistura do mesmo para produzir compostos de fórmula XXXIII (esquema 8). Compostos de fórmula XXXIII são em seguida também modificados de acordo com quais- quer dos esquemas 1-14 para produzir compostos de fórmula geral lh. o o a o : DLC: DEC TS E ME Eta, Fra PESE o Fr EN NES Ex SAO NRO ——a “LO , À, ORE —s P md, Rº Foo o Fo q o — o ) H Í L o " Í L ox " [ .R2 O o “o, o. 9 “e. o Du ” XXXI lh XXXII Sor e, o o Esquema 8

2,3-anidro-macrolactonas podem ser preparados como descrito no esquema 9. Composto XXXIV (J. Med. Chem. 1998, 41, 1651) é tratado com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal como DMF ou THF ou uma mistura do mesmo a 0ºC a 25ºC para produzir o composto de fórmula XXXV. O composto de fórmula XXXV é modificado em seguida tam- bém de acordo com quaisquer dos esquemas 1-14 para produzir compostos de fórmula geral li (esquema 9). o o . nm. f o E. =— f “ = o * OS o 1 NÉ or £e0 .. a XV ' . Esquema 9 Compostos de fórmula | em que R2 e R3 juntamente com junta- ' mente formam um grupo carbonila podem ser sintetizados a partir do com- posto XXXVI (J. Med. Chem. 1998, 41, 4080). Os compostos de fórmula XXXVI são modificados em seguida de acordo com quaisquer dos esquemas 1-14 para produzir compostos de fórmula geral Ik (esquema 9). Alternativa- mente, o grupo carbonila na posição 3 pode ser introduzido depois na sínte- se de acordo com métodos bem conhecidos na técnica (por exemplo, WO03/072588) (esquema 11). o o FL o, ox “o já. E o No o RSS Ers

XT EA o o o o XXXVI Dj Esquema 10 o o 2 o o . ma. . om É rsão Ers o Pr Sb % R É xs SL pre o 2 — A => TL.

Do o “o o. o “ou o” o DO0XKVII Cor XXVIII k Esquema 11 Compostos de fórmula lo podem ser obtidos reagindo-se o com- posto XXXIX com 2-cloroacetilcloreto, anidrido de ácido 2-cloroacético ou ácido 2-cloroacético de acordo com métodos bem conhecidos pela esterifi- cação de grupos hidroxila para produzir compostos de fórmula XL (Rb = CH2CI). Este composto é em seguida reagido com um nucleófilo apropriado tal como por exemplo dimetilamina ou morfolina para produzir compostos de . fórmula lo (esquema 12). Compostos de fórmula In são obtidos de um modo similar reagindo-se o composto XXXIX com cloreto de acroíla para produzir o ' composto XL em que Rb é CH=CH> seguido, por exemplo, por uma reação com um nucleófilo apropriado tal como dimetilamina ou morfolina para pro- duzir os compostos de fórmula.

Compostos de fórmula Im são preparados de compostos XXXIX por reação de um anidrido ácido, um cloreto ácido ou um ácido carboxílico na presença de uma base e um agente de ativação apro- priado.

R1, pá R ox | o . o | om Rs. EE —> Ox RSS Et — os PRrsão [A

AAA ARO AS o “om o o o “o XXX x A

AN | | 16 RÉ Res R1, R o. R1, q O; S : FC oz (RSS furo om RSS LRe o O: Ro Fo o: . [( oA" A, ox" XY o 7 AQ re o Y R26 m hn . Esquema 12 : Compostos de fórmula Ip podem ser preparados de acordo com quaisquer dos esquemas 1-14 como resumido no esquema 13 a partir do composto XLI (Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266). Alternativamente, os compostos de fórmula lp são preparados a partir do composto XXVIII de a- cordo com métodos similares como descrito em Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3266.

x q . o RA a o Q Q 5 E + “e áÚ Ed IVA Fo o — o “o LA fo o L, O ” ” À o o, + o. 0. Ra R3 9. xu ss p xLIV om o Q : 3 Sue A É Ss É Eb RE vi o e) ———, o e — o a) . o” “5 õ o o o o b o : XXVII Vo, XL WVor, XL Yom, Esquema 13 Compostos de fórmula lg podem, por exemplo, ser preparados por tratamento de compostos de fórmula la (composto de fórmula | onde Y=S) com 2 a 2,5 equivalentes de ácido 3-cloroperoxibenzoico (mMCPBA) e 4 a 5 equivalentes de NaHCO; em um solvente tal como cloreto de metileno emtemperaturas que variam de 0ºC em temperatura ambiente durante 1 a 3 horas.

O N-óxido que é formado no grupo dimetilamino do resíduo de açúcar durante a reação é reduzido na preparação tratando-se a fase orgânica com uma solução aquosa de pirossulfito de sódio em temperatura ambiente du- rante 5 minutos a 24 horas para produzir os compostos desejados de fórmu- lalq como uma mistura de diastereoisômeros.

Alternativamente, se apropri- ado, o N-óxido é reduzido por hidrogenação catalítica de acordo com proce- dimentos padrões.

Compostos de fórmula Ig podem da mesma forma ser oxidados como descrito acima, porém, em temperatura ambiente durante 1a 48 horas para produzir, depois da redução do N-óxido, compostos de fórmu- lalr.

Compostos Ir podem da mesma forma ser obtidos em uma etapa de compostos de fórmula la usando 3,5 a 10 equivalentes do agente de oxida-

ção e 7 a 20 equivalentes de NaHCO; em temperaturas que variam de 0ºC em temperatura ambiente durante 5 a 48 horas seguido pelo procedimento de preparação descrito acima (esquema 14). Em casos onde Q é também substituído com substituintes sen- síveis à oxidação como grupos amino, estes substituintes poderiam necessi- tar ser protegidos antes de submeter o sulfeto la à oxidação.

Grupos proteto- res adequados geralmente conhecidos na técnica podem ser introduzidos de acordo com procedimentos padrões descritos em T.

W.

Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999. Depois da oxidação, o(s) grupo(s) protetor(es) pode(m) da mesma forma ser removido(s) seguin- do procedimentos padrões da mesma forma descritos em T.

W.

Green e ou- tros. : AR RS: o.

Ss rs | oo o | - os PH NERSE Er OH SER Re o” A “o” DS | o Ro O Í o eR2 O “Ra R3 “Ra R3 a | N ox o o : CNS ” om SERSSO fire õ fR2 O “Ra R3 Ir Esquema 14 É compreendido que modificações individuais descritas nos es- quemas 1-14 podem ser realizadas consecutivamente com a mesma molé- cula para produzir compostos de fórmula geral |, isto é, modificações nas posições 2 e 3 do anel de macrolactona como descrito por exemplo no es- quema 9 podem ser combinadas com uma modificação da porção de açúcar como descrito por exemplo no esquema 4. Para evitar a interferência com grupos funcionais, uma pessoa versada na técnica realizará as reações em uma ordem apropriada e protegerá e subsequentemente desprotegerá os grupos funcionais se necessário.

É também compreendido que R1 em compostos de, por exem- plo, fórmula | ou I-A, e de intermediários como aqueles mencionados acima pode da mesma forma ser modificado. Por exemplo, um grupo éster pode ser hidrolisado e o ácido resultante pode ser acoplado com uma amina para formar uma amida de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

A presente invenção refere-se adequadamente, além disso, a um processo para a fabricação de um composto de fórmula (1) de acordo com a presente invenção, compreendendo . a) converter um composto de maçtolidas tendo a fórmula (11) : e Ho. x “oH FoRS, R6 Es É o” o A AIR2 o “Rar " em que os grupos R2 a R9 são definidos acima, depois da proteção apropri- ada onde necessário, de uma maneira conhecida de por si a um composto de fórmula IV o Ho, C o R6 R7 E RSS T.Re õ çR2 O “Ra R3 W : b) converter o referido composto de fórmula IV de uma maneira conhecida de por si a um composto de fórmula VI o R1 í “ WS PRsão Era O A, N Ro Fo Oo | çR2 O á Ra Rs v em que R1 é como definido acima ou é um grupo de fórmula -S-Rp3 em que Rp3 é um grupo protetor de enxofre, c) reagir o referido composto de fórmula VI em um solvente aprótico com uma base de metal de álcali para formar um composto de fórmula VII R1, z : o.

Ff S os E RS, S rs so o Ro ' | RR ox" Ras " VII , emqueR1iaR9têmo significado acima, e remover quaisquer grupos prote- tores onde necessário para formar o composto de fórmula |, com a condição que no caso em que R1 é S-Rp3, o composto de fórmula que VII esteja no derivado de dissulfeto de fórmula VIII (no caso R2 repre- senta um grupo cladinosila na presença de uma peneira molecular) antes de remover quaisquer grupos protetores hidroxila presentes RPax > : o S, o º o om HS RSS Rir são O: R9 Í ox " ” s R2 “Ra R3 VI , em que Rp4 é C1-Caalquila, em particular metila, ou 3-nitro-2-piridinila, cujo composto é tratado com um agente de redução, em particular trialquil fosfina ou triaril fosfina, em um solvente, em particular acetona aquosa, DMF aquoso, dioxano aquoso ou THF aquoso, para produzir um composto de fórmulalX,

o nºs x rs N OH NfuRSSO Pira p ADD R9 & À A “Ra R3 XxX em que R2 a R9 têm o acima significado, cujo composto é em seguida reagido com um composto de fórmula Q-X-Lg, em que Q e X são como definidos na fórmula (I) e Lg é um grupo de saída ou, quando X representa um grupo carbonila ou sulfonila, um grupo vinila, para produzir o composto de fórmula VII em que R1 é como definido acima.

O composto de fórmula a, ; CA “o on R9 | AS AIR a. “Rar yu em que os grupos R2 a R9 são como definidos acima; o composto de fórmula IV o no, C rs R6 R7 | ” C a O ZRaR3 D ; em que os grupos R2 a R9 são como definidos acima; ocomposto de fórmula VI o R1 í . o, o Ya FARSSO Re o" ti ia NV Ro f o o " S .R2 O “Ra R3 vi em que R1, R2 a R9 são como definidos acima; bem como o composto de fórmula (VIII)

RP to S so o. “o DB o Om HH are RR São O: R9

Í H 5 .R2 O “Ra R3 vm ; : em que Rp4 R2 a R9 são como definidos acima; são intermediários adequadamente valiosos para a fabricação dos compos- tosde acordo com fórmula (1) e são um objeto adicional da invenção. A invenção refere-se, além disso, a um processo para a fabrica- ção de um composto de fórmula | de acordo com a reivindicação 1, compre- endendo converter um composto selecionado dos compostos da fórmula o R1 ox ES : . o

O H oo >, o 1 o Ro , Ho, gro Nf, Ho, í ó Arm gt mA .. “a | 3 W R2 9, é z o Zz1 o çR2 R2 É o R3 o R4 Raro Ra R$ Ne H : no ;

o Pr o R1 ( | o | e o > 1 ra om fr x ZA o ei R2 ue R2 o O Ra R3 Ra Rô VvI-1 e e VIA em que R1, R2, R3 e R4 têm um dos significados definidos acima e Z1 é um grupo de fórmula Ho We : ; o ' o 1 - ' —— emque ' representa a união de ligação; deuma maneira conhecida de por si ao composto de fórmula (1) de acordo * com invenção. Os referidos compostos de fórmula (1-1); (I1-1); (IV 1); (VI-1) ou (VII-1) são obtidos de acordo com o seguinte esquema de processo: a) converter um composto de macrolídeo tendo a fórmula (11-1) [)

CN HO, P 4 OH so A Ra? 1-1 em que os grupos R2 a R4 e Z1 são definidos como na reivindicação 41, depois da proteção apropriada onde necessário, de uma maneira conhecida de por si ao composto correspondente de fórmula (IV-1)

o Ps | Ho, o É o YA e R2

RAR IV1 b) converter o referido composto de fórmula (IV-1) de uma maneira conheci- da de por si ao composto correspondente de fórmula (VI-1) o R1 Í * | No. o IA fr É o “a s R2 CP RaRs VvH em que R1 é como definido na reivindicação 1 ou é um grupo de fórmula -S- Rp3 em que Rp3 é um grupo protetor de enxofre, c)reagiro referido composto de fórmula (VI-1) em um solvente aprótico com uma base de metal de álcali para formar o composto correspondente de fór- mula (VII-1) o R1 OX. “o. o ow (A " ; o A ox VR2 Ra o VIH ; e remover quaisquer grupos protetores onde necessário para formar o com- posto de fórmula (1-1), ou,nocasoem que R1 é S-Rp3, transformando o composto de fórmula (VII- 1) no derivado de dissulfeto de fórmula (VIlIl-1) (no caso de R2 ser um grupo cladinoila na presença de uma peneira molecular) antes de remover quais- quer grupos protetores de hidroxila

RpPax, : * S, o

XL om TH 2 F o ve R2 o “Ra R3

VIH em que Rp4 é C1-Caalquila, em particular metila, ou 3-nitro-2-piridinila, e são também processados do modo descrito acima. Os exemplos seguintes são produzidos para também ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da pre- senteinvenção de qualquer forma. Exemplos ' Os exemplos seguintes são produzidos para também ilustrar a e invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da pre- sente invenção de qualquer forma. [exemplo O Estruc NH, nº N xs NnOTN NS o S. Ns " $ Oss H HO. so Os Y

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O FS DO) S e / º O H o no NOS ” 7 o rg FR o “o. o oH o— Observações gerais: espectros de MS são medidos usando (A) ' um sistema Micromass Waters ZQ com software Masslynx e (B) usando um - Q-Tof-Ultima (Waters AG) equipado com Waters Acquity-LC. O sistema é equipado com a interface Lockspray padrão. Os espectros são medidos com ionização de +ES| e uma voltagem capilar de +3.4kV com calibre interno. Massas precisas são determinadas com quatro dígitos decimais com consi- deração da massa de elétron. HPLC analítico: Sistema Aa: coluna: Bischoff Prontosil 120-3-C18 SH 3 um, 75x4,6 mm; fluxo: 1,2 mL/min; detecção: ELSD, UV; fase móvel A: água + acetonitrila a 3% + TFA a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila + TFA a 0,1%; gradiente: 0-2 min constante 5% B; 2-5 min linear de 5% a 30% de B; 5-18 min linear de 30% a 55% B; 18-23,5 min line- ar de 55% a 95% B; 23,5-35 min 95% de B. sistema Ba: coluna: Agilent ZORBAKX Eclipse plus C18, 5 um, 250x4,6mm; fluxo: 1,0 mL/min; detecção: 220 nm; fase móvel A: água/acetonitrila/TFA 98,9/1/0,1 (v/v); fase móvel B: água/acetonitrila/TFA 1/98,9/0,1 (v/v/v); gradiente: 0-5 min constante 0% de B; 5-45 min linear de 0% a 100% de B; 45-55 min 100% de B. HPLC Prepa- rativa: Sistema Ap: Coluna: YMC ODS-AQ, 120A, 5 um, 50 x 20mm; pré- coluna: YMC ODS-AQ, 120A, 5 um, 10 x 20mm; fluxo: 30 mi/min; injeção: 500 ul; detecção: ELSD; fase móvel A: água + HCOOH a 0,1%; fase móvel B: acetonitrila; gradiente: forma linear 10 a 95% de acetonitrila em 4min. Sis- tema Bp: Coluna: YMC Pro C18, 50 x 21,1mm; fluxo: 30 mi/min; detecção:

ELSD; fase móvel A: Acetato de amônio aquoso a 20 mM fase móvel B: ace- tonitrila; gradiente: 0,2 min linear de 90% de B a 95% de B; 2-6 min constan- te 95% de B.

Abreviações: HPLC para cromatografia líquida de alto desempenho; DMSO para dimetilsuifóxido; DBU para diazabicicloundecano; DCM para diclorome- tano; DMF para dimetilformamida; THF para tetraidrofurano; DCC para dici- cloexilcarbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; EDC+HCI para clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; HATU para hexafluoro- fosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N' N'-tetrametilurônio; HOBt para 1- hidróxi-benzotriazol; MTBE para metil terc-butil éter TBDMSCI para terc-butil- dimetil-sililcloreto, TBAF para fluoreto de tetrabutilamônio, MS para espec- trometria de massa; RMN para ressonância magnética nuclear; ESI para ' ionização de eletrovaporização. Exemplo 1 7 15 Preparação de |-1, composto de fórmula | onde R1 é [2-(6-amino-9H-purin-9- iNetil]tio, R2 é c-OH, R6 é hidróxi, R8 e R9 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam uma ligação dupla, e R3, R4, R5 e R7 são hidrogênio. AJ Preparação do composto 1-A o “. o” . e. Ho NE o do, SR | . Ho o o o oH o— A uma solução de 30,0 g de claritromicina em 800 ml! de metanol são adicionados 270 ml de uma solução de peróxido de hidrogênio (10% em água) em três porções e a suspensão resultante é agitada a 15ºC durante 20 horas. A mistura reacional fica clara. Metanol é removido a vácuo levando à precipitação de um sólido branco. O sólido é isolado por filtração e seco para produzir 35,2 g do produto bruto que é suspenso em 200 ml de ferc-

butil metil éter. A suspensão é agitada durante três horas e é em seguida filtrada. Os sólidos são lavados com 80 ml de ferc-butil metil éter e secos a vácuo a 75ºC para produzir 28,4 g (92%) do composto desejado como sólido branco. MS(ESI):764,6[MH]* Tempo de Ret. (sistema Aa): 10,9 min. B] Preparação do composto 1-B o a

HO Ô se oH Ho SA do 2 | HO é o o o oH o— 2 g de composto 1-A são aquecidos a 160-180ºC sob vácuo (-70 Pa) durante 2 horas. O pó amarelo-claro é dissolvido subsequentemen- teem metanol e descolorido com carvão para produzir um sólido cinzento claro. Este sólido é cristalizado a partir de 60 ml de uma mistura de metanol e água (3:1) para produzir 620 mg de um sólido quase branco que também é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM:MeOH 120:1 em seguida 60:1) para produzir 420 mg (22%) do produto desejado como um sólido branco. MSÇESI): 747,5 [MHCOO]- Tempo de Ret. (sistema Aa): 17,2 min. C] Preparação do composto 1-C o 1 Ho o 2º XY YoH º2 so AN | Ho o e o H º À no o— 1,6 ml (17 mmois; 4 eq.) de anidrido acético é adicionado a uma solução agitada de 3,0 g (4,24 mmols) do composto 1-B e 0,2 g (1,7 mmol, 0,4 eq.) de DMAP em 100 ml! de diclorometano e a mistura é agitada durante a noite a 32ºC.

Agora, 1,2 ml adicional (12,2 mmols; 3 eq.) de anidrido acéti- - 5 coé adicionadoe 1,0 ml de trietilamina e a mistura é agitada novamente du- rante noite e subsequentemente diluída com 10 m! de DCM.

A camada or- B gânica é lavada duas vezes com 100 ml de água, seca em Na>SO, e evapo- rada a vácuo para produzir um sólido amarelo-claro.

O produto bruto é tritu- rado com 6 ml de MTBE durante 1 hora, filtrado e seco para produzir 2,5 g (74%) do produto desejado como sólido branco.

MS(-ESI): 831,6 [MHCOO] Tempo de Ret. (sistema Aa): 23,4 min.

D] Preparação do composto 1-D o o5-o " ô Y=o Ox. o = O N PAU, o H º À no o— 400 mg (0,51 mmol) do composto 1-C são dissolvidos em 10 ml de THF seco a -50ºC e tratado gota a gota com 0,9 ml de uma solução de 1 M de bis(trimetilsili)amida de sódio em THF (0,91 mmol) durante 5 min.

De-

pois de 40 min. a -50ºC, 0,206 g (1,27 mmol) de carbonildiimidazol em 5 ml de THF é adicionado. A mistura reacional é agitada a -50ºC durante 20 min, em seguida é aquecida a 0ºC em um período de 15 min e é mantida em 0- 3ºC durante 5 horas. A mistura reacional é extinguida com 10 ml de NH,CI aquoso saturado. A mistura é diluída com 40 ml de água e a solução é extra- ída três vezes com 30 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas duas vezes com 30 ml de água e com 40 ml de salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida para propor- cionar 410 mg de um sólido amarelo-claro. 230 mg do produto bruto são pu- rificados por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano:acetato de etila 4:1) para produzir 120 mg do produto desejado como um sólido branco. Tempo de Ret. (sistema Aa): 23,0 min. . ?H-RMN (CDCI3):(apenas sinais diagnósticos) 5,74 (d, 1H); 5,49 (d, 1H); 5,21 (m, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,94 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,58 (s, 1H); ' 15 4,51 (m, 1H), 4,36 (m, 1H); 3,77 (d, 1H); 3,60 (d, 1H); 3,28 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,37 (d, 1H); 2,09 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 1,83 (m, 2H); 1,48 (s, 3H); 1,38 (s, 3H); 0,95 (d, 3H); 0,87 (t, 3H). E] Preparação do composto 1-E o o mod LT 3º

RS A so 7 e i Ea o o o o

E o— 180 mg (0,22 mmol) do composto 1-D e 0,1 ml! (0,66 mmol) de DBU dissolvido em 15 ml de tolueno são aquecidos a 100ºC durante 24 h, resfriados em temperatura ambiente e vertidos em 10 ml de NaH2PO, aquo- so a 0,5 M. A camada aquosa é extraída duas vezes com 10 ml de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com 10 ml de

NaH2PO;, a 0,5 M, 10 ml! de água e duas vezes com 10 ml de salmoura, se- cos em Na7-SO, e concentrados para produzir o produto bruto como uma espuma amarela clara.

O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM:acetato de etila 10:1) para produzir 65 mg (38%) do produto desejado.

MS(ESI): 813,6 [MHCOOT Tempo de Ret. (sistema Aa): 22,8 min.

F] Preparação do composto 1-F o a EX Ss Ç O Ao mo Fl | o Ho io . “o A o Em uma solução de 9,94 g (12,9 mmols) de composto 1-E, 0,6 g (4,9 mmols) de 4-dimetilaminopiridina e 1,95 g de piridina em 215 m! de di- clorometano é adicionado gota a gota a uma solução de 4,42 g de anidrido de ácido cloroacético (25,8 mmols) em 45 ml de diclorometano durante 1 hora sob nitrogênio.

A solução é agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas.

A mistura reacional é vertida em 100 ml! de NaHCO; aquoso satu- rado.

A camada aquosa é extraída duas vezes com 400 ml de diclorometa- no.

As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com 100 ml de água e com 100 ml de salmoura, secas em Na7zSO, e evaporadas para produzir o produto bruto como uma espuma marrom.

O produto bruto é usado sem purificação para a próxima etapa.

Tempo de Ret. (sistema Aa): 24,3 min.

G] Preparação do composto 1-G o” x S “. to s o o mo y | Ho o o o H º d vo o 13,1 g de composto 1-F bruto foram dissolvidos sob nitrogênio em 370 ml de acetona e 2,45 ml! de DBU, 117 mg de iodeto de sódio e 2,52 g de (4-metoxifenil)metanotiol foram adicionados em uma porção.

A mistura . reacional é agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 18 ho- ras.

Acetona é evaporada e o resíduo é apreendido em 40 ml de DCM.

À ' camada orgânica é lavada com cloreto de amônia aquoso saturado, água e salmoura, é seca em Na7;SO, e evaporada a vácuo para produzir o produto bruto como uma espuma marrom.

O produto bruto é purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (heptano:acetato de etila 3:1 (2:1) para produ- zir9,89gdo produto desejado como uma espuma branca.

H] Preparação do composto 1-H - o Ss SS o 8º os "H 2 so Mr os y | o LKR o H º d neh o 0,804 g de composto 1-G foi dissolvido sob argônio em 10 ml! de DMF e resfriado com um banho de gelo. 0,0435 g de dispersão de óleo de hidreto de sódio (60%) foi adicionado e a mistura vermelha escura é agitada durante 3 horas a 0-5 ºC. Agora, 20 ml de NH,CI aquoso saturado foram a- dicionados e a mistura é extraída com 40 ml de dietiléter. A camada orgânica é lavada com NaHCO; aquoso a 5% e com salmoura. As camadas aquosas foram extraídas com 40 mi! de dietiléter e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na-SO, e evaporadas a vácuo para proporcionar o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano:acetato de etila 3:1 (2:1) para produzir 0,45 g (56%) do produto desejado como uma espuma branca. ?H-RMN (CDCI3):(apenas sinais diagnósticos) 7,36 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 5,79 (m, 1H); 5,54 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 4,95 (d, 1H); 4,90 (d, 1H); 4,69 (d, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,36 (s, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,09 (d, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,67 (d, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,12 (s, 3H); 2,99 (m, 1H); . 2,84 (m, 1H); 2,52 (m, 2H); 2,39 (d, 1H); 2,12 (s, 3H); 2,07 (s, 3H); 1,93 (m, 2H); 1,45 (s, 3H); 1,39 (s, 3H) : 15 1] Preparação do composto 1-1 | Ss Ns o

RS > 6 o Ox "H o | . Ho o “oH 0,45 g (0,47 mmol) de 1-H foi dissolvido em 10 ml! de DCM e 165 mg (0,84 mmol) de tetrafluoroborato de dimetil(metiltio) sulfônio foram adi- cionados à mistura e a reação é agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída duas vezes com DCM e lavada com 10mlde NaHCO; aquoso (5%), com 10 ml de água e 10 ml de salmoura, seca em Na>SO;, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 0,37 g de um óleo castanho. O produto bruto é usado sem purificação para a próxima eta- pa. K] Preparação do composto 1-K

NH, NE N OO

N N No Ss Ns O. 1 F*H O Ds º Om = so Prod | Rã o oH Em uma solução de 0,35 g do produto de exemplo 1 etapa | dis- solvido em 10 ml! de DMF e 1 gota de água, 0,194 ml de tributilfosfina foi adi- cionado e a mistura é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Em . seguida, 85 mg de 6-amino-9-(2-cloroetil)-purina e 0,059 m! de DBU foram adicionados à solução. A reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente e concentrada a vácuo e o resíduo é apreendido em 10 ml de DCM. A camada orgânica é lavada duas vezes com NaHCO; aquoso (5%) e salmoura, seca em Na>SO;, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em síli- ca-gel (DCM (DCM/MeOH/NH;3 95:5:0,01) para produzir 31 mg do produto desejado. MS(ESI): 804,4 [MH]" L] Preparação do composto |-1 NH, nÉ N CX >

N N DN o Ss º ô * og A Ho so roda | Ho õ oH

31 mg do produto do exemplo 1 etapa K são dissolvidos em 1 ml de metanol e 0,023 ml! de DBU foi adicionado.

A mistura é aquecida em re- fluxo até que nenhum material de partida permanecesse (5 horas). Metanol é evaporado e o resíduo é apreendido em 2 ml de diclorometano.

A camada orgânica é lavada com NaHCO; aquoso (5%) e salmoura, seca em Na2SO,, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto.

O produto bruto é purificado por HPLC preparativa (Sistema Ap) para produzir 3,4 mg do produto desejado como um aduto com ácido fórmico.

MS: massa precisa (ESI): 762,3760 Da.

Tempo de Ret (sistema Ba): 22,4 min. 1H-RMN (CDCl3):(apenas sinais diagnósticos) 8,40 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 6,96 (s, br, 2H); 5,62-5,71 (m, 2H); 5,49 (dd, 1H); 4,714,79 (m, 1H); 4,52- . 4,62 (m, 3H); 4,32 (m, 1H); 4,13 (m, 1H); 3,82 (s, 1H); 3,62-3,71 (m, 1H); 3,56 (d, 1H); 2,97 (s, 3H); 2,04-2,05 (m, 1H); 1,89-1,99 (m, 2H); 1,51 (s, 3H); Í 15 1,41(s,3H); 0,85 (t, 3H). : Exemplo 2 Preparação de |-2, composto de fórmula | onde R1 é [2-(6-amino-9H-purin-9- iDetil]tio, R2 é O-cladinosila, R6 é hidroxila, R7 é isobutil-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio.

A] Preparação do composto 2-A o” et, os H o Ho, NY H o NE "E oH o— g (37,9 mmolis) do composto de fórmula VIlb onde R1 é [(4- metóxi-fenil)]metil]tio, R2 é O-cladinosila, R6 é hidroxila e R3, R4 e R5 são hidrogênio (WO2006084410, exemplo 10) foram dissolvidos sob atmosfera de nitrogênio em 500 ml! de metanol e 50 ml de água. Em seguida, 15,7 g (189,4 mmolis) de acetato de sódio e 38,5 g (151,48 mmols) de iodo foram adicionados. A mistura reacional é aquecida a 55ºC e irradiada com uma lâmpada de mercúrio de alta pressão (250W) durante 3 horas. A reação é extinguida adicionando 38 g de Na2S2O;3. Metanol é removido a vácuo e 500 ml de água são adicionados ao resíduo. A mistura é extraída três vezes com 500 ml de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com 500 ml de água e duas vezes com 500 ml de salmoura, secas em Na>SO;, e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto (33,5 g) como uma espuma amarela. O produto bruto é suspenso em 150 ml de MTBE e a suspensão é aquecida em refluxo durante 2 horas. 15 ml! de DCM foram adi- cionados e a agitação é continuada durante mais 30 minutos. A suspensão . quente é filtrada e os sólidos foram lavados com 100 m! de MTBE e secos a vácuo para produzir 25,47 g do produto desejado como um sólido quase : 15 branco. : Tempo de Ret. (sistema Aa): 17,8 min. MS(ESI): 910,3 [MH]Y* BJ] Preparação do composto 2-B o”

A o S SS 1 S- Og TH Ho, (o) o o— 4,3 g (4,61 mmols) do composto 2-A foram dissolvidos sob at- mosfera de nitrogênio em 100 m! de metanol e 670 mg (9,21 mmois) de iso- butiraldeído, 1,83 g (27,6 mmois) de NaBH;CN e 3 gotas de ácido acético foram adicionadas. A mistura reacional é agitada durante 20 horas em tem- peratura ambiente e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em 120 ml de DCM e a camada orgânica é lavada três vezes com 150 ml de salmoura, seca em Na-SO, e concentrada a vácuo para pro- duzir o produto bruto como uma espuma amarela clara. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NEt3 500:12:3) para produzir 3,75 g do produto desejado como uma espuma branca. Tempo de Ret. (sistema Aa): 20,4 min. MS(ESI): 966,4 [MH]* C] Preparação do 2-C composto o” <Q, É Q í ” EaD o oo — 3,65 g (3,69 mmols) do produto de exemplo 2 etapa B foram dis- solvidos sob atmosfera de nitrogênio em 25 ml de DCM e 0,7 ml (7,37 mmois) de anidrido de ácido acético foi adicionado. A mistura reacional é agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A solução é diluída com 100 ml! de DCM e a camada orgânica lavada com 100 ml de água e 100 ml de salmoura, seca em Na7zSO, e concentrada a vácuo para produzir 3,79 g (99%) do produto desejado como uma espuma branca.

Tempo de Ret. (sistema Aa): 21,2 min. MS(ESI): 1008,4 [MH]* 1H RMN (CDCI3): 7,32 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 5,48 (d, 1H); 4,87 (d, 1H); 4,72 (t1H);4,53(d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,07 (q, 2H); 3,95 (m, 1H); 3,78-3,74 (m, 4H); 3,57 (d, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,34 (s, 3H); 3,10-2,87 (m, 5H); 2,79 (m, 1H); 2,43-2,62 (m, 3H); 2,32 (d, 1H); 2,27-2,06 (m, 7H); 2,01 (s, 3H); 1,86 (m, 2H); 1,72-1,44 (m, 6H); 1,41 (s, 3H); 1,37-1,14 (m, 14H); 1,14-0,98 (m, 7H); 0,96- 0,72 (m, 12H).

D] Preparação do composto 2-D 1 Ss o Ss a Fr Ô eo x > Os "H o. No So “ox | LL HO o oo

H o 1,0 g (0,99 mmol) de 2-C foi dissolvido em 20 m! de DCM e 233 mg (1,19 mmol) de tetrafluoroborato de dimetil(metiltio)sulfônio e 12 g de peneiras moleculares (44) foram adicionados à mistura e a reação é agitada durante7 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com : DCM e lavada com 10 ml de água e com 10 ml! de NaHCO; aquoso (5%), seca em NaysSO,, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto de- sejado como uma espuma. O produto bruto é usado sem purificação para a - próxima etapa. MS(ESI): 934,6 [MH]" E] Preparação do composto 2-E NH, e. L>

E Mo Ss Ni Fr o eo x >> Ox H o, N “o es, "o — | L HO o oo

H o. A uma solução de 0,2 g de composto 2-D dissolvido em 10 m! de DMF e 1 gota de água, 0,105 ml de tributilfosfina é adicionado e a mistura é agitado em temperatura ambiente até que nenhum material de partida per- manecesse. Em seguida, 46,5 mg de 6-amino-9-(2-cloroetil)-purina e 0,032 ml! de DBU são adicionados à solução. A reação é agitada durante a noite em temperatura ambiente e concentrada a vácuo e o resíduo é apreendido em 10 ml de DCM. A camada orgânica é lavada duas vezes com 10 ml de NaHCO; aquoso (5%) e duas vezes com 10 ml! de salmoura, seca em — NasSO,, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto é purificado parcialmente por cromatografia rápida em sílica- gel (DCM>MeOH 95:5) para produzir 270 mg do produto desejado que é usado na próxima etapa sem outra purificação. MS(ES]): 525,6 [MH2]"* F]Preparação do composto |-2 NH, ne : NM o . o S o 1 Os" H O Ho, 7 a Ç KR o, o

H o 260 mg do produto parcialmente purificado do exemplo 2 etapa E são dissolvidos em 5 ml de metanol. A mistura é agitada durante três dias em temperatura ambiente e durante mais 4 dias a 40ºC. Metano!l é evapora- do e o produto bruto é purificado por HPLC preparativa (Sistema Ap) para produzir 28 mg do produto desejado como um sólido branco. MS: massa precisa (ESI): 1007,5750 Da. Tempo de Ret. (sistema Ba): 27,1 min. ?H-RMN (DMSO-d;s) (apenas sinais diagnósticos): 8,24 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,21 (s, br, 2H); 5,22 (dd, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,41-4,53 (m, 4H); 4,03 (m,1H);3,69 (m, 1H); 3,60 (dd, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,04- 3,12 (m, 3H); 2,91 (s, 3H); 0,76 (t, 3H). Exemplo 3

Preparação de |-3, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3ciclopentilóxia- metóxi-fenil)-(piridin-4-il-carbonil)-amino]etil]Jtio, R2 é O-cladinosila, R6 é hi- droxila, R7 é isobutil-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio.

A] Preparação do composto 3-A Õ 2N 7,0 g (33,8 mmols) de 3-ciclopentilóxi4-metóxi-fenilamina (Gar- cia e outro, JOC, 2005, 70, p 1050) são dissolvidos em 150 ml! de DCM.

À solução é resfriada a 0ºC e 5,74 g (40,5 mmols) de cloreto de isonicotinoíla em 50 ml DCM são adicionados à solução.

Um precipitado é formado.

A mis- . tura reacional é agitada subsequentemente em temperatura ambiente duran- teduas horas.

Uma solução de 2,7 g de NaOH em 100 ml! de água é adicio- ' nada à mistura reacional avermelhada.

A camada orgânica é separada, seca - em Na7ÇSO, e evaporada.

O produto bruto é purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano 2:1) para proporcionar 7,2 g (62%) do produto desejado.

MS (ESI): 313,1. BJ] Preparação do composto 3-B à RS Cc 3,0 g (9,6 mmols) do produto de exemplo 3 etapa A (3-A) são dissolvidos em 50 ml de 1-bromo-2-cloroetano e 5,33 g (95 mmols) de hidró- xido de potássio são adicionados à solução.

A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante noite e em seguida aquecida a 60ºC du- rante quatro horas.

A mistura reacional é resfriada em temperatura ambiente e 50 ml de água são adicionados.

A mistura é extraída com 50 m! de DCM.

À camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca em NazSO, e evapo- rada.

O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (a- cetato de etila/n-hexano 1:1) para proporcionar 1,3 g (43%) do produto dese- jadocomo um óleo amarelo.

TH-RMN (DMSO-ds): 8,45 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 6,8 (m, 3H); 4,63 (m, 1H); 4,13 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 1,4-1,8 (m, 8H) C] Preparação de 3-C composto o NOS O vã o

S FS o: 1 x espa ão, Am “o nO: " | o HO % o

H E. o . O composto do título 3-C é preparado começando de N-(2- — cloroetil)-N-(3-ciclopentilóxi4-metóxi-fenil)-isonicotinamida (3-B) e composto de fórmula VIII onde Rp, é metila, R2 é O-cladinosila, R6 é O-Rp1, R7 é di- - meti-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio e Rp1 é acetila (WOZ2006084410, exemplo 4) seguindo os procedimentos descritos em WOZ2Z006084410, exemplo 4. MS:massa precisa (ESI): 1141,6073 Da. DJ] Preparação do composto 3-D o NO Ds Ô Nm 2N o Ss ss o 1

Y os H HO, NH “o o | Ho o 9, 0

H x. o 0,27 g (0,24 mmol) do composto de fórmula 3-C (exemplo 3, e- tapa C) é dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 40 ml! de metanol e 4 ml de água. Em seguida, 0,097 g (1,18 mmol) acetato de sódio e 0,24 g (0,95 mmol) de iodo é adicionado. A mistura reacional é aquecida a 40ºC e irradi- ada com uma lâmpada de mercúrio de alta pressão (250W) durante 2 horas. A reação é extinguida adicionando uma solução aquosa de Na>S,O;3. Meta- nol é removido a vácuo e 100 ml de água é adicionado ao resíduo. A mistura é extraídatrês vezes com 100 ml de DCM. As camadas orgânicas combina- das são lavadas com 100 ml de água e com 100 ml de salmoura, secas em MgSO; e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto (0,15 g) como um sólido quase branco. O produto bruto é diretamente usado para a próxi- ma etapa. Tempo de Ret. (sistema Aa): 12,8 min. MS(ESI): 565,3 [MH2]** E] Preparação do composto |-3

TOSA o O ' O AR . o * . > Os" H Quo, N o *o o. oH o 0,15 g (0,13 mmol) do composto 3-D é dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 15 ml! de metanol e 19,2 mg (0,27 mmol) de isobutiraldeído, 50,1mg(0,8 mmol) de NaBH;CN e uma gota de ácido acético são adiciona- das. A mistura reacional é agitada durante 48 horas em temperatura ambien- te e o solvente é removido sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em água e a camada aquosa é extraída com 3*50 ml de DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 100 ml de água e 100 ml de sal- moura, secas em NasSO, e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto como uma espuma amarela clara. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 50:1) para produzir 968 mg do produto desejado como uma espuma quase branca. O produto também é purificado por HPLC preparativa (Sistema Ap). Tempo de Ret. (sistema Aa): 15,4 min. Tempo de Ret. (sistema Ba): 31,8 min. MS(ES]): 593,2 [MH2]"* 1H-RMN (CDCI3): (apenas sinais diagnósticos, produto contém algum ácido fórmico) 8,46 (d, 2H); 7,22 (d, 2H); 6,68 (m, 2H); 6,61 (s, 1H); 5,43 (dd, 1H); 4,91(d, 1H); 4,55-4,65 (m, 3H); 4,38 (s, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,70 (d, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,21-3,32 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,55 (m, 2H); 0,85 (t, 3H).

Exemplo4 Preparação de |-4, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etilJtio, R2 é O-cladinosila, R6 é hidroxila, R7 é isobutil-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogê- nio.

' 15 A] Preparação do composto 4-A Nx Õ 8 1,408 g (6,48 mmols) de 3-ciclopentilóxi4-metóxi-fenilamina (Garcia e outro, JOC, 2005, 70, p 1050) é dissolvido em 20 ml de tolueno e 1,197 g (6,6 mmois) de 3,5-dicloro-4-piridinacarboxaldeído, 3,6 ml (25,9 mmois) trietilamina e 1,85 m! (32,4 mmolis) de ácido acético é adicionado. À mistura é agitada a 25ºC durante 2 horas e em seguida 1,629 g (25,9 mmols) de NaBH;CN são adicionados e a mistura é agitada a 25ºC durante uma hora. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila 15:1) para pro- duzir 1,98 g (82%) do produto desejado como um sólido amarelo-claro.

'HRMN (DMSO-ds): 8,61 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,30(d, 1H); 6,15 (dd, 1H); 5,55 (t, 1H); 4,65 (m, 1H); 4,36 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 1,77-1,81 (m, 2H); 1,64- 1,67 (m, 4H); 1,53-1,56 (m, 2H)

B] Preparação do composto 4-B (> o N

O 1,9 g (4,968 mmols) do composto 4-A é dissolvido em 20 ml de metanol e 5,8 g de uma solução de cloroacetaldeído (40% em água; 29,7 mmols, 6 eq), 1,87 g (77,4 mmois, 6. eq) de NaBH;CN e 0,44 ml (7,69 mmols)de ácido acético é adicionado. A mistura é agitada a 28ºC durante 5 horas. Em seguida, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em 20 ml de água e 40 ml de diclorometano. A mistura é sepa- ' rada e a fase aquosa é extraída com 30 ml de DCM. As camadas orgânicas . combinadas são lavadas com 30 ml de água e com 30 ml de salmoura, se- casem NaSO, e evaporadas a vácuo. O produto bruto é purificado por Ú cromatografia rápida em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila 15:1 e 10:1) para proporcionar 1,6 g (72%) do produto desejado como um sólido amarelo-claro. ?H RMN (DMSO-d;s): 8,59 (s, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,40 (s, 1H); 6,38 (d, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,65 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,55 (t, 2H); 1,51-1,65 (m, 8H) C] Preparação de 4-C composto N. 7º e Po DX, Ô À x "a E, TE 2092 » Y * o o. o

0,1 g (0,11 mmol) do produto de exemplo 2 etapa D é dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 5 ml de DMF e 1 gota de água e 0,053 ml (0,21 mmol) de tributilfosfina é adicionado e a mistura é agitada em tempera- tura ambiente até que nenhum material de partida permanecesse (2h). Em seguida, 50,6 mg (0,12 mmol) de (2-cloroetil)-(3-ciclopentilóxi4-metóxi-fenil)- (3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amina (composto 4-B) e 0,016 ml de DBU são adicionados à solução. A reação é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e concentrada a vácuo e o resíduo é apreendido em 5 m! de DCM. A camada orgânica é lavada duas vezes com 2 ml! de NaHCO; aquoso (5%) ecom2 mlde salmoura, seca em Na7zSO;, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto (0,184 g) como um óleo amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 . 99,8:0,2:0,01 (99:1:0,01) para produzir 0,072 mg do produto desejado como um sólido branco. “15 MS(ESN:1280,6(IMHJ'), 641,1 ([MH2]**). - D] Preparação do composto |-4 (CS o N

Ô S, o º Os" H o 2 Po " “o. dl o o o 72 mg do produto de exemplo 4 etapa C (4-C) são dissolvidos em 2 ml de metanol. A mistura é agitada durante dez dias em temperatura ambiente. Metanol é evaporado e o produto bruto é purificado por cromato- grafiarápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 99,8:0,2:0,01 (99:1:0,01) segui- do por uma purificação por HPLC preparativa (Sistema Bp) para produzir 26 mg do produto desejado como um sólido branco.

MS: massa precisa (ESI): 1238,6024 Da. Tempo de Ret. (sistema Ba): 41,7 min. 1H-RMN (CDCI3) (apenas sinais diagnósticos): 8,45 (s, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,51 (d, 1H); 6,46 (dd, 1H); 5,42 (dd, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,65 (s, 2H);4,31(s, 1H); 4,01 (m, 1H); 3,82 (m, 1H); 3,80 (s, 2H); 3,10 (s, 3H); 0,87 (t 3H). Exemplo 5 Preparação de |-5, composto de fórmula | onde R1 é [2-[4- amino-7-(3,5-dicloro-piridin-4-il-amino-carbonil)-imidazo[4,5-c]piridin-1-i1]" etilltio, R2 é O-cladinosila, R5 é dimetilamino, R8 é metóxi, R3, R4, R6, R7 e R9 são hidrogênio. A] Preparação do composto 5-A o” O o PIO

FAL K 9, o ses o ro 10,5 g de composto de fórmula V onde R2 é 4"-ORp,-cladinosila, R6 é O-Rp:, R7 é dimetilamino, R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio e Rp, é acetila (WO2006084410, exemplo 1) são dissolvidos sob argônio em 180 ml! de acetona e 2,42 g de DBU, 20 mg de iodeto de sódio e 2,20 g de (4 metoxifenil)]metanotiol são adicionados em uma porção. A mistura reacional é agitada sob argônio em temperatura ambiente durante 2,5 horas. 250 ml de DCM são adicionados à mistura reacional. A camada orgânica é lavada trêsvezescom NaHCO; a 5%, seca em Na7-SO, e evaporada a vácuo para produzir 11,7 g (98,4%) de uma espuma marrom clara. MS(ESI): 1008,4. B] Preparação do composto 5-B o” : o S o o 8X Ox "H 2% PT SS Pe, “o o H º n no o— 6,00 g de composto de 5-A são dissolvidos sob nitrogênio em 60 ml de DMF e resfriados com um banho de gelo. 0,39 g de dispersão de óleo de hidreto de sódio (60%) é adicionado e a mistura é agitada durante 3 ho- * ras a 0-5 ºC. Agora, 0,5N de KH2PO, aquoso é adicionado e a mistura é ex- . 5 traída com 100 mi de dietiléter. A camada orgânica é lavada três vezes com 60 ml de NaHCO; aquoso a 3% e com 80 ml de salmoura, seca em Na;SO, Í e evaporada a vácuo para proporcionar 4,65 g de produto bruto. MS(ESI): 1008,4 [MH]*. C] Preparação de composto 5-C o7 e o S Ro o 1

XY ok Ho N— Ka , So o 7 PAL ão o H º x moh o— 7,5 g de um produto de exemplo 5, etapa B são dissolvidos em 140 ml de metanol e a solução é agitada a 40ºC durante 30 horas. O solven- te é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 80:1 em seguida 30:1) para produzir 4,2 g (65%) do produto desejado como uma espuma amarela. DJ] Preparação do composto 5-D o” ? dão O A “ o = Oo o

SO o 11,5 g (11,9 mmols) de um produto 5-C são dissolvidos em 100 é ml de DCM seco sob atmosfera de nitrogênio e 3,3 ml (41,7 mmolis) de piri- , 5 dinasão adicionados. A solução é resfriada a 10ºC e 5,18 g (29,8 mmois) dissolvidos em 20 ml de DCM seco são adicionados gota a gota em um pe- 7 ríodo de 5 minutos. A solução é agitada a 27ºC durante 20 horas. A suspen- * são resultante é filtrada e os sólidos são lavados com 200 ml! de DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas três vezes com 200 ml de água ecom7200 ml de salmoura, secas em Na7-SO, e evaporadas a vácuo para produzir o produto como uma espuma. O produto bruto é purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (DCM:metanol 200:1) para proporcionar 9,05 9 (73%) do produto desejado como um sólido amarelo-claro. ?H RMN (CDCI3): (apenas sinais diagnósticos) 7,32 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 5,47 (dd, 1H); 4,92 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,31 (s, 1H); 4,224,30 (m, 2H); 4,10 (d, 1H); 4,04 (d, 1H); 3,81 (d, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,60-3,72 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,17 (s, 3H); 3,06 (s, 3H); 2,93-3,01 (m, 1H); 2,70-2,84 (m, 2H); 2,55 (s, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,38 (d, 1H); 2,28 (s, 6H); 2,10 (s, 3H); 1,82- 1,95 (m, 2H); 1,72-1,81 (m, 2H); 1,42 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,03 (d, 3H); 0,85 (3H) E] Preparação do composto 5-E o” q Oo “a

E

PÇ K o eo

H DV o 380 mg do composto 5 - D são suspensos em 20 ml de metanol e a mistura reacional é aquecida em refluxo. A solução clara é agitada nesta temperatura durante 5 horas. Em seguida, 280 mg de DBU são adicionados Í e a mistura reacional é agitada durante 12 horas a 60ºC e subsequentemen- . 5 te concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 40 ml! de acetato de etila e a camada orgânica é lavada três vezes com 40 ml de água " e 40 ml de salmoura, seca em Na>-SO, e evaporada a vácuo para produzir o ' produto bruto como uma espuma amarela clara. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM:metanol 50:1) para produzir 310mg (90%) do produto desejado como sólido branco. 1H RMN (CDCI3): 7,33 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,48 (d, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,11 (d, 1H); 4,08 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,54 (m, 3H), 2,50 (s, 6H), 2,40 (d, 1H), 2,32 (d, 1H), 1,93-1,75 (m, 3H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,57-1,49 (m, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,28 (d, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,96 (d, 3H), 0,86 (t, 3H) F] Preparação do composto 5-F

ER ox “a OEA ON o ON) o, 0 os “oH o— 2 g (2,13 mmols) do produto de exemplo 5, etapa E são dissolvi- dos em 30 ml de DCM e 0,95 g (4,82 mmols) de tetrafluoroborato de dime- til(metiltio)sulfônio e 12 g de peneiras moleculares (4A) são adicionados à mistura e a reação é agitada durante 4 horas a 10ºC. As peneiras molecula- . 5 res são filtradas e lavadas com 60 ml de DCM. As camadas orgânicas com- , binadas são lavadas duas vezes com 80 ml de NaHCO; aquoso (5%), com 80 ml de água e com 80 ml de salmoura, secas em Na7SO, e concentradas Í a vácuo para produzir 1,85 g do produto desejado como um sólido amarelo- ' claro. O produto bruto é usado sem purificação para a próxima etapa. MS(ESI): 864,5. G] Preparação do composto 5-G oH À 2 CO, Et

NS

HOTN Uma mistura de 5,0 g (24,73 mmolis) de 1,3-acetonadicarboxilato de dietila, 5,05 g (49,45 mmols) de anidrido acético e 3,7 g (24,73 mmols) de ortoformato de etila são aquecidos a 120ºC durante 2 horas. Componentes voláteis são removidos sob pressão reduzida e a mistura restante é tratada com 10 ml de amônia aquosa (25%). A mistura é agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. Subsequentemente, o pH da mistura é ajustado em pH 2 com HCl aquoso (2N). O sólido é filtrado, lavado com água fria e seco. 8 ml de tolueno são adicionados ao produto bruto, a mistura é agitada ab C durante 30 minutos e em seguida filtrada e seca para produzir 2,26 g (50%) de um sólido vermelho.

1H-RMN (DMSO-ds): 11,77 (s, br, 1H); 10,74 (s, br, 1H); 8,01 (s, 1H); 5,60 (s, 1H); 4,26 (q, 2H); 1,28 (t, 3H). H] Preparação do composto 5-H

OH ON. * COEt o

HO N Em uma solução de 2,34 g (12,78 mmols) de composto 5-G em 9mlde ácido acético é adicionado gota a gota a 60ºC 1,24 g de ácido nítrico (65%; 12,78 mmolis). A mistura é agitada a 90ºC durante 20 horas. A mistura reacional é resfriada a 0ºC, filtrada e a massa filtrante é lavado com água fria. O sólido é seco para produzir 2,2 g (75%) do produto desejado como cristais amarelos claros. . 10 MS(ESI):229,0 ([MHJ). 1] Preparação do composto 5-1 emos - Ss . CN 2,0 g (8,77 mmols) de composto 5-H em 8,0 ml (86 mmolis) de oxicloreto de fósforo são agitados a 80ºC durante 74 horas. Cerca da meta- de do oxicloreto de fósforo é em seguida removido a vácuo e a mistura res- tante é vertida sobre gelo. A mistura é extraída com 3 x 30 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 30 ml de carbonato de sódio aquoso (10%), 2 x 30 ml de água e 30 ml de salmoura, secas em Na>2SO, e evaporadas a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom que é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/hexano 1:20) para produzir 1,67 g (72%) do produto desejado como sólido amarelo-claro. 1H-RMN (DMSO-ds): 9,08 (s, 1H); 4,40 (a, 2H); 1,35 (t, 3H) K] Preparação do composto 5-K

OTBDMS Wi ma cr : nº Uma solução de 362 mg (1,37 mmol) de composto 5-1 e 138 mg (1,37 mmol) de trietilamina em 4 ml de etanol é aquecida em refluxo. 240 mg (1,37 mmol) de 2-(ferc-butil-dimetil-silanilóxi)-etilamina gota a gota são adi- cionados a esta solução e a mistura é agitada em refluxo durante mais uma hora. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexano/acetato de etila 80:1) para proporcionar 430 mg (79%) do produto desejado como óleo ama- relo. 1H-RMN (DMSO-ds): 9,05 (m, 1H); 8,66 (s, 1H); 4,33 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,11(t 2H);1,32(t,3H); 0,84 (s, 9H); 0,04 (s, 6H). : L] Preparação do composto 5-L

OTBDMS

W , en gsçooa cr : nº 1,7 g (4,21 mmols) de composto 5-K é dissolvido em 10 m! de etanol e 0,5 g de níquel de Raney é adicionado. A mistura reacional é agita- da durante 12 horas sob uma atmosfera de gás de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente. O catalisador é removido por filtração através de um bloco de sílica-gel e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O produ- to bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hexa- no/acetato de etila 80:1 (40:1 (20:1) para proporcionar 570 mg (36%) do pro- duto desejado como óleo marrom. MS(ESI):374,1([IMHJ). *H-RMN (DMSO-ds): 8,01 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 4,94 (s, 2H); 4,27 (q, 2H), 3,65 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 1,30 (t, 3H); 0,81 (s, 9H); -0,02 (s, 6H). MJ] Preparação do composto 5-M

CI coe,

OTBDMS 250 mg (0,67 mmol) de composto 5-L são dissolvidos em 3 ml de trietilortoformiato e a mistura é aquecida em refluxo durante 44 horas. À mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etila (20/1->10/1->5/1) para proporcionar 124 mg g (48%) do composto desejado como óleo marrom claro. 1H-RMN (DMSO-ds): 8,59 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 4,72 (m, 2H); 4,40 (q, 2H); 3,81 (m, 2H); 1,36 (t, 3H); 0,64 (s, 9H); -0,28 (s, 6H). . NJ] Preparação do composto 5-N NH, : coEl,

OTBDMS Aproximadamente 20 ml de amônia líquida são dissolvidos em 20 ml de etanol em uma autoclave de 100 ml e 476 mg de composto 5-M são adicionados. A mistura é agitada a 100ºC durante 16 horas. A reação é resfriada e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH 100:1, 80:1 em seguida 50:1) para proporcionar 160 mg (35%) de um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6): 8,34 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 4,67 (m, 2H); 4,27 (q, 2H); 3,77 (m, 2H); 1,30 (t, 3H); 0,69 (s, 9H); -0,27 (s, 6H). O] Preparação do composto 5-O NH, x > co, et oH 2,0 g (5,49 mmois) de composto 5-N são dissolvidos em 30 ml de THF seco e 1,46 g (-5,6 mmols) de fluoreto de tetrabutilamônio é adicio- nado. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. O sol- vente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC preparativa para produzir 300 mg (22%) do produto desejado como um sóli- dobranco. TH-RMN (DMSO-ds): 8,31 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,57 (m, 2H); 4,26 (q, 2H); 3,57 (m, 2H); 1,29 (t, 3H). PJ] Preparação do composto 5-P NH, Ss

N co, et Cc! Uma suspensão de 100 mg de composto 5-O em 4 ml de cloreto " 10 de tionilaé agitada a 70ºC durante 5 horas. 0,05 ml de trietilamina é adicio- - nado e a agitação é prosseguida durante 4 horas a 70ºC e mais 13,5 horas . em temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação, 5 ml de dietil éter são adicionados à mistura reacional resfriada levando à formação de um precipitado. O sólido é isolado por filtração para produzir 65 mg (60%) do produto desejado como um pó amarelo-claro. MS (ESI): 269,1 ([MHJ”). 1H-RMN (DMSO-ds): 9,00 (s, br, 2H); 8,53 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 4,96 (t, 2H); 4,33 (q, 2H); 4,00 (t, 2H); 1,32 (t, 3H). Q] Preparação do composto 5-Q

NH, Re N 9 mo DS o | Ss “. o o, E | | Ho o oo H " o= 1,2 g (1,28 mmol) de composto 5-F é dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 50 ml! de DMF e 0,3 ml de água e 775 mg (3,83 mmols) de tributilfosfina são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambien- ' te até que nenhum material de partida permanecesse (4h). Em seguida, 342 Í 5 mg(1,28mmol)de composto 5-P e 230 mg de DBU são adicionados à solu- - ção.

A reação é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e em : seguida 120 ml de água são adicionados.

A camada aquosa é extraída três vezes com 80 ml de acetato de etila.

As fases orgânicas combinadas são lavadas três vezes com 120 ml de água e com 100 ml de salmoura, secas em Na SO,, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto.

O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 80:1 em seguida 20:1) para produzir 380 mg do produto dese- jado como uma espuma amarela clara. '?H RMN (CDCI3) (apenas sinais diagnósticos): 8,57 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 5,63(s, 2H), 5,31 (d, 1H), 5,27(m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,33 (q, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,61-3,49 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,12-2,92 (m, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,54 (s, 1H), 2,43 (d, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,84 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,42-1,38 (m,3H),1,28(d,3H),1,22-1,02 (m, 9H), 0,96 (d, 3H), 0,86 (t, 3H). R] Preparação do composto 5-R

NH, nes N > HoTSo NM o Ss E o 1 OS TH —N 27 r tos

LIRA os 0. “om o Em uma solução de 380 mg de composto 5-Q são adicionados em 6 ml de THF e 1 ml! de MeOH a 10ºC 2,7 ml! de uma solução aquosa de LiOH a 0,5 M. A mistura é agitada durante noite a 28ºC. A mistura reacional " é neutralizada com 2N de HCl aquoso e seca a vácuo. O resíduo é purífica- ' 5 do porHPLC preparativa (Coluna: Purospher STAR RP18e, 5 um, 125x25 mm de fluxo: 25mL/min; detecção: 254nm; fase móvel A: formiato de amônia Í aquosa a 25 mM; fase móvel B: acetonitrila; gradiente: linear de 20% a 40% . de B em 10min, em seguida linear de 40% a 100% de B em 5min) para pro- duzir 180 mg (49%) do produto desejado como sólido amarelo-claro. MS(ESI): 511,8 ((MHJ'). S] Preparação do composto |-5 NH, fx N ss À

AN HNÍSO Mm Cc! er, s QI TA CE 4 SN os TH NR O = O 9, 0.

H “oH o 63 mg (1,57 mmol) de NaH (60% em óleo) são adicionados a uma solução de 306 mg (1,88 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina em 3 ml de DMF.

A suspensão é agitada a 25ºC durante 5 horas.

Em paralelo, uma solução de 160 mg (0,16 mmol) de composto 5-R, 96 mg (0,5 mmol) de EDC.HCI e 47 mg (0,34 mmol) de HOBt em 4 ml de DMF são agitados du- rante 1 hora a 25ºC.

Esta solução é adicionada em seguida a O a 10ºC à — soluçãodo sal sódico de 4-amino-3,5-dicloropiridina preparado acima.

A mis- tura é agitada nesta temperatura durante 5 minutos e a reação é extinguida com HCl aquoso a 2N.

A mistura reacional é diluída com água e a camada aquosa é extraída várias vezes com acetato de etila.

As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em NazSO,, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto.

O produto bruto é purificado por HPLC preparativa (Coluna: Purospher STAR RP18e, 5 um, 125x25 mm de fluxo: 25mL/min; detecção: 254nm; fase móvel A: formiato de amônia aquosa a 25 mM; fase móvel B: acetonitrila; gradiente: linear de 20% ' a 68% de B em 8,5min, em seguida linear de 68% a 100% de B em 0,5min). ' 15 A fração contendo o produto é evaporada e o produto é também purificado - por cromatografia de coluna em sílica-gel (DCM/MeOH 25:1 em seguida . 20:1) para produzir o produto desejado como um sólido branco.

MS: massa precisa (ESI): 1166,5011 Da.

Tempo de Ret. (sistema Ba): 28,0 min.

H RMN (CDCI;) (apenas sinais diagnósticos): 8,57 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,27 (dd, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,1-2,92 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 2,54 (s, 6H), 2,49(s,1H),2,31(d, 1H), 1,60-1,48 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,95 (d, 3H), 0,81 (t, 3H). Exemplo 6 Preparação de |-6, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(piridin-4-ilmetil)-aminoJ etil]Jtio, R2 é O-cladinosila, R5 é dimeti- lamino, R8 é metóxi, R3, R4, R6, R7 e R9 são hidrogênio.

A] Preparação do composto 6-A

PD) pena Õ 2N 0,5 g (1,6 mmol) de composto 3-A é dissolvido sob nitrogênio em 20 ml de THF seco e 0,24 g (6,4 mmolis) de hidreto de alumínio de lítio é adi- cionado em temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada durante duas horas em temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0ºC e 2 ml de águasão adicionados. A mistura é extraída com 3 x 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em NasSO, e evaporadas a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano 1:1) para proporcionar 0,4 g (84%) do produto ' 10 desejado como um óleo. MS (ESI): 299,2 ([MHJ”). 7 B] Preparação do composto 6-B o. : OA NV 2N

Ô 3,85 g (12,9 mmols) de composto 6-A são dissolvidos em 50 ml de metanol a 25ºC e 5,1 ml! de uma solução de cloroacetaldeído (40% em água; 77,4 mmolis, 6 eq), 4,86 g (77,4 mmolis, 6. eq) de boroidreto de ciano de sódio e 0,74 ml (12,9 mmolis) de ácido acético é adicionado. A mistura é agitada a 25ºC durante 16 horas. Em seguida, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é apreendido em 100 ml de diclorometano. À mistura é lavada com 3 x 50 ml de salmoura, seca em Na2SO, e evaporada a vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/n-hexano 1:4) para proporcionar 1,66 g (35%) do produto desejado como um óleo. MS (ESI): 361,2, 363,1 (IMHJ'). 1H-RMN (CDCI;): 8,52 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,18-6,24 (m, 2H); 4,6 (m,1H); 4,52 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,64-3,73 (m, 4H); 1,5-1,9 (m, br, 8H). CJ] Preparação do composto |-6

87 * Nº, O, O Ta Ss. o“ Et Ê o 0 o. o 0,11 g (0,13 mmol) de composto 5-F é dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 10 ml! de DMF e 1 gota de água e 0,063 ml (0,25 mmol) de tributifosfina é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente . até que nenhum material de partida permanecesse (2h). Em seguida, 50,5 mg(0,14 mmol) de composto 6-B e 0,048 ml (0,13 mmol) de DBU são adi- : cionados à solução.

A reação é agitada durante a noite em temperatura am- + biente.

O solvente é evaporado a vácuo.

O resíduo é dissolvido em 20 ml de . DCM.

A fase orgânica é lavada com NaHCO; aquoso (5%) e com salmoura, seca em NasSO, e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto.

O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 98:2) para produzir 26 mg do produto desejado como um ama- relo-claro sólido amorfo. 1H RMN (CDCI3) (apenas sinais diagnósticos): 8,52 (d, 2H); 7,24 (d, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,22 (dd, 1H); 5,48 (dd, 1H); 4,98 (s, 1H); 4,88 (d, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,59 (d, 1H); 4,37 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,37 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 0,88 (t, 3H). Exemplo 7 Preparação de 1-7, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etilJtio, R2 é O-cladinosila, R5é dimetilamino, R8 é metóxi, R3, R4, R6, R7 e R9 são hidrogênio.

A] Preparação do composto composto 7-A

No o ea TX, O TA. o “o o "os be Composto 7-A é preparado do composto 5-F (exemplo 5, etapa F) e 4-B (exemplo 4, etapa B) seguindo o procedimento descrito no exemplo 6 etapa C. MS: massa precisa (ESI): 1210,5777 Da. ? 5 Tempo de Ret. (sistema Ba): 42,0 min. - Exemplo 8 . Preparação de 1-7, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etil]tio, R2 é OH, R5 é dimeti- lamino, R8 é metóxi, R3, R4, R6, R7 e R9 são hidrogênio. AJ] Preparação do composto composto 8-A Ny oo o N O 13 Ss o T “ SN o- é o SO

OH A uma solução agitada de 20 mg de composto 7-A em 1 ml de etanol e 2ml de água gota a gota é adicionada 0,125 ml de HCI aquoso (2N). A solução clara é agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. 0,125 ml de HCl aquoso adicional (2N) é adicionado e a reação é agitada durante mais20 horas. A mistura reacional é neutralizada com NaOH aquoso (2N) e extraída duas vezes com 10 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO; aquoso (5%) e com salmoura, secas em Na-sSO, e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto (20 mg) como um sólido amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia rá- pidaem sílica-gel (DCM/MeOH/NH;3 99,8:0,2:0,01 —> 96:4:0,01) para produ- zir 13 mg do produto desejado como um sólido branco. MS: massa precisa (ES!I): 1052,4845 Da Tempo de Ret. (sistema Ba): 39,0 min. 1H-RMN (CDCI3): (apenas sinais diagnósticos) 8,46 (s, 2H); 6,77 (d, 1H); 6,52(d,1H);6,46 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H); 5,02 (s, br, 1H); 4,73 (m, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,32 (s, 3H); 2,44 (s, 6H). Exemplo 9 Preparação de 1-9, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxia- Ú metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-aminoJetilJtio, R2 é -OH, R6 é - ] 15 OCH;3, R7 é dimetilamino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio. - A] Preparação do composto 9-A o”

ST os " s A. Os H HO N o es! o o Em uma solução agitada de 1,93 g (2 mmols) de composto 5-C em 30 ml de DCM é adicionado 0,37 ml (6,0 mmols) de iodeto de metila. A reação foi agitada a 25ºC durante 5 h e em seguida o solvente foi evaporado para produzir 9-A bruto como um sólido branco (1,95 g). MS (ESI): 980,5 ([IMH]J”). B] Preparação do composto 9-B

9o o” E o Ss RS o 1 - ! os TH o A DA so Mr os FAL ão o H º À mo o— 2,22 g (2,0 mmols) de composto 9-A são dissolvidos em 30 ml de THF seco. 153 mg de NaH (4 mmols) são adicionados à solução a 0ºC e a mistura é agitada nesta temperatura durante 10 minutos. 2,5 ml (40,0 mmois) de iodeto de metila são adicionados e a mistura reacional é agitada durante 2 horas a 0-10ºC. A mistura é ajustada em pH=7 com HCl aquoso i diluído e o solvente é subsequentemente removido a vácuo para produzir 9- - B bruto como sólido amarelo-claro. O produto é usado na próxima etapa sem . outra purificação. MS (ESI): 994,5 ([IMJ”). CJ] Preparação de composto 9-C o” e o S, RSS o 1

QZ R os H 2 É N- so “o= | o Ho o H º n vo o— 18,8 g de composto 9-B bruto são dissolvidos em 200 ml de MeOH e 10,2 g de AgC!I (10 eq.) são adicionados. A mistura é agitada duran- te 4 horas em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é evaporado até a secura a vácuo para produzir um sólido. Uma solução de 17,2 g (14,2 mmols) deste sólido em 100 ml de acetonitrila seca é adicionada a uma so- lução de 12,7 g (0,11 mol) de 4-piridina-tiol e 2,7 g (0,11 mmol) de hidreto de sódio em 500 ml de acetonitrila seca que foi agitada durante 1 hora a 20ºC. A mistura resultante é aquecida em refluxo a 90ºC sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado a vá- cuo. O resíduo resultante é apreendido em 800 ml de DCM e a camada or- gânica é lavada três vezes com 150 ml de solução de cloreto de amônia a- quosa saturada, seca em NazSO, e concentrada a vácuo para produzir 18 g do produto bruto. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 150:1 —> 10:1)) para produzir 6,49 g do produto dese- jado como um sólido marrom claro.

MS (ESI): 980,4 ([MH]J”). “15 D]Preparaçãodo composto 9-D - o < “. ox H E A - so fo 2 Í ox o -N “x oH o— 5,78 g de composto 9-C são dissolvidos em 200 ml de metanol e 3,75 ml de DBU são adicionados. A mistura resultante é agitada durante 8 horas a 70ºC. O solvente é removido e o produto bruto é purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 50:1 —> 10:1) para produzir 3,5 gdeum produto que também é purificado por TLC preparativa (DCM/MeOH 10:1) para proporcionar 1,1 g um sólido branco. 15 ml de DCM são adiciona- dos a 0,48 g deste produto e a mistura é filtrada. O filtrado é evaporado para produzir 0,37 g do produto desejado como um sólido branco. MS (ES)): 939,1 ([MH]”). E] Preparação do composto 9-E de S " Fx o Ox H o N— So ox PR * O Y “ou 0,37 g (0,39 mmol) do composto 9-D é dissolvido em 10 ml de , 5 DCMed44g de peneiras moleculares (4A) e 0,177 g (0,9 mmol) de tetrafluo- - roborato de dimetil(metiltio)sulfônio são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3h. A mistura é filtrada e a camada orgânica é ' lavada duas vezes com NaHCO; aquoso, com água e com salmoura, seca " em Na>SO, e concentrada a vácuo para produzir 0,25 g do produto desejado como um óleo escuro. O produto é usado na próxima etapa sem outra purifi- cação. F] Preparação do composto |-9 Ns Poa o N O ta Ss ro Ox H o, No Fr” mo

OH 0,15 g (0,21 mmol) do produto do exemplo 9 etapa E é dissolvi- do sob atmosfera de nitrogênio em 10 ml! de DMF e 1 gota de água e 0,105 ml (0,42 mmol) de tributilfosfina são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente até que nenhum material de partida permanecesse (2h). Em seguida, 100 mg (0,23 mmol) de (2-cloroetil)-(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amina (composto 4-B) e 0,032 ml de bDBU são adicionados à solução. A reação é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e concentrada a vácuo e o resíduo é apreendido em 5 ml de DCM. A camada orgânica é lavada duas vezes com 2 ml! de NaHCO; aquoso (5%) e com 2 ml de salmoura, seca em Na>zSO;, filtrada e concen- trada a vácuo para produzir o produto bruto (0,31 g) como um óleo marrom. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH;3 99,8:0,2:0,01 — 93:7:0,01) para produzir 0,079 mg do produto que também foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Ap) para produzir 18 mg do produto desejado como um sólido branco. Tempo de Ret. (sistema Ba): 38,5 min. : 15 MS(ESI): 1052,6, 1054,6 ([MH]”). - Exemplo 10 . Preparação de |-10, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etilJtio, R2 é -O-cladinosila, R6 é -OH, R7 é acetil-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio. —AJ]Preparação do composto 10-A Ns o N & Ru E á o TH ºo% So o o. o.

H x“. o 0,30 g (0,34 mmol) do composto de fórmula VIII! onde Rp4 é me-

tila, R2 é O-cladinosila, R6 é O-acetila, R7 é dimetilamino e R3, R4, R5, RB e R9 são hidrogênio (WO2008/017696, exemplo 1, produto de etapa N) é dis- solvido sob atmosfera de nitrogênio em 10 ml de DMF e 1 gota de água e 0,166 ml! (0,67 mmol) de tributilfosfina é adicionado e a mistura é agitada em temperatura ambiente até que nenhum material de partida permanecesse (2h). Em seguida, 159 mg (0,37 mmol) de (2-cloroetil)-(3-ciclopentilóxia- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amina (composto 4-B) e 0,05 ml de DBU são adicionados à solução. A reação é agitada durante 20 horas em temperatura ambiente e concentrada a vácuo e o resíduo é apreendido em 10 mlde DCM. A camada orgânica é lavada duas vezes com NaHCO; a- quoso (5%) e com salmoura, seca em NazSO;, filtrada e concentrada a vá- cuo para produzir o produto bruto (0,64 g) como um óleo amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 99,8:0,2:0,01 — 94:6:0,01) para produzir 0,20 g do produto desejado como “15 umaespuma branca. - B] Preparação do composto 10-B " ( " o N

O IA Ss. ” 1 º Ox H 2 no, A o, o. x, o 200 mg de composto 10-A são dissolvidos em 10 ml de metanol e a solução é agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 99:1:0,01—> 92:8:0,01) para produzir 153 mg do produto desejado como uma goma quase branca.

MS (ESI): 1197,1, 1199,1 ([MHT”).

C] Preparação de composto 10-C (CS o N

O VU S. RS o oo x, o 100 mg de composto 10-B são dissolvidos em 5 m! de metanol e 0,5 ml! de água e 34 mg de acetato de sódio são adicionados. A mistura é agitada durante 10 minutos e 42,4 mg de iodo são adicionados. A mistura - 5 escuraé aquecida a 60ºC durante 6 horas e depois da adição de 42,4 mg de iodo a mistura é agitada durante mais 3 horas a 60ºC. A mistura reacional é : extinguida com uma solução aquosa de Na7zS2O; a IM. O solvente é removi- ' do a vácuo e o resíduo é apreendido em DCM. A camada orgânica é lavada com NaHCO; aquoso (5%), água e com salmoura, seca em Na7zSO,, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto (97mg) como um óleo marrom. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 99:1:0,01 —> 86:14:0,01) para produzir 37 mg de um sóli- do amarelo. O produto foi usado sem outra purificação para a próxima etapa.

DJ] Preparação do composto |-10

N

CS o N O nv S, a o. 1 fe un Nero, A 7 / o = Os | HO o o. o “oH o 37 mg de composto 10-C são dissolvidos em 2 ml! de DCM e 4,4 ul de trietilamina e 3ul de anidrido acético são adicionados. A mistura rea- cional é agitada durante 2h em temperatura ambiente. A mistura é lavada com NaHCO; aquoso (5%), água e com salmoura, seca em NazSO,, filtrada ” 5 e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto (51 mg) como um óleo : amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 99,5:0,5:0,01 — 97:3:0,01) para produzir 31 mg do produ- ] to desejado como um sólido quase branco. Tempo de Ret. (sistema Ba): 46,0 min. MS(ESI):1224,9 ([MH]'). Exemplo 11 Preparação de |-11, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxia- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]JetilJtio, R2 é -O-cladinosila, R5 é dimetilamino, R8 é 4-morfolinila e R3, R4, R6, R7 e R9 são hidrogênio. AJ] Preparação do composto 11-A o” Ro S “a o os H O— “O > O o o xa o— 3,25 g (3,1 mmols) do produto de exemplo 5 etapa D são dissol- vidos em 200 ml de THF e 18,5 ml (0,2 mol) de morfolina são adicionados. À mistura é aquecida em refluxo durante 20 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é dissolvido em DCM. A fase orgânica é lavada com NH,CI aquoso - 5 saturado e salmoura, seca em MgSO, e evaporada para produzir 3,0 g do . produto desejado bruto como um sólido amarelo-claro. MS (ESI): 1035,6 ([MH]I”). ] B] Preparação do composto 11-B

N 2 ee o N & Ru o o º Ad) A ”” , vT En o. es o o Composto 11-B é preparado do composto 11-A e composto 4-B (exemplo 4, etapa B) seguindo os procedimentos descritos no exemplo 5 etapa F e exemplo 10 etapa A. C] Preparação do composto |-11

(> o N

O IT o o. o. TE, SN < 2 o o

H o 655 mg de composto 11-B são dissolvidos em 20 ml de metanol e 0,4 ml! de DBU é adicionado. A mistura reacional é agitada a 70ºC durante horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvi- do em DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Ú 5 —MgSO, e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto (0,64 g) como - um sólido amarelo. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em . sílica-gel (DCM/MeOH 80:1 — 20:1) para produzir 0,5 g do produto desejado que também foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Ap) para produzir 200 mg do produto desejado. MS(ESI): 1265,7 [MH]*, 633,6 [MH]"* Tempo de Ret. (sistema Ba): 41,1 min. Exemplo 12 Preparação de |-12, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etil]Jtio, R2 é -OH, R5 é dime- tilamino, R8 é 4-morfolinila e R3, R4, R6, R7 e R9 são hidrogênio. A] Preparação do composto |-12

Nº ES. o N ô nu o. “. x so “os

IA CY ou 655 mg do composto 11-B são dissolvidos em 30 ml de metanol e 2 ml de HCI concentrado são adicionados e a reação é agitada a 25-28ºC. Depois de 24 horas, 3 ml adicionais de HC! concentrado são adicionados e a mistura é agitada durante 30 horas. Metanol é evaporado e a solução aquo- : 5 sa restante é neutralizada com uma solução de NaOH aquoso. A camada - aquosa é extraída duas vezes com 50 ml de DCM. As camadas orgânicas ' combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO, e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto (0,65 g). 400 mg deste produto bruto são purificados por HPLC preparativa (Sistema Ap) para produzir 100 mg do produto desejado. MS(ESI): 1107,6 [MH]", 554,5 [MH2]"* Tempo de Ret. (sistema Ba): 38,0 min. Exemplo 13 Preparação de 1-13, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopropilmetil- 4-metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etil]Jtio, R2 é -O-cladinosila, R6 juntamente com juntamente com R7 é -O(CO)N(CH3)- e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio. A] Preparação do composto 13-A o. JO»

5,0 g (29,5 mmols) de 2-metóxi-5-nitrofenol são dissolvidos sob uma atmosfera de nitrogênio em 400 ml! de acetona e 20,4 g (148 mmois) de carbonato de potássio, 13,4 g (148 mmois) de (clorometil)-ciclopropano e 5 g (29,5 mmols) de iodeto de potássio são adicionados. A mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 30 horas, resfriada em temperatura ambiente e os sólidos são removidos por filtração. O filtrado é evaporado e o resíduo é dissolvido em acetato de etila e filtrado através de sílica-gel. O filtrado foi evaporado para produzir o produto bruto como um sólido amarelo-claro. Este sólido foi lavado com éter de petróleo para produzir 5,5 g do produto deseja- docomo um sólido amarelo-claro.

B] Preparação do composto 13-B o.

SO - 0,2 g (0,9 mmol) de composto 13-A é dissolvido em 6 ml de eta- nol e 48 mg de paládio em carvão (5%) são adicionados. A mistura é agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante 3 horas a 25ºC. O catali- sador é filtrado através de uma camada de sílica-gel e o filtrado foi evapora- do sob pressão reduzida para produzir 170 mg do produto bruto desejado como um óleo vermelho. C] Preparação de composto 13-C Ne, efe Em uma solução de 4,1 g (21,22 mmols) em 60 ml de tolueno são adicionados 3,8 g (21,64 mmols) de 3,5-dicloro-4-piridinacarboxaldeído, 12 ml (84,9 mmols) de trietilamina e 6 ml! (106 mmols) de ácido acético. A mistura é agitada a 25ºC durante 2 horas e 5,33 g (84,9 mmolis) de Na- BH;zCN são adicionados. A mistura reacional é agitada a 25ºC durante 3 ho-

ras e em seguida o solvente é evaporado. O resíduo é purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila 20:1) para pro- duzir 6,75 g do produto desejado como um sólido amarelo. MS (ES): 353,0, 355,0 ([MH]”). —DJPreparação do composto composto 13-D (Cs

OS o N To Composto 13-D é preparado do composto 13-C seguindo o pro- cedimento descrito no exemplo 4 etapa B. E] Preparação do composto 13-E : To So, ox “a os H no 2 NH =o EA, | o bo HO

E “o o— 9,8 g (9,7 mmols) do composto de fórmula XXVIII em que Rp1 e Rp2 são acetila (WO2008/017696, exemplo 1, produto de etapa K) são dis- solvidos em 100 ml de metanol e 20 ml! de água e 4,1 g (48,6 mmols) de acetato de sódio e 10 g (38,8 mmols) de iodo são adicionados. A mistura escura é aquecida a 45ºC durante 3 horas. A mistura reacional é extinguida com uma solução aquosa de Na>S2O; a 1M. O solvente é removido a vácuo e50mlde água são adicionados ao resíduo. A mistura é extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e com salmoura, secas em NazSO,, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto como espuma amarela. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 40:1) para produzir 5,4 g do produto desejado como uma espuma amarela clara. MS(ESI):952,3(IMH])). F] Preparação do composto 13-F o” ss o S .. X E. À d so fes, “Q—

PAL KR “E - “o o. o— . 1 g (1,05 mmol) de composto 13-E é dissolvido em 11 ml de dio- xano e 3,2 ml! de NaOH a 1N são adicionados a 0ºC. Agora, 343 mg (1,16 mmol) de bis(triclormetil)carbonato são adicionados e a mistura é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. 30 ml! de NH,CI aquoso saturado são adicionados e a mistura é extraída com 200 ml de acetato de etila. A camada orgânica é lavada três vezes com 50 ml de água e com 50 ml de salmoura, seca em NazSO, e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como sólido amarelo-claro. O produto bruto é purificado por cromato- grafiarápida em sílica-gel (DCM/MeOH 200:1) para produzir 700 mg do pro- duto desejado como sólido branco.

G] Preparação do composto 13-G

Nx | ET. o N 7 D o $ o o o. 1 TX, LE ab RS to, "o = FA, “o o, H º x ih o Composto 13-G é preparado do composto 13-F e composto 13- D (exemplo 13, etapa D) seguindo os procedimentos descritos no exemplo 5 etapa F e exemplo 10 etapa A. BR MS (ESI): 1236,6, 1238,6 ([MH]”). H]Preparaçãodo composto |-13 - N (E o N vs Na S [o] o. O Th, Le ou o Mo

UKR o o o “oH o 75 mg de composto 13-G são dissolvidos em 5 ml de metanol e 46 mg de DBU são adicionados. A mistura é agitada a 70ºC durante 2 horas. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado duas vezes por TLC preparativa (DCM/MeOH 25:1) para produzir 35 mg do produto desejado que também é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 25:1) para produzir 27 mg do produto desejado como espuma branca. MS(ES]): 1194,6, 1196,6 [MH]* Tempo de Ret. (sistema Ba): 46,5 min

Exemplo 14 Preparação de |-14, composto de fórmula | onde R1 é [2-[5-(3,5- dicloropiridina-4-il-aminocarbonil)-2-metóxi-fenóxiletil]Jtio, R2 é -O-cladinosila, R6 é -OH, R7 é acetil-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio.

AJ]Preparação do composto 14-A o oH Ff yr cr 500 mg (2,97 mmolis) de ácido isovanílico são dissolvidos em 5 ml de DMF e 1,07 g (7,74 mmols) de carbonato de potássio e 0,7 ml (8,49 mmois) de 1-bromo-2-cloroetano são adicionados.

A mistura é aquecida a 50ºC durante 6 horas e a 70ºC durante uma hora.

Subsequentemente, DMF é evaporado e 20 ml de água são adicionados ao resíduo.

A camada aquosa . é extraída duas vezes com 50 ml de acetato de etila.

As camadas orgânicas são combinadas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida.

O resíduo : é dissolvido em 20 ml! de THF e 20 ml de metanol e 20 m! de NaOH aquoso " a 4N são adicionados.

A mistura reacional é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e os solventes orgânicos são evaporados.

A fase a- quosa é ajustada em pH=7 com HCI aquoso concentrado levando à precipi- tação do produto que é isolado por filtração e lavada com água para produzir 347 mg do produto desejado como sólido cinzento.

B] Preparação do composto 14-B 7º [º É oc | 4N Cc 31 mg (0,74 mmol) de hidreto de sódio são dissolvidos em 2 ml de DMF e 134 mg (0,82 mmol) de 4-amino-3,5-dicloropiridina são adiciona- dos.

A mistura é agitada durante 3 horas a 28ºC para produzir a "solução A." 50 mg (0,22 mmol) de composto 14-A, 99 mg (0,26 mmol) de HATU e 45! (0,26 mmol) de etildi-isopropilamina são dissolvidos em 20 ml de DMF e a solução resultante é agitada a 29ºC durante 45 minutos.

Solu- ção A (vide acima) é adicionada gota a gota a 0-10ºC e a mistura é agitada nesta temperatura durante 15 minutos.

O pH da mistura é ajustado a 6 por adição de HCI aquoso e DMF é evaporado sob pressão reduzida.

O resíduo é dissolvido em 70 ml de acetato de etila e a camada orgânica é lavada duas vezes com 50 ml de HCI aquoso a 0,5 N, com 50 ml de água e duas vezes com 50 ml de salmoura, seca em Na2SO, e concentrada a vácuo para pro- duzir 120 mg do produto bruto como sólido marrom.

O produto bruto é purifi- cado por cromatografia rápida em síilica-gel (acetato de etila/éter de petróleo 1:2)para produzir 60 mg do produto desejado como sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6): 3,86 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,73(s, 2H), 10,45(s, 1H) C] Preparação do composto 14-C o” e A ºFz U o YX=o Y os H O.

NH | õ br Ho Les “o o— 2,0 g (2,0 mmols) de composto 5-B são dissolvidos em 80 ml de metanole8 mlde água e 0,83 g (10,0 mmois) de acetato de sódio são adi- cionados.

A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos e 2,5 g (10,0 mmols) de iodo são adicionados.

A mistura escura é agitada a 25-30ºC durante 2 horas e subsequentemente extinguida com uma solução aquosa a 1M de NazS2O;. O solvente é removido a vácuo e a camada aquo- saé extraída duas vezes com 50 ml de DCM.

A camada orgânica combina- da é lavada com água e com salmoura, seca em MgSO;, filtrada e concen-

trada a vácuo para produzir o produto bruto (2,0 g) como sólido amarelo- claro.

O produto foi usado sem outra purificação para a próxima etapa.

MS(ESI): 994,6 [MH]* DJ] Preparação do composto 14-D o A e. º os TH Ô Da NA Ss Dna o o o o : 5 Em uma solução de 3,81 g (4 mmols) do composto 14-C em 50 . ml de DCM é adicionado 1,23 g (10 mmolis) de DMAP e 1,14 ml! (12 mmois) de anidrido acético e a mistura é agitada a 25-28ºC durante 20 horas.

A ca- ' mada orgânica é lavada três vezes com NH,CI aquoso saturado, com água e salmoura, seca em MgSO;,, filtrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 100:1) para produzir 3,4 g do produto desejado como sólido amarelo-claro.

MS(ESI): 1058,8 [MNa]* E] Preparação do composto 14-E

E 9 Ss NM o LX * O o o NA O H 2 o 2 a, So Oz | %o o O o o

ADA o— 2,0 g (1,9 mmol) do produto do exemplo 14, etapa D são dissol- vidos em 100 m! de DCM e 0,8 g (4,1 mmols) de tetrafluoroborato de dime- til(metiltio)sulfônio e 0,8 g peneiras moleculares (4A) é adicionado à mistura e a reação é agitada durante 1 hora a 0-5ºC. As peneiras moleculares são . 5 filtradas e lavadas com 60 ml! de DCM. As camadas orgânicas combinadas . são lavadas duas vezes com NaHCO; aquoso (5%), com água e com sal- moura, secas em MgSO, e concentradas a vácuo para produzir 2 g do pro- ] duto desejado como um sólido amarelo-claro. O produto bruto é usado sem purificação para a próxima etapa. F]Preparação do composto 14-F o -” HW Cc! j O o PA CP o Cc! Ss o Fr & do, ( os H 0. Pe, 7 o So Oo | o HO o H º n od o— 1,9 g (2,0 mmols) do composto 14-E é dissolvido sob atmosfera de nitrogênio em 50 ml! de DMF e 2 ml de água e 1,0 ml! (4,0 mmois) de tribu-

tilfosfina são adicionados e a mistura é agitada a 0-5ºC até que nenhum ma- terial de partida permanecesse (1h). Em seguida, 750 mg (2,0 mmois) de 3- (2-cloro-etóxi)-N-(3,5-dicloro-piridin-4-il)-4-metóxi-benzamida (composto 14- B), 0,6 m! de DBU (4,0 mmols) e 170 mg (0,5 mmol) de KI são adicionados à solução. A reação é agitada durante 12 horas em temperatura ambiente e 50 ml de água são adicionados. A mistura é extraída 3 vezes com 100 ml de DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH,CI aquoso saturado, com água e salmoura, secas em MgSO, e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 120:1 — 40:1) para produzir 1,4 g do produto deseja- do como sólido amarelo-claro. MS(ESI): 1253,7 [MH]* G] Preparação do composto |-14 —ºo OD, no GS z o RX OD - CC O ce) 2N S “ | º o H QSHo W A“ » A, 1 7 9 o oo

H x“, o— 1,3 g (0,42 mmol) de composto 14-F é dissolvido em 50 ml de metanol e 1,0 ml (6,6 mmols) de DBU é adicionado. A mistura é aquecida a 70ºC durante 30 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o re- síduo é dissolvido em DCM. A camada orgânica é lavada com água e sal- moura, seca em MgSO;, e concentrada a vácuo para produzir o produto bru- to como sólido amarelo-claro. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 80:1 — 30:1) para produzir 0,3 g do produ- to desejado que também foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Phe- nomenex Gemini C18, 110A 150 x 21,5mm; fluxo: 16 mi/min; fase móvel A: acetato de amônio aquoso a 25 mM, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0-

10 min linear de 55% de B a 80% de B) para produzir 230 mg do produto desejado. MS(ESI): 1170,5, 1172,5 [MH]* Tempo de Ret. (sistema Ba): 37,0 min. Exemplo15 Preparação de |-15, composto de fórmula | onde R1 é [2-[5-(3,5- dicloropiridina-4-il-aminocarboni!l)-2-metóxi-fenóxiletiltio, R2 é -O-cladinosila, R6 é -OH, R7 é metil-(morfolina-4-carbonil)-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio. A] Preparação do composto 15-A o”

SS E E, . Ox H e, N<, são AO O o o

CE o 2,0 g (2,0 mmois) de composto 14-C são dissolvidos em 100 ml de THF e 140 mg (6,0 mmois) de NaH são adicionados sob uma atmosfera de nitrogênio a 0ºC. A mistura é agitada a 0-5ºC durante 10 minutos e 1,2 ml (10 mmols) de cloreto de 4-morfolinacarbonila é adicionado. A mistura é agi- tadaa0-25ºc durante 18 horas e a 30-35ºC durante duas horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em DCM. A ca- mada orgânica é lavada com água e salmoura, seca em MgSO, e concen- trada a vácuo para produzir o produto bruto como sólido amarelo-claro. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 50:1— 100:1) para produzir 1,8 g do produto desejado como sólido branco. MS(ES]I): 1129,6 [MNa]*

B] Preparação de |-15 o - no

P TÃO o. Ss o o ' ó N Co os A no NA So o Oo " "oz

TARA o 7 o. .o H 7 “oH o— Composto |-15 é preparado do composto 15-A e composto 14-B (exemplo 14, etapa B) seguindo os procedimentos descritos no exemplo 14 etapa E-G. —MS(ESI): 1241,6[MH]* ' Tempo de Ret. (sistema Ba): 38,8 min. . Exemplo 16 Preparação de 1-16, composto de fórmula | onde R1 é [2-[5-(3,5- dicloropiridina-4-il-aminocarbonil)-2-metóxi-fenóxilpropilitio, = R2 é -O cladinosila, R6 é -OH, R7 é metil-(morfolina4-carbonil)-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio. A] Preparação do composto 16-A o C o cl 200 mg (1,19 mmol) de ácido isovanílico são dissolvidos em 10 ml! de DMF e 493 mg (3,57 mmols) de carbonato de potássio e 0,35 ml (3,57 mmols) de 1-bromo-3-cloropropano são adicionados. A mistura é aquecida a 50ºC durante 4 horas. Subsequentemente, 20 ml! de água são adicionados e a camada aquosa é extraída duas vezes com 20 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 20 ml de THF e 20 ml de metanol e 20 ml de NaOH aquoso a 4N são adicionados. A mistura reacional é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e os solventes orgânicos são e- vaporados. A fase aquosa é ajustada em pH=7 com HCI aquoso concentra- do levando à precipitação do produto que é isolado por filtração e lavada com água para produzir 100 mg do produto desejado como sólido branco. B] Preparação do composto 16-B o. Z na o à í * ( O ANNAN a Composto 16-B é preparado do composto 16-A seguindo o pro- cedimento descrito no exemplo 14 etapa B. H RMN (DMSO-d6): 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78-3,81 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,12-4,15 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,72 (s, 2H), 10,40 ' (bs, 1H) 1 C] Preparação do composto |-16 o -” H Cc!

IO C O gre N o o, Ss . o Voa Y CO os TH HO, NA = i 2 o

R O

PRI ERR o oo Os “oH o Composto |-16 é preparado do composto 15-A e composto 16-B seguindo os procedimentos descritos no exemplo 14 etapa E-G. MS(ES]): 1255,7 [MH]* Tempo de Ret. (sistema Ba): 39,4 min. Exemplo 17 Preparação de 1-17, composto de fórmula | onde R1 é [2-[5-(3,5-

dicloropiridina-4-il-aminocarbonil)-2-metóxi-fenóxilpropilltio, = R2 é O cladinosila, R6 é -OH, R7 é isobutil-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio.

A] Preparação do composto |-17 o o no GS! ; DO o Cc! =N o & RS o 1 x + os H no N = 7 Rs 7, “o — Í Ho o e o. o

H “om o— Composto |-17 é preparado do composto 2-B e composto 16-B * seguindo os procedimentos descritos no exemplo 2 etapa E-F. MS(ES]): 1198,8 [MH]* Tempo de Ret. (sistema Ba): 35,1 min. Exemplo 18 Preparação de |-18, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxi-4- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]etil]Jtio, R2 é -O-cladinosila, R6 é hidróxi, R8 e R9 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam uma ligação dupla, e R3, R4, R5 e R7 são hidrogênio. A] Preparação do composto 18-A Nã | o q Ss Da o

0,6 g (1,4 mmol) de composto 4-B é dissolvido em 8 ml de ace- tona e 0,21 g (1,8 mmol) de tioacetato de potássio é adicionado. A mistura é agitada a 60ºC durante 36 horas e o solvente é evaporado. O resíduo é dis- solvido em 100 ml de acetato de etila e a camada orgânica é lavada três ve- zescom salmoura, seca em Na;SO, e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto que é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (aceta- to de etila/éter de petróleo 1:20) para produzir 90 mg do produto desejado como óleo de marrom e 520 mg de composto 4-B. MS(ES]): 469,1 [MH]* BJ] Preparação do composto 18-B

N Nx o V

SH 90 mg de composto 18-A são dissolvidos em 6 ml de metanol e gás de amônia é borbulhado na solução durante 5 minutos. A agitação é continuado durante 30 minutos e o solvente é evaporado. O produto é dire- tamente usado para a próxima etapa.

C]Preparação de 18-C

N

CS o N

O TJ S. SS o: d Yo Oo "H o. “o Pr oR RT %o o o. o o

CLA o Composto 18-C é preparado do composto 18-B e composto 1-F seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1 etapa G-H. DJ] Preparação do composto |-18 Nx | o N O 13 S. o o $ Oss H Ho * OD MEIN | Ho o 0.0

H Vão: o 60 mg de composto bruto 18-C são dissolvidos em 3 ml de me- tanole15mg de DBU são adicionados. A mistura é agitada durante 24 ho- ras em temperatura ambiente. 60 mg de DBU são adicionados e a mistura é agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e 24 horas a 40ºC. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 250:1) para produzir 3 mg do produto desejado. MS(ESI): 1151,3, 1153,3 [MH] Tempo de Ret. (sistema Ba): 48,2 min.

Exemplo 19 Preparação de |-19, composto de fórmula | onde R1 é [2-[(3-ciclopentilóxia- metóxi-fenil)-(3,5-dicloropiridin-4-il-metil)-amino]Jetiltio, R2 é -O-cladinosila, R6 é hidróxi, e R3, R4, R5, R7, R8 e R9 são hidrogênio. AJ] Preparação do composto 19-A

O

RS o5-o ! Y=o

O Ox" o “W É “o es, O. = | Ho ” o 0 o o

DO o : 200 mg de composto 1-D são dissolvidos em 5 ml de etanol e 5 ml de acetato de etila e 26 mg de paládio em carvão (10%) são adicionados. ' A mistura é agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio a 28ºC durante 16 horas. A mistura reacional é filtrada através de uma camada de sílica-gel eofiltirtado é evaporado para produzir 0,2 g do produto desejado como um sólido branco. B] Preparação de |-19

N

FS o N O 13 Ss. Ni o ' d Ox H HO so “os | o , HO o, 0

H “oH o

Composto |-19 é preparado do composto 19-A e composto 4-B seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1 etapa E-H, no exemplo 14 etapa E-G e no exemplo 18 etapa D.

MS(ESI): 1153,5, 1155,5 [MH]* Tempo de Ret. (sistema Ba): 49,0 min. Exemplo 20 Preparação de 1-20, composto de fórmula | onde R1 é [2-[5-(3,5- dicloropiridina-4-il-aminocarbonil)-2-metóxi-fenóxiletil]tio, R2 é -O-cladinosila, R6 é -OH, R7 é (2-dimetilaminoacetil)-metil-amino e R3, R4, R5, R8 e R9 são hidrogênio. A] Preparação do composto 20-A o”

SE ú ro / X À " o So MO

PAUL KR OL x “o o— 2,5 g (2,51 mmols) do composto 14-C são dissolvidos em 20 ml de DMF e 1,91 g (5,08 mmols) de HATU, 1,63 g (12,6 mmolis) de etildi- isopropilamina e 0,88 g (6,29 mmols) de cloridrato de N, N-dimetilglicina é adicionado e a mistura é agitada a 15ºC durante 20 horas. Água é adiciona- da e a mistura é extraída duas vezes com 150 ml de DCM. As camadas or- gânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas em MgSO, e concentradas a vácuo para produzir o produto bruto que é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (DCM/MeOH 50:1) para produzir 1,75 g do produto desejado como sólido amarelo-claro.

MS(ES]): 1079,6 [MH]*

B] Preparação do composto |-20 —o OD, nu e

ÃO CP õ O cima N ox “a NÓ os H OSHO, NÃ = tro KR o | o HO o.

H CX. o— Composto |-20 é preparado do composto 20-A e composto 14-B seguindo os procedimentos descritos no exemplo 14 etapa E-G. MS(ES)): 1213,5, 1215,5 [MH]* Tempo de Ret (sistema Ba): 32,3 min. ' Atividade biológica . Os compostos da invenção exibem atividade inibidora significati- va para fosfodiesterases humanas (PDEs), em particular para PDE4. O se- guinte ensaio foi usado para determinar a atividade inibidora dos compostos. Ensaio PDE4 especificamente hidrolisa CAMP e libertam o produto AMP. A potência de inibição de PDE pelos referidos agentes é determinada em um ensaio enzimático in vitro. O ensaio está comercialmente disponível (IMAPGO FP assay Molecular Devices Corp. (MDS)) e é otimizado para o uso de PDE4 humana. cAMP fluorescentemente rotulado é hidrolizado por PDE4 e em uma segunda etapa, a ligação do produto rotulado a um par de ligação grande permitiu a detecção do produto por medidas de polarização de fluo- rescência (FP). PDE4 é purificada parcialmente de células monocíticas humanas não diferenciadas (U-937) de acordo com Thorpy e outro, 1992 (J. Pharma- col. Exp. Ther. 263: 1195). Preparações finais são específicas para CAMP e não hidrolisam cCGMP acima do limite de detecção do ensaio. Além disso, as preparações de PDEA4 são validadas por estudos de inibição com inibidores de PDE não específicos e específicos de PDE4. Soluções de matéria-prima de compostos teste são feitas em DMSO e diluídas em tampão de ensaio (Tris-HCI a 10 mM, MgCk a 10 mM, BSAab0,1%, NaN; a0,05%, pH 7,2) às concentrações desejadas.

As solu- ções usadas no ensaio continham composto teste em tampão de ensaio com DMSO a 2%. ul de substrato (em uma concentração recomendada pelo fabricante) são misturados com 5 ul de PDE adequadamente diluído e 5 ul 10 de solução de composto teste. 5 ul de tampão de reação com DMSO a 2% são usados para reações de controle.

A concentração final de DMSO no en- saio é de 0,5%, que não alterou significativamente a atividade de PDE.

De- pois da incubação durante 90 minutos em temperatura ambiente, 60 ul de reagente de ligação são adicionados como especificado pelo fabricante.

A ligação é permitida proceder durante 30 minutos e a polarização de fluores- ' cência é medida.

Dependência de dose de inibição de PDE é medida anali- . sando-se as séries de diluição dos compostos teste em duplicata.

Valores de IC5o são determinados das atividades medidas por ajuste de curva.

Resultados [oa | a Los = a Los |- om | Los [= om |

1C5o (PDE4) [UM 0,0027 0,071

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Compostos de macrolídeo, caracterizado pelo fato de que a- À presenta a fórmula |: f o Y R1 . o |

O ow & " Pro VE o VR2 Ra Rô O) em que RI é um resíduo-Y-X-Q; Y é S, SO ou SO;>; x é uma ligação ou um grupo linear consistindo em átomos de hi- drogênio e 1 a 9 átomos selecionados de C, N, O e S dos quais até 2 átomos podem ser N e um átomo pode ser O ou S, um átomo de carbono pode aparecer como um grupo CO e o átomo de enxofre pode aparecer como um grupo SO, e dois átomos de C adjacentes podem estar presentes como -CH=CH- ou -C=C- e cujo grupo X é não substituído ou é substituído com -COO-W ou -CONH-W; OQ é W, um resíduo -V-A1-L-A2-W ou, se X não representar uma ligação, pode da mesma forma ser -NR10R11 há é um grupo aromático ou heterocíclico divalente opcionalmente substituído; W é arila ou heterociíclila opcionalmente substituída; ou em um gru- po -V-A1-L-A2-W, em que, pelo menos, um dos grupos A1, L ou A2 está presente, pode da mesma forma ser um grupo monova- lente substituído ou não substituído, saturado ou insaturado line- ar consistindo em hidrogênio e até 5 átomos de C, N, O e/ou S dos quais o carbono pode aparecer como um grupo CO, um átomo de enxofre pode aparecer como um grupo SO,,

p 2

A1eA2? é, independentemente um do outro, ausente ou um grupo C1-C, alquileno;

L é uma ligação única, -O-, -S-, -SO>, -NH-, -CO-, -(COJO-, - -O(0C)-, (COINH-, — -NH(CO)-, — -(SO2)NH-, — -HN(SO;>)-, -HN(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NH(CO)O-, ou pode da mesma forma estar ausente se A1 e/ou A2? estiverem presentes;

R2 é OR2a ou

+o, O.

Te g om o ' , em que T representa a união de ligação; R2a é hidrogênio, acetila, -(C=O)CHANR2bR2c, ou (C=O0)CH,CHANR2bR2c;

R2b e R2c independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alqui- la que podem ser substituídos ou não substituídos e em que até dois átomos podem ser N, O ou S e um átomo de carbono pode aparecer como C=O ou, juntamente com juntamente com o áto-

mo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de 4 - 7 membros do qual até dois átomos podem ser N, O ou S e um carbono pode aparecer como C=O;

R3 é hidrogênio ou

R2eR3 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O;

R4 é hidrogênio ou

R2eR4 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados, representam uma ligação dupla entre os referidos átomos de carbono;

Z é

- 3 Rs E TR8 . EDS o ] i em que 7 representa a união de ligação; R5 é hidrogênio ou -OR5a ou -NR5bR5c; R6 é hidrogênio ou -OR6a ou-NR6bR6c; ou R5eR6 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O; R7 é hidrogênio ou -OR7a ou -NR7bR7c; R8 é hidrogênio ou -OR8a ou -NR8bR8c; ou R7eR8 juntamente com juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O; ou um dentre R5eR6 juntamente com juntamente com um dentre R7eR8 representam um grupo de fórmula -NR56(CO)JO- ou -O(CO)NR78- R9 é hidrogênio ou R8eR9 juntamente com juntamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são ligados, representam uma ligação dupla entre os referidos átomos de carbono; R5a, R7a e R8a, independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alqui- la que podem ser substituídos ou não substituídos e em que uma ou mais ligações únicas podem ser substituídas por liga- ções duplas e/ou triplas e onde um átomo de carbono pode apa- recer como C=O e até dois átomos podem ser N, O ou S; R6a é hidrogênio ou C1-C6 alquila que pode ser substituído ou não substituído e em que uma ou mais ligações únicas podem ser substituídas por ligações duplas e/ou triplas e onde até dois á- tomos podem ser N, O ou S; R56 e R78 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; R5b, R5c,

. 4 R6b, R6c, R7b, R7c, ] R8b e R8c independentemente um do outro, são hidrogênio, C1-C6alquila - que podem ser substituídos ou não substituídos e até dois áto- mos podem ser N, O ou S e onde um átomo de carbono pode aparecer como C=O, ou -(C=O)heterociclila ou, juntamente com juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel de 4 - 7 membros do qual até dois átomos po- dem ser N, O ou S e um carbono pode aparecer como C=O; R1I0OERI11 são selecionados independentemente de hidrogênio, metila; de grupos opcionalmente substituídos selecionados dentre arila; a- ralquila; heterociclila e heterociclilalquila; grupos, e um dentre R10 e R11 pode da mesma forma ser um grupo -L-A2-W; e * indica um centro quiral que está na forma de (R) ou (S); contanto que rá não seja um grupo de fórmula Ho, a te o i em que 7 representa a união de ligação, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo.

2. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que um dentre R5 e R6 e/ou de R7 e R8, é hidrogênio e o outro é diferente de hidrogênio.

3. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que R5a, R6a, R7a e R8&a, independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alquila que podem ser substituídos ou

, 5 não substituídos e em que uma ou mais ligações únicas podem ser substitu- ídas por ligações duplas e/ou triplas e onde até dois átomos podem ser N, O i ouS. - 4. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que: R5 é -NR5bR5c ou R7 é -NR7bR7c

5. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R6 é -OR6a ou R8 é -OR8a.

6. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 e 2 e 4, caracterizado pelo fato de que: R8 e R9 juntamente com juntamente com a ligação entre os á- tomos de carbono aos quais eles são ligados, formam uma ligação dupla.

7. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.

8. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5a, R6a, R7a e R8a, são in- — dependentemente um do outro hidrogênio, C1-C6 alquila ou vinila.

9. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5a, R6a, R7a, R8a, R56 e R78, R5b, R5c, R6b, R6c, R7b, R7c, R8b e R8c, independentemente um do outro, são hidrogênio ou C1-C6 alquila.

10. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi-

: 6 cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: R2 é - o, o. H "o Tão , Ps t em que 7 representa a união de ligação.

11. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2a é hidrogênio.

12. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 e R3, juntamente com jun- tamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, representam um grupo C=O.

13. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R2 e R4, juntamente com jun- tamente com a ligação entre os átomos de carbono aos quais eles são liga- dos, formam uma ligação dupla.

14. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que Y é SO, ou, preferivelmente, SS.

15. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que Q é um resíduo -V-A1-L-A2-W.

16. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que: V é umgrupo divalente de fórmula

É 7 R12 1 R13 na qual R12 R13 é um anel de fenileno ou um anel heteroaromático ou heterocicloalifático de x membros saturado ou insaturado divalente contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 4 heteroá- tomos selecionados a partir do grupo consistindo em enxofre, e preferivel- mente oxigênio e nitrogênio, R12 e R13 são selecionados independentemen- te a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1-Caalquila, C1-Caalcóxi, C3a- Crcicloalquilóxi, C3a-Czcicloalquil-C1-Caalcóxi, halogênio, grupos C1-Caalquila substituídos por halogênio, grupos C-Caalcóxi substituídos por halogênio, ciano, nitro, amino, Ci-Caalquilamino, di(C1-Ca)alquilamino, Ci-Caalquiltio, mercapto, hidróxi, carbamoíla, um grupo carboxila, um grupo 0x0; ou arila ou heterociclila que pode ser não substituída ou substituída com um ou mais dos substituintes acima identificados diferentes de arila ou heterociclila, ou quando ambos substituintes R12 e R13 estão localizados em átomos de carbono adjacentes do anel, estes dois substituintes, juntamente com junta- mente com os referidos átomos de carbono adjacentes, podem da mesma forma formar um anel heteroaromático ou heterocicloalifático de x membros saturado ou insaturado ou um de 5 ou 6 membros aromático contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a4 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em enxofre e preferivelmente, oxigênio e nitrogênio, e em que V pode ter completamente um a quatro substituintes do tipo como definido para R12 e R13 e as valên- cias livres ou pode ser localizado em um ou em ambos os anéis do grupo V.

. 8

17. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que: - V é um grupo divalente de fórmula NH, NH, NH, NZ"N NZ GAÃ IA NZ AO OO o O A ENA o O <A C,-C,alkyl C,-C,alkyl | OMe OMe OMe MeO. Fo NAN O AN o. Lt «O O SO mo o | | VS FO Meo. FO Meo. Tt | TOA XX

Õ Ô NH, ra

N

Í

18. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que W é arila ou, preferivelmente, heterociclila.

19. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que: W é um grupo de fórmula R14 ne). em que

' 9 é um anel de fenila ou um anel heteroaromático ou heterocicloalifático de x á membros saturado ou insaturado contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 4 heteroátomos selecio- nados a partir do grupo consistindo em enxofre, e preferivelmente oxigênio e nitrogênio, RI14 e R15 são selecionados independentemente a partir do gru- po consistindo em hidrogênio, C1-Caalquila, Cyi-Caalcóxi, Ca-Crcicloalquilóxi, C3-C;cicloalquil-C1-Caalcóxi, halogênio, grupos C;-Caalquila substituídos por halogênio, grupos C1-Caalcóxi substituídos por halogênio, ciano, nitro, ami- no, C1-Caalquilamino, di(C1-C,a )alquilamino, C1-Caalquiltio, mercapto, hidróxi, carbamoíla, um grupo carboxila, e um grupo 0x0; ou quando ambos substitu- intes R14 e R15 estão localizados em átomos de carbono adjacentes do a- nel O. estes dois substituintes, juntamente com juntamente com os refe- ridos átomos de carbono adjacentes, podem da mesma forma formar um anel heteroaromático ou heterocicloalifático de x membros saturado ou insa- turado ou um de 5 ou 6 membros aromático contendo de 2 a (x-1) átomos de carbono com x sendo 5 a 8, preferivelmente 5 ou 6, e de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em enxofre e preferivelmente, oxigênio e nitrogênio, em que W pode ter completamente um a quatro substi- tuintes do tipo como definido para R14 e R15 e a valência livre pode estar localizadaem qualquer anel do grupo W.

20. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que: W é um grupo de uma das fórmulas CI CI Cl Cc! L dd iedaedelotiReTa N NE N AN ON N =! o Ri6

. 10 HC AR CH; Cl foi] FRA E F F . ” - N N ou - é um grupo de fórmula: Loo Loo NH2 q ORI6, em que R16 é hidrogênio ou C1-C, alquila.

21. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações1a14,caracterizado pelo fato de que Q é W.

22. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que: W é um grupo de uma das fórmulas MeO. MeO. FO FO.

OD TO OA MeO MeO Fo Fo

TA

Ô Ô NA NH; NH, NH,

NAN NZ N N A CÊ 4 É) gq É N q N . Ss. | | NON A mes 4 so VOS EN OS No C,-C,alquila C,C,alquila C,-C,alquila E, c,atquia

- 1" NH, NH, OMe OMe Í H | H ' OMe OMe OMe OMe o.

SO O O O | H Í H NH, NH, OÔ «O ' n

23. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que: Q é -NR10R11.

24. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que: A1, A2 são independentemente um do outro ausentes ou um grupo C;-Caalquileno; e L é -NH-, -(CO)NH- ou -NH(CO)- ou está ausente.

25. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 24, caracteri- zado pelo fato de que: A1, A2, são independentemente um do outro ausentes ou um grupo CrCaalquileno; L é -NH-, -(CO)NH- ou -NH(CO)-; V é um grupo divalente de fórmula e W é um grupo de fórmula x Ó Ô 2 (O

PE

. 12

26. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que: - Yé-S-e X é -CH-CH7;-CH7- ou, preferivelmente, -CH7-CH2-NH-, -CH2- CH7-O-, -CH2-CH2-CH2-NH- ou -CH2-CH2-CH72-O- ligado respectivamente ao resíduo Q por meio do grupo NH ou átomo de O, ou -CH7-CH7-, mais prefe- rivelmente -CH7-CH;>-.

27. Composto ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 23 ou 26, caracterizado pelo fato de que: -NR10R11 é um grupo de uma das seguintes fórmulas 1 SE F N Ns N ps %O À | q | FO o o o TT o 5 o * o N Y N "N o N “o ó “O “O

ORA SO

A SO ! a N a? N em que -O significa um resíduo de metóxi.

28. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 21, 22 ou 26, caracterizado pelo fato de que apresenta uma das seguintes fórmulas:

: 13 NH, NH, x nes N L> x y . sy N 5, W Nos No o S, o Ss ms - 1 O. “A > O, Y O TH SEHO, OH HO, ON o “rod so O | AA Ro Ho À o Ã oH O. o “oH o NH, o AN “x OS

NOTN o N Ô 3 Ss S s o O: “o. O. “A o. / — o O "H O AO Tr fx » Y A, » Y es, “O. = “o o | | 2 H O o “o o oH fo) H o “OH o

29. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula NH, nó N L> WA >N HNÍTO N o Ógo Ss “o ,;

N OH ORON OT 4, “" "O AU, “o 9, o. H " "OH o- -

30. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um

NE

: 14 éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 23, 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que apresenta uma das seguintes fórmulas: Nx, | new o o Oo o N O vv O “A s "o o. “ OH São 7 Os "H DÃO, xD SS nl NOA = OA a A PR Ns :º o, o. Ná o “Oo. 7º efa "os 7º G "Lo O, e o N e ô No à S, o S, “. O: L O: fo) SE on o TH EN Ps S nO - “O " - o. o. o o. mm H bo H Se. Da SO" v o o N í > 8 OS o o: À “o q N SEo , DN o LEDS RA C o) s “o o: Ô VON ” 4 HO Opa RH NA oH md o so os PR * o o. o. “OH o

31. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações1 a 30, caracterizado pelo fato de que R7b, R7c, R8b e Rê8c, inde- pendentemente um do outro, são hidrogênio, C1-C6 alquila, que pode ser substituída ou não-substituída, e até dois átomos podem ser N, O ou S, e sendo que um átomo de carbono pode mostrar-se como C=O ou -(C=O)He- terocicilia, sendo que heterociclila representa morfolinila. N————

. 15

32. Composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivável in vivo do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R7b, R7c, R8b e R8c, independentemente um do ou- - tro, são hidrogênio, C1-C6 alquila, que pode ser substituída ou não substitu- ída,eatédois átomos podem ser N, O ou S, e sendo que um átomo de car- bono pode mostrar-se C=O ou -(C=O)heterociclila, sendo que heterociclila representa morfolinila.

33. Éster de um composto de formula (1) apresentando uma por- ção de açúcar Z compreendendo um grupo 2'-hidróxi, caracterizado pelo fato de queé um éster de acetato, éster de pivaloila, éster de tartarato, éster de maleato, ou éster de succinato, do dito grupo 2'-hidróxi.

34. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende um composto, ou um sal de adição de ácido, um N-óxido ou um éster clivá- vel in vivo do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a33,eum veículo farmaceuticamente aceitável.

35. Medicamento de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- da pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de doenças in- flamatórias ou alérgicas, ou câncer, em um indivíduo.

36. Medicamento de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- do pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de asma, bron- quite crônica, enfisema, dermatite atópica, urticária, rinite alérgica, conjuntivi- te alérgica, psoríase, artrite reumatoide, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), choque séptico, colite ulcerativa, doença intestinal inflamatória, por exemplo, doença de Crohn, síndrome de angústia respiratória do adulto ou esclerose múltipla.

37. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.

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