BRPI0908907A2 - derivados polissubstituídos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo[1,2-alfa]piridinas, e o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica - Google Patents

derivados polissubstituídos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo[1,2-alfa]piridinas, e o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica Download PDF

Info

Publication number
BRPI0908907A2
BRPI0908907A2 BRPI0908907A BRPI0908907A BRPI0908907A2 BR PI0908907 A2 BRPI0908907 A2 BR PI0908907A2 BR PI0908907 A BRPI0908907 A BR PI0908907A BR PI0908907 A BRPI0908907 A BR PI0908907A BR PI0908907 A2 BRPI0908907 A2 BR PI0908907A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridin
phenyl
imidazo
methanol
group
Prior art date
Application number
BRPI0908907A
Other languages
English (en)
Inventor
Almario Garcia Antonio
De Peretti Danielle
Machnik David
Rakotoarisoa Nathalie
Lardenois Patrick
Evanno Yannick
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39764968&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0908907(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0908907A2 publication Critical patent/BRPI0908907A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

"derivados polissubstituídos de 2- heteroaril-6-fenil-imidazo [1 ,2-alfa] piridinas, e o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica". a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1), na qual: r1 representa um grupo heteroarila ou heterocíclico, eventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos; x representa de 1 a 4 substituintes idênticos ou diferentes do outro escolhido dentre hidrogênio, um halogênio, (c1-c1o) alquila, (c1-c1 0) alcóxi, nrarb, nitro, ciano, o grupo (c1- c1o) alquila podendo ser eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre um halogênio, (c1-c1o) alcóxi, (c1-c10) halogenoalcóxi, nrarb ou hidroxila; r representa em posição 3,5,7 ou 8 do imidazo [1 ,2-aa] piridina de 1 a 4 substituintes idênticos ou diferentes um do outro, escolhidos dentre um hidrogênio, um halogênio, (c1-c1o) alquila, halo (c1-c1o) alquila, (c1-c1 0) alcóxi; r2 e r3 representam independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (c1-c1 0) alquila, eventualmente substituído por um grupo rf, ou um grupo arila, eventualmente substituído; r4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (c1-c1o) alquila, eventualmente substituído por um grupo rf; um grupo arila, eventualmente substituído, no estado de base ou de sal de adição a um ácido. utilização em terapêutica e processo de síntese.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS POLISSUBSTITUÍDOS DE 2-HETEROARIL-6-FENIL-IMIDAZO[1,2-ALFA] PIRIDINAS, E O RESPECTIVO PREPARO E A RESPECTIVA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA.
A presente invenção refere-se a derivados polissubstituídos de 2-heteroaril-6- fenil-imidazo [1,2-a] piridina, ao respectivo preparo e à respectiva aplicação em, terapêutica no tratamento ou na prevenção de doenças que implicam os receptores nucleares Nurr-1, também denominados NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, e HZF3..
A presente invenção tem por objetivo os compostos de fórmula (I):
na qual:
Ri representa:
um grupo heteroarila ou heterocíclico, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (Ci-C10)alquila, halo (Ci-Cio)alquila, (Cí-C-itOalcóxi, halo (C-1-C10) alcóxi, oxo, (Ci-Cio)tioalquila, -S(O) (CrCio)alquila, -S(O)2 (Ci-C10- alquila), hidroxila, ciano, nitro, hidróxi (C1-C10) alquileno, NRaRb (C1-C10) alquileno, (Ci-Cio)alcóxi (Ci-Cio)alquileno-óxi, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO (C-i-Cio) alquila, NRcC(O)ORe, NRc SO2Re, aril (Ci-C10) alquileno, arila ou heteroarila monocíclico, o arila ou o heteroarila monocíclico sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C10) alquila,halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi, halo (C1-C10) alcóxi, NRaRb, hidroxila, oxo, nitro, ciano ou OCO (CrC10) alquila e R1 é ligado à imidazo [1,2-cra]piridina por um carbono aromático;
X representa de 1 a 4 substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhido dentre hidrogênio, um halogênio, (C1-C10) alquila, (C1C10) alcóxi, NRaRb, nitro, ciano, o grupo (C1-C10) alquila podendo ser eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre um halogênio, (C1-C10) alcóxi, (Ci-C10) halo alcóxi, NRaRb ou hidroxila;
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 da imidazo [1,2-αα] piridina de 1 a 4 substituintes, idênticos ou diferentes um do outro escolhidos dentre um hidrogênio, um halogênio, (Ci-C10) alquila, halo (Ch-Cio) alquila, (C1-C10) alcóxi;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (CrCio)alcóxi, halo (CrCioJalcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
R2 e X podem formar juntamente com os átomos de carbono que os porta um ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono;
R4 representa:
um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (Ci-C10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi, halo (C1-C10) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro, ciano, (C1-C10) alquil(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO10 alquila, NRcC(O)ORe ou arila, arila sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (CrC10) alcóxi, halo (Ci-C10) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
Ra e Rb representam, independentemente urn do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila, aril (C1-C10) alquileno ou arila;
ou Ra e Rb formam juntos, com 0 átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupos (C1-C10) alquila, arila ou aril (C1-C10) alquileno;
Rc e Rd representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C10) alquila, aril (C1-C10) alquileno, arila, ou Rc e Rd formam juntos um grupo (C2-C5) alquileno;
Re representa um grupo (C-i-C-ιο) alquila, aril (C1-C10) alquileno, arila, ou Rc e Re formam juntos um grupo (C2-C5) alquileno;
Rf representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10) alcóxi, halo (Ci-Cio)alcóxi, hidroxila, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO (Ci-C10) alquila, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril (C1-C-10) alquileno, arila, arila sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhido dentre um halogênio, um grupo (C1-C10) alquila, halo (CrCiojalquila, (C-i-Cio)alcóxi, halo (Ci-C10)alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro, ciano ou OCO (Ci-C10) alquila;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Os compostos de fórmula (I) podem comportar um ou vários átomos de carbono assimétricos. Eles podem, portanto, existir sob a forma de enantiômeros ou de diastereoisômeros. Esses enantiômeros, diastereoisômeros, assim como suas misturas, aí compreendidas as misturas racêmicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou de sais de adição a ácidos. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais podem ser preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purifi cação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) fazem também parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Esses hidratos e solvatos fazem também parte da invenção.
No âmbito da presente invenção, entende-se por:
- um grupo (Cx-Ct): um grupo que compreende entre x e t átomos de carbono;
- um átomo de halogênio: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo;
- um grupo alquila: um grupo alifático saturado linear, ramificado ou cíclico, eventualmente substituído por um grupo alquila, saturado, linear, ramificado ou cíclico, eventualmente substituído por um grupo alquila saturado, linear, ramificado ou cíclico. A título de exemplos, podem-se citar os grupos metilas, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tercbutila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, metilciclopropila, ciclopropilmetila etc;
- um grupo alquileno: um grupo alquila divalente;
- um grupo alcóxi: um radical -O-alquila no qual o grupo alquila é tal como anteriormente definido;
- um grupo haloalquila: um grupo alquila substituído por um ou vários átomos de halogênio, idênticos ou diferentes. A título de exemplos, podem-se citar os grupos CF3. CH2CF3, CHF2, CCI3,
- um grupo haloalcóxi: um radical -O_alquila no qual o grupo alquila é tal como anteriormente definido e substituído por um ou vários átomos de halogênio, idênticos ou diferentes. A título de exemplos, podem-se citar os grupos OCF3, OCHF2, OCCI3;
- um grupo tioalquila: um radical S-alquila no qual 0 grupo alquila é tal como anteriormente definido;
- um grupo arila: um grupo aromático mono ou bicíclico comportando de 6 a 10 átomos. A título de exemplos de grupos arila, podem-se citar os grupos fenila e naftila;
- um grupo hetero arila: um grupo aromático mono ou bicíclico comportando de 5 a 10 átomos dos quais 1 a 4 hetero átomos escolhidos dentre N, O e S. A título de exemplos de grupos heteroarilas, podem-se citar: pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, tieno-tiofeno, furo-furano, tieno-furano, furo-pirrol, tieno-pirrol, pirrolo-pirrol, pirrolo-ispoxazol, furo-sioxazol, tieno-isoxazol, isoxazolo-isoxazol, pirrolo-oxazol, furo- oxazol, tieno- oxazol, oxazolo- isoxazol, oxazolo- oxazol, pirrolo- isotiazol, furo- isotiazol, tieno- isotiazol, isotiazolo- isoxazol, isotiazolo- oxazol, isotiazolo-isotiazol, pirrolo- tiazol, furo- tiazol, tieno-tiazol, tiazolooxazol, tiazolo- isoxazol, tiazolo-isotiazol, tiazolo- tiazol, pirrolo- pirazol, furopirazol, tieno- pirazol, pirazolo- isoxazol, pirazolo- oxazol, pirazolo- isotiazol, pirazolo- tiazol, pirazolo- pirazol, pirrolo- imidazol, furo-imidazol, tieno- imidazol, imidazo- isoxazol, imidazo- oxazol, imidazo- isotiazolo, imidazo- tiazol, imidazo-pirazol, imidazo-imidazol, pirrolo- oxadiazol, furo-oxadiazol, tienooxadiazol, pirazolo-oxadiazol, imidazo-oxadiazol, furo-tiadiazol, pirrolotiadiazol, imidazo-tiadiazol, pirazolo-tiadiazol, tieno-triazol, pirrolo-triazol, furo-triazol, oxazolo-triazol, isoxazolo -triazol, tiazolo-triazol, isotiazolo-triazol, pirazolo-triazol, imidazo-triazol, indol, isoindol, benzimidazol, indazol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzo[c] tiofeno, pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina, tetrazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, pirrolopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, triazolopirazina, pirrolopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, triazolopiridazina, pirrolotriazina, imidazotriazina, pirazolotriazina, furopiridina, furopirimidina, furopirazina, furopiridazina, furotriazina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopirazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopirazina, isoxazolopiridazina, oxadiazolopiridina, benzoxazol, benzisoxazol, benzoxadiazol, tienopiridina, tienopirimidina, tienopirazina, tienopiridazina, tienotriazina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopirazina, tiazolopiridazina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopirazina, isotiazolopiridazina, tiadiazolopiridina, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, benzotriazol, qui noleína, isoquinoleína, cinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, benzotriazol, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina, piridotriazina, pirimidopirimidina, pirimidopirazina, pirimidopiridazina, pirazinopirazina, pirazinopiridazina, piridazinopiridazina;
- um grupo heterocíclico: um grupo bicíclico de 9 a 10 átomos comportando de 1 a 4 heteroátomos escolhidos dentre N, O e S, dos quais um ciclo é aromático e o outro ciclo é saturado ou parcialmente saturado, cada um dos ciclos comportando no máximo apenas 2 heteroátomos. A título de exemplos de grupos bicíclicos, podem-se citar: benzodioxol, benzoxatiaxol, benzo pirano, benzotiopirano, benzoxazina, benzotiazina, benzodioxina, benzotioxina, dioxolo-piridina, oxatiolo-piridina, pirano- piridina, tiopiranopiridina, oxazino-piridina, tiazino-piridina, dioxino-piridina, tioxino-piridina, ioxolo-pirimidina, oxatiolo-pirimidina, pirano-pirimidina, tiopirano-pirimidina, oxazino-pirimidina, tiazino-pirimidina, dioxino-pirimidina, tioxino-pirimidina, dioxolo-pirazina, oxatiolo-pirazina, pirano-pirazina, tiopirano-pirazina, oxazino-pirazina, tiazino-pirazina, dioxino-pirazina, tioxino-pirazina, dioxolo- piridazina, oxatiolo-piridazina, pirano-piridazina, tiopirano-piridazina, oxazinopiridazina, tiazino-piridazina, dioxino-piridazina, tioxino-piridazina, indol, isoindol, benzimidazol, indazol, indolizina, benzofuran, isobenzofuran, benzotiofeno, benzo[c] tiofeno, pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, pirrolo pirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, pirrolopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, pirrolopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, furopiridina, furopirimidina, furopirazina, furopiridazina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopirazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopirazina, isoxazolopiridazina, benzoxazol, benzisoxazol, benzoxadiazol, tienopiridina, tienopirimidina, tienopirazina, tienopiridazina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopirazina, tiazolopiridazina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopirazina, isotiazolopiridazina, benzotiazol, benzoisotiazol, quinoleína, isoquinoleína, cinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, piridopirimidina, piridopirazina, piridop[iridazina, pirimidopirimidina, pirimidopirazina, pirimidopiridazina, pirazinopirazina, pirazinopiridazina, piridazinopiridazina, um dos ciclos desses grupos bicíclicos estando sob a forma saturada ou parcialmente saturada, por exemplo, di-hidro benzofurano, tetra-hidroquinoleína, di-hidrobenzoxazol, benzodioxol;
- um carbono aromático: um carbono que é incluído em um ciclo aromático;
- os átomos de enxofre e de nitrogênio podem estar no estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, sulfona).
Dentre os compostos de fórmula (I) objetivos da invenção, um primeiro grupo de compostos é constituído dos compostos para os quais:
Ri representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoleinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo[2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (Cí-Cio) alquila, oxo, NRaRb; (Ci-Cw) alcóxi, arila, CONRaRb;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C10) alquila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um segundo grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
Ri representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinoleinila, benzofurila, di-hidrobenzofurila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo[2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, metila, oxo, NRaRb; metóxi, etóxi, fenila, isopentila, CONHC(CH3)3;
Ra e Rb representam, independentemente urn do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um terceiro grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
X representa 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de halogênio; os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente. Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um quarto grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
X representa 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de flúor;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um quinto grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-αα] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um sexto grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R representa em posição 3,5, 7 ou 8 do imidazo [1,2-αα] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um sétimo grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um oitavo grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um nono grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
Rf representa um grupo (C1-C10) alcóxi;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo escolhido dentre os grupos metila, butila, metóxi-etila;
os outros substituintes sendo definidos tais como anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo primeiro grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais: o grupo
Figure BRPI0908907A2_D0001
R4-0 está em posição 2, 3 ou 4 do fenila que o porta;
os substituintes sendo tais como definidos anteriormente.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo segundo grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R1 representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoleinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzo tiazolila, benzotio fenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
Esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (C1-C10) alquila, oxo, NRaRb; (Ci-Cio)alcóxi, arila, CONRaRb;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
X representa 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de halogênio;
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-aa] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrCio) alquila;
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (Ci-Cw) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
Rf representa um grupo (C1-C10) alcóxi;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo terceiro grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R1 representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinoleinila, benzofurila, di-hidrobenzofurila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, metila, oxo, NRaRb; etóxi, fenila, isopentila, CONHC(CH3)3, metóxi;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
X representa 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de flúor;
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-αα] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo escolhido dentre os grupos metila, butila, metóxi-etila;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo quarto grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
Ri representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4-tetra-hidro quinoleinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (C1-C10) alquila, oxo, NRaRb; (C1-C10) alcóxi, arila, isopentila, CONRaRb;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
X representa 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de halogênio;
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-αα] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (CrC-ιο) alquila;
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um, grupo Rf;
Rf representa um grupo (C1-C10) alcóxi; o grupo
R4~O estando em posição 2, 3 ou 4 do fenila que o porta;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo quinto grupo de compostos é constituído dos compostos, para os quais:
R1 representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinoleinila, benzofurila, di-hidrobenzofurila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridini la, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, metila, oxo, NRaRb; etóxi, fenila, isopentila, CONHC(CH3)3, metóxi;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
X representa 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de flúor;
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-αα] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo metila;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo escolhido dentre os grupos metila, butila, metóxi- etila;
o grupo R3>e
R4—O estando em posição 2, 3 ou 4 do fenila que 0 porta;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, um décimo sexto grupo de compostos é constituído dos compostos para os quais:
R1 representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinoleinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (Ci-C10) alquila, oxo, NRaRb, arila;
X representa um hidrogênio;
R representa um hidrogênio, ou um grupo (Ci-C10) alquila;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio;
R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C10) alquila, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
Rf representa um grupo (C1-C10) alcóxi no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
Dentre os compostos de fórmula (I), objetivos da invenção, podem-se notadamente citar os seguintes compostos:
• {3-[2-(5- metilisoxazol -4-il) imidazo [1,2-αα] piridin-6-il] fenil} metanol;
• [3-[2-(piridin-4-il) imidazo [1,2-αα] piridin -5-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• Cloridrato (2:1) de 6-(3-tercbutoximetilfenil) -2-(piridin-3-il) imidazo [1,2αα] piridina;
• [3-[2-(tiazoM-il) imidazo [1,2-αα] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [3-(2-(quinolein-3-il) imidazo [1,2-αα] piridin-6-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)imidazo [1,2-αα] piridin -6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [3-]2-(piridin-3-il) imidazo [1,2-α1,2-α] piridin-6-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-[(1 H- indol -5-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• 6-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin -2-il] -3,4-di-hidro-1 Hquinolein-2-ona e seu cloridrato;
• 2-(5-bromo-2,3- di-hidrobenzofuran-7-il)-6-(3-terc-butóximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina;
• 6-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] -3H-benzoxazol-2-ona e seu cloridrato;
• Cloridrato (1:1) de [2-(2-furan-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {3-[2-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)imidazo [1,2-α] piridin-6- il] fenil} metanol;
• {3-[2-(5-clorotien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(6-dimetilaminopiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-(2-(1 H-indol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(6-aminopiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-(2-(1 H-indol -3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(2-aminopiridin-3-il) imidazo (1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-(2-(1 H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(3fenilisoxazol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol;
• (3-[2-(Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• (3-[2-(Benzofuran-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• (4-[2-(Benzofuran-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [3-[2-(piridin-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [4-[2-(piridin-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [3-[2-(tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• 2-(Benzofuran-2-il)-6-[3-(2- metoxietoximetil) fenil] imidazo [1,2-a] piridina;
• 6-[3-(2-metoxietoximetil) feni]2-(tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridina e seu oxalato;
• [3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• Cloridrato (1:1) de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil] metanol;
• {3-[2-(1H-indol-3-il)-3-metilimidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-α] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(2-etoxipirimidin-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [2-(2-quinolein-3-il imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(2-cloro-piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-benzo[b] tiofen-2-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-benzo[b] tiofen-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• 3-(2-benzo[b] tiofen-3-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• {2-[2)1H- indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(2,3- di-hidrobenzofuran-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {2-[2-(1 H-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-benzofuran-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {3-[2-(3- clorotien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(5-metilisoxazol-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-[3-(3- metil-2- tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2- tien-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-piridin-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(5-clorotien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-[3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-benzofuran-3-il imidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-(3-(2- benzotiazol-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-(3-(2- benzo[b] tienil-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-(3-(2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-[3-(2-furan-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-benzofuran-5-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-benzo [b] tienil-5-il imidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-tiazol-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• {2- flúor-6-[2(1 H-ondazol-3-il) imidazo [1,2-α] piridin -6-il] fenil} metan-2-ol e seu cloridrato;
• 2-{3-[2-(1H) -indazol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} propan-2-ol e seu cloridrato;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1 H-indazol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [2-flúor-6-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-α] piridin -6-il) fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-piridin-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-tien-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2-(2-benzotiazol-2-il- imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-(2-benzo [b] tiofen-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• {2-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) imidazol [1,2-a] piridin -6-il]-6fluorofenil} metanol;
• [2-(2-benzofuran-5-il-imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-(2-benzo[b] tienil-5-il-imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-tiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(3-metil -2-tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) -6-fluorofenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6- diflúor-3-(2-piridin-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {3-[2-(5-clorotien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il]-2,6-difluorofenil} metanol;
• [3-(2-benzofuran-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-tien-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [3-(2-benzofuran-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il)-2,6- difluorofenil] metanol;
• [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il)-2,6- difluorofenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-tiazol-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• 6-(3-metoximetilfenil)-2-(1-metil-1H- indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridina e seu cloridrato;
• 2-(1 H-indol-6-il)-6-(3-metoximetilfenil) imidazo [1,2-α] piridina e seu cloridrato;
• 2-{3-[2-(5-metilisoxazol-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• [2-flúor-6-(3-metil-2-tienil -2-ililimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {2-[2-(5-Clorotiofen-2-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il]-6- fluorofenil} metanol;
• [2-(2-benzofuran-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-(2-benzofuran-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) -6-fluoro fenil] metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1-metil-1H- benzimidazol-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• [2-flúor-6-(2-furan-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [3-(2- benzo[b] tienil-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {3-[2-(2,3- di-hidrobenzofuran-5-il) - imidazo [1,2-a] piridin-6-il] -2,6difluorofenil} metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-furan -2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [3-(2-benzofuran-5-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• [3-(2-benzo [b]tienil-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• 2-(1 H-indol-6-il)-6-[3-[2-(metoxietil)oximetil] fenil] imidazo [1,2-α] piridina;
• 2-[3-(2-benzol[d] isoxazol-3-ilimidazo [1,2-a] piridin -6-il) fenil] propan-2-ol;
• [2-(2-benzol[d] isoxazol-3-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -6-fluorofenil] metanol;
• 2-{3-[2-( 1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1 H-indol-4-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(2-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(4-metiltien-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1-metil-1H- indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} propan-201;
• 2-[3-(2-quinolin-5-ilimidazo [1,2-a] piridin -6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-isoquinolin-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(2,6-difluoropiridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-201;
• 2-(3-{2-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol -4-il] imidazo [1,2-a] piridin-6-il} fenil) propan-2-ol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-α] piridin -6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(6-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(3-fluoropiridin-4-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(4-metiltien-2-il) imidazo [1,2-α] piridin -6-il] fenil} metanol;
• [2-flúor-6-(2-pirimidin-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(2- metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(4-metiltien-3-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1 -metil-1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• [2-flúor-6-(2-quinolin-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-isoquinolin-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• {2-[2-(2,6-difluoropiridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] -6-fluorofenil} metanol;
• (2-flúor-6-{2-[1-(3-metilbutil)-1H- pirazol-4-il] imidazo [1,2-a] piridin -6-il} fenil) metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(6-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(4-metiltien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(2-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(4-metiltien -3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1-metil-1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-quinolin-5-il imidazo [1,2-a] piridin -6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-isoquinolin piridin-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {3-[2-(2,6-diflúor-piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il]-2,6-difluorofenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-{2-[1 -(3-metilbutil)-1 H-pirazol-4-il] imidazo [1,2-a] piridin -6il} fenil) metanol;
• N-terc-butil-5-[6-(2,4-diflúor-3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] nicotinamida.
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula geral (I), segundo o processo descrito no esquema 1.
Figure BRPI0908907A2_D0002
Podem-se preparar os compostos da invenção segundo o esquema 1 (via A) por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal tal qual o paládio, entre uma imidazo piridina de fórmula geral (IV), na qual R e R1 são definidos conforme anteriormente e Y representa um átomo de halogênio ou um derivado de boro, e um derivado de fórmula geral (VII), na qual R2, R3, R4 e X são definidos conforme anteriormente e Z representa um derivado de boro ou de estanho, caso Y represente um átomo de halogênio ou um halogênio caso Y represente um derivado de boro, para serem obtidos os compostos de fórmula (I), por exemplo segundo o método descrito por A. Gueiffier em Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610 - 3615.
Alternativamente, podem-se preparar os compostos da invenção, segundo o esquema 1 (via B) por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal com o paládio, entre uma 2-cloroimidazopiridina de fórmula geral (IX), na qual R, R2, R3, R4 e X são definidos conforme anteriormente, e um derivado de fórmula geral (X), na qual R1 é definido conforme anteriormente e W representa um derivado de boro ou de estanho, para serem obtidos os compostos de fórmula geral (I), por exemplo, segundo o método descrito por S. Buchwald em J.A.C.S 2005, 127, 4685.
Segundo o esquema 1 (via C), os derivados se fórmula geral (XI), na qual R, R2; R3 e X são definidos conforme anteriormente e PG representa um grupamento protetor de função hidroxila, tal como descrito, por exemplo, por T. Greene em Protective in Organic Synthesis (Wiley Interscience) podem ser submetidos a uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como paládio, com um derivado de fórmula geral (X, na qual R1 é definido conforme anteriormente e W representa um derivado de boro ou de estanho, para se obter os compostos de fórmula geral (XII), por exemplo, segundo o método descrito por S. Buchwald em J.A.C.S, 2005, 127, 4685. Finalmente, os compostos de fórmula geral (XII) podem ser submetidos a uma reação de desproteção, tal como descrita, por exemplo, por T. Greene em Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley Interscience), ou por qualquer outro método conhecido do técnico para serem obtidos compostos de fórmula geral (I).
Alternativamente, podem-se preparar os compostos da invenção segundo o esquema 1 (via D) por condensação entre uma aminopiridina de fórmula geral (XIII), na qual R2, R3, R4 e X são definidos conforme anteriormente, R4 não sendo um átomo de hidrogênio, e uma halogenocetona de fórmula geral (VI), na qual R e R1 são definidos conforme anteriormente para obter os compostos de fórmula geral (I), para os quais R está em posição 3 do núcleo imidazopiridina.
Quando R4 representa um átomo de hidrogênio, podem-se transformar os compostos de fórmula geral (XIII) segundo o esquema 1 (via E) em derivados de fórmula geral (XIV), na qual R2, R3 e X são definidos conforme anteriormente e PG representa um grupamento protetor de função hidroxila, tal como descrito por T. Greene em Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley Interscience), ou por qualquer método conhecido do Técnico. Os compostos de fórmula geral (XIV) podem ser condensados com uma halogenocetona de fórmula geral (VI), não R e R1 são definidos conforme anteriormente, para se obterem os compostos de fórmula geral (XII), para os quais R está em posição 3 do núcleo imidazopiridina. Finalmente, os compostos de fórmula geral (XII) podem ser submetidos a uma reação de desproteção, tal como descrita por exemplo, por T. Greene em Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley Interscience), ou por qualquer outro método conhecido do Técnico para serem obtidos os compostos de fórmula geral (I).
De acordo com a invenção, podem-se preparar os intermediários dos compostos de fórmula geral (I), segundo os processos descritos no esquema 2.
Figure BRPI0908907A2_D0003
{Xfflb,Re = R4, R’^GP) P0V,R6=GP, Κ·-Η)
Segundo o esquema 2 (via a), os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por condensação entre uma aminopiridina de fórmula geral (II), na qual R é definido conforme anteriormente e Y representa um átomo de halogênio ou um derivado de boro, e uma halogenocetona de fórmula geral (III), na qual R1 é definido conforme anteriormente por exemplo, segundo os métodos descritos por L. Cai em J. Med. Chem. 2007, 50, 4746, para serem obtidos os compostos de fórmula geral (IV) para os quais R está em posição 5, 7 ou 8 do núcleo imidazopiridina.
Alternativamente, segundo o esquema 2 (via b), os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por condensação entre um aminopiridina de fórmula geral (V), na qual Y representa um átomo de halogênio ou um derivado de boro, e uma halogenocetona de fórmula geral (VI), na qual R e R1 são definidos conforme anteriormente para serem obtidos os compostos de fórmula geral (IV), para os quais R está em posição 3 do núcleo imidazo piridina.
De acordo como esquema 2 (via c), os compostos de fórmula geral (Xllla), (Xlllb) ou (XIV) podem ser obtidos por reação de acoplamento, catalisada por um metal tal como o paládio, entre uma amino piridina de fórmula geral (Va) ou (Vb) protegida por um grupo protetor R’ na qual Y representa um átomo de halogênio ou um derivado de boro, e um derivado de fórmula geral (VII), na qual R2, R3 e X são definidos conforme anteriormente, R6 representa R4 (compostos Xllla e Xlllb) ou um grupo protetor de função hidroxila PG (compostos XIV) e Z representa um derivado de boro ou de estanho, caso Y represente um halogênio ou um halogênio, caso Y represente um derivado de boro.
Segundo o esquema 2 (via d), os compostos de fórmula geral (VIII) podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula geral (II), por exemplo,, segundo o método descrita por C. Townsend em Syn. Commun. 1997, 27, 1763-1765. Os compostos de fórmula geral (IX) ou (XI), na qual R, R2, R3 e X são definidos conforme anteriormente e R6 representa um grupo R4 (compostos IX) ou um grupo protetor PG (compostos XI), podem ser obtidos por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, entre uma imidazopiridina de fórmula geral (VIII), na qual R é definido conforme anteriormente e Y representa um átomo de halogênio ou um derivado de boro, e um derivado de fórmula geral (VII), na qual R2, R3 e X são definidos conforme anteriormente, R6 representa um grupo R4 ou um grupo protetor PG e Z representa um derivado de boro ou de estanho, caso Y represente um átomo de halogênio ou um halogênio, caso Y represente um derivado de boro, por exemplo, segundo o método descrito por A.Gueiffier em Helv. Chim. Acta 2001, 84, 3610-3615.
De forma geral, os intermediários acima podem ser submetidos, se desejado e se necessário, a todas as reações de proteção/desproteção conhecidas do técnico antes e/ou depois de todas as reações descritas nos esquemas acima.
Os produtos de fórmula (I) podem ser submetidos, se desejado e se necessário, a todas as reações conhecidas do técnico, em uma ordem qualquer, para serem transformados em outros produtos de fórmula (I).
A título de exemplos de reações, podem-se citar: as reações de esterificação ou de amidificação de função ácida, as reações de carbamoilação, as reações de hidrólise de função éster, as reações de transformação de função hidroxila em função alcóxi, as reações de acoplamento catalisadas por um metal de transição, as reações de proteção das funções reagentes, a reação de eliminação dos grupamentos protetores que podem portar as funções reagentes protegidas, as reações de salificação por um ácido mineral ou orgânico ou por uma base para se obter o sal correspondente, as reações de desdobramento das formas racêmicas em enantiômeros, esses produtos de fórmula (I) assim obtidos sendo, se for o caso, sob todas as formas isômeras possíveis racêmicas, enantiômeras e diastereoisômeras.
Nos esquemas 1 e 2, os compostos de partida e os reagentes, quando seu modo de preparo não é descrito estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura, ou podem ser preparados segundo métodos que são aí descritos ou que são conhecidos do Técnico.
A invenção, segundo um outro de seus aspectos, tem também, por objeto os compostos de fórmulas (VIII-1), (IX-1), (IX-2), (XI-1), (XI-2), (XI24
3), (XI-4-), (XIII-1), (XIII-2), (XIV-1), (XIV-2) e (XIV-3). Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).
Figure BRPI0908907A2_D0004
Figure BRPI0908907A2_D0005
O composto de fórmula (VIII-1) pode ser preparada, por exemplo, segundo o processo descrito no exemplo 3. Em uma primeira etapa, po5 de-se efetuar uma condensação entre uma aminopiridina substituída por um derivado de boro, tal como, por exemplo,, a 5-(4,4,5,5- tetrametil -1,3,2-dioxa borolan -2-il) piridin-2-il amina e o 2-bromo acetato de etila. Em uma segunda etapa, o composto é submetido a uma reação de ciclização e de cloração em presença de um agente clorante, tal como o oxicloreto de fósforo que 10 leva ao composto (VIII-1).
O composto de fórmula (IX-1) pode ser preparado por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal com o paládio, entre a 6bromo -2-cloroimidazo [1,2-a] piridina e o ácido 3-(hidroximetil) fenilborônico, tal como descrito no exemplo n° 2.
O composto de fórmula (IX-2) pode ser preparado por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, entre o compostos de fórmula (VII1-1) e o 2-(3-bromofenil) propan-2-ol, tal como descrito no exemplo n° 7.
O composto de fórmula (XI-1) pode ser preparado por ação do terc- butilclorodimetilsilano sobre o composto de fórmula (IX-1) em presença de uma base tal como o imidazol e em um solvente, tal como o tetrahidrofurano, tal como descrito no exemplo n° 4.
O composto de fórmula (XI-2) pode ser preparado por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, entre o (2bromo benzilóxi) terc-butildimetilsilano e o composto de fórmula (VIII-1), tal como descrito no exemplo n° 3.
O composto de fórmula (XI-3) pode ser preparado por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, entre o (2bromo -6-fluorobenzilóxi) terc- butildimetilsilano e o composto de fórmula (VI11-1), tal como descrito no exemplo n° 13.
O composto de fórmula (XI-4) pode ser preparado por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal com o paládio, entre o (3bromo -2,6-difluoro benzilóxi) terc- butil dimetil silano e compostos de fórmula (VIII-1). Tal como descrito no exemplo n° 14.
O composto de fórmula (XI11-1) pode ser preparado por uma reação de acoplamento catalisada por um metal, tal como o paládio entre a 5bromo -2-aminopiridina e um derivado de ácido borônico, por exemplo, o ácido 3-hidroximetil) fenilborônico, tal como descrito no exemplo n° 6.
O composto de fórmula (XIII-2) pode ser preparado por uma reação de acoplamento, catalisada por um metal, tal com o paládio, entre a 5(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilamina e o 2-(3bromofenil) propan-2-ol, tal como descrito no exemplo n° 8.
O composto de fórmula (XIV-1) pode ser preparado por ação do (terc-butilclorodimetil) silano sobre compostos de fórmula (XII-1) em um solvente, por exemplo, o tetra-hidrofurano, em presença de uma base, tal com o imidazol, tal como descrito no exemplo n° 6.
O composto de fórmula (XIV-2) pode ser preparado por reação de acoplamento catalisada pelo metal, tal com o paládio, entre a 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-il amina e o 3-(tercbutildimetilsililóxi metail)-2,4-difluorobromobenzeno, tal como descrito no exemplo n° 5 10.
O composto de fórmula (XIV-3) pode ser preparado por reação e acoplamento catalisada por um metal, tal como o paládio, entre a 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilamina e o 2-(tercbutildimetilsililoximetil)-3-fluorobromobenzeno, tal como descrito no exemplo n° 9.
Os compostos de fórmulas (VIII-1), (IX-1), (XI-1), (XI-2), (XIII-1) e (XIV-1) foram preparados no estado de pó ou de óleo, no estado de base ou de sal. A tabela 1 reúne alguns dados físico-químicos desses intermediários. Tabela 1
N° 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm); M+H; Mp
(VIII-1) 1,35 (m, 12H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); M+H = 279; Mp = 115 -120°C.
(IX-1) 4,6 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,35 a 7,75 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); M+H = 259.
(IX-2) 1,5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); de 7,6 a 7,7 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8.85 (s, 1H).
(XI-1) 0,10 (s, 6H); 0,92 (s, 9H); 4,79 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); de 7,55 a 7,67 (m, 5H); 8,05 (s, 1H); 8,84 (t, 1H); M+H = 373; Mp = 120 - 123°C.
(XI-2) (CDCb): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); de 7,15 a 7,55 (m, 7H); 8,15 (s, 1H); M+H = 373.
(XI-3) (CDCI3): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); de 7,05 a 7,1 (m, 2H); de 7,25 a 7,3 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,3 (s, 1H). M+H = 391.
(XI-4) 0,0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,7 (s, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); de 7,5 a 7,6 (m, 2H); 8,0 (s, 1H); 8,65 (s, 1H). M+H = 409.
(XIII-1) 4,55 (d, 2H); 5,2 (t, 1H); 6,05 (s, 2H); 6,55 (d,1H); 7,2 (d, 1H); de 7,3 a 7,55 (m, 3H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); M+H = 201
(XIII-2) 1,45 (s, 6H); 5,0 (s, 1H); 6,0 (s, 2H); 6,55 (d, 1H); de 7,3 a 7,4 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H). M+H = 229
(XIV-1) 0,09 (s, 6H); 0,91 (s, 9H); 4,75 (s, 2H); 6,02 (m, 2H); 6,52 (dd, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,66
N° 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm); M+H; Mp
(dd, 1H); 8,21 (d, 1H). M+H = 315; Mp = 82 - 84°C
(XIV-2) 0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,7 (s, 2H); 6,05 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); de 7,35 a 7,45 (m, 2H); 8,0 (s, 1H). M+H = 351
(XIV-3) 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); 6,05 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); de 7,05 a 7,15 (m, 2H); de 7,3 a 7,4 (m, 1H); de 7,45 a 7,5 (m, 1H); 8,0 (d, 1H), M+H = 333
Os exemplos seguintes descrevem o preparo de certos compostos, de acordo com a invenção. Esses exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem àqueles dados na tabela a seguir, que ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos, de acordo com a invenção.
A nomenclatura dos compostos foi estabelecida a partir do programa Autonom.
EXEMPLO 1: cloridrato (2:1) de 6-(3-terc-butoximetilfenil)-2- (piridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridina composto 3 da tabela)
1.1. N-[5-(3-terc- butóxi metil fenil) piridin -2-il] acetamida
Sob uma corrente argônio, 1,0 g de N-(5- bromopiridin-2-il) acetamida, 967 mg de ácido 3(tercbutoximetil)fenil borônico e 269 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio são colocados em um balão contendo 30 ml de dimetóxi etano e 15 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio previamente desgaseificados. Aquece-se a 90°C durante 15 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre o dicloro metano e a água, a fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/metanol. O sólido obtido é triturado no éter dietílico, coletado por filtragem, depois secado, Obtém-se 1,0 g de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, ó'em ppm): 1,4 (s, 9H); 2,3 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); de 7,4 a 7,55 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,05 (m, 1H); de 8,2 a 8,4 (m, 2H); 8,55 (m, 1H). M+H = 299.
1.2 5-(3-terc-butoximetilfenil) piridin-2-ilamina
559 mg de hidróxido de sódio em 2 ml de etanol e 2 ml de água são colocados em um balão contendo 695 mg de N-[5-(3-terc-butoximetil fenil)piridin-2il] acetamida. Acrescenta-se 1 ml de água e 1 ml de etanol e aquece-se a mistura ao refluxo do solvente durante 1 hora. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre o dicloro metano e a água, depois a fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/metanol. São obtidos 487 mg de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, 5em ppm): 1,25 (s, 9H); 4,45 (s, 2H); 6,05 (s, 2H); 6,55 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (m, 1H); 8,25 (s, 1H). M+H = 257.
1.3 6-(3-terc-butoximetilfenil)-2-piridin-3-il imidazo [1,2-a] piridina
Colocam-se em um balão 487 mg de 5-(3-terc-butoximetilfenil) piridin-2-il amina (obtido segundo o protocolo descrito no exemplo 1.2), 380 mg de 2-bromo-1-piridin-3-iletanona em 15 ml de n-propanol. São acrescentados 223 mg de hidrogeno carbonato de sódio. Aquece-se a 80°C durante 24 horas, deixa-se resfriar à temperatura ambiente e concentra-se a mistura reacional sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o acetato de etila. A fase orgânica é separada, secada e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílicagel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/ metanol. São obtidos 128 mg de composto.
M + H = 358.
1.4 Cloridrato (2:1) de 6-(3-terc-butoximetilfenil)-2-(piridin-3-il) imidazo [1,2-a] imidazo [1,2-a] piridina
121 mg de 6-(3-terc-butoximetilfenil)-2-piridin-3-il imidazo [1,2-a] piridina são colocados em suspensão em 5 ml de dicloro metano; acrescentam-se, gota a gota e sob agitação, 7,48 ml de uma solução 0,1N de ácido clorídrico no 2propanol e agita à temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura é concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é triturado no éter dietílico, coletado por filtragem e secado na estufa sob pressão reduzida a 40°C. O sólido é em seguida dissolvido à temperatura ambiente em um mínimo de isopropanol, depois precipitado de novo com o auxílio de éter isopropílico. O Precipitado formado 9 após 3 horas ao frigo) é coletado por filtragem, lavado com pentano, depois secado na estufa sob pressão reduzida a 50°C. São obtidos 60 mg de composto.
PF = 220 - 220°C. Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,3 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 2H); de 7,85 a 8,0 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); de 8,75 a 8,90 (m, 3H); 9,15 (s, 1H); 9,4 (s, 1H). M+H = 358. EXEMPLO 2: cloridrato (2:1) de [3-(2-quinolein-3-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil ] metanol (composto 5 da tabela)
2.1 6-bromo-3H-imidazo [1,2-a] piridin-2-ona
3,0 g de 5-bromopiridin-2-ilamina em 5,8 ml de 2-bromoacetato de etila são colocados em um balão e agitados à temperatura ambiente durante 48 horas. Forma-se um precipitado que se coleta por filtragem, lavado com [éter dietílico e seca-se na estufa sob pressão reduzida. O sólido é em seguida retomado em 50 ml de etanol e são acrescentados 2,18 g de hidrogeno carbonato de sódio. A mistura reacional é aquecida ao refluxo do solvente durante 5 horas, resfriado à temperatura ambiente, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado entre a água e o dicloro metano e a fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. São obtidos 1,46 g de composto utilizado tal qual nas etapas seguintes.
2.2 6-bromo-2-cloro imidazo [1,2-a] piridina.
Uma mistura de 1,4 g de 6-bromo-3H-imidazo [1,2-a] piridin-2ona em 5 ml de POCI3 é aquecida a 105°C durante 2 horas, depois resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o dicloro metano, e acrescenta-se uma solução aquosa a 30 % de NH4OH até pH básico. A fase orgânica é em seguida separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Depois o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura dicloro metano/metanol. São obtidos 760 mg de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 7,35 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 8,3 (s, 1H). M+H = 232.
2.3 [3-(2-cloro imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol
Em um balão, colocam-se 760 mg de 6-bromo-2-cloroimidazo [1,2-a] piridina em 25 ml de tolueno e 8 ml de etanol e desgaseifica-se ao argônio durante 10 min. Após adição de 230 mg de tetraquis (trifenilfosfina) paládio, agita-se durante 5 min à temperatura ambiente, depois se acrescentam 650 mg de ácido 3-(hidroximetil) fenil borônico e 8 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio. A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 16 horas, depois resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o acetato de etila, e a fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O óleo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 550 mg de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 4,6 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,35 a 7,75 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 8,85 (s, 1H). M+H = 259.
2.4 [3-[2-(quinolein-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol
Em um reator com parafuso, colocam-se 550 mg de [3-(2cloroimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol, 550 mg de ácido 3quinoleinaborônica, 20 mg de acetato de paládio, 70 mg de 2-diciclo hexilfosfino -2’,6’-dimetóxi -1,1’- bifenil e 900 mg de K3PO4 em 8 ml de tolueno anidro. O reator é fechado e aquece-se a 115°C durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é filtrada sobre celite e enxaguado com o diclorometano. A fase orgânica é lavada por uma solução saturada de NaCI, depois separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel purificando-se com uma mistura dicloro metano/ etanol. São obtidos 90 mg de composto.
M + H = 351.
2.5 Cloridrato (2:1) de [3-[2-(quinolein-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenilmetanol
Uma solução de 90 mg de [3-[(2-quinolein-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol em dicloro metano e metanol é passada sobre vidro calcinado, depois são acrescentados ao filtrado 5,2 ml de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no isopropanol. Forma-se um precipitado que se coleta por filtragem e lava-se com o éter dietílico. O sólido é, em seguida, dissolvido à temperatura ambiente pelo mínimo de metanol e retomado em seguida pelo éter dietílico. O precipitado é coletado por filtragem e secado na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 66 mg de composto.
PF = 279 -281 °C. Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 4,65 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,95 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,2 (m, 2H); 8,95 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 9,6 (s, 1H). M+H = 445.
EXEMPLO 3: cloridrato (1:1) de [2-[2-(furan-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol (composto 12 da tabela)
3.1 Bromidrato de [2-imino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2Hpiridin -1-il] acetato de etila
5,0 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,,2-dioxa borolan-2-il)piridin-2ilamina em 7,6 ml de 2-bromoacetato de etila são colocados em um balão e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Forma-se um precipitado que se coleta por filtragem, lava-se com o éter dietílico, depois pelo etanol e seca-se na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 8,78 g de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,3 (m, 15H); de 4,1 a 4,25 (m, 2H);
5.2 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,0 (s, 1H). M+H = 388.
3.2 2-cloro -6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il} imidazo [1,2-a] imidazo [1,2-a] piridina
Em um balão colocam-se 8,78 g de composto obtido segundo o protocolo descrito em 3.1 em 20 ml de POCI3. A mistura reacional é aquecida a 105°C durante 16 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre o dicloro metano e a água a 0°C e acrescenta-se uma solução aquosa a 30 % de NH4OH até pH básico. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. São obtidos 4,3 g de composto.
Mp= 115 - 120°C. 1H NMR spectrum (DMSO-d6, δ em ppm): 1,35 (m, 12H);
7,4 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,85 (s, 1H). M+H = 279.
3.3 (2- bromobenzilóxi) terc-butildimetilsilano
2,0 g de (2-bromo fenil) metanol são colocados em um balão e dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano. São acrescentados 1,1 g de 1Himidazol, depois 2,1 g de cloreto de terc-butildimetilsilano e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional é em seguida hidrolisado com água e a fase orgânica, extraída ao acetato de etila, é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano/ acetato de etila. São obtidos 2,66 g de composto.
Espectro RMN (CDCI3, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,6 (s, 2H); 6,95 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); de 7,35 a 7,45 (m, 2H). M+H = 302.
3.4 6-[2-[(terc-butildimetilsilanil) oximetil] fenil-2-cloro imidazo [1,2-a] imidazo [1,2-a] piridina
450 mg de (2-bromobenzilóxi) terc-butildimetilsilano, 500 mg de 2-cloro-6- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il(imidazo [1,2-a] piridina e 1,46 g de carbonato de césio são dissolvidos em 8 ml de tetra-hidrofurano e 1 ml de água. Desgaseifica-se ao argônio durante 10 minutos, são acrescentados 110 mg de [1,1 ’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio e aquece-se ao refluxo do solvente durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é hidrolisado com água e a fase orgânica extraída ao dicloro metano é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 260 mg de composto.
Espectro RMN (CDCh, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); de
7,15 a 7,55 (m, 7H); 8,15 (s, 1H). M+H = 373.
3.5 6-[2-(terc-butildimetilsilanil)oximetil] fenil]-2-(furan-3-il) imidazo [1,2-a] piridina mg de acetato de paládio, 11 mg de 2-(diciclo-hexil) fosfino-2’,
6’-dimetóxi-1,T-bifenol, 270 mg de K3PO4, 110 mg de ácido 3furanoborônico e algumas gotas de etanol são colocados em um reator contendo uma mistura de 240 mg de 6-[2-[(terc-butildimetilsilanil)oximetil]fenil]-2cloroimidazo [1,2-a] piridina em 2 ml de tolueno previamente desgaseificado sob corrente de argônio. O reator é fechado e aquecido a 115°C durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é filtrada sobre celite, lavado com dicloro metano, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por um mistura dicloro metano/metanol. São obtidos 258 mg de composto.
Espectro RMN (CDCI3, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,55 (s, 2H); 6,75 (m, 1H); de 7,1 a 7,6 (m, 8H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (s, 1H).M+H = 405.
3.6 [2-[2-(furan-3-il) imidazo [1,2-a]piridin-6-il]fenil] metanol
Colocam-se em um balão 250 mg de 6-[2-(tercbutildimetilsilanilóxi)metil]fenil]-2-(furan-3-il)imidazo [1,2-a] piridina em 6 ml de tetra-hidrofurano e são acrescentados 320 mg de fluoreto de tetrabutilamônio. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/ metanol. São obtidos 156 mg de composto.
M + H = 291.
3.7 Cloridrato (1:1) de [2-(2-(furan-3-il) imidazo [1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol
156 mg de [2-(2-furan-3-il imidazo [1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol são colocados em suspensão em diclorometano; são acrescentados, gota a gota, 5,4 ml de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no isopropanol e agita-se à temperatura ambiente. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é retomado no éter dietílico, o precipitado é coletado por filtragem, lavado com éter dietílico e secado na estufa sob pressão reduzida.
PF = 205 -208°C. Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 4,45 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); de 7,9 a 8,0 (m, 3H); 8,45 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (s, 1H). M+H = 327.
EXEMPLO 4: cloridrato (1:1) de {3-(2-(1 H- indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6il]fenil} metanol (composto n° 33 da tabela)
4.1. Bromidrato de (5-bromo-2-imino-1H-piridin-1-il) acetato de etila
Procedendo-se conforme no exemplo 3.1 e a partir de 5,0 g de 5-bromopiridin-2-ilamina e de 9,6 ml de 2-bromo acetato de etila, são obtidos 9,56 g de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,3 (t, 3H); 4,25 (q, 2H); 5,15 (s, 2H);
7,15 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); M+H = 341.
4.2 6-bromo-2-cloroimidazo [1,2-α] piridina
Procedendo-se conforme no exemplo 3.2, partindo-se de 9,5 g de bromidrato de (5-bromo-2-imino-1H-piridin-1-il) acetato de etila e de 30 ml de POCI3, são obtidos 6,7 g de 6-bromo-2-cloro imidazo [1,2-a] piridina. O composto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura de heptano/acetato de etila. São obtidos 5,97 g decomposto. Mp = 155 -159°C. 1H RMN spectro (CDCI3, δ em ppm): 7,35 (d, 1H); de
7,45 a 7,6 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); M+H = 232.
4.3 6-[3-[(terc-butildimetilsilanilóxi)metil]enil]2]cloroimidazo [1,2-a] imidazo [1,2-a] piridina
Colocam-se em um balão 5,7 g de [3-(2-cloroimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol obtido segundo o protocolo descrito no exemplo 23 em 220 ml de tetra-hidrofurano, depois são acrescentados 1,95 g de 1 H-imidazol e 3,65 g de cloreto de terc-butildimetilsilano e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional é em seguida hidrolisado por 150 ml de água e a fase orgânica extraída ao acetato de etila é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 6,1 g de composto. Espectro RMN (CDCI3, δ em ppm): 0,10 (s, 6H); 0,92 (s, 9H); 4,79 (s, 2H); 7,37 (d, 1H); de 7,55 a 7,67 (m, 5H); 8,05 (s, 1H); 8,84 (t, 1H), Mp = 120123°C. M+H = 373.
4.4 6-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi) metil ] fenil] -2-(1H-indol -6-il) imidazo [1,2α] piridina
Colocam-se em um reator 200 mg de 6-[3-[(tercbutildimetilsilanilóxi) metil]fenil]-2-cloro imidazo [1,2-a] piridina em 2 ml de tolueno e desgaseifica-se sob corrente de argônio durante 10 min, depois são acrescentados 3 mg de acetato de paládio, 11 mg de 2-(diciclohexil)fosfino-2’6’-dimetóxi -1,1-bifenila, 110 mg de ácido 6-indol borônico, 230 mg de K3PO4 e algumas gotas de etanol. O reator é fechado e aquecido a 115°C durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel purificando-se por uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 180 mg de composto.
Espectro RMN (CDCI3, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,7 (s, 2H); 6,4 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); de 7,2 a 7,35 (m, 4H); 7,4 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,15 (s, 1H) 8,35 (m, 1H) 11,5 (s, 1H); M+H = 454.
4.5 {3-(2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol
210 mg de fluoreto de tetrabutilamônio são introduzidos em um balão contendo 180 mg de 6-[3-(terc-butildimetilsilanilóxi) metil ] fenil] -2-(1Hindol -6-il) imidazo [1,2-a] piridina em 4 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/ metanol. São obtidos 117 mg decomposto.
Espectro RMN (DMSO-d6, Jem ppm): 4,65 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 6,5 (m, 1H);
7,4 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); de 7,6 a 7,75 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 11,2 (s, 1H). M+H = 340.
4.6 Cloridrato (1:1) de {3-(2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} metanol
110 mg de {3-(2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol são colocados em suspensão em diclorometano e metanol; são acrescentados, gota a gota, 3,2 ml de uma solução 0,1N de ácido clorídrico no isopropanol. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é retomado no éter dietílico, o precipitado é coletado por filtragem e secado na estufa sob pressão reduzida.
Mp = 251 - 254°C. . 1H RMN espectro (DMSO-Ú6, δ em ppm): 4,65 (s, 2H);
6,55 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,6 (s, 1H). M+H = 376.
EXEMPLO 5: [3-[2-(benzofuran-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol (composto 23 da tabela)
5.1 2-(benzofuran-3-il)-6-bromoimidazo [1,2-α] piridina
Em um tubo em vidro dissolvem-se 250 mg de 1-(benzofuran-3il) -2-bromo etano, 181 mg de 5-bromopiridin-2-ilamina e 105 mg de hidrogeno carbonato de sódio em 15 ml de n-propanol. O tubo é fechado e aquecido a 80°C durante 20 horas. Após resfriamento, são acrescentados 20 ml de água e a mistura reacional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Forma-se um precipitado que se coleta por filtragem, lava-se com água, depois com éter di-isopropílico e seca-se no secador, sob pressão reduzida. São obtidos 250 mg de composto.
Mp = 151-153°C. 1H RMN (DMSO-d6, tfem ppm): de 7,31 a 7,43 (m, 3H); de 7,53 a 7,68 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,50 (s, 1H); 8,87 (m, 1H). M+H = 314.
5.2 [3-(2-(benzofuran-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol
100 mg de 2-(benzofuran-3-il)-6- bromo imidazo [1,2-a] piridina, 73 mg de ácido 3-(hidroximetil) fenilborônico e 11 mg de tetraquis(trifenilfosfina) paládio são colocados em um tubo de micro-ondas. São acrescentados aí 2 ml de acetonitrila, 2 ml de tolueno e 1,5 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio. O tubo é colocado em um aparelho com micro-ondas e irradiado a 150°C durante 15 minutos. A fase orgânica é separada, secada, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso é retomado por 3 ml de dicloro metano e triturado durante 1 hora. O precipitado é coletado por filtragem, lavado com éter diisopropílico e secado no secador sob pressão reduzida. São obtidos 44 mg de composto.
Mp = 150-152°C. 1H RMN (DMSO-d6, £em ppm): 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); de 7,25 a 7,75 (m, 9H); 8,2 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,9 (t, 1H). M+H = 341.
EXEMPLO 6: cloridrato (1:1) de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo [1,2-a] piridin6-il) fenil] metanol (composto 31 da tabela)
6.1 [3-(6-amino piridin-3-il) fenil] metanol
2,0 g de tetraquis(trifenilfosfina) paládio e 75 ml de uma solução 2M de carbonato de soido são acrescentados em um balão contendo uma solução de 5,0 g de 5-bromo piridin-2-ilamina e 5,7g de ácido 3(hidroximetil)_ fenilborônico em 140 ml de tolueno e 70 ml de etanol previamente desgaseificado. Aquece-se a 80°C durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o acetato de etila. A fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel por uma mistura dicloro metano/metanol. São obtidos 4,99 g de composto.
1H RMN (DMSO-d6, íem ppm): 4,55 (d, 2H); 5,2 (t, 1H); 6,05 (s, 2H); 6,55 (d,1H); 7,2 (d, 1H); de 7,3 a 7,55 (m, 3H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); M+H = 201.
6.2 5-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil] piridin-2-ilamina
4,99 g de [3-(6-amino piridin-3-il) fenil] metanol são colocados em u balão e dissolvidos em 240 ml de tetra-hidrofurano. São acrescentados aí 2,2 g de 1H-imidazol, depois 4,51 g de cloreto de terc-butildimetilsilano e deixa-se agitar à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional é em seguida hidrolisada com água e a fase orgânica, extraída ao acetato de etila, é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 7,0 g de composto.
1H RMN (DMSO-d6, Jem ppm): 0,09 (s, 6H); 0,91 (s, 9H); 4,75 (s, 2H); 6,02 (m, 2H); 6,52 (dd, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,36 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,21 (d, 1H). M+H = 315; Mp = 82 - 84°C.
6.3 6-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil) fenil ]-3-metil-2- tien-2-ilimidazo [1,2α] piridina
Em um tubo em vidro, dissolvem-se 280 mg de 5-[3-(terc butildimetilsilaniloxi metil) fenil] piridin-2-ilamina, 390 mg de 2-bromo-1 -tiofen2-il propan-1-ona e 190 mg de hidrogeno carbonato de sódio em 5 ml de etanol. O tubo é fechado e aquecido a 100°C durante 20 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano/ acetato de etila. São obtidos 260 mg de composto.
Espectro RMN (CDCI3, £em ppm): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 2,6 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 7 (m, 1H); de 7,2 a 7,6 (m, 8H); 7,45 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); M+H = 435.
6.4 [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo [1,2-a]piridin-6-il) fenil] metanol
310 mg de fluoreto de tetrabutilamônio são introduzidos em um balão contendo 260 mg de 6-[3-(terc-butildimetilsilaniloxímetil) fenil ] -3- metil-2-tien-2-il imidazo [1,2-a] piridina em 6 ml de tetra-hidrofurano. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas e é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/ metanol. São obtidos 140 mg de composto, M+H = 321.
6.5 Cloridrato (1:1) de [3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol
140 mg de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol são colocados em suspensão em dicloro metano e metanol; são acrescentados aí, gota a gota, 3,2 ml de uma solução 0,1 N de ácido clorídrico no isopropanol. A mistura reacional é em seguida concentrada sob pressão reduzida. O sólido residual é retomado no éter dietílico, o precipitado é coletado por filtragem e secado na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 150 mg de composto.
Espectro RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 2,85 (s, 3H); 4,75 (s, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,85 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); M+H = 321; Mp = 279 - 283°C.
EXEMPLO 7: 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan2-ol (composto 47 da tabela)
7.1 2-(3-bromofenil) propan-2-ol
Sob corrente argônio, 6,5 g de 3-bromoacetofenona são coloca dos em um balão e dissolvidos em 544 ml de éter dietílico e 272 ml de tetrahidro furano. Resfria-se a 0°C por banho de gelo e são acrescentados aí gota a gota 100 ml de uma solução 1M de brometo de metil magnésio no éter dibutílico. Agita-se a mistura a 0°C durante 1 hora e são acrescentados 400 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. São obtidos 10.0 g de composto, 1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm):
1,45 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H).
7.2 2-[3-(2-cloro-imidazo [1,2-a]piridin-6-il)-fenil]propan-2-ol
Colocam-se em um balão 85,5 ml de tetra-hidrofurano e 9,5 ml de água, desgaseifica-se ao argônio durante 10 minutos e são acrescentados sucessivamente 5,8 g do composto obtido em 7.1, 4,48 g de 2-cloro- 6(4,4,5,5- tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2-il) imidazo [1,2-a] piridina, obtido em
3.2, 20,35 g de carbonato de césio e 0,85 g de [1,1’- bis(difenil fosfino) ferroceno] dicloro paládio. Agita-se a mistura reacional durante 2 horas ao refluxo do tetra-hidro furano. Após resfriamento à temperatura ambiente, os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o acetato de etila. A fase orgânica lavada por 2 vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio é em seguida secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/acetato de etila. O sólido obtido é triturado ao éter di-isopropílico, coletado por filtragem, depois secado na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 2,31 g de composto. 1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); de 7,6 a 7,7 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
7.3 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a]piridin-6-il] fenil} propan-2-ol mg de acetato de paládio, 14 mg de 2-(diciclo-hexil) fosfino2’,6’-dimetóxi-1,T-bifenila, 175 mg de ácido indol-6-borônico, 355 mg de K3PO4 e algumas gotas de etanol são colocados em um reator contendo uma mistura de 250 mg de composto obtido na etapa 7.2 em 3,1 ml de tolueno anidro previamente desgaseificado sob corrente de argônio. O reator é fechado e aquecido a 115°C durante 16 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é filtrada sobre celite, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura heptano /acetato de etila. São obtidos 210 mg de composto. PF = 203 - 204°C.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,55 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); de 7,4 a 7,75 (m, 8H),; 7,85 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
EXEMPLO 8: 2-[3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol (composto 49 da tabela)
8.1 2-[3-(6-aminopiridin-3-il) fenil] propan-2-ol
Sob corrente de argônio, colocam-se em um balão 9,0 g decomposto obtido na etapa 7.1, 11,05 g de 5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan -2-il) piridin-21-ilamina, 83,7 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio e 1,70 g de tetraquis (trifenilfosfina) paládio que se dissolvem-se em 523 ml de Ν,Ν-dimetil formamida. A mistura é aquecida durante 1h30 a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, 1 I de acetato de etila é acrescentado ao meio reacional que se filtra sobre celite. A fase orgânica é em seguida separada, lavada 3 vezes por uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura dicloro metano/metanol. O sólido obtido é triturado no éter di-isopropílico, coletado por filtragem, depois secado na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 2,35 g de composto.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,45 (s, 6H); 5,0 (s, 1H); 6,0 (s, 2H); 6,55 (d, 1H); de 7,3 a 7,4 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (s, 1H).
8.2 2-[3-(2-tien-3-il imidazo [1,2-a] piridin -6-il) fenil] propan-2-ol (composto 49 da tabela) mg (0,7 mmol) de bicarbonato de sódio são pesados em um tubo com micro-ondas. São acrescentados aí 57 mg (0,25 mmol) do composto obtido em 8.1 em solução em 2 ml de propan-1-ol, depois 92 mg (0,375 mmol) de 2-bromo-1-(tienil-3-il) etanona em solução em 1 ml de pro pan-1-ol. O tubo é chumbado, depois agitado a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, são acrescentados aí 200 mg de propanotiol sobre silica (biotage Si-Thiol) e a mistura é agitada durante 6 horas à temperatura ambiente, depois filtrada. O resíduo é lavado por 2 vezes 2 ml de propan-1-ol, depois o filtrado é evaporado e purificado por cromatografia.. São obtidos 34,2 mg de composto.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 1,5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); de 7,5 a
7,55 (m, 2H); de 7,6 a 7,7 (m, 4H); 7,8 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).M+H = 335.
EXEMPLO 9: [2[(2-benzo tiazol -2-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -6- fluoro fenil] metanol (composto 69 da tabela)
9.1 (2-bromo-6-fluorofenil) metanol
20,0 g (0098mol) de 2-bromo-6-fluorobenzaldeído são colocados em solução em 500 ml de metanol e resfriados no banho de gelo; depois são acrescentados aí por partes 3,72 g (0.098 mol) de boro-hidreto de sódio. A mistura reacional é agitada a frio durante 1 hora, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o dicloro metano, a fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado no pentano. São obtidos 18,1 g de composto.
1H RMN (CDCI3, δ em ppm): 2,15 (t, 1H); 4,95 (d, 2H); de 7,05 a 7,3 (m, 2H);
7,45 (d, 1H).
9.2 (2-bromo-6-fluorobenzilóxi) terc-butildimetilsilano
Em um balão de 500 ml, dissolvem-se 15,7 g (0,076 mol) do composto obtido anteriormente em 230 ml de THF e são acrescentados 7,8 g (0.115 mol) de imidazol, depois 13,8 g (0.092 mol) de cloreto de tercbutildimetilsilano e agita-se a mistura reacional durante 16 horas. Depois se evapora o solvente sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo entre a água e o éter dietílico, decanta-se, lava-se a fase orgânica com água e seca-se-a sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, coletam-se 25 g de óleo.
1H RMN (CDCI3, δ em ppm): 0,0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,7 (s, 2H); de 6,8 a
7,05 (m, 2H); 7,25 (d, 1H).
9.3 5-[2-(terc-butildimetilsilaniloximetil) -3-fluorofenil] piridin -2-ilamina
6,4 g do composto obtido em 9,2, 4,40 g de 5-(4,4,5,5 - tetrametil - 1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-ilamina, 30 ml de uma solução 2M de carbonato de sódio e 816 mg de [1,T-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio são dissolvidos em 80 ml de Ν,Ν-dimetil formamida e colocados em um balão sob corrente de argônio. A mistura é aquecida durante 2 horas a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo entre a água e o acetato de etila e elimina-se um insolúvel por filtragem sobre celite. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio. O composto é purificado por cromatografia, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. São obtidos 4,58 g de óleo.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); 6,05 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); de 7,05 a 7,15 (m, 2H); de 7,3 a 7,4 (m, 1H); de 7,45 a 7,5 (m, 1H); 8,0 (d, 1H). M+H = 333.
9.4 2-{6-[2-terc-butildimetilsilaniloximetil) -3- fluorofenil] imidazo [1,2-a] piridin-2-il} benzotiazol mg (0,7 mmol) de bicarbonato de sódio são pesados em um tubo com micro-ondas. São acrescentados aí 83 mg (0,25 mmol) do composto obtido em 9.3 em solução em 2 ml de propan-1-ol, depois 0,375 mmol de 1-(benzotiazol-2-il)-2-bromoetanona, em solução em 1 ml de propan-1-ol. O tubo é chumbado, depois agitado a 80°C durante 16 horas. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, são acrescentados aí 200 mg de propanotiol sobre silica (Biotage Si-Thiol) e a mistura é agitada durante 6h à temperatura ambiente, depois filtrado e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O composto é utilizado tal qual para a etapa seguinte.
9.5 [2-(2-benzotiazol-2-ilimodazo [1,2-a] piridin -6-il) -6-fluorofenil] metanol
O composto bruto obtido em 9.4 é dissolvido em 5 ml de THF, contendo 0,5 mmol de fluoreto de tetrabutilamônio hidratado. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, depois o solvente é eva porado sob pressão reduzida. O composto é purificado por cromatografia. São obtidos 37,5 mg de composto.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,25 a 7,35 (m, 2H); de 7,45 a 7,5 (m, 2H); de 7,5 a 7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H);
8,15 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,75 (s, 1H). M+H = 376.
EXEMPLO 10: [2,6-diflúor-3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol (composto 75 da tabela)
10.1 (3-bromo-2,6-difluorofenil) metanol g de 3-bromo-2,6-difluorobenzaldeído são colocados em solução 450 ml de metanol e resfriado no banho de gelo; depois são acrescentados aí por partes 3,42 g de boro-hidreto de sódio.A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o dicloro metano, a fase orgânica é separada, secada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado no n-pentano. São obtidos 14,6 g de composto.
1H espectro RMN (CDCI3, ó’em ppm):.2,0 (s, 1H); 4,9 (s, 2H); de 6,85 a 7,0 (m, 1H); de 7,5 a 7,65 (m, 1H).
10.2 (3-bromo-2,6-difluorobenzilóxi) terc-butildimetilsilano
11,15 g do composto obtido em 10.1 são dissolvidos em 150 ml de THF, são acrescentados 5,1 g de imidazol, depois 9,04 g de cloreto de terc-butildimetilsilano e agita-se a mistura à temperatura ambiente, durante 24 horas. Depois se evapora o solvente, retoma-se o resíduo e a água e o éter dietílico, decanta-se, lava-se a fase orgânica na água e seca-se-a sobre sulfato de sódio. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida. São obtidos
17,5 g de óleo.
Espectro 1H RMN (CDCI3, δ em ppm):0,0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,65 (s, 2H); de 6,65 a 6,7 (m, 1H); de 7,3 a 7,4 (m, 1H).
10.3 5-[3-(terc-Butildimetilsilaniloximetil) -2,4- difluorofenil] piridin-2-il6-{[6-(4fluorofenil) [1,2,4] triazol [4,3-b] piridazin-3-il]sulfanil} -N-[2-(morfolin-4-il) etil]1,3-benzotiazol -2-amina
6,7 g do composto obtido em 10.2, 4,40 g de 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2 - dioxaborolan-2-il) piridin-2-il amina, 30 ml de uma solução
2M de carbonato de sódio e 816 mg de [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio são dissolvidos em 80 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e colocados em um balão sob corrente de argônio. A mistura é aquecida durante 2 horas a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, evaporam-se os solventes sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo entre a água e o acetato de etila e elimina-se um insolúvel por filtragem sobre celite. A fase orgânica é decantada, lavada com uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio e secada sobre sulfato de sódio. O composto é purificado por cromatografia, purificando-se com uma mistura de dicloro metano e de metanol. São obtidos 4,25 g de sólido branco.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,4 (s, 2H); 6,05 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); de 7,35 a 7,45 (m, 2H); 8,0 (s, 1H). M+H = 351.
10.4 6-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,4-difluorofenil]-3-metil-2- tien-2ilimidazo [1,2-a] piridina
58,8 mg (0,7 mmol) de bicarbonato de sódio são pesados em um tubo de micro-ondas, são acrescentados aí 83 mg (0,25 mmol) do composto obtido em 10.3 em solução em 2 ml de propan-1-ol, depois 0,375 mmol de 2bromo-1-(tien-2-il) propan-1-ona em solução em 1 ml de propan-1-ol. O tubo é chumbado, depois irradiado durante 10 min a 180°C. A mistura reacional é resfriada à temperatura ambiente, são acrescentados aí 200 mg de propano tiol sobre silica (Biotage Si-Tiol) e a mistura é agitada durante 6 horas à temperatura ambiente, depois filtrada. O resíduo é lavado por 2 vezes 2 ml de propan-1-ol, depois o filtrado é evaporado. O composto é utilizado tal qual para a etapa seguinte.
10.5 [2,6-diflúor-3-[3-metil-2-(tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol
O composto bruto obtido em 10.4 é dissolvido em 5 ml de THF, contendo 0,5 mmol de fluoreto de tetrabutilamônio hidratado. A mistura é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, depois o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O composto é purificado por cromatografia. São obtidos 21,2 mg de composto.
1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 2,75 (s, 3H); 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 2H);
8.45 (s, 1H). M+H = 357.
EXEMPLO 11: 2-[3-(2-benzo[d] isoxazol-3-il imidazo [1,2-a] piridin -6-il) fenil] propan-2-ol (composto 100 da tabela)
11.1 [1-(3-bromofenil)-1-(metil) etil] oxitrimetilsilano
Colocam-se em um balão 3,4 g do composto preparado segundo
7.1 em 80 ml de dicloro metano a 0°C. São acrescentados 5,6 ml de trietilamina e 4,5 ml de cloreto de trimetilsilano. A mistura é agitada durante uma hora a 0°C e durante 20 horas à temperatura ambiente. São acrescentados 50 ml de água e a mistura é extraída com 30 ml de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 20 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura heptano/acetato de etila. São obtidos 2,5 g de composto.
1H RMN (CDCI3, <5 em ppm): 0 (s, 9H); 1,45 (s, 6H); 7,15 a 7,25 (m, 3H);
7.45 (m, 1H).
11.2 5-[3-[1-metil-1-(trimetilsilanilóxi) etil] fenil] piridin-2-il amina
0,74 g de composto obtido em 11.1 são colocados em 10 ml de tetra-hidro furano e 2 ml de água e desgaseificados sob corrente argônio durante 10 min. São acrescentados 0,6 g de 5-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il) piridin -2-ilamina, 180 mg de [1,1’- bis(difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio e 1,8 g de carbonato de césio e aquece-se a 80°C, durante 4 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano /acetato de etila. São obtidos 560 mg de composto.
1H RMN (CDCI3, Jem ppm): 0 (s, 9H); 1,5 (s , 6H); 4,35 (s, 2H); 6,45 (d, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 8,2 (s, 1H). M+H = 302.
11.3 N-metóxi-N- metil benzo[d] isoxazol -3- carboxamida
Coloca-se em um balão 1,0 g de ácido benzo[d] isoxazol-3carboxílico, 0,7 g de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina, 2,3 g de cloridra to de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida) e 1 ml de piridina em 40 ml de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Concentra-se, o resíduo é retomado em 40 ml de acetato de etila e 20 ml de água. A fase orgânica é lavada com 20 ml de uma solução 1N de hidróxido de sódio, 20 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida. Obtêm-se 1,1 g de composto.
1H RMN (CDCI3, Jem ppm): 3,4 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); de 7,25 a 7,55 (m, 3H); 7,95 (d, 1H). M+H = 207.
11.4 1-(benzo[d] isoxazol -3-il) etanona
Colocam-se em um balão 1,1 g do composto obtido em 11.3 em 50 ml de tetra-hidrofurano a 0°C e sob argônio. São acrescentados, gota a gota, 5 ml de brometo de metilmagnésio (3M no éter etílico). A mistura é agitada durante duas horas a 0°C e 20 horas à temperatura ambiente. Resfriase a 0°C e são acrescentados 25 ml de água e 10 ml de uma solução saturada em cloreto de amônio. A mistura é extraída com 30 ml de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 40 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se por uma mistura heptano/acetato de etila. Obtém-se 0,6 g de composto.
1H RMN (CDCI3, Jem ppm): 2,8 (s, 3H); 7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 8,25 (d, 1H). M+H = 162.
11.5 1-(benzo[d] isoxazol-3-il) -2-bromoetanona
Coloca-se em um balão 1,7 g de brometo de cobre em 75 ml de acetato de etila e aquece-se ao refluxo. Acrescenta-se 0,6 g de composto obtido em 11.4. A mistura é agitada durante 4 horas ao refluxo. Filtra-se sobre papel, depois se derrama sobre 100 ml de uma solução a 20 % de tiosulfato de sódio. A mistura é extraída com 50 ml de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 40 ml de uma solução saturada em cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio, depois concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se 0,7 de composto.
1H RMN (CDCI3, Jem ppm): 4,75 (s, 2H); 7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 8,25 (d,1H).
11.6 2-(3-(2- benzo[d] isoxazol -3-il imidazo [1,2-a] piridin -6-il) fenil] propan2-ol
Coloca-se em um balão 0,22 g de composto obtido em 11.2 e 0,17 g de composto obtido em 11.5em 7 ml de etanol. São acrescentados 61 mg de hidrogeno carbonato de sódio e aquece-se ao refluxo, durante 20 horas. Após resfriamento, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura heptano /acetato de etila. São obtidos 210 mg de composto.
1H RMN (DMSO-d6, Jem ppm): 1,55 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,75 (m, 2H); 7,85 (m, 3H); 8,55 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H). EXEMPLO 12: processo de preparo dos compostos 102 a 111
12.1
0,495 mmol de acetato de paládio, e 0,99 mmol de S-Phos são pesados em um balão de 100 ml purificado ao argônio. São acrescentados aí 55 ml de tolueno desgaseificado e agita-se a mistura em um banho de ultrassons até dissolução completa.
12.2
0,3 mmol de ácido hetero aril borônico é pesado em um tubo de reação, acrescenta-se sucessivamente 0,36 mmol de fosfato de potássio finamente pulverizado e secado, 0,5 ml de etanol anidro desgaseificado, 0,18 mmol do composto obtido em 7.2 em solução em 2 ml de tolueno, depois o tubo é purificado ao argônio. Acrescenta-se em seguida 1 ml da solução preparada em 12.1. O tubo é fechado e agitado durante 16 horas a 75°C. É acrescentado 0,5 ml de solução preparada em 12.2.1 e prolonga o aquecimento durante 10 h. A solução resfriada é diluída por 5 ml de acetato de etila, são acrescentados aí 100 mg de sílica-propanotiol (Biotage Si-Thiol) e a mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O sólido é separado por filtragem e lavado por 2 x 2 ml de THF. O filtrado é evaporado a seco e o composto é submetido à purificação por cromatografia.
EXEMPLO 13: preparo dos compostos 112 a 125
13.1 6-[2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-3-fluorofenil]-2-cloro imidazo [1,2-a] imidazo [1,2-a] piridina
Desgaseifica-se sob corrente de argônio 100 ml de uma mistura 85/15 de THF e de água, depois são acrescentados 5,3 g do composto preparado em 9.2, 6,07 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,2,3-dioxaborolan-2il) imidazo [1,2-a] piridina obtido tal como em 4.2, 18,6 g de carbonato de césio e 466 mg de [1 ,Τ-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro paládio. Agita-se a mistura durante 2 horas em um banho termostatado a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é retomado entre a água e o éter dietílico. Elimina-se um sólido por filtragem. A fase orgânica lavada por 2 vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio é em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre silica gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano /metanol. O sólido obtido é triturado ao pentano, coletado por filtragem depois secado na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 4,74 g de composto. 1H RMN (CDCI3, δ em ppm): 0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); de 7,05 a
7.1 (m, 2H); de 7,25 a 7,3 (m, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,3 (s, 1H). M+H = 391.
13.2 Processo de preparo dos compostos 112 a 125
13.2.1
0,3 mmol de ácido heteroarilborônico é pesada em, um tubo de reação, acrescenta-se sucessivamente 0,36 mmol de fosfato de potássio finamente pulverizado e secado, 0,5 ml de etanol anidro desgaseificado, 0,18 mmol do composto obtido em 13.1 em solução em 2 ml de tolueno, depois o tubo é purificado ao argônio. Acrescenta-se em seguida 1 ml da solução preparada em 12.1. O tubo é fechado e agitado durante 16 horas a 75°C. Acrescenta-se 0,5 ml de solução preparada em 12.2.1 e prolonga-se o aquecimento durante 10 horas. A solução resfriada é diluída por 5 ml de acetato de etila. são acrescentados aí 100 mg de sílica-propanotiol (Biotage SiThiol_ e a mistura é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. O sóli do é separado por filtragem e lavado por 2x2 ml de THF. O filtrado é evaporado a seco e o resíduo é utilizado tal qual para a etapa seguinte.
13.2.2
Em um tubo de reação, mistura-se o composto obtido em 13.2.1, 0,36 mmol de fluoreto de césio em solução em 3 ml de metanol e 21 pl de ácido acético. A solução é agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, os solventes são em seguida evaporados. O resíduo é purificado por HPLC, purificando-se com um mistura acetonitrila/água.
EXEMPLO 14: preparo dos compostos 126 a 137
14.1 6-[3-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2,4- difluorofenil] -2- cloroimidazo [1,2-α] piridina.
Desazeifica-se sob corrente de argônio 100 ml de uma mistura 85/15 de THF e de água, depois são acrescentados 5,3 g do composto preparado em 10.2, 6,07 g de 2-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,2,3-dioxaborolan -2il) imidazo [1,2-a] piridina obtido tal como em 4.2, 18,6 g de carbonato de césio e 466 mg de [1 ,T- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio. Agita-se a mistura durante 2 horas em um banho termostatado a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, os solventes são evaporados sob pressão reduzida. O resíduo é tomado entre a água e o éter dietílico. Elimina-se um sólido por filtragem. A fase orgânica lavada por 2 vezes com um solução saturada de cloreto de sódio é em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel, purificando-se com uma mistura dicloro metano/metanol. O sólido obtido é triturado ao pentano, coletado por filtragem depois secado na estufa sob pressão reduzida. São obtidos 4,74 g de composto. 1H RMN (DMSO-d6, δ em ppm): 0,0 (s, 6H); 0,8 (s, 9H); 4,7 (s, 2H);
7,15 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); de 7,5 a 7,6 (m, 2H); 8,0 (s, 1H); 8,65 (s, 1H). M+H = 409.
14.2 Preparo dos compostos 126 a 137
14.2.1
Procedendo-se conforme descrito em 13.2.1 e partindo-se de 0,3 mol de ácido heteroarilborônico e de 0,18 mmol do composto preparado em
14.1, obtém-se o composto bruto utilizado tal qual para a etapa seguinte.
14.2.2
Procedendo-se conforme descrito em 13.2.2, e partindo-se do composto obtido em 14.2.1, obtém-se o composto esperado que é purificado por HPLC, purificando-se com uma mistura acetonitrila/água.
A tabela 2 a seguir ilustra as estruturas químicas de fórmula geral (I); a tabela 3 a seguir ilustra as características físico-químicas de alguns exemplos de compostos, de acordo com a invenção. Nessas tabelas:
- a coluna Pos. informa sobre a posição de substituição do grupo
R3\R2
R4-O sobre o núcleo fenila;
- na coluna Sal/ base, representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que HCI ou oxalato representa respectivamente um composto sob a forma de cloridrato ou de oxalato e a relação entre parênteses é a relação (ácido: base);
- na tabela 3, a coluna PF informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C) ou, quando os produtos foram isolados sob a forma de sólido amorfo ou de óleo, são caracterizados por sua massa [M+H];
- Ph significa fenila: Cl significa cloro; Fsignifica flúor; Me significa metila; MeO significa metóxi; (F2,CH)O significa difluorometóxi; t-Bu significa terc-butila;
- na coluna R, o algarismo diante do substituinte informa a posição de substituição do grupo R sobre o núcleo fenila;
- na coluna X, o algarismo diante do substituinte informa a posição de substituição do grupo X sobre o núcleo imidazo [1,2-a] piridina;
- N.D. significa não determinado.
Tabela 2
Figure BRPI0908907A2_D0006
Ex Ri Pos. r2 r3 R4 X R Sal
1 /=N 3 H H H H H -
2 3 H H H H H HCI (2:1)
3 3 H H t-Bu H H HCI (1:1)
4 3 H H H H H -
5 3 H H H H H HCI (2:1)
6 0 3 H H H H H HCI (1:1)
7 3 H H H H H HCI (2:1)
8 3 H H H H H HCI (1:1)
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
9 --z~ 3 H H H H H HCI (1:1)
10 B 3 H H t-Bu H H -
11 Õ 3 H H H H H HCI (1:1)
12 ΛΛΛΛ~^Ζο 2 H H H H H HCI (1:1)
13 B 3 H H H H H -
14 ΛΜΛ^νχ Cl 3 H H H H H HCI (1:1)
15 λλλ/ΧΖγ/η 3 H H H H H HCI (2:1)
16 3 H H H H H HCI (1:1)
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
17 3 H H H H H HCI (2:1)
18 Ά-ΝΗ 3 H H H H H HCI (1:1)
19 h2n 3 H H H H H HCI (2:1)
20 3 H H H H H HCI (2:1)
21 O-N 3 H H H H H -
22 3 H H H H H -
23 * vr 3 H H H H H -
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
24 4 H H H H H -
25 3 H H H H H -
26 4 H H H H H -
27 3 H H H H H -
28 3 H H (CH2)2OCH 3 H H -
29 3 H H (CH2)2OCH 3 H H oxalate (1:1)
30 3 H H H H H -
31 a^Ç3 3 H H H H 3Me HCI (1:1)
32 ο ' χ^,ΝΗ 3 H H H H 3Me HCI (1:1)
33 Η 3 H H H H H HCI (1:1)
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
34 /ς=ν N 3 H H H H H HCI (1:1)
35 \ϊ_Ν 2 H H H H H HCI (1:1)
36 Cl 3 H H H H H HCI (1:1)
37 --ÇO 3 H H H H H HCI (1:1)
38 3 H H H H H HCI (1:1)
39 3 H H H H H HCI (1:1)
40 3 H H H H H HCI (1:1)
41 H rxk /=<J 2 H H H H H HCI (1:1)
42 3 H H H H H HCI (1:1)
43 *cPh 2 H H H H H HCI (1:1)
Ex Ri Pos. r2 r3 R4 X R Sal
44 3 H H H H H -
45 Cl 3 H H H H H -
46 2 H H H 3-F H -
47 H NL· /=<J 3 Me M e H H H -
48 3 Me M e H H 3Me -
49 3 Me M e H H H -
50 3 Me M e H H H -
51 S'^OI 3 Me M e H H H -
52 xO (y/ 3 Me M e H H H -
53 s^ 3 Me M e H H H -
54 3 Me M e H H H -
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
55 q£! 3 Me M e H H H -
56 3 Me M e H H H -
57 3 Me M e H H H -
58 -cP 3 Me M e H H H -
59 3 Me M e H H H -
60 3 Me M e H H H -
61 3 Me M e H H H -
62 ,.χ/1 s 3 Me M e H H H -
63 *v3^h N 2 H H H 3-F H HCI (1:1)
64 N 3 Me M e H H H HCI (1:1)
Ex Ri Pos. r2 r3 FU X R Sal
65 N 2 H H H 2,4diF H HCI (1:1)
66 ^Ç-S 2 H H H 3-F H -
67 2 H H H 3-F H -
68 2 H H H 3-F H -
69 S 2 H H H 3-F H -
70 2 H H H 3-F H -
71 2 H H H 3-F H -
72 ΛΜ^ζ 2 H H H 3-F H -
73 ^Zs 2 H H H 3-F H -
74 JA s 2 H H H 3-F H -
75 λ/^33 3 H H H 2,4diF 3Me -
Ex Ri Pos. r2 r3 R4 X R Sal
76 3 H H H 2,4diF H -
77 3 H H H 2,4diF H -
78 S'^CI 3 H H H 2,4diF H -
79 3 H H H 2,4diF H -
80 ..,/1 3 H H H 2,4diF H -
81 3 H H H 2,4diF H -
82 -vO 3 H H H 2,4diF H -
83 ^/1 3 H H H 2,4diF H -
84 \ N. /=(j 3 H H Me H H HCI (1:1)
85 H 3 H H Me H H HCI (1:1)
86 ^\X\ 3 Me M e H H H -
Ex Ri Pos. r2 r3 R4 X R Sal
87 2 H H H 3-F 3Me -
88 2 H H H 3-F H -
89 2 H H H 3-F H -
90 ΖΛ '0^,0 2 H H H 3-F H -
91 JT0 N 2 H H H 3-F H -
92 an-4^3 2 H H H 3-F H -
93 3 H H H 2,4diF H -
94 4/0 N 3 H H H 2,4diF H -
95 λμ^~^Ζο 3 H H H 2,4diF H -
96 λλλ-^3 3 H H H 2,4diF H -
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
97 3 H H H 2,4diF H -
98 3 H H H 2,4diF H -
99 Η l\k 3 H H (CH2)2OCH 3 H H -
100 -O 3 Me M e H H H -
101 2 H H H 3-F H -
102 ^cPh 3 Me M e H H H -
103 3 Me M e H H H -
104 MeO 3 Me M e H H H -
105 AA^Ç^j 3 Me M e H H H -
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
106 // Me 3 Me M e H H H -
107 3 Me M e H H H -
108 3 Me M e H H H -
109 F F 3 Me M e H H H -
110 JT^ 3 Me M e H H H -
111 <P 3 Me M e H H H -
112 ^CpNH 2 H H H 3-F H -
113 /=n /)—OMe 2 H H H 3-F H -
114 F λλλ^^Ν 2 H H H 3-F H -
115 2 H H H 3-F H -
Ex Ri Pos. r2 r3 R4 X R Sal
116 -T/> N 2 H H H 3-F H -
117 2 H H H 3-F H -
118 H hk /KJ 2 H H H 3-F H -
119 MeO 2 H H H 3-F H -
120 2 H H H 3-F H -
121 // Me 2 H H H 3-F H -
122 2 H H H 3-F H -
123 2 H H H 3-F H -
Ex Ri Pos. r2 r3 r4 X R Sal
124 F F 2 H H H 3-F H -
125 2 H H H 3-F H -
126 3 H H H 2,4diF H -
127 Z=N /—OMe 3 H H H 2,4diF H -
128 3 H H H 2,4diF H -
129 H N-. /=Kj 3 H H H 2,4diF H -
130 MeO 3 H H H 2,4diF H -
131 3 H H H 2,4diF H -
132 \> // Me 3 H H H 2,4diF H -
Ex Ri Pos. r2 r3 R4 X R Sal
133 3 H H H 2,4diF H -
134 N 3 H H H 2,4diF H -
135 F F 3 H H H 2,4diF H -
136 3 H H H 2,4diF H -
137 Z=N \>° —4—N / H 3 H H H 2,4diF H -
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
1 176-178 2,8 (s, 3H); 4,6 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); de 7,6 a 7,75 (m, 4H); 8,3 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
2 325-330 4,6 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 2H); 8,85 (d, 2H); 9,05 (m, 2H).
3 220-222 1,3 (s, 9H); 4,5 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 2H); de 7,85 a 8,0 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); de 8,75 a 8,90 (m, 3H); 9,15 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
4 201-203 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); de 7,55 a 7,75 (m, 4H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
5 279-281 4,65 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,95 (m, 1H); 8,0 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,2 (m, 2H); 8,95 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 9,6 (s, 1H).
6 264-266 4,65 (s, 2H); 6,15 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).
7 260-265 4,65 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); de 7,85 a 8,0 (m, 2H); 8,05 (m, 1H); de 8,75 a 8,9 (m, 3H); 9,2 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
8 270-272 4.65 (s, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); de 7,5 a 7,6 (m , 2H); 7.65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); de 7,75 a 7,85 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
9 340-345 2,55 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75(s, 1H); de 7,8 a 7,9 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).
10 277-279 1,3 (s, 9H); de 3,25 a 3,35 (m, 2H); 4,5 (s, 2H); 4,9 (t, 2H); de 7,3 a 7,4 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); de 7,55 a 7,70 (m, 4H); 8,1 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
11 340-345 4,65 (s, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); de 7,9 a 8,0 (m, 2H); 8,15(d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 12,0 (s, 1H).
12 205-208 4,45 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); de 7,9 a 8,0 (m, 3H); 8,45 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
13 239-240 3,3 (m, 2H); 4,6 (d, 2H); 4,8 (t, 2H); 5,25 (t, 1H); de 7,35 a 7.45 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); de 7,55 a 7,7 (m, 4H); 8,1 (s, 1H); 8.45 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
14 232-236 4,65 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
15 280-285 3,2 (s, 6H); 4,6 (s, 2H); 7,15 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,15 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
16 285-290 4,65 (s, 2H); 6,9 (m, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 4H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,9 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,65 (s, 1H).
17 375-380 4,65 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,35 (m, 2H); 8,5 (m, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
18 250-254 4.65 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); de 7,4 a 7,6 (m, 3H); 7.65 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 12,15 (s, 1H).
19 340-345 4.6 (s, 2H); 7,05 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
20 380-385 4,65 (s, 2H); 6,65 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,3 (s, 1H); 12,05 (s, 1H).
21 285-287 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); de 7,3 a 7,75 (m, 10H); 7,95 (m, 2H); 8,5 (s, 1H); 8,95 (t, 1H).
22 144-146 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); de 7,15 a 7,75 (m, 11H); 8,40 (s, 1H); 8,9 (t, 1H).
23 150-152 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); de 7,25 a 7,75 (m, 9H); 8,2 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,9 (t, 1H).
24 178-180 4,55 (d, 2H); 5,2 (t, 1H); de 7,3 a 7,5 (m, 4H); de 7,55 a 7,75 (m, 5H); 8,2 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,5 (s, 1H), 8,9 (m, 1H).
25 208-210 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); de 7,25 a 7,4 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); de 7,5 a 7,7 (m, 4H); 7,85 (t, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,6 (m, 1H); 8,9 (m, 1H).
26 226-228 4,55 (d, 2H); 5,2 (t, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,7 (m, 4H); 7,85 (t, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,6 (m, 1H); 8,95 (s, 1H).
27 162-164 4,6 (d, 2H); 5,25 (t, 1H); 7,1 (m, 1H); de 7,25 a 7,65 (m, 8H); 8,25 (s, 1H); 8,85 (t, 1H).
28 81-83 3,25 (s, 3H); 3,55 (m, 4H); 4,55 (s, 2H); de 7,2 a 7,4 (m, 4H); 7,5 (t, 1H); de 7,68 a 7,75 (m, 6H); 8,4 (s, 1H); 8,95 (t, 1H),
29 126-128 3.25 (s, 3H); 3,55 (m, 4H); 4,55 (s, 2H); 7,1 (m, 1H); de 7,3 a 7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,85 (t, 1H).
30 173-175 4,6 (d, 2H); 5,2 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); de 7,5 a 7,65 (m, 6H); 7,9 (m, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,85 (t, 1H).
31 279-283 2,85 (s, 3H); 4,65 (s, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,8 (m, 2H); 8,9 (m, 1H); 8,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,95 (s, 1H).
32 255-258 3,75 (s, 3H); 4,65 (s, 2H); 7,2 (t, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); de 7,55 a 7,65 (m, 2H); de 7,75 a 7,9 (m, 3H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 9,0 (s, 1H); 11,95 (s, 1H); 14,55 (m, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
33 251-254 4,65 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,6 (s, 1H).
34 204-208 1,4 (t, 3H); 4,45 (q, 2H), 4,65 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55(t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,95 (d, 1H);8,05 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 9,25 (s, 2H).
35 290-294 4,5 (s, 2H); 7,4 a 7,55 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 7,8 (t, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (m, 2H); 9,0 (m, 2H); 9,2 (s, 1H); 9,65 (s, 1H).
36 244-248 4,6 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
37 220-224 4,6 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,45 a 7,65 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 8,1 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
38 261-263 4.65 (s, 2H); 7,4 a 7,5 (m, 3H); 7,55 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,05 a 8,15 (m, 3H); 8.65 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
39 277-279 4,6 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (d, 1H);7,65 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,15 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
40 285-288 4,55 (s, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 1 H);7,6 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
41 310-315 4,5 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,4 a 7,55 (m, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
42 270-271 3,35 (t, 2H); de 4,6 a 4,7 (m, 4H); 7,0 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
43 310-315 4,5 (s, 2H); 6,6 (s, 1H); 7,4 a 7,55 (m, 4H); 7,65 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,0 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,95 (s, 1H),
44 181-183 4.65 (d,2H); 5,3 (t, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,55 (t, 1H); 7.65 (m, 1H); 7,75 (m, 4H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
45 178-180 4.65 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (t, 1H); 7.65 (d, 1H); 7,75 (m, 4H); 8,65 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
46 277-279 2,5 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
47 203-204 1,55 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); de 7,4 a 7,75 (m, 8H),; 7,85 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
48 [349] 1,5 (s, 6H); 2,8 (s, 3H); 5,1 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (d, 2H); de 7,6 a 7,7 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
49 [335] 1,5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); de 7,5 a 7,55 (m, 2H); de 7,6 a 7,7 (m, 4H); 7,8 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
50 [330] 1.5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); de 7,3 a 7,35 (m, 1H); 7,45 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,0 (s,1H).
51 [369] 1,5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); de 7,4 a 7,45 (m, 2H); de 7,5 a 7,55 (m, 2H); de 7,6 a 7,65 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
52 [369] 1.5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); de 7,25 a 7,4 (m, 3H); 7,45 (t, 1H); 7.5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,45 (s, 1H) 8,95 (s, 1H).
53 [335] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); de 7,5 a 7,6 (m, 4H); de 7,6 a 7,65 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
54 [369] 1,5 (s, 6H); 5,1 (s, 1H); de 7,4 a 7,45 (m, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,55 (s, 2H); 8,98 (s, 1H).
55 [386] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,45 (t, 2H); de 7,5 a 7,6 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
56 [385] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); de 7,35 a 7,45 (m, 3H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); de 7,85 a 7,9 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
57 [383] 1,5 (s, 6H); 4,35 (s, 3H); 5,15 (s, 1H); de 7,25 a 7,35 (m, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 3H); 7,8 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,7 (s, 1H), 9,05 (s, 1H),
58 [371] 1,5 (s, 6H); de 3,2 a 3,3 (m, 2H); de 4,55 a 4,6 (m, 2H); 5,1 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); de 7,4 a 7,55 (m, 4H); 7,6 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
59 [319] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 6,6 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,4 (t, 1H); de 7,45 a 7,55 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
60 [369] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,45 (t, 1 H);,7,5 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,6 (d, 1H); de 7,6 a 7,7 (d, 2H); 7,8 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
61 [385] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); de 7,45 a 7,5 (m, 2H); de 7,55 a 7,6 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); de 7,8 a 7,85 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
62 [336] 1.5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); de 7,45 a 7,55 (m, 2H); de 7,65 a 7,7 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (sd, 1H); 8.5 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
63 330-335 4,5 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,55 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (m, 2H); 8,3 (d, 1H); 9,0 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 14,0 (s, 1H).
64 190-195 1,55 (s, 6H); 7,4 (t, 1H); 7,6 (m, 4H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,25 (m, 2H); 9,05 (s, 1H); 9,2 (s, 1H); 14,0 (s, 1H)
65 350-355 4,65 (s, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,55 (t, 1H); 7,75 (m, 2H); 8,05 (m, 2H); 8,25 (d, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,1 (s, 1H); 13,9 (s, 1H).
66 [325] 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,25 a 7,3 (m, 2H); de 7,4 a 7,5 (m, 2H); de 7,5 a 7,55 (m, 3H); 7,95 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
67 [320] 4,45 (s, 2H); 5,25 (s, 1H); de 7,25 a 7,35 (m, 3H); 7,45 (m, 2H);7,7 (d, 1H); 7,9 (t, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
68 [325] 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 7,15 (m, 1H); de 7,2 a 7,3 (m, 2H); de 7,4 a 7,5 (m, 2H); de 7,5 a 7,6 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
69 [376] 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,25 a 7,35 (m, 2H); de 7,45 a 7,5 (m, 2H); de 7,5 a 7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
70 [375] 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,25 a 7,4 (m, 4H); de 7,45 a 7,5 (m, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
71 [361] 3,25 (t, 2H); 4,45 (d, 2H); 4,55 (t, 2H); 5,3 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
72 [359] 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); de 7,4 a 7,5 (m, 2H); 7,65 (d, 2H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
73 [375] 4,45 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,3 (m, 2H); de 7,4 a 7,5 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
74 [326] 4,45 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); de 7,25 a 7,35 (m, 2H); de 7,45 a 7,55 (m, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
75 [357] 2,75 (s, 3H); 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); de 7,65 a 7,75 (m, 2H); 8,45 (s, 1H).
76 [343] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); de 7,55 a 7,65 (m, 4H); 7,95 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
77 [338] 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,85 (s, 1H),
78 [377] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); de 7,4 a 7,45 (m, 2H); de 7,55 a 7,65 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H),
79 [377] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); de 7,2 a 7,3 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); de 7,6 a 7,75 (m, 4H); 8,5 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
80 [343] 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); de 7,6 a 7,7 (m, 2H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
81 [377] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); de 7,4 a 7,5 (m, 3H); de 7,6 a 7,75 (m, 3H); 8,25 (m, 1H); 8,55 (d, 2H); 8,8 (s, 1H).
82 [394] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
83 [344] 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); de 7,25 a 7,3 (m, 2H); de 7,4 a 7,5 (m, 2H); de 7,5 a 7,55 (m, 3H); 7,95 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
84 247-252 3,4 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); de 7,45 a 7,8 (m, 7H); 8,0 (d, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,7 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
85 88-92 3,35 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); de 7,55 a 7,65 (m, 3H); 7,75 (m, 3H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,6 (s, 1H).
86 205-208 1,5 (s, 6H); 2,5 (s, 3H); 5,1 (s, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,7 (m, 2H); 7,8 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
87 [339] 2,70 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,47 (m, 3H); 7,58 (m, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).
88 [359] 4,43 (d, 2H); 5,30 (t, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,46 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,68 (s, 1H).
89 [359] 4,45 (d, 2H); 5,30 (t, 1H); 7,32 (m, 5H); 7,48 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 8,47 (s, 1H); 8,72 (s, 1H).
90 [359] 4,45 (d, 2H); 5,32 (t, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,70 (m, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,54 (m, 2H); 8,72 (s, 1H).
91 [373] 4,35 (s, 3H); 4,47 (d, 2H); 5,31 (t, 1H); 7,28 (m, 4H); 7,49 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (dd 2H); 7,78 (d, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
92 [309] 4,45 (d, 2H); 5,30 (t, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,29 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,62 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
93 [393] 4,61 (d, 2H); 5,34 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,48 (d, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).
94 [391] 4,35 (s, 3H); 4,62 (d, 2H); 5,32 (t, 1H); 7,29 (m, 3H); 7,53 (d, 1H); 7,67 (m, 3H); 7,82 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,94 (s, 1H).
95 [379] 3,25 (t, 2H); 4,58 (m, 4H); 5,34 (t, 1H); 6,83 (d, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,74 (d, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,74 (s, 1H).
96 [327] 4,60 (d, 2H); 5,33 (t, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,63 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
97 [377] 4,62 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,41 (d, 1H); 7,68 (m, 3H); 7,97 (d, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
98 [393] 4,61 (d, 2H); 5,34 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 7,64 (m, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,52 (d, 2H); 8,79 (s, 1H).
99 67-70 3,3 (s, 3H); 3,55 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (s, 2H); 6,45 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (t, 1H); de 7,55 a 7,7 (m, 6H); 8,05 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).
100 206-210 1,55 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,75 (m, 2H); 7,85 (m, 3H); 8,55 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,05 (s, 1H).
101 275-277 4,45 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 a 7,6 (m, 3H); 7,75 a 7,9 (m, 3H); 8,55 (d, 1H); 8,8 (m, 2H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-Ó6, □ em ppm)
102 [368] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 6,5 (m, 1H); 7,5 (m, 7H); 7,72 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
103 [368] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 6,4 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,75 (m, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 11,0 (s, 1H).
104 [360] 1,5 (s, 6H), 4,1 (s, 3H), 5,1 (s, 1H), 7,15 (m, 1 H), 7,45 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,6 (d, 1H) , 9,0 (s, 1H)
105 [346] 1,5 (s, 6H), 2,5 (s, 3H); 5,15 (s, 1H) , 7,3 (m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,5 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 1H) , 8,25 (s, 1H),8,9 (s, 1H)
106 [382] 1.5 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 5,1 (s, 1H), 6,5 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ,8,2 (s, 1H),8,4(s, 1H), 8,9 (s, 1H)
107 [380] 1,5 (s, 6H); 5,15 (m, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,8 (m, 4H); 8,0 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H), 8,95 (m, 1H); 9,0 (m, 1H); 9,05 (s, 1H); 9,35 (d, 1H).
108 [380] 1,5 (s, 6H); 5,15 (s, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,85 (m, 4H); 8,2 (m, 2H); 8,5 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,8 (d, 1H), 9,0 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
109 [357] 1,5 (s, 6H) , 5,1 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 2H) , 7,75 (m, 1H) , 7,8 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,95 (s, 1H)
110 [366] 0,95 (d, 6H), 1,5 (m, 7H), 1,7 (m, 2H), 4,2 (t, 2H), 5,1 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,15 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H)
111 [380] 1,5 (s, 6H), 5,15 (s, 1H) , 7,65 (m, 8H), 8,05 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,9 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,95 (s, 1H)
112 [358] 4,45 (d, 2H); 5,30 (t, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,45 (m, 3H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,2 (s, 1H);;
113 [350] 3,9 (s, 3H); 4,4 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 6,9 (d, 1H, );7,4 (m, 3H) 7,65 (d, 2H ); 8,25 (d, 1H); 8,45 (s 1H); 8,70 (s, 1H ); 8,75 (s, 1H);
114 [338] 4,45 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,7 (m, 1H); 8,75 (m, 1H).
115 [339] 2,25 (s, 3H); 4,44 (s, 2H); 5,3 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
116 [321] 4,45 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,4 (s, 2H).
117 [358] 4,45 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,75 (m, 2H); 8,6 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,0 (s, 1H).
118 [358] 4,45 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,6 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,2 (s,1H).
119 [350] 4,1 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (d, 1H); 8,2 (m, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
120 [339] 3,15 (s, 3H); 4,45 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
121 [372] 3,8 (s, 3H); 4,45 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 6,55 (d, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,75 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
122 [370] 4,45 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,95 (m, 1H); 9,35 (m, 1H).
123 [370] 4.45 (s, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,9 (m, 3H); 8,25 (m, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 9.45 (s, 1H).
124 [356] 4,45 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 3H); 8,75 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
125 [379] 0,9 (d, 6H); 1,5 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 4,4 (s, 2H); 5,25 (s, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
126 [376] 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (m, 3H); 8,2 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
127 [368] 3,9 (s, 3H); 4,6 (d,2H); 5,3 (t, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (t, 1H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (m, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (d, 2H).
128 [389] 2,25 (s, 3H); 4,6 (s, 2H); 5,3 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
129 [376] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 6,45 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (m, 4H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
Ex Mp ou [M+H] RMN 1H espectro RMN (DMSO-d6, □ em ppm)
130 [368] 4,1 (s, 3H); 4,6 (d, 2H); 5,3 (t, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,25 (t, 1H);7,45 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 8,15 (m, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,85 (s, 1H).
131 [357] 2,45 (s, 3H); 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,4 (m, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
132 [390] 3,85 (s, 3H); 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 6,5 (d, 1H);7,25 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
133 [388] 4,6 (d, 2H); 5,35 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,65 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,0 (m, 1H); 9,35 (d, 1H).
134 [388] 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,7 (m, 4H); 8,2 (m, 2H); 8,55 (s, 1H);8,6 (d, 1 H);8,8 (d 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H)
135 [374] 455 (s, 2H); 5.35 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,7 (s, 2H); 7,75 (d, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,85 (s, 1H)
136 [397] 0,9 (d, 6H); 1,5 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,6 (s, 2H); 5,35 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H);
137 [437] 1,4 (s, 9H); 4,6 (m, 2H); 5,35 (m, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,8 (m, 1H); 8,9 (m, 1H); 9,0 (s, 1H); 9,15 (s, 1H); 9,3 (s, 1H);
Os compostos, de acordo com a invenção, constituíram o objetivo de testes farmacológicos, permitindo determinar seu efeito modulador sobre NOT.
Avaliação da atividade in vitro sobre células N2A
A atividade dos compostos, de acordo com a invenção, foi avali- ada sobre uma linhagem celular (N2A), expressando, de maneira endógena, o receptor de rato Nurrl e transfectada de maneira estável com o elemento de resposta ligando NOT (NBRE) acoplado ao gene luciferase. Os EC5o estão compreendidos entre 0,01 e 10 μΜ. Os testes foram feitos segundo o 10 modo operacional descrito abaixo.
A linhagem celular Neuro-2A provém de fonte comercial-padrão (ATCC). O clone Neuro-2A foi obtido a partir de um tumor espontâneo proveniente de uma cepa de rato A albino por R.J. Klebe et col. Essa linhagem Neuro-2A é em seguida estavelmente transfectada com 8NBRE-luciferase.
As células N2A-8NBRE são cultivadas até confluência em frascos de cultura de 75 cm3, contendo DMEM suplementado por 10 % soro fetal de bezerro,
4,5 g/L de glicose e 0,4 mg/ml de Geneticina. Após uma semana de cultura as células são recuperadas pela tripsina 0,25 % durante 30 segundos, depois recolocadas em suspensão em DMEM sem vermelho de fenol contendo
4,5 g/L de glicose, 10% de soro deslipidiado Hyclone e depositadas em placas brancas 96 poços de fundo transparente. As células são depositadas à razão de 60000 por poço em 75 pL, durante 24 horas antes da adição dos produtos. Os produtos são aplicados em 25 pL e incubados durante 24 horas suplementares. No dia da medida, acrescenta-se a cada poço um volume equivalente (100 pL) de Steadylite, depois se esperam 30 minutos para se obter uma lise completa das células e a produção máxima do sinal. As placas são em seguida medidas em um medidor de luminescência para microplacas, após terem sido chumbadas por uma película adesiva. Os produtos são preparados sob a forma de solução estoque a 10'2 M, depois diluídas em 100 % de DMSO. Cada concentração de produto é previamente diluída em meio de cultura antes de incubação com as células contendo assim 0,625 % final de DMSO.
Por exemplo, os compostos n° 6, 7, 24, 50, 68, 79 e 96 mostraram uma CE50 de respectivamente 0,9; 1,6; 52; 202; 20; 5 e 71 nM. Aparece, portanto, que os compostos, segundo a invenção, têm uma efeito modulador de NOT.
Os compostos, de acordo com a invenção, podem, portanto, ser utilizados para o preparo de medicamentos para sua aplicação em terapêutica no tratamento ou na prevenção de doenças, implicando-se os receptores NOT.
Assim, segundo um outro de seus aspectos, a invenção tem por objeto medicamentos que compreendem um compostos de fórmula (I), ou um sal de adição deste a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Esses medicamentos encontram seu uso em terapêutica, notadamente no tratamento e na prevenção das doenças neurodegenerativas, tais como, por exemplo, o Mal de Parkinson, de Alzheimer, as tauopatias (ex. a paralisia progressiva supranuclear, a demência fronto temporal, a degenerescência cortiço basal, o Mai de Pick); os traumatismos cerebrais, como isquemia e os traumatismos cranianos e a epilepsia; as doenças psiquiátricas, como esquizofrenia, a depressão, a dependência de uma substância, os distúrbios do déficit da atenção e da hiperatividade; as doenças inflamatórias do sistema nervoso central, como a esclerose em placa, a encefalite, mielite e a encefalomielite e as outras doenças inflamatórias como as patologias vasculares, a aterosclerose, as inflamações das articulações, a artrose, a artrite reumatoide; a osteoartrite, o Mal de Crohn, colite ulcerosa; as doenças inflamatórias alérgicas, tal como a asma, as doenças auto-imunes como o diabetes de tipo 1, lupus, esclerodermias, Síndrome de GuillainBarré, Mal de Addison e outras doenças imunomediadas; a osteoporose; os cânceres.
Esses compostos poderíam ser também utilizados como tratamento associado a enxertos e/ou transplantes de células cepas.
Segundo um outro de seus aspectos, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas, compreendendo como princípio ativo um composto, de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto, segundo a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Esses excipientes são escolhidos segundo a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dentre os excipientes habituais que são conhecidos do Técnico.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, o princípio ativo de fórmula (I) acima, ou seu sal, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou doenças acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas moles ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração retal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos, de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções.
A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto, de acordo com a invenção, sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes compostos: Composto, de acordo com a invenção 50,0 mg
Manitol 223,75 mg
Croscarmelose sódica 6,0 mg
Amido de milho 15,0 mg
Hidroxipropil - metilcelulose 2,25 mg
Estearato de magnésio 3,0 mg
Pode haver casos particulares nos quais dosagens mais elevadas ou menores são apropriadas; essas dosagens não saem do âmbito da invenção. Segundo a prática habitual, a dosagem apropriada a cada paciente é determinada pelo médico, segundo o modo de administração, o peso e a resposta desse paciente.
A presente invenção, segundo um outro de seus aspectos, se refere também a um método de tratamento das patologias acima indicadas que compreende a administração, em um paciente, de uma dose eficaz de um composto, de acordo com a invenção, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos de fórmula (I):
Figure BRPI0908907A2_C0001
na qual:
Ri representa:
um grupo heteroarila ou heterocíclico, esse grupo podendo eventualmente ser substituído por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre os seguintes átomos ou grupos: halogênio, (C1-C10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (C-i-C-iq) alcóxi, halo (C1C10) alcóxi, oxo, (C1-C10) tioalquila, -S(O) (C1-C10) alquila, -S(O)2 (Ci-C10alquila), hidroxila, ciano, nitro, hidróxi (C1-C10) alquileno, NRaRb (C1-C10) alquileno, (Ci-C10) alcóxi (C1-C10) alquileno-óxi, NRaRb, CONRaRb, SO2NRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO (C1-C10) alquila, NRcC(O)ORe, NRc SO2Re, aril (C1-C10) alquileno, arila ou heteroarila monocíclico, o arila ou o heteroarila monocíclico sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (CrC10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi, halo (C1-C10) alcóxi, NRaRb, hidroxila, oxo, nitro, ciano ou OCO (C1-C10) alquila e R1 é ligado à imidazo [1,2aa]piridina por um carbono aromático;
X representa de 1 a 4 substituintes, idênticos ou diferentes um do outro, escolhido dentre hidrogênio, um halogênio, (C1-C10) alquila, (C1C10) alcóxi, NRaRb, nitro, ciano, o grupo (Ci-C10) alquila podendo ser eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos dentre um halogênio, (C1-C10) alcóxi, (C1-C10) haloalcóxi, NRaRb ou hidroxila;
R representa em posição 3, 5, 7 ou 8 da imidazo [1,2-a] piridina de 1 a 4 substituintes, idênticos ou diferentes um do outro escolhidos dentre um hidrogênio, um halogênio, (C1-C10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, eventualmente substituído por um ou vários
• {2,6-diflúor-3-{2-[1-(3-metilbutil)-1 H-pirazol-4-il] imidazo [1,2-a] piridin-6il} fenil) metanol;
• N-terc-butil-5-[6-(2,4-diflúor-3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2il] nicotinamida.
• [2,6-diflúor-3-(2-isoquinolinpiridin-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-quinolin-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1 -metil-1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(4-metiltien-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6- diflúor-3-[2-(2-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6- diflúor-3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(4-metiltien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(6- metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1 H-indol-5-il)imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• (2-flúor-6-{2-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il] imidazo [1,2-a] piridin-6-il} fenil) metanol;
• {2-[2- (2,6-difluoropiridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il]-6-fluorofenil} metanol;
• [2-flúor-6-(2-isoquinolin-5-il imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-quinolin-5-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• . {2-flúor-6-[2-(1-metil-1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(4-metiltien-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(2-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} meta- nol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• [2-flúor-6-(2-pirimidin-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
30 · {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(4- metiltien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(3-fluoropiridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(6-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} meta25 nol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• 2-{3-[2-(2,6- difluoropiridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil} propan2-ol;
• 2-[3-(2-isoquinolin-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-quinolin-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1-metil-1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-215 ol;
• 2-{3-[2-(4-metiltien-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(2-metoxipiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1 H-indol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• [2-(2-benzol[d] isoxazol-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) -6-fluorofenil] metanol;
• 2-[3-(2-benzol[d] isoxazol-3-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2ol;
• [2,6-diflúor-3-(2-furan-2-il imidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] 30 fenil} metanol;
• [2-flúor-6-(2-furan-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {2-flúor-6-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il]
• [2-(2- benzofuran-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il)-6-fluoro fenil] metanol;
• [2-(2-benzofuran-2-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluoro fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(3-metil-2-tienil-2-ililimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• 2-{3-[2-(5-metilisoxazol-3-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-(1H-indol-6-il)-6-(3-metoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina e seu cloridrato;
• [2,6-diflúor-3-(2-tiazol -2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-tien-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-piridin-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2,6-diflúor-3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-tiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2-(2-benzo[b] tienil-5-il-imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-(2-benzofuran-5-il-imidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• {2-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) imidazol [1,2-a] piridin -6-il]-6fluorofenil} metanol;
• [2-(2-benzo [b] tiofen-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-6-fluorofenil] metanol;
• [2-(2-benzotiazol-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-6-il) -6- fluoro fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-tien-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-piridin-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [2-flúor-6-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol;
• {2,6-diflúor-3-[2-(1 H-indazol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• 2-{3-[2-(1 H)-indazol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol e seu cloridrato;
• {2- flúor-6-[2(1 H-ondazol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metan-2ol e seu cloridrato;
• 2-[3-(2-tiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-benzo [b] tienil-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2- benzofuran-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-furan-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-[3-(2-benzo[b] tienil-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2- benzotiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-benzofuran-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-tien-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2- tien-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(5-clorotien-2-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 2-[3-(2-piridin-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-[3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• 2-{3-[2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
30 · 2-[3-(3-metil-2-tien-2-ilimidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] propan-2-ol;
• {2-flúor-6-[2-(5-metilisoxazol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
• {2-[2-(1 H-5-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [2-(2-quinolein-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• 2-(Benzofuran-2-il)-6-[3-(2-metoxietoximetil) fenil] imidazo [1,2-a] piridina;
• 2-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-6-(3-terc- butoximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridina;
2. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 representar um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetrahidroquinoleinila, benzo furanila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila,
• {3-[2-(2,6-diflúor-piridin-4-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] -2,6- difluorofenil} metanol;
• [3-(2-benzo [b]tienil-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• [3-(2-benzofuran-5-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• {3-[2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)-imidazo [1,2-α] piridin-6-il]-2,6difluorofenil} metanol;
• [3-(2-benzo[b] tienil-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6-difluorofenil] metanol;
• [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6- difluorofenil] metanol;
• [3-(2-benzofuran-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6- difluorofenil] meta. 10 nol;
• [3-(2-benzofuran-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il)-2,6- difluorofenil] metanol;
• {3-[2-(5-cloro tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il]-2,6-difluoro fenil} me5 tanol;
• {3-[2-(3-clorotien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol;
• {3-(2-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• 3-(2-benzo[b] tiofen-3-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-benzo[b] tiofen-5-il imidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-benzo[b] tiofen-2-il imidazo [1,2-α] piridin-6-il) fenil] metanol e seu 15 cloridrato;
• [3-(2-benzotiazol-2-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol e seu cloridrato;
• {3-(2-(2- etoxipirimidin-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-(2-(1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu clori5 drato;
• {3-[2-(1H-indol-3-il)-3-metilimidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• . [3-(2-tien-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• Cloridrato (1:1) de [3-(3-metil-2-tien-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil] metanol;
• [3-[2-(tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [3-[2-(piridin-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• [3-[2-(Benzofuran-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• [3-[2-(Benzofuran-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
• {3-[2-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(2-aminopiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(1 H-indol-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu clori15 drato;
• {3-[2-(6-aminopiridin-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(6-dimetilaminopiridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(5-cloro tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6- il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(5-bromo-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] 5 fenil} metanol;
• {3-[2-[(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [3-]2-(piridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• {3-[2-(1,3-benzodioxol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
• [3-(2-(quinolein-3-il)imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• [3-[2-(tiazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin -6-il] fenil] metanol;
• [3-[2-(piridin-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-5-il] fenil] metanol e seu cloridrato;
• Cloridrato (2:1) de 6-(3-tercbutoximetilfenil)-2-(piridin-3-il) imidazo [1,2-a] piridina;
• {3-[2-(5-metilisoxazol-4-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de X representar 1 ou 2 átomo de hidrogênio ou de
• [4-[2-(Benzofuran-3-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
4. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R representar em posição inativa 3,5, 7, ou 8 do imidazo [1,2-a] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila.
30 5. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C10) alquila.
5 preender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável, desse composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
5 · 2-(1 H-indol-6-il)-6-[3-[2-(metoxietil)oximetil] fenil] imidazo [1,2-a] piridina;
5 substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C10) alquila, halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi, halo (ΟΊ-Ο-|0) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
R2 e X podem formar juntamente com os átomos de carbono que os porta um ciclo carbonado de 5 a 7 átomos de carbono;
• 6-(3-metoximetilfenil)-2-(1-metil-1H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridina e 15 seu cloridrato;
• 6-[3-(2-metoxietoximetil) feni]2-(tien-2-il) imidazo [1,2-a] piridina e seu 30 oxalato;
• 6-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] -3H- benzoxazol-2- ona e seu cloridrato;
• Cloridrato (1:1) de [2-(2-furan-3-ilimidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
• 6-[6-(3-hidroximetilfenil) imidazo [1,2-a] piridin-2-il] -3,4-di-hidro-1H- quinolein-2-ona e seu cloridrato;
6. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de:
R4 representar um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
Rf representar um grupo (C-|-C1O) alcóxi.
7. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de o grupo
R3\R2
R4-0 estar em posição 2, 3 ou 4 do fenila que o porta.
8. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de:
R-ι representar um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinoleinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (C1-C10) alquila, oxo, NRaRb; (C1-C10) alcóxi, arila, CONRaRb;
Ra e Rb representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
X representar 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de halogênio;
R representar em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-a] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila;
R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C-|-C10) alquila;
R4 representar um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um, grupo Rf;
Rf representa um grupo (C1-C10) alcóxi;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
9. Compostos de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de:
Ri representa um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinoleinila, benzofuranila, di-hidro benzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzotiazolila, benzotiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (C1-C10) alquila, oxo, NRaRb; (C1-C10) alcóxi, arila, CONRaRb;
Ra e Rb representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
X representar 1 ou 2 átomos de hidrogênio ou de halogênio;
R representar em posição 3, 5, 7 ou 8 do imidazo[1,2-a] piridina um átomo de hidrogênio, ou um grupo (CrCío) alquila;
R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
R4 representar um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C-1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
Rf representa um grupo (Ci-C10) alcóxi; o grupo
R3 R2
R4-0 estando em posição 2, 3 ou 4 do fenila que o porta;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
.10 · 2-{3-[2-(1 H-indol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} propan-2-ol;
• 10 · {3-[2-(2-cloro-piridin-4-il) imidazo [1,2-α] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
.10 · {3-[2-(1 H-indol-4-il)imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
10. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de:
R1 representar um grupo isoxazolila, piridinila, tiazolila, quinoleinila, benzo[1,3] dioxolila, indolila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinoleinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrobenzoxazolila, furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (C1-C10) alquila, oxo, NRaRb, arila;
X representa um hidrogênio;
R representa um hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila;
R2 e R3 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio;
R4 representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo (C1-C10) alquila, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupo Rf;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila;
Rf representa um grupo (C1-C10) alcóxi;
no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
. 10 no estado de base ou de sal de adição a um ácido.
. 10 R4 representa:
um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C10) alquila, eventualmente substituído por um grupo Rf;
um grupo arila, eventualmente substituído por um ou vários
11. Compostos:
12. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de um sal de adição desse composto a um ácido farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com-
14. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento • 10 destinado ao tratamento e à prevenção das doenças neurodegenerativas.
15
16. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção das doenças psiquiátricas.
15. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção dos traumatismos cerebrais e da epilepsia.
15 furila, tienila, pirrolo [2,3-b] piridinila, pirimidinila, benzo tiazolila, benzo tiofenila, benzimidazolila, indazolila, benzisoxazolila, isoquinoleinila, pirazolila;
esses grupos podendo eventualmente ser substituídos por um ou vários átomos ou grupos escolhidos independentemente uns dos outros dentre halogênio, (C1-C10) alquila, oxo, NRaRb; (C-|-C10) alcóxi, arila, CON20 RaRb;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C10) alquila.
15 substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (Ci-C10) alquila, halo (Cí-Ck)) alquila, (Ci-C10) alcóxi, halo (CrCio) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro, ciano, (C1-C10) alquil(CO)-, CONRaRb, NRcCORd, OC(O)NRaRb, OCO10 alquila, NRcC(O)ORe ou arila, arila sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhidos dentre um halogênio, um grupo (C1-C10)
17. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento
18. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção da osteoporose e os cânceres.
19. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em 25 qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento destinado ao tratamento e à prevenção do Mal de Parkinson, de Alzheimer, das tauopatias, da esclerose em placa.
20. Utilização de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para o preparo de um medicamento
30 destinado ao tratamento e à prevenção da esquizofrenia, da depressão, da dependência a uma substância, dos distúrbios da atenção e da hiperatividade.
20 destinado ao tratamento e à prevenção das doenças inflamatórias.
20 · 2-(3-{2-[1-(3-metilbutil)-1 H-pirazol-4-il] imidazo [1,2-a] piridin-6-il} fenil) propan-2-ol;
20 · {2-[2-(5-Clorotiofen-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il]-6- fluorofenil} metanol;
20 · {2-[2)1 H-indol-6-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol e seu cloridrato;
20 · {3-[2-(3 fenilisoxazol-5-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil} metanol;
20 alquila, halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi, halo (C1-C10) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro ou ciano;
Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila, aril (CrCio) alquileno ou arila;
21. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I), como de- finido na reivindicação 1, por reação de compostos de fórmula (XI)
Figure BRPI0908907A2_C0002
na qual R,. X, R3 e R2 são tais como definidos na reivindicação 1 e GP é um grupamento de proteção da função hidroxila, com R1-W com R1 é tal como definido na reivindicação 1, e W é um derivado de boro ou de estanho, depois o produto é desprotegido.
22. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, por reação de compostos de fórmula (IX)
R
Figure BRPI0908907A2_C0003
na qual R, X, R3, R4 e R2 são tais como definidos na reivindicação 1 com R1-W com R1 é tal como definido na reivindicação 1, e W é um derivado de boro ou de estanho.
23. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I), de acor- do com a reivindicação 1, por reação de compostos de fórmula (VIII)
Figure BRPI0908907A2_C0004
Figure BRPI0908907A2_C0005
(Vn) na qual R é tal como definido na reivindicação 1, e Y representa um derivado de boro com um composto de fórmula (VII), na qual R6 representa R4 e R2, R3, R4 e X são tal como definido na reivindicação 1, e Z é um halogênio.
24. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I), de acor do com a reivindicação 1, por reação de compostos de formula (XIII)
R2
R4—Ο
Figure BRPI0908907A2_C0006
NH.
o
Hal
Figure BRPI0908907A2_C0007
R1
R (VI) na qual R2, R3, R4 e X são tal como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (VI) R1, R são tal como definido na reivindicação 1, e Hal é um halogênio.
25. Processo de síntese dos compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, por reação de compostos de fórmula (XIV) nh 2 θ
Hal
R2
Figure BRPI0908907A2_C0008
X
Figure BRPI0908907A2_C0009
R1
R (VI) na qual R2, R3, R4 e X são tal como definidos na reivindicação 1, e GP é um grupamento de proteção da função hidroxila com um composto de fórmula (VI) R1, R são tal como definido na reivindicação 1, e Hal é um halogênio, depois o produto obtido é desprotegido.
25 fenil} metanol;
25 · [3-(2-benzofuran-5-il imidazo [1,2-a] piridin-6-il) fenil] metanol;
25 · [4-[2-(piridin-2-il) imidazo [1,2-a] piridin-6-il] fenil] metanol;
25 halogênio.
25 ou Ra e Rb formam juntos, com o átomo de nitrogênio que os porta, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, esse grupo sendo eventualmente substituído por um grupos (C1-C10) alquila, arila ou aril (C1-C10) alquileno;
Rc e Rd representam, independentemente um do outro, um á30 tomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C10) alquila, aril (Ci-C10) alquileno, arila, ou Rc e Rd formam juntos um grupo (C2-C5) alquileno;
Re representa um grupo (C1-C10) alquila, aril (C1-C10) alquileno, arila, ou Rc e Re formam juntos um grupo (C2-C5) alquileno;
Rf representa um átomo de halogênio, um grupo (C1-C10) alcóxi, halo (C1-C10) alcóxi, hidroxila, ciano, NRaRb, C(O)NRaRb, NRcCORd, 5 OC(O)NRaRb, OCO (C1-C10) alquila, NRcCOORe, SO2NRaRb, NRcSO2Re, aril (C1-C10) alquileno, arila, arila sendo eventualmente substituído por um ou vários substituintes escolhido dentre um halogênio, um grupo (CrC-io) alquila, halo (C1-C10) alquila, (C1-C10) alcóxi, halo (Cí-Cio) alcóxi, NRaRb, hidroxila, nitro, ciano ou OCO (C1-C10) alquila;
26. Compostos intermediários:
GP-O
Figure BRPI0908907A2_C0010
27. Processo de síntese, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 25, no qual os compostos de fórmulas gerais (VIII), (IX), (XI), (XIII) e (XIV) são os compostos de fórmulas gerais (VIII-1), (IX-1), (IX2), (XI-1), (Xi-2), (XI-3), (XI-4), (XIII-1), (XIII-2), (XIV-1), (XIV-2) e (XIV-3).
BRPI0908907A 2008-03-21 2009-03-20 derivados polissubstituídos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo[1,2-alfa]piridinas, e o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica BRPI0908907A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0801584A FR2928923B1 (fr) 2008-03-21 2008-03-21 Derives polysubstitues de 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo °1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutiques
PCT/FR2009/000303 WO2009144395A1 (fr) 2008-03-21 2009-03-20 DÉRIVÉS POLYSUBSTITUES DE 2-HETEROARYL-6-PHENYL-IMIDAZO[1,2- α]PYRIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0908907A2 true BRPI0908907A2 (pt) 2019-09-10

Family

ID=39764968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0908907A BRPI0908907A2 (pt) 2008-03-21 2009-03-20 derivados polissubstituídos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo[1,2-alfa]piridinas, e o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8338451B2 (pt)
EP (1) EP2262805B1 (pt)
JP (1) JP5508386B2 (pt)
KR (1) KR20100125432A (pt)
CN (2) CN103254221B (pt)
AR (1) AR070994A1 (pt)
AU (1) AU2009253235B8 (pt)
BR (1) BRPI0908907A2 (pt)
CA (1) CA2719127C (pt)
CL (1) CL2009000697A1 (pt)
CO (1) CO6300867A2 (pt)
EA (1) EA201071113A1 (pt)
FR (1) FR2928923B1 (pt)
IL (1) IL208245A0 (pt)
MA (1) MA32249B1 (pt)
MX (1) MX2010010261A (pt)
NZ (1) NZ588084A (pt)
PE (1) PE20091819A1 (pt)
TW (1) TW200944525A (pt)
UY (1) UY31729A (pt)
WO (1) WO2009144395A1 (pt)
ZA (1) ZA201006726B (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2953520B1 (fr) * 2009-12-04 2011-11-25 Sanofi Aventis Derives de diphenyl-pyrazolopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
US8975276B2 (en) 2011-06-29 2015-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN103214481B (zh) * 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
BR112016001457A2 (pt) * 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
HRP20220001T1 (hr) * 2014-08-29 2022-04-01 Chdi Foundation, Inc. Sonde za snimanje huntingtin proteina
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
JP2018526424A (ja) 2015-09-11 2018-09-13 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド アセトアミドチエノトリアゾロジアゼピンおよびこれらの使用
US11306105B2 (en) 2015-09-11 2022-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
CR20180336A (es) 2015-11-25 2018-08-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos
BR112019004243A2 (pt) * 2016-08-29 2019-06-04 Univ Texas composto, composição farmacêutica, método para inibição de quinase do zíper de leucina dupla, método para tratamento de uma doença mediada por quinase do zíper de leucina dupla e método para obter um efeito em um paciente
CN106906486B (zh) * 2017-02-22 2018-12-11 华南理工大学 3-溴-2-苯基-咪唑并[1,2-α]吡啶类衍生物的电化学合成方法
CN111978325B (zh) * 2019-05-22 2023-11-17 中国药科大学 咪唑并哒嗪类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111978318A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 上海道熵生物科技有限公司 咪唑并吡啶类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
US11560366B2 (en) 2019-10-21 2023-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Bicyclo[1.1.1]pentane inhibitors of dual leucine zipper (DLK) kinase for the treatment of disease
CA3181165A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 The Regents Of The University Of California Nurr1 receptor modulators and uses thereof
AR125239A1 (es) 2021-04-02 2023-06-28 Kumiai Chemical Industry Co Compuesto heterocíclico y uso del mismo
EP4370518A1 (en) * 2021-07-16 2024-05-22 Sanofi Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazol derivatives for use in therapy
JP2024525792A (ja) * 2021-07-16 2024-07-12 サノフイ 治療に使用するための６Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］ピロロ［２，３－ｅ］ピリジン誘導体
CN115490687B (zh) * 2022-09-19 2023-10-27 国家烟草质量监督检验中心 3-苯并呋喃基硫咪唑并吡啶衍生物及其制备方法和应用
CN116640083A (zh) * 2023-05-30 2023-08-25 江苏海洋大学 一种gpr52调节剂化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE361297T1 (de) * 2000-03-31 2007-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Phenyl-substituierte imidazopyridine
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
FR2903106B1 (fr) * 2006-07-03 2010-07-30 Sanofi Aventis Utilisations de 2-benzoyl-imidazopyridines en therapeutique
FR2903107B1 (fr) * 2006-07-03 2008-08-22 Sanofi Aventis Sa Derives d'imidazopyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2903105A1 (fr) * 2006-07-03 2008-01-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-benzoyl-imidazopyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2906250B1 (fr) * 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928924B1 (fr) * 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009253235A8 (en) 2013-07-25
CN102036987A (zh) 2011-04-27
EA201071113A1 (ru) 2011-04-29
US8338451B2 (en) 2012-12-25
ZA201006726B (en) 2011-11-30
CO6300867A2 (es) 2011-07-21
JP5508386B2 (ja) 2014-05-28
NZ588084A (en) 2012-07-27
CN102036987B (zh) 2014-01-01
TW200944525A (en) 2009-11-01
CA2719127A1 (fr) 2009-12-03
US20130123288A1 (en) 2013-05-16
PE20091819A1 (es) 2009-12-12
FR2928923B1 (fr) 2010-04-23
CN103254221B (zh) 2014-11-19
KR20100125432A (ko) 2010-11-30
AU2009253235B2 (en) 2013-07-04
FR2928923A1 (fr) 2009-09-25
CN103254221A (zh) 2013-08-21
WO2009144395A8 (fr) 2010-10-14
AU2009253235A1 (en) 2009-12-03
IL208245A0 (en) 2010-12-30
AU2009253235B8 (en) 2013-07-25
CA2719127C (fr) 2016-08-16
MA32249B1 (fr) 2011-04-01
EP2262805B1 (fr) 2014-10-22
MX2010010261A (es) 2010-12-06
US20110065727A1 (en) 2011-03-17
JP2011515383A (ja) 2011-05-19
CL2009000697A1 (es) 2010-04-09
UY31729A (es) 2009-11-10
EP2262805A1 (fr) 2010-12-22
AR070994A1 (es) 2010-05-19
WO2009144395A1 (fr) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0908907A2 (pt) derivados polissubstituídos de 2-heteroaril-6-fenil-imidazo[1,2-alfa]piridinas, e o respectivo preparo e a respectiva aplicação em terapêutica
JP5508384B2 (ja) ６−ヘテロアリールイミダゾ［ｌ，２−ａ］−ピリジンの多置換誘導体、並びにこれらの調製および治療的使用
US8507520B2 (en) Polysubstituted 2-aryl-6-phenylimidazo[1,2-A]pyridine derivatives, and preparation and therapeutic use thereof
MX2010010259A (es) Derivados polisustituidos de 2-aril-6-fenil-imidazo [1,2-a] piridinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica de lo mismo.
KR20100109941A (ko) 이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드 유도체, 그의 제법 및 치료제에서 그의 용도
KR101600635B1 (ko) ６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
KR20100103660A (ko) Ｎ-헤테로시클릭-６-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
HK1155454A (en) Polysubstituted derivatives of 2-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a] pyridines, and preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 10A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2541 DE 17-09-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]