BRPI0908890B1 - Moléculas saporíferas, métodos para proporcionar sabor e para reduzir o teor de edulcorante natural ou artificial de produto de consumo e produto que pode ser tomado via oral - Google Patents

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Abstract

moléculas saporíferas, métodos para proporcionar sabor e para reduzir o teor de edulcorante natural ou artificial de produto de consumo e produto que pode ser tomado via oral. a invenção refere-se a um método para proporcionar uma série de sabores a um produto que pode ser tomado ou ingerido por via oral, sendo que o método inclui adicionar pelo menos um composto, incluindo seus sais, da fórmula (i): em que r1 pode ser selecionado entre h, oh, o(ch2)2oh, och2och3 e fórmula (ii) r2 pode ser selecionado a partir de uma série de anéis heterocíclicos com 5 e 6 membros, e em que r3 pode ser selecionado entre h e oh. os compostos geram uma ampla série de sabores, e alguns são úteis como intensificadores de doçura, isto permitindo que o teor de edulcorantes seja reduzido, e ao mesmo tempo, mantendo a doçura. são descritos também compostos que podem ser tomados ou ingeridos por via oral, incluindo os compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para
MOLÉCULAS SAPORÍFERAS, MÉTODOS PARA PROPORCIONAR SABOR E PARA REDUZIR O TEOR DE EDULCORANTE NATURAL OU ARTIFICIAL DE PRODUTO DE CONSUMO E PRODUTO QUE PODE SER TOMADO VIA ORAL.
[001] Esta invenção refere-se a sabores, compostos para proporcionar sabores e métodos para proporcionar sabores.
[002] O condimento é adicionado a muitos produtos que podem ser tomados ou ingeridos por via oral, tais como produtos alimentícios, doces, bebidas, colutórios, dentifrícios e similares. Prefere-se que eles sejam idênticos a materiais naturais conhecidos como seguros, ou que sejam derivados próximos de tais materiais.
[003] Os flavonoides são usualmente tidos como constituintes vegetais amargos ou com sabor neutro. Entretanto, existem flavonoides em duas classes estruturais, que são conhecidas como representantes doces: as di-hidrocalconas (DHCs) e os di-hidroflavonóis. Apenas poucas di-hidrocalconas foram identificadas a partir de fontes naturais. Glycyphilin, Phloridzin e trilobatina são os exemplos isolated a partir de Smilax glycyphilla Sm. (liliáceas), Symplocos lancifolia Sieb. Et Zucc., e Symplocus microcaly, respectivamente. Normalmente, as DHCs, moléculas com uma estrutura básica de acordo com a seguinte fórmula
oh o são derivadas de glicosídeos flavanona amargos em frutas cítricas por redução catalítica das calconas. A DHC semissintética mais bem conhecida é neoesperidina di-hidrocalcona (NDHC), que pode ser obtida como um subproduto da indústria cítrica e é usada em uma ampla série de produtos alimentícios como um ingrediente edulcorante e
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2/32 saporífero.
[004] Nos últimos 20 anos, existiram muitas tentativas para produzir análogos de di-hidrocalconas com qualidades de sabor tão boas quanto aquelas da sacarose. Concluiu-se a partir destes estudos que compostos altamente doces nesta série requeriam uma substituição
3-hidróxi-4-alcóxi no anel B (Whitelaw e Daniel; Journal of Agricultura! and Food Chemistry 39(4):663-7 (1991); e Journal of Agricultura! and Food Chemistry 39(1):44-51 (1991)).
[005] Descobriu-se agora que uma série de compostos baseados em DHCs é capaz de conferir uma ampla série de sabores e modificações de sabores. Fornece-se, portanto, um método para proporcionar sabor a uma composição adaptada para ser tomada por via oral, compreendendo adicionar a ela pelo menos um composto, incluindo seus sais, da fórmula:
OH O em que Ri compreende H, OH, O(CH2)2OH, OCH2OCH3 ou
em que R2 compreende uma espécie heterocíclica selecionada entre
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(XX) e em que R3 compreende H ou OH.
[006] Os exemplos não limitativos apropriados de sais dos compostos identificados acima incluem K+, NHY, Na+, Ca2+, Mg2+, Al3+, Zn2+.
[007] Certas modalidades ilustrativas compreendem compostos que compreendem os grupos (iii), (iv), (vii), (viii), (xiii), (xvii) e (xviii). [008] Os compostos conferem uma ampla série de sabores
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4/32 desejáveis, tais como doce, azedo e umami, aos produtos que podem ser tomados ou digeridos por via oral. Os exemplos específicos destas características de sabor estão descritos mais detalhadamente nos exemplos aqui fornecidos abaixo.
[009] Inúmeras moléculas aqui fornecidas acima são materiais inusitados. Alguns dos compostos aqui descritos acima são inusitados. Fornece-se adicionalmente, portanto, um composto (incluindo seus sais) da fórmula:
OH O em que Ri compreende H, OH, O(CH2)2OH, OCH2OCH3 ou
em que R3 compreende H ou OH, desde que (a) quando R1 compreende H, R2 é selecionado entre os grupos (iii), (iv), (vi), (viii), (x), (xii), (xiii), (xiv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix) e (xx);
(b) quando R1 compreende OH, R2 compreende um grupo selecionado entre (iii) ou (iv);
(c) quando R1 compreende -OCH2OCH3, R2 compreende um grupo selecionado entre (iii) ou (iv);
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5/32 (d) quando R1 compreende
[0010] R2 compreende um grupo selecionado entre (iii) ou (iv); e (e) quando R1 compreende -OCH2CH2OH, R2 compreende o grupo (iii). [0011] Os compostos podem ser usados em todas as variedades de produtos que podem ser tomados e ingeridos por via oral. Os exemplos não limitativos de tais produtos incluem:
[0012] Produtos de consumo, incluindo, porém sem limitações, todos os produtos alimentícios, aditivos alimentícios, nutracêuticos, produtos farmacêuticos e qualquer produto colocado na boca, incluindo goma de mascar, produtos para cuidados orais, e produtos de higiene oral, incluindo, porém sem limitações, produtos de cereais, produtos de arroz, produtos de tapioca, produtos de sagu, produtos de panificação, produtos de biscoitos, produtos de massas, produtos de pães, produtos de confeitaria, produtos de sobremesas, gomas, gomas de mascar, palhas com sabor ou revestidas com sabor ou revestidas com sabor, recipientes para alimentos/bebidas com sabor ou revestidas com sabor, chocolates, sorvetes, produtos de mel, produtos de melaço, produtos de levedura, fermento em pó, produtos salgados e condimentados, produtos picantes, produtos de mostarda, produtos de vinagre, molhos (condimentos), produtos de tabaco, charutos, cigarros, alimentos processados, produtos de frutos e vegetais cozidos, carne e produtos cárneos, compotas, geleias, molhos de frutas, produtos de ovos, produtos lácteos e laticínios, iogurtes, produtos de queijos, produtos de manteiga e substitutos de manteiga, produtos substitutos de leite, produtos de soja, produtos de óleos e gorduras comestíveis, medicamentos, bebidas, bebidas carbonatadas, bebidas alcoólicas tais
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6/32 como cervejas, vinhos e aguardentes, bebidas não alcoólicas tais como refrigerantes, águas minerais e gaseificadas, aperitivos de frutas, sucos de frutas, café, café artificial, chá, cacau, incluindo formas que requerem reconstituição, incluindo, sem limitações, bebida em pó,bebida baseada em leite em pó, bebida sem açúcar em pó, xarope de bebida, concentrado de bebida, café instantâneo, chá instantâneo, cacau instantâneo, e creme clareador de café, extratos de alimentos, extratos vegetais, extratos de carne, condimentos, gelatinas, gomas farmacêuticas e não farmacêuticas, comprimidos, pastilhas, gotas, emulsões, elixires, xaropes e outras preparações para fabricar bebidas, e combinações deles.
[0013] Produtos para cuidados orais, incluindo, porém sem limitações, qualquer composição aplicada à cavidade oral com o propósito de limpar, refrescar, cicatrizar, desodorizar a cavidade de qualquer parte dela, podem incluir, porém sem limitações, pastas dentais, géis dentais, pós dentais, produtos clareadores dos dentes, colutórios, pastilhas, fio dental, palitos, composições contra placas e contra gengivite, pastilhas para garganta, gotas para garganta, composições anti-inflamatórias, composições para o tratamento de sintomas nasais, sintomas de resfriados e aflição do trato gastrointestinal superior, composições para alivio de resfriado, para aliviar desconforto de fogacho, e composições para gargarejo.
[0014] A proporção do composto usado variará em cada caso, dependendo do uso final e da natureza e grau de sabor requerido. Isto pode ser determinado facilmente em cada caso, pelos versados nessas técnicas por experimentação rotineira. Sem limitações, e apenas a título ilustrativo, as proporções do composto podem ficar na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 600 ppm dependendo da aplicação. Os exemplos típicos não limitativos em uma,bebida são entre cerca de 1 e cerca de 50 ppm, em sorvete entre cerca de 10 e cerca de 100 ppm, e em cereal
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7/32 entre cerca de 10 e cerca de 150 ppm.
[0015] De acordo com certas modalidades ilustrativas, os compostos podem ser usados em produtos com compostos saporíferos conhecidos, e também com todos compostos auxiliares conhecidos usados em saporificados.
[0016] De acordo com um aspecto ilustrativo da invenção, descobriu-se que um destes compostos intensifica a doçura de um produto que contém açúcar de uma maneira sinérgica, isto é, a doçura global é mais alta do que a simples soma da doçura de duas substâncias doces. Este composto tem pouco sabor doce por si só, mas ele causa um aumento considerável na doçura percebida de um produto que contém açúcar. Isso é de grande interesse, dado o atual interesse em melhor dieta e o desejo de diminuir o teor de açúcar de produtos de consumo doces por razões dietéticas ou de saúde.
[0017] De acordo com outras modalidades, fornece-se também um meio para diminuir o teor de açúcar de um produto de consumo, compreendendo adicionar ao dito produto de consumo que contém açúcar uma quantidade eficaz de 1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona (aqui doravante referida como Composto 13, o número do exemplo abaixo no qual ele é descrito).
[0018] O efeito intensificador de doçura do Composto 13 está ilustrado nas tabelas que se seguem: a isointensidade do Composto 13 a 20 ppm é igual a 0,5% de sacarose. A isotensidade de 7% de sacarose com 20 ppm de 1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona é 8% de sacarose. Portanto, a intensificação percebida de sacarose é cerca de 0,5% de sacarose (8%-7,5%). Este efeito de intensificação de doçura é observado também com outros edulcorantes naturais e artificais, por exemplo, carboidratos; sacarose, lactose, D-glicose, Dtagatose, D-frutose, sejam eles produzidos de forma natural ou sintética, eritritol, treitol, arabitol, ribitol, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, isomaltitol,
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8/32 dulcitol, e lactitol, taumatina, glicina, D-fenilalanina, D-triptofano, ciclamato sódico, acessulfam K, neoesperidina di-hidrocalcona, sal sódico de sacarina, aspartame, superaspartame, neotam, alitam, sucralose, e esteviosídeo.
Isointensidade do Composto 13 a 20 ppm em água
soluções comparadas Doçura da amostra índice R [%] Valor Crítico [%] Valor de p
0.5% sacarose versus 20 ppm Composto 13 isodoce 61% 64,61 P>0,05
1 % sacarose versus 20 ppm Composto 13 Menos doce 14% 35,39 P<0,05
Isointensidade de 7% de sacarose + 20 ppm do Composto 13 em água
soluções comparadas Doçura da amostra índice R[%] Valor Crítico [%] Valor de P
7% de sacarose versus 7% sacarose+20 ppm Comp 13 Mais doce 66% 64,61 P<0,05
8% de sacarose versus 7% sacrose+20 ppm Comp 13 isodoce 43% 35,39 P>0,05
9% de sacarose versus 7% sacarose+20 ppm Comp 13 Menos doce 8% 35,39 P<0,05
10% de sacarose versus 7% sacarose+20 ppm Comp 13 Menos doce 4% 35,39 P<0,05
O termo quantidade eficaz significa a quantidade necessária para produzir o nível desejado de doçura, e ao mesmo tempo, reduzir o nível de açúcar até o grau desejado. Isto dependerá naturalmente da natureza do produto e de quanto é a doçura desejada,
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9/32 e assim nenhum limite rígido pode ou deve ser estabelecido, mas em cada caso um nível apropriado pode ser determinado pelos versados nessas técnicas por experimentação rotineira. Sem limitações, e apenas a título ilustrativo, as proporções podem ficar na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 500 ppm.
[0019] O Composto 13 pode ser usado em conjunto com qualquer molécula saporífera, edulcorante, e intensificador de doçura conhecido, tal como as Naringen di-hidrocalcona.
[0020] A invenção será agora ilustrada adicionalmente pelos exemplos que se seguem, que são puramente exemplificativos e que não são intencionados para ser de forma alguma limitativos do âmbito da invenção.
Exemplo 1:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan-1-ona [0021] Adicionou-se 6-metóxi-3-piridino-carboxaldeído (1,98 g, 14,4 mmol) e 10 mL de solução de KOH em água (1,8 g, 32,1 mmol) a uma solução de 2-hidróxi-acetofenona (2,19 g, 16,1 mmol) em EtOH (30 mL) sob agitação e à temperatura ambiente. A solução foi agitada continuamente à temperatura ambiente por 5 horas, e depois adicionouse água ao frasco da reação. A camada aquosa foi acidificada até pH=7 usando HCI 1 N e extraída três vezes com EtAOc. As camadas orgânicas foram combinadas e secadas (Na2SO4). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado em sílica-gel (5% de EtOAc/Hex) para dar o sólido amarelo que foi recristalizado com EtOAc/hex quente, para produzir 1,2 g do produto (32%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 12,83 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 7,91 (d, J=15,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,52 (d, d, J=6,9, 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, d, J=6,9, 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCb) δ 193,28, 165,72, 163,64, 149,47, 141,94, 136,61, 136,39, 129,50, 124,04, 119,94, 118,88, 118,84, 118,69,
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111,74, 53,92.
HPLCMS (APCI+): m/z=256,2.
[0022] Em um frasco de 100 mL com fundo redondo, 0,53 g de calcona (2,08 mmols) e 90 mg de 10% de Pd/C (0,86 mmol) foram misturados entre si em solução de 20:10 mL de THF:MeOH. A hidrogenação foi à pressão atmosférica e depois o catalisador foi removido por filtração. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (10% de EtOAc/hexano) pra produzir 0,35 g (58%) do composto final. 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,15 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, d, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 7.41-7,36 (m, 2H), 6,91 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, d, d, J=1,2, 7,5, 8,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,21 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,5 Hz, 2H). 13C RMN (75,5 Hz, CDCh) δ 204,86, 163,00, 162,50, 146,22, 138,95,
136,43, 129,69, 128,63, 119,24, 118,95, 118,63, 110,67, 53,33, 39,74, 26,18.
HPLCMS (APCI+): m/z=258,1.
Exemplo 2:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(6-metóxi-piridin-2-il) propan-1-ona [0023] 2,35 g (17,3 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,13 g de 6metóxi-2-piridinocarboxaldeído (15,5 mmols), e 8 mL de NaOCH3 a 25% foram reagidos em 70 mL de THF anidro para dar 1,2 g (30%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,15 (s, 1H), 8,24 (d, J=14,7 Hz, 1H), 8,01 ( d, d, J=1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,65 (d, d, J=7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,53 (d, d, J=7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,06 ( d, d, J=0,9, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, d, J=7,2, 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCh) δ 194,32, 163,81, 163,66, 150,24, 143,26, 139,15, 136,52, 130,03, 123,57, 120,18, 119,71, 118,88, 118,58, 113,32, 53,33.
HPLCMS (APCI+): m/z=256,0.
[0024] A hidrogenação de 1,52 g de calcona com uma quantidade
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11/32 catalítica de 10% de Pd/C obteve 1,25 g (82%) de di-hidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (5% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,39 (s, 1H), 7,83 (d, d, J=1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 6,96 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, d, J=6,9, 7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,46 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J=7.2 Hz, 2H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCh) δ 205,86, 163,71, 162,43, 157,65, 138,79, 136,11, 129,99, 119,54, 118,83, 118,37, 115,34, 107,96, 52,95, 36,57, 31,39.
HPLCMS (APCI+): m/z=258,1.
Exemplo 3: 1 -(2-hidróxi-fenil)-3-(2-metóxi-piridin-3-il)-propan-1 ona.
[0025] 2,39 g (17,6 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,10 g de 2metóxi-3-piridinocarboxaldeído (15,3 mmols), e 10 ml_ de NaOCH3 25% foram reagidos em 50 ml_ THF anidro, para dar 2,35 g (60%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,85 (s, 1H), 8,24 (d, d, J=1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,90 (d, J=15,9 Hz, 1H), 7,52 (d, d, J=8,4, 8,7 Hz, 1H), 7,06-6,98 (m, 3H), 4,12 (s, 3H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCh) δ 194,06, 163,65, 162,40, 148,70, 139,84, 138,91, 136,36, 129,72, 122,69, 120,08, 118,83, 118,62, 118,23, 117,17, 53,88. HPLCMS (APCI+): m/z=256,0.
[0026] A hidrogenção de 0,45 g de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,39g (87%) de di-hidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (5% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,31 (s, 1H), 8,07 (d, d, J=2,1, 5,1 Hz, 1H), 7,78 (d, d, J=1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 6,99 (d, d, J=0,9,
8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, d, J=7,2, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, d, J=5,1, 5,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,32 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J=7,8 Hz, 2H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCh) δ 205,66, 162,47, 162,11, 144,87, 138,32,
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136.28, 129,89, 123,11, 119,34, 118,87, 118,52, 116,82, 53,32, 37,57, 25,23.
HPLCMS (APCI+): m/z=258,1.
Exemplo 4:1 -(2-hidróxi-fenil)-3-(4-metil-tiazol-5-il)-propan-1 -ona.
[0027] 2,21 g (16,3 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,96 g de 4metil-tiazol-5-carboxaldeído (7,86 mmols), e 10 mL de NaOChh a 25% foram reagidos em 50 mL de THF anidro, para dar 1,59 g (52%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,73 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,05 (d, d, J=0,9, 15,0 Hz, 1H), 7,82 (d, d, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,00 ( d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,95-6,93 (m,1H), 2,62 (s, 3H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCb) δ 192,60, 163,62, 157,68, 153,29, 136,66,
134.28, 132,96, 129,46, 129,03, 121,63, 119,71, 119,26, 118,93, 118,66, 15,82.
HPLCMS (APCI+): m/z=246,1 [0028] A hidrogenação de 0,48 g (1,96 mmol) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,15 g (27%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (25% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,73 (s, 1H), 7,87 (d, d, J=1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,1 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 3,42 (t, J=6,9Hz, 2H), 3,25 (t, J=6,9Hz, 2H), 2,41 (s, 3H).
13C RMN (75,5 Hz, CD3OD) δ 206,17, 163,24, 151,88, 149,84, 137,49, 132,31, 131,43, 120,82, 120,27, 119,05, 40,66, 21,40, 14,57. HPLCMS (APCI+): m/z=248,0
Exemplo 5: 1 -(2-hidróxi-fenil)-3-(6-(pirrolidin-1 -il)-piridi η-3-il)propan-1-ona.
[0029] 1,85 g (13,6 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,0 g de 6(pirrolidin-1 -il)-nicotinaldeído (1,34 mmol), e 10 mL de NaOCH3 a 25% foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 2,2 g (65%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 13,13 (bs,
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Η), 8,34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7,85 (d, J=15,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, d, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,43 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=15,3 Hz, 1H), 6,98 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, d, d, J=0,9, 7,2, 8,1 Hz, 1H), 6,37 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,49 (bs, 4H), 2,05-1,96 (m, 4H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCb) δ 193,18, 163,52, 157,88, 152,24, 143,78, 135,76, 135,03, 129,32, 120,21, 118,62, 118,46, 118,37, 114,49, 107,04, 46,97, 25,38.
HPLCMS (API-ES): m/z=295,1.
[0030] A hidrogenação de 0,65 g (2,21 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,46 g (70%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (5% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,89-7,85 (m, 2H), 7.50-7,43 (m, 2H), 6,94-6,89 (m, 2H), 6,43 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,39-3,29 (m, 6H), 2,90 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,02-1,98 (m, 4H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) 6 205,95, 161,92, 155,96, 146,25, 137,93, 135,92, 130,13, 123,17, 119,41, 118,77, 117,62, 106,91, 46,45, 39,55, 26,03, 25,02.
HPLCMS (API-ES): m/z=297,2.
Exemplo 6:1 -(2-hidróxi-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-propan-1 -ona [0031] 2,24 g (16,5 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,65 g de 5metil-isoxazol-3-carbaldeído (14,9 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 1,59 g (29%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,53 (s, 1H), 7,87 (d, d, J=0,6, 7,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7.56-7,51 (m, 1H), 7,05 (d, d, J=0,6, 8,4 Hz, 1H), 6,996,93 (m, 1H), 6,31 (d, J=0,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 193,08, 170,59, 163,68, 159,84, 136,96, 132,03,129,81,126,62,119,62,119,02,118,73, 99,99,12,32. HPLCMS (APCI+): m/z=230,1.
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14/32 [0032] A hidrogenação de 0,61 g (2,66 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,69 g (68%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (10% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,92 (d, d, J=1,5,
8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H), 3,49 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,05 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,39 (bs, 3H).
13C RMN (75,5 Hz, CD3OD) 0 206,08, 171,14, 164,76, 163,23, 137,42,
131,41, 120,75, 120,26, 119,04, 102,77, 37,30, 21,21, 11,92.
HPLCMS (API-ES): m/z=232,1.
Exemplo 7:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-3-il)-propan-1-ona.
[0033] 2,36 g (17,3 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,7 g de 3piridino-carboxaldeído (15,9 mmols), e 9 ml de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 2,05 g (57%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 12,66 (s, 1H), 8,93 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, d, J=1,5, 4,8 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,92 (d, J=15,7 Hz, 1H), 7,91 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,43 (d, d, J=5,1, 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, d, J=0,9,
8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, d, d, J=1,2, 7,2, 8,1 Hz, 1H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 193,11, 163,70, 151,26, 149,97, 141,47, 136,75, 134,87, 130,49, 129,64, 123,86, 122,22, 119,81, 119,00, 118,77.
HPLCMS (APCI+): m/z=226,1.
[0034] A hidrogenação de 0,62 g (2,76 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,31 g (50%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (10% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,51 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,37 (d, d, J=1,5, 4,8 Hz, 1H), 7,91 (d, d, J=1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, d, J=1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (d, d, J=5,1, 8,1 Hz, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 3,49 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,11 (t, J=7,2 Hz, 2H).
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15/32 13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) 0 206,61, 163,27, 150,33, 147,81, 138,92,
138,43, 137,41, 131,49, 125,14, 120,80, 120,24, 119,04, 40,28, 27,94. HPLCMS (API-ES): m/z=228,1.
Exemplo 8: 3-(furan-2-il)-1-(2-hidróxi-fenil)-propan-1-ona [0035] 2,27 g (16,7 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,52 g de furano-2-carbaldeído (15,8 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 2,4 g (71%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,90 (s, 1H), 7,94 (d, d, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,71 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7,51 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,4 Hz, 1H),7,04 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, d, J=8,1,8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,56 (d, d, J=1,5, 3,3 Hz, 1H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 193,31, 163,57, 151,56, 145,41, 136,27, 131,11, 129,63, 120,08, 118,83, 118,54, 117,67, 117,06, 112,88. HPLCMS (APCI+): m/z=215,1.
[0036] A hidrogenação de 0,48 g (2,24mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,26 g (54%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (5% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 12,25 (s, 1H), 7,79 (d, d, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,01 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, d, d, J=1,2, 7,5, 8,4 Hz, 1H), 6,32-6,30 (m, 1H), 6,09-6,08 (m, 1H), 3,39 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J=7,5 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 204,75, 162,44, 154,27, 141,26, 136,37, 129,83, 119,28, 118,96, 118,53, 110,36, 105,58, 36,56, 22,55.
HPLCMS (API-ES): m/z=216,9.
Exemplo 9: 1 -(2-hidróxi-fenil)-3-(6-morfolinopiridin-3-il)-propan-1 ona.
[0037] 2,15 g (15,8 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,8 g de 4morfolinobenzaldeído (14,5 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em
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16/32 peso foram reagidos em 50 ml_ de THF anidro para dar 2,52 g (56%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 12,99 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,03 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,68 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 4H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 193,27, 163,58, 159,87, 151,09, 142,84, 136,03, 135,90, 129,38, 120,18, 120,13, 118,70, 118,59, 116,27,
106,44, 66,58, 45,09.
HPLCMS (APCI+): m/z=311.2.
[0038] A hidrogenação de 0,341 g (1,10 mmol) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,44 g de di-hidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (10% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7,90 (d, d, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, d, J=2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,79 (d, J=7,2 Hz, 1H)3,81-3,78 (m, 4H), 3,43-3,35 (m, 6H), 2,97 (t, J=7,2 Hz, 2H).
13C RMN (75,5 Hz, CD3OD) δ 205,19, 160,51, 157,95, 146,96, 137,79, 135,95, 130,68, 125,65, 120,35, 119,17, 117,60, 106,86, 65,93, 45,42, 25,68, 0,07.
HPLCMS (API-ES): m/z=313.0.
Exemplo 10: 3-(4, 5-dimetil-furan-2-il)-1-(2-hidróxi-fenil)-propan-1ona [0039] 2,0 g (14,7 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,75 g de 4,5dimetilfurano-2-carbaldeído (14,1 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 1,71 g (50%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 13,07 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,02 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, d, d, J=1,2, 8,4, 9,0 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 193,29, 163,52, 152,60, 148,96, 135,91,
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17/32
131,22, 129,56, 121,57, 120,22, 118,67, 118,46, 118,43, 115,20, 11,88, 9,68.
HPLCMS (APCI+): m/z=243,1.
[0040] A hidrogenação de 1,06 g (4,38 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C dá a di-hidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,91 (d, d, J=1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, d, d, J=1,8, 7,2, 9,0 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,34 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87 (s, 3H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) 0 207,01, 163,31, 152,56, 146,67, 137,33, 131,50, 120,80, 120,18, 119,02, 115,46, 109,61, 37,88, 23,56, 11,10, 9,84.
HPLCMS (APCI+): m/z=245,1.
Exemplo 11:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(4-metil-tiazol-2-il)-propan-1-ona [0041] 2,27 g (16,7 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,0 g de 4metil-tiazol-2-carbaldeído (15,7 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro pra dar 0,67 g (17%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,67 (s, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,80 (d, J=15,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,53 (d, d, J=8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 9s, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, d, J=7,5, 7,8 Hz, 1H),2,56 (s, 3H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 193,04, 163,65, 162,50, 155,71, 136,77, 135,40, 129,95, 123,40, 119,90, 118,99, 118,60, 117,52, 17,14. HPLCMS (APCI+): m/z=246,1.
[0042] A hidrogenação de 1,2 g (4,90 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,99 g (81%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (10% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,93 (d, d, J=1,5,
8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, d, d, J=1,5, 7,5, 8,4 Hz, 1H), 6,97-6,96 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,40 (t, J=6,9 Hz, 2H).
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18/32 13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) 0 205,69, 171,34, 163,20, 153,11, 137,47,
131,42, 120,77, 120,29, 119,06, 114,50, 103,55, 38,87, 27,90, 16,65. HPLCMS (API-ES): m/z=248,0.
Exemplo 12:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-2-il)-propan-1-ona [0043] 2,08 g (15,3 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,55 g de 2piridino-carboxaldeído (14,5 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 1,4 g (43%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,76 (s, 1H), 8,73 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,29 ( d, J=15,3 Hz, 1H), 8,06 (d, d, J=1,5,
8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J=15,0 Hz, 1H), 7,77 (d, d, d, J=1,8, 7,5, 9,3, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01-6,94 (m, 1H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 194.12, 163.66, 152.80, 150.21, 143.14, 137.00, 136.66, 130.28, 125.83, 124.67, 124.29, 120,10, 118.94, 118.51.
HPLCMS (APCI+): m/z=226.1.
[0044] A hidrogenação de 1,22 g (4,44 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,57 g (46%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (30% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,29 (s, 1H), 8,52 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,84 (d, d, J=1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,61 ( d, d, d, J=1,8, 7,5, 9,3 Hz, 1H), 7,45 (d, d, d, J=1,8, 8,7, 9.9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, d, J=5,7, 7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 3,56 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J=7,2 Hz, 2H).
HPLCMS (API-ES): m/z=228,0.
Exemplo 13:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)-propan-1-ona [0045] 2,26 g (16,6 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,68 g de 4piridino-carboxaldeído (15,7 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 1,02 g (29%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,56
Petição 870180137332, de 03/10/2018, pág. 32/53
19/32 (s, 1H), 8,72-8,70 (m, 2H), 7,90 (d, d, J=1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,56-7,48 (m, 3H), 7,05 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, d, J=7,2, 7,5 Hz, 1H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 193,08, 163,64, 150,62, 142,04, 141,70, 136,91, 129,74, 124,45, 122,06, 120,08, 119,05, 118,70.
HPLCMS (APCI+): m/z=226.1.
[0046] A hidrogenação de 1,4 g (6,22 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% Pd/C obteve 0,195 g (14%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (30% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 12,16 (s, 1H), 8,538,51 (m, 2H), 7,73 (d, d, J=1,5, 7,8 Hz, 1H), 7,48 (, d, d, d, J=1,8, 7,5,
8,7 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 6,99 (d, d, J=0,9, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, d, d, J=1,2, 7,2, 8,1 Hz, 1H), 3,36 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J=7,5 Hz, 2H). 13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 204,18, 162,45, 149,93, 149,67, 136,55, 129,57, 123,77, 119,12, 119,00, 118,66, 38,40, 28,95.
HPLCMS (API-ES): m/z=228.0.
Exemplo 14: 1 -(2-hidróxi-fenil)-3-(6-(piperidin-1 -il)-piridi η-3-il)propan-1-ona [0047] 1,72 g (12,6 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,0 g de 6(piperidin-l-il)-nicotinaldeído (10,5 mmols), e 10 mL de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 mL de THF anidro para dar 1,41 g (43,5%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 13,10 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, d, J=2,4, 9,0 Hz), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,03 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, d, d, J=1,2, 7,2, 8,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,71-3,67 (m, 4H), 1,75-1,67 (m, 6H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 193,28, 163,55, 159,69, 151,69, 143,34, 135,84, 135,60, 129,35, 120,23, 118,79, 118,64, 118,53, 115,07, 106,47, 45,99, 25,61,24,64.
HPLCMS (APCI+): m/z=309.2.
Petição 870180137332, de 03/10/2018, pág. 33/53
20/32 [0048] A hidrogenação de 0,5 g (1,62 mmol) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,33 g (66%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (5% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,97 (d, J=0,3 Hz, 1H), 7,88 (d, d, J=1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,1 Hz, 1H), 3,47-3,45 (m, 4H), 3,34 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,92 (t, J=7,2 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) 0 207,28, 163,33, 160,16, 147,92, 139,59, 137,34, 131,55, 126,46, 120,83, 120,20, 119,04, 109,25, 27,34, 26,57, 25,74.
HPLCMS (API-ES): m/z=311,1.
Exemplo 15:1-(2-hidróxi-fenil)-3-(tiazol-2-il)-propan-1-ona [0049] 2,29 g (16,8 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 1,8 g de tiazol-2-carbaldeído (15,9 mmols), e 10 ml_ de NaOCH3 a 25% em peso foram reagidos em 50 ml_ de THF anidro para dar 0,254 g (27%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,62 (s, 1H), 8,08-7,94 (m, 4H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,06 (d, d, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, d, d, J=1,2, 7,2, 8,1 Hz, 1H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCb) δ 192,97, 163,67, 163,45, 145,16, 136,89, 135,24, 129,91, 124,11, 122,33, 119,87, 119,06, 118,66.
HPLCMS (APCI+): m/z=232.1.
[0050] A hidrogenação de 0,27 g (1,16 mmol) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 0,26 g (27%) de dihidrocalcona depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (20% de EtOAc/hexano). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, d, J=1,8,
8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 3,55 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,39 (t, J=6,6 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) δ 205,56, 171,57, 163,11, 142,96, 137,58,
131,43, 120,68, 120,39, 120,37, 119,20, 38,37, 27,77.
HPLCMS (API-ES): m/z=234.0.
Petição 870180137332, de 03/10/2018, pág. 34/53
21/32
Exemplo 16: 3-(6-cloro-piridin-3-il)-1 -(2-hidróxi-fenil)-prop-2-en-1 ona [0051] 2,08 g (15,3 mmols) de 2-hidróxi-acetofenona, 2,05 g de 6cloro-nicotinaldeído (14,5 mmols), e 10 ml_ de NaOChh a 25% em peso foram reagidos em 50 ml_ de THF anidro para dar 0,55 g (15%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,61 (s, 1H), 8,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,97-7,92 (m, 2H), 7,90 (D, J=15,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,55 (d, d, d, J=1,5, 7,2, 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, d, J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, d, d, J=1,2, 7,5,
8,1 Hz, 1H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 192,84, 163,72, 153,18, 149,97, 139,93, 137,06, 136,87, 129,61, 129,42, 124,69, 122,63, 119,71, 119,05, 118,80.
HPLCMS (APCI+): m/z=260,1.
Exemplo 17: 1 -(2-hidróxi-4-(metóxi)-fenil)-3-(6-metóxi-piridin-3-il)propan-1-ona.
[0052] 4,18 g (21,3 mmols) de 1-(2-hidróxi-4-(metóxi-metóxi)-fenil)etanona, 2,8 g de 6-metóxi-3-piridino-carboxaldeído (20,4 mmols), e 1,8 g (32,1 mmols) de KOH foram reagidos em 60 ml_ de EtOH e 20 ml_ de H2O para dar 2,18 g (34%) de calcona depois da purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 13,27 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,95-7,82 (m, 3H), 7,50 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6,67 (d, J=2,7 Hz,1 H), 6,61 (d, d, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,51 (s, 3H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 191,62, 166,27, 165,56, 163,72, 149,14, 141,03, 136,65, 131,18, 124,21, 119,15, 114,88, 111,67, 108,26, 104,05, 94,08, 56,39, 53,92.
HPLCMS (API-ES): m/z=316,0.
[0053] A hidrogenação de 1,78 g (5,65 mmols) de calcona com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obteve 1,2 g (67%) de diPetição 870180137332, de 03/10/2018, pág. 35/53
22/32 hidrocalcona e 2-(1 -hidróxi-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-propil)-5-(metóximetóxi)-fenol depois da purificação por cromatografia em sílica-gel (15% de EtOAc/hexano).
[0054] Di-hidrocalcona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,60 (s, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, d, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,51 (d, d, J=2,4,
8,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,22 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,99 (t, J=7,5 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CDCI3) δ 203,12, 165,00, 163,59, 162,91, 146,06, 139,06, 131,40, 128,79, 114,23, 110,66, 108,27, 103,79, 94,01, 91,26, 60,35, 56,35, 39,37, 26,39.
HPLCMS (API-ES): m/z=318.0.
2-(1-hidróxi-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-propil)-5-(metóxi-metóxi)-fenol: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, d, J=0,6, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, d, J=2,4, 8.4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, d, J=0,6, 9,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,52 (d, d, J=2,7, 8,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,77 (d, d, J=5,4, 8,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 1H).
13C RMN (75,5 Hz, CDCI3) δ 162,72, 157,96, 156,68, 145,82, 139,21, 129,37, 127,70, 121,17, 110,62, 107,62, 105,30, 94,42, 74,17, 56,00, 53,53, 38,31,28,05.
HPLCMS (API-ES): m/z=320,1.
Exemplo 18: 1-(2,4-di-hidróxi-fenil-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-propan1-ona [0055] Adicionou-se TFA (2 mL) na forma de gotas, duas gotas de água a uma solução de 1-(2-hidróxi-4-(metóxi-metóxi)-fenil)-3-(6metóxi-piridin-3-il)-propan-1-ona (1,62 g, 5,11 mmols) em CH3CN (30 mL) à temperatura ambiente. A reação foi agitada na mesma temperatura por 8 h. Adicionou-se uma solução aquosa 1 N de NaOH à mistura reativa até pH = 7. A camada aquosa foi extraída com 100
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23/32 mL de EtOAc, e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (15% de EtOAc/Hexano) para produzir 0,5 g (35%) de um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,00 (s, 1H), 7,72 ( d, J=9,0 Hz, 1H),
7,.61 (d, d, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,33 (d, d, J=2,4, 9,0 Hz), 6,23 (d, 4=2.4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,24 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,93 (t, 4=7.2 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) δ 204,8, 166,4, 164,3, 147,1, 141,0, 133,6, 130,9, 114,1, 111,2, 109,1, 103,6, 54,1,40,0, 27,6.
HPLCMS (APCI+): m/z=274.3.
Exemplo 19: 1-(2-hidróxi-4-((3R, 4S, 5S, 6/?)-3,4,5,-triidróxi-6(hidróxi-metil)-tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)-fenil)-3-(6-metóxi-piridin3-il)-propan-1-ona [0056] Adicionou-se brometo de D-glicopiranosila (0,7 g, 1,7 mmol, 10 mL em CH2CI2 anidro) na forma de gotas a uma solução de 1 -(2,4-dihidróxi-fenil-3-6-metóxi-piridin-3-il)-propan-1-ona (0,234 g, 0,86 mmol) em uma mistura 1:1 de KCl 1 N:NaHCO3 1 N (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi refluxada por 24 h sob N2. Depois da adição de água, a mistura foi extraída 3X com CH2CI2. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com HCI 1N, água, e salmoura, secadas (Na2SO4)e concentradas. A purificação por cromatografia em sílica-gel (35% de EtOAc/Hexano) produziu 0,25 g (48%) do açúcar dihidrocalcona, que foi desprotegido por NaOMe em MeOH à temperatura ambiente produziu 88 mg (49%) do produto di-hidrocalcona glicosilado final.
Intermediário A: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 12,63 (s, 1H), 8,08 (d, 4=2.1 Hz, 1H), 7,68 (d, 4=9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, d, J=2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,85-66,80 (d, 4=8,7 Hz, 1H), 6,57 (d, 4=2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, d, 4=3,9, 6,3 Hz, 1H), 5,36-5,29 (m, 2H), 5,24-5,13 (m, 2H), 4,35-4,25 (m, 1H),
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4,21-4,13 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,25 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J=7,2 Hz, 2H).
HPLCMS (APCI+): m/z=604,0.
Produto final: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,63 (d, d, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, d, J=0,6,
8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, d, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J=2.4, 1H), 4,96 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,92 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,84-3,71 (m, 4H), 3,60 (d, d, J=3,3, 9,6, Hz, 1H), 3,37-3,29 (m, 2H), 2,99 (t, J=7.2 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) δ 205,4, 165,7, 165,2, 164,4, 147,1, 140,9, 133,2, 130,8, 115,9, 111,2, 109,5, 105,1, 101,9, 77,1, 74,7, 72,1, 70,1, 62,3, 54,0, 40,3, 27,4.
HPLCMS (ES+): m/z=436.1.
Exemplo 20: 1 -(2-hidróxi-4-(2-hidróxi-etóxi)phenil)-3-(6-metóxipiridin-3-il)-propan-1 -ona [0057] Adicionaram-se carbonato de potássio (1,56 g, 27,8 mmols) e (2-bromo-etóxi)(t-butil)-dimetil-silano a uma solução de 2,4 di-hidróxiacetofenona (1,58 g, 10,4 mmols) em acetona anidra (30 mL) à temperatura ambiente. A solução foi refluxada por 7 h, e depois vertida sobre água. A camada aquosa foi extraída 3X com EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgânica foi lavada com HC11 N, água e salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. A purificação por cromatografia deu 0,36 g do intermediário A e 0,58 g do intermediário B.
[0058] Em um frasco de 100 mL com fundo redondo, 0,36 g do intermediário A (1,80 mmol), 0,25 g de 6-metóxi-nicotinaldeído (1,80 mmol) em 10 mL de EtOH foram tratados com 0,154 g de KOH (2,75 mmol) em 5 mL de água à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 7 h e vertida sobre água. O pH foi ajustado para pH = 7 por HC11 N e a solução foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada três vezes com água e salmoura, secada (Na2SO4)
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25/32 e concentrada. A calcona (0,18 g, 0,57 mmol) foi então hidrogenada em uma mistura 2:1 de THF:MeOH com uma quantidade catalítica de 10% de Pd/C obtendo 0,15 g (83%) do produto final.
Intermediário A: 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,6 (s, 1H), 7,54 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,37 (d, d, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,34 (d, d, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 4,02 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,88 (t, J=4,2 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H). HPLCMS (ES+): m/z=196,9.
Intermediário B: 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 12,6 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,37-6,36 (m, 2H), 3,97 (t, J=4,5 Hz, 2H), 3,87 (t, J=4,5 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Produto final: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, J=0,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,61 (d, d, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,51 (d, d, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,08 (t, J=4,2 Hz, 2H), 3,93-3,85 (m, 5H), 3,31-3,21 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,97 (t, J=7,2 Hz, 2H).
13C RMN (75.5 Hz, CD3OD) δ 205,1, 166,9, 166,2, 164,4, 147,1, 140,9, 133,2, 130,9, 114,8, 111,2, 108,7, 102,5, 70,9, 61,3, 54,0, 40,1, 27,5. HPLCMS (ES+): m/z=318,0.
Exemplo 21 [0059] Os dados dos testes de sabor de alguns compostos estão indicados abaixo. O teste de sabor foi feito por um quadro de provadores experientes.
Exemplo Estrutura Resultados do Sabor em Água
1 OH O 5 ppm, doce muito fraco, 20 ppm fracamante doce, 100 ppm doce muito forte, sabor amargo fraco
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Exemplo Estrutura Resultados do Sabor em Água
3 Çç- OH 0 Α,Ν Doce muito fraco a 1 ppm, 10 ppm , 50 ppm amargo, fracamente doce e queimante
2 Cl/ Ligeiramente doce/amargo a
OH 0 10 ppm, doce, amargo, ligeiro sabor de fruta a 100 ppm
6 0,1 ppm, ligeiramente
N amargo, 1 ppm, ligeiramente
OH O amargo, ligeiramente doce, 10 ppm, carnoso, umami, semelhante a sabão, irritante, alho, 100 ppm, umami, amargo, semelhante a sabão, alho
4 Çv Y» 0,1 a 1 ppm, petróleo, enxofre, 10 ppm doce muito
OH O fraco, carnoso, 100 ppm doce, carnoso, semelhante a gás, amargo, indelével
7 OH O f^íí Λ^ν 0,1 ppm, nada, 1 ppm, doce muito fraco, adstringente, 10 ppm, ceroso, doce retardado, adstringente, 100 ppm, doce fraco, químico, amargo
8 jry 0,01 ppm, nada, 0,1 ppm,
OH O sabão, doce retardado, 1 ppm, sabão, umami, amargo, 10 ppm, aroma licoroso aroma, semelhante a sabão, doce fraco, amargo, vegetal, terpeno, 100 ppm, amargo, aroma licoroso, doce fraco,
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Exemplo Estrutura Resultados do Sabor em Água
aipo, umami, carnoso
10 0,01 ppm, nada, 0,1 ppm, floral, semelhante a sabão, 1 ppm, floral, sabão, adstringente, semelhante a pinho, 10 ppm, amargo fraco, vegetal, semelhante a pinho, adstringente, 100 ppm, ligeiramente doce, amargo, semelhante a pinho, vegetal, azedo
15 ÇÇ-JQ OH 0 0,01 ppm, 0,1 ppm, sabor restante umami retardado, 1 ppm, plástico fraco, sabão, umami, adstringente, 10 ppm, adstringente, umami forte, sabão fraco, ligeiramente amargo, 100 ppm, amargo, umami
11 Ççjj OH 0 0,01 ppm, nada, 0,1 ppm, amargo muito fraco, 1 ppm, adstringente, amargo, 10 ppm, amargo, adstringente, 100 ppm, amargo, terpeno, amargo fraco
13 OH O 0,01 ppm a 0,1 ppm, nada, 1 ppm, doce fraco, 10 ppm, doce, 100 ppm, muito doce, licoroso indelével
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Exemplo Estrutura Resultados do Sabor em Água
12 1 ppm, umami, 10 ppm, intenso sabor semelhante a umami, 100 ppm, umami forte, ligeiramente amargo.
18 I OH O 100 ppm, doce
Exemplo 22 [0060] Dados da avaliação do composto do Exemplo 13, ilustrando como ele modifica um sabor em água e na aplicação
Morango A= bala de morango, Morango B= morango verde, Morango C= morango floral, Morango D= morango com sabor da fruta, Aroma Vanilhado A= vanilhado, leitoso, sabor cremoso:
Aplicação Aroma Avaliação do Provador
água Morango A @ 0,2% Verde, semelhante a bala, caráter de lactona moderado, podre passado
água Morango A @ 0,2% + 20ppm do composto 13 Caráter verde permanece, mas mais leve, caráter mais doce que remove a margem semelhante à bala associada com o aroma. O caráter é mais suculento, e mais parecido com morango & creme com alguns desvios de plástico.
água Morango B @ 0,2% Morango ligeiramente verde
água Morango B @ 0,2% + 20ppm do composto 13 Mais doce, menos verde, nota semelhante a maltol mais esmagado, alguns desvios de plástico
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água Morango C @ 0,2% Ligeiramente verde, floral, morango do tipo Kool-aid
água Morango C @ 0,2% + 20 ppm do composto 13 Menos verde, menos floral, nota de açúcar caramelado queimado, caráter de morango e caráter do tipo cumarina é intensificado.
água Intensificador de Doçura Aroma A em Drinque do tipo Uva com Redução de 25% de açúcar Caráter de uva doce, alguma parte do perfil meio-ácido foi removida, caráter doce indelével não observado no alvo
Água Intensificador de Aroma Aroma A + 5 ppm do composto 13 em Drinque do tipo Uva com redução de 25% de açúcar Caráter de uva doce com meio-ácido recuperado, caráter de doce intensificado sem indelebilidade, mais de um acabamento semelhante a açúcar abrupto para o perfil de aroma
Sorvete de baunilha com 8% de sorvete com gordura vegetal Aroma de Baunilha A @ 0,5% vanilhado, leitoso, cremoso
Sorvete de baunilha com 8% de sorvete com gordura vegetal Aroma de Baunilha A @ 0,5% + 10 ppm do composto 13 cremoso, vanilhado, doce, ligeiramente cozido
Sorvete de baunilha com 8% de sorvete Aroma de Baunilha A @ 0,5% + 15 ppm do composto 13 cremoso, doce, vanilhado, sabor restante de baunilha doce indelével
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com gordura vegetal
Sorvete de baunilha com 8% de sorvete com gordura vegetal Aroma de Baunilha A @ 0,5% + 30 ppm do composto 13 doce, vanilhado, sabor restante de baunilha doce indelével
Iogurte de morango, 3% de gordura, 7% de açúcar Aroma de Morango D @ 0,1% De fruta, verde, fresco, esmagado, floral
Iogurte de morango, 3% de gordura, 7% de açúcar Aroma de Morango D @ 0,1% + 10 ppm do composto 13 De fruta, ligeiramente fermentado, caramelo,verde
Iogurte de morango, 3% de gordura, 7% de açúcar Aroma de Morango D @ 0,1% + 25 ppm do composto 13 De fruta, doce, fermentado, caramelo semelhante a maçã
Iogurte de morango, 3% de gordura, 7% de açúcar Aroma de Morango D @ 0,1% + 50 ppm do composto 13 Fermentado, doce, dourado, caramelo, banana passada
Aplicação Aroma Avaliação do Painel
água 7% de açúcar + 20 ppm do composto 13 Mais doce do que 7% de açúcar, pouco floral, mais cheio, caráter doce ligeiramente mais longo, final ligeiramente retardado, mais doce do que 7% com um início retardado
água 7% de açúcar + 50 ppm do composto 13 Mais doce do que o acima, muito perto de 9% de açúcar - quase uma muita pequena
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31/32
diferença, ligeiramente plástico
água 7% de açúcar com 0,105% de ácido cítrico + 20 ppm do composto 13 Mais doce do que o controle, não afetando a acidez, final agradável, notas de assado mais doce, algodão-doce
água 7% de açúcar com 0,105% de ácido cítrico + 50 ppm do composto 13 Mais doce do que a amostra a 20 ppm, mofado, puro, não aquela indelebilidade
2% de leite 20 ppm do composto 13 Ligeira mudança no perfil, mais doce do que o controle (2% de leite)
Cereal 50% de açúcar reduzido + 20 ppm do composto 13 Não indelével, notas de mais assado, torrado, mais doce do que o controle
Cereal 50% de açúcar reduzido + 50 ppm do composto 13 Mais doce do que 50% do controle reduzido, melhor desempenho, mais doce do que 20 ppm, talvez desvio ligeiro, perto do alvo
Cereal 50% de açúcar reduzido + 20 ppm do composto 13 + 100 ppm Aroma doce B agradável, funciona bem, mais perto do sabor de açúcar, claramente mais doce do que 50% reduzido, mais doce, perto do alvo, doçura tardia mais alta e doçura mais longa do que o acima
0061 ] Embora os compostos, métodos para proporcionar sabores e produtos que podem ser tomados e ingeridos por via oral tenham sido descritos acima com relação a modalidades ilustrativas, deve-se entender que outras modalidades similares podem ser usadas, ou
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32/32 modificações e adições podem ser feitas nas modalidades descritas para realizar a mesma função sem fugir delas. Além disso, todas as modalidades descritas não estão necessariamente nas alternativas, pois várias modalidades da invenção podem ser combinadas para proporcionar as características desejadas. Variações podem ser feitas pelos versados nessas técnicas sem fugir do espírito e âmbito da invenção. Portanto, os compostos, métodos e produtos não devem estar limitados a qualquer modalidade individual, mas ao invés disso devem ser interpretados amplamente e o âmbito de acordo com o enunciado das reivindicações apensadas.

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para proporcionar sabor a uma composição adaptada para ser tomada por via oral, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar ao dito produto pelo menos um composto, incluindo seus sais, selecionado entre os compostos da fórmula:
    na qual
    Ri compreende H ou OH,
    R2 compreende uma porção heterocíclica selecionada dentre:
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  2. 2/6 (χχ)
    R3 compreende H ou OH.
    2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado dentre as porções (iii), (iv), (vii), (viii), (xiii), (xvii) e (xviii).
  3. 3. Composto, incluindo seus sais, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
    OH O na qual
    R1 compreende H, OH ou O(CH2)2OH,
    R2 compreende uma porção selecionada dentre:
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    3/6 (iv)
    O (vi) (viii) /
    N 'S x' 'S / Ν 'Ν' (xvii) (xviii) (xix) (xx), e
    R3 compreende H ou OH;
    de tal modo que:
    (a) quando R1 compreende H, R2 é selecionado no grupo que consiste nas porções (iii), (iv), (vi), (viii), (x), (xii), (xiii), (xiv), (xvi), (xvii), (xviii), (xix) e (xx);
    (b) quando R1 compreende OH, R2 compreende a porção (iii) ou (iv); e (c) quando R1 compreende -OCH2CH2OH, R2 compreende a porção (iii).
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato deque o dito composto compreende 1-(2-hidróxi-fenil)-3(pi ridi η-4-i I )-propan-1 -ona.
  5. 5. Método para reduzir o teor de edulcorante natural ou
    Petição 870190000096, de 02/01/2019, pág. 10/13
    4/6 artificial de um produto de consumo que contém edulcorante, e, ao mesmo tempo, mantendo a doçura, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar de 0,01 a 600 ppm de 1-(2-hidróxi-fenil)-3(piridin-4-il)-propan-1-ona ao dito produto.
  6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionar à dita 1-(2-hidróxi-fenil)-3(piridin-4-il)-propan-1-ona e pelo menos outro composto intensificador de doçura ao dito produto.
  7. 7. Produto, que pode ser tomado por via oral, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um composto que proporciona sabor, incluindo seus sais, da fórmula:
    na qual
    Ri compreende H ou OH,
    R2 compreende uma porção heterocíclica selecionada dentre:
    Petição 870190000096, de 02/01/2019, pág. 11/13
    5/6 (χχ) , e
    R3 compreende Η ou OH.
  8. 8. Produto, que pode ser tomado por via oral, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito composto que proporciona sabor compreende 1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)-propan1-ona.
  9. 9. Produto, que pode ser tomado por via oral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o dito composto que proporciona sabor compreende 1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)-propan1-ona e pelo menos um outro composto intensificador de doçura.
  10. 10. Produto, que pode ser tomado por via oral, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é um produto de consumo que contém edulcorante.
  11. 11. Produto, que pode ser tomado por via oral, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito composto
    Petição 870190000096, de 02/01/2019, pág. 12/13
    6/6 que proporciona sabor compreende 1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona.
  12. 12. Produto, que pode ser tomado por via oral, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito composto que proporciona sabor compreende 1-(2-hidróxi-fenil)-3-(piridin-4-il)propan-1-ona e pelo menos um outro composto intensificador de doçura.
BRPI0908890-3A 2008-02-25 2009-02-23 Moléculas saporíferas, métodos para proporcionar sabor e para reduzir o teor de edulcorante natural ou artificial de produto de consumo e produto que pode ser tomado via oral BRPI0908890B1 (pt)

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