BRPI0910391A2

BRPI0910391A2 - Compostos moduladores do receptor prostaciclina (pgi2), forma cristalina dos referidos compostos, composição farmacêutica, usos dos mesmos e processo para preparação da referida composição

Info

Publication number: BRPI0910391A2
Application number: BRPI0910391-0A
Authority: BR
Inventors: Tran Thuy-Anh; Chen Weichao; A. Kramer Bryan; J. M. Sadeque Abu; L. Shyfryna Hanna; Shin Young-Jun; Vallar Pureza; Zou Ning
Original assignee: Arena Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2008-03-18
Filing date: 2009-03-17
Publication date: 2020-05-12
Also published as: BRPI0910391B1

Abstract

compostos moduladores do receptor prostaciclina (pgi2) forma cristalina dos referidos compostos, composição farmacêutica, usos dos mesmos e processo para preparação da referida composição a presente invenção refere-se a derivados de amida de fórmula (xiiia) e composições farmacêuticas destes que modulam a atividade do receptor pgi2. os compostos da presente invenção e composições farmacêuticas destes são direcionados a métodos úteis no tratamento de: hipertensão arterial pulmonar (pah); pah idiopática; pah familiar; pah associada com uma doença vascular de colágeno, uma doença de coração congênita, hipertensão portal, infecção de hiv, ingestão de um fármaco ou toxina, telangiectasia hemorrágica hereditária, esplenectomia, doença veno-oclusiva pulmonar (pvod) ou hemangiomatose capilar pulmonar (pch); pah com envolvimento venoso ou capilar significante; agregação de plaqueta; doença de artéria coronária; infarto do miocárdio; ataque isquêmico transiente; angina; acidente vascular cerebral; dano de isquemia-reperfusão; reestenose; fibrilação atrial; formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo com angioplastia ou cirurgia de bypass coronária ou em um indivíduo que sofre de fibrilacão atrial; aterosclerose; aterotrombose; asma ou um sintoma desta; um dis- - túrbio relacionado a diabetes tais como neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal; hipertensão; inflamação; psoríase; artrite psoriática; artrite reumatoide; doença de crohn; rejeição de transplante; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistêmico (sle); colite ulcerativa; dano de isquemia-reperfusão; reestenose; aterosclerose; acne; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sepsia; e distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (copd).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS MODULADORES DO RECEPTOR PROSTACICLINA (PGI2), FORMA CRISTALINA DOS REFERIDOS COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USOS DOS MESMOS E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DA REFERIDA COMPOSIÇÃO.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a certos compostos de Fórmula (Ia) e composições farmacêuticas destes que modulam a atividade do receptor PGI2. Os compostos da presente invenção e composições farmacêuticas destes são direcionados a métodos úteis no tratamento de: hipertensão arterial pulmonar (PAH); PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada com: uma doença vascular de colágeno, uma doença de coração congênita, hipertensão portal, infecção de HIV, ingestão de um fármaco ou toxina, telangiectasia hemorrágica hereditária, esplenectomia, doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD) ou hemangiomatose capilar pulmonar (PCH); PAH com envolvimento significante venoso ou capilar; agregação de plaqueta; doença de artéria coronária; infarto do miocárdio; ataque isquêmico transiente; angina; acidente vascular cerebral; dano de isquemia-reperfusão; reestenose; fibrilação atrial; formação de coágulo sanguíneo em uma angioplastia ou cirurgia de bypass coronária individual ou em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial; aterotrombose; asma ou um sintoma desta; um distúrbio relacionado a diabetes tais como neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; glaucoma ou outra doença do olho com pressão anormal intraocular; hipertensão; inflamação; psoríase; artrite psoriática; artrite reumatoide; doença de Crohn; rejeição de transplante; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistêmico (SLE); colite ulcerativa; aterosclerose; acne; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sepsia; e distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD). ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Prostaciclina (PGI2) é uma molécula de lipídeo derivada de ácido araquidônico através da trajetória de ciclo-oxigenase. Ele é um vasodilatador potente, antiproliferativo, antitrombótico e antiplaqueta que media seus efeitos como um agonístico de um receptor acoplado à proteína G (receptor PGI2; por exemplo, receptor PGI2 humano, Acesso ao GenBank® N°

NPJ300951 e sielos deste). É cbnheddo q ue a ligação de PGI2 (ou outro tal agonístico) ao receptor PGÍ2 conduz a acoplamento com a proteína Gs e aumenta ós níveis de cAMP intracelulares. (Ver, por exemplo, Zhang et a/.,. Arch. Biochem, Biophys., 2006,454:80-88.)

Hipertensão arterial pulmonar (PAH) é uma doença que ameaça a vida caracterizada por uma vasculopatía pulmonar progressiva que conduz à hipertrofia ventricular direita. A falha do coração direito ocorre se deixado não-tratado. A prostacíclína, que tem efeitos vasodilatóríos e antíproliferatl· vos na vasculatura pulmonar foi verificada ser baixa em pacientes com PAH 10 comparada com controles normais. A administração exõgena de prostacíclína ou um análogo de prostacíclína (isto é, um agonístico do receptor PGI2) tem se tornado uma estratégia importante no tratamento de PAH. (Ver, por exemplo, Tuder eta/., Am. J. Respir. Crit Care. Med., 1999, 159:1925-1932; Humbert eta/., J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43:13S~24S; Rosenzwelg, Expert 15 Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; McLaughlin et a/._; Circulation, 2006, 114:1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol, 2007, 96:527-541; Driscoll eta/., Expert Opin. Pharmacothen, 2008, 9:55-81.)

Trepostinil e iloprost são análogos aprovados pela FDA de prostaciclina que, similar a prostacíclína, nao são oralmente ativos. Beraprost é 20 um análogo oralmente ativo de prostacíclína aprovado para o tratamento de PAH no Japão, mas tem registro falho para o tratamento de PAH na Europa e nos Estados Unidos. Dos três fármacos aprovados pela FDA, prostaciclina é a melhor estudada em pacientes com PAH. O custo anual aproximado de tratamento de PAH com estes fármacos é $25.000 a $200.600 dependendo 25 da dose. No presente, muitos experts consideram prostaciclina endovenosa seu o agente mais seguro para controle de pacientes doentes de PAH. Devido à meia-vída curta de prostaciclina, tratamento Intravenoso é complicado pela necessidade de uma infusão contínua. Os pacientes estão em risco de hipertensão pulmonar de repercussão potencialmente fatal se a infusão é 30 abruptamente rompida, bem como risco significante de complicações relacionadas a um cateter incluindo sepsia. (Ver, por exemplo, Rosenzweíg, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11:609-619; Naeije et a/., Expert Opin.

Pharmacother., 2007, 8:2247-2265: Strauss et a/.. Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Driscoll efal, Expert Opin. Pharmacothet, 2008, 9:65-81.)

Existe um interesse considerável no desenvolvimento de análogos de prostaciclina (fcto é, agonlsticos do receptor PGI2) para use no tratamento de outras doenças, tal como aterotrombose. Análogos oralmente ativos de desenvolvimento estável de prostaciclina (isto é, agonístícos oralmente ativos estáveis do receptor PGI2) é uma etapa de limitação de taxa no alcance deste objetivo (ver, por exemplo, Arehart &t at, Cum Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Arehart et <, Circ. Res.. 2008, Mar 6 Epub ahead of print), bem como no controle aperfeiçoado de PAH,

SUMÁRIO DÁ INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de ciclc-hexano selecionados de compostos de Fórmula (Ia) e saís farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

Ο

R-, A 'N X

R²

O ο, Λ

OH (Is) em que:

R’ e R² são cada independentemente selecionados de: H, CrCg alquila, arila e heteroarila; em que C_rC§ alquila, arila e heteroarila são cada opcícnaímente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C_rCs alcóxi, C_rCe alquila, arila, CrCs haloaicóxi, C_rCe haloalquila e halogênio:

X é O ou NR^J; e

R³ ê selecionado de H eCrC₆ alquila.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de oiclo-hexano selecionados de compostos de Fórmula (Xllla) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

Η' X

II.

(XHIa) em que:

R¹ e R^a são cada independentemente selecionados de: H, C_rC_galquila, adia e heteroarila; em que Cí-Cs alquila, arila e heteroaríla são cada opcíonaímente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de:

CrC$ alcóxi, C^Ce alquila, arila, Cí-C₈ haloalcóxí, CrCe haloalquila e halogênio;

X é O ou NR³;

R³ é selecionado de H e Ci-C₈ alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHjCHaSOaH, l-carboxietilamína, TO 1~carbóxí-4-guanid!riobutsíamíno, 3~amíno-T-çarbóxí-3-oX0propílàmino, 1,2dícarboxietílamino, 1 carbóxí-2-mercaptoetHamíno_: 4-amino-1-carbóxi-4~ oxobutilamino, 3-carbóxM-carboxilatoprópílamino, carboxímetílamíno, lçarW>ê-2-(1WmidazoM-ll)etilaíhího,. l-carboxi-S-metilbutilamino, 1-carbóxl3~rneti!butílamino, 5~amino~1 -carboxípentilamlno, 1 -carbcxi~3-(metiitío) propi15 lamino, l-carboxi-S-feniletílamino, 2~carbaxípínolidin~1~il, l-carbóxi-2hidroxietílamino, 1 -carbóxí-S-hidrpxipropilamÍno, 1~€arbóxí-2-(1 H-indol-3-il) etilamíno, í <carMxb2-(4-hidraxifeni'l>tlÍamino.e 1 -carboxí-á-metílpropilamino.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos dé modular a atividade de um receptor PGI2 por contato do receptor com um com20 posto da presente invenção ou Uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos de agonizar um receptor PGI2 por contato do receptor com um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH ídtòpátiea em um individuo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição 5 farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH familiar em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farma10 çêutica deste,

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com uma doença vascular de colágeno em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da 15 presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com uma doença vasca lar de colágeno selecionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoíde, artrite de Takayasu, polimíosite, e dermatomlosife 20 em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos pára o tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita em 25 um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada corn uma doença de coração congênita sele30 cíonada de: defeito séptico atriaI (ASO), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efe tiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com hipertensão portal em um indivíduo, 5 compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com infecção de HIV em um indivíduo, com10 preendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste..

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com ingestão de um fármaco ou toxina em um 15 indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeutioamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária .2'0 em um individuo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste,

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com esplenectomía em um indivíduo, compre25 endendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com envolvimento significant© venoso ou çapi30 lar em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD) em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticarnente efetiva de um composto 5 da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com hemangíomatose capilar pulmonar (PCH) em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto 10 da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de agregação de plaqueta em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticarnente efetiva de um composto da presente invenção ou uma com15 posição farmacêutica deste,

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de: doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque ísquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemiareperfusão, reestenose ou fíbrilação atrial em um indivíduo, compreendendo 20 administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para redução do risco de formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo com an25 gioplastia ou cirurgia de bypass coronária compreendendo administrar ao referido indivíduo ém necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para re30 düçãp do risco de formação de coágulo sanguíneo em um individuo que sofre de fíbrilação atrial compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com8 posto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de aterosclerose em um individuo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeutica5 mente efétívá de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de aterotrombose em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapêutica10 mente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de asma em um individuo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efétí» 15 va de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de um sintoma de asma em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeu20 ticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de um distúrbio relacionado a diabetes em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma 25 quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de neuropatia periférica diabética em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantí30 dade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de nefropatià diabética em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de retinopatia diabética em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de hipertensão em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou urna composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para p tratamento de hipertensão pretendido para conferir proteção contra isquemia cerebral em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de inflamação em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou urna composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de uma doença ínflamatõria em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade te rapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada de: psoriase, artrite pso~ 5 riática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, escterose múltipla, lúpus eritematosó sistêmico (SLEj, colíte ulcerativa, dano de ísquemía-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD) e asma em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessito dade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso dê um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra20 tamento de PAH idiopátíça.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH familiar.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com25 posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com doença de colágeno vascular.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso dê um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com a doença vascular de colágeno selecionado 30 de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polimiosíte, e dermatomioste.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com a doença de coração congênita.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra5 lamento de PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (DSD) e duto patente arterioso.

Um aspecto da presente invenção pertence ão uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra10 tamerito de PAH associada com hipertensão portal.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para p tratamento de PAH associada corn infecção de HIV.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um cgm15 posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com ingestão de um fármaco ou toxina.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura dé um medicamento para o tratamento de PAH associada oom telangiectasia hemorrágica hereditária.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento dé PAH associada com esptenectomia.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso dé um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra25 tamento de PAH associada com envolvimento significante venose ou capilar.

Um aspecto dá presente invenção pertence ap uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com doença pulmonar veno-ociusiva (PVQD).

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com30 posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com hemangíomatose capilar pulmonar (PCH).

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de agregação de plaqueta.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra5 tamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2 selecionado de: doença de artéria coronária, infarto do míocárdío, ataque isquêmíco transiente, angina, acidente vascuiar cerebral, dano de isquemía-reperfusão, reestenose e fibrilação atrial,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com·· posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de formação de coágulo sanguíneo em um individuo com angíoplastia ou cirurgia de bypass coronária,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o trato tamento de formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de aterosclerose,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso d© um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de aterotrombose.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra25 tamento de asma.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de um sintoma de asma.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com·· posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado a diabetes.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de neuropatia periférica diabética,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra5 tamento de nefropãtía diabética,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de retinopatia diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com10 posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular a normal. K

X

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra15 tamento de hipertensão.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de hipertensão pretendido para conferir proteção contra isquemia cerebral

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de inflamação,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tra25 tamento de uma doença ínfíamatoria.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença Ínfíamatoria selecionada de: psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose 30 múltipla, lúpus erítematoso sistêmico (SLE), colite ulceratíva, dano de isquemía-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo .2, sãpsia, distúrbio pulmonar obstrutiva crônico (COP D) e asma.

Um aspecto da présentè invenção pertence ap usa de um composto da presente invenção na manufatura de um medicamento para modular a atividade de um receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um çom5 posto da presente invenção na manufatura de um medicamento para agonizar um receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animai por terapia .

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2. *

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método çte tratamento de PAH.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH ídiopática.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH familiar.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre20 sente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença vascular de colágeno.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença vascular de colágeno selecionada de: escleroderma, sín25 drome de CREST, lúpus edtematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polimíosíte, e dermatomiosite.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com a doença de coração congênita.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD). defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arteríoso.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com hipertensão portal.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com infecção de HIV,

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada 10 com ingestão de um fármaco ou toxina.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre15 sente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com espienectomía.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com envolvimento sígnificante venoso ou capilar.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD).

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada 25 com hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de agregação de plaqueta,

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre30 sente invenção para uso em um método de tratamento de: doença de artéria coronária, infarto do míocárdio. ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemia-reperiusão, reestenose ou fibrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de formação de coágulo sanguíneo em um individuo com angioplastia ou cirurgia de bypass 5 coronária.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método para o tratamento de formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre10 sente invenção para uso em um método de tratamento de aterosclerose.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de aterotrombose.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de asma.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de um sintoma de asma.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de uma complicação 20 relacionada a diabetes.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbio relacionado a diabetes.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre25 sente invenção para uso em um método de tratamento de nefropatía diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de retinopatía diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de glaucoma ou outra doença dp olho com pressão intraocular anormal.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal,

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre5 sente invenção para uso èm um método de tratamento de hipertensão.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de hipertensão pretendido para conferir proteção contra isquemía cerebral

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre10 sente invenção para uso em um método de tratamento de inflamação.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de tratamento de uma doença inflam atóría.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre15 sente invenção para uso em um método de tratamento de uma doença inflamatória selecionada de: psoríase, artrite psonâtica, artrite reumatoíde, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), coíite ulcerative, dano de isquemía-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia, distúrbio pulmo20 nar obstrutivo crônico (COPD) e asma.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da presente invenção para uso em um método de modular a atividade de um receptor PGÍ2,

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos da pre25 sente invenção para uso em um método de agonizar um receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence a processos para preparação de uma composição compreendendo mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticameníe aceitável,

Um aspecto da presente invenção pertence a composições far30 macêutícas compreendendo um composto, sal, hidrato, so'zato ou forma cristalina da presente invenção e um veículo farmaceutícamente aceitável.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos de modu

Jar a atividade de um receptor PGI2 por contato do receptor oom um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos de agonizar um receptor PGI2 por contato dó receptor com um composto, saí, hidra^ to, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farm a cêu tica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH em um individuo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeutícamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH ídíopátíca em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapêuticamente efetiva de um composto, saí, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH familiar em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeutícamente efetiva de üm composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com a doença vascular de colágeno em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeutícamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com uma doença vascular de colágeno selecionada de: ©scleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatpíde, artrite de Takayasu, polimiosite, e dermatomíosite em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, saí, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composí10 ção farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita selecionado de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso em um indivíduo, compreendendo administrar ao refe15 rido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sai, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto dã presente invenção pertence a métodos pára o tratamento de PAH associada com hipertensão portal em um individuo, 20 compreendendo administrar ad referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristaiina da presente invenção ou uma composiçãò farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o 25 tratamento de PAH associada com infecção de HíV em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sai, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com ingestão de um fármaco ou toxina em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, saí, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste,

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com esplenectomia em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica des15 te.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com envolvimento signíffcante venoso ou capilar em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com20 posto, sal, hidrato, soívato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence á métodos para o tratamento de PAH associada com doença pulmonar veno-oclusíva (PVOD) em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em ne25 cessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de PAH associada com hemangiematose pulmonar capilar em 30 um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composí21 ção farmacêutica desta.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de agregação de plaqueta em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade te5 rapeutícamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de: doença de artéria coronária, infarto do míocárdío, ataque isquêmíco transíente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemía10 reperfusão, reestenose ou fibrilação atrial em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para re15 dução do risco de formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo com an gioplastía ou cirurgia de bypass coronária compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção Ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para redução do risco de formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou umá 25 composição farmacêutica deste.

üm aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de ateroscle rase em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da 30 presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de aterotrornbose em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de asma em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de um sintoma de asma em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente Invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de um distúrbio relacionado a diabetes em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de neuropatia periférica diabética em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de nefropatía diabética em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de retínopatia diabética em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido individuo em necessidade deste, uma quantidade terapeu tícamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão anormal in5 traocular em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de hipertensão em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de hipertensão pretendido para conferir proteção contra isquemia cerebral em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de inflamação em um indivíduo, compreendendo administrar ao referida indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmaceutícà deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de uma doença Ínfíamatoria em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sai. hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste,

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada de: psoriase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, ©sclera se múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), colite ulcerativa, dano de ísquemía-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD) e asma em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessi5 dade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2 em um individuo, 10 compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente Invenção perténoe a métodos para o 15 tratamento of PAH selecionada de: PAH ídiopátlca; PAH familiar; PAH associada com uma doença vascular de oolageno selecionada de: ©scleroderma, síndrome de CREST, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoíde, artrite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite; PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASO), 20 defeito séptico ventricular (VSO) e duto patente arterioso ém um indivíduo;

PAH associada com hipertensão portal; PAH associada com infecção de HIV; PAH associada com ingestão de urn fármaco ou toxina; PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada com esplenectomia; PAH associada com envolvimento sígnificante venóso ou capilar; PAH 25 associada com doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD); e PAH associada com hemangiomatosé capilar pulmonar (PCH) em um indivíduo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence a métodos para o tratamento de um distúrbio selecionado de: agregação de plaquéta, doença de artéria coronária, infárto do miooárdio, ataque isquêmico transiente, angi ria, acidente vascular çerebral, dano de isquemía-reperfusão, reestenose, fibrilaçãa atrial, formação de coagula sanguínea, aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado a diabetes, neuropatía periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatía diabética, glau5 curtia ou outra doença do olho com pressão anormal intraocular, hipertensão, inflamação, psoriase, artrite psoriátíca, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), oolite ulçerativa, dano de isquemia-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia e distúrbio pulmonar 10 obstrutivo crônico (COPD) em um individuo, compreendendo administrar ao referido indivíduo em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com15 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma20 nufatura de um medicamento para o tratamento de PAH.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH idiopática.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com25 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH familiar.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com do30 ença de colágeno vascular.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma nufa turn de um medicamento para o tratamento de PAH associada com uma doença vascular de oolágeno selecionada de: escleroderma, sindrome de CREST, lupus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com10 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com15 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com hipertensão portal.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato oü forma cristalina da presente invenção, na ma20 nufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com infecção de HlV.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com in25 gestão de um fármaco óu toxina.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal* hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com es27 plenectoniiã.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um co m posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com en5 volvknentò significante Venoso ou capilar.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD),

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH associada com he~ mangiomatose capilar pulmonar (PCH).

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de ura cora15 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamente para o tratamento de agregação de plaquete.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamente para o tratamento de um distúrbio mediado per 20 receptor PGI2 selecionado de: doença de artéria coronária, infárto do miocárdio, ataque isquêmica transiente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemia-reperiusão, reestenose e fibrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma25 nufatura de um medicamento para o tratamento de formação de coágulo sanguíneo, em um individuo com angioplastia ou cirurgia de bypass coronária.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma30 nufatura de um medicamento para o tratamento de formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um cora posto, saí, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de aterosoterose.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma5 nufatura de um medicamento para o tratamento de aterotrombose,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de asma.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com10 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de um sintoma de asma.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio relacionado 15 a diabetes.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de neuropatía periférica diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de nefropatia diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence ao usa de um composto, sai, hidrato, solvato ou fórma cristalina dá presente invenção, na ma25 nufatura de um medicamento para o tratamento de retinopatia diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão anormal intraocular.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de hipertensão.

.29

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de hipertensão pretendido para conferir proteção contra isquemia cerebral.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de inflamação.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma10 nufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatoria.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada de: psoriáse, artrite psóriática, artrite reurhãtóide, doença de 15 Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), colíte uteerativa, dano de isquemia-teperfusão, raestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD) a asma.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um com20 posto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para modulara atividade de um receptor PGI2,

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de uni composto, sal, hidrato, solvato ou fôrma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para agonizar um receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na manufatura de um medicamento para o tratamento de PAH selecionada de: PAH ídiopãtíca; PAH familiar; PAH associada com uma doença vascular de colâgeno selecionada de: escteroderma, síndrome de CREST, lúpus ente30 matoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polímíosíte, e dermatomiosite; PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso ém um indivíduo; PAH associada com hipertensão portal; PAH associada com infecção de HIV; PAH associada com ingestão de uma droga ou toxina; PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada com esplenectomia; PAH associada coni envolví5 mento significant^ venoso ou capilar; PAH associada com doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD); e PAH associada com hemangiomatose pulmonar capilar (PCH).

Um aspecto da presente invenção pertence ao uso de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, na ma10 nufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado de: agregação de plaqueta, doença de artéria coronária, infarto do míocárdio, ataque isquêmico transients, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemia-reperfusão, reestenose, fibrilação atrial, formação de coágulo sanguíneo, aterosclerose, aterotrombose, asma, a sintoma de asma, um d is15 túrbio relacionado a diabetes, neuropath periférica diabética, nefropatia diabética, retínopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão anormal intraocular, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriâtica, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), colite ulcerativa, dano de isquemia20 reperfusão, reestenose, aterosctefose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia e distúrbio pulmonar obstrutívo crônico (COPD).

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, saí, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um 30 método de tratamento de PAH.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristaiina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH idíppátiça.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção pára uso em um método de tratamento de PAH familiar.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença vascular de colágeno.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, 10 hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença vascular de co lágeno selecionada de: escleroderma, síndrome de CREST, lúpus erítematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polimíosite, e dermatomiosite.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, 20 hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso.

Um aspecto da presente Invenção pertence a um composto, sal, 25 hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com hipertensão portal.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada cem infecção de H!V.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com ingestão de umfármaco ou toxina.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sai. hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com telangiectasia hemorrágica 5 hereditária.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, saí, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com esplenectomia.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com envolvimento sígnifícante venoso ou capilar.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um 15 método de tratamento de PAH associada com doença pulmonar venoaclusiva (PVOD).

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de PAH associada com hemangiomastose pulmonar 2G capilar (PCH),

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de agregação de plaqueta.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método dé tratamento de: doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transient©, angina, acidente vascular cerebral, dano de is~ quemía-reperfusão, reestenose ou fíbrilação atrial.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método para o tratamento of formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo com angioplastia ou cirurgia de bypass coronária.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sai, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método para o tratamento of formação de coágulo sanguíneo em um indivíduo que sofre de fibrilação atrial,

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de aterosclerose.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um 10 método de tratamento de aterotrombóse.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de asma .

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de um sintoma de asma,

Üm aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de uma complicação relacionada a diabetes.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sàl, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbio relacionado a diabetes,

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um 25 método de tratamento de neuropatia periférica diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de nefropatia diabética.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente ..invenção para uso em um método de tratamento de glaucoma ou outra doença do olho com pressão anormal intraocular.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de hipertensão.

Um aspecto da presente invenção pertence a ura composto, sal, hidrato, solvato ou fôrma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de hipertensão pretendido para conferir proteção contra isquemia cerebral

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um 10 método de tratamento de inflamação.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente Invenção para uso em um método de tratamento de uma doença inflamatória.

Um aspecto da presenteinvenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de tratamento de uma doença inflamatória selecionada de: psoríase, artrite psoriátíca, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplanto, esolerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), colíte ulcerativa, dano de isquemía-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 20 1, diabetes tipo 2, sepsía, distúrbio pulmonar cbstrutivo crônico (COPD) e asma.

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de modular a atividade de um receptor PGI2,

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção para uso em um método de agonizar um receptor PGI2,

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, saí, hidrato, solvaío, forma cristalina ou composição farmacêutica da presente 30 invenção para uso em um método de tratamento de PAH selecionada de: PAH idiopática; PAH familiar; PAH associada com uma doença vascular de colágenp selecionada de: escleroderma, síndrome de CREST, iúpus eríte matoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, poíimíoste, e dermatomiosite; PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso em um indivíduo; PAH associada com hipertensão 5 portal; PAH associada com infecção de HIV; PAH associada com ingestão de um fármaco ou toxina; PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada com esplenectomia; PAH associada com envolvimento significante venoso ou capilar; PAH associada com doença pulmonar veno-aclusíva(PVQD); e PAH associada com hemangiomastose pulmo10 nar capilar (PCH).

Um aspecto da presente invenção pertence a um composto, sal, hidrato, solvato, forma cristalina ou composição farmacêutica da presente invenção para uso em um método de tratamento de um distúrbio selecionado de: agregação de plaquétã, doença de artéria coronária, infaíto do míõ15 cárdío, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemía-reperfusão, reestenose, fibrilãção atrial, formação de coágulo sanguíneo, aterosclerose, aterotrombose, asma, a sintoma de asma, um distúrbio relacionado à diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatía diabética, glaucoma ou outra doença do olho com 20 pressão anormal intraocular, hipertensão, inflamação, psoriase, artrite psoríética, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus erltemàtosó sistêmico (SI..E), oolite ulcerativa, dano de isquemia-reperfúsão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia e distúrbio pulmonar obstrutívo crônico (COPD).

Um aspecto da presente invenção pertence a processas para preparação de uma composição compreendendo mistura de um composto, sal, hidrato, solvato ou forma cristalina da presente invenção, e um veiculo farmaceuticamente aceitável

A presente invenção adicionalmente proporciona, entre outros, processos para preparação de compostos de Fórmula (II):

OH (Π) rE

Ν'

R² ou um sal, solvato ou hidrato destes;

em q ue:

R' ê selecionado de Cf-Ç§ alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: C<5 Cg alcóxi, Ct-Ce alquila, arila, CrCs haloalcõxí, CrCs haloalquila e halogênio; e

R* é selecionado de: H, CvC» alquila e arila; em que referida arila é opcíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Cf-Cg alquila e halogênio;

compreendendo reagir um composto de Fórmula (III):

R² (ΠΙ) ou uma forma de sal deste;

em que:

R⁵ é CrG_s alquila;

com um agente de hídrolísação para formar um composto de 15 Fórmula (lí) ou um sal, solvato ou hidrate deste.

A presente invenção proporciona adicíonalmente processos para preparação de compostos de Fórmula (III):

q

R R

Ν'· o

L l A .ο, Λ _f

R² '-_0Rs (III) ou uma forma de sal destes;

em que:

R^s é selecionado de Cf-Ce alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CjCs alcóxi. CrC_s alquila, arila, Ci-Cg haloalcóxi CrC₆ haloalquila e halogênio; e

R² é selecionado de: H, Ct-C₆ alquila e arila; em que referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: G rCg alquila e halogênio; e

R⁵ é C_t-C_s alquila;

compreendendo reagir um composto de Fórmula (IV):

'Ν' o

R²

,.OH (IV) ou uma forma de sal deste;

com um composto de Formula (V):

r⁸. X ,

ORem que:

R⁸ é selecionado de: sulfonato de C_rCg alquilarila, sulfonato de Qi-Ce alquila, sulfonato de arila, sulfonato de CrGs haloalquila e halogênio;

Na presença de uma base para formar um composto de formula (III) ou uma forma de sal deste.

A presente invenção proporciona adícionalmênte processos para preparação de compostos de Fórmula (IV):

R(IV)

OH ou uma forma de sal destes;

em que:

R¹ é selecionado de CrC& alquila, arila e heteroarila; cada opcíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Cr C§ alcóxi, C-t-Çg alquila, arila, Ct-Çg haloaleóxí, Cp Cg haloalquila e halcgênio; e

R² é selecionado dé: H, C_rG_s alquila e arila; em que referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados compreendendo reagir um composto de Fórmula (VI):

Rk Λ N Rf

R* (Ví) ou uma forma de sal deste;

em que:

R* é a um primeiro grupo de partida; com um composto de Fórmula (VII):

HO' .OH (VII) para formar um composto de Fórmula (IV) ou uma forma de sal deste.

A presente invenção proporciona adicionalmente processos para preparação de compostos de Fórmula (VI):

H' 'R

R² (VI) ou uma forma de sal destes;

em que:

R' é selecionado de CrC§ alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes -selecionados de: C_;C₆ alcóxi, Gí-Cs alquila, arila, CrC§ hãloalcóxi, Cf-Cg haloalquila e halogê39

HÍO' ο

R é selecionado de: H, C< C<> alquila e arila; em que referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrCs alquila e halogênio; e

R⁷ é um primeiro grupo de partida;

compreendendo reagir um composto de Fórmula (VIII):

Rl_x

NH

R® (VIII) ou uma forma de sal deste;

com um composto de Fórmula (IX):

o R^R⁷ (Dl) em que:

R⁸ e um segundo grupo de partida;

para formar um composto de Formula (VI) ou uma forma de sal deste.

A presente invenção proporciona adlcionalmente processos para preparação de sais de compostos de Fórmula (II):

(II) compreendendo reagir um composto de Fórmula (li) corn um reagente de formação de sal para formar um sal de um composto de Fórmula (li),

A presente invenção proporciona adiciona Imente sais de compostos de Fórmula (II) preparados pelos processos aqui descritos,

A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas de compostos de Fórmula (II) preparadas pelos processos aqui desertos.

A presente invenção proporciona adiGÍonalmente compostos de Fórmula (III) e Fórmula (IV) preparados pelos processos aqui descritos.

Estes e outros aspectos da invenção aqui revelada serão colo5 cados em maiores detalhes â medida que a revelação da patente procede.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Figura 1 mostra dois métodos gerais pata preparação de um intermediário ôtií na síntese de compostos da presente invenção. Ácido ciclohexano-1,4-dicarboxtlica pode ser convertido ao diol correspondente ou díre10 tamente, ou via um éster, por redução com hidreto de lítio alumínio. A reação do diol, com ferc-butildlazoacetato na presença de um catalisador de ródio proporciona um derivado de 2-terç-butóxi-2-oxoetóxí que pode ser convertido em uma amina via a azida.

Figura 2 mostra um método geral de preparação de compostos 15 da presente invenção. Um isocianato é acoplado a eiclo-hexano-1,4díildímetanol na presença de piridina para formar um carbamato. Este é convertido a um derivado de 2-teré-butóxi-2-oxoetóxí com terc~butildíazoacetato na presença de um catalisador de rõdiç ê o carbamato é aíquilado com um derivado de haleto. Finalmente o éster é hídrolisado para deixar um compos20 to de Fórmula (Ia).

Figura 3 mostra métodos gerais de preparação de compostos da presente invenção. Primeiro, um derivado de haleto é reagido com uma .amina na presença de um catalisador de paládio para formar uma amina secundária. Esta é reagida com trifosgênio para formar uma cíorocarbonílamina 25 que é reagida com um derivado de ciclo-hexano para formar um álcool. Em seguida, o álcool é convertido ém um pote via o derivado de 2-ferç-butõxi-2oxoetôxi a um composto de Fórmula (Ia) por reação com tere-butlldiázoacetato na presença de um catalisador de ródio, seguido por hidrólise ácida. Altemativamente, um composto de Fórmula (Ia) pode ser preparado 30 por reação da cíorocarbonílamina com um derivado de 2“fere~butÓxi-2Qxoetoxicíclo-hexano em piridina, seguido por hidrôlise acídíca. Um composto de Fórmula (Ia) pode ser convertido ao sal de sódio correspondente por tratamento com metóxido de sódio.

Figura 4 mostra métodos gerais para preparação de compostos de Fórmula (la). Em um método uma clorocarbonilamina é reagida com 2((4-(aminometil)cicló-hexíl)métôxi)acetato de fere-butila na presença de uma 5 base e o produto é hidrolisado. Em outro método uma clorocarbonilamina é reagida com: ácido 2-{(4-(aminometil)ciclo-hexil)metóxi) acético na presença de uma base. Em outro método uma amina secundária é reagida com 2-((4(aminometíl)cíclo-hexil)metôxi)aoetato na presença de trifosgênio.

Figura 5 mostra método para preparação de intermediários úteis 10 na síntese de compostos da presente invenção. (4-(hidroxímetil) cictóhexíl)metilQarbamato de ferc-butila pode ser reagido com bromoácido acético para formar 2“((4-((fere-butoxicarboniiamino)metil)cíclo-hexil)metõxi) acetato de tem-butila. O intermediário resultante pode ser hidrolisado com HCI à temperatura ambiente para dar 2-((4-(aminQmeti|)cicló-hexil)mefôxi)acetato 15 do tem-butiía. ou hidrolisado com HCi a 60X para dar ácido 2-((4(aminometil)cíclo-hexíl)metoxí) acético.

Figura 6 mostra um método geral de preparação de compostos da presente invenção. (4-(hidroxímetil)cic!o-hexíl)meti|carbamato de ferebutíla ê alquilado com 2-díazoacetato de etila na presença de um catalisador 20 de ródió para dar 2-((4-((tem-bMtoxicarbQnílamino)metíl)ciclohexíi)metóxi)acetato de etila que pode ser hidrolisado à amina livre por tratamento com HCI â temperatura ambiente. Esta é reagida com carbonato de dissuecínímidila e em seguida uma amina secundária para dar uma uréia. Finalmente o éster é hidrolisado com HCI a 60°C para proporcionar um com25 posto de Fórmula (la).

Figura 7 mostra os resultados de um experimento que mede a capacidade do Composto 23 inibír a resposta hipertrôfiea de ventrículo direito à hipertensão pulmonar induzida por MCT no rato.

Figura 8 mostra os resultados de um experimento que mede a 30 capacidade do Composto 22 inibir resposta hipertrôfiea de ventrículo direito à hipertensão pulmonar induzida por MCT no rato.

Figura 9 representa um modelo de difração de raios X de pô (P42

XRD) pára uma amostra contendo um forma cristalina (Forma 1) 2-(((1^444-(((4-cíorofenil)(fenil)carbamoÍlóxí)metil)cic|o-hexil)metoxí)acetato de sódio (o sal de sódio do Composto 22) (PANalyticai X’Pert Mais Oífraotômetro de Raios X de Po; 5,0 a 40,0 ⁰20.

Figura 10 representa um perfil de sprção de vapor dinâmica (DVS) para Forma 1 do saí de sódio do Composto 22 (analisador de soção de vapor dinâmica VTI).

Figura 11 representa um termograma de calorímetría de varredura diferencial (DSC) para Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 (TA Instruments DSC Q1000; 1Q°C/minutos). Figura 11 também representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; 1 (FC/minutos).

Figura 12 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um hidrato do saí de sódio do Composto 22.

Figura 13 representa um modelo de difração de raios X de pó (PXRD) para uma amostra contendo um hidrato do sal de sódio do Composto 22.

Figura 14 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um hidrato do sal de sódio do Composto 23.

Figura 15 representa um modelo de difração de raios X de pó (PXRD) para uma amostra contendo um hidrato do saí de sódio do Composto 23.

Figura 16 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um solvato do sal de magnésio do Composto 23.

Figura 17 representa um modelo de difração de raios X de pó (PXRD) para uma amostra contendo um solvato do sal de magnésio do Composto 23.

Figura 18 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um solvato do saí de potássio do Composto 23.

Figura 19 representa um modelo de difração de raios X de pó (PXRD) para uma amostra contendo um solvato do sal de potássio do Com43 posto 23.

Figura 20 representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para um solvato do sal de cálcio do Composto 23.

Figura 21 representa um modelo de difração de raios X de pó (PXRD) para uma amostra contendo um solvato do sal de cálcio do CompostoaS.

Figura 22 representa o espectro de MS (topo) e MS/MS (fundo) da taurina conjugada do Composto 22 (Composto 99).

Figura 23 representa o espectro de MS (topo) e MS/MS (fundo) 10 da glicina conjugada do Composto 22 (Composto 100).

Figura 24 mostra os perfis de ooncentração-tempo de plasma médio do Composto 22 e Composto 22 de taurina conjugada (Composto 99) apôs uma dose oral de 1,25 mg/kg de Composto 22 taurina conjugada em ratos machos.

Figura 25 mostra o perfi de concentração-fempo de plasma médio do Composto 22 após uma dose oral de 10 mg/kg do Composto 22 de sal de sódio em ratos machos.

Figura 26 representa um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para a forma cristalina do Composto 22 da presente ín~ 20 vençâo (TA Instruments OSC Q1000; 1Õ^?C/minutos). Figura 26 também representa um termograma de análise termogravimétrica (TGA) para a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção (TA Instruments TGA Q500 em célula aberta; lO^C/minutos).

Figura 27 representa um modelo de difração de raios X. de pó 25 (PXRD) para uma amostra contendo a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção (PANalytical X'Pert Mais Difracfômetro de Raio X de Pó; 5,0 a 40,0

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DEFINIÇÕES

Para clareza e consistência, as seguintes definições serão usadas através de todo este documento de patente.

O termo agonístícos” é pretendido significar porções que into ragem e ativam o receptor, tal como, o receptor PGI2 e iniciar uma característica de resposta fisiológica ou farmacológica daquele receptor. Por exemplo, quando porções ativam a resposta intracelular sob ligação ao receptor, ou aumentar ligação de GTP às membranas.

O termo contato ou contatando é pretendido significar trazer as porções indicadas juntas, se em um sistema m vto ou um sistema fo viva. Desse modo,, contatando” um receptor PGI2 com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo, preferivélmenté um ser humano, tendo um receptor PGI2, bem 10 como, por exemplo, introduzindo um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou preparação mais purificada contendo um receptor PGI2.

O termo hidrato'*, conforme aqui usado, significa um composto da invenção ou um sal deste, que adicionalmente incluí uma quantidade es-. 15 tequiométrica ou não-estequíoméfrica de água ligada por forças intermoleçulares não-covalentes.

O termo ”em necessidade de tratamento’* e o termo em necessidade deste, quando se refere a tratamento são usados permutávelmente para significar um julgamento feito por uma pessoa que cuida (por 20 exemplo, médico, enfermeiro, praticante de enfermaria, efc, no caso de seres humanos; veterinário no caso de animais, incluindo mamíferos nãohumanos) que um Indivíduo ou animal requer ou se beneficiará de tratamento. O julgamento é feito baseado em uma variedade de fatores que estão no campo de uma pessoa que cuida, mas que inclui o conhecimento que o indí25 víduo ou animal está doente, ou tornar-se-á doente, como o resultado de uma doença, condição ou distúrbio que é tratável pelos compostos da invenção. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser usados em uma maneira protetora ou preventiva; ou compostos da invenção podem ser usados para aliviar, inibir ou melhorar a doença, condição ou distúrbio.,

O termo ’'indivíduo'’ é pretendido para significar qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e mais preferivelmente, seres humanos.

O termo modular ou modulação é pretendido para significar um aumento ou diminuição na quantidade, qualidade, resposta ou efeito de uma atividade particular, função ou molécula.

O termo ’’composição farmacêutica” é pretendido para significar uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo; incluindo, mas não limitado a, sais, solvatos e hidratos dos compostos da presente invenção; peto que a composição é responsável pela investigação de um resultado eficaz especificado em um mamifero (por exemplo, sem límíta10 ção, um ser humano). Aqueles técnicos no assunto compreenderão e apreciarão as técnicas apropriadas para determinação se um ingrediente ativo tem um resultado eficaz desejado baseado nas necessidades do técnico.

O termo solvato, conforme aqui usado, significa um composto da invenção ou um sal deste qué incluí adicionãlmente uma quantidade es15 tequiométrica ou não-estequiométrica de um solvente ligado por forças intermoleculares não covalentes. Solventes preferidos são voláteis, nãotoxicos, e/ou aceitáveis para administração a seres humanos em quantidades de traço.

O termo quantidade terapeuticamente efetiva” é pretendido para significar a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que índuz a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animai, individuo ou ser humano que esta sehdo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico ou pessoa que cuida da saúde; ou em um indivíduo, que inclui um qu mais dps seguintes:

(1) prevenir a doença; por exemplo, prevenindo uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto â doença, condição ou distúrbio, mas não ainda experimente ou revele a patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibir a doença; por exemplo, inibe uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou revelando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (feto é, medindo qualquer desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), e (3) melhorar a doença; por exemplo, melhorando uma doença, condição ou distúrbio .em um indivíduo que está experimentando ou revelando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (feto ê, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).

O termo reagindo é aqui usado conforme conhecido na técnica e geraimente se refere a trazer junto os reagentes químicos de tal maneira a permitir sua interação no nível molecular para alcançar uma transformação química ou física de pelo menos um reagente químico.

GRUPO, PORÇÃO OU RADICAL QUÍMICO

O termo Cí-C_e acila ê pretendido para significar um radical Cr

C₆ alquila fixado ao carbono de um grupo carbonila no qual a definição de alquila tem a mesma definição conforme descrito aqui; alguns exemplos incluem, mas não são limitados a, acetila, propioníla, n-butanoila, seebutanoila, pivaloiía, pentanoila e similares,

O termo Ct-Cg alcóxi é pretendido para significar um radical

CrCs alquila, conforme definido aqui, fixado diretamente a um átomo de oxigênio. As concretizações são 1 a 5 cãrbonos; algumas concretizações são 1 a 4 cãrbonos; algumas concretizações são 1 a 3 cãrbonos; e algumas concretizações são 1 ou 2 cãrbonos. Exemplos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, mbutóxi, f-butóxí, isobutóxi, sec-butoxi e similares.

O termo Ct-Cg alquila” é pretendido para significar um radical de carbono reto ou ramificado contendo 1 a 6 cãrbonos. As concretizações são 1 a 5 cãrbonos. As concretizações são 1 a 4 cãrbonos, As concretizações são 1 a 3 cãrbonos. As concretizações são 1 ou 2 cãrbonos. As concre25 tizações são 1 carbono. Exemplos de uma alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, mbutila, sec-butila, isobutila, Á butila, pentíla, isopentila, t-pentila, neo-pentila, 1-metilbutila [feto ê, -CH(ÇH₃)CH₂CH₂CH₃], 2-metilbutila [feto é, -CH₂CH(CH3)CH₂CH₃1, mhexila e similares,

O termo ”Ci-C₆ alquHammo é pretendido para significar um radical alquila fixado a um radical NH no qual o radical alquila tem o mesmo significado conforme descrito aqui. Os exemplos incluem, mas não são limi lados a, metilamino, etilamino, n-propilaminp, isopropiiamino. o-bufilamino, sec-butilamino, isobutilamino, f-butilamino, e similares. As concretizações são Ci-Cz alquilammo

O termo Ci<-C₆ alquilcarboxamido ou C-i-Cg alquilcarboxamida é pretendido para significar um grupo C1-C5 alquila fixado a ou o carbono ou o nitrogênio de um grupo amida, no qual alquila tem a mesma definição conforme encontrado aqui. O Ci-Csalquitearboxamido pode ser representado pelo seguinte:

á lq ύ ila

Exemplos incluem, mas não são limitados a. /V-metilcarboxamída, ATetilcarboxamida, /V-n-propilcarboxamida, AHsopropiiearboxamida, /Vn-butílcarboxamida, /V-seo-butilçarboxamida, N- isobutílcarboxamida, AWbutifcarboxamida e similares.

O termo *Ci-C_e. alquHsulfanjfe é pretendido para significar um radical C_rC_s alquila fixado a um átomo de enxofre (isto é, S) no qual o radical alquila tem a mesma definição conforme descrita aqui. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metilsuífanila (ísfó é, CH₃S-).₍ etilsulfanila, npropilsulfanila, isoprapilsulfantía, n-butilsulfanila, sec-butifeulfanila, isobutilsuifenila, Tbutilsulfanila, e similares.

O termo Ci-C« alquilsuifmila é pretendido para significar um radical CrCg alquila fixado ao enxofre de um radical sulfóxido tendo a fórmula: -S(O)- no qual 0 radical alquila tem a mesma definição conforme descrito aquí. Exemplos incluem, mas não são limitados a, metílsulfiníla, etilsulfinila, n~propilsulfiníla, ísopropilsulfínila, .rabutilsulfiníla, sec-butilsulfiníla, isobutilsulfiníla, Fbutilsulfíníla, e similares.

O termo C^Ca alquilsulfonamida é pretendido para significar os grupos mostrados abaixo:

O ^CfCsalquíla no qual CvC$ alquila tem a mesma definição conforme descrito aqui.

O termo ”C_rC₆ alquilsuifoníla é pretendido para significar um radical Ct-Cs alquila fixado ao enxofre de um radical sulfona tendo a formula; -S(O)·?- no qual o radical alquila tem a mesma definição conforme descrito 5 aqui. Exemplos Incluem, mas não são limitados a, metílsulfonila, etilsulfonila, rt-propílsülfonílã, ísopropifeulfonila. rabutüsulfonila, sec-butilsulfonila, isobutíl· sulfonila, f-butilsulfoníla, e similares, fermo '’amino'^f é pretendido para significar o grupo ~NH₂, fermo ’’arila” é pretendido para significar um radical de anel 10 aromático contendo 6 a 10 carbonos de anel Exemplos incluem fenila e naftlía.

O termo carbo-CrCs-alcóxi é pretendido para significar um CrC_s alquiléster de um ácido carboxílico, no qual o grupo alquila é conforme definido aqui. Exemplos incluem, mas não são limitados a, carbometôxí [~C(~ 15 O)OCH₃], carbo-etôxi, carbo-propõxi, carbo-lsopropôxi, parbo-butóxi, oarbosec-butáxi, carbo-isobutóxí, carbo-f-butôxi, carbo-n-pentóxl, carbo-isopentoxí, carbo-Fpentáxí, carbo-nea-pentõxí, carbo-n-héxílóxi, e similares.

O termo carboxamída ê pretendido para significar o grupo conh₂.

Q termo carbóxi ou carboxila” é pretendido para significar o grupo -COaH, também referido como grupo de ácido carboxílico.

O termo ciano’* é pretendido para significar o grupo -CN.

Q termo ”ÇrCs díalquilamino*’ è pretendido para significar um amino substituído com dois dos mesmos radicais ou diferentes C1-C4 alquila 25 no qual radical alquila tem a mesma definição conforme descrito aqui. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, dinietilamíno, metiletilamínõ, díetilamino, metilpropilamino, metilisopropilamíno, etílpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propílisopropilamino e similares. As concretizações são ’’Cj-Ca dialquilamino.”

O termo Cj-Cg dialquilcarboxamido ou CrCa dialquílcarbóxamida é pretendido para significar dois radicais alquila, que são os mesmos ou diferentes, fixados a um grupo amida, no qual alquila tem a mesma definição conforme descrito aqui. Um Cg~C§ dialquífearboxamído pode ser representado pelos seguintes grupos:

o o s ^Ci-C₄alquíta

Λ' N M Ci-C₄alquíla f í >C₄alquila C_rc₄ alquila no qual C1-C4 tem a mesma definição conforme descrito aqui. Exemplos de uma dialquiicarboxamida incluem, mas não são limitados a, Λ/,/V-dimetilcarboxamida, ó/-metíl-Ai~etílcarboxamida, /V,ALdíetiicarboxamida, ALmetil-ALisopropilcarboxamída, e similares.

O termo ’’Cj-Cs dialquilsulfonamida'’ é pretendido para significar um dos seguintes grupos mostrados abaixo:

O. .0 _f o, ,o _s .S-. „c_vc₄alquila ç>x ,,s^ , ,

N N c_t-Ç₄a!quÍla

Ç^alquila ú_rC₄álquila no qual C_rC₄ tem a mesma definição conforme descrito aqui, por exemplo, mas não limitado a, metila, etila, n-propila,. isopropila, e similares.

O termo guanidino é pretendido para significar -NHC(~NH)NH₂,

O termo halogênio ou halo” é pretendido para significar um grupo deffâor, cloro, bromo ou iodo,

O termo C_rGg haloalcóxi é pretendido para significar uma C_rC_s hatóalquilã, conforme definida aqui, que é diretamente fixada a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem, mas não são limitados à, difluorometoxi, trífluorometóxi, 2,2,2-trifIuoretóxí, pentafluoretôxi e similares.

O termo CrCç haloalquila é pretendido para significar um grupo Ci-Cg alquila, definido aqui, no qual a alquila é substituída com um halogênío até totalmente substituída a uma totalmente substituída C<-Cs haloalquila pode ser representada pela fórmula C_nUh-u no qual L é um halogênio e n é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; quando mais do que um halogênio está presente então eles podem ser os mesmos ou diferentes e selecionados do grupo consistindo em F, Cl, Bre I, preferivelmente F, algumas concretizações são 1 a carbonos, algumas concretizações são 1 a 4 carbonos, algumas concretizações são 1 a 3 carbonos, e algumas concretizações são 1 ou 2 carbonos, Exemplos de grupos haloalquila incluem, mas não são limitados a, fluorometílà, diflúcrometila, trifluorometila, clorodifluorpmetila, 2,2,2 trifluoretiia, penta5 fluoretila e similares.

O termo ’'heteroarila” é pretendido para significar um sistema de anel aromático contendo 5 a 14 átomos de anel aromáticos que podem ser um anel único, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos no qual pelo menos um átomo de anel aromático é um heteroátpmo selecionado de, mas 10 não limitado a, o grupo consistindo em O, S e N no qual o N pode ser opcionaímente substituído com H, CrC₄ acila ou CrC₄ alquila. As concretizações contêm 5 a 6 átomos de anel, por exemplo, teraniia, tienlla, pirrollla, imídazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, pirazoliia, isotíazalila, oxadiazoíila, triazolila, tiadíazolila, piridínlla, pirazinila, pirimídínila, pindaziníla, tríazinila e símila15 res. As concretizações contêm 8 a 14 átomos de anel, por exemplo, oarbazolila, quinoliziníla, qulnolinila, isoquinolinila, cinolínila, ftalazinila, quínazoíinila, quinoxalinila, tríazinila, indoliia, isoindoltla, indazolila, indolizinila, purinila, naftirídinila, pteridinila, carbazolila, acridinila. fenazínila, fenotiazinila, fenoxazíníla, benzoxazolila, benzotiazolila, IH-benzimidazolila, imidazopiridinila, 20 benzptíenila, benzoforanila, isobenzofurano e similares,

O termo ’’heterocíclico’’ ou heterociciila é pretendido para significar um sistema de anel contendo 3 a 15 átomos de anel que podem ser um anel único, dois anéis fundidos ou três anéis fundidos, no qual pelo menos um átomo de anel é um heteroátemo ou heteroátomo substituído sé25 lecionado de, mas não limitado a, o grupo consistindo em O, S, S(~ O), S(~ 0)2 e NH, no qual o N é opdonalmente substituído com GrC₄ acila ou C<-C₄alquila. Em algumas concretizações, os átomos de carbono de anel são opcíonalmente substituídos com cxo formando, desse modo, um grupo carbonila, Em algumas concretizações o grupo heterocíclico é um anel com 3-, 4-, 30 5-, 6- ou 7 membros. Em algumas concretizações o grupo heterocíclico é um grupo bicíclico no qual qualquer dos anéis heterocíclicos acima definidos é tendido a um anel benzeno. Em algumas concretizações o grupo heterocíclí çq é um grupo tricíclico em que qualquer dos anéis heterocíclícos acima definidos é fundido a dois anéis benzeno. Exemplos de um grupo heterocíclico inciuem, mas não são limitados a, (1 ^-dioxolanila, [1,4}-díoxaníla, [1,4Joxazepanila, 10,1 l-di-hidro-SW-dibenzo jb₍fjazepinila_s azepanila, azetídíníla, azíridinila, cromaníla, ditiáníla, imidazolidinilãj imidazolíníla, índoíinila, morfolinila, piperidinila, piperaziníla, piraníia, pírazolidínila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolMa, succinimidíla, tétra-hidrofuranila, tetra-hídropiranila, tiocromaníla, tiomortolíníla, tritianíla, xanteníla e similares. É compreendido que um grupo heterocíclico pode estar ligado somente a qualquer carbono de anel disponí10 vel ou nitrogênio de anel conforme permitido pelas respectivas fórmulas, a menos que de outro modo especificado.

O termo hidroxíla” é pretendido para significar o grupo -OH.

O termo nitro'¹ é pretendido para significar o grupo -NO_?.

O termo sulfo” é pretendido para significar o grupo -SO^H,

O termo tiol é pretendido para significar o grupo -SH.

COMPOSTOS DA INVENÇÃO:

Um aspecto da presente invenção pertence a certos compostos conforme mostrado na Fórmula (Xllla):

e saís farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes;

em que:

R¹, IV, X e Q têm as mesmas definições conforme descrito aqui supra e infra.

Um aspecto da presente invenção pertence a certos compostos conforme mostrado na Fórmula (la):

'Ν' χ

R²

ΌΗ (Β) é sals farmaceuticamente aceitáveis, solvates é hidrates destes;

em que:

R¹, R² e X têm as mesmas definições conforme descrito aqui supra e infra.

Ê apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de concretizações separadas, podem também ser providas em combinação em uma concretização única. Inversamente, várias características da invenção, que são, para brevidade, descritas no contexto de uma concretização única, podem também ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações das concretizações pertencentes aos grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, R’, R², R³, R'\ R^s, R⁸, R', R⁸, R⁹, R^w, R’⁵, X e Q) contidas dentro das fórmulas químicas genéricas aqui descritas, por exemplo, (Ia), (Ic), (le), (Ig), (li), (Ik), (Im), (II), (Xllfà), (XHlc), (Xllfe), (Xfflg), (Xllíi), (Xlllk), (Xlllm) são especifícamente envolvidas pela presente invenção imediatamente como se cada e toda combinação foi individualmente explícitamente recitada, a extensão que tais combinações envolvem compostos que resultam em compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica). Em adição, todas as subcombinações dos grupos químicos listadas nas concretizações descrevendo tais variáveis, bem como todas as subcombinações de usos e indicações médicas descritas aqui, são também especificamente envolvidos pela presente invenção ímediatamente se cada e toda subcombinação de grupos químicos e subcombinação de usos e indicações médicas foi individualmente e expHcitamente recitada aqui. Em adição, todas as subcombinações dos sais, solvatos, hidrates e formas cristalinas especifícamente exemplificadas aqui, bem como todas as subcombinações de usos destas e indicações médicas relacionadas a estas descritas aqui, são também especificamente en™-----—™——— ----------—------------!

* 'Í

Í *‘

53I *:J

II

I volvidas pela presente invenção imediatamente como se cada e toda sub-|

I combinação de sais, solvates, hidrates e formas cristalinas especificamentei ί

exemplificadas aqui e subcombinação de usos destas e indicações medicas| relacionadas a estas foi individualmente e explicitamente recitado aqui.

Conforme aqui usado, “substituídos indica que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo químico é substituído por um substituinte ou grupo de não-hidrogênío, o substituinte ou grupo de não-hidrogênío pode ser monovalente ou divalente. Quando o substituinte ou grupo é divalente, então é compreendido que este grupo é adícionalmente substituído com outro substituinte ou grupo. Quando um grupo químico aqui é ’‘substituído¹', ele pode ter até a Valencia total de substituição; por exemplo, um grupo metila pode ser substituído por 1, 2, ou 3 substituintes, um grupo metileno pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes, um grupo fenila pode ser substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, um grupo naftila pode ser substituído por 1, 2, 15 3, 4, 5, 6, ou 7 substituintes e similares. Do mesmo modo, ’’substituídos com um ou mais substituintes'' se refere â substituição de um grupo com um substituinte até o número total de substituintes fisicamente permitidos pelo grupo. Adicionalmente, quando um grupo é substituído com mais do que um grupo eles podem ser idênticos ou eies podem ser diferentes.

Os compostos da invenção podem também incluir formas tantoméricas, tais como ceto-enol taufômeros e similares. As formas tautomérícas podem estar em equilíbrio ou esteticamente travadas em uma forma por substituição apropriada. É compreendido que as várias formas tautomérícas estão dentro do escopo dos compostos da presente Invenção.

Os compostos da invenção também podem inciuir todos os isotopes de átomos que ocorrem nos intermediários e/ou compostos finais. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas dífe-| rente números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem deu-i fério e trítío.|

É compreendido e apreciado que compostos de Fórmula (Ia) ei fórmulas relacionadas a estes podem ter um ou mais centros quitais e, por-| tanto, podem existir como enãntiômeros e/ou díastereoisômeros. A invenção | é compreendida para se estender e envolver todas tais enantiômeros, diastereoisômeros e misturas destes, incluindo, mas não limitados a, racematos. É compreendido que os compostos de Formula (Ia) e fórmulas usadas através de toda esta revelação são pretendidos para representar todos os enan5 tiômeros individuais e misturas destes, a menos que citado ou mostrado de outro modo.

É compreendido e apreciado que os compostos de Fórmula (Ia) e fórmulas relacionadas a estes existem como meso isômeros. Tais meso isômeros podem ser referidos como c& e trans. Os c/s mesoisômeros dos 10 compostos de Fórmula (Ia) são denominados aqui usando-se o prefixo (1s,4á) e os trans mesoisômeros dos compostos de Fórmula (Ia) são denominados aqui usando-se o prefixo (1r,4r), conforme mostrado abaixo:

o o

(IM·’’)- ou Sarjs-mesdsomero (U,4s)- ou cfâ-mesQisõmèfo

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de ciclo-hexano selecionados de compostos de Fórmula (Xllía) e sais farmaceu15 ticamente aceitáveis, solvatos e hid ratos destes:

em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionado de: H, CrC₆alquila, arila e heteroarila; em que CrCs alquila, arila ©heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de:

Cí-C_s alcóxi, Ci-Cg alquila, arila, C₃-Cs haloalcóxi, CrCs haloalquila e halogênio·

X é Q ou NR³;

R³ é selecionado de H e C_rC_s alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHGHaCHgSOsH, Vcarhoxietilamino,

-carbóxM-guanídinobutiíamino, 3-aminó-1 -carbôxi-3-oxopropilamino, 1,2d icarboxietilamino, 1 -carbóxi-2-mercaptoetilamíno, 4-amino~1-carbóxi-4-oxo·· butiíámino, S-carbõxí-l-carboxilatoprópiiamino, carboximetilamino, 1 “Carbôxi2-(1H-imidazol-4-ÍÍ)etÍlamino, l-carbõxi-2-metilbutilamino, 1-carbÓxí-3~metilbutilamino, 5-amino-l-carboxipentilamino, 1~carbóxi-3--(metiltíò)propilamino, 1 ~carbóxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-l -il _s 1 -carbóxi-2-hídraxietílamino, 1-carbóXí-2-hidroxÍpropilaminp, 1-carbóxi~2-(1H~Índol~3-íl)etílamino, 1carbóxi~2-(4-hidrQxifenil)etilamino e 1-carbóxh2-meWpropilamÍno.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de cicío-hexano selecionados de compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

N X’

J:

r..

R² õ

O. Á

OH (Ia) em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionado de: H, C_rC_ealquila, arila e heteroarila; no qual Ci-Cg alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C-i-Ce alcóxi, Cj-Cs alquila, arila, Ci-Cg haloalcoxi, CcC§ haloalquila, hidroxiIa e halogênío;

X é O ou NR³; e

ÍV é selecionado de H e Cr Cr, alquila.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de ciclo-hexano selecionados de compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

(Ia) em que:

R¹ e R²· são cada independentemente· selecionados de: H, C_VG_Salquila, arila e heteroarila; rio qual CrÇ₈ alquila, arila e heteroarila são cada opcíonalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: 5 C_rC₆ alcóxi, C_rC₆ alquila, arila, Cq-Cg halóálcõxí, haloalquila e halogênio;

X é 0 ou NR³; e

R³ é selecionado de H e Ci~C_e alquila.

O Grupo R¹;

Em algumas concretizações, R' è selecionado de: H, C-rGg aiquila, arila e heíeroarila; no qual Ci-G§ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C;-C_s alcóxi, CrCe alquila, arila, C_rC$ haloalcóxi, CrC_s haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R? é selecionado de: CrC₆ alquila, arila e heteroarila; no qual CrÇg alquila, arila e heíeroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: CrCg alcóxi, Ci-Cg alquila, arila, Ci-C$ haloalcóxi, C-t-Cg haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ é selecionado de: Ci-C® alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: metõxi, etóxi, metila, fenila, trifluorometila, trifluorometóxi, flúor e cloro.

Em algumas concretizações, R⁵ é selecionado de: difenilmetila,

2,3-dífluorofenila, 2-flúor-3-metoxifenila_: 2-fluorofenila, 2-fluoropiridin-4-íla, 225 metoxifenila, 3-(trífluorometóxi)fenila, 3,4-dífluorofeníla, 3,5-difluorofeníla,

3,5-dimetilfeníIa, 3-çloro-2-ffuorofénila, 3-cloro~4-fluorofenila, 3-cloro-5~fluorofenila, 3-clorofenila, 3-flúoM~metílfenila, 3-fluorafenila, 3-metoxifenila, 3tolila, 3-(trifluorometil)feniía, 4-(tr!fluorometòxí)fenila_! 4-cloro-3-fluorofeníla, 4- clõrofenila, 4-etoxífenila, 4-fiüofofenÍla, 4-méfóxi-2-met!lfèn}la, 4-metuxífenrla,

4-tolÍla, S-ftrifluorometiQpiridin^-ila, 5-cloropiridÍn~2-íla, 5~fIuorQpiridin-2-i|a, 5fluoropiridin-3~íla, 5~rhetoxipiridin~3'íte, 5-metilpírfdin-3~íla, 5~metilfíazol-2-íla,· 5~metiltiofen-2-ila< 6-Woropiridin-3~íla, fenila, pírazín-2-ila, piridin~2-iià e pindín-3-ila.

Em algumas concretizações, R' é selecionado de: C^Cg alquila. arila e heteroarila; no qual Ch-Cs alquila, arila e heteroaríla são cada opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados de: Ct-Cs acila, Ç₅-C§ alcóxi, Ct-Cg alquila, CrCg alquilamino, Ct-Ce alquilçarboxamida, C_rCg aiquilsuífanila, CA alquilsulfinila, Cq-Cg alquilsulfbnãmída, CrCíj alquilsuífonila, amino, arila, carbo-CrCralaoxi, carboxamida, carbóxi, ciano, C^-Cg dialquílamino, C₂~Cg dialquiícarboxamida, C₂ Cg díãiquilsuffonamída, C^Cg haloaloóxi, Ci-Cg haloalquila, halogênio, hidroxila e nitro.

Em algumas concretizações, R¹ é dífenilmetila.

Em algumas concretizações, R¹ é 2,3-dífluorofeníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 2-flúor-3-metoxífeníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 2~fluorofenila.

Em algumas concretizações, R' é 2-fiuoropÍridÍn~4-íla.

Em algumas concretizações, R¹ é 2-metoxifenila.

Em algumas concretizações, R* é 3-(trifluorometóxi)feniía.

Em algumas concretizações, R⁵ é 3,4-difluorofenila,

Em algumas concretizações, R¹ é 3,5-difhJorofenila.

Em algumas concretizações, R^! é 3,5-dimetilfeníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-doro-2-fIuorofenila. Em algumas concretizações, R¹ é 3~cloro-4-tluorofenila.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-cloro-5-fluarofenila.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-clorofeníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-flüor-4-metílfeníla,

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorofenÍla.

Em algumas concretizações, R⁵ é 3~metQxífeníla.

Em algumas concretizações. R^! é 3-toÍila,

Em algumas concretizações, R ' é 3~(trifluorometil)feníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-(trifiuprometóxi)fenna,

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clpro-3-fiuofoféníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofenila.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-etoxifeníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-flucrafenila.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-metóxí-2-metiífeníla.

Em algumas concretizações, R^? é 4-metoxífeníla.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-tolila.

Em algumas concretizações, R'^! é 5-(trifluorometíl)piridin-2-ila.

Em algumas concretizações, R ^! é 5-cloropiridin~2-ila.

Em algumas concretizações, R ^s é 5~fluoropiridin~2-ila.

Em algumas concretizações, R· é 5-fÍuoropirídín-3-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 5-metoxipiridin-3-ib.

Em algumas concretizações, R- é 5-metilplridin-3-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 5-metiitíazol-2-ila.

Em algumas concretizações, R¹ ê 5-metíltfofen-2-íla.

Em algumas concretizações, R’ é 6-fluoropÍridin-3-ib.

Êm algumas concretizações, R¹ é fenila.

Em algumas concretizações, R' é pirazin-2-ila.

Em algumas concretizações, R é piridin-2-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é píridin-3-ila.

O Grupo R^z

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, CrC₈ alquila, arila e héteroarila; no qual Ci-Cç alquila, arila e héteroarila são cada 25 opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C_rC_s alcóxi, C_rC_s alquila, arila, CrC_s haloalcóxi, Ci-C₈ haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, CrC§ alquila e arila; no qual referida arila é opcionalmente substituída com um ou 30 dois substituintes selecionados de: CrCe alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, Cy-Cg alquila e arila; no qual referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: metila e flúor.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, metila, n~ propila, fenila, 3-tolila, 4-tdlilã, 3-fluorqfenila e 4~fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, CrC$ aí« quila, arila e heteroarila; no qual CrCs alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: Cf-Cg alçóxi, CrCg alquila, arila, CrGs haloalcóxi, Cj-Ce haloalquila, halogênio e hidróxi.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, GrC§ al10 quíla e arila: no qual referida arila ê opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CfeCs alquila, halogênio e hidróxi.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H, C_rCg alquila e arila; no qual referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionado de: metila, flúor e hidróxi.

Em algumas concretizações, R² é selecionado de: H< metila, npropíla, fenila, 3-toiíla, 4-tolila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenii e 4-hjdroxifenila.

Em algumas concretizações, R² é H.

Em algumas concretizações, R² é metila.

Em algumas concretizações, R² é fenila,

Ern algumas concretizações, R² é 3-toliía.

Em algumas concretizações, R² é 4-tolila.

Em algumas concretizações, R² é 3-fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² é 4-fluorofeníla. Em algumas concretizações, R² é 4-hídroxífenila.

O Grupo R³:

Em algumas concretizações, R³ é H.

Em algumas concretizações, R³ é CrC$ alquila.

Em algumas concretizações, R ’¹ é metila.

O Grupo X:

Em algumas concretizações, X é O,

Em algumas concretizações, X é NR³.

O Grupo Q:

Em algumas concretizações, Qi OH .

Em algumas concretizações, Q é -NHCHgCH^SOsH.

Em algumas concretizações, Q. é selecionado de: 1-carbóxietílam i no _f 1 - carbõxi<4-guanidínobutilamino, 3-a mino-1 -cartJÕxi~3-oxopropilS amino, 1,2-dÍcarboxíetiíamíno, l-carbóxí-2-mercaptoetiIamÍno, 4-amíno-1 ça rbõxi-4-oxobutilamino, 3-carbóxi- 1 -carboxilatopropílamino, carboximetí lamino, 1 “CarbáxÍ-2-(1 H-imidazob4~il)etilamino, 1 -carbõxi~2~metílbutilamino, 1carbõxi-3-metilbutilamino, 5-amíno-l-carboxipentÍlamino, 1-carbõxí-3-(meti|tiõjpropilamino, l-carbôxí-2-feniletilamíno, 2-carboxípírfòlidin-l-ila, 1-carbóxi10 2-hidroxietilamÍno, l-carbóxi-2-hidraxiprOpííaminOí 1-carbõxí-2-(1W-índal-3-íl) etilamíno, 1~cafboxí-2“(4-hidroxifenihetilaminoe 1-cafbóxi-2-met)lpropilamÍno.

Em algumas concretizações, Q é selecionado de: (S>-1-carboxn etilamíno, (S)- 1-carbóxi~4-guanidínobutílamino, (S)-3~amíno-1 -carbõxi-3-o.xopropilamino, (SM ,2-dicarboxíeWamím, (S)-1 -carbõxi-g-mercaptoetilamino, 15 (SH-ammo~1 -carbóxM-oxobutílaminó, (S)-3-carbõxí-1~carboxilatopropilamino, carboximetílamino, (SM -oarboxi-2~( 1 H-imídazoM-íOeíilamíno, (1 S,2S)-1 -carbõxi-2-metílbutilamino, (S)-1 -carbóxi~3-metílbutilaminà, (S)~5amino-l-carboxipentiíamino, (S)-1-carbóxi-3-(metílt!o)piOpilamino, (S)~1carbõxi-2~feniletilamino, (S)-2-carboxipirrolidin-1 -ila, (S)-1 -oarboxi-220 hídroxietilamino, (1 S,2R)~1 -Cãrbóxí-2-hidroxipropilamino, (S)-1 -carbóxi-2~(1 Hindol-3-il)etilamino_: (S)-1-carbóxi-2-(4-hidroxifenil)etílamino e (SM carbõxi-2metilpropilamino;

Em algumas concretizações, Q é 1-carboxietilamino,

Em algumas concretizações, Q é 1 ~carb6xM-guanidinobutíl~ 25 amino.

Em algumas concretizações, Q é 3-amino-1-cafbõxí-3“QXopropílamino.

Em algumas concretizações, Q é 1₄2-d}Cárboxíetiíamíno.

Em algumas concretizações, Q é 1~carbõxi-2-mercaptoetilamÍno.

Em algumas concretizações, Q é 4-amino-1-carbóxi-4-oxObuíil~ amino.

Em algumas concretizações, Q é 3-carbáxi-1~carboxílatopro61 pilamino,

Em algumas concretizações, Q è carboximetilamino.,

Em algumas concretizações, Q ê 1“CarbóxÍ-2-(1H-ímidazol-4~ il)etilamíno.

Em algumas concretizações, Q é 1-carbóxi~2-metilbutilamíno.

Em algumas concretizações, Q ê 1-carbóxe3-metilbutilamino.

Em algumas concretizações, Q. é õ-amino-l-carboxlpentilamino.

Em algumas concretizações, Q é 1-carb0xi-3(metiltio)propilamino.

Em algumas concretizações, Q ê l-carboxí-a-feniletílamino.

Em algumas concretizações, Q é 2~cafbõxípirrolidin-l -Ha.

Em algumas concretizações, Q é 1~carbóx}-2-hidroxietilamino.

Em algumas concretizações, Q é 1~carbóxi-2-hidroxípropilamino.

Em algumas concretizações, Q é 1-carboxi-2-(1H-indol~3-ií) eti15 lamino.

Em algumas concretizações, Q é 1-carbóxi-2~(4-hidrõxifenil) etilamino.

Em algumas concretizações, Q é 1-carbõxi-2-metilpropilamino. Em algumas concretizações, Q é (S)-1~carboxietilamino.

Em algumas concretizações, Q é (S)~1-carbóxí-4-guanidÍnobutilamino.

Em algumas concretizações, Q é (S)-3“aniin:o-1’Éfarbóxi-3’ oxopropilamino.

Em algumas concretizações, Q é (S)~1,2-diaarboxietÍlamino..

Em algumas concretizações, Q é (S)1-carboxi~2-mercaptoetílamino.

Em algumas concretizações, Q é (S)-4-aminO“1-carbóxM-oxobutílamino.

Em algumas concretizações, Q é (Sj-S-carbõxí-l-carboxílato30 propilamino.

Em algumas concretizações, Q é carboximetilarnino.

Em algumas concretizações, Q é (S)-1-carbáxi-2-(1H-imidazol~462 iljetilarnino.

Em algumas concretizações, Q é (18,25)-1 -carbôxi-2-metilbu~ tilamino.

Em algumas concretizações, Q é (5)-1-carbóxi-3-metilbutÍlamino.

Em algumas concretizações, Q é (S)5-amino-1-ca-fboxipentil· amino.

Em algumas concretizações, Qé (8>1-carboxi-3~(metiltío) propilamino.

Em algumas concretizações, Q é (S) -1-carbóxi-2-fenilefilamino.

Em algumas concretizações, Q é (S)-2-carboxipirrohdin-1-i!a.

Em algumas concretizações, Q é (S)-1-carbõxí-2-hidroxietíl· amino.

Em algumas concretizações, Q é (18,212)-1 -carbõxi-2-hidroxipropílarnino.

Em algumas concretizações, Q é (S)-1-carbóxi~2-(1H~indol-3iljetílamíno.

Em algumas concretizações, Q é (S)-1-carbóxi-2-(4-hidroxifenil) etilamíno.

Em algumas concretizações, Q é (S)-1~carbQXi-2-metílpropil20 amino.

Gertas Combinações da presente invenção:

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivadõs de amidâ selecionados de compostos de Formula (Xlllc) e sais farmacêuticamente aceitáveis, solvates e hidrates destes:

(XIHc) em que:

R¹ e R^z são cada independentemente selecionados de: H, CrCs alquila, arila e heteroarila; no qual CrQ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: CrCs alcóxi, C_rCe alquila, arfe, Ci-C_s haloalcóxi, Ci~Cs haloalquila e halogênio;

X é O ou NR³;

R³ é selecionado de H e Cq-Cs alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHgCHgSOgH, 1-Garboxietilamino,

-carbóxi-4-guanidinobutilamÍno, 3-amlno-l~carb0xi-3-oxopropilamino, 1 ,:2dicarboxietilamino, 1 -çarboxi-2-memaptoetílamino, 4-amino-l -carbôxí-4-oxobutilamino, S-carboxi-l-carbcxilatopropilamino, carboximetilamino, l-carboxi10 2-(1 H-imidazoM-ilJetilamino, 1~caFbóxi-2~metilbutilamiao, 1 ~carbóxi~3-metílbutiiamino, 5-amino-1 -carboxipenfilamino, 1-oarbóxí-3~(metiltío) propilámíno, l-aarbóxí-2-feníletílamino, 2~carboxipirrolidin~1-ila, 1-carbõxi-2-hidroxietílamino, 1~carbôxi“2-hidroxípropiiamino, 1 ~carbóxi-2-(1 H-indol-3-il) etilamino, 1-cafb0xi2-(4-hidFoxifenil)etiiamino e 1 -carbóxí-2-metilpropÍlamíno,

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (Xlllc) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

(XIHc) em que:

R¹ é selecionado de: difenilmetila, 2,3-difluorofeníla, 2-flúor~320 metoxifenila, 2-fluorofenila, 2~fluoropirídin~4-ila, 2-metoxifeníla, 3-(trifluorometoxí)fenilá, 3,4-dífluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,5-dimetilfeníla, 3-cloro-2fluorofenila, 3-cloro-4~fluorofeniÍa, S-cloro-S-ftuorofenila, 3-ctorofenila, 3-fíúor4-métilfenila, 3-fluorofenila, 3-metoxifeníla, 3-tolila, 3-(trifluoromeÜI)fenila, 4~ (trifiuorometôxi)fenila, 4-cloro-3-fluorofen!la, 4-çlorafenÍla, 4-etoxifeníla, 425 fluorofeníla, 4-metóxi~2-metílfeniía, 4-metoxifenila, 4-tolíla, 5-(trifluorometíl) piridin-2~ila, 5-cloropírid'in-2-ila, 5-fluoropiridin-2-ila, 5-fluorapiridin~3-!la, 5metoxipiridin-3-íla, 5-metilpirídin-3-iIaS-metiltiazol^-ila, 5-metiltíofen-2~íla, 664 ftuoropirtdín-3-ila, fenila, pírazin-Sdla, píridin-2-ila e piridin-3~íla;

R~ é selecionado de: H, metila, rnpropila, fenila, 3-tolila, 4-toliia, 3~fluorofeníla e 4-fluorofenila;

X é O ou NR³;

R³ é selecionado de H e metila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHgCHzSOgH e carboximetilamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (XHIe) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidrates destes:

(Xffle) em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, CrCs alquila, arila e heteroarila; no qual CrCs alquila, atila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: CrC₆ alcóxi, CrCs alquila, arila,_: C_rCe haloaloóxi, C_rCg haloalquila e halo15 gênio;

X é 0 ou NR³;

R³ é selecionado de H e.CrÇs alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHxCHzSOsH, 1-carboxietílamino,

-carbçxi~4~guanidínobutílamino, 3-amino-1-carbóxi-3~oxoproptlamíno, 1,220 dicarboxietílamino, 1 -carbóxi-^-mercaptoetílamino, 4-amíno-1 -carbõxM-oxo- butilamíno, S-carbóxi-l-carboxilatQpropilamino, carboximetilamíno, 1-carbóxi- · (1 HMmidazoM-iljefíiamino, 1 -aárboxi-2-metilbutí!amino, 1 -carbóxi~3-metil· butílamino, 5-amino-Í-carboxtpentiiaminp, 1-carbõxi»3-(metiltio) propilamino, l-carboxi-S-fenifetilamino, Z-carboxipínolidin-1 -ila, 1 -carbóxi-2~hidroxíetil- amíno, 1-carbóxi-2-hidroxipropiíamino, 1-carbóxí--2<1Hrindol-3~íl) etilamino, 1-carbóxi-2-(4-hidroxífenil)etilamíno e 1-carbôxi-2-metilpropílamino.

Üm aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (Xllle) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e hidrates destes:

(Xffle) em que:

R¹ é selecionado de: difenilmetila, 2,3-dífluoiOfeníla, 2-fluor-35 metoxífeniia, 2-ftaorofenila, 2“fluoropirídin-4~ila, 2-metoxífení!a, 3-(trif!uorometexi)feniía_? 3,4-dífluorofenila, 3,5-dÍfluorofenÍla, 3,5-dímetíifenila, 3-ctoro-2fiuorofenilã, 3-cloro-4-f1uorofenila, 3~cloro-5-fíuorofenila, 3-ciorofenila, 3-fluor4-metílfenila, 3-fluorofenila, 3-metoxifenÍla, 3~tolila_f 3-(trifluorometil)fenila. 4(trifiuorometóxí)feníia, 4-cloro*3-fluOFofenila_t 4~cíorofenila, 4-etoxífenila, 410 fluorofenila, 4~metóxí-2-metilfeníla, 4-metoxifénila, 4-tolila, 5-(trífluoromet:il) píridin-2-íia, 5-cloropiridin-2-ila, 5-fluorppiridin-24la, 5-flucrapiridin-34!a, 5metoxípirídín-3-ila, 5-metilpíridín-3-ila, S-metittiazol-2-ila, S-métíltiofen-^-ila, 6* fluoropiridín-3-ila, fenila, pirazin-2-iia, piridtn-2~íl e pmdin-3-il;

R² é selecionado de: H, metila, n-ptopíla, fenila, 3~tolila, 44olila,

3~fluorofenila e 4>fluorofenila;

XéOouNR³;

R³ é selecionado de H e metila; e

Q é selecionado de:ΌΗ, -NHCH2CH3SO3H e carboximetilamino. Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (XHIg) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e hidrates destes:

(XlIIg) em que:

R ^; e R² são cada índependentemente selecionados de: H, CpCs alquila, arila e heteroarila; na qual CrGs alquila, arila e heíeroariia são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: Cr Cs alcóxi, Ch-Cs alquila, arila, C_rC₆ háloaícôxí, GrC$ haloalquila e halogênig; e

R³ é selecionado de H e C<-C.« alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCH^CH^SOaH, 1-carboxietilamíno, 'l-carbõxí-4-guanídínobutilaminò, 3-amÍno-1-carbôxi-3-oxopropiiamino, 1,2dícarboxietilamino, l-carbóxi-2-mercaptoetílamino, 4-amino-1-carbóxí-4~oxobutilamino, 3~carbáxi-1-carboxílatopropílamino₍ carboximetilamino, l-carbóxi10 2~(1H-imídazol-4~íl)etilamino, l-carbóxi-S-metilbutilamíno, 1«carbóxí-3-metÍIbutilamino, 5-amina-l-carboxipentilamino, 1-çarbóxi-3-(metíltío)propilamino, 1 -carbóxi-2-feniletilamíno, 2-oarboxípirrolidin-l -ila, 1 -carbóxi~2~hidroxietilamino, l-carboxi-a-hidroxipropilamino, 1-carbóxi-2-(1H-indol-34l)etilamina_t 1carbóxi-2-(4-hídroxifenil)etilaminoe 1-carbôxí-2~metilpropilamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionadas de compostos de Fórmula (Xlllg) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

OTg) em que:

R* é selecionado de: difenílmetíla, 2,3-dífluorofenila, 2-flúor-320 metoxifeníla, 2-fluorafenila, 2-fluoropiridÍn-4-ila, 2-metõxifenila, 3-(trifÍuoro~ metôxijfenila, 3,4-difluorofenila, 3,5~difiuorofenila_f 3,5-dimetilfenila. 3-cloro-2fluorofenila, 3-cloro-4~fluorofeníla, 3-cloro~5-fluorofenila, 3~clorofenila, 3~flúor~ 4-metilfenila, 3-fluorofenila, 3~metoxifenila, 3-tolila, S-ftrifiuorometibfenila, 4(trifluorómetóxí)fenila, á-cIoro-S-fluorofenila, 4-clorofenÍÍa, 4-etoxífenila, 425 fluorofenila, ri-meíóxi^-metilfeníla, 4-metoxifeníla, 4-tolíla, 5-(trifluorometil) pirídin~2-ila, S-cloropiridín-S-ila, 5-fIuoropirídin-2-i!a, 5-fluoropiridin-3~ila., 5metoxípíridin-3-ila, 5-metilpiridfn-3oía, 5-metiltiazol-2-íla, 5-metiltiofen-2-ila, 667 fluoropíridin-S-íla, fenila, pírazÍn-2-íla, pfridin-2-íla e piridin-3-ila;

R* é selecionado de: H, metila, mpropíla, fenila, 3-tolila, 4-tolila,

3-fluorofenila e 4-fluorofeníla;

R³ é selecionado de H e metila· e

Q é selecionado dê: OH, -NHCHgGHgSOgH e oarboximetilamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (Xllli) e saís farmacêuticamente aceitáveis, solvates e hídratos destes:

em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionado de: H, C_rC₆alquila, arila e heteroarila; no qual CrCs alquila, arila e heteroarila são cada opcíonalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C_rC§ alcóxi, Cj-Cs alquila, arila, Cr'Ce haloalcóxi, CrCç haloalquila e halogênío;

R³ é selecionada de H e Cq-Cg alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHaCHgSOsH, 1-carboxietilamino,

1- carbóxí-4-guanidínobutilamino, 3-amino-l -carbóxi-3-oxõpropilamíno, 1,2dicarboxietilamino, 1~carbóxi-2-mercáptoetílaminò_? 4~amino-1-carbõxi-4-oxobutílamino, 3-carbóxi-1 -carboxilatopropílamino, carboximetilamino, 1 -carbóxi-

2- (1 H-ímídazòl»4-íl)etsíamino, 1 ~carbóxí-2-metilhutílarnino, 1 -carbóxí-3-metÍÍbutilamino, 5-amino-l-carboxipentílamíno, 1-carb6xi-3-(metiltio)propÍtamino, 1 “Carbóxí-2-feniietilamino. 2~carboxípirroiidín-4-ila, 1 -cafoóxi~2-hídroxíetil“ amino, 1 -carbóxí-S-hidroxípropilamino, 1 -carbóxí-2-(1 H-indol-S-illetílamíno, 1 carbôxi“2-(4-hÍdroxifenil)etilãmino e 1-carbóxi~2-metilpropílamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Formula (Xllli) e sais farmacêuticamente aceitáveis, solvatos e hidratas destes:

em que:

R¹ é selecionado de: difenilmetíla, 2,3-difluomfenÍla, 2~flúor-3~ metoxifenila, 2-fluorofenila, 2-ftüp.rópirídíM-ila, 2-metoxifeniía, 3-(trifiupro~ metóxi) fenila, 3,4-dífluorofeníía, 3,5-dlfluorofenila, 3,5-dÍmetiIfenila, 3-cloro-2- fluorofenila, 3-çioro~4-i1uorofenilá, S-cloro-S-fluoroferiila, 3-clorofenila, 34Iuoré-metifenila, 3-fluorofenila, 3-metoxifeníla, 3-tolíÍa, 3^(trifluorométil)feníla, 4(trifluorométóxi)feníla, 4-clora-3-fluorofèníla, 4-çÍorofenila, 4-etpxífenila, 4fluorofenila, 4~metóxi-2~metílfeniía, 4-metoxifenila, 4-totíla, 5~(trifluorometil) piridin-2-ila, 5-doropiridin-2-íla, S-fluoropirídin-S-íla, 5-fIuoropíridin-3-íla, 510 metoxípiridin-3-ila, 5~metilpiridin~3-ila, 5-metíltiazol-2-ila, 5-metiltiofen~2-ila, 6fluoropmdin-3-ila, fenila, pirazín-2-ila, pirídín-2-ila e píridin~3~iia;

R'· é selecionado de: H, metila, mpropila, fenila, 3~toliia, 4-tolíla, 3-fluorofenila e 4-fluorofeniía;

R³ é selecionado de H e metila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHaCHsSOsH e carboximetílamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (Xlllk) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, CrQ alquila, arila e héteroarila; no qual C_r C₆ alquila, arila e héteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de:

Ct-Cs alcóxi, C_rC§ alquila, arila, C --Cg haloalcóxi, Ci-C₆ haloalquila e bato69 gênio; e

Q é selecionado de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-cárboxietilamino,

-Qarbóxi~4~guanidinobutilamino, 3~amino-1-carbóxÍ-3-oxòpropilamino, 1,2dicaitoxíeWamino, 1-carbóxi~2-mercaptoetilamino, 4-amino-1“Carbóxi-4-oxo5 butilamino, 3-çarbdxM-carboxilatapropilamíno, carboximetilamino, 1-carbóxi 2~(1 H-ÍmÍdazol-4-ií)etilamíno, 1 -carbôxi-2-metilbutílamino, 1 -carbóxi-3-rnetilbutilamíno, 5-arníno-1 -carboxipentílamino, 1 carbóxi-3-(metiftío)propilamino_>

-carbõxí-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolídín-1 -ila, 1 -carbóxtó-hidroxietilamino, l-çarboxí-2-hidroxípropílamino, 1~carbóxi--2-(1H-indol3-ÍÍ)etilamino, ΙΙΟ carbóxi~2-(4-hidroxifenil)etilamíno e 1-carbóxi-2-metÍlpropilamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (Xllík) e sais farmacêutica·· mente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

(XlIIli) em que:

1§ R* é selecionado de: difenilmebla: 2,3-difIuorofeníla, 2-flúor-3metoxífenilà, 2-fluorofenila, 2-fluoropirÍdín~4-ila, 2-rnetoxifenila, 3~(trifluart> metôxijfenila, 3,4-difluofofenila, 3,5-difluorofeníia, 3,5-dímetilfeníla, 3-otoró-2fluorofenilá, 3-cloro-4~fluorofenÍla, 3-clóro~5-fluorofenila, 3-clordfeaila, 3-flúor»

4-metÍlfenÍla, 3-fluorofedla, 3-metoxifeníla, 3-tolila, 3-(trifluorometil)fenila, 420 (trifluorometóxijfenila, 4toloto-3“fluòf9fepíla, 4-clorofenÍla, 4-etoxfenila, 4fluorofenila, 4-metdxi~2-metilfeníla, 4-metoxifenila, rt toiila, 5-(trifluorometil) pindin~2-iíà< ó-cloropiridín^-ila, S-fluoropirídin^-íla, §-fluoropiridin~34la, 5metoxípindin-3-íla, 5-metílpíridin*3-ila, 5-metíltÍazol-2-tla, 5-metiítíofen~2-ila, 6fluoropíridin-3-íla, fenila, pirazin-2-íla, píndin-2-ila e piridin-3~ila;

R² é selecionado de: H, metila, n-propila, fenila, 3-tolila, 4-tolila,

3-fluorofenila e 4-fluorofeníla; e

Q é selecionado de· OH, -NHCHzCH^SO^H e carboximetiiamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (XIIIm) e sals farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidrates destes:

(Xlllra) em que:

R ^! e R² são cada índependentemente selecionados de: H, Ct-C_salquila, arila e heteroarila; no qual C_rC₆ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C-t-Cs alcóxi, Cr-Çg alquila, arila, CrCs haloalcóxi, CrCe haloalquila e halogênio; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHaCHzSOsH, 1-carboxietilamino<

1- carbóxM-guanídinobutílamino, S-amino-l-carboxi-S-oxoprapilamino, 1,2dicarboxietilamino, 1 -carbóxi-2-mercáptoetilamino, 4-amino-l -carboxM-oxobutilamino, 3-carbóxM -carboxiiatopropilamíno, carboximetílamino, 1-carbóxi-

2- (W4midazol-4-h)etilamino,. 1 -carbáxi-2-rnetilbutilamino, 1-carbóxi-3-metiíbutilamíno, 5~amino-1-carboxipentilamino, 1-carbóxi-3-(metiltio)propilamíno, l-oarbóxi-2-feníletilamíno, 2-carboxipirrolidin-1 -ila, 1-carbóxi-2-hÍdroxietilamino, 1 -cartJóxi-2-hidroxipropilamino, 1 ~carbóxi-2-(1 Handol-3~il)etílamíno, 1 ca rbóxi-2-(4-h id roxifen i l)e ti Iam íno e 1 -ca rbóxi-2-metí Iprop ilam ino.

O composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado de compostos de Fórmula (Xlllm) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidrates destes:

(XHTm) em que:

R* ê selecionado de: difenilmetila, 2,3-dífluorofeniía, 2-flúor-3 metoxifenila, 2-fluarofenÍla, 2^fl.uòròpiridín-4-Ílà, 2-metoxífeníla, 3-(trifluorometõxí)fenila, 3,4“difiuorofeníla, 3,5-drfluorafenila, 3,5-<iÍmetiIfárw1a, 3-oloro-2fluorofeniía, 3-cloro-4--fÍuorofeníla, 3-clqro-54luorofeníla, 3-çlarofeniía, 3-fiúor4-metílfeniIa, 3-fluorofenila, 3~metoxífenila, 3-tulila, 3-(trifluor0mefil)fenila, 45 (trifiuóròmetóxíjfenilá, 4-ctoro-3-fluorofenila_; 4~clórofenila, 4-etoxífenila, 4* fluorofenila, 4-metóxi-2-metilfenila_> 4-metoxifenila, 4-tolíla, 5-(Wuorornetil) piridin-2-íla, 5-cloropiridin-2-i!a, 5-fiuoropindin-2-íla, ó-fluoropiridin-S-ila, 5~ metoxipmdtn-3-fla, 5-metilpíridín~3-ila, S-metfltíazol^-ila, S-metiltíofen-S-ila, 6fluòròpiridin-3-ila, fenila, pirazin-2-ila, piridin-2~íla e piddin-3-ila;

R² é selecionado de: H, metila, n-propíla, fenila, 3-tolila, 4-tolíla,

3-fluorofenila e 4-fíuorofenÍla; e

Q é selecionado de: OH, -NHCHzCHaSOgH e carboximetílamino.

Um aspecto da presente invenção envolve certos derivados de amida selecionados de compostos de Fórmula (Ia) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e hidrátos destes:

(Ia) em que:

*

R' e R³ são cada independentemente selecionados de: H, CrCe alquila, arila e heteroarila; no qual C_VC₈ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados 20 de: Cr-Cg acila, Ci-C₈ alcóxi, Cj-Ce alquila, C.-Cg alquilamíno, CvCs alquilcarboxamida, C₃-Ce alquilsuífamla, CrCs alquilsulfinila, Ci-Cg alquilsulfonamida, Gi-Cg alquilsulfonila, amina, arila, carbo-CrCs-alcóxi, carboxamida, carbóxi, ciano, Cg-Cg dialquilamino, C₂-C_a dialquílcarboxamída, Cj-Cg dialquilsulfonamida, Ci-C₆ haloalcóxi, C_rCs haloalquila, halogênio, hidroxíla e 25 nitro;

X é O ou NR³; e

R³ é selecionado de H e Ci-C₈ alquila.

Em algumas concretizações, R¹ e R² são cada independentemente selecionados de; H, CrC§ alquila, arila © heteroarila; no qual C_; Cg alquila, arila e heteroarila são cada opcíonalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados de: CpCg aclla, Ç^-Cg alcóxi, CrCg alquila, 5 C-j-Ce alquilamíno, CrCg alquilcarboxamída, C-j-Ce alquilsulfanila, C^ç alquilsuífinila, Ci-Cg alquilsulfonamida, Qi-Cs alquílsulfonila, amina, arila, carbo-Ci-Geraícóxi, carboxamide, carbóxi, ciano, ÇrC_s. dialquilamínQ, C₂~Cg di~ alquilcarboxamída, C₂C₈ dialquilsulfonamída, CrOg haloalcóxi, Ct-Cg haloalquila, halogênio, hidroxila e nitro.

Em algumas concretizações, R¹ ê selecionado de: Ci-Cg alquila, arila e heteroarila; no qual Ci~C₆ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados de: Cj-Ce aclla, Cr-C§ alcóxi, C_rCg alquila, Ch-Cg alquílamino, C_rC§ alquilcarboxamida, C_rC₆ alquilsulfanila, CrC₆ alquílsulfinila, 0<··0_δ alquilsulfonamida,

CrCg alquílsulfonila, amino, arila, carôò-GrCs-alcÕxi, carboxamida, carttoxi, ciano, CrCg díalquílamino, Cs-Cg dialquiícarboxamída, C₂-Cg dialquilsulfonamida, C_rC₆ haloalcóxi, C_rC₆ haloalquila, halogênio, hidroxila e nitro; e R²é selecionado de: H, Ci~Cg alquila e arila; no qual referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionado de: C<-Ç§ aíqui20 Ia e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ ê selecionado de: C^-Cg alquila, arila e heteroarila; no qual Ci~C§ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados de: CrCs acila, CrCe alcóxi, G_rC§ alquila, C_rC_s alquílamino, Gi-C_s alquilcarbo25 xamida, Ci-C₆ alquilsulfanila, C-_rC₆ alquilsulfinila, CrCg alquilsulfonamida, CrCg alquílsulfonila, amino, arila, carbo-CrCs-alcóxl, carboxamida, carbóxi, ciano, CrCe dialquilamino, Cg-Cg. dialquilcarboxamida, C₂-Cg díalquilsuífonamida, Cr-C§ haloalcóxi, Ci-Cg haloalquila, halogênio, hidroxila e nitro; e R²é selecionado de: H, metila, n-propila, fenila, 3~toliía, 4-tolila, 3-fluorofeníía e 30 4-fluorofenila.

Em algumas concretizações, R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, Ch-C§ alquila, arila e heteroarila; no qual C< ·Ο§ alquila, arila e heteroarila são cada opciónalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: G_t-C§. afcóxi, Cf-Cg alquila, arila. C_rC§ haloalcóxi, Cf-Cg haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações. R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, Ci-Cg alquila, arila e heteroarila; no qual Cf-Cg alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: metôxi, etóxi, metila, fenila, trifluorometila, trifíuorometoxi, flúor e cloro.

Em algumas concretizações, R? e R² são cada independentemente selecionados de: H, difenilmefila, 2,3-dÍffuorofeníla, 2“flúor-3-metoxl· fenila, 2-fIuorofeníla, 24luoropiridín-4-ila, 2-metoxífenila, 3-(trífiuarometóxí) fenila, 3,4-difluorofeníla, 3,5-dífíuorofenila, 3,5~dimeti1feníla, 3-çtoro-2-fluorofenila, 3-cloro-4~fluorofentla, 3-oloro-5-fÍuorofenila, 3-clorofenila, 3-flúor-4metílfenila, 3-fIuorofeníla, 3-metoxifenila, 3-tolíla, 3-(trifluorometil)fenila, 4(trifluorometoxi)feníla, 4-cloro-3-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-etoxifenila, 4fluorofeníla. 4-métóxí-2-metilfenila, 4-metoxifeníla, 4-toIila, 5-(trifluorometíl) piridín-2-ílã, 5-cíoropiridin-2ula, 5-fluoropiridin~2-ila, 5~fluoropíridin-3-ila, 5metoxípiridin-3-Íla, 5~metilpíridÍn-3-íla, S-metiltiazol^-ila, 5-metiltiofen-2~ila, 6f!uoropiridin-3-ila, metila, fenila, n-propila, pírazin-2-ila, piridín-2-il e piridin-3íla.

Em algumas concretizações, R’ é selecionado de: CrC§ alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de; C_rC« alcóxi, CrC_s alquila, arila, Cf-Cg haloalcóxi, C_rCg haloalquila e halogênio; e R² é selecionado de: H, C-j-Cg alquila e arila; no qual referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: C-rCs alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ é selecionado de: C_r C₆ alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintesselecionados de: metóxi, etóxi, metila, fenila, trifluorometíla, trifluorometóxi, flúor e cloro; e R² é selecionado de: H, Cf-Cg alquila e arila; no qual referida arila é opeionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: metila e flúor.

Em algumas concretizações, R¹ é selecionado de: difenilmetila, 2,3-difluorofenila, 2-fluor-3-metoxifenÍla, 2-fluorofenila, 2-fluoropirid!n-4-ila. 2metoxifenila, 3~(trífluorometQXÍ)feníla, 3,4-dÍfluarofenila, 3,5-difluorofeníla,

3,5-dirnetíifenila, 3~cloró-2“fluorofenila, 3-plon>4-fluorofeniía₍ 3-cioro-5-fíuoro5 fenila, 3-clorofenila, 3-fiúor*4-met(lfenila_t 3-fluorofenila, 3-metoxifeniía, 3foiila, 3-(trífluorometíl)fenila_t 4-(trifluorometÔxi)feníla, 4-clòro~3fluorofeníla, 4clorofenila, 4-etoxifènila, 4~fluorofenjla, 4-metóxi’2-metilfénila, 4-metOxifenila,

4- tolíla, 5-(trifluorometi|) piridin-2~íla, 5-cforopíridin-2-Íla, 5-fluoropirídín-2-ila,

5- f1uoropíridin-3-íla, 5-metoxipiridin-3-ila, 5-metilpÍrídin-3-í|a, 5~metílfiazol-210 ila, 5-metiltíofen-2~iia, Srttoropindín-S-ila, fenila, pirazin-Z-ila, pirídín-2-ila e píridin-3-ila; a R² é selecionado de; H, metila, n-propila, fenila, 34o1ila_s 4tolila, 3-fiuorofeníla e 4-fIuorofeníla,

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (le) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos 15 destes:

(Ic) em que:

R¹ e R² são cada independentemente seíecíonados de: H, CrCc, alquila, arila e heteroaríla; no qual C_r~C₈ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: 20 C< -C₆ alcóxi, C-rCe alquila, arila, C-rCs haloalcóxi, CvCa haloalquila e halogênío;

X é O ou NR³; e

R³ é selecionado de H e GrCs alquila.

As concretizações dá presente invenção pertencem a compostos 25 de Fórmula (Ic) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

(Ic) em que:

R¹ é selecionado de: difenilmetila, 2,3-difiuorofenÍla, 2-flúor-3metoxifenila, 2-fluorofenila, 2-fluoropiridm-4-ila, S-metoxífenila, 3-(trífluorometóxi)fenila, 3,4-difluorofenila, 3,5-difiuoroieníla, 3,5~dimetilfeníla, 3-cloro-2~ δ fluorofenila, 3-cloro-4-fÍuõrofenila, 3-cloro~5-flüórofehíla, 3-cíorofenila, Ó-flúor4-metilfemla, 3-fIüorofenila, 3-metoxÍfenila, 34olíla, 3-(trifíuorometíÍ)fenÍla, 4(triflUorpmetoxi)fenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-etoxifeniía, 4fluorofeniía, 4-metôxi»2-metífenÍla, 4-metoxifeniIa, 4-tolíla, 5-(trifluorometÍI) piridin-2-ila, 5-cloropíridim2-ila, 5-fluoropiridin-2-íia, 5-fluoropiridin-3-ila, 510 metoxípiridin-34la, 5-metilpiridín-3-ila, 5-metíltiazol-2-lla, 5-metiliiofen-2-íía, 6fluoropíridin-3-íla, fenila, pírazín-2-Íla, piridÍn-2-ila e píridin-3~íla;

R^z é selecionado de: H, metila, n-propila, fenila, 3-tolíla, 44olila_s3~fluorofenila e 4~fluorofenila;

X é O ou NR³; e

R³ é selecionado de H e metila.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (ié) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hldratos destes:

(fe) em que:

R·’ e R² são cada independentemente selecionados de: H, CrCg alquila, arila e heteroarila; no qual C_rC_ô alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de:

CrCe alcóxi, C_}-Cs alquila, arila, CrC_g haloalcóxi, CrCg haloalquila e halo76 gênio;

X é O ou NFV; e

R³ ê selecionado de H e CrCs alquila.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (le) e sais farmaceuticamente aceitáveis, sc Ivatos e hidrates destes:

O

(le) em que:

R¹ é selecionado de: difenilmetíla, 2,3-difluorofenila, 2-fIúor-3metoxifeníla, 2-fluorofénila, 2-fiuoropiridin-4“ila, 2-metoxifenila, 3-(trifÍuaro10 metóxi)fenila₍ 3,4-ditluorofeniia, S^S-difluorofenila, 3,5rdimeti!fení!a, 3-doio2fluorofenila, 3-clorò-4“flu0rofenila, 3-cloro-54luorofenila, 3-clorofenila, 3-flúor4-metilfeniía, 3-fiuorofeníla, 3-metoxifeniia, 3-toliia, 3-{tnfluof0metíl)fénila, 4(trifluorometóxi)fehíla, 4”Cloro-3-fluQrõfenila, 4-clorofenila, A-etoxifenila, 4fluorofeníla, 4~metóxi2'metiifeniia_! 4-metoxifenÍla, 4~toiila, 5-(trifluorometi1) 15 piridin-2-ila, S-cioropíridin-S-íla, 54luoropiridin~2-ila, 54iuoropiridin~3-i|a_s 5metoxípíridin-3-iia, 5-metilpiridin-3-ih_s 5-metiitiazoi-2~ila, S-metiltiofen-S-íla, 6fluoropiridín-S-ila, feniia, píraziti-2-ila, piridih-2-ila e piridin-3-íla;

R³ é selecionado de: H, metila, n-propila, fenila, 34oiíla, 4-tolila, 3-fluorofenila e 4fluorofenila;

XéOoúNR³;e

R³ ê selecionado de Η e metila.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Formula (Ig) e saís farmaceuticamente aceitáveis, solvates e hidratos destes:

Ο

em que:

R/ e R’ são cada independentemente selecionados de: H, CrCg alquila, arila e heteroarila; no qual CrCg alquila, arila e heteroarila são cada opcíonalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de:

C.j-Cg. alcóxi, CrCg alquila, arila, CrC§ hafoalcõxi, CrCe haloalquila e halogênio; e

R³ é selecionado de H e C_rCg alquila.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (Ig) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidrates 10 destes:

em que;

R‘ é selecionado de: difenilmetila, 2,3-dífluorofenila, 2-flúor-3metoxifenila, 2-fluorofenila, 2-fluoropiridin-4-ila, 2-metoxifenila, 3-(trifluprometóxijfeníla, 3,4-difluQrofenila., 3,5-difluorofenila, 3,5-dímetílfenila, 3-cloro-215 fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofeníla, S-cloro-S-fiuorofenila, 3-clorofènila, 3-fÍúor4-metilfeníla, 3-fluorofenila, 3-metoxfenila, 3-toÜta, 3-(trifluorometil)feniía₅ 4(trifluorometóxi)fenila. 4~doro-3-fhjofofenila, 4-clorofenila, 4-etoxífeníla, 4fluorofenila, 4-metóxF2-metífenila, 4-metoxifeníla, 4-tolíla, 5-(trifluorometíl) piridln-2-iia, 5-cloropÍridín~2-ila, 5-fluoropíridin-2-ila, S-fluofopíridin-3-ila, 520 metoxipiridin-3-ila, 5-mefílpiridin-3-íla, 5-metiltiazol-2-ila, S-metiltíofen-S-íla, 6fluorapíridin-3-íla, fenila, pirazin-2-iia, pÍridÍn-2-ila e piridin-3-íla:

R³ é selecionado de: H, metila, mpropila, fenila, 3-tolila, 4-toiila,

3-fluorofenila e 4-fluorofeníla; e

R³ é selecionado de H e metila.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (li) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

em que:

R¹ e R^z são cada independentemente selecionados de: H,. CrC§ alquila, arila e heteroarila; no qual GrCs alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas comum ou dois substituintes selecionados de: Ci-C® alcóxi, CrCg alquila, arila, Ct-Cg haloalcóxi, C-rCs haloalquila e halo10 gênio; e fV é selecionado de H e C_rÇg alquila.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (Ii) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

em que:

R* é selecionado de: difenílrnétila, 2,3-difÍuorofenila, 2~flúor~3metoxifenila, 24luorôfeniia_s 2~fluoropíridin-4~ila, 2-metGxifenila, 3-(trífluorometóxr)fenila, 3,4-diflUGròfenila, 3,5-dífluorofenila, 3,5-dÍmetilfénila, 3-cloro~2fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-cloro-5“fluorofenila₍ 3-clorofenila, 3-flúor20 4-metilfenila. 3-fluorofenÍla, 3-metoxiféniía, 3-toiila, 3-(trífluorometil)fenila_t 4(trifluorometóxijfenila, 4~cloro~3-f!uorafénila, 4-cÍorofenila, 4~etoxifenila₍ 4~ fluorofeníla, 4-metóxi~2-metilfenila_í 4-metoxifenila, 4-tolíla, 5-(trifluorometÍI) piridin-2-ÍIa, S-cforopíridin-S-íla, 5-fluorapiridim2-iia_s S-fluoropíridin-3-ila, 5 metoxipiridin-3-ila, 5-metilpiridin-3-ila, 5-metiltiaz0l-2-ila, femetiltiofen-S-ila, 6fluoropíridin-Sala, fenila. pírazín~2-lla. piridtó-lla e piridin-3-ila;

R² é selecionado de: H, metila, mpropila, fenila, 3-tohla, 4-toíila, 3-fluorofenila e 4-fluomfenila; e

R³ é seleción ado de He media.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostas de Fórmula (Ik) e saís farmaceuticamente aceitáveis, soívatos e hídratos destes.'

O

OH íik) em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, C_rC₆ alquila, arila e héteroarila; no qual CrC₆ alquila, arila e héteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C^C_g alcóxi, Cr-Cg alquila, arila, Ci-Cg haloalcóxi, CrCg haloalquila e halogênio.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (Ik) e sais farmaceuticamente aceitáveis, soívatos e hídratos destes:

(Ik) em que:

R^; é selecionado de: difenilmetila, 2._f3-díflu0rofenila, 24lúor-320 metoxifenila, 2-fluorofenila, 2~fluoropiridin-4~íla, 2-meíoxifeníla, 3-(trifiuorometóxi)feníla, 3,4-difluorofenila, 3,5-dífluarofenilã, 3,5-dirnetilfeniIa, 3-cloro~2 fluorofenila, 3-ctoro-4~fluorofenila, 3-cloro~5-fiuorofenila, 3-clorofenila, 3-flüor4-metilfeníla, 3-fluorofenila, 3-metoxifeniía, 3-toíila, S-ftrífluorQmetiljfenila, 480 (trifluorometóxi)fenila, 4~cloro-3-fÍuorofenila, 4-dorofenila, 4-etoxífenila, 4» flubrofenila, 4-metóxl-2-mefilfenila₅ 4-metoxifenila, 44olila, 5~(trifluorometil) pifidin-2-iIa, 5-ctorQpirÍdÍn-2ula, S-fluoropirídín-a-ila, 5-fluoropíridin-3~ila, 5~ metoxipíridin-3-iJa, 5~metí|piridin-34la, 5-metittiazol-2-ila, 5-metitócfen-2-ila, 6~ 5 flüoropírldin-3-ila, fenila, pÍrazin-2-ila, piridin-2-íla a píridin~3-ila; e

R^a é selecionado de: H, metila, mpropila, fenila, 3-tolila, 4-tolila, 3-fIuorofenila e 4-fluorofeníla.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos 10 destes:

em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, C_rC_ealquila, arila e heteroarila.; no qual C_rC₆ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: 15 Cr-Cg alcóxi, Cy~Cg alquila, arila, O-i-Cg haloalcóxi, Ct-Cg haloalquila e haíogênio.

As concretizações da presente invenção pertencem a compostos de Fórmula (Im) e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratos destes:

(Im) em que:

R¹ é selecionado de: difenilmetila, 2,3-diflüorofenila, 2-fiúor-3metoxifeniía, 2-fluorofenÍla, 24luoropiridin-4ala, 2-metoxifenila, 3-(trifluoro metoxi)fenila_t 3,4~difluorofeniia₍ S.Stoifiuorofenila, 3₅S-dímetifeníla_t 3-ciòro-2~ fluorofenila, 3-ç|oro-4~fluòrofenUã, S-cláro-õ-fluorofenila, 3-atorofeníla, 3-flúor~ 4-metilfenila, S-fluorofenilaj 3-metoxifenila, 3-tolila, 3-{trifluôr0metil)febHãi (tríflúoromètõxi)fenila, 4~cloro-3-fIuotofeni1a, 4-clorofeníla, 4-etoxifenila, 45 fluorofenila, 4~metÓxi-2-metÍífeníla, 4-metoxifenilá, 4-tolila, 5~(trif luorometil) piridin-2-i|a, S-cloropíndín-^-ila, 5 fluoropiridín-2-ila, S-fluoropirídin-S-ila, 5« metoxipiridrn-3-ila, S-metilpindin-3-Íla, S-rnetíltiazol-B-ila, 5-metittiofen-24la, 6fluoropiridin-3-ila, fenila, pirazin-2-ila, piridin-2-ila e piridin-3~ila; e

R² é selecionado de: H, metila, n-propila, fenila, 3~tolila_f 4-tolila,

34luorofenila e 4-fluorofenila,

As concretizações da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais compostos selecionados do seguinte grupo:

ácido 2-((-4-((3-benzhidrÍlureído)metil)cicl0-hexí1)metóxi)acético; ácido 2-((-4-((3.3-difenilureidQ)metil)€íclo-hexií)metóxi)acétíco;

ácido 2“((-4~((3-(3-fluorofeníl)-3-fenilureido)metil)cíc!o-hexil) metóxi)acétíco;

ácido 2-((-4-((1 -metil~3,3-dífenílureído)metil)cicío~hexil)métóxi) acético;

ácido 2-((-4-((dífenílcarbamoilõxi)metil)ciclO“hexil)metóxi)acético;

ácido 2~((-4-((3-(3~ctorofenil)-3-fenilureído)metíl)C!Clo-hexil) metóxí)acético;

ácido 2-((~4-((3~(4-fluorofenil)“3-fenilureído)metíl)ciolo-hexil) metóxi)acétíco;

ácido 2-((-4-((3-(2-fluorofenil)-3-fen ilureido)metÍI)GÍclo-hexil) me25 tóxi)acétíco;

ácido 2-((-4 ((3-(4-clorofenil)-3-feriUureido)metil)cicío~hexil) metóxi)acético;

ácido 2({-4^((3-fen1l'4-/w-tolÍlureidei)metil)dcl<>hexiÍ)metóxi) acético;

ácido 2-((-4~((3-fenil-3-p-tolilureído)metil)cicfo-hexil)metóxi) acéfiCO' ácido 2-((-4-(((3-metoxifenil)(feni!)carbamoilóxi)metfl)ciclO“hexil) metôxi)acétíco;

ácido 2-((-4-((3,3-01 p-toliÍureido)metÍi)cíclo-hexil)metGxi)acético;

ácido 2-((-4-((3,3-dÍm-tolílureÍdo)metií)cicío-hexíl)metóxi)acétíco;

ácido 2-((-4-((3-(3-metoxifenií)~3-fenílureido)metiÍ)cído-hexií) me~ lóxi) acético;

ácido 2-((-4~((3-(4~met0xifenii)-3-feniÍureído)metíl)cicio-hexil) metóxi) acético;

ácido 2-((-4“((3~(4-metóxi-2-metÍÍfeníl)~3-fenilureído)metíl)cicíohexil) metóxijacético;

ácido 2~((-4-((3-fénil-3-(3-(triflu0rometil)fenil)ureído)metil)cidQ~ hexil) metõxí)acético;

2~((-4-(((4-metoxifenÍí)(fenil)carbamoÍióxi)metiÍ)cido-hexií)

2-((-4-(((4-clórofenii)(feníl)carbamoiláxi)metil)cíclo-hexil)

2-((~4-(((3-fiuorõfeniÍ)(fenil)carbàmoitôxi)metii)ciçio-hexil)

2-((-4-((fénil(m4dlii)cafbamcilóxi)mètii)cido~hexi0metóxi)

2-((-4-(((3-dorofenii)(fenií)carbamQÍIõxi)metÍI)cielo~hexil) ácido 2-((-4-((feniicarbamoiIóxÍ)metil)cidOhexil)metDxi)acético;

2-((~4-(((2-metoxifeni!)(fenil)caFbamoiióxi)metil)ddo--héxil)

2-((-4-((fenil(p4olil)caíbamoitóxi)metii)ciclo-hexi])mét0xi)

2-((-4~(((4-fiuorofeniÒ(feaÍ!)carbamoiíâxi)metíi)dc!o-hexil) ácido 2~((~4-(((4Cloro-3~fluorofenil)(fenii)carbamoilõxi)metil)ciclo30 hexil) mefôxí)acétíco;

ácido 2~((-4-(((3-cloro-4-fiuorGfeníí)(feníl)aarbafTioiióxi)rnetiÍ)cicÍo~ hexil) metõxí)acétíco;

ácido metóxi)acêtico;

ácido metóxi) acético;

ácido acético;

ácido metóxi) acético;

ácido acético;

ácido metóxi) acético;

* ácido 2-((4“(((3-f)àor-4-metilfenil)(fenil)carbamoílóxi)metil)cicíohexil) metóxi)acétícõ;

ácido 2-((-4-(((3,5-difÍuorofenil)(fenii)cãrbamoiióxi)metíl)dclohexíl) metóxíjacético;

ácido 2-((-4·(((3,4-άίΑυοΓθί©πί1)(ίβηίΙ)α3Η>3ΐποΐΙόχί)ιΤίοΙίΙ)αοΙοhexil) metóxi)acético;

ácido 2-((-4-((3-(2,3~difiuorofenil}~3-feniiureídc)metil)cido-hexil) metóxi) acético;

ácido 2-((-4-((3-(3,5-difluorofen il)-3-fenilureído)metií)cicío~hfôxíl) metóxi) acético;

ácido 2-((-4-((3>(3-çtoro-2”flu0rofeniI)“34enilufeidó)nietíi)dclohexíl) metcxí)acético;

ácido 2-(Ç-4-(((3-cloro-5-fiuorofeníi)(fenií)cad3amoílóxi)metil)aiolohexil) metôxQacético;

ácido 2-((~4-((3-(3-dofò-5“fiuorofenil)-3-fenilufddo)metil)cíclohexii) metóxí)acético;

ácido 2-((-4-((3~benzhídril-3-metilureida)metiÍ)cicio-hexíl)metóxí) acético;

2-((~4-((fenil(píddin-3-il)carbarnoitôxí)metíl)cÍclo-hexil)mefóxi) acé20 tico;

ácido 2“((-4(((5-mstiftiafen-2-il)(fení!)carbamoiióxi)metil)cido~ ' hexií) rnetoxfjacético;

ácido 2-((-4-(((2,3-difiuorofènii)(fenil)carbamoílóxi)metíi)dciohexit)metôxi)acético;

ácido 2-((-4-((3-(4-c!oro-3-fiuorofeníl)-3-fenÍiurèido)mètíi)dc!òhexjI) metÕxi)acétíco;

ácido 2-((-4-((3-(2~fIúor-3“metoxíféaii)-3-feniiuréÍdò)metíl)ddOhèxii) metóxijacético;

ácido S-tf-d-dS-CO.é-dífluorofeníiJ-S-fenilureidojmetilJcido-hexil) metóxi) acético;

ácido 2-((-4-(((3-fluorofeníl)(4-metoxifenii)carbarnòitóxi)metíi) oiclo-hexi!) metóxí)acético;

ácido 2-((-4-(((4-ctorofenil)(3-fluQfofenh)carbamoH0xi)metii)cicto·· hexil) metóxíjacético;

ácido 2-Ç(~4-(((3-flyorofenil)(4-fIuorofenii)cafbamoiióxi)metil)ciclohexií) metóxi)acétfco;

ácido 2-((-4-(((3-cíorofen il) (3-fluorofenil)carbamoitôxi)meti l)ciclohexil) metóxi)acético;

ácido 2-((-4-(((3fluorofeníl)(m-talií)carbamoilóxi)metii)cido-hexÍI) metóxi) acético;

ácido 2-((-4~(((4~cloro-3^uorofenil)(3“flúorofenil)carbamoÍlóxÍ) metil) ciclo-hex!l)metóxi)acétíco;

ácido 2-((-4~(((3-clQro-4-fla0rofenil)(3-fluorofenil)çafbamoílôxi) metil) ciclo-hexii)rnetóxi)acético;

ácido 2-((-4-(((3-flúor“4-mefilfeòií)(3-fluorofenil)carbamoifóxí) metil) çiçio~hexil)metóxi)acético;

ácido 2-((-4-((fenil(píridin-2~íl)cafbamoílóxí)metil)çicio-hexil) metóxí)acético;

ácido 2-((~4~(((3_i5-difiuqrofenil)(3-fluorofeníl)cafbamoilóxi)metíi) cicfo~hexi!)metÓxÍ)acétíco;

ácido 2-((-4“(((3_!4-difluorofenil)(3-fluorofeniÍ)carbamoilQXÍ)metil) ciclQ-hexil)metóx!)acético;

ácido 2-((-4-((bis(3-fluorofenil)carbaFnoilbxi)meti|)cido-hexíl) metóxi) acético;

ácido 2((-4“(((3-fluorofeni|)(3-metoxifenÜ)carbamoilóxi)metil) cíclorhexíl) metôxi)acétíco;

ácido 2-((-4“(((3_í5-dimetílfenÍI)(3-flcoFoféníl)cafbamoílõxi)metii) cicfo”hexil)ffietôxi)acético;

ácido 2-((“4-(((3-fluorafenÍI)(p-tolil)caFbamcilõxí)met(l)ciclo-hexiÍ) metôxi) acético;

ácido 2-((4’(((3-fluorofenÍI)(e~fiuoropirídÍn-3Ml)carbamoilóxí)metÍI) ciclo-hexil)metóxi)aoético;

ácido 2-((-4 -(((3-fluorofeni I) (5- metiltíofen-2-i l)carbamoilóxi)meti I) ciclo- h exi I) met óxi)acètíco;

ácido 2-((-4-(((4-etoxífenílX3“fíuorofeníl)carbarnoilóxi)metil)cicíohexíl) metóxi)acético;

ácido 2-((-4-(((3-f|uorofenil)(3-(tnfluorometóxi)fenil)carbamoilóxi) metil) cicto~héxil)metóxi)acêtico;

ácido 2-((-4-(((3-fluorofenil)(pÍridín“3~il)carbamoí!óxi)metil)ciclQhexíl) metóxi)acético;

ácido 2-((-4-(((3~fluofofenil)(pirazín-2-il)çarbamoítóxí)metí!)cidohexil) metóxi)acético;

ácido 2-((-4-(((4~ciorofenil)(4-fluorofeniÍ)carbamoilóxi)metÍl)GÍclo10 hexíl) metox!)acético;

ácido 2-((-4~(((4-fluorí3fenil)(5-metíltiofen-2-íl)caFbamoílóxi)metÍi) cício-hexíl)metóxi)acético;

ácido 2-((-4~(((3-clorofenil)(4-fluorofenil)carbamailóxi)metil)cicio~ hexíl) metóxí)acético;

ácido 2-((-4-(((4-nuorofenií)(píridin-3-íl)carbamoílóxi)metií)cicíohexil) metóxi) a cético;

ácido 2-({-4-(((4~etoxifenií)(4-fIuorofení|)Garbamoílóxi)metil)cicío-’ hexíl) metóxi)acético;

ácido 2-((-4-(((4-fluorofenií)(4-ÒrifÍuoromôtóxi)fenií)carbamoilóxí) metil) ciclo-hèxi!)metóxi)acétíco;

ácido 2-((~4-(((44íuorofenii)(ff7-toíil)carhamoiláxi)meiil)cíclò-hexil) metóxi) acétíco;

ácido 2-((-4-((bis(4“fiuorôfenil)carbamoilóxi)metiÍ)cicIo~hexÍI) metôxi) acéticò;

ácido 2-((4--(((6-tiuòropirídih-3-il)(fenil)carbamGÍIoxi)metil)ciclohexil) nietáxi)acêtíco;

ácido 2-((4-((fenil(p!razin-2-il)carbamoiíõxí)metíl)cido-hexil) metóxi) acêtico;

ácido 2-((~4“((benzhidnI(metÍÍ)çarbamoilÔxí)metil)ciclo~hexíl) me30 tóxí) acético;

ácido 2-((-4 ((3 benzhidnl-l^â-dimetilureidolmetiOciclo-hexii) metóxi) acético;

ácido 2-((-4-(((4-etaxífeníl)(feniI)carbamoifôxí)metíl)ciclo-hexil) metóxí) acéticc;

ácido 2-((-4-(((2-Huoropíridin“4-il)(fenÍI)carbamõilôxí)metil)ciclohexíl) metóxijacético;

ácido 2 ((-4-(((5-metoxlpindin»3-il)(feníl)carbamoitôxi)metíl)ciclohexii) metóxi)acético;

ácido 2-((-4~(((54luoropíridin~2~íl)(fenil)carbamoHõxí)metíl)cÍGlohexit) metôxíjacéfco;

ácido 2-((-4~((fenil(5“(trifluororrwtil)pirídín-2-íl)carbamoílóxí)metil) ciclo-hexil)metõxi)acêtiço;

ácido 2-((-4~(((5'-fnetilpÍndÍn-3-i1)(fenÍI)carbamoilóxi)metií)cÍGÍç>“ hexii) metóxijacético;

ácido 2~((-4-(((5-cloropiridín-2il)(fenil)Garbamoílóxi)metil)cidohexil) metôxi)acéticG;

ácido 2-((-4-(((5~fluoropirídin-3-il)(fenil)uaFbamoílôx!)metil)dclQ~ hexíl) metéxi)a cético;

ácido 2~((-4-((benzhidrií(propil)carbamoilóxí)metil)cido-hexil) me~ tóxi) acético; é ácido 2~((~4~(((5-meti ltiazol-2-i í) (fenii)oa rba moltôxí) metíQdclo20 hexil) metóxi) acétíco..

As concretizações da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais compostos selecionados do seguinte grupo mostrado na TABELA A.

TABELA A

Conipuste r>p	Estrutura química	Nome Químico
1	(TyScq. _o í ^xx^····· ''/,.···'' ^'OH	Ácido 24((tr,:4?H-((3benzhídrHureídQjmetii) ci.clò-héxiFímetóxi Jacétí co

Estrutura química

ΌΗ

ΌΗ 'OH ‘OH

OH i Composto

OH

N

H | ácido 2-(((1 r.4.<M-(( t-metíl| 3.3-difenilureido)inetfl} ci~ clo-hex:l)metáxí jacêtico áddo 2-(((1 r,4rHH(3“(: cIorofeníí)-3feníiureido) metil) çlctohexíl )metõxí jacétto áddo 2-(((1 s.4s)-4((díffèn!lcarbami.jiiòxi)ínei!i) | cfcto-hôxil;metá>;:)acético j ácido 2·{((1λ4γ}-4~ ((d íf en iicarbamoitôxi)metil)^:c.ic!o-hexí:)m&tóxí)aoétíca

I ácido 2-«í 1 r.

I ffeorofenii)-3| fenílureídG)n-!:etil) i dclo-hexiljmstôxi) acetic

I ácido 2-(((1 r. 4/)-4-((3.3| dífeni!ureido)nieíil)

I cfclo-hexií)met6x!)acétiCQ home Químico

Estrutura química

Noíus Químico

Composto

N° it

R.

Ν' Ν' l Η

N’

H

N' ’N' ί H

N’

OH ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-(4I torofeniO-3s feteureidcjmetii) cicloI hexHjrnetôxíJacéfco ácido 2-(((1 Μ5Η~({3> 3i| difeniluretóo)mstii) cicioχ,χ hexii)matôxi)acético

ΌΗ ácido 2-((( 1 r.4r)-4-({3-(2f!uorofecii}-3fenüureidojmetil) ciciohcxü) metóxi)acétfeô ácido 24((1 ^,4/)-4-((3-(4I clorofeml)--3I feníluréídojmetil) ciçtohexii)metóxi)acético ( ácido 2-(((1r.4r)-4-((3-fen;i i 3-r?Hoí0ureído)rnetii) cicio-

	QH	hèxii}metóxi}açéiico \|
		ácido 2-(((0-.4/	•j-4-((3-fenil· I ' > 3 - <
H	L X ,o, Jc >,- /... x..-	3-p-toliíüreid.o)	mstíl) ciclo- \|
		hexií)m’tóxi)at	(ético \|

Çom posts N*	Estrutura química	Nome Químico
14	I 7 À 0 La a ~ .-x Q·· X Q Ô ^X'.....°·“^Α”	ácido 2-(((1744-44((3- mefóxifenil)(fenil) carhamQÍiõ.xí)metí!) ciclohexíi)metóxí)acético
15	'^Υΐ'ΎΊ. ο ϊ θ Ό_Η	ácido 2-(((1044^-((3.3^1 p-toifiureidoj-neti!) ciclo· hsxii)metóxi)acético
16	'xfxx...j,,.	ácido 2-(((1044-4-((3.341 rn-tol ÍÍureido)met.ii) cicíohexii)nietóxí)acslÍCo
17	X * if Y s^-%^o-^A_oh	ácido 2-(((1 Λ4 4-4-{(3-(3metoxifenii)-3fenilureirfo):metil): delohexíi)metóxi)acét!co
18	o '•-'^Q^^x0H	ácido 2-(((104/)-4-((3-(4mctaxifemi)-3fenilureídcjrnetií) ciciohexii}metóxi>aético
19	^X°TY U ^A ^'Tl o A Ά] ^_0H	ácido 2~(((L4444(3-(4mõtóxi-2~métíífenil)-3feni!ursidô)metíl) cicíohexíOmetáxiJacètto

Estrutura química

Norn® Químico

Composto

N® ácido 2-(((ΐΛ40·4·((34οηϋ3-(3-( trifiuofometíi)feníl)

OH h exil)metòxi)acéto>

ácido 2-(((1/-,40-4-(((4!Tíetoxifenil)(fenii) ca rbamciióxi)mstíl) cícíohexil)métóxi)acéfco

Cl | ácido 2-((( 1MÔ-4(((4’ | ciorafeni!)(fenií) ''OH | áafbamoilóxi)mt4ii) cicloI hexii)motÓxi)ãcético

Τácido 2-((( 1 r4,44-(((3f?uorofsnil)ffenil)

O ' .. .

θ i| I carbamoífôxi)rnçtil) cioio'OH hexil)mefòxi)acét!co ν' σ

Ϊ ácido 2-(((1.8,48)-4-(((49 i metoxifeníl)(fénin

A I

ΌΗ carbamoiióxí)ms(ii) cicio^ hexii)roetõxi)acéticò

Ο!

i ácido 2-(((15,45)-4-(((4| otorofenií)(feni!)

OH j carbamoilóxiciclo| hexil}matóxi)aoéfco

Composto

N°

Estrutura química

Nome Químico

ΌΗ

N' O' ácido 2-(((1 s,4s)-4-({(3fiuorQfeRil)(feml) cafbamoiW)metií) ciclo· hexiljmetóxíjacètico

ácido 2-(((1 ^4/)-4-((^011(/0toiii)carbaròQítôxí)metií) cido-hsxil)metôxi)acétíco ácida 2-(((1 r,4/)-4-(((3domfeniiyfeml) carbámpiióx!)met?l) dcloOH hexii)fnetoxi)acMco

OH àçidp 2-(((1 /,4/)-4((ten ilcarbamõítòxi) metil) ciclo-hexillmetoxíjacético âcáto 2-(((: 5.48)-4-(((3çíórcfentltffeníl) çarbamoílôxOmetí!) cictohâxii)métáxi)acétiço

OH

”S.

OH ácido 2-(((1 | ((fenil(t71| t©IM)fc9rbamoiióxi)metii)' cii cic-hexiI JmetõxiJacêlico

Çompésto tr	Estrutura quimica	Nome Químico
32	.......... ípY° o V^VS 0 Ô ¹........^^Λ“	ácido 2-(((1 s,4s)-4<2· mefcíX!feii(i)(fenil) eartamoilõxi )metil) dcbhaxíí).metòKi'3cetícc
33	AA 0 l A Λ _N- o'^< γ o A, kAzCkA y - ™	ácida 2-(((1 a. 4^)-4-(((3metoxifenii)(fenil) oarbamoífôxi)meS) ciclohexíí)metçx!>cétíos.
34	ata θ 'h^A^AA P p-A\| Α'-Ά-'θ^Α^^^	ácido 2-(((1 s_:4s}-4-((fsnil(p- toh!)carbafnoilõxCmet:í} cí- clo-hexii)metóxijacéfeu
35	^FTP 1 W 'μ^ο'-Ά-'Ά o Ô ' ’ ''	ácido 2-(((^,45)-4-(((4fUorofeníi)(feãil) çafbammtóxi)metil) cictehéxtí)metçxí)acétíeç
36	F Ά o La a -k ~ V o' A” i 9	àcído 24((1 γ,4Π··4··({(4·· cioro-S-fiucroferiiOlfeni!) carbamoiiòxOmetiíj cícíohexii)metáxi)acético
3?	Α°„_ύ-, , Ô -'-°Άη	ácido 2-((í1r.4r)-4-<y(3- cíoro-4-fiuoroíenin(fenil) carbamuiíóxí; met d) ciclohexiijmetòx! jccctico

Estruíura química

Nome Químico

F* '0' | àcído 2-((( 1/,4/-)-^- (((S-flúor4-metiifenil}(fenií)

I carbafnoi!òxi)metíi) cicloΌΗ hexiVmetóxQacéüco 'N ácido 2-((( 1 n4r)--4-(((3,5-dtf'uorofen)i)(fenil) cárbacioilòxi)!Oelií'i ciclohexfl)metóxí)acêtico 'N' áddo 2-((( 1o 40-4-(((3,4j difluoroíèmlXfenil) i oarbãmoíIóxOmeffl cidoΏΗ :

I he.x.il)metôxi)acéiico

FΝ'

F

-L >F

N Ν'

I H

ácido 2-(((1 r,4r) 4 (((4O flüorofenii).(fenii) o, A ’-X.X- qh carbamóííóxíjmefii) ciciohexil) metóxi )aoéüoo

OH ácido 2-((( 1 r,4f)~4-((fenil(otolil)Gaftemoiiôxí)metii) çicio--hex!Omeíõxi)aeêíto | ácido 2-(((1/)4/-)-4-((3-(2,3| difluorofenil)-3feniiureidojméülj ciclo·· | hexil)métóxí)âcético

Composta	Estrutura química	Nome Químico
44	F /A o Λ A Λ -	ácido 2-((( 1 r.4r) -4-((3-(3,5dífiuorofenii)-3feniiureidojrnetii) ciclqhexiÍ)metóxi)acético
45	f^W'^F o -A.	ácido 2-(((1 r,4/}-4-(í 3 {3doro-2-fiuorofenii) -3fenilureMõ)mel!h cjcíohexiijmefóxí/acético
46	Çí rf% 0 M J A ._v f^x 'w 'Q - Ί Q ...-1., L J- .o.,. A Ά oh	ácido 2-(((1 r_:4/)-4-(((3cl0ra-5-fiuorofenil)(fenil) carbarnqííóxOmetii) ciciohéxil)metôxi)aGétícó
47	Çí _;·<% θ ô “^XJ.....	ácido 2-(((tr-4rj-4~((3-(3cíoro-5~fluGrQfenil)-3~ fení lureído}métií) ciciohexíf)rnetóxi)acètíco
48	10 Ά Q rrA'vi _a i '^x-'·'· '··· ’'OH	ácido 2-(((1r, 4/)-4-((3benzhtdril-3metíí ureído) meti!) cfclohexií)metòxí)acético
49	Γ1Α N '0 A 0 .-A''·'^ tov·'^*'^>VX'Õk_vzA,0.^	ácido 2-(((1 r. 44-4- ((fenilfpiridin-3ii)carbarnoíióxí)metí! ciciohexii }metóxi)acéricQ .............................................................

Composto N®	Estrutura química	Nome Químicc
50	MI ° . S I 0	ácid o 2-(((1 r, 4r)-4 - (((5rnetilboíen-2-il)(feníl) cart>amoilôxi)metíl) cídohexil)metôxí)acético
51	'ώΧ_Ί........ ., 0 ...........°^Λ“	ácido 2-(((1 Γ₍4φΗ((24dsnucTQfeniiXfeail) cartjamoitóxt)me^l) eictohex(:)rnetóxi)acêtico
52	F ^cSfS o IM.....-X	ácido 2 (((1 r.4 / )-4-((3-(4Gfofo-3-fíuorofen!Í }-3fenílúreido)metil) ciclohexíi)métóxí)acéfico
53	^x0 _;X^'q-'^r O I^O.....n,	ácido 2-((( 1^40-4-((3-(2flúor-3-matoxifenflj-3WiiureidojmsW) cictohéxil)métôxí)acétíco
54	F ^FT\ 1 . IΌ' 1 _o ? ₍\|-. X^· MM ' Q\|.^	àcid0 2-( ((1/-,40-4-(( 3-(3,4dífiü>orofeni!)-3~ fenilureidò)rnetil) c/clohsxii)metÔxí)acétícc

Composto N°	EstruWa química	Nome Químico
55	θΊ'^'ί] θ '^X '0''ο j⁵^ χ/ '^^xKF	ácido 2-((( 1 ^4ίχ..(((8fiuofDfenit)(4rnetoxifeníí)carbafnoilóxi) meW)ciclo-hexíi) metóxí)ac®tico
56	°Ό.Λ-...... . ά ^υ......°'^Λ	ácido .2-(((144/)-4-(((4dorofeniÍ)í3fluotofeniljcarbamoifâxí) méd)cido-hexíl) metôxijacéfco
57	ο V'-^xA^	ácido 2--((( ir₍4/>4-(((3fluoròfeni:)(4te-rofeoiiJcarbanioíWí) meSíjcício-hexil) metóxijacético
58	_aXl.V,...... . ¢1,	ácido 2-(((1 r, 41)-4-(((3clafoíenií>{3fhjorofeciijcarbamoüdxi) metil)cick>-hexil) metôxi)acètfco
59	ν^Λ^Λ₀,-γ-_{Ί ρ} ^^Λ·χ/°^Α)η ^'^XT	ácido 2-(((1.r4/>-4-(((3fiuorôfeníi)ímtolíiicaf bamQÍÍóxi)fnetí!) dcío-hex i() metòxi)acéüco

Estrutura química

Nome Químico

Composto i

N°

ΌΗ ácido 2-({(164,0-4-(((4ctora-3-fluarofenil)(3üuorcfenHjcsrbamoiiôx!) rnetil)ciclo-hexii) mefóxíjacétieo

Cl 'OH áddo 24( (1640-4-(((3clon3-4-fiuorofenil)(3fiuor©feníÍ)i3arbanTOiiôxí) metíl)cicb-hexii) metóxijacético 'N _xo.

ΌΗ ácido 2^((1 MÔ-4-(((3-ffüor

4“m©tiifeníí)(3I fiuorofeúii)&arbamoiíõxi) i metil)cicl0’hexil) | mafôxijaoêtíco

ΌΗ i âcído 2 {((164/)-4{(feni|(p;rsd:n-2ii)cârfeamOílóxí)meti0 ciclo·*

I hèx'i^;l)m&fei)acétfQo

i âcído 2-(((Ír;4f)4--(((3,S| difiuorofsniP;(3·· fiuórófèniOcárbamòilõxi}

I metil)cíclo-hexíl) metóxifaoé.tfco

.Ccfrópõsfâ·	Estrotcra qulrníca	Nome Químfco
65	F 'Ϊ1 Λ ..... X..- _Η · >._σ X 0	............... < ácido 2-(((1740-4-(((3,4dmuorofoníl)(3~ fí_:Uôffifeníí)wbamo(lòxí) metiíjóicto-hexil) metóxijacético
66	F fXW·, . G, ........	ácido 2-(((174^-4-((5^(3fíuOíOfenííjcarhamoiiòxí) fWiOdcfe-hsxil) rnetóxijacétjco
67	Ό 0 ΧΑζ/ΟχΛ^	ácido 2-((( 1.o4 4-4-(((3HuofOfeoil}(3·· metoxifeniljcarbarwjitôxi) mtólWo-hexil) metôxi)acètto
68	_ρ V-^xA^ ^- - _F	âcído 2-((( 1 r 4r}-4-(((3,5djrnetílfeni\|)(3fluorofeniljcarbamoitóxi) metíQdclo-hsxíl) rçetóxíjacético
69	Ô-, '' '°.....^J	ácido 2-((( 9.40-4..(((3- fíuorofenií)(ptoíii)carbamoiiòxi)metii) cicta-hexii)metóx!)acético
70	Fx X Tj 1 θ ^n^Ao^G o 1^1 ^'^J--.-°-^AOH	ácido 2-((( 1r.4r)-4 -(((3-fii.<orofeniiX6-fluoiOp:fdiri-3ii>ca rbamoiióxi)metii) delo hexstjmefâxijacéte

Estrutura química

Nome Químico

I Composto ϊ

I N°

ΌΗ ácido 2-((( 1044-4-(((3fluorofeníl)( 5-metiltíofer) -2ii)carb3moiiõxi)metii) c>dohexi!)rnetóxi)acét!co

Ν' | ácido 2-((.(1 04/)-4-(((4etoxifeníO(30 fluorõfeniljcarbamoifâxi):

' 'QH | metSJõido-hexii) i metmàjacótíeo

âcído. 2-((( 104/)-4-(((3fiuorofenfiXag I (trifluorometóxi)fsmi) | carbamoilòxi)mòtíl) çiçío| hexííjmetõxijacétíco

ΌΗ '•0 O

A '0 âçido 2-(((1 r;4/)-4-(((3fiudfofòr4)(pínci ín-3'011 il)carbamoi.fexi).metií) oiclõhaxil)metáxí)acêtico ('λ. ,A ‘ ^v OH i áoido 2~({(1,'.4r;-4 -(((3i fiuomfef!ÍÍ)(pirazín-2| il.)cafóamoüóxí)meíil) cictohexí1jmetôxi)açético

100

Campaste	Estrutura química	Nome Químico
76	Cl -. ms . r i ? XO-·'· γ q X ^'°^Χ^ΌΗ	âcáfito 2-(((1740-44((4cfórofeníí)(4~ fiütfrofenil)csrfeamõífôxí) metii)cfdo-hexii) metôxi)ãcêticQ
77	XI A X. s N '{fyi o Jx k „..Χ ..ο. It (f > ^Ί3Η	ácido 24((17,40-44((4flupmfeníl)(5-méSIUofen-2Íúcarbamoíióxílmetíi) ciclo·· hexií)mefâxí)ácéfco
78	ÇÍ [X'X o b Á Ji . .. <>·· N-\ ο φ	ácido 24((1r,4rM<8cicfrofenil)(4fiuorofenílJcarbamQiióxi} metiOcido-hexil) msfâxi)acéüco
79	•Ο,χ......, , ó F	ácido 24((1/-40-4-(((4fluorofenifXpirídin-3ii)earbamoíiôxí)metíij cíciohexii)mefâxi)açético
89	........γ_Τ1 .	ác.do 2-(í (1 r. 40-4-(((4etoxiferíi!)(4~ fií.íQfofenii)carbanioil6x!) metii)cicto-hexil) mefâxi)acético

101 | Composto | N® tsiruiiiia qüímicã

Nome Químico

FΝ' O' ácido 2-(((1 /)4/)-4-(((40 I ftoorofemi)(4togH i (tr4iuo/pmetóxi)fesCil)

I carbamoiípxiJmstiQ cicio| hexíi)metôxi)ácètíco_:

F-.

•<K .A oh ácido 2-(((1/, 4/)-4-(( (4fluorofenííXmtoSI)carbámoiióxi)metil) ci* cio~hextl)fnetóxí)acético

q ácido 2-(((1 r,4r)-4-((bis(4q I feofofeníljcarbamoitóxl) to--· >oh 5 : mefil)cido-hexi!) i metóxijacéta §4

F'

Ν’ ácido 2-(((1/,4/)-4-(((6fluoropMn-3ΌΗ !h(fenil)carbamoHóxi)mefil) | cido-hex>l)metôxí)acétícò

OH ácido 2-(((1/,4/)-4((feniii piraxin-2il)carbamoilóxí)méfil) cíctohex/Timetôxi Jacético

Λ X

OH ácido 2-(((1/4/)-4((benzhidrii(nietií) í oarbarnoitóxijmetii) cicfei hexíí)meiá>:i)acé’ico

102

Composto N°	Estrutura química	Nome Químico
87	o„ 0	ácfdc 2·((( 1 Γ4.Π-4 {(3 benahidril-1,3di meBuroidoJmeíii) ciclo hçxíi)metóxi)a©êtíoo
88	Yu, . ò —.....	ácido 2-(((1 ?;4rH4((4etoxifenil)(fenii) CTrbamoífêxíJmetil) ciclo- hexii)metôxi)acéticQ
89	ΝΎ 0 i] ,-1 il F' ΥΓ o Y Υ-°-^ΛΟΗ	ácido 2-(((1744-4-(((2- fluoropiridin~4~ ilXfeníl)cajrbmH>ifÕxi)metí!) ck:IO“hexii)mg!tóxi)acético
90	^xo A e ΝχΛ_ΝΑ ₀-γ\ 0 Ò	ácido 24((1744-4-(((5- mefeXtpiridin-3ii)(fenli}camamoifôxí)metii) ciclo-héxii)metôxi)áGéfíco
91	F. 111.. γ^{χ x}n'· ^Xo-Y Y o	ácido 2-(((174444((5- Süoropiridín-2- tlXfenil)cârbamoífòxi)mefii) cícfo-hexfl)mefóxi)acéfeo
92	Y YQλ .... Ν' Ν '0' Υ’ X 0 ₀ A,,.. .,,	ácido 2 -(((17,4/)-44(fefiií(5(trifkioromeWlpiodimZi!)caft>amciíóxi)metil) ciclohexi!)metõ.xí)acètico

103

Composto N°	Estrutura química	Noma Químioa
93	o A_x k >.. ux A [[ OH	ácido 2-(((1 r,4r)-4-(((5metíípíndín-3-il)(fenii) caiba moitôxi }metil) ciciohexií)metóxi}acètíco
94	Ck .^x 11Ã ^^x Ν' N 0 Ί 0 ..-¼.. L Λ. .Ox A 1 OH	ácido 2-((( V.4/)-4-(((5doropindin-2!í}(fenii)carbamoílóxi)rneti!) cicic-hexii)metóxi}acfchco
95	F r.r_a , ....¼ < Λ ..o. A -- -- QH	ácido 2-(((1 ^4/)-4-( ((5fluoropírídín-3ilXfenii)carbamofíõxi)metil) cfcio-hexíl)metóxi}acètíoo
95	f-γ- Ν'^σ-^γ—p M¹ Rx ^--.,>-°x.A_0H	ácido 2-(((1γ,<-4{(bénzhidnl(propil) carbamoiíoxi)m®tii) ciciohexil)meí.óxi)acêtísd
97	-ΤΙ ° x . S- -_N·· 'Q···''y' ''A o x°xA_0M	ácido 2-(((1/)40-4-(((5metfezôF2-íí)(feníl J csrbamoifôxí)metii) cicio-hexii)rnetò.xiiácètico
98	‘AVp _? X^· 'w°xA_0h ÓH	ácídô 2-(((1 c4/)-4-(((4domfenii;(4· h:idroxif©ni!)carba.moifâxi) motil)cfcic«-hexí 1) metóxi) acético

104

Composto N^a	Estrutura química	Nome Químto
99	KlA-r, . Λ- ó ¹ V '	édito 2-(2-((( 1 r<4d~4-(((4dorofeniíJÇfenjl) carttamoílôxl)metíl) ciclohexíí)mefâxi)acetamido) etanossulfônico
100	Ô	ácidG 2-(2-((( If,4/)-4-(((4dorofenil)(feni!) catoamcitóxi)rnetii) cicto- h exií) metóxi)acetamidç) \| acétícc I

Adicionalmente, compostos individuais e gênero química da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados na TABELAA incluindo diastereoísômeros e enantiômeros destes, envolvem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, sólvatos e particularmente hidratas, destes.

Adicionalmente, mesoisômeros dos compostos individuais e gênero químico da presente invenção, por exemplo, aqueles compostos encontrados na TABELA A, envolvem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis, solvates e particularmente hidratos déstes. Os compostos da Fórmula (Ia) da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literals fura publicada relevante que são usados por um técnico nç assunto. Reagentes exemplares e procedimentos para estas reações aparecem daqui por diante nos Exemplos de operação.

As concretizações da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais sais selecionados do seguinte grupo e solvates e hidra15 tos farmaceuticamente aceitáveis destes:

2-((( 1 r'₁4r)~4~((difenitoarbamoilóxi)metií)ciclo-hexil) metôxi) acetato de sódio;

2-(((1 r,4r)~4-(((4-clorofenií)(fenil)carbamoilóxi)metíl) cído-hexil) metóxi jacetato de sódio;

2-(((1 r',4r)-4--(('(4--fluarofenií)(feníl)carbamailóxi)metií) cictó-hexil) metóxí)acetato de sódio;

105 w>

2-(((Tr.4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenií)carbamoilóxi)metil) metôxíjacetatQ de sódio;

2-(((1r,4r)-4-(((3-fluorofeníl)(fenil)carbamoilóxi)meti|) metôxí)acetato de magnésio;

2-((( 1 r,4r)-4-(((3-fl uorofenil)(feniQçart3amoiíóxi)metíl) metóxi)acetato de potássio; e

2-(((lr.4f)-4-(((3-fluorofenií)(fenil)carbamoiÍõxi)metiO metóxOacetato de cálcio,

Ê compreendido que a presente invenção envolve cada diastereoísômero, cada enantiômero e misturas destes de cada composto e fórmulas genéricas aqui reveladas imedíatamente como se eles foram cada indíviciclo-hexil) ciclo-hexil) ciclo-hexil) ciclo-hexil) dua Imente revelados com a designação estereoquímíca específica para cada carbono quiral, A separação dos isômeros individuais (Tais como, por HPLC quiral, recrístalização de misturas diastereoisoméricas e similares) ou 15 síntese seletiva (tais como ppr síntese seletiva enantiomérica e similares) dos isômeros individuais é acompanhada por aplicação dè vários métodos que são bem-conhecidos aos técnicos no assunto,

INDICAÇÕES E MÉTODOS DE PROFILAXIA E/OU TRATAMENTO

Em adição aos usos benéficos precedentes para os modulado20 res de atividade de receptor PGI2 aqui revelados, ps compostos revelados aqui são úteis no tratamento de várias doenças adicionais e distúrbios, e na melhora de sintomas destes. Sem limitação, estes incluem o seguinte:

- Hipertensão arterial pulmonar (PAH)

Hipertensão arterial pulmonar (PAH) tem urna patologia multífa25 torial. Vasoconstrição, remodelagem da parede de vaso pulmonar, e trombose contribuem para resistência vascular pulmonar aumentada em PAH (Humbert et ái, X Am. Coll, Cardiol, 2004, 43:13S-24S.)

Os compostos da presente invenção aqui revelados são úteis no tratamento de hipertensão arterial pulmonar (PAH) e sintomas desta, PAH 30 deve ser compreendida para envolver as seguintes formas de hipertensão arterial pulmonar descritas na classificação clinica da Organização Mundial de Saúde de 2003 (WHO) de hipertensão arterial pulmonar: PAH idiopátíoa

106 (IPAH); PAH familiar (FPAH); PAH associada earn outras condições (APAH), tal como PAH associada com doença vascular de colágeno, PAH associada com desvios congênitos sistêmicôs-a-pulmonar, PAH associada com hipertensão portal, PAH associada com infecção de HIV, PAH associada com 5 fármacos ou toxinas, ou PAH associada com Outra; e PAH associada com envolvimento significante venosa ou capilar.

PAH idiopática se refere a PAH de causa indeterminada.

PAH familiar se refere a PAH para qual transmissão hereditária é suspeitada ou documentada.

PAH associada com doença vascular de colágeno deve ser compreendida envolver PAH associada com ©scleroderma, PAH associada com síndrome de CREST (calcinoses cútis, fenômeno de Raynaud, disfunção esofageal, esolerodáctila, e telangíectasias), PAH associada com lúpus eritematoso sistêmico (SI..E), PAH associada com artrite reumatoide, PAH associada com artrite de Takayasu, PAH associada com polimíosite, e PAH associada com dermatomiosíte.

PAH associada som desvios sistêmícos-a-pulmonar congênitos deve ser compreendido envolver PAH associada com defeito séptico atrial (ASD), PAH associada com defeito séptico ventricular (VSD) e PAH assoei20 ada com duto patente arterioso.

PAH associada com fármacos ou toxinas deve ser compreendida envolver PAH associada com ingestão de ãminorex, PAH associada com ingestão de um composto de fenfíuramlna (par exempla, PAH associada com ingestão de fenfluramine ou PAH associada com ingestão de dexfenflu25 ramina), PAH associada com ingestão de certos óleos tóxicos (por exemplo, PAH associada com ingestão de óleo de semente de colza), PAH associada com ingestão de pirrolizídína alcalóides (por exemplo, PAH associada com ingestão de chá de arbusto) e PAH associada com ingestão de monocrotalína.

PAH associada com Outra deve ser compreendido envolver PAH associada com um distúrbio da tireoide, PAH associada com doença de armazenamento de glicogen, PAH associada com doença de Gaucher, PAH

107 *

associada com telangiectasia hemorrágica hereditária, PAH associada com uma hemoglobinopafia,. PAH associada com uni distúrbio mieloprolíferatívo, e PAH associada com esplenectomia.

PAH associada com envolvimento signífícanfé yenoso ou capilar 5 deve ser compreendida envolver PAH associada com doença pulmonar veno-aclusiva (PVOD) e PAH associada com hemangiomastose pulmonar capilar (PCH).

(Ver, por exemplo, Símonneau et at, J. Am. Coll. Cardiol, 2004, 43:5S-12S; McGoon et at, Chest, 2004, 126:14S-34S; Rabinovich, Anna 10 Rev. Pathol Meeh. Dis., 2007, 2:360-399; McLaughlin at at, Circulation, 2006, 114:1417-1431; Strauss et at, Clin. Chest. Med., 2007, 28:127-142; Taichman etal, Clin. Chest. Med., 2007, 28:1-22.)

Evidência para a associação de PAH com escleroderma e o efeito benéfico de um agonistico do receptor PGI2 no PAH é dada por Badesch 15 et at (Badesch el al, Ann. Intern, Med., 2000, 132:425-434), Evidência para a associação de PAH com as doenças vasculares de colãgeno misturam doença de tecido conectívo (MCTD), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), sindrome de Sjogren e sindrome de CREST e o efeito benéfico de um agonistico do receptor PGI2 no PAH é dada por Humbert èi al. (Eur. Respir. J., 20 1999, 13:1351-1356). Evidência para a associação de PAH com sindrome de CREST e o efeito benéfico de um agonistico do receptor PGI2 no PAH é dada por Miwa et a/. (Ini. Heart J., 2007, 48:417-422). Evidência para a associação de PAH com SLE e o efeito benéfico de um agonistico do receptor PGI2 no PAH é dada por Robbins et ai (Chest, 2000, 117:14-18). Evidência 25 para a associação de PAH com infecção dé HIV e o beneficio de um agonistico do receptor PGI2 no PAH é dada por Aguilar et al (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162:1846-1850). Evidência para a associação de PAH com defeitos congênitos do coração (incluindo ASD, VSD e duto patente arterioso) e o efeito benéfico de um agonistico do receptor PGI2 no PAH é dada 30 por Rosenzweig et at (Circulation, 1999, 99:1858-1865). Evidência para a associação de PAH com fenfluramine e com dexfenfluramina, anorexígens, é dada por Archer et at (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998,158:1061-1067).

108

Evidência pára a associação de PAH com telangiectasia hémonágíça hereditária é dada por MçGoon et a/. (Chest, 2004, 126:14-34). Evidência para a associação de PAH com ésplenectomia é dada por Hoeper et a/. (Ann. Intern. Med., 1990, 130:506-509). Evidência para a associação de PAH com 5 hipertensão portal e o efeito benéfico de um agonistíco do receptor PGI2 em PAH é dada por Hoeper et aL (Eur. Respír. J., 2005, 25:502-508).

Sintomas de PAH incluem dispnéia, angina, síncope e edema (McLaughlin et a/., Circulation, 2006, 114:1417-1431). Os compostos da presente invenção aqui revelados são úteis no tratamento de sintomas de PAH.

2. Terapias Antip laqueta (Condições relacionadas à agregação de piaqueta)

Agentes antipíaqueta (antiplaquetas) são prescritos para uma variedade de condições. Por exemplo, em doença de artéria coronária eles são usados para ajudar a prevenir infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral em pacientes que estão em risco de desenvolver coágulos do san15 gue obstrutivos (por exemplo, trombose coronária).

Em um infarto do miocárdio (Ml ou ’’ataque do coração”), o músculo do coração não recebe sangue enriquecido de oxigênio bastante como um resultado de um bloqueio nos vasos sanguíneos coronários. Se tomados enquanto um ataque está em progresso ou imediatamente após 20 (preferivelmente dentro de 30 minutos), os antiplaquetas podem reduzir o dano ao coração.

Um ataque isquêmíco transíente (TIA ou miniacíderite vascular cerebral’’) é uma breve interrupção de fluxo de oxigênio para o cérebro para diminuir fluxo de sangue através das artérias, usualmente devido a uma obs25 trução de coágulo sanguíneo. Fármacos antiplaqueta foram verificados serem efetivos na prevenção de TIAs.

Angina é uma dor no peito temporária e frequentemente recorrente, pressão ou desconforto causados por fluxo inadequado de sangue enriquecido de oxigênio (isquemia) a algumas partes do coração. Em pacientes 30 com angina, terapia antiplaqueta pode reduzir os efeitos do risco de infarto do miocárdio.

Acidente vascular cerebral é um evento em que o cérebro não

109 recebe bastante sangue enriquecido com oxigênio,, usualmente devido a bloqueio de um vaso sanguíneo cerebral por um coágulo sanguíneo. Em pacientes de alto risco, tomando-se antiplaquetas regularmente tem sido verificado prevenir a formação de coágulos sanguíneos que causam primeiro ou 5 segundo acidentes vasculares cerebrais.

Angiopiastia é uma técnica baseada em cateter usada para abrir artérias obstruídas por um coágulo sanguíneo. Se ou não stenting é realizado imediatamente após este procedimento para manter a artéria aberta, antípíaquetas podem reduzir o risco de realização de coágulos sanguíneos adi10 cionais em seguida ao(s) procedimento(s).

Cirurgia de bypass coronário é um procedimento cirúrgico em que uma artéria ou veia é tomada de qualquer lugar no corpo e enxertaria a uma artéria coronária bloqueada, redirecionando sangue ao redor do bloqueio e através do vaso recentemente fixado. Após o procedimento, antípla15 quotas podem reduzir o risco de coágulos sanguíneos secundários.

Fibrilação atrial é o tipo mais comum de ritmo do coração irregular sustentado (arritmia). Fibrilação atrial afeta cerca de dois milhões de americanos a cada ano. Na fibrilação atrial, a atria (as câmaras superiores do coração) queimam rapidamente sinais elétricos que fazem com que os 20 mesmos estremeçam preferivelmente do que contraiam normalmente.. O resultado é uma batida de coração anormalmente rápida e altamente irregular, Quando dados após um episódio de fibrilação atrial, antiplaquetas podem reduzir o risco de formação de coágulos sanguíneos no coração e se deslocando para o cérebro (embolismo).

Existe uma evidência que um agonístico de receptor PGI2 inibirá a agregação de plaqueta e, desse modo, seja um tratamento potencial como uma terapia antiplaqueta (ver, por exemplo, Moncada et a/., Lancet, 1977, 1:18-20). Tem side mostrado que deficiência genética do receptor PG12 em camundongos conduz a uma propensídade aumentada em direção à trom30 bose (Muraia et at. Nature, 1997, 388:678-682),

Agonísticos de receptor PGI2 podem ser usados para tratar, por exemplo, claudicação ou doença de artéria periférica, bem como complica110 ções cardiovasculares, trombose arterial, aterosclerose, vasóçonstrição causada por serotonina, dano de isquemia-reperfusão, e reestenose de artérias em seguida à àngiéplástia ou colocação de stent. (Ver, por exemplo, Fetalvero etaX Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82:109-118; Arehart ef 5 aí„ Curr. Mèd. Ghem., 2007, 14:2161-2169; Davi eí al, N. Engl J. Med,, 2007, 357.2482-2494: Fetalvero ef at, Am. J. Physiol. Heart. Cire. Physiol., 2006, 290:H1337-H1346; Murafa «, Nature, 1997, 388:678-682; Wang < at, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2006, 103:14507-14512; Xiao ef at, Circulation, 2001, 104:2210-2215; McCormick ef at, Biochem. Soc. Trans., 2007, 10 35:910-911; Arehart ef at, Circ. Res. , 2008, Mar 6 Epub ahead of pri nt,)

Agonísticos de receptor PG 12 podem também ser usados alume ou em combinação com terapia trombôlíca, por exemplo, ativador de plasminogen to tipo tecido (t-PA), para proporcionar cardíoproteçâo em seguida a Ml ou disfunção do miocárdio pós-isquêmica ou proteção de dano isquêmieo 15 durante intervenção coronária percutãnea, e similares, incluindo complicações resultantes destas. Agonísticos de receptor PGI2 podem também ser usados em terapias antiplaquetas em combinação com, por exemplo, alfatocoferol (vitamina E), echistatína (uma disíntegrina) ou, em estados de hipercoagulabjlidade, heparina. (Ver, por exemplo, Chan., J. Nutr., 1998, 20 128:1593-1596; Mardla et at, Píaquetas, 2004, 15:319-324: Bernabei et at,

Ann. Thorac. Surg., 1995, 59:149-153; Gainza ef at, J. Nephrol., 2006, 19:648-655.)

Os agonísticos de receptor PGI2 aqui revelados proporcionam aperfeiçoamento benéfico em microcirculação em pacientes em necessidade 25 de terapia de antiplaqueta por antagonização dos produtos vasoconstritivos da agregação de píaquetas em, por exemplo, e não limitado às indicações acima descritas. Consequentemente, em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para redução de agregação de plaqueta em um paciente em necessidade desta, compreendendo administrar ao pa30 ciente uma composição compreendendo um agonístico de receptor PGI2 aqui revelado. Em outras concretizações, a presente invenção proporciona métodos para tratamento de doença de artéria coronária, infarto do miocárth dio, ataque isquêmico transient©, angina, acidente vascular cerebral fibrilação atrial, ou um sintoma de qualquer dos precedentes em um paciente em necessidade do tratamento, compreendendo administrar ao paciente urria composição compreendendo um agonístico de receptor PGÍ2 aqui revelado.

Em outras concretizações, a presente invenção proporciona métodos para redução do risco de formação de coágulo sanguíneo em um paciente de angíoplastia ou cirurgia de bypass coronária, ou um paciente que sofre de fibrilação atrial, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonístico de receptor PG12 aqui revelado em um tempo onde tal risco existe,

3. Aterosclerose

Aterosclerose é uma doença complexa caracterizada por inflamação, acúmulo de lipídeo, morte celular e fibrose, Ela é a causa que conduz à mortalidade em muitos países, incluindo os Estados Unidos. Aterosclé15 rose, conforme o termo é aqui usado, deve ser compreendida envolver distúrbios de artérias grandes e de tamanho médio que resulta no acúmulo progressivo dentro do íntimo de células de músculo liso e lipídeos.

Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode conferir proteção de aterosclerose, tal como de aterntrombase (Arehart et af , Curr. 20 Med, Chem., 2007, 14:2161-2169; Stítham et a/,, Prostaglandins Other Lipid Medíat, 2007, 82:95-108; Fries eta/., Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, :445-451; Egan eta/., Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi etai, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart ef a/. , Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub ahead of print).

Foi mostrado que sinalização defective de receptor PGI2 parece acelerar aterotrombose em seres humanos, isto é, que um agonístico do receptor PGI2 pode conferir proteção de aterotrombose em seres humanos (Arehart et a/., Circ. Res., 2008, Mar 6 Epub ahead of print).

Os compostos da presente invenção aqui revelados sãe úteis no 30 tratamento de aterosclerose, e no tratamento dos sintomas desta. Consequentemente, em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para tratamento de aterosclerose em um paciente em necessidade

112 dó tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonístioo de receptor PGI2 aqui revelado. Em outras concretizações, métodos são provides para tratamento de um sintoma de aterosclerose em um paciente em necessidade do tratamento, compreén5 dendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonistico de receptor PGI2 aqui revelado.

A. Asma

Asma é um distúrbio da via aérea inflamatória mediada por Sintocito caracterizada por epsínofília da via aérea, produção aumentada de muco 10 por células de cálice, e remodelãgem estrutural da parede da via aérea. A prevalência de asma tem aumentado dramaticamente ao redor do mundo nas décadas recentes. Foi mostrado que deficiência genética do receptor PGI2 em camundongos aumenta a inflamação alérgica da via aérea (Takahashi et aí , Br J Pharmacol, 2002, 137:315-322). Foi mostrado que um οροί 5 rústico do receptor PGI2 pode suprimir não somente o desenvolvimento de asma quando dado durante a fase de sensibilização, mas também as caracteristícas cardinais de asma experimental quando dado durante a fase de desafio (Idzko ef aí, J. Glin. Invest, 2007, 117:464-472; Nagao et a/., Am. J. Respir. Cell MoL Biol. , 2003, 29:314-320), pelo menos em parte através de 20 interferência marcada com a função de células dendríticas de apresentação de antígeno dentro das vias aéreas (Idzko ef aí, J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Zhou et aí, 1 Immunol, 2007, 178:702-710; Jaffer.et at, J.

Immunol., 2007, 179:6193-6203; Jozefowski et aí, Int immunopharmacol., 2003, 3:865-878). Estas células são cruciais para ambos a iniciação e as fa25 ses de manutenção de asma alérgica, como depleção de células dendríticas de via aérea durante desafio secundário em camundongos sensibilizados abolem todas as características de asma, um efeito que pode ser completamente restaurado por transferência adotiva de células dendríticas tipo selvagem (van Ríjt et aí, X Exp. Med., 2005, 201:981-991). Foi também mostrado 30 que um agontsfico do receptor PGÍ2 pode inibir secreção de cítoquina próinflamatória por macrófagos alveolares humanos (Raychaudhuri et a/., X 8í~ ol, Chem., 2002, 277:33344-33348). Os compostos da presente invenção

113 aqui revelados são úteis no tratamento de asma, e no tratamento dos sintomas desta. Consequentemente, em algumas concretizações, a presente in venção proporciona métodos para tratamento de asma em um paciente em necessidade do tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma 5 composição compreendendo um agonístico de receptor PGI2 aqui revelado.

Em outras concretizações, métodos são providos para tratamento de um sintoma de asma em um paciente em necessidade do tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonístico de receptor PGI2 aqui revelado.

5 Patologias Relacionadãs a Diabetes

Embora hiperglicemia seja a maior causa para a patogênese de complicações diabéticas tais como neuropatia periférica diabética (DPN), nefropatia diabética (DN) e retinepatía diabética (DR), vasoconstrição aumentada e agregação de plaqueta em pacientes diabéticos tem também sido im15 plicadas para desempenhar um papel na progressão da doença (Cameron et a/., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 2003, 367:607-614). Agonísticos do receptor PGI2 promove vasodilatação e inibe agregação de plaqueta. O aperfeiçoamento de fluxo de sangue microvascuiar é capaz de beneficiar complicações diabéticas (Cameron, Diabetologia, 2001, 44:1973-1988),

Foi mostrado que um agõnístíco do receptor PGI2 pode prevenir e anormalidades motores reversas e de condução de nervo periférico sensorial em ratos estreptozótocina-diabéticos (Cotter et at, Naunyn Schmiedebergs Arch, Pharmacol, 1993, 347:534-540), Evidência adicional para o efeito benéfico de um agonístico do receptor PG12 no tratamento de neuropatia 25 periférica diabética é dada por Hotta etal (Diabetes, 1996, 45:361-366), Ueno etal (Jpn, J, Pharmacol, 1996, 70:177-182), Ueno et at (Life Scl, 1996, SG'PLIOS-PLUO), Hotta etal (Prostaglandins, 1995, 49:339-349), Shindo et al (Prostaglandins, 1991, 41:85-96), Okuda et al (Prostaglandins, 1996, 52:375-384), e Koike et al (FASE8 J., 2003, 17:779-781). Evidência para o 30 efeito benéfico de um agonístico do receptor PGI2 no tratamento de nefropatia diabética é dada por Owada et a/. (Nephron, 2002, 92:788-796) e Yamashita et al (Diabetes Res, Clin. Pract, 2002, 57:149-161). Evidência para o ·=5

114 ©feito benéfico de um agonístico do receptor PGI2 no tratamento de retinopatia diabética é dada por Yamagishi et aL (MoL Med., 2002, 8:546-550), Burnette etaZ (Exp. Eye Res. , 2006, 83:1359-1365), e Hotta etaL (Diabetes, 1996, 45:361-366). Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode 5 reduzir níveis de fator-u (TNF-o) de necrose de tumor aumentados em pacientes diabéticos, implicando que um agonístico do receptor PGI2 pode contribuir para a prevenção de progresso em complicações diabéticas (Fujiwara eíaZ, Exp. Clin. Endocrinol, Diabetes, 2004,112:390-394).

6. Glaucoma

Evidência que administração tópica de um agonisfico do receptor PGI2 pode resultar em uma diminuição na pressão intraocular (lOP) em coelhos e cães e, desse modo, tem efeito benéfico no tratamento de glaucoma é dada por Hoyng et et (Hoyng et aZ, Invest. Ophthalmol. Vis. Sei., 1987, 23:470-476).

7. Hipertensão

Agonístícos do receptor PGI2 têm mostrado ter atividade para regulação de tônus vascular para vasodílatação, e para melhora do hipertensão pulmonar (ver, por exemplo, Strauss et aZ, Clin Chest Med, 2007, 28:127-142; Driscoll et aZ, Expert Qpín. Pharmacother., 2008, 9:65-81), Eví20 dêncía para um efeito benéfico de um agonístico do receptor PGI2 no tratamento de hipertensão é dada por Yamada et a/, (Peptides, 2008, 29:412418). Evidência que um agonístico do receptor PGI2 pode proteger contra ísquemia cerebral é dada por Dogan etal (Gen. Phamiacol., 1996, 27:11631166) e Fang ét aZ (d. Cereb. Blood Flow Metab·, 2006, 26:491-501).

8, Terapiás de Ahti-lnflamação

Agentes de antHnflamáçãO sãq prescritos para uma variedade de condições. Por exemplo, em uma doença inflamatoria eles são usados para Interferir còm e< desse modo, reduzir dano subjacente. Existe evidência que um agonístico de receptor PGI2 pode inibir inflamação é, desse modo, 30 ser um tratamento potencial como uma terapia de anti-inflamação. Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode inibir citoqulna próínflamatóría e quimoquina (interleukín-12 (IL-12), factor-o (TNF-o) de necro

115 se de tumor, IL-1o. IL-6, proteína-lalfa de macrófago inflamatorio (MIP-lo), produção de proteina-1 químioatratente de monôcíto (MCP-1)) e função estimulatória de célula T de células dendritiças (Jozefowski et aí, Int. ímmunopharmacol, 2003, 865-878; Zhou et aí, J, Immunol., 2007, 178:702-710;

Nagao et aí, Am. J, Respir. Cell Mol, Bíol, 2003, 29:314-320; Idzko et a/., J. Clin. Invest, 2007, 117:464-472). Foi mostrado que um agonistíco do receptor PGI2 pode inibir citoquina pró-infiamatória (TNF-a, II..-1 β, ÍL-6, produção de fator de estimulação de rnacrófago granulóbíto (GM-CSF)) por macrófagos (Raychaudhuri eta/., J. Bíol Chem., 2002, 277:33344-33348; Czeslick et at, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33:1013-1017: Di Renzo et a/.. Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73:405-410; Shínomíya et aí, Biochem. Pharmacol, 2001, 61:1153-1160). Foi mostrado que um agonistíco do receptor PGÍ2 pode estimular citoquina anteinflamatória (IL-10) produção por células dendritiças (Jozefowski et a/., Int. Immunophanmacol, 2003, 865-878;

Zhou et aí, J. Immunol, 2007, 178:702-710). Foi mostrado que um agenístico do receptor PGI2 pode estimular produção de citoquina antí-inflarnatóría (IL-10) por macrófagos (Shinomiya et a/., Biochem. Pharmacol., 2001, 61:1153-1160). Foi mostrado que um agonistíco do receptor PGI2 pode inibir uma quimiotaxia induzida por quimioquína (CCL17) de leucócitos (células

CD4⁺ Th2 T) (Jaffar et aí, J. Immunol, 2007. 179:6193-6203). Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode conferir proteção de aterosolerose, tal como de aterotrombose (Arehart et aí, Curr. Med. Chem., 2007, 14:2161-2169; Stitham et aí, Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2007, 82:95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Eduo. Program, 2005, :445-451; Egan et al, Science, 2004, 306:1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114:784-794; Arehart eta/., Circ. Res., 2008, Mar6 Epub ahead of print). Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode atenuar asma (Idzko et aí, J, Clin. Invest, 2007, 117:464-472; Jaffar et a/., 1 Immunol., 2007, 179:6193-6203; Nagao et aí, Am. J. Respir. Cell Mol Bíol.,

2003, 29:314-320). Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode diminuir produção de TNF-α em pacientes de diabetes tipo 2 (Fujiwara et a/., Exp, Clin, Endocrinol Diabetes, 2004, 112:390-394; Goya et a/., Metabolism, ϊ

116

2003, 52*192-198). Foi mostrado que um agonístfco do receptor PGI2 pode inibir dano de ísquemia-reperfusão (Xíao eí a/., Circulation, 2001, 104:22102215). Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode inibir reestenose (Cheng efaL Science, 2002, 296:539-541), Foi mostrado que um ago5 nístico do receptor PGI2 pode atenuar dano vascular pulmonar e choque em um modelo de rato de choque séptico (Harada et aL, Shock, 2008, Feb 21 Epub ahead of print). Foi mostrado que um agonístico do receptor PGI2 pode reduzir os níveis de soro de TNF-α ín viva em pacientes com artrite reumatoide, e isto é associado com aperfeiçoamento no curso clínico da doença 10 (Gao et a/., Rheumatol Int., 2002, 22:45-51; Boehme et a/., Rheumatol Int., 2006, 26:340-347).

Os compostos da presente invenção aqui revelados proporcionam redução benéfica de inflamação. Qs compostos da presente invenção aqui revelados proporcionam redução benéfica de uma resposta inflamatória 15 benéfica associada com uma doença inflamatória. Consequentemente, em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para reduzir inflamação em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonístico de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente inven20 ção proporciona métodos pára diminuir produção de IL-12, TNF-çr, IL-ία, IL·1β, ÍL.-6, MIP-lcí ou MCP-1 em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonístico de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para diminuição de produção de TNF-a 25 em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonístíco de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para aumento de produção de IL-10 em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma composição com30 preendendo um agonístíco de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para reduzir uma resposta inflamatória nociva associada com uma doença inflamatória em um v

117 paciento ém necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonistíco de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma doença inflamatória ou um sintoma desta em um paciente 5 em necessidade do tratamento compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonistíco de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma doença inflamatória ou um sintoma desta em um paciente em necessidade do tratamento compreendendo administrar ao paciente uma com10 posição compreendendo um agonistíco de receptor PGI2 aqui revelado. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona métodos para tratar uma doença inflamatória ou um sintoma desta em um paciente em necessidade do tratamento compreendendo administrar ao paciente uma composição compreendendo um agonistíco de receptor PGI2 aqui revelado, no 15 qual a doença inflamatória é selecionada do grupo consistindo em psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus erítematoso sistêmico (SLE), colíte ulcerativa, dano de isquemiá-reperfusão, reestenose, ateroscíerose, acne, diabetes {incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2), sepsia, doença pulmonar obstrutiva crônica 20 (COPD), e asma.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Um outro aspecto da presente invenção pertence a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos conforme descritos aqui e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como concretiza25 ções pertencem a composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Como concretizações da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica compreendendo mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer das concretizações de 3'0 composto aqui reveladas e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente por mistura uniform emente do(s) composto(s) ativo(s)

118 com líquidos oü veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeridas e, em seguida, se necessário, formando a mistura resultante em uma forma desejada.

Excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, car5 gas, agentes de umedeeimento aceitáveis, lubrificantes de comprimido agem e desintegrantes podem ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral. Preparações líquidas para administração orai podem estar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco 10 que podem ser reconstituídas com água ou outro veículo líquido adequado antes de uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsificação, veículos não-aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e flavorizantes e colorantes podem ser adicionados ás preparações ííquidas. Formas de dosagem parenterais podem ser preparadas por dissolução do 15 composto da invenção em um veículo líquido adequado e esterilização de uma solução antes de enchimento e vedação de um frasco apropriado ou ampola. Existem apenas poucos exemplos dos muitos métodos apropriados bem-corihecidos na técnica para preparação de formas de dosagem.

Um composto da presente invenção pode ser formulado nas 20 composições farmacêuticas usando-se técnicas bem-conhecidas na técnica anterior. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, para um daqueles aqui mencionados, são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 20^th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro ef al)

Enquanto é possível que para uso na profílaxia ou tratamento, um composto da invenção pode, em um uso alternativo, ser administrado como um químico bruto ou puro, é preferivelmente, contudo, apresentar o composto ou ingrediente ativo como formulação farmacêutica ou composição adícionaímente compreendendo um veículo farmaceuticamente aceita30 veí.

A invenção desse modo adicionalrnenté proporciona formulações farmacêuticas compreendendo um composto da invenção ou um sal

119 farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou derivado destes junto com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis destes e/ou ingredientes profílátiços. Q(s) veículo(s) deve(m) ser aceitávelfis) no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivo ao recí5 piente deste. Procedimentos típicos para produção e identificação de hidratos e solvatos adequados, para um daqueles aqui mencionados, são bemconhecidos àqueles na técnica; ver, por exemplo, páginas 202-209 de KJ. Guillory, Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids, em: Po/ymorp/vsm in PharmaceuticQl Solids, ed. Harry G. Brittan, 10 Vol. 95, Marcel Dekker, Inc.., New York, 1999, incorporado aqui por referência em sua totalidade.

Formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo Intramuscular, subçutãnea e intravenosa) ou em 15 uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por um emplastro transdermal Emplastros transdermais dispensam um fármaco a uma taxa controlada por apresentação do fármaco por absorção em uma maneira eficiente com uma degradação mínima do fármaco. Tipicamente, emplastras transdermais compreendem uma camada impermeável, um ade20 sivo sensível de pressão simples e uma camada protetora removível com um revestimento de liberação. Um técnico no assunto compreenderá e apreciará as técnicas apropriadas para manufaturamento de um emplastro transdermal eficaz desejado baseado nas necessidades do técnico.

Os compostos da invenção, juntos com um adjuvante convenes oional, veículo ou diluente podem, desse modo, ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e dosagens unitárias destas e em tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas preenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas preenchidas com os mesmos, todos para uso oral, na for30 ma de suposítóríos para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias destas podem compreender

120 ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ativos adicionais ou princípios e tais formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade efetiva do ingrediente ativo comensu rada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.

Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, um comprimido, cápsula, suspensão ou liquido. A composição farmacêutica é preferivelmente produzida na forma de uma dosagem unitária contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos de tais dosagens unitárias são cápsulas, comprimidos, pós, grânulo los ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com ligantes tais como celulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desíntegradores tais como amido de milho, amido de batata ou sódio carboxímetii-celulose; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio.

O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição na qual; por exemplo, solução salina, dextrose ou água podem ser usadas como um veículo farmaceuticamente aceitável adequado.

Qs compostos da presente invenção ou um solvato, hidrato ou derivado fisíoíogicamento funcional deste podem ser usados como ingredien20 tes ativos de composições farmacêuticas, especificãmente corno moduladeres de receptor PGI2. Pelo termo ingrediente ativo’· é definido no contexto de urna composição farmacêutica’’ e é pretendido para significar um componente de uma composição farmacêutica que proporciona o efeito farmacológico primário, conforme oposto a um ’’ingredients inativo que seria geral25 mente reconhecido como não proporcionando benefício farmacêutico.

A dose quando usando-se os compostos da presente invenção pode variar dentro de limites amplos e como é costumeiro e é conhecido ao técnico, é para ser adaptado às condições do indivíduo em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, da natureza e severidade da doença a ser 30 tratada, da condição do paciente, e do composto empregado ou de se um estado de doença agudo ou crônico é tratado ou profilaxia é conduzida ou de se compostos ativos adicionais são administrados em adição aos compostos

121 da presente invenção. Doses representativas da presente invenção incluem, mas não estão limitadas a, cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca dé 2500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, 0,001 rng a cerca de 500 mg, 0,001 mg a cerca de 250 mg, cèrcã de 0,001 mg a 100 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Doses múltiplas pede ser administradas durante o dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes sãc de fato para serem necessárias, por exemplo 2, 3 ou 4 dcses. Dependendo do e como de fato apropriado a partir do médico ou pessoa que cuida do paciente, pode 10 ser necessário desviar para cima ou para baixo a partir das doses aqui descritas.

A quantidade de ingrediente ativo, ou sal ativo ou derivado destes, requerida para uso no tratamento variará não somente com o sal selecionado particular, mas também com a via de administração, a natureza da 15 condição sendo tratada e a idade e condição do paciente e estará ultimamente na discreção do médico atendente ou clinico. Em geral, um técnico no assunto compreende como extrapolar dados in vivo em um sistema de modelo, tipicamente um modelo de animal, para outro, tal como um ser humano. Em algumas circunstâncias, estas extrapolações podem meramente ser 20 baseadas no peso do modelo de animal em comparação a outra, tal como um mamifero, preferivelmente um ser humano, contudo, mais frequentemente, estas extrapolações não são simplesmente baseadas nos pesos, mas preferivelmente incorporam uma variedade de fatores. Fatores representatives incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do paciente, 25 a severidade da doença, a via de administração, considerações farmacológé cas tais como a atividade, eficácia, perfis farmacocinéticos e de toxicologia do composto particular empregado, se um sistema de distribuição de fármaco é utilizado, ou se um estado de doença agudo ou crônico está sendo tratado ou profilaxia é conduzida ou em se compostos ativos adicionais são 30 administrados em adição aos compostos da presente invenção e como parte de uma combinação de fármaco. O regime de dosagem para tratamento de uma condição de doença cam os compostas e/au composições desta inven

122 ção é selecionado de acordo com uma variedade de fatores conforme citado acima. Desse modo, o regime de dosagem atual empregado pode variar amplamente e, portanto, pode desviar de um regime de dosagem preferido e um técnico no assunto reconhecerá que dosagem e regime de dosagem fora destas faixas típicas podem ser testados e, onde apropriado, podem ser usados nos métodos desta invenção.

A dose desejada pode convenientemente ser apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas a intervalos apropriados, por exemplo, como doís, três, quatro ou mais subdoses por dia. A pró10 pría subdose pode ser adícionalmente dividida, por exemplo, em um número de administrações espaçadas levemente discretes. A dose diária pode ser dividida, espedalmente quando quantidades relatívamènte grandes são administradas como de fato apropriado, em várias, por exemplo, 2, 3 ou 4 partes de administrações. Se apropriado, dependendo do comportamento indi15 vidual, pode ser necessário desviar para cima ou para baixo da dose diária indicada.

Üs compostos da presente invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será óbvio àqueles técnicos no assunto que as seguintes formas de dosagem po20 dem compreender, como componente ative, eu um composto da invenção ou um sal farmaceuficamente aceitável, solvato ou hidrato de: um composto da invenção.

Para preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, a seleção de um veículo farmacêutica25 mente aceitável adequado pode ser ou sólida, liquida ou urna mistura de ambos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachês, supositôrios e grânulos dispersíveis. Um veiculo sólido pode ser urna ou mais substâncias que pedem também agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilízadores, lubrificantes, agentes de suspensão, 30 ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido, ou um material de enoapsulamento.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em

123 uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Em comprimidos., o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e comparadas a faixa e tamanho desejados.

Os pôs e comprimidos podem conter quantidades de percentagem variantes do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó pode conter de 0,5 a cerca de 90 porcento do composto ativo; contudo., um técnico conhecería quando quantidades fora desta faixa são necessárias. Veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, 10 estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrins, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboxímetílcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. O termo ’’preparação é pretendido para incluir a formulação do composto ativo com material de encapsuiamento como veículo proporcionando uma cápsula em que o componente 15 ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veíçulo, que está, desse modo, em associação com o mesmo, Símilarmente. cápsulas e drágeas são incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cápsulas e drágeas podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.

Para preparação supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como 20 uma mistura de glicerideos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente no mesmo, como por agitação. A mistura homogênea fundida é, em seguida, derramada em moldes de tamanho conveniente, permitidas resfriar e, desse modo, solidificar

Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo em adição ao ingrediente ativo tais veículos como são conhecidos na técnica para serem apropriados.

Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e 30 emulsões, por exemplo, agua ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de poííetíleno glicol. Preparações injeta124 véis, por exemplo, suspensões estéreis injetáveis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando-se agentes de dispersão ou de umedecimento adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução injetável estéril 5 ou suspensão em uni díluente parenteralmente aceitável não-tôxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodioL Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução ísotôníca de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de sus10 pensão, Para esta proposta qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou díglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos tais como ácido oleíco acham uso na preparação de injetáveis.

Os compostos de acordo com a presente Invenção podem, desse modo, ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por 15 injeção, for exemplo, injeção de massa ou infusão contínua) e podem ser apresentados em uma forma de dose unitária em ampolas, seringas preenchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de multidose com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas tais como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos 20 ou aquosos e podem conter agentes formulatòríos tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofílízação de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril íivre de pirogênío, antes de uso.

Formulações aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas por dissolução ou suspensão do componente ativo em água o adição de colorantes, flavorizantes, agentes de estabilização e de espessamento adequados, conforme desejado.

Suspensões aquosas adequados para uso oral podem ser pro30 duzidas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água cam material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metílcelulose, carboximetilcelylose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem

125 conhecidos.

Também incluídas estão preparações de forma sólida que São pretendidas para serem convertidas, brevemente antes de uso, em preparações de forma liquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, em adição ao componente ativo, colorantés, fiãvonzantes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessadores, agentes de solubilização, e similares.

Para administração tópica â epiderme os compostos de acordo com a invenção podem sér formulados como unguentos, cremes ou loções, ou como um emplastro traasdermal.

Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base oleosa ou aquosa com a adição de agentes de espessamento e/ou de gelificação adequados. Loções podem ser formuladas cem uma base aquosa ou oleosa e em geral também conterá um ou mais agentes de emulsificação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento, ou agentes de coloração.

Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem drágeas compreendendo agente ativo era uma base fiavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e lavadores de boca compreendendo o ingrediente ativo em um veiculo liquido adequado.

Soluções ou suspénsões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um pingador, pipeta ou spray. As formulações podem ser proporcionadas em forma única ou de muitidose. No ultimo caso de um pingador ou pipeta, isto pode ser alcançado pela administração ao paciente de um volume apropriado predeterminado de uma solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser alcançado, por exemplo, por meio de uma bomba de spray de atomização de medição.

A administração ao trato respifatórip pode também ser alcançada por meio de uma formulação de aerossol em que o ingrediente ativo é

126 proporcionado em um pacote pressurizado com um propelente adequado. Se os compostos da presente invenção ou composições farmacêuticas compreendendo os mesmos são administradas como aerossóis, por exemplo, como aerossóis nasais ou por inalação, isto pode ser efetuado, por exemplo, 5 usando-se um spray, um nebuhzador, um nebulizador de bomba, um aparelho de inalação, um inalador medido ou um inalador de pó seco. Formas farmacêuticas para administração dos compostos da presente invenção como um aerossol podem ser preparadas por processos bem··conhecidos ao técnico no assunto. Para sua preparação, por exemplo, soluções ou disper10 soes dos compostos da presente invenção em agua, misturas de água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregados usando-se aditivos costumeiros, por exemplo, álcool benzilico ou outros conservantes adequados, intensificadores de absorção para aumentar a biodisponibiiidade, solubílízadorés, dispersantes e outros e, se apropriado, prepotentes costumeiros, 15 por exemplo, incluem dióxido de carbono, ÇFCs, tais como, diçlorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoretano; e similares. O aerossol pode conveníentemente também conter um tensoativo tal como tecitina. A dose de fármaco pode ser controlada pela provisão de uma válvula medida.

Nas formulações pretendidas para administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto terá geralmente um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem dè 1'0 microns Ou menos. Tal tamanho de particular pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronizàção. Quando desejado, formulações a~ 25 daptadas para dar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.

Alternativamente os ingredientes ativos podem ser proporcionados na forma de pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais 30 corno hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsu

127 las ou cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou pacotes de bolha do qual o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitárias. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo, A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação acondícíônada, o pacote contendo quantidades discretas de preparação, tal como comprimidos acondicionàdos, cápsulas e pôs em frascos ou ampolàs. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cápsula, ou drágea em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer destes na forma acondicionada.

Comprimidos ou cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa são composições preferidas.

Os compostos de acordo com a invenção podem opcionaimente existir como saís farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácidos famnaceuticamente aceitáveis preparados de ácidos não-tóxícos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos representativos ínçjyem, mas não são limitados a, acético, benzenossuifônico, benzoico, canforsulfõnico, cítrico, etenossuífônico, dlcíoroacético, fórmi20 co. fumárico, gluçômco, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiôníco, láctico. maleico, mâíico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamoiçõ, pantotênico, fosfórico, suçcinico, sulfírico, tàrtárico, oxálico, ptoluenossulfõnico e similares. Certos compostos da presente invenção que contém um grupo funcionai de ácido carboxílico podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis contenda cátions de metal farmaceuticamente aceitáveis, nãa-taxicos e cations derivados de bases orgânicas. Metais representativos incluem, mas não são limitados a, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares. Em algumas concretizações o metal farmaceuticamente aceitável é sódio. Bases orgânicas re30 presentativas incluem, mas não são limitadas a, benzatína (N¹ _;A^-díbenzíletano-1,2-diarnína), cloroprocaína (2-(díetilarníno)etil 4~(cíoroamíno) benzoate), colina, dietanoiamina, etilenodiamina, meglumína ((2R,3R,4R,55)-6128 (metilamino)hexano-l ,2,3,4,5-pentaol), prpcaína (2-i(dietilamÍno)etil 4amínobenzóàtq), e similares. Certos sais farmaceuticamente aceitáveis são listados em Berge, et a/., Juumal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), incorporado aqui por referência em sua totalidade.

As concretizações da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais compostos selecionados dos seguintes grupos e solvatos e hidratos farmaceiticamente aceitáveis destes:

2-(((1 r₁4?)-4-((dífeHjlcarbamoilóxí)metil)ciclo-hexiÍ) metóxi) acetato de sódio;

2-(((1 ç4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxí)metíl) ciclo-hexil) metóxi)acetato de sód ío;

2-(((1r,4r)-4-(((4-fluorofenil)(feniÍ)carbamoilóxí)metil) ciclo-hexil) metóxijacetato de sódio;

2-(((1r_i4r)-4-(((3-fluorofenil)(feníl)carbamoitôxí)metií) ciclo-hexil) metóxi)acetato de sódio;

2-(((1r₍4r)-4-(((3-fluorofeniÍ)(fenÍI)catoamoifôxi)metíl) ciclo-hexil) metóx:i)acetãto de magnésio;

2-(((1rt40~^*(((3~fluorofeniI)(feníl)carbamoÍtóxi)metfl) ciclo-hexil) mefôxj)acetato de potássio; e

2-(((1r;4/j-4-(((3~fluorofeníl)(fenil)Garbamoílóxi)metil) ciclo-hexil) metóxíjacetato de cálcio.

Os saís de adição de ácidos podem ser obtidos como os produtos diretos de síntese de composto. Na alternativa, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado e o sal isola25 do por evaporação do solvente ou, de outro modo, separando o sal e solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de peso molecular baixo padrão usando-se métodos conhecidos na técnica.

Os compostos da presente invenção podem ser convertidos em profármacos/' O termo profármacos se refere a compostos que foram mo30 díficados com grupos químicos específicos conhecidos na técnica e quando administrados em um indivíduo estes grupos suportam biotransformação para dar o composto de origem. Os profármacos podem, desse modo, ser vis

129 tos como compostos da invenção contendo um ou màís grupos protetores não-tóxicas especializados usados em uma maneira trans sente para alterar ou eliminar uma propriedade do composto, Eân u m aspeçto geral, o ^wprofármaco é utilizado para facilitar absorção orai. Uma discussão é proporciona5 dá em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drug ás Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; e em P/orevezsfo/e Vehydes in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos dos quais são, desse modo, incorporados por referência em sua totalidade.

As concretizações da presente invenção incluem um método de produção de uma composição farmacêutica para “terapia de combinação*' compreendendo misturar pelo menos um composto de acordo com qualquer das concretizações de compostos aqui revelados, Junto com pelo menos um agente farmacêutico conhecido conforme descrito aqui e um veículo farma15 ceuticamente aceitável.

Ê notado que quando os moduladores de receptor PGI2 são utilizados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, estes não são pretendidos para uso somente em seres humanos, mas, em outros mamíferos não-humanos também. De fato, avanços recentes na área de 20 cuidado da saúde de animal mandam que consideração seja dada para o uso de agentes ativas, tais como moduladores de receptor PGI2, para o tratamento de uma doença associada a PGI2 ou distúrbio em animais de companhia (por exemplo, gatos, cães, etc.) e em animais de fazenda (por exemplo, vacas, galinhas, peixe, etc). Aqueles técnicos no assunta são pronta25 mente creditados com a compreensão da utilidade de tais compostos em tais ajustes.

HIDRATOS E SOLVATOS

É compreendido que quando a frase “sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e hidratas é usada em referência a uma fórmula particu30 lar aqui, é pretendido envolver solvatos e/ou hídratos de compostos da fórmula particular, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula particular, bem como solvatos e/ou hidrates de sais farmaceuticamente acei

130 távéis de compostos da formula particular, É também compreendido por um técnico no assunto que hidratas são um subgênero de solvatos.

Os compostos da presente Invenção podem ser administrados em uma ampla variedade de formas oral e parenteral Será aparente àqueles 5 técnicos no assunto que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, ou um composto da invenção ou um saí farmaceuticamente aceitável ou como um solvato ou hidrato deste. Além disso, vários hidratos e solvatos dos compostos da invenção e seus saís encontrarão uso como intermediários na manufatura de composições farma10 cêuticas. Procedimentos típicos para produção e identificação de hidratos e solvatos adequados, fora daqueles aqui mencionados, são bem-conhecidos àqueles técnicos no assunto; ver, por exemplo, páginas 202-209 de K.J. Guillory, Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids, em: Polymorphism in Pharmaceutics Solids, ed. Harry G. Brittan, 15 Vol. 95, Marcel Dekker, Inc. , New York, 1999, aqui incorporados por referência em sua totalidade. Consequentemente, um aspecto da presente invenção pertence a hidratos e solvatos de compostos da presente invenção e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme aqui descritos, que podem ser isolados e caracterizados por métodos conhecidos na técnica, tais 20 como análise termogravimétrica (TGA), espectroscopia de massa-TGA, espectroscopia de TGA-Infravermelho, difração de raíosXde pé (PXRD), titulação de Kar! Fisher, difração de raios X de alta resolução, e similares. Existem várias entidades comerciais que proporcionam serviços rápidos e eficientes para identificação de solvatos e hidratos em uma base de rotina.

Companhias exemplo que oferecem estes serviços incluem Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) e Aptuit (Greenwich, CT).

As concretizações da presente invenção incluem toda combinação de um ou mais solvatos ou hidrates selecionados do seguinte grupo:

hidrato de 2-((( 1r,4r)-4-(((4~clõrofenil)(feníl)carbamoílóxi)rnetil) ciclo-hexíl)metóxí)acetato de sódio:

hidrato de 2-(((l7'4r)-4-(((3-fluorofeníl)(feníl)carbam0Íláxi)metil)

131 ciclo-hexil)metóxi)acetato de sódio;

isopropanol solvato de 2-(((1 r,4z)-4-(((3-fluórofénil)(feníl) carbamoilóxijmetil) ciclo-hexíl)metóx!)açetato de magnésio;

isopropanol solvato de 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluoFofenil)(fenil) carba5 moilóxi)metil) cíclo-hexíl)metóxj)acetato de potássio; e isopropanol solvato de 2-(((1 r.4õ-4-(((3-fluorofenil)(fenii) carbamoílóxi)metil) cÍclo-hexil)metÔxi)acetato de cálcio.

Certos solvatos e hidratos de compostos da presente invenção são desertos nos Exemplos 1.107 a 1.111.

FORMAS CRISTALINAS üm aspecto adicional da presente invenção pertence a uma forma cristalina (Forma 1) de 2-(((1r,4z)~4-(((4-dorofenil)(fenÍI) carbamoilóxi)metil)ciçlo-hexíl)metóxi)acetato de sódio (o sal de sódio do Composto 22). Forma '1 do sal dé sódio do Composto 22 pode ser identificada por sua assi15 natura de estado sólido única com: relação a, por exemplo, calorimetria de varredura diferencial (DSC), dífração de pó de raíosX (PXRD), e outros métodos de estado sólido. Caracterização adicional com relação à água ou teor de solvente da forma cristalina pode ser medida por qualquer dos seguintes métodos, por exemplo, análise termogravímétrica (TGA), DSC e similares.

Rara DSC, é conhecido que as temperaturas observadas dependerão da pureza da amostra, da taxa de mudança de temperatura, bem como técnica de preparação de amostra e instrumento particular empregado. Desse modo, os valores reportados aqui se relacionam a termogramas dé DSC que podem variar por mais ou menos cerca de 6”C. Os valores aqui reportados se réla25 cioaam a termogramas de DSC que podem também variar por mais ou menos cerdà de 20 joules por grama. Para PXRD, as intensidades relativas dos picos podem variar,, dependendo da técnica de preparação de amostra, do procedimento de montagem de amostra e do instrumento particular empregado. Além disso, variação de instrumento e outros fatores podem frequen30 temente afetar os valores de 2 A Portanto, as transferências de pico de modelos de dífração podem variar pôr mais ou menos cerca de 0,2 °2R Para TGA, as características aqui reportadas podem variar por mais ou menos

132 cerca de 5°C. As características de TGA aqui reportadas podem variar per mais ou menos cerca de 2% de mudança de peso devido a, por exemplo, variação da amostra. Caracterização adicional com relação â higrascopid'· dade da forma cristalina pode ser medida por, por exemplo, sorção de vapor 5 dinâmica (DVS), As características de DVS aqui reportadas podem variar por mais ou menos cerca de S% de umidade relativa. As características aqui reportadas podem também variar por mais ou menos cerca de 5% de mudança de peso. As propriedades físicas da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 são resumidas na Tabela 1 abaixo.

TO'

133

Tabela 1

TGA

I DSC

PXRD

DVS j Sal de sódio de Composto 22 (Forma 1)

Figura 11; < 0,1 % de perda de peso abaixo de cerca

I de 200^QC i Figura 11: temperatura de começo extrapolada: | í 243“C; temperatura de pico de endoterma: 245^CC i (máxima); associada a fluxo de calor 105 J/g | Figura 9: Picos de > 10%. de intensidade relativa a | I 6,1, 7,5, 9,6, 12,3, 14,5. 19,4, 20,0, 22,1, 23,1 e 23,9 | | w | | Figura 10: absorção de < 0,25% a 90% de umidade ; relativa

A pequena perda de peso observada nos dados de TGA sugere que a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 é uma forma cristalina nãosolvatada anidra. O termograma de DSC adícionaímente revela um endoterma de fusão cem um começa a cerca de 243“C.

Dados de DVS para a forma cristalina da Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 revela baixa higroscopícidade, com absorção de menos do que 0.,25% a 90% de umidade relativa.

Certos picos de difração de pó de raios X para Forma 1 do saí de sódio do Composto 22 são mostrados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2

Sal de sódio de Composto 22 (Forma 1)i | PXRD Picos com intensidade Relativa de 10% ou Mais alto (^c2$ | Posição de Pico (2$ Intensidade Relativa (%.)|

I 6,1 I 65I j 7,5 | 32I

I 9_y6 ·]11

12.3 | 14 1

14,5 I 15|

19.4 | 27|

20,0 | 100]

134

Sal de sódio de Composto 22 (Forma 1)

Posição de Fico f 2$

PXRD Ficos com Intensidade Relativa de 10% ou Mais alto (⁶2&) i Intensidade Relativa (%) ξ 29

22.1

23.1

23.9

Um aspecto da presente invenção é direcionado a uma forma cristalina (Forma 1) de 2-(((1 r,4r)-4~(((4-clorofenil)(fenil)carbamoÍíóxí) metil)ciclo-hexií)metóxi)acetato de sódio tendo um modelo de difração de pó de raios X compreendendo um pico, em termos de 20, a cerca de 20,0. Em al5 gumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20, a cerca de 6F Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 2$ a cerca de 20.0* e cerca de 6,1%. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um móde10 Io de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20, a cerca de 20.0 e cerca de 7,5% Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20, a cerca de 20,0*, cerca de 6,1% e cerca de 7,5, Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de 15 raiosX compreendendo um pico, em termos de 20, á cerca de 20,0*., cerca de 6,1*, cerca de 7,5*, cerca de 23,9% cerca de.·22,1% cerca de 19,4 % cerca de 23,Γ e cerca de 14,5. Em algumas concretizações, à forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo urn pico, em termos de 2A, a cerca de 20,0% cerca de 6.1% cerca de 7,5% cerca de 23,9% cerca 20 de 22,1% cerca de 19,4 % cerca de 23.1% cerca de 14,5% cerca de 12,3* e cerca de 9,6°., Em concretizações ainda adicionais, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX substancíaimente conforme mostrado na Figura 9, no qual por substancialmente'’ é significativo que os picos reportados podem variar por cerca de ± 0,2 *20

Em algumas concretizações, a forma cristalina (Forma 1) de 2(((1r.4r)-4-(((4-clorofenii)(fenil)carbamollóxí)metil)ciclo-hexil) metóxi)acetato

135 de sódio tem um termograma de calorimetria de varredura diferenciai compreendendo uma endoterma cem uma temperatura de começo extrapolada entre cerca de 235^eC e cerca de 250°C. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial 5 compreendendo uma endoterma com uma temperatura de começo extrapolada a cerca de 243*0. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com uma temperatura de pico entre cerca de 237^CC e cerca de 252°C. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termogra10 ma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com uma temperatura de pico a cerca de 245“C. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com um fluxo de calor associado de cerca de 105 joules por grama. Em outras concretizações, a forma crista15 Una tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 11, no qual por substancialmente é significativo que as características de DSC reportadas podem variar por cerca de ± 4°C,

Em algumas concretizações, a forma cristalina (Forma 1) de 220 (((1c4r)~4-(((4-clQrofenílXfenil)carbamoílóxí)metÍI)ci€lo-hexil)metoxi) acetato de sódio tem um perfil de sorção de vapor dinâmico substancíalmente conforme mostrado na Figura 10, no qual por substancialmerité** é significativo que as características de DVS reportadas podem variar por cerca de ± 5% de umidade relativa,

Em algumas concretizações, a forma cristalina (Forma 1) de 2(((1r,4r)-4-(((4-çlorofenÍI)(fénil)carbamoiláxi)metil)cíçlo-hexil)metóxi) acetato de sódio tem um perfil de análise termogravimêtrica substancialmente conforme mostrado na Figura 11, no qual por substanciairnerite é significativo que as características de TGA reportadas podem variar por cerca de ± 5^:>C

A forma cristalina (Forma 1) de 2-(((1 Mrf-rf-CXl-clorofenil) (fenil)carbamoilóxi)nietil)ciclo-hexil)metóxí)acetato de sódio, o sal de sódio do Composto 22 aqui descrito, pode ser preparado por qualquer dos procedí

136 mentos adequados conhecidos na técnica para preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas concretizações, a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser preparada conforme descrito no Exemplo 1.106, Em algumas concretizações, a Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser 5 preparada por aquecimento de saí de sódio cristalino do Composto 22, contendo uma ou mais formas cristalinas outras do que a Forma 1. Em algumas concretizações, a Fôrma 1 do sal de sódio do Composto 22 pode ser preparada por recnstalizaçao cristalina de saí de sódio do Composto 22, contendo uma ou mais formas cristalinas outras do que a Forma 1 do sal de sódio do 10 Composto 22.

Um aspecto adicional da presente invenção pertence a uma forma cristalina de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((4-clorofen!l)(feníl)carbamoiióxi)metil) cicío-hexií)metóxi)ãcétíco (Composto 22). A forma cristalina do Composto 22 da presente invenção pode ser identificada por sua assinatura de estado só15 lido única com relação a, por exemplo, calorimetria de varredura diferencial (DSC), difração de pó de raiosX (PXRD), e outros métodos de estado sólido. Caracterização adicional com relação à água ou teor de solvente da forma cristalina pode ser medida por qualquer dos seguintes métodos, por exemplo, análise termogra vi métrica (TGA), DSC e similares. Para DSC, é conhe20 cido que as temperaturas observadas dependerão da pureza da amostra, da taxa de mudança de temperatura, bem como da técnica de preparação de amostra e do instrumento particular empregado. Desse modo, os valores aqui reportados se relacionam a termogramas de DSC que podem variar por mais ou menos cerna de 6°C. Os valores aqui reportados se relacionam a 25 termogramas de DSC que podem também variar por mais ou menos cerca de 20 joules por grama. Para PXRD, as íntensidades relativas dos picos podem variar, dependendo da técnica de preparação de amostra, o procedimento de montagem da amostra e o instrumento particular empregado. Além disso, variação de instrumento e outros fatores podem frequentemente afetar 30 os valores de 28. Portanto, as transferências de pico de modelos de difração podem variar por mais ou menos cerca de 0,2 *2rz Para TGA, as características aqui reportadas podem variar por mais ou menos cerca de 5^ÜC. As ca137 racteristíeas de TGA aqui reported as podem também variar por mais ou menos cerca de 2% de mudança de peso devido a, por exemplo, variação de amostra. Caracterização adicional com relação ã hígroscopícidade da forma cristalina pode ser medida por, for exemplo, sorção de vapor dinâmica 5 (DVS). As propriedades físicas da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção são resumidas na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3

	Forma cristalina de
TGA	Figura 26: Perda dt ca de 128’0

* peso insignificante abaixo de cerira de começo extrapolada.·

IDSC i i28^eÇ; temperatura de pico de endoderma: 129°C (máxima); associada a fluxo de calor 109 J/g

F igura 27: Picos de z 8% de intensidade relativa a

PXRD 8,9, 10,8, 11,9, 15,2, 16,4, 16,9, 18,9, 20,3, 20,7 e j [21,5’24

A perda de peso insignificante nos dados de TGA sugere que a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção é urna forma cristalina não-solvatada anidra. O termograma de DSC adicionalmente revela uma endoterma de fusão com um começo a cerca de 128°C,

Certos picos de difração de pó de raios X para a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção são mostrados na Tabela 4 abai15 xo.

·£ A • ~ 138

Tabela 4

Composto 22 Forma cristalina

PXRD Picos com

Intensidade Relativa de 8% ou Mais Alta (*20

Posição de Pico (“20 í Intens	idade Relativa	%) \|
8,9 \|	8
10,8 í 19 i j í
11,9 \|	29	1
15,2 [ 9 \|

16,4 I 49

L ^16,8 I ⁶³

18,9		84 \|
20,3 20,7		34 I 62 \|
21,5		100 \|

Um aspecto da presente invenção é direcionado a uma forma cristalina de ácido 2-(((1 r_!4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil)ciclohexil) metóxi)acé&o tendo um Modelo de difração de pó de raiosX compre5 endendo um pico, em termos de 20 a cerca de 21,5. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 2$ a cerca de 18,9*. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20 a cerca de 21,5¼ e cerca de 10 18,9¼ Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20 a cerca de 21,5“ e cerca de 207“, Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo cte difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20 a cerca de 21,5¼ cerca de 18,9¼ e cerca de 20,7“. Em algumas con15 cretízações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 20 a cerca de 2.1,5¼ cerca de 18,9¼ cerca de 20,7¼ cerca de 16,9¼ cerca de 16,4¹¼ cerca de 20,3°, cerca de

139

11,9' e cerca de 10,8. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX compreendendo um pico, em termos de 2$, a cerca de 18,9 ^c, cerca de 20,7, cerca de 16,9°, cerca de 16,4°, cerca de 20,3°, cerca de 11,9, cerca de 10.89 cerca de 15,2° e cerca de 8,9°, 5 Em concretizações ainda adicionais, a forma cristalina tem um modelo de difração de pó de raiosX substancialmente conforme mostrado na Figura 27, no qual por substancíalmente é significativo que os picos reportados podem variar por cerca de ± 0,2 °20.

Em algumas concretizações, a forma cristalina de ácido 210 (((1ç4r)-4-(((4~cíorofenil)(feníl)carbamoilóxi)metil)eiclo-hexií)metóxi)acéííco tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com uma temperatura de começo extrapolada entre cerca de 120°C e cerca de 135^QC,. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo 15 uma endoterma com uma temperatura de começo extrapolada a cerca de 128^eC. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com urnã temperatura de pico entre cerca de 121 °C e cerca de 136^CC. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorime20 fria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com uma temperatura de pico a cerca de 129-C. Em algumas concretizações, a forma cristalina tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial compreendendo uma endoterma com um fluxo de calor associado dé cerca de 109 joules por grama. Em outras concretizações, a forma cristalina tem um 25 termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 26, no qual por substancíalmente é significativo que as características de DSC reportadas podem variar por cerca de ± 4“C.

Em algumas concretizações, a forma cristalina de ácido 2(((1n4r)-4-{((4-cíorofeníi)(fenil)carbamoilóxi)metil)ciclo-hexíl)metóxi)acético tem um perfil de análise termogravimétríca substancialmeníe conforme mostrado na Figura 28, no qual por substancíalmente é significativo que as características de TGA reportadas podem variar por cerca de ± 5' C.

140

A forma cristalina de ácido 2-(((1 F4ó“4-(((4-elorofenilXfenil) carbamoiláxi)meti|)çic|o-hexii)metóxijacétiço, Composto 22, aqui descrita, podo sér preparada por qualquer dos procedimentos adequados conhecidos na técnica para preparação de polimorfos cristalinos. Em algumas concretízã5 ções ã forma cristalina do Composto 22 da presente invenção pode ser preparada conforme descrito no Exemplo 1.115. Em algumas concretizações, a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção pode ser preparada por aquecimento de Composto 22 cristalino, contendo uma ou mais formas cristalinas outras do que a forma cristalina do Composto 22 da presente into venção. Êm algumas concretizações, a forma cristalina do Composto 22. da presente invenção pode ser preparada por recristalização cristalina do Composto 22, contendo uma ou mais formas cristalinas outras do que a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção.

Composições Contendo Fonnas cristalinas da presente invenção

A presente invenção adicfonalmente proporciona composições contendo a forma cristalina (Forma 1) de 2-((( 1r,4r)-4-(((4-clorofenil) (tenil)carbamoílóxi)metil)ciclo-hexil)metõxi)acetato de sódio, o sai de sódio do Composto 22 aqui descrito.

Em algumas concretizações, as composições da invenção inolu20 em pelo menos cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 20, cerca de

30, ou cerca de 40% por peso de Forma 1 do saí de sódio do Composto 22

Em algumas concretizações, as composições da invenção incluem pelo menos cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80. cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99% por 25 peso de Forma 1 do sal de sódio do Composto 22.

Em algumas concretizações, composições da invenção incluem Forma 1 do sal de sódio do Composto 22 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção adicionalmente proporciona composições 30 contendo a forma cristalina de ácido 2-(((1r,4ó-4-(((4-clorofenií)(fenil) carbamoilôxi) metíl)ciclo~hexil)metoxi)acético, Composto 22, aqui descrita.

Em algumas concretizações, as composições da invenção inclu

141 em pelo menos cerca de 1, cerca de 5, cerca- de 10, cerca de 20, cerca de 30, :ôu cerca de 4Ò%. por-peso- da fôrma cristalina do Composto 22 da presente invenção..

Em.-algumas concretizações, as composições da invenção inclu5 em pelo menos cerca de 50; cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, ou cerca de 99% por peso da forma cristalina do Composto 22 da presente invenção.

Em algumas concretizações, composições da invenção incluem a forma cristalina do Composto 22 da presente invenção e um veículo far10 maceuficamente a ceitável.

PROCESSOS DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada, errfre outras, a processos e Intermediários para a preparação de derivados de cicio-hexanc que são úteis no tratamento de: hipertensão arterial pulmonar (PAH); PAH ídíopatica; PAH 15 familiar; PAH associada com: uma doença vascular de colágenc, uma doença de coração congênita, hipertensão portal, infecção de HIV, ingestão de um fármaco ou toxina, telangiectasia hemorrágica hereditária, esplenectomia, doença pulmonar veno-adusiva (PVOD) ou hemanglomastose pulmonar capilar (PCH); PAH com envolvimento significante vencso ou capilar; agre20 gação de plaqueta; doença de artéria coronária; infarto do míocárdio; ataque ísquêmico transiente; angina; acidente vascular cerebral; dano de isquemiã* reperfusão; reestenose; fibrilação atríal; formação de coágulo sanguíneo em uma angíopiastia ou cirurgia de bypass coronária individual ou em um individuo que sofre de fibrilação atrial; aterotrombose; asma ou um sintoma des25 tes; um distúrbio relacionado a diabetes tais como neuropatia periférica diabética. nefropatia diabética ou retínopatia diabética; glaucoma ou outra doença do olho com pressão anormal intraocular; hipertensão; inflamação; psoríase; artrite psonàtica; artrite feymatoide; doença de Çrohn; rejeição de transplante; esclerose múltipla; lúpus eritematoso sistêmico (SLE); colite ul~ 30 ceraíiva; aterosclerose; acne; diabetes tipo 1; diabetes tipo 2; sepsia; e distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD)_:.

Os processos aqui descritos podem ser monitorados de acorda

142 com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscôpicos, tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, ¹H ou ⁿC), espectrosoopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível a 5 UV), ou espectroscopia de massa, ou por cromatografia tais como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia de camada delgada.

Em algumas concretizações, preparação de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessída10 de para proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados pode ser prontameníe determinada por um técnico no assunto. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Sinthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, 1999, que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

As reações dos processos aquí descritos podem ser efetuadas em solventes adequados que podem ser prontamente selecionados por um técnico no assunto de síntese orgânica. Solventes adequados podem ser substancialmente não-reatívõs com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos na temperatura a qual as reações são efetuadas, 20 por exemplo, temperaturas que podém variar de temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação » pode Ser efetuada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados. Em algumas 25 concretizações, reações podem ser efetuadas na ausência de solvente, tal como quando pelo menos um dos reagentes é um liquido qu gás.

Solventes adequados podem incluir solventes halogenados tais como tétracloreto, bromodiclorometano, dibromoclorometano, bromofõrmío, clorofórmio, bromoclorometano, dibromometano, cloreto de butila, diclorome30 tano, tetracloroetileno, tridoroetiteno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tnoloroetano,

1,1-diclòroetano, 2-ctoropropano, hexafluorbenzeno, 1,2,4-triclorobenzeno, o-díclorobenzeno, olarobenzeno, fluorbenzeno, fluortricforometano, clorotri

143 fluorometano, bromotrifluorometano, tetrafluoreto de carbono, diclorofluorometano, dorodifluorometano, trifluorometano, 1,2-dicforotetrafluoretano e hexafluoretano.

Solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetra5 hidrofurano, 1,3-díoxano, 1,4-dioxano, furano, dietil éter, etileno glicol dímetil éter, etileno glicol dietil éter, dietileno glicol dimetif éter, dietileno glicol dietil éter, tríetileno glicol dímetil éter, anisol, ou f-butil metil éter.

Solventes práticos adequados podem incluir, por meio de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanor, 2-fluoretanol, 2,2,210 trifluoretanol, etileno glicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-raetoxietanol, 1butanol, 2-butanol, álcool ebutílico, álcool í-butílico, 2-etoxietanol, dietileno glicol, 1-, 2-, ou 3- pentanol, álcool neo-pentílico, álcool épentííico, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetíl éter, ciclo-hexanol, álcool benzílico, fenoi, ou glicerol.

Solventes aprôticos adequados podem incluir, por meio de e~ xemplo e sem limitação, tétra-hidrofurano, ô/,A/-dimetilforniamida, /V,Ndímetilacetamida, 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidrõ>-2(1 H)-pirimidinona, 1,3dimetíl-Z-imidazolidinona, N-metilpírrolidinonà, fermamida, M-metilacétãmida, Al-metilformamída, acetonitrila, dímetil sulfôxido, pmpionitrila, fonnlato de etí20 Ia, acetato de metila, hexacloroacetona, acetona, etil metil cetona, acetato de etila, sulfolane, /V_sA/-dimetilpropionamída, tetrametilureia, nitrometano, nitrubénzeno, ou hexametiifosfóramida.

Solventes de hidrocarboneto adequados incluem benzeno, ciclohexano, pentano, hexano, tolueno, dclo-heptaho, metilcido-hexano, heptã25 no, etilbenzeno, o, m-, ou p-xileno, octano, indano, nonane, ou naftaleno.

Dióxido de carbono supercrítico pode também ser usado como um solvente.

As reações dps processos aqui descritas podem ser efetuadas a temperaturas apropriadas que podem ser prontamente determinadas por um 30 técnico no assunto. As temperaturas de reação dependerão de, por exemplo, dos pontos de fusão e ebulição dos reagentes e solvente, se presente; as termodinâmicas de uma reação (por exemplo, reações vigorosamente

144 exótérmicás podem necessitar de serem efetuadas a temperaturas reduzidas); e as cinéticas de uma reação (per exemplo, uma barreira de energia de alta ativação podem necessitar de temperaturas elevadas).

As reações dos processos aqui descritos podem ser efetuadas no ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, reações contendo reagentes ou produtos que são substancialmente reativos com ar podem ser efetuadas usando-se técnicas sintéticas sensíveis a ar que são bem-conhecidas a um técnico no assunto.

Ern algumas concretizações, preparação de compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para efetuar, por exemplo, catalise de uma reação desejada ou formação de formas de sal tais como saís de adição..

Ácidos exemplos podem ser ácidos inorgânicos ou orgânicos. Ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromídríco, ácido sulfúri15 co, ácido fosfórico, e ácido nítríco. Ácidos orgânicos incluem ácido fôrmíco, ácido acético, ácido propíôníco, ácido butanoico, ácido etanossulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido benzenossulfôníco, ácido propiólíco, ácido butírico, ácido 2-butinoíco, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoíco, ácido nonanoíco e ácido decanoico.

Bases exemplo incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio. Algumas bases fortes exemplos incluem, mas não estão limitadas a, hidróxido, aicóxidos, amidas de metal, hídretos de metal, dialquiíamidas de metal e arilaminas, no qual; álcóxidos incluem saís de lítio, sódio e potás25 sío de óxidos de metila, etila e í-butila; amidas de metal incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hídretos de metal incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e dialquiíamidas de metal incluem sais de sódio e potássio de amidas de metila, etila, n-propila, /-propila, n-butila, t-butila, trimetilsilila e ciclo-hexila substituídas.

Os compostos aqui descritos podem ser assimétricos (por exempio, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos, a menos que de ou145 fro modo indicado. Compostos dá presente invenção que contêm átomos de carbono substituídos assimétricos podem ser isolados em formas eticamente ativas ou racêmicas. Métodos de como preparar formas eticamente ativas de materiais de partida eticamente ativas são conhecidos na técnica, tais como 5 por resoluçãode misturas racêmicas óu por síntese estereossetetiva.

Os processos aqui descritos pode ser estereosseletivos tal que qualquer dada reação começa com um ou mais reagentes quírais enriquecidos em formas de estereoisômero de um produto que é também enriquecido em um éstéreoísômero. A reação pode ser conduzida tal que o produto de 10 uma reação substancialmente retém um ou mais centros quirais presentes nos materiais de partida. Uma reação pode também ser conduzida talque o produto de uma reação contém um centro quiral que é substancialmente invertido em relação a um centro quiral correspondente presente nos materiais de partida.

A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser efetuada por quaisquer dos métodos numerosos conhecidos na técnica. Um método exemplo inclui recristalização fracional (for exemplo, resolução de sal díastereomêrica) usando-se um ’‘ácido de resolução quiral que ê um ácido de formação de sal eticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos eticamente ativos, tais como formas D e L de ácido tartárico, ácido dtacefiltartári« co, ácido dibenzoíltàrtárico, ácido mandélíco, ácido málíco, ácido lácíico ou os vários ácidos canforsulfonicos otícamente ativos tais como ácido βcanforsulfônico. Outros reagentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional incluem formas estereoisomericamente puras de βmetilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras),. 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, AAmetilefedrina, ciclohexiletiíamína, 1,2-diaminoc.iclo-hexano, e similares.

A resolução de misturas racêmicas pode também ser efetuada30 por eluição em uma coluna acondícionada com um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoílfenilglicina). .A composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um técnico no assun

146 to.

Os compostos da invenção podem também incluir todos os isotopes de átomos que ocorrem nos intermediários ou compostos finais. Os ísótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas nú5 meros de massa diferentes. Por exemplo, isotopos de hidrogênio incluem tritío e deutério.

Os compostos da invenção podem também incluir formas tautoméricas, tais como ceto-enol tautômeros. Formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente travadas em uma forma por substituição a10 propriada.

Após efetuar preparação de compostos de acordo com os processos aqui descritos, o isolamento usual e operações de purificação tais corno concentração, filtração, extração, extração de fase sólida, recrisialização, cromatografia, e similares podem ser usadas para isolar os produtos 15 desejados.

Processos exemplos e certos intermediários da presente invenção são mostrados no Esquema I abaixo, ne qual cada substituinte dos compostos representados são aqui definidos.

'147

ά

Η³

Um aspecto da presente invenção pertence a processos, tais como aqueles exemplificados pelo Esquema I (supra), que envolve compós♦ tos de Fórmulas (H), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIU) e (IX) ou formas de sal destes, no qual:

R¹ é selecionado de CrCs alquila, arila e heteroarila; cada op~ cíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: C.tCg alcóxi, CrC_s alquila, arila, CrGç haloalcóxi, CrC© haloalquila e halogênio; e

R² é selecionado de: H, Cp-Cg alquila e arila; no qual referida ari la é opcíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrCg alquila e halogênio;

R° é Cr Cs alquila;

R^e é selecionado de: sulfonate de C_rC$ alquílarila, sulfonate de

148

Cf-Cg alquila, sulfonato dearila, sulfonato de CrÇg haloalquila e halogênio;

R^? é um primeiro grupo de partida; R⁸ é um segundo grupo de partida; e M® é um cátion de metal ou a cátion derivado de uma base or5 gânica.

É apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de concretizações separadas, podem também ser providas em combinação em uma concretização única. Inversamente, várias características da invenção, que são, para brevidade, descritas no 10 contexto de uma concretização única, podem ser providas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Todas as combinações de como concretizações pertencentes a grupos químicos representados pelas variáveis (por exemplo, R\ R^z, R³, R⁴, R³, R**, R'\ R⁸ e M) contidas dentro das fórmulas químicas genéricas descritas aqui, por exemplo, (II), (HI), (IV), (V), 15 (VI), (VII), (VIII) e (IX) são especificamente envolvidas pela presente invenção apenas como se cada e toda combinação foi individualmente explicitamente recitada à extensão que tais combinações envolvem compostos que resultam em compostos adequados (feto é, compostos que podem ser ísõládos, caracterizados e testados para atividade biológica).

Etapa de Hidrólise

A presente invenção proporciona, entre outros, processos para < preparação de compostos de Fórmula (II):

o

RR Λ

N 0' γ T O

(II) ou um sal, solvato ou hidrato destes; oómpreendendõ reagir um composto de Fórmula (III):

149 ο

R'^; il i L 1 π i

R² (IH) ou uma forma da sal deste; com um agente de hidrolisação para formar Um composto de Formula (II), ou urn forma de sal deste.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com urn du dois substituintes selecionadas de: C<-C₆ alooxi, C-rCs alquila, 5 arila, Ck-Ce haloalcóxi, C i-Ck haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R^! é arila, opcionalmente substituída com F ou CL

Em algumas concretizações, R’ é 4-clorofenila.

Em algumas concretizações, R⁵ é 3-fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² é arila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrCs alquila e halogênio.

Em algumas çoncretizações, r² é fenila.

Em algumas concretizações, R^& é terc-butila.

Em algumas concretizações, R' é 4-clorofenila; R² é fenila; e R^s15 é terc-butila.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-f|uorofenila; R® é fenila; e R* é terc-butila.

O agente de hidrolisação pode ser qualquer reagente adequado, prontamente selecionado por um técnico no assunto. Exemplos de agentes 20 de hidrolisação incluem bases tais como hidróxido de lítio e hidróxido de sódio; ácidos tais como ácido clorídrico, ácido trífluoracético e ácido fórmico; saís de lítio, tais como LÍBr, UCI, LiBF_4i LiCF₃CO₂, USÒ4. UNÔ3, UCFaSQ-j e propanotíoíato de litio; e eíetrõfiíos tal comoTMSL

Em algumas concretizações, o agente de hidrolisação é urna bà25 se.

Em algumas concretizações, 0 agente de hidrolisação é um hidróxido de metal alcalino.

Em algumas concretizações, 0 agente de hidrolisação é hidróxi

150 do de sódio.

A reação de um composto de Fórmula (III) com um agente de hídróilsação pode ser opcípnalmente efetuada na presença de qualquer sol vente adequado, prontamente selecionado por um técnico no assunto. Sols' ventes de exemplo incluem solventes polar a moderadamente polar ou solventes de alta ebulição tais como ΛΙ,Λ/toimetilformamida (DMF), N,N~ dimetílacetamida, tolueno, acetonitrila, propionitrila, tetra-hídrofurano e Λ/metilpírrolidinona.

Em algumas concretizações, o solvente compreende tolueno.

Em algumas concretizações, o solvente compreende uma mistura de tolueno e água.

Em algumas concretizações, o solvente compreende uma mistura de aproximadamente partes iguais por peso de tolueno e água.

A reação de um composto de Fórmula (III) com um agente de hídróilsação pode ser efetuada a qualquer temperatura adequada, prontamente selecionada por um técnico no assunto.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 20*0 a cerca de 90°C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma tempe20 ratura de cerca de 30X a cerca de 80^ftC.

Ém algumas concretizações, a reação é efetuada a urna temperatura de cerca de 40“C a cerca de 70C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 60°C.

A reação de um composto de Fórmula (III) com um agente de hídrolísação pode ser opcionalmente efetuada in site seguindo a reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (III), sem purificação substancial do composto de Fórmula (III).

Etapa de aiguilação

A presente invenção adíciõnalmente proporciona processos para preparação de compostos de Formula (III):

151

(HI) ou uma forma de sal deste; no qua!:

R'^! é selecionado de CrC« alquila, arila e heteroarila; cada opcionalmente substituída com urn ou dels substituintes selecionados de: CiC-6 alcóxi, CrC₆ alquila, arila, C_rC₆ haíoalcóxi, Ch-Cs haloalquila e halogênio; e

R^z é selecionado de: H, CpCs alquila e arila; no qual referido arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: C_rC_g alquila e halogênio; e

R⁵ é C_rCs alquila;

compreendendo reagir um composto de Fórmula (IV):

ou uma forma de sal deste; com um composto de Fórmula (V):

em que:

R⁵ é selecionado de: sulfonato de C_rCe alquilarila, sulfonate de CrCé alquila, sulfonato dearíla, sulfonato de CrCe haloalquila e halogênfo;

na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (III) ou um forma de sal deste.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Cr Ce alcóxi, C _;-Cg. alquila, arila, G_rC§ haloalcóxí, CrC§ haloalquila e halogêntô.

Em algumas concretizações, R¹ é arila. Opcionalmente substituí

152 da com F ou CL

Ém algumas concretizações, R¹ é 4-clorofeníla. Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² é arila opcionalmente substituí5 da com um ou dois substituintes selecionados de: C_t-C_s alquila e halogênio. Em algumas concretizações, R² é fenila.

Em algumas concretizações, R^s é fenc-butila. Em algumas concretizações, R* é halogênio. Em álgumas concretizações, R^s é bromo.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofeníla; R² é fenila; R⁵ é ferç-butila; e R^b é bromo.

Em algumas concretizações. R¹ é 3-fluorofeníla; R² é fenila; R^s é terc-butila; e R⁶ ê bromo,

A base pode ser qualquer base adequada, prontamente selecio15 nada por um técnico no assunto. Exemplos de bases adequadas incluem bases inorgânicas tais como amônía e carbonates, hidróxidos e carbonates de hidrogênio de metais tais como sódio, potássio, magnésio, caicío, césio e similares: e bases orgânicas tais como metilamina, tríetilamina. N-etildiisopropílamína, benzílamina, díbenzílamina, morfolina e piridína.

Em algumas concretizações, a base é um hidróxido de metal al·*.

calino.

Em algumas concretizações, a base é hidróxido de sódio.

A reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de Fórmula (V) pode ser opcionalmente efetuada na presença de um catalisa25 dor.

Em algumas concretizações, o catalisador e um catalisador de transferência de fase.

Em algumas concretizações, o catalisador é um sal de tetraalquílamônio.

Em algumas concretizações, o catalisador é um brometo de tetra-n-butilamõnio.

Em algumas concretizações a proporção molar do composto de

153

Fórmula (IV) para o catalisador é cerca de 20:1 a cerca de 0.5:1.

Em algumas concretizações a proporção molar do compósto de Fórmula (IV) para o catalisador é cerca de 10:1 a cerca de 1:1.

Em algumas concretizações a proporção molar do composto de 5 Fórmula (IV) para o catalisador é cerca de 5:1 a cerca de 2:1.

Em algumas concretizações a proporção molar do composto de Fórmula (IV) para o catalisador é cerca de 4:1 a cerca de 3:1.

A reação de um composto de Fórmula (IV) com um composto de

Fórmula (V) pode ser opcionalmente efetuada na presença de qualquer sol· 10 vente adequado, prontamente selecionado por um técnico no assunto. Solventes de exemplo incluem solventes polar a moderadamente polar ou solventes de alta ebulição tais como /VN-dimetilformamida (DMF), N,Ndimetilacetamida, tolueno, acetonítrila, propionitrila, tetra-hidrofurano e Nmetilpirrolidinona.

Em algumas concretizações, o solvente compreende tolueno.

A reação de um composto de Formula (IV) com um composto de

Fórmula (V) pode ser efetuada a qualquer temperatura adequada, prontamente selecionada por um técnico no assunto.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de ~1£FC a cerca de 20°C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de ~5°C a cerca de 15°C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de (FÇ a cerca de 15°Q.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma tempe30 ratura de cerca de 5°C a cerca de 15⁰C.

Etapa de Formação de Carbamatp

A presente invenção proporciona adícionalmente processos para

154 preparação de compostos de Fórmula (IV):

ο

R i A ,Ν' Ο' Y

V χ...···' (IV) ou uma forma de sal deste- no qual:

R¹ é selecionado de Ci~C§ alquila, arila e héteroarila; cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Cr Cg alcóxi, 'Ct-Cs alquila, arila, Ci-C§ haloalcóxi. CrCs haloalquila e halogênio; e

A

R é selecionado de; H, C-rC® alquila e arila; no qual referida arila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrCs alquila e halogênio;

compreendendo reagir um composto de Fórmula (VI):

Ο

Rk Λ

Ν

I

R² (VI) ou uma forma de sal deste; no qual:

R' é um primeiro grupo de partida;

com um composto de Fórmula (VII):

HO (VII) para formar um composto de Fórmula (IV) ou uma forma de sal deste,

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Ct~C₈ alcóxi, C_t-Cç alquila, arila, CrCa haloalcóxi, Ch-Cg haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcíonalmente substituída com F ou Cl.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-çlorofenila,

155

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² è arila opcíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados dei Ci-Çg alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² é fenila.

Em algumas concretizações, R*' é halogênio.

Em algumas concretizações, R⁷ é cloro.

Em algumas concretizações, R⁷ é heteroarila.

Em algumas concretizações, R⁷ é bénzotriazoM-ila

Em algumas concretizações, R^zé imidazal-1-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-cloTofenila; R² é fenila; e R⁷ é imidazol-l-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorofeníla; R² è fenila, e R⁷é ímidazol-1-Íla.

A reação de um composto dé Fórmula (VI) com um composto de 15 Fórmula (VII) pode ser opcíonalmente efetuada na presença de qualquer solvente adequado, prontamente selecionado por um técnico no assunto. Solventes de exemplo incluem solventes polar a moderadamente polar ou solventes de alta ebulição tais como MW-dimetilformamida (DMF), MAF dímetílacetamida, tolueno, acetonitríla, propíonitrila, tefra-hidrofurano e M20 metilpirrolidinõna.

Em algumas concretizações, o solvente compreende acetonitrile.

A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de

Fórmula (VII) pode ser efetuada a qualquer temperatura adequada, prontamente selecionada por um técnico no assunto,

Ern algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 35°C a cerca de 105*0.

Em algumas concretizações, a reação ê efetuada a uma temperatura de cerca de 45°C a cerca de 95°Q.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma tempe30 ratu ra de cerca de 55X a cerca de 85°C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 70X.

156

A reação de um composto dé Fórmula (VI) cem um composto de Fórmula (Vil) pede ser opcíonalmente efetuada m sto seguindo a reação de um composto de Fórmula (VIII) com um composto de Fórmula (IX) na presença de uma base para formar um composto de Fórmula (VI), sem punfica5 ção substancial do composto de Fórmula (VI).

Etapa de Acílação

R^;: (VI) ou uma forma de sal deste; no qual:

R¹ é selecionado de CrCs alquila, arila e heteroariia: cada opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Ci~ Cg alcóxi, CrCe alquila, arila, CrCe haloalcóxi, Ch-Cg haloalquila e halogênio; e

R² é selecionado de: H, Cj-Cg alquila e arila; no qual referida arí15 Ia é opcíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Ct-Ce alquila e halogênio; e

R' é um primeiro grupo de partida; compreendendo reação de um composto de Fórmula (VIII):

RÃ

NH

R² (VHI) ou uma forma de saí deste; com um composto de Fórmula (IX):

o

X

R^s (IX) em que:

R° ê um segundo grupo de partida;

para formar um composto de Fórmula (VI) ou uma forma do sal deste.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcíonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Ch-C₆ alcóxi, C₅ Ce alquila, 5 arila, CrC® haloalcóxi, CrCs haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R⁵ é arila, opoionalmente substituída com F ou Cl.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofenÍla.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorofenila.

Em algumas concretizações, R^s é arila opoionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrQ alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R⁷ é fenila.

Em algumas concretizações, R^? e R⁸ são ambos halogênio.

Em algumas concretizações, R^? e R⁸ são ambos cloro.

Em algumas concretizações, R' e R³ são ambos heteroarila.

Em algumas concretizações, R' e R⁸ são ambos benzotriazoUíla

Em algumas concretizações, FT e R⁸ são ambos Ímida^ol-1 -ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofenila; R² é fenila; e R⁷20 e R⁸ são ambos imidazol-1~íla.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fíuorofenila; R^a é fenila; e R⁷< e R⁸ são ambos imídazol-1-íla.

A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) pode ser opcionalmente efetuada na presença de qualquer 25 solvente adequado, prontamente selecionado por um técnico no assunto. Solventes de exemplo Incluém solventes polar a moderadamente polar ou solventes de alta ebulição tais como NW-dímetílfomramida (DMF), dinietiiacetamida, toluene, acetónítrila, propionitrila, tetra-hidrofurano e Afmetilpírrolidinona.

Em algumas concretizações, o solvente compreende acetonitrile.

A reação de um composto de Fórmula (VI) com um composto de Fórmula (VII) pode ser efetuada a qualquer temperatura adequada, pronta··

158 mente selecionada por um técnico no assunto.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 35'’C a cerca de 105’C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma tempe5 rafura de cerca de 45°C a cerca de 95°Ç.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 55°C a cérça de 85’C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 65’C a cerca de 70^0.

Formação de Sal

A presente invenção adícionalmente proporciona processos para preparação de sais de compostos de Fórmula (II):

(lí) e solvatos e hidrates destes;

compreendendo reação de um composto de Fórmula (II) com um 15 reagente de formação de sal para formar um sal de um composto de Fòt mula (lí).

Em algumas concretizações, R? é arila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: C-rCg alcóxi, Ct-Cg alquila, arila, CrC_g haloalcóxi, C_rCf> haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R³ é arila, opcíonalmente substituída com F ou Cl.

Em algumas concretizações, R³ é 4-clorofenila.

Em algumas concretizações, R' é 3-fluoròfenila.

Em algumas concretizações, R² é arila opcíonalmente substítui25 da com um ou dois substituintes selecionados de: C-í-Cs alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² é fenila.

Em algumas concretizações, R³ é 4~ctorofeníía e R² é fenila.

159

Em algumas concretizações, R¹ ê S-fluorofénila e R² è fenila.

Em algumas concretizações, o reagente de formação de sal é um hidróxido de metal alcalino.

Em algumas concretizações, o reagente de formação de sal é hidróxido de sódio,

A reação de um composto de Formula (II) com um reagente de formação de sal para formar um sal de um composto de Fórmula (0) pode ser opcíonalmente efetuada na presença de qualquer solvente adequado, prontamente selecionado por um técnico no assunto.

Em algumas concretizações, o solvente compreende um álcool tais como etanol, π-propanol, isopropanol, π-butanol e similares.

Em algumas concretizações, o solvente compreende isopropanol.

Em algumas concretizações, o solvente compreende uma mistu15 ra de isopropanol e água.

A reação de um composto de Fórmula (II) com um reagente de formação de sal para formar um saí de um composto de Fórmula (II) pode ser efetuada a qualquer temperatura adequada, prontamente selecionada por um técnico no assunto.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 10^eC a cerca de 70*C.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma temperatura de cerca de 20*C a cerca de 60^aC.

Em algumas concretizações, a reação é efetuada a uma tempe25 ratura de cerca de 30°C a cerca de 50X.

Em algumas concretizações, a reação ê efetuada a uma temperatura de cerca de 40°C.

Saís fagnaceuticamente. aceitáveis

Algumas concretizações da presente invenção pertencem a saís farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (II):

160

(II)

Em algumas concretizações, R^! é arila, opciónalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Cq~C₆ alcóxi, Ct~Cg alquila, arila, Cí-Cs háloafeôxi, C_rCg haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituí5 da com F ou CL

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorõfenila.

Em algumas concretizações, R ^! é 3~fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² é arila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrCg alquila e halogênio. 10 Em algumas concretizações, R² é fenila.

Em algumas concretizações, R' é 4-clorofeníla e R² é fenila.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorofeníla e R^a é fenila.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 80% ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 90% ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 95% ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável 20 tem uma pureza de 99% ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável tem uma pureza de 99,5% ou maior.

Em algumas concretizações, o saí farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fór25 mula (II) e um composto de Fórmula (II) em uma proporção de cerca de 4:1 ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fôr161 mula (II) e um composto de Fórmula (lí) em uma proporção de cerca de 9:1 ou maior.

Em algumas concretizações, o sai farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmuia (II) em uma proporção de cerca de 19:1 ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (II) e um composto de Fórmula (II) em urna proporção de cerca de 99:1 ou maior.

Em algumas concretizações, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de sódio.

Intermediários

A presente invenção adicionalmente proporciona intermediários que são úteis na preparação de çpmpostós de Fórmula (II) e sais destes.

Algumas concretizações pertencem a compostos de Fórmula (III) ou uma forma de sal destes'

Ο < A *Ν O'

Ο

A .

OR® (πυ

Em algumas concretizações, R^: é arila, opdonalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrCè alcóxi, CrC§ aiquüa, arila, C_rC₈ haloalcóxi, CrCs haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com F ou CL

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofèniÍa.

Em algumas concretizações, R'^: é 3-fiuorofenila.

Em algumas concretizações, R² é arila opcionalmente substituída cem um ou dois substituintes selecionados de; C_rC₆ alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² èfenila.

Em algumas concretizações, R? é terc-bütiía.

162

Em algumás concretizações, R¹ é 4-cIorofenila; R^;> é fenila; e R“ é terc-butila.

Em algumas concretizações, R¹ ê 3-fluorofenila; R² é fenila; e R⁵* é ferc-butila.

Algumas concretizações pertencem a compostos de Fórmula (IV) ou uma forma de sal destes:

(IV)

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: C_rC_s alcóxi, C_rC§ alquila-, arila, CrCe haloalcóxi, CvCs haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com F ou Cl.

Em algumas concretizações, R- é 4~clorofeniia.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fiuorofeníla.

Em algumas concretizações, R² é arila opcionalmente substituí15 dao com um ou dois substituintes selecionados de: CrC_s alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² é fenila.

Em algumas concretizações, R' é 4-cIorofenila; R² é fenila.

Em algumas concretizações, R* ê 3-fluorofenila; R² é fenila.

Algumas concretizações pertencem a compostos de Fórmula (VI) ou uma forma de sal destes:

R² (VI)

Em algumas concretizações, R^} ê arila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: Ci-Cg alcóxi, C^-C₆ alquila,

163 arila, Ch-Cg haloalcóxi, Ct-Cg haloalquila e halogênio.

Em algumas çoncretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com F ou Cl .

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofenÍla.

Em algumas concretizações, R¹ é 3~fluorofenila.

Em algumas concretizações, R² é arila opcionalmente substituída com um ou doís substituintes selecionados de: C_rC_s alquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R² é fenila.

Em algumas concretizações, R⁷ é halogênio.

Em algumas concretizações, R⁷ é cloro.

Em algumas concretizações, R⁷ é heteroarila.

Em algumas concretizações, R⁷ é benzotriazol-l-ila Em algumas concretizações, R⁷ é imídazoU-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 4-clorofenila; R* é fenila; e R⁷15 é ímidazoM-ila.

Em algumas concretizações, R¹ é 3-fluorcféníla; R² é fenila; e R^zé ímidazol-1-ila.

PRQFÁRMAC0S DA PRESENTE INVENÇÃO

Os compostos da Fórmula (Ia) podem ser administrados na for20 ma de um profármaço que é quebrada no corpo humano ou animal para dar o composto da Fórmula (Ia). Os profãrmacos da presente invenção podem empregar qualquer estratégia de profármaço conhecida na técnica. Um profármaco pode ser isolado para alterar ou aperfeiçoar o perfil físico e/ou farmacocinétioo do composto de origem e pode ser formado quando o çòmpõs25 to de origem contém um grupo adequado ou substituinte que pode ser derivatizado para formar um profármaço. Exemplos de profármaço incluem amidas hidrolisáveís m-wVo de um composto da Fórmula (Ia) ou sais famiaceiticamentê aceitáveis destes.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos de

Fórmula (X) úteis como profãrmacos para a distribuição de compostos de Fórmula (Ia):

164

em que;

R’ e R² são cadá independentemente selecionados de: H, C₅-C_ealquila, arila e heteroarila; no qual C_rCg alquila, arila e heteroarila são cada opcíonalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de:

C_rC_s alcóxi, C₅-Cg alquila, arila, CrCg haloalcóxi, C<-Cg haloalquila e halogen id;

XéOouNRÃ

R¹ é selecionado de: H e CrCs alquila; e

R⁹ é um radical derivado dê qualquer amínoácido natural ou nãoTO natural, sob a perda de um átomo de hidrogênio a partir do grupo a-amino de referido amínoácido natural ou não-natural; ou

R^s é-NHCH2CH2SO3H.

Um aspecto da presente invenção pertence a compostos de

Fórmula (Xa) úteis como para a distribuição de compostos de Fórmula (Ia):

α

H (Xa)

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, Ct-C_s alquila, arila e heteroarila; no qual C_rC& alquila, arila e heteroarila são cada opcíonalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: C-j-Ce alcóxi, C-rC₆ alquila, arila, Ci-Cg haloalcóxi, C-s-Cg haloalquila e halogênio;

R¹⁰ é selecionado de: H e carboxila; e

Rⁿ é selecionado de: H e G_rCs alquila; no qual C_r C_e alquila é opcionalmente substituída com 4~hidroxifenila, amino, carboxamide, carboxila, guanídino, hidroxila, ímidazolíla, indolila, metiltio, fenila, pirrolidinila, sulfo

165 e tiol.

Em algumas concretizações, R¹ é arila, opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de: CrC§ alcóxi, Ch-Ce alquila, arila, Ci-Cg haloalcóxi, CpCs haloalquila e halogênio.

Em algumas concretizações, R' é arila, opcíonalmente substituída com F ou CL

Em algumas concretizações, RM 4-oiorçfeníla. Em algumas concretizações, R- é 3~fluorofeníla,

Em algumas concretizações, R² é arila opcíonalmente substituí10 da com um ou dois substituintes selecionados de: CrC₈ alquila e halogênio. Em algumas concretizações, R² é fenila. Em algumas concretizações, R¹⁰ ê H e R¹¹ ê -CH2SO3H. Em algumas concretizações, R^w é carboxila e Rⁿ é H.

Em algumas concretizações: R¹ é 4-clorofenila, R² é fenila; R⁵² é

H e Rⁿ é -CH2SO3H.

Em algumas concretizações: R- é 4-clorofeníla; R² é fenila; R^ie é carboxila e R^!1 é H,

Em algumas concretizações: R¹ é 3-fluorofenila; R² é fenila; R^wé H e Rⁿ ê -CH₂SQ₃H.

Em algumas concretizações· R¹ é 3-fluorofenila; R² é fenila; Rⁿ⁾ ê carboxila e R ^{! !} é H.

Certos profármacos dos compostos da presente invenção são descritos nos Exemplos 1.112, 1.113 e 9-11.

OUTRAS UTILIDADES

Outro objetivo da presente invenção se refere a compostos da presente invenção radíoétíquetados que seriam úteis não somente em radioimagens, mas também em ensaios, ambos in vitro e ín wo, para localização e quantificação do receptor PGI2 em amostras de tecido, incluindo humano e para identificação de ligantés de receptor PGI2 por inibição da ligação de um composto radioetiquetado. Ê um objetivo adicional desta invenção desenvolver novos ensaios de receptor dos quais compreendem tais compostos radioetiquetados.

166

A presente invenção envolve compostos da presente invenção isotopicamente etiquetados. Compostos isotopicamérite ou radiòetiquetadõs são aqueles que são idênticos a compostos aqui revelados, mas para o fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa 5 atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou numero atômi co mais comumente encontrado na natureza. Radionucfeotídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a ²H (também escrito como D para deutério). ³H (também escrito como T para trítio), ¹¹C,,¹³C, ^UC, ¹³N, ^VQ, ^1SO, ^1SF, ^3SS, ³⁶CI, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br, ⁸²Br, ^ml, ^wl, ¹²⁵l e ¹³¹1. O radlonuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radíoetiquetados dependerá da aplicação especifica daquele composto radioetiquetado. Por exemplo, para etiquetação de receptor de PGI2 in vitro e ensaios de competição, compostos que incorporam ³H, ^UC, ^S2Br, ¹²⁵l. ^u1f ou ^3SS serão geralmente mais úteis. Para 15 aplicações de radioimagem 'C. -^SF, ^i2Sí_T ^ml, ¹²⁴l, ¹³Ί, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br ou ⁷⁷Br serão geralmente mais úteis.

É compreendido que um composto ’’radioetiquetado ’* ou composto etiquetado” ê um composto de Fórmula (la), (Ic), (le), (Ig), (li), (Ik), (Im) ou (II) que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo; em algumas con20 cretizações o radionuclídeo é selecionado a partir do grupo consistindo em ³H. --C. ^1£Sl, ³⁵S e ^S2Br.

Certos compostos isotopicamente etiquetados da presente invenção são úteis em composto e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Em algumas concretizações os isótopos de radionuclídeo Ή e/ou 25 ^!<!C isótopos são úteis nestes estudos. Adícionalmente, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério (isto é. ²H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumentada na meia-vida m vivo ou requerimentos de dosagem reduzidos) e, consequentemente, podem ser preferidos em algumas circuns30 tâncias. Compostos isqíopicamente etiquetados da presente invenção podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles revelados nos Desenhos e Exemplos fofra, por substituição de um

167 reagente isotopícamente etiquetado por um reagente não-isotopicamenie etiquetado. Outros métodos sintéticos que são úteis são discutidos Ma. Além disso, deve ser compreendido que todos os átomos representados nos compostos da invenção podem ser ou os ísótopos que ocorrem mais comu5 mente de tais átomos ou radioisótopo ou ísótopo nãa-reativo mais íncomuns.

Os métodos sintéticos para incorporação radioísótopos em compostos orgânicos são aplicáveis compostas da invenção e são bemconhecidos na técnica. Estes métodos sintéticas, por exemplo, incorporando níveis de atividade de trítio em moíéculas-alvos, são conforme segue:

A. Redução Catalítica com Gás de Tritíô: Este procedimento produz produtos de atividade específicos altos e requerem precursores halogenados ou insáturados.

B. Redução com Borohidreto de Sódio [³HJ: Este procedimento é preferivelmente barato e requer precursores contendo grupos funcionais re- dutiveís tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres e similares.

C. Redução com Hidreto de Lítio Alumínio [³H]: Este procedimento oferece produtos em atividades específicas quase teóricas. Ela também requer precursores contendo grupos funcionais redutíveis tais como aldeidos, cetonas, lactonas, ésteres e similares,

D. Etíquetaçãe de Exposição de Gás de Trítio: Este procedimento envolve exposição de precursores contendo prótons permutáveis a gás de trítio na presença de um catalisador adequado.

E. MMetilação usando-se lodeto de Metila [³H]:· Este procedimento é usualmente empregado para preparar produtos de O-metila ou Af~ 25 metila (³H) por tratamento de precursores apropriados com Meto de metila de atividade específica alta (³H), Este método em geral permite atividade es pecífica mais alta, tal como, por exemplo, cerca de 70-90 Ci/mmol.

Métodos sintéticos incorporando níveis de atividade de ^12sl em moléculas-alvos incluem:

A. Sandmeyer e reações similares: Este procedimento transforma uma arilamina ou uma heteroarilamina em um sal de díazônío, tal como um sal de diazônio tetrafluorbarato e subsequentemente a ^í2f1 composta eti

168 quetado usando-se Na^1z51. Um procedimento representado foi reportado por Zhu, G-D. e co-operadores em J. Org. Chem., 2002,67, 943-948.

B. Oito ¹²⁵lodínação de fertôís; Este procedimento permite a incorporação de ¹²⁵l na posição orto de um feno! conforme reportado por Collier, T. L e co-operadores em J. Labefed Compd. Ratífopharm., 1999, 42, S264-S266.

C. Arila e troca de brometo de heteroarila com ^12Si: Este método é geralmente um processo de duas etapas. A primeira etapa é a conversão da arila ou brometo de heteroarila ao tri-alquilestanho intermediário correspondente usando-se, por exemplo, uma reação catalisada por Pd [feto é Pd(Ph₃P)4] ou através de uma arila ou heteroarillítto, na presença de um haleto de trialquilestanho ou hexaalquiídíestanho [por exemplo, (CH₃)3SnSn(CH3)₃J. Um procedimento representativo foi reportado por Le Bas, M.-D. e co-operadores em d Labelled Compd. Radfopharré. 2001, 44, S280-S282.

Um composto de Fórmula (Ia) de receptor de PGI2 radioetiquetado pode ser usado em um ensaio de peneiramento para identifícar/avaliar compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (feto é, composto de teste) pode ser avaliado por sua capacidade de reduzir ligação do composto nadíoetíquetado de Fórmula (ia) ao receptor PGI2. Consequentemente, a capacidade de um composto de teste competir com o composto radioetíquetado de Fórmula (Ia)” para a ligação ao receptor PGI2 se correlaciona diretamente a sua afinidade de ligação.

Os compostos etiquetados da presente invenção se ligam ao receptor PGI2. Em uma concretização o composto etiquetado tem um IC₅₀menor do que cerca de 500 pM, em outra concretização o composto etiquetado tem um JCso menor do que cerca de 100 pM, em ainda outra concretização o composto etiquetado tem um ICsq menor do que cerca de 10 pM, em ainda outra concretização o composto etiquetado tem um IC₅₀ menor do que cerca de 1 pM, e em ainda outra concretização o inibidor etiquetado tem um ICso menor do que cerca de 0,1 pM.

Outros usos dos receptores e métodos revelados tornar-se-ão

169 aparentes àqueles técnicos no assunto baseados em, entre outros, uma revisão desta revelação.

Conforme será reconhecido, as etapas dos métodos da presente invenção não necessitam serem realizadas em qualquer numero particular 5 de vezes ou em qualquer sequência particular. Objetivos adicionais, vantagens e novas caractensticas desta invenção tórnãr-se-ão aparentes àqueles técnicos no assunto após exame dos seguintes exemplos destes, que são pretendidos serem ilustrativos e não pretendidos par serem límitativos, EXEMPLOS

Exemplo 1: Síntese de compostos da presente invenção.

As sínteses ilustradas para compostos da presente invenção são mostradas nas Figuras 1 a 6, onde os símbolos têm as mesmas definições conforme usadas através de toda a revelação.

Os compostos da invenção e sua síntese são adicionalmente i~ 15 lustrados pelos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos são providos para adicionalmente definir a invenção sem, contudo, limitar a invenção a particulares destes exemplos. Os compostos aqui descritos, supra e infra, sâo denominados de acordo com a CS CheraDraw Ultra Version 7.0,1, AutoNom version 2,2, ou CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7. Em certos exem20 pios, nomes comuns são usados e é compreendido que estes nomes comuns seriam reconhecidos por aqueles técnicos no assunto.

Química: Espectros de ressonância magnética nuclear de próton (⁵H RMN) foram registrados em um Broker Avance-400 equipado com uma QNP (Sonda Quad Nucleus) ou um BBS (Broad Band Inverse) e z25 gradiente. Alterações químicas sâo dadas em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual usado como referência. Abreviações da RMN são usadas conforme segue: s = síngleto, d ~ dubleto, dd ~ dubleto de dubletos, ddd ~ dubleto de dubleto de dubletos, dt ~ dubleto de tripletos, t ~ tripleto, td ~ tripleto de dubletos, lí ~ tripleto de tripletos, q ~ quarteto, m ~ múltiplo, bs 30 singleto amplo, bt - tripleto amplo. Irradiações de micro-ondas foram efetuadas usando-se um Sintetizador ® de Smith ou um Otimizado?® de Emys (Biotage), A cromatografia de camada delgada (TLC) foi realizada em sílica-gel

170 (Merck), cromatografia de camada delgada preparatória (prep TLC) foi realizada em PK6F sílica-geí 60 A 1 mm placas (Whatman) e cromatografia de coluna foi efetuada em uma coluna de sílica-gel usando-se Kieseígsl 60., 0,063-0,200 mm (Merck). Evaporação foi feita sob pressão reduzida em 5 um evaporador rotativo Buchi.

LC MS spec: HPLC-bombas: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC controlador de sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; UV-Detector: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Autoamostrador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrômetro de massa: API 150EX com fonte Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex;

Softwa re: Analyst 1.2.

Exemplo Preparação de 2-(((1s,4s)-4-((Fenilçarbamoílóxòmetil) ciclohexil)metóxí)acetato de terc-butilãEtapa A: Preparação de Cíclo-hexano-1,4-dÍçarboxHato de(1s,4s)-DietÍla,

A uma solução de (1s,4s)-ciclo-hexano-1,4-ácido dícarboxílico 15 (25 g, 145 mmols) em etanol (150 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (98%, 1 mL). A reação foi aquecida para refluxo por 16 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo feí extraído com EtOAc e NaHCÒs saturado, lavado com salmoura, secado sobre MgSQ4, e filtrado. 0 filtrado foi concentrado para proporcionar o composto do título como óleo in~ 20 color (30,5 g), ^rH RMN(400 MHz, CDCI₃) ô ppm 1,25 (t, J =7.14 Hz, 6H), 1,62-1,75 (m, 4H), 1,84-1,97 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 4,13 (q, J - 7,12 Hz, 4H).

Etapa B: Preparação de (1s,4s)-Ciçlo-hexanp-1,4-diildimetanoL

A uma solução de ciclo-hexano-1,4-dicarboxilato de (1s,4s)25 díetila (13,0 g, 56,9 mmols) em THF (500 mL) foi adicionado hidrefo de lítio alumínio (4,54 g, 120 mmols) em porções a Ô°Ç. A mistura foi agitada nesta temperatura por 2 horas e resfriada rapidamente com água fria, filtrada e concentrada para dar o composto do titulo como óleo incolor (8,2 g). 'H RMN(4ÕÓ MHz, DMSO-dg) S ppm 1,25-1,44 (m, 8H), 1,45-1,56 (m, 2H), 3,2430 3,33 (m, 4H), 4,29 (t_; J- 5,31 hz, 2H).

Etapa C: Preparação de Fenilcarbamato de ((1s,4s)-4-(Hidroximetil)ciclohexil)metíla171

A uma solução de (1s,4s)-ciGlo-hexanp-1,4-diildimetanol (3,0 g,

20,80 mmols) em piridina (100 mL) foram adicionados isocianato de fenila (2,478 g, 20,80 mmols). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e purificada wa cromatografia de coluna de sílíca-gel para proporcionar o composto do titulo como óleo incolor (2,55 g). LCMS m/z - 264,1 [M+Hf ; Ή RMN(400 MHz, CDCI₃) δ ppm 1,37-1.61 (m, 8H), 1,63-1,76 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 1H), 3,54 (d, J- 6,95 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,20 Hz, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,347,41 (m, 2H).

Etapa D: Preparação de 2-(((1s_x4s)-4-((FenilcarbampilóxÍ)metíl) ciclo-hexil) metôxüacetato. de ferc-butila,

A uma solução de fenílcarbamato dé ((Ís,4s)-4~(hidroxímetíl) ci~ clo~hexí!)metila (1,55 g, 5,89 mmols) em CHgCb (100 mL) foi adicionado díacetoxirròdio (0,15 g, 0,339 mmol) e 2-diazoacetato de ferc-butíla (0,837 g, 15 5,89 mmols) e a mistura foi agitada por 2 horas a 0*C. A mistura foi concentrada e purificada via cromatografia de coluna de sílíca-gel para proporcionar o composto do título como óleo incolor (1,85 g). LCMS m/z - 378,2 [M+HJ*; ¹H RMN(400 MHz, CDGI₃) δ ppm 1,40-1,64 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,79-1,95 (m, 2H)_S 3,42 (d, 7 « 6,95 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4.,09 (d, 7 - 7,20 Hz, 2H), 20 6,63 (s, 1H), 7,02-7,08 (m, 1 H)_:t 7,25-7,33 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H),

Exemplo 1.2. Preparação de ácido 2-((( Is.dsl^-íO-MetoxifeníQífenil) carbamoilóxi) metiOciclo-hexinmetoxOacetico (Composto 241

A uma solução de 2-(((1 s,4s)-4~((fenilcarbamoilóxi) metil)ciclohexíi)metóxi)acetato de tem-butita (0,1 g, 0,265 mmol) em dioxano (2 mL) 25 foram adicionados 1-iodb-4-metoxÍbenzeno (0,062 g, 0,265 mmol), (1 R,2R)~ ciclo-hexano-1,2-diãmína (6,030 g, 0,265 mmol), Cul (0,02 g, 0,158 mmol), e K3PO4 (0,1 g_s 0,471 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vedada em um frasco de reação e aquecida a 150”C sob irradiação de micro-ondas por 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado, O 30 resíduo foi tratado com HÇI (4,0 N em dioxano, 5 mL) por 16 horas. A mistura resultante foí concentrada e purificada por HPLC preparativa. LCMS m/s ~

428,2 [M+Hf; ¹H RM.N(400 MHz, DMSO-d₆)to ppm 1,34-1,56 (m, 8H), 1,70

172

1.88 (m, 2H), 3,31 (s. 3H). 3,39 (d, J ~ 7,07 Hz, 2H), 4,00 (d, J <7,20 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 742-7,49 (m, 3H).

Exemplo 1,3.:. Preparação de ácido 2-((( Is,4s)-4-(((4-Clorofenif)(fenij) carbampílóxi) nietil)cfclp-hexil)metoxi)acêtico (Composto 25),

De 2~(((1s,4s)-4-((fenilcarbamoil6xí)metíl)cicli>hexil) metóxi) acetato de terc-butila e 1-cloro-4-iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.2, o composto do título foi obtido. LCMS rn/z - 432,1 [M+Hf; ¹H RMN(40Q MHz, DMSO-d_e) δ ppm 1.28-1,53 (m, 8H),

1,60-1,81 (m, 2H), 3,29 (d, J - 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,98 (d, J ~ 6,69 10 Hz, 2H), 7,24-7,33 (m, 5H), 7,36-7,48 (m. 4H).

Exemplo 1.4: Preparação de açidp 2~(((1s,4s)~4~(((3-Fluorpfenjl)(feníl) carbamoilóxi) metil)cícfo-hexíl)metóxi)acético (Composto 26).

De 2-(((1 s,4s)-4-((fenÍfcarbanioÍlóxi)metíl)c!clo-hexíl) metóxí) acetato de ferc-butila e 1-fiúor-3-íodobenzeno, usando-se um método similar ao 15 método descrito no Exemplo 1.2, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 416,4 (M*Hf; Ή RMN(400 MHz. DMSO-cfe) 5 ppm 1,28-1,42 (m, 8H), 1,71 (s, 2H), 3,28 (d, J 7,07 Hz. 2H), 3,96 (s, 2H). 3,99 (d, J 6,44 Hz, 2H), 7,03-7.11 (m. 2H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,37-7,43 (m, 3H).

Exemplo 1.5: Preparação de ácido 2-((( 1 s,4s)-4-(((3-ÇlorofeniI)(fenil) carba20 moitôxi) metil)çiçto-hexil)metoxi)acétíco (Composto 30).

De 2-(((1 s,4s)-4-((fenílcarbamoiláxi)metií)ciclo-hexil) metóxí) acetato de terc-butila e l-cloro-3-fodobenzeno, usando-se um método similar ae método descrito no Exemplo 1.2, o composto do título foi obtido. LCMS m/z

432.1 ³Η RMN(400 MHz, DMSO-cfc) δ ppm 1,27-1,55 (m, 8H).

1,60-1,87 (m, 2H), 3,29 (d, J - 7,07 Hz. 2H), 3,96 (s. 2H), 3,99 (d, J = 6,57

Hz, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H), 7,35-7,48 (m, 4H).

Exemplo 1.6: Preparação de ácido 2~((C1.^4^>^^CFenil(m~to0.ll....CjairbarnQÍ fôxí)metil) çiGfo-hexil)metoxi)aoético (Composto 311

De 2-(((1 s,4s)~4-((fenilçarbamoilóxi)metíl)àíclò-hexil) metóxí) ace30 tato de terc-butila e l-iodo-3-metilbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.2, o composto do título foi obtido. LCMS m/z

412.2 [M+Hf; ³H RMN(400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,28-1.53 (m. 8H).

173

1.60-1,76 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3..28 (d, J 6,95 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H). 4.00 (d_t J - 7,20 Hz, 2H), 7,02-7,11 (m, 3H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,33-7.39 .(rh,. 2H). Exemplo 1.7: Preparação de ácido 2-(((1 s,4s)-4-(((2-Metoxifenil)(fenil) carbamoilóxí)metil)ciolq-hexil)metóxí Jacetico (Composto 32).

Dé 2-(((1s,4s)-4-((feni|carbamoilÓxí)metíi)cíclo-hexÍI) metóxí) acetato de terc-butila e 1-iodo-2-metoxibenzenu, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.2, o composto do título foi obtido. LCMS m/z = 428,3 [M+Hf ; Ή RMN(400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,34-1,56 (m, 8H),

1.70- 1,88 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3,40 (d, J 7,07 Hz, 2H), 4,00 (d, J - 7,33 10 Hz. 2H), 4,11 (s, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,42-7,49 (m,

3H),

Exemplo 1.8:Preparação de ácido 2-(((1 s₁4s)-4-{((3-Metoxifenil)(fenil) carbamoílóxi) meW)cíclo-hexil) metóxí Jacético (Composto 33).

De 2-(((1 s,45)-4-((fenilcarbamõilóxi)metil)ciclo-hexfl) metóxí) ace15 tato de terc-butila e l-iodo-3-metoxíbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.2, o composto do titulo foi obtido. LCMS m/z^ 428,3 (M+Hf; ¹H RMN(400 MHz, DMSO-fife) δ ppm 1,34-1,56 (m, 8H),

1.71- 1,88 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,00 (d, J - 7,33 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,43-7,48 (m.

3H).

Exemplo 1,9? Preparação de ácido g-ffilsÃsM-fíF&nilío-toliDçarbamoilQxi) metil)cicíp-hexil)rnetõxi)acéfco (Composto 34),

De 2 (((1 ^<4s)-4-((fenilcarbamoiÍóx()metíl)ciclo-hexil) metóxí) acetato de tere-butiía e l-sodo-4-metilbenzeno, usando-se um método similar ao 25 método descrito no Exemplo 1.2, o composto do titulo foi obtido. LCMS mfá

412,2 [M+Hf ; Ή RMN(40O MHz, DMSO-d_e) δ ppm 1,28-1,53 (m, 8H), 1,59-1,80 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,38 (d. J « 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H). 4.00 (d, 7,20 Hz, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,21-7,30 (m, 4H), 7.32-7,39 (m, 3H),

Exemplo 1.10: Preparação de ácido 2-(((1 s,4s)-4-(((4-Fluorofenil)(feni!) car30 bampilóxí)metíl)cíclo-hexjl)metóxi)acético (Composto 35).

De 2-(((1 s₍4s)-4-((fenilcarbamoilóxí)metíl)cícto-hexil) metóxí) acetato de terc-butila e l-flúor-4-íodobenzeno, usando-se um método similar ao

174 método descrito no Exemplo 1.2, o composto do título foi obtido. LCMS m/z

416,3 [M+Hf; ¹H RMN(400 MHz, DMSO-í^) ô ppm 1,28-1,54 (m, 8H),

1,60-1,75 (m, 2H), 3,29 (d, J * 7,07 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,97 < J * 6,69 Hz, 2H), 7,17-7,31 (m, 5H), 7,31-7,41 (m, 4H).

Exemplo 1.11: preparação de ácido 2-(((1 s<4s)-4-((DifenílcarbamoifóxÍ)metÍl) ciçlo-hexil)metpxi)açético (Composto 7).

Etapa A: Preparação dedifenilcarbamato de ((1s,45)-4-(HídroximetiÍ)ciclohexillmetíla

A uma solução de (1s,4s)-ciclohexano-1,4-diildimetanol (0,560 .g, 10 3,88 mmols) em piridina (5 mL) foi adicionado cloreto de difenilcarbâmico (0,9 g, 3,88 mmols) â temperatura ambiente. A reação foi refluxada por 5 horas, resfriada à temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo tos derramado em água. O material orgânico foi extraído com acetato de etila e lavado com 1,6 M HCL Q extrato foi secado sobre MgSCL e 15 concentrado sob pressão reduzida. Q resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síiíca-gel para proporcionar o composto do título (0,870 g). LCMS m/z - 340,23 [M+H]*

Etapa B: Preparação de âçido 2-(((1 s,4s)-4-((pifenílcarbamoílóxi)metil)çiçÍQhexíi) metóxijacético.

A uma solução de difenilcarbamato de ((1s,4s)-4-(hidfoxímetíl) dclo-hexil)metila (300 mg, 0,884 mmol) e diacetoxírródio (19,53 mg, 0,044 mmol) em CH₂CI₂ (3 mL), foi adicionada gota a gota uma solução de 2diazoacetato de terc-butila (188 mg, 1,326 mmol) em CH₂CI₂ (1 mL) a 0^eC. Após agitação por 1 hora â temperatura ambiente, a reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HCI (4,0 M em dioxano, 2 mL). Apôs agitação por 8 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foí purificado por HPLC para proporcionar o composto do título (198 mg). LCMS m/z - 398,45 [M+Hf ; ¹H RMN (400MHz, DMSO-cfe) δ 1,15-1,40 (m, 8H), 1,50-1,62 (m, 2H), 1,75-1,81 (rn, 2H), 3,9030 3,92 (d, J = 4,3Hz, 2H), 3,96 (s, 2H)_: 7,21-7,32 (m, 6H), 7,35-7,39 (m, 4H). Exemplo 1,12: Preparação de 2-(((1 r~4A-4-((Dtfeniicarbampilóxi)metil) cíctohexíl)metóxi)acetato de sódio.

175

A uma solüção de ácido 2-(((1 ç4f)-4-((dÍfenílcarbamoÍlóxí)metrl) ciclo-hexíl)metóxi) acético (25 mg, 0,063 mmol) em MeOH (1 mL), foi adicionado metanolatõ de sódio (0,126 mL, 0,063 mmol) a -1Ó^SÇL Após agitação por 30 minutos, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para propor5 cionar o composta do titulo como um sólido branco (26,1 mg). LCMS m/z 398,41 [M*Hf.

Exemplo 1.13: Preparação de ácido 2-(((1 r.4/1-4-(((3-Metoxifenil)(fenil) cap bamoiiòxi}rnetii)cíclo-hexil)metòxi)acét!co (Composto 14).

Etapa A: Preparação de Fenilearbamato de ((1n4d-4-(Hidroxímetil)çjelg10 hexilfmetila.

A uma solução de (1r_t4r)-ciclQhexano-1,4-diildimetanol (5 g, 34,7 mrnols) em piridina, foi adicionado isocianato de fenila (4,13 g„ 34,7 mmols) à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 5 horas, concentrada e extraída com acetato de etila, O extrato foi secado sobre MgSCu e concentra15 do. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sífca-gel para dar o composto do título (4,69 g), LCMS m/z ~ 264,43 [M+Hf; *Η' RMN (400MHz, DMSO-dg) 5 ppm 0,81-1.09 (m, 4H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,51-1,62 (m, 1H), 1,75-1,88 (m, 4H), 3,15-3,25 (d, 5,8 Hz, 2H), 3,82-3,95 (d. J 6,56 Hz, 2H), 4,52 (t. J = 5,31 hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,48 (m, 20 2H), 9,52(s, 1H).

Etapa B: Preparação de 2-(((1n4d4-((fenílcarbamoiiôxi)metil) ciclohexíDmetõxi) Acetato de terc-butila:

A uma solução de fenilearbamato de ((1r₍4r)-4-(hídroximetH)cicíõhexil)metila (2,5 g, 9,49 mmols) e díacetoxirródio (0,210 g, 0,475 mmol) em 25 díclorometano (50 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2diazoacetatõ de terc-butila (1,350 g, 9,49 mrnols) em díclorometano (5mL) a 0X por 20 minutos. Após agitação por 30 minutos â temperatura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o çom30 posto do título (3,32 g), LCMS m/z = 378,43 [M+Hf:¹H RMN (400MHz, DMSO~d_s) ô ppm 0,85-1,08(m, 4H), 1,42 (s, ÕH), 1,41-1,62 (m, 2H), 1,78-1,81 (m. 4H), 3,25 (d, J « 6,3 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 4,6 Hz, 2H). 6,29 (m, 1H), 7,31

176 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 9.62 (s, 1H).

Etepa C: Preparação de ácido 2-(((1r,4HA-(((3-MetoxifenÍI)(fenil) carbamosióxí) metil)cicío-hexil)metóxi)acético.

A uma solução de 2-(((1 r^/)~4-((fení1carbârnóílóxi)rnetíl) ciclo5 hexil)metéxi) acetato de fem-butila (0,2 g, 0,530 mmol) em dioxane (95 ml) foram adicionado 1-bromo-3-metoxibenzeno (0,099 g, 0,530 mmol), (1R2R)~ cíclo-hexano-1,2-diamina (0,012 g, 0,106 mmol), iodeto de cobre(l) (10,09 mg, 0,053 mmol), e K3PO4 (0,225 g, 1,060 mmol) à temperatura ambiente, A reação foi irradiada sob micro-ondas por 4 horas a 150°C. A mistura de rea10 ção foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HCI (4,0 M em dioxane, 5 mL). Após agitação por 10 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 0 composto do título (0,123 g), LCMS m/z ~ 428,52 (M+Hf; 'H RMN (400MHz, DMSO-dy δ ppm 0,85-1,90 (m, 4H), 1,3515 1,50 (s, 2H), 1,51-1,72 (m, 4H), 3,25 (d, J « 6,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,92 (d, J~ 6,1 hz, 2H), 6,81-6,89 (m, 3H), 7,21-7,45 (m, 6H).

Exemplo 1.14: Preparação de ácido 2-((( lf,4A4-((1-MetíL3,3-dífeníÍureida) metil) ciçlo-hèxil)metóxi)aoétíco (Composto 41

Etapa A: Preparação de T-(((1n40-4-(Hidroximetil)cicio-hexii)metil)-1-metil20 3,3-difenilureia,

A uma solução de ((1r,4r)-4-((metilamino)metil)cicio-hexil) metanol (0,339 g, 2,158 mmols) em piridina (3 mL) foi adicionado cloreto de difenilcarbâmico (0,5 g, 2,158 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi refluxada pór 5 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e derrama25 da em àgua. O material orgânico foi extraído e lavado com 10 M HCI. O extrato foi secado sobre MgSO₄ e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar o composto do título (0,685 g). LCMS m/z ~ 353,16 [M^Hf.

Etapa B: Preparação de ácido 2-(((1 ç4/1-4-(( 1 -Metí 1-3,3-difenilureido)metil) 30 cicio-hexi I) metòxftacetico.

A uma solução de 1-(((1f_l4/)-4-(hidraximetil)cÍGÍo~héxií)rnetil)-1~ metií~3,3~difenílure ía (0,1 g, 0,284 mmol) em CH2CI2 (5 mL), foi adicionado

177 dímeró de acetato de ródio (II) (6,.27 mg< 0,014 mmol) seguido por 2diazoacetato de terc-butila (0,040 g. 0,284 mmol) a 0°C. A reação foi agitada por 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 4,0 M HCI em díoxano e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada 5 sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (58 mg). LCMS m/z - 411,32 ¹H

RMN (400MHz, DMSO-de) δ ppm 1 <35-1,41 (m, 2H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,212,51 (m, 4H), 2,62-2,86 (m. 2H), 3,21 (m,. 2H),. 4,62 (s, 3H), 7,15-7,38 (m, 10H).

Exemplo ld5L.Preparação de ácido 2-(((1 r40-4-((DifeniIcarbamoil0xi)metil) cíclo-hextl)metóxi)acético (Composto 5).

De (1r4r)-ciQlo-hexana-1,4-diildimetanoi, o composto do título foi obtido usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.11. LCMS m/z ~ 398,10 [M+Hf; ¹H RMN (400MHz, DMSO-cfe) δ 1,10-1,42 (m, 15 8H), 1,53-1,60 (m, 2H), 1,70-1,87 (m< 2H), 3,91-3,93 (d, J * 4,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 7.20-7,31 (m, 6H), 7,30-7,50 (m, 4H).

Exemplo 1.16: Preparação de ácido 2-(((ls.4s)-4~í(3,3--Difenilureido)metÍI) nicfo-hexil)metóxi)acétíco (Composto 9)

Etapa A: Preparação de (1 s.isl-Cido-hexano-l. A-diildimetanol

A uma mistura de (ls_f4s)-cíclohexano-1,4-ácidò dicarboxílíco (4 g, 23,23 mmols) em THF (30 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1

M, 93 mL, 93 mmols) gota a gota a 0^l5C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada rapidamente· com água, extraída com EtQAc (3 x 40 mL), e secada sobre MgSG₄ anidro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como oleo incolor (3,3 g). *H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,6-1,38 (m, 8H), 1,70 (m, 2H), 3,56 (d, J « 4 Hz, 4H).

Etapa B: Preparação de 2-((( 1s,4sM4Hídroximfôti0çicío-hexil) metoxílacetato de terc-butila

A uma mistura de (1s,4s}-c(clo-hexano-1,4-diildimetanol (1,0 g,

6,93 mmols) e dímero de acetato de ródio (II) (0,184 g, 0,416 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 2~diazoacetato de terc-butila (1,281 g, 9,01

178 mmol) gota a gota à temperatura ambiente sobre periodo de 1 hora. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada wa cromatografia de coluna para proporcionar o composto do título como óleo amarelo pálido (0,89 g), Ή RMN (400 MHz, CDCI₃) Ó ppm 1,42 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,54 5 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 3,43 (d, 2H, J ® 8 Hz), 3,55 (d, 2H, J « 8

Hz), 3,94 (s, 2H).

Bapa .C;.....Preparação de 2-(((1s,4s)-4~((MetilsuIfonílQQxi)metil) cíclo-hexii) rnetáxifaçetatp de terc-butíla

A uma mistura de 2-(((1 s,4s)-4-(hidroximetil)cíclo-hexil) meto tôxijaoetato de terc-butila (0,87 g, 3,37 mmols) e trietilamina (1,408 mL,

10.10 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,579 g, 5,05 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 5 horas, A reação foi resfriada rapidamente com água e extraída com DCM (3 x 20 mL) e secada sobre MgSO₄ anidro. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como óleo amarelo pálido CMgX

Etapa D: Preparação de 2-((( 1s,4s)-4-(Amínametil)cicfo-hexÍI) metóxi) acetato de ferc-butila

A mistura de 2-(((1s,4s)-4-((metilsulfonilóxi)metil) ciclo20 hexil)metóxi)acetato de terc-butila (0,25 g, 0,743 mmol) e azida de sódio (0.097 g, 1,486 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 48 horas. A reação foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre MgSO$ anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5,00 mL) e adicionado Pd/C (3,95 mg, 0,037 mmol). A mistura foi agitada sob atmosfera de H? durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma coluna de celíte e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como óleo amarelo (0,164 g) sem purificação adicional. LCMS m/z ~ 258.2 (M+Hf.

Etapa E: Preparação de ácido 2-((( Is,4s)-4-((3,3-Difenilureido)metil)ciclo30 hexii) metáxijacétiçg.

A uma mistura de 2-(((1 s_t4s)-4~(aminométil)ciclo-hexil) metóxi)acetato de terc-butila (50 mg, 0,194 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado fero-butóxido de potássio (65,4 mg, 0,583 mmol) à temperatura ambiente. Após agitação por 10 minutos, cloreto de difenilcarbâmíco (45,0 mg, 0,194 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada rapidamente com água e ã mistura 5 foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título como um sôíído branco (6 mg). LCMS m/z ~ 397,2 [M+H]⁴; ^H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,93 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,74 (d, J ~ 11 hz_: 2H), 1,83 (d, J = 11 hz, 2H), 3,10 (tU = 6,3 Hz. 2H), 3,38 (d, 6,3 Hz,

2H), 4,06 (s, 2H), 4,59 (t, J “ 5,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, 4 = 4 = 7,2 Hz, 2H), 10 7,26 (m, 4H), 7,35 (m, 4H).

Exemplo 1,17: Preparação de ácido 2-((( 1 n4A-4((3-Benzhidril-3-metiL ureidoímetil) ciclo-hexil)metóxi)aceticó (Composto 48).

A solução de MmetíM, 1 -dífenílmetanamina (25 mg, 0,127 mmol), trifosgênio (41,4 mg, 0,139 mmol), tríetilamina (0,088 mL, 0,634 15 mmol) em DCM (5 mL) foi refluxada a 40’C por 3 horas. 2-(((1 r,4r)-4(amínòmetil)cícíõ-hexíl)metóxí)acetato de fero-Butila (48,9 mg, 0,190 mmol) foi adicionado, A mistura de reação foi refluxada durante a noite, resfriada rapidamente com H_:>O. e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO^ e concentrada, O resíduo foi purificado 20 por LCMS preparativa para proporcionar o compostp do título como um Sólido branco (7,6 mg), LCMS m/z ~ 425,2 [M+Hf; ’Η RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,82-1,02 (m, 4H), 1,41 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 170 (d, J « 10,36 Hz, 2H), 1,80 (tí, J ~ 10,36 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,11 (t, J ~ 5,68 Hz, 2H), 3,36 (d, J * 6,32 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,64 (s, 1Η), 7,19 (d, 4* 7,07 25 Hz, 4H). 7,27-7,38 (m, 6H).

Exemplo 1.18: Preparação de ácido 2-(((1 r,4r)-4(((2,3-DifluprafenÍ|)(fenÍi) Prtamcílóxi)me$^ (Composto 51).

Etapa A: Preparação de 2,3-PífiúorALtenilanilína,

A mistura de 1 -bromo-2,3-difluorbenzeno (0,232 mL, 2,073 30 mmpls), anilína (0,208 mL, 2,280 mmols), Pdà(dba)3 (95 mg, 0,104 mmol), BINAP (194 mg, 0,311 mmol), íerc-butóxído de sódio (299 mg, 3,11 mmols), e tolueno (3 mL) em um vaso vedado sob argônío foi aquecida em um banho

180 de óleo a 110^sC durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto do título como um óleo marrom-claro (411 mg). LCMS m/z~ 206,1 ¹H RMN (400 MHz,

Metanol·^) δ ppm 6,53-6,64 (m, 1Ή), 6,80-6,88 (m, 2H), 6.88-6,95 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H).

EtapaBoBreparação de ^.S-pifluorofénWfeninoloreto carbâmíco.

2.3- Diflúor-W-feniÍanilina (100 mg, 0,487 mmol) e trifosgênio (159 mg, 0,536 mmol) foram dissolvidos em CH5CI2 (1 ml). A solução foi resfriada em um banho de gelo, e piridina (79 pi, 0,975 mmol) foi adicionada vagarosamente. Após adição completa, a reação foi aquecida ã temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Em seguida, ela foi resfriada em um banho de gelo e resfriada rapidamente por adição vagarosa de H₂O (1 ml). A mistura de reação foi extraída com H?O (5 mL) e CH₂CI₂ (5 mL). A camada aquosa foi 15 extraída novamente com CH2CI2 (5 mL), As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas uma vez com H₂O (10 mL), secadas sobre MgSO₄, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título como um óleo marrom-claro (114,7 mg).

Etapa C: Preparação de ácido 2-(((1 c4d-4-(((2,3-DifiuorofenÍl)(fenÍ|) çarba20 moifóxi)met!ljcicl0hexil)meiòxi)acétíco.

2.3- Dífiuorofeníl(fenil)cloreto carbâmico (50 mg, 0,187 mmol) e 2(((1r,4r)-4-(hidroximetil) ciclo-hexil)metóxi)acetato de terc-bufila (48,3 mg, 0,187 mmol) foram dissolvidos em piridina (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. O solvente foi removido de uma mistura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para proporcionar um óleo, que foi redissolvido em HCI (4 M em dioxano) (500 pl, 1.999 mmol), A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Após remoção de um solvente, o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido 30 branco (12,3 mg), LCMS m/z - 434,2 [M+Hf; ~Η RMN (400 MHz, Metanold₄) δ ppm 0,78-0,94 (m, 4H), 1,32-1,49 (m. 2H), 1,51-1,62 (m, 2H). 1,63-1,77 (m, J - 7,33 Hz, 2H), 3,20-3,22 (m, 2H), 3,89 (d, J = 6.06 Hz, 2H), 3,92 (s,

181

2H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,11-7,22 (m, 4H), 7,22-7,31 (m, 2H).

Exemplo 1.19: Preparação de 2-(((1/~4A“4-(((4-Ctorofenil)(feníl) carbamoilõxí)metil)cíclo-hexil)metóxi)acetato de sódio.

Etapa A: Preparação de 4-Clorofenil(fenil)Qtoreto carbâmtco.

De 4-cloro-IV-fenitenilÍna, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.18, Etapa B, o composto do título foi obtido como um óleo amarelo-claro, ¹H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7,31-7,81 (m, 9H).

Etapa B: Preparação de 4-clorofenií (fenir)carbamato. deíf 1 r,4r)-4-(Hidroxi10 metil)ciclo-hexil)metila.

4-Clorofenil(feníl)cloreto carbâmicp (12,34 g, 46,4 mmols) e (1ç4r)-cÍciohexano-1_s4-díÍldímetanol (6,69 g, 46,4 mmols) foram dissolvidos em piridina (50 mL, 618 mmols). A mistura de reação foi aquecida para reflexo durante a noite, resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O- resíduo 15 foi ressuspenso em EtsO/EtOAc (50:50), filtrado e lavado com EtOAc e Et₂O.

O filtrado foi extraído com 1 M HCí (200 mL) e EtOAc (200 mL), A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com Η?Ο (200 mL), secadas, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para pro20 porcionar o composto do título como um sólido colorido rosa-claro (10,4 g),

LCMS 374,1 [M+Hf; ^TH RMN (400 MHz, DMSO-tfe) δ ppm 0,73-0,92 (m, 4H), 1,13-1,27 (m, 1H), 1,36-1,50 (m, 1H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 2H), 3,17 (d, 6,19 Hz, 2H), 3,89 (d, J 6,06 Hz, 2H), 4,29 (bs, 1H),

7,23-7,32 (m, 5H), 7,34-7,45 (m, 4H).

Etapa.......C:_______Preparação......de......2-((( 1 r,4r)-4-(((4-Clorofenil)(fenil) carbamoilóxi)metil)ciclo-hexil)metóxi)acetato de terc-butila.

4-çlorofenil(fen(l)carbamato de ((1r,4r)~4-(Hidroxímetíl)cícÍohexíl)metila (8,9 g, 23,80 mmols) foi dissolvido em CHgCE (30 ml). Díacetoxirrõdio (0,526 g, 1,190 mmol) foi adicionado e a reação foi resfriada em um 30 banho de gelo. 2-diazoacetato de few-butila (3,63 mL, 26,2 mmols) prédíssolvído em CH2CI2 (10 mL) foi adicionado vagarosamente a uma reação via um funil de adição. A reação foi agitada em um banho de gelo por 1 hora,

182 aquecida à temperatura ambiente e agitada por um adicional de 1 hora. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sííica-gel para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (8,8g), LCMS m/z 432,6 [M - grupo fem-butii + Hj* ^SH RMN (400 MHz, 5 DMSO-dg) δ ppm 0,77-0,95 (m, 4H), 1,33-1,50 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,521,62 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 3,22 (d, J 6,32 Hz, 2H), 3,83-3,93 (m, 4H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,35-7,44 (m, 4H).

Etapa D; Preparação de 2-(((1h4r)-4-f(f4-Clorofenii)(feníh carbamoilóxi) metil)ciclo-hexÍl)mefôxnacetafó de sódio,

2-(((1q4r)~4-(((4-clorofeníl)(fenil)carbamoílóxi)metil) ciclo-hexil) metóxi)acetato de terc-butíla (8,8 g, 18,03 mmols) foi dissolvido em HCI (4 M em dioxano, 100 mL, 400 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. O óleo foi extraído com H₂O (100 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi extraído novamente com EtOAc (100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com H₂O (150 mL), secada, e concentrada para produzir um óleo amarelo-daro. O óleo foi dissolvido em uma quantidade mínima de MeOH (10-20 mL) e resfriado em um banho de gelo. NaOH (1 M, 2.7,0 mL, 27,0 mmols) foi adicionado com agitação. Um precipitado sólido branco foi formada. A mistura foi diluída com H₂O (20 mL). O sólido foi filtrado e lavado com HgO fria (20 mL). O sólido foi secado em um forno a vácuo (60*0 durante a noite) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (7,7 g), LCMS m/z 432,5 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,73-0,93 (m, 4H), 1,28-1,40 (bs, 1H), 1,40-1,50 (bs, 1H), 1,50-1,61 (m,

2H), 1,63-1,77 (m, 2H), 3.16 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,89 (d, J 6,06 Hz, 2H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,35-7,44 (m, 4H).

Exemplo 1,20; Preparação de 2-(((1 r-4d~4-(((4-Fluorofenií)(fenil) çarbamoíI0xi)metil)ciclg-hexil)metoxi)acetato de sódio.

De 4-flúor-M fenilanihna, usando-se um método similar ao méto30 da descrito no Exemplo 1.19, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 416,4 [M+H]^!; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-c^) δ ppm 0,72-0,94 (m, 4H), 1,28-1,39 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1Ή), 1,50-1,61 (m, 2H),

183

1,62-1,76 (Γή, 2Η), 3,15 (d. J ~ 6,44 Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,88 (d. J 6,06 Hz, 2H), 7,16-7,41 (rn, 9H).

Exemplo 1,21: Preparação de áddo 2-(((1x4jr)-4d((4-Metoxifenii)(fenil) çarbamoiÍQxi)metil)ciclo-hexil)mefóxi)acéfico (Composto 21),

2-(((1 r,4r)-4~((fenilcarbamoiíóxi)metil)cíclo-hexil)metóxi) acetato de terc-butila (50,0 mg, 0,132 mmol), iodeto de eobre(l) (12,61 mg, 0,066 mmol), K3PQ4 (56,2 mg, 0,265 mmol), iodeto de 4~metoxifenila (31,0 mg, 0,132 mmol) e dioxano (1,6 mL) foram adicionados a um frasco, A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 150’C por 4-5 horas, A mistura de 10 reação foi filtrada através de um tampão de MgSCL. O solvente foi evaporado e o óleo resultante foi redissolvído em HCI (4 M em dioxano, 497 uL, 1,987 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (12,2 mg). LCMS m/z - 428.4JWHf.

Exemplo 1.22:Preparação de ácido 2-(((l£4â-4-(((4-Clorofenil)(fenÍI) carbamoilóxi) metii)cíclo-hexil)metôxi)acêtico (Composto 22).

De 2-(((1 r,4r)-4-((fenilcarbamoilóxí)metil)ciclo-hexí1) metóxí) acetato de terc-butila e 1-cloro-4~iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, 0 composto do título foi obtido como um 20 sólido branco, LCMS m/z ~ 432,5 [M+Hf.

Exemplo 1.23: Preparação de ácido 2-(((1 ç4<44((3-Fluarofenil)(fení;Í) carbamoilóxi)metii)ciclo-hexil)metõxi)acético (Composto 23).

De 2-(((1 r_s4r)-4-((fenilcarbamõilóxi)mefií)çiclo-hexil) metóxí) acetato de terc-butila e l-flúór-3-iodobenzéno, usando-se um método similar ao 26 método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título toi obtido como um sólido branco. LCMS ntó = 416,5 [M+Hf,

Exemplo 1.24: Preparação de ácido 2-(((1n40-({Fenil(m-tolil)carbarnoil0xi) metíl) cicÍQ-hexií)metóxi)aoétÍCQ (Composto 27).

De 2-(((1 r,4r)-4-((fentlçarbamoilóxi)mefii)Giclo~hexil) metóxí) ace30 tato de ferç-butila e 1-iodo-3-metilbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z-412,2 [M+Hf.

184

Exemplo 1,25: .Preparação de ácido 2-(((1ç4f)-4-(((3-C|profenii)(fenil) carbamoilóxi) metíl)cÍclo-hexÍÍ)metóxi)acétioo (Composto 28),

De 2-(((1 r,4p-4-((fenilcarbamoiióxi)metil)cicíõ-hexil) metóxi) acetato de fere-butila e 1-cloro-3-iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco, LCMS m/z ~ 432,6 (M+Hf.

Exemplo 1.26: Preparação de ácido 2-(((1 n4A-4-(((4-Çloro-3-fluorofenil) (fenil) carbamoilóxi)rnetíl)ciclQ-hexil)metóxi)acético (Composto 361

De 2-(((1 r,44-4-((fenílcarbamoi|óxi)metil)ciçio-hexií) metóxi) ace10 tato de fere-butila e 1-çlorG-2-flúof~4-iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do tituio foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 450,1 [M+H]⁺; ¹H RMN (400 MHz, MetanoW<) õ ppm 0,69-0,91 Μ 4H), 108-1,31 (m, 1H), 1,32-1,48 (m, 1H), 148-1,64 (m, 2H), 1,64-1,81 (m, 2H), 3,17 (d, j* 6,57 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H),

3,87 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 6,94 (ddd, J => 8,75, 2,43, 1,20 Hz, 1H), 7,14-7,24 (m, 4H). 7,27-7,34 (m. 3H).

Exemplo 1.27: Preparação de ácido 2-(((1 rép^ffO-Cloro-l-fluprofenil) (fenil) carbamoii0xi)meti|)ciclo-hexil)rnet0xi)ac0ticO (Composto 37).

De 2-(((1 n4f)-4-((fénílcarbamoiióxi)metil)Giclo~hexií) metóxi) ace20 tato de fere-butila è 2~ciorQ-1-flúor-4-iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 450,2 [M+H]*,

Exemplo 1.28: Preparação de ácido 2-(((1 n4r)-4-(((3-Fluor-4-metilfenil)(fenil) carbamQilóxi)metil)ciclo-hexii)metóxi)acético (Compcsto 38).

De 2-(((1ç4f)^-((fenilcarbamoiíÓxi)metíl)cíclo-hexÍI) metóxi) acetato de fere-butila e 2-flúor-4-Íodo-1-metiibenzeno, usando-se um método similar ap método descrito no Exemplo 1.21 o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 430,2 [M+Hf ,

Exemplo 129:... Preparação de ácido 2-(((1 MÔ-4-(((3₍5-Difiuorofenil)(feníl) 30 çarbamoilóxi)metíi)cíçto-hexil)metoxi)acético (Composto 39).

De 2-(((1 r-^rH-fffenilcarbamoitôxOmetíOciclo-hexii) metóxi) acetato de fere-butila e 1,3-díflúor-5-!odobénzeno, usando-se um método similar

185 ao método descrito rio Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 434,3 (M-rHf; -H RMN (400 MHz, MetanolcL) δ ppm 0,85-1,02 (m, 4H), 1,46-1,58 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 2H), 1,79-1,87 (m, 2H), 3,28 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,82 (s. 2H), 3,99 (d, J = 6,19 Hz, 2H), 5 6,79 (tt, J = 9,02, 2,23 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 2H), 7.25-7,32 (m, 2H), 7,337,41 (m, 1H), 7,41-7,50 (m. 2H).

Exemplo 1-30.: Preparação deácido 2-(((1n4r)-4-(((34-pifluorofenil)(fená) çarbamoilóxi)metil)cicto-hexil)metóxi)açétiçp (Composto 40).

De 2-(((1 r,4r)~4-((fenilcarbamoilóxí)metíl)cicla-hexil) metóxí) ace10 tato de terc-butila e 1,2-difiuor-4~iodobenzenò, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composta do titulo foi obtido como um sólido branca. LCMS m/z = 434,5 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, Metanold₄) δ ppm 0,93-1,11 (m, 4H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,84-1,98 (m, 2H), 3,36 (d, J - 6,44 Hz, 2H), 3,90 (>, 2H), 4,05 (d. J = 6,06 Hz, 2H), 15 7,10-7,18 (m. 1H), 7,27-7,42 (m, 5H). 7,45-7,53 (m, 2H).

Exemplo 1.31: Preparação de ácido 2-(((1 r.4ó-4-(((4-Fluorofenil)(feníl) çarbamoilóxi)metil)cicfo-hexil)metóxi)acético (Composto 41),

De 2-(((1 ç4r)-4-((feníÍcarbamoi!óxÍ)metíl)cicto-hexil) metóxí) acetato de terc-butila e 1-flúor~4-iodabenzeno, usando-se um método similar ao 20 método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 416,5 [Μ+Hf; Ή RMN (400 MHz, Metanol-^) δ ppm 0,79-1,08 (m, 4H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 2H), 3,29 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,97 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 7.077,14 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 5H), 7,35-7,41 (m, 2H).

Exemplp 1.32: Preparação de ácido 2-(((1r,4rt-4-((Fenil(p-tGlil) carbamoilóxómetil) ciclo-hexii)metóxi)acético (Composto 42).

De 2~(((1r,4r)-4-((fenifcarbamoilóxí)metíi)cÍçla-hexíl) metóxí) acetato de terc-butla e l-iodo-4-metílbenzeno, usanda-se um método similar aa método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um 30 sólido branco. LCMS m/z = 412,2 [M+Hf.

Exempto 1,33: Preparação de ácido 2-((( 1r,4ô-4-((Fenil(pirÍdÍn-3-ÍÍ) çarbamoilóxi) meti)ciclõ-hexiÍ)metóxi)acético (Composto 49).

186

De 2-(((1 r<4r)-4-((feniícarbamoilóxi)metíl)cído-hexíl) metóxi) acetato de terc-butila e 3-iodopiridina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1,21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 399,2 [M*Hf; ¹H RMN (400 MHz, CDCh) δ ppm 0,670,91 (m, 4H), 1,31-1,47 (m, 2H), 147-1,58 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 2H), 3,213,27 (m, 2H), 3,93 (d, J - 6,06 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 7,12 (d, J « 7,58 Hz, 2H), 7,26-7,45 (m, 3H), 7,56 (dd, J = 7.96. 5,43 Hz, 1H), 8,13 (d, 8,08 Hz,

1H), 8,36 (d, J ~ 4,29 Hz, 1H), 8,56 (s. 1H).

Exemplo 1.34: Preparação de ácido 2-(((1r,4d-44í(5-MetÍltiofen-2-ií)(fenil) carbamoilóxi)meW)aolo-hexil)metòxí)acético (Composto 50),

De 2-(((1r_s4r)~4-((fenilcarbamoílóxí)niet!l)cicío-hexíl) metóxi) acetato de ferobutiía e 2-todo-5-metíltiofeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z~ 418,4 [M+H]L

Exemplo 135: Preparação de ácido 2-(Ór4/^ cafbãmoiláxOmetiDóiclQ-hexiOmetóxDacético (Composto 84).

De 2-(((1 r_!4r)-4-((feni1carbamoílóxi)metil)ciclo-hexil) metóxi) acetato dé terc-butila è S-flúor-ó-íodopiridina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como urn sólido branco. LCMS m/z - 417,6 [M+Hf .

Exemplo 1,36: Preparação de ácido 2-(((1 q4rt-44(Fenil(pÍrazín-2-ÍÍ) çarbamoilõxt) metíl)cíclo-hexil)metóxi)acético (Composto 85).

De 2-(((1/‘4r)M-((fenilcarbamoifôxi)metíl)ciclo-hèxil) metóxí)acetato dè feto-butila e a 2 iodopirazina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 121, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 400,2 [M+Hf .

Exemplp 1.37: Preparação de ácido 2-(((l£4/1-4-(((4-Etoxifeníl)(fenil) carbamQilóxi)metil)oicfo-hexil)metóxi)acétíco (Composto 88).

De 2-(((1 /',4r)-4-((fénÍiearbamoílóxi)metíl)cíclo-hexiÍ) metóxi) acetato de ferc-butila e l-etoxi-4-íodobenzenò, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 442,1 [M+Hf.

187

Exemplo 1,38: Preparação de ácida 2-(((1r4â4(((2-FluorQPÍrídín-4-ií}(fenil) carbamoil6xi)metii)ciclo-hexil)metóxi)acético (Composto 89},

De 2-(((1 r;4r)-4-((fenÍlcarbamoilóxí)metil)ciclo~hexil) metóxí) acetato de ferc-butila e 2-flúur-4-iodopÍridína, usando-se um método similar ao 5 método descrito no Exemplo 121, o composta do título foi obtida como um sólido branco. LCMS m/z ~ 417,6 [M+HjL

Exemplo 1.39: Preparação de ácido 2-(((1 r4rt-4-(((5-Metoxipiridin-3dl)(fenii) earb^noilóXi)metil)ciclo-hexil)metóxi)acétíco (Composto 90).

De 2-(((1 r₄4r)-4-((fenitearbamoílóxí)metíl)cícla-hexil) metóxí) ace10 tato de ferc-butíla e 3-iodò-5-metoxípíridina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto da título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z =429,4 [M+Hf.

Exemplo 1,40: Preparação de ácido 2“(((1r4f)-4-(((5-FluorgpiridÍn~2-iO(feníl) carbamoiIóxí)metil)cicíp-hexíl)metQXi)açétiça (Composto 91),

De 2-(((1 r,4ri-4-((fenilcarbamaitôxi)metil)ciclo-hexiI) metóxí) acetato de ferc-butíla e 5-flúor-2-iodopíridinà, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 417,6 [M+Hf.

Exemplo 1.41: Preparação de ácido 2-(((1 r,4r)~4-((FenÍI(5-(trifluQrometíl) piri20 din-2-il)çarbampilóxí)mettl)cÍGlo-hexÍI)metóxi)acétíco (Composto 92),

De 2-(((1r_!4rH-((fenilcarbamoifâxí)metiÍ)cicto-hexil) metóxí) acetato de femtoutila e 2-iodo-5-(trifluorometil)piridÍna, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do titula foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 467.5 [M+Hf.

Exempla 1.42: Preparação de ácido 2-((( 1 n4r)-4-(((6-Metilpiridin-3-il)(fenil) carbamoílóxi)metil)cíclo-hexií)metóxi)açétiço (Composto 93),

De 2-(((1 r,4r)-4-((ffôniícarbam0ÍIÓxi)meti!)ciclo-hexíl) metóxí) acetato de ferc-butila e 3-todo-5 metilpíridina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtida como um 30 sólido branco. LCMS m/z ~ 413,2 (M+Hf.

Exemplo 1.43: Preparação de ácido 2-(((1 n4r)-4-(((5-Clorppiridin-2-il)(fenil) carbamoiióxi)metii)ciçlo~hexil)metóxi)açético (Composto 94)188

De 2-{((1r,40~4-((féniicart)amoílóxi)metil)ciclo-hexil) metóxi) acetato de terc-butila e 5-cl0ro-2-iodopirídina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z - 433,3 [M+Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSO~d₈) δ 5 ppm 0,77-0,95 (m, 4H), 1,32-1,41 (m, IH), 1,41-1,50 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 3,22 (d, J * 6,44 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,36-7,44 (m, 2H), 7,70-775 (m, IH), 7,978,02 (m, IH), 8,33-8,41 (m, 1H), 12,52 (bs, 1H).

Exemplo 1.44: Preparação de ácido 2-(((1 f,4d-4-(((5-Fluoropíridín-3-il)(fenil) 10 çarbamgifóxi)metil)cíclp₃hexjl)metóxi)acético (Gomposto 95).

De 2-(((1 r‘,4r)-4-((fenilcarbamoilóxí)metíl)ciclo-hexil) metóxi) acetato de terc-butila e S-fíúor-3-íodopíridina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z - 417,5 (M+Hf.

Exemplo 1,45: Preparação de ácido 2-(((1n4f)-4-(((3-FluqrofenÍI)(4-metoxifenil) carbamoÍlôXÍ)mètíl)cício-hexíl)metóxí)ãcético (Composto 55).

Etapa A: Preparação de 2-0(1 r,4/)-4-(Hidroximetil)çiçlo-bexÍI)metóxi) acetato de ferc-butlla.

A uma solução de (1r,4ó-ciclo-hexano~i,4-diildífnetanol (5,0 g, 20 34,7 mrnols) em benzeno (20 mL) foi adicionado iodeto de tetrabutílamõnio (6,40 g, 17,34 mmols) e 50% de NaOH aquoso (10 ml, 34,7 mrnols) à temperatura ambiente. A reação foi agitada vigorosamente por 5 minutos e, em seguida, 2-bromoacetatô de terc-butila (5,63 mL. 38,1 mrnols) foi adicionado. A reação foi agitada vígorosamente por 2 hórãs, A mistura fói extraída com 25 H₂O/NaOH (100 mL) e EtOAc/benzeno (100 mL). A camada aquosa foi extraída rwamente com EtOAc (100 mL). A camada orgânica combinada foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia dè coluna de sílíca-gel para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (3,96g). LCMS m/z 259,3 [M+Hf; Ή RMN (400 MHz, CDCi₃) δ ppm 0,8930 1,06 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,76-1,98 (m, 4H), 3,32 (d, J

6,57 Hz, 2H), 3,45 (d, j « 6,32 Hz. 2H), 3,93 (s, 2H).

Etapa B; Preparação de 2-(((1 c4d-4-((3-Fluorofenilcarbamotl0xi) metil)cicio

189 hexil)metóxi)acetato de terc-butíla.

A uma solução de 2-(((1 r<4r)-4~(hidroximetil) cíclo-hexil) metóxi)acetato de fem-butila (1.0 g, 3,87 mmols) e pirídina (0,438 mL, 5,42 mmols) em CH₂CL (10 mL) foi adicionado isocianato de 3-fluorofenila (0,480 5 mL, 4,26 mmols) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, em seguida, aquecida para refluxo por 5 horas. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílíca-gel para produzir o composto do titulo como um sólido branco (1,12 g). LCMS m/z « 340,4 [M - tero-butil + Hf; Ή RMN (400 MHz, CDCI₃) δ ppm 10 0,85-1,04 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,69-1,87 (m, 4H), 3,26 (d, J ~ 6,32 Hz, 2H), 3,87 (s. 2H), 3,92 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,68 (dt, J- 8,34, 2,53 Hz, 1H), 6,94 (d, 8.59 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7.207,28 (m, 1H).

Etapa C; Preparação de ácido 2-(((1c4A-4-(((3-Huprpfeníl)(4-metqxifeniÍ) 15 carbampílóxi)metil)çiçló-hexil)metóxi)acético·

De 1-íodo-4-metoxíbenzeno e 2-((( ir,4r)-4-((3-f1uorofeníl-carbamoíloxi)metil)ciclo-hexíl)metóxi)acetató de terc-butiía, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 121, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z -446,5 [M+Hf; *H RMN (400 MHz, DM20 SOO δ ppm 0,86 <t, J = 10_t11 hz, 4H), 1,39 (s. 2H), 1,54-1,62 (m. 2H), 1.64-1,74 Çm, 2H), 3,23 (d, J = 6,32 Hz» 2H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (d, J ~ 6,19 Hz, 2H). 3,94 (s, 2H), 6,91-6,98 (m, 2H), 6,99-7,07 (m, 2H), 7,17-7,26 (m, 3H), 7,36 (dt, J x 8,18, 6,88 Hz, 1H), 12,52 (bs, 1H).

Exemplo 1,46: Preparação de ácido 2(((lL4A-4-(((4-Clorafenil)(3-fluorpfenÍÍ) 25 carbampílóxi)metiOciGÍo-héxil)metôxí)açêtico (Composto 561

De 1~cloro-4-iodobenzeno e 2-(((Ir,4r)-4-((3-fíuorofenil-carham0í!óxi)metil)ciclo-hsxil)metóxi)áeetato de fem-butíla, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 121, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 450,2 [M*Hf; ¹H RMN (400 MHz, DM30 SO-cfe) δ ppm 0,77-0,98 (m, 4H), 1,34-1,42 (m, 1 Η), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,531,63 (m, 2H), 1,63-1,75 (m, 2H), 3,23 (d, J 6,44 Hz, 2H), 3.91 (d, J 6.06 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7,04-7,14 (m. 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,29-7,36 (m.

190

2H), 7,36-7,42 (m. TH), 7,42-7,49 (m, 2H), 12,52 (bs, 1H).

Exemplo 1,47: Preparação de ácido 2-(((1r4rM-(i(3-Ruorofenii)(4-llu0rofeniQ carbamailóxí)metií)cicío-hexíl)metÔxi)acétiçQ (Composto 57).

De 1-flúor-4-iodóbénzeno e 2-((( 1r,4A-4-((3-fluorofenil-carbamo5 ílóxi)metil)ciclo-hexil)metóxi)acetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 434,4 (M+Hf.

Exemplo1.48: Preparação de ácido 2-(((lr,4r)-4-(((3-ÇlprgfenÍI)(3-fIu0rofeniO carbamoilóx!)metíl)cfcto-hexibmetóxí)açético (Composto 58).

Dè 2-(((1 r,4r)-4-((3-fluorofeniícarbamoílóxi)metil) ciclo-hexíl) metóxijacetato de terc-butila e l-cloro-3-iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1,21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z «450,2 [M+Hf.

Exemplo 1.49: Preparação de ácido 2-((( 1r,4r)-4-(((3-Fíuorofeníl)(m-tolíl) car1 5 bamoíloxi)metiOciclp-hexihmetóxí)acéfco (Composto 59).

De 2-(((1r,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoilóxi)metil) ciclo-hexíl) metóxi)acetato de terc-butila e 1-todo-3-metilbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z «430,5 [M+Hf.

ExempIo 1.50; Preparação de ácido 2-((( 1 r;4r)-4-(((4-Cloro-3-fluorofeníl)(3fluorafenil)carbamoil0xi)metil)ciolo-hexil)metoxi)acetico (Composto 60).

De 2-((( 1r,4r)-4-((3-fluorofeniIcarbamôilóxi)metil) cielo-hexil) metóxí)acetato de terc-butila e 1-çlorQ-2-flüor-4-iodobenzeno_t usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi 25 obtido como um sólido branco. LCMS m/z « 468,5 [M+Hf.

Exemplo 1.51: Preparação de ácido 2-(((1r,4r)-4-(((3-CtoFo-4-fluorQfenil)(3fluorofenil)carbamoilóxi)metil)ciclo-hexil)metóxi)acétÍCQ (Composto 61).

De 2-(((1 f,4r)-4-((3-fluorofenílcarbamoilóxi)metil) ciclo-hexíl) metóxíjacetato de terc-butila e 2-cloro-1-flúor~4-todobenzeno, usando-se um 30 método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 468,4 [M+Hf.

Exemplai,52: Preparação de ácido 2-(((1 r<4f)-4-(((3-Fi6or-4-mctilfenis)(3

191 nuórofénil)carbamoiÍóxi)metil)ciçÍo~hexii)metóxi)acéfco (Composto 62).

De 2-(((1 r;4r)-4-((3-fÍuorofenilcarbamoilóxi)metil) cíclo-hexíl) metóxí)acetato de terc-butila e 2-fiúor-4-i0do-1~metÍlbenzeno, usandp-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1;21, o composto do título foi 5 obtido como um sólido branco (17,4 mg). LCMS m/z ~ 448,2 [M+Hf.

Exemplo 1.53: Preparação de ácido 2-(((1n4f)-4-(((3.5-Dífluorofenjl)(3-fluorofenil) carbameilóxi)metiDciçlo~hexÍÍ)metoxi)acétícp(Cpmposto64).

De 2-(((1 r,4r)-4-((3-fluorofenÍlcarbamoilóxi)met!l) ciclo-hexil) metôxí)acetato de terc-butila e 1,3-cüflúor-5-iodobenzeno, usando-se um método 10 similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z - 452,3 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,77-0,94 (m, 4H), 1,32-1,42 (m, J ~ 3,41 hz, 1H), 1,42-1,52 (m, 1H), 1,52-1,60 (m, 2H). 1,64-1,76 (m, 2H), 3,23 (d, d = 6,32 Hz, 2H), 3,92 (d, J ~ 5,94 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 7.07-7,21 (m, 5H), 7,32 (dt, J = 10,36, 2,27 15 Hz, 1H). 7,45 (td, J 8,18, 6,76 Hz, 1H), 12,53 (bs, 1H).

Exemplo 1J4: Preparação de ácido 2-(((1 nért-é-ítO.é-DífiuorofenilKSfluorofenil) carbamoi!0xi)metil)ciclo-hexil)met0xi)ac6tico (Composto 65).

De 2-((( Ir^rH-CCS-fluorofenifcarbamoilóxilmetíl) ciclohexil)metóxí)acetato de terc-butila e 1,2“dífiúor-4-iodobenzeno, usando-se 20 um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z -452.1 (M+HJ'F

Exemplo 1.55: Preparação de ácido 2-((( 1n4/1-4-((Bis(3-fluorofenil) carbampílóxi) metibcidp-hexiÒmetóxi)acético (Composto 66).

De 2-(((1 r^rj^-ílS-fluorofenifcarbamoíIóxbmetil) ciclo-hexil) me25 tóxi)aoetato de terc-butila e l-flõor-S-íodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ^K 434,4 [M+Hj* ixemplQ. 1.56; Preparação de ácido 2-(((1f;44-4-(((3-Ruorpfen!l)(3-metoxifenil) carbamoilóxi)rnetil)cíclo-hexií)metóxi)acét!co (Composto 67),

De 2-(((1 f,4r)-4-((3-fluorofenilcarbamoílóxi)metil) ciclo-hexil) metôxí)acetato de terc-butila e 1-iodo-3-metoxibenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido

192 como um sólido branco. LCMS m/z ~ 446,4 [M+Hp.

Exemplo 1,57; Preparação de ácido 2-(((1n4d-4-(((3₍5-pimetífeniÜ(3-fiuorpféníl) çarbamoilóxj)metil)çiefo-hexií)metóxí)ãçético (Composto 68).

De 2-(((1r,4r)-4-((3~fluorofenifcarbamoílQxí)metil) ciclo-hexil) me5 tóxi)acetato de terc-butila e 1-iodo-3,5-dimetilbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21. o composto do título foi obtido como um solido branco, LCMS m/z - 444,7 (M+Hp.

Exemplo 1.58: Preparação de ácido 2-(((1q4ri-4-(((3-FÍUQrpfénil)(p-tolil) carbamoilõxi)metil)cícto-hexil)rnetóx!)acétiço (Composto 69).

De 2-(((1/'4r)-4-((3-fluorofeniIcarbamoilóxí)metíl) ciclo-hexil) metóxi)acetato de terc-butila e 1-iodo-4-metilbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 430,3 [M+Hp.

Exemplo 1,59; Preparação de açído 2-(((1n4/M-(((3-Fluorcfenil)(6-fiuoro15 pÍrídin-3-ii)caFbamoílóxi)mefil)dçlp-hexil)metóxi)acêtico (Composto 70).

De 2-((( 1r_t4rj-4-((3-fluorofénilaarbamoÍlâxí)metil) ciclo-hexil) metóxijacetáfo de terc-butila e 5-flúor-2-iodopiridína, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1,21, ó composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z- 435,3 (M+Hp.

Exemplo 1.60: Preparação de ácido 2-((( 1 n4r)~4-(((3-Fluqrofenil)(5-metiltiofén-2-iOcafbamoÍlóxí)metiOcicfo-hexÍI)metÕxi)acétíco (Composto 71).

De 2-(((1 r,4f)-4-((3-fluorofenilcàrbamoiióxi)rnetil) ciclo-hexil) metóxi)acetato de terc-butila e 2-íodo-5~metíltiofeno_í usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido 25 como um sólido branco, LCMS m/z ~ 436/3 [M+Hf.

Exemplo 1,61; Preparação de ácido 2><aiÁ4Ô^~('((4~E:toxifenlí>(3-11uorQren_;í.b carbamoilóxi)meti l)ciGlQ“hexíl)metoxí)acético (Com posto 72),

De 2-(((1 r^rH-CÍS-fluorofenilcafbamoilóxijmetil) ciclo-hexil) metôxí)acetato de terc-butila e l-etóxí-4-iodobenzeno, usando-se um método 30 similar ao método descrito no Exemplo 121, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS mfz ™ 460,5 (M+Hp.

Exemplo 1,62: Preparação de ácido 2-(((1r;4rt-4-(((3-Fluorofenin(3-(trifluoro metóxi) fenil)carbamoil0xi)rnetii)ciclo-hexii)met0xi)acetico (Composto 73).

Be 2-(((1 r,4r)-4-((3“fluorofenifcarbamoitòxí)metíl) ciclo-hexil) metòxi)acetato de terc-butila e 1-Í0do-3-(trifiuorometóxi)benzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do titulo foi 5 obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 500,5 (M+Hf.

Experimento 1.63: Prepãracãa de ácido 2-(((1r;4r)->4-(((3-Fluorofenil)(píridin3-il) cafbamQilóxi)metil)cictohexíl)metõxt)acético (Composto 74).

De 2-(((1ç4r)-4~((3-fluorofeniicarbamoiióxi)metil) ciclo-hexil) metoxi)acetato de terc-butíla e 3-iodopiridina, usando-se um método similar ao 10 método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido come um sólido branco. LCMS m/z - 417,4 [M+Hf.

Experirnento..164:. Preparação de ácido 2-(((1 n4r)-4-(((3-FluorQfenil)(pirazin2-il)çajfoampilóri)metife (Composta 75),

De 2-((( 1 r_s4r)-4~((3-fluórofenilcarbamm>óxi)metii) ciclo-hexil) me15 tôxíjacetato de terc-butíla e 2-iodopírazina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido corno um sólido branco, LCMS rn/Z ~ 418,5 (M*Hf.

Exemplo 1.65: Preparação de ácido 2-(((1r;4ri4~(((4-Cloroféni|)(4fluarofenil) carbamoÍÍòxi)metil)ciclQ-hexÍI)metbxÍ)acético (Composto 76).

Etapa. A: Preparação de A-Flúor^-fflrtorito-fhídrcximetiDciclQ-hexil) fehilcarbamato de metila.

Isocianato de 4-fluorofenila (4,75 g. 34,7 mmols), (1r;4ri-ciclohexano-1,4-diildímetanol (5,0 g, 34,7 mmols), e piridina (3,93 mL, 48,5 mmols) foram dissolvidos em CH^CIg (30 mL). A mistura de reação foi agita25 da à temperatura ambiente durante a noite, Apôs remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do título corno um sólido branco ,(4,.92 g). LCMS m/z ™ 282,4 [M+Hf; ⁵H RMN (400 MHz, DMSÇ-cfe) Ó ppm 0,81-1,07 (m, 4H). 1,25-1,38 (m, 1H), 1,49-1,64 (m, 1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 3,19-3,24 (m, 2H), 3,89 (d, J30 6,57 Hz, 2H), 4,34 (t, J = 5,31 hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 2H), 7,46 (dd, J « 8,97, 4,93 Hz, 2H), 9,61 (s, 1H).

Etapa...B;...Preparação de 2-(((1/;4ô-4-((4-FÍuorofeniIcarbamãiióxí) metiDçiclo

194 hexiDmetó xi)açetato de terc-butila,

A uma solução de 4-fi0op2-((1r,4i)-4-(hidrPximetil) dclo-hexil) fenilçarbamato de metila (2,0 g, 7,11 mmols) e dírnero de acetato de rodio(ll) (0,157 g, 0,355 mmol) em CHsCh (10 mL) foi adicionado vagarosamente 25 diazoacetato de tsrç-butila (1,084 mL, 7,82 mmols) pré-díssolvido em CH_aCI₃(5 mL) wa um funil de adição a 0’C. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora e agitada à temperatura ambiente por outra 1 hora. Após remoção do solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto do titulo como um sólido bronze (1,9 g), LCMS ^x 340,4 10 [M - ferc-butil + Hf, 396,2 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz, DMSO-dg) ô ppm 0,97 (d, J~ 10,36 Hz. 4H)_S 1,42 (s. 9H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,54-1,64 (m. 1H), 1,72-1,82 (m, 4H), 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,90 (d, J - 6,57 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 7,06-7,15 (m, 2H). 7,46 (dd, J- 8,84, 4,93 Hz, 2H), 9,61 (s, 1H). Etapa C: Preparação de ácido 2-(((1 r.4f)~4-(((4CloroferalM4-fiuorofenil) car15 bamoílóxi)metil)ciclo-hexíl)metóxí)açétiao.

De 2-(((1 r,4r)-4-((4-fiu0rofenilcarbamoilóxi)metií) oiclo-hexíl) metóxi)acetato de terc-butila e 1-cloro-4-iodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 450,1 (M+Hf; Ή RMN (400 MHz, DM20 SO-dg) δ ppm 0,78-0,94 (m, 4H), 1,33-1.52 (m, J 29,68 Hz, 2H), 1,53-1,62 (m. 2H). 1,64-1,74 (rn, 2H), 3,23 (d, 4-6.32 Hz, 2H), 3,89 (d, J ~ 6,06 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 7,17-7.27 (m, 2H). 7,27-7,39 (m, 4H), 7,39-7,50 (m, 2H), 12,51 (bs, 1H).

Exemplo 1.66: Prepáraçãp de ácidó 2-(((1 n4rt4-(((4-FíuorofenÍI)(5-metil25 tiofen-2-iÍ)çarbamoíÍóxi)metjl)ciGlo-hexil)metóxi)acétÍGQ (Composto 77),

De 2-(((1 r.4r)-4~((4-fluoroferMlcarbamoilõxí)metil) ciclo-hexíl) metóxi)acetato de terc-butila e 2-Íõdo~5-metiltiofeno. usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 436,4 [M+Hf..

Exemplo 1.67: Preparação de ácido 2-(((1 n4r)-4-(((3-Clorofenii)(4-fluorofenil) carbamoiláxi)métil)ciçio-hexií)metóx;)acétíco (Composto 78)·

De 2-(((1 /74/)-4-((441 uorofenifearbamoílóxi)metií) ciclo-hexil) me~

195 tóxijacetato de terc-butüa e 1toloro-3-iodobenzeno_? usando-se um método simíbr ao método descrito no Exemplo 1.21_: o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z~ 450,0 [M+Hf,

Exemplo 1.68: Preparação de ácido 2-(((1 n4ô4-(((4-Fluorofenil)(piridin-3-íl) carbamoilóxi)rnetil)çiclp-hexil)metóxi)acétíco (Composto 79)De 2-(((1/-,4r)-'4“((4-fluorofenilcarbamoÍlóxi)mètil) oiclo-hexil) metóxi)acetato de terc-butíla e 3-iodopiridina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 121, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z 417,3 [M+H]*; ¹H RMN (400 MHz, OMSO-dfe) δ ppm 0,79-0,94 (m, J * 10,57, 10,57, 10,57 Hz, 4H), 1,31-1,43 (m, 1H), 1,42152 (m, 1H), 152-1,63 (m, 2H), 1,64-178 (m, 2H), 3,23 (d, J- 6,44 Hz, 2H), 3,92 (d, J * 5,94 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,39-746 (m, 2H), 7,49 (dd, J 8,27, 4,86 Hz, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 8,46 (dd, J <= 4,86, 1,45 Hz, 1H), 8,62 (d, J-~- 2,15 Hz, 1H).

Exemplo 1.69: Preparação de ácido 24í(1:C4d^U<4^tQX|fenil)(4-0uorQfeníl) catoamoilóxí)metiOcicfo-hexil)metQXÍ)acétícp (Composto 80),

De 2-(((1 r,4D-4-((4~fluprofenilcarbamoi|óxi)metií) oiclo-hexil) me~ toxijacetato de terc-butíla e letóxi-4~iodobenzòno, usãndò-se um método similar ao método descrito nó Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS rn/z “-460,3 [M+Hf; *H RMN (400 MHz, DMSOO δ ppm 0,79-0,94 (m, 4H), 1,31 (t, d =^ 6,95 Hz, 3H), 134-1,50 (m_: 2H), 151-1,64 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H>, 3,23 (d, JA 6,44 Hz, 2H), 3,86 (d, J* 6,19 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,00 (q, J - 6,95 Hz, 2H), 6,85-6.95 (m, 2H), 7,117,25 (m, 4H), 7,28-7,36 (m, 2H), 12,53 (s, 1H),

Exemplo 170: Preparação de ácido 2-(((1 r,4d-4-(((4-PIuorofeniI)(44trifluorpmetoxÍ)fenil)carbamQilóxi)metil)ciclo-heXiOmetóxi)acético (Composto 81),

De 2-(((1 r,4r)-4-((4~fiuorofenífcarbamoilóxi)metí|) cido-hexií) metóxijacetato de terc-butila e 1 -íadO’4-(trifluorometõxi)benzeriò_! usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 121. o composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 500,5 [M+H]*.

Exemplo 1.71 Preparação de ácido 2-(((1 r,4f)-4-(((4-Fluorofenil)(m-tolil) carbafáoilóxí)metíl)ciclp“hexil)metóxi)acético (Composto 82),

196

De 2~(((1rt4f)-4-((4-fluPFofenílcarbamQílóxi)metii) çicto-hexíl) metõxljacetato de terc-butila e 1-lodo-3-metÍlbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21. o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 430,5 [M+HJ*.

Exemplo 1.72: Preparação de ácido 2-(((1c4r)-4-((Bis(4-fluorofenil)..earbamoiíóxi}met!l)c!clo-hexil)rnetõxí)acético (Composto 83).

De 2-((( 1 r,4ó-4-((4-fluorofenifcarbamoilóxi)metíl) ciclo-hexil) metóxí)acetato de terc-butila e 1-flúor-4~íodobenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto de título foi obtido 10 como um sólido branco. LCMS m/z ~ 434.5 [M+H]*.

Exemplo 173: Preparação de ácido 2-(((1n4à-4-((Feniícarbamgilóxi)metiO ciclo-hexil)metóxi)acético (Composto 29).

2-((( 1 r,4rM-{ (fen i !carbarnoítóxí)metil)ciclc-hexi I) mefôxi)acetato de terc-butila (20,0 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em HCI (4 M em dioxane) 15 (397 pL, 1,590 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para produzir o composto do título como um sólido branco (9,2 mg). LCMS m/z = 322,4 [M+Hf.

Exemplo 1.74: Preparação de ácido ^-ffflnAri-l-riO-Ctoro-S-fluorofeníl) (fe20 nil) carbamoiióxí)metil)ciclp-hexil)metóxi)acético (Composto 46).

De 1-bromo-3-cloro-5-iluorbenzeno, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.18, o composto do título foi obtido como um óleo marrom-claro. LCMS m/z ~ 450,2 (M+HJÍ

Exemplo 175: Preparação de ácido 2-((( 1n4f)-4-((Fenil(píridín-2-ih carbarnoi25 lóxi) rnetil)çiç|0-hexiÍ)metóxí)açético (Ccmpcsto 63).

De (V-fenilpiridin-2-amina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.18 (Etapas B e C), o composto do titulo foi obtido como um óleo incolor. LCMS m/z ~ 399,2 (M+Hf; ’H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,77-0,93 (m, 4H), 1,32-1,41 (m, 1H), 1,41-1,49 (m, J = 30 3,28 Hz, 1H), 1,50-1,63 (m, J = 7,20 Hz, 2H), 1,62-1,77 (m. J = 7,33 Hz, 2H),

3,22 (d, J - 6,32 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 6,06 Hz. 2H), 3,94 (s, 2H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,33-7,41 (m> 2H), 7,60 (d, J = 8,21 hz, 1H), 7,83-7,91 (m, 1H),

197

8,31-8,38 (m, 1 Η).

Exempla 1.76: Preparaçãodeácida 2r(((114ô-4-(^ carbamQílQxi)metil)ciclo-hexil)metáxí)açética (Composto 97). Etapa A: Preparação dé 2-fodo-5-metiltiaZòL

5-Metiltiazoi (179 pL, 2,017 mmols) foi dissolvido em THF (5 mL).. A solução foi resfriada em um banho dé gelo seco/acetona (-70X) e IDA (1,8 M em heptano/THF/etilbenzeno, 1233 pL, 2,219 mmols) foi adicionado vagarosamente via seringa. A reação foi agitada a -70^aÇ por 30 minutos. lodo (614 mg, 2,420 mmols) pré-dissolvido em THF (2 mL) foi adiciona10 do vagarosàmente v/a seringa. A reação foi aquecida à temperatura ambiente, agitada por 1 hora, e resfriada rapidamente com H₂O (5 mL). A mistura foi extraída corn H₂O (20 mL) e EtOAc (20 mL). A camada aquosa foi extraída navamente com EtOAc (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas, e o resíduo foi purificado por cromatografia de colu 15 na de síliça-gel para proporcionar o composto do título como uni óleo marrom-claro (61 mg). LCMS m/z ~ 226,1 [M+Hf.

Etapa B: Preparação de ácido 2-(((1c4d-4-ffl5-Metiltiazal-24l)(fenii) carbampilóxi)metil)dcio-héxiÍ)metóxi)acético.

De 2-iodo-5-metiltiazol e 2-(((1 r,4r)-4~((fenilcarbamoíl6xí)metil) cíçío-hexil)metóxi)acetato dè terç-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.21, o composto do título foi obtido como um óleo marrom-claro. LCMS m/z “419,5 [M+Hf.

Exemplo 1.77: Preparação de 2-(((1 ç4r)-4-(((3-FiuorQfenil)(fenil) carbàmoilõxí)met{l)ciç|o--hexil)metóxi)acetato de sódio.

De 3-f1úor-/V-fenílanilina, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.19, o sal de sódio do composto do título foi obtida como um sólida branco. LCMS m/z ~ 416,5 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz, DMSO-d_e) δ ppm 0,71-0,93 (m. 4H), 1,34 (bs, 1H). 1,44 (bs, 1H), 1,54-1,57 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 2H), 3,15 (d, J 6,57 Hz, 2H), 3,44 (s. 2H), 3,90 (d, 7 = 30 5,94 Hz, 2H), 7,02-7,11 (m, 2H), 7,22 (dt, J 10,67, 2,24 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 3H), 7,34-7,44 (m, 3H).

Exemplo 1,78: Preparação de ácido 24((1 n4r)-4-((3,3-Dífeniiureido)metÍl) ci

198 clo-hexil)metóxi)acético (Composta 2).

Etapa A:Preparação de 2 -(((1n4A-4-((tefc-Butoxíçarbonilaminp) mêtiDçiçlohexí DmetóxOacetatp de terc-butíla Uma solução resfriada de ((1 r,4/)-4-(hidroximeííl) cíelo-hexil) me- tilcárbamafo de terc-butíla (2,0 g, 8,22 mmols) ern THE (30 ml) foi tratada com NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,315 g, 32,9 mmols), A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, em segu^ da2-bromôaβetato.de.terc-bύtila (1,822 mL, 12,33 mmols) foi adicionado. A reação foi aquecida no micro-ondas a 60X por 1 hora e, em seguida, deixa10 da agitando durante a noite à temperatura ambiente. 2-bromoacetato de terc-butiia adicionai (975 pL) foí adicionado e a reação foi aquecida a 6ΘΧ e agitada por 2 horas. A reação foi resfriada rapidamente com água e extraída com DCM. □ extrato de DCM combinado foi lavado com água; secado sobre MgSO^ e concentrado. O resíduo resultante foi purificado por LCMS prepara15 tiva para proporcionar o composto do título como um sólido branco (0,250 g).

LCMS m/z - 380,4 [M+Naf; *H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,78-0,96 (m, 4H), 1,29 (bs. 1H), 1,39 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,78 (t, J « 6,32 Hz, 2H), 3,26 (d, J 6,32 Hz, 2H). 3,94 (s. 2H), 6,80 (t_t J * 5,68 Hz, 1H).

Etapa B: Preparação de ácidò 2-(((1 c4A-4-(Aminometil)ciçlo-hexil)metóxi) acético

2-(((1r,4r)-4-((ferc-butoxicarbonilamino)metil)cido-hexíl) metóxi) acetato de terc-butíla (61 mg, 0,171 mmol) foi tratado com 4,0 M HCI em dioxano (5,00 mL, 165 mmols) à temperatura ambiente por 1 hora, seguido por 25 aquecimento a 60'C par 45 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi lavado 3 x com DCM e concentrado para produzir o composto do título como um sólida esbranquiçado (40 mg) em purificação adicional LCMS m/z = 202,4 £M+Hf.

Etapa C: Preparação de ácido 2(((1r,4r)4-((3_!3-Difeniiureido)metil)ciclo'30 hexíl) metóxíjaçético (Composto 2).

Uma solução de ácido 2-(((1r_>4í)-4-(amínomet!l)cícto-hexii) metoxi)acético (39,1 mg, 0,194 mmol) em THE (2 mL) foi tratada com tem199 butóxido de potássio (0,583 mL, 0,583 mmol). Difenilcloreto carbâmiõo (45 mg, 0,194 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi resfriada rapidamente com água. A camada de água foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purL 5 ficado por LCMS preparativa. As frações apropriadas foram coletadas. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em MeOH (2.0 mL) e a esta mistura foi adicionado metõxido de sódio a 0,5 M em MeOH (0,388 mL, 0,194 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após remoção do solvente, o resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de 1:1 10 solução de H2O/A, congelado e líofílízado para proporcionar o composto do título (32 mg). LCMS m/z * 397.3 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSG-cfe) δ ppm 0,69-0,87 (m, 4H), 1,25-1,43 (m, 2H), 1,53-1,70 (m, 4H), 2.83 (t. J *

6,19 Hz. 2H), 3,18 (d, J » 6,32 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,88 (t, J 5,68 Hz, 1H), 7,05-7,14 (m, 6H), 7,28 (t, d - 7,83 Hz, 4H).

Exemplo 1.79: Preparação de ácido 24((1n4â-44(3-Benzh!drílureido)metil) cicla-hexil)met0xi)apetico (Composto 1

Uma solução de ácido 2-(((Ir,4r)~4(amínomgtil)ciclo-hexil) metÕxi)açétíco (20,0 mg, 0,099 mmol) em DMF foi tratada com TEA (0,021 mL, 0,149 mmol), seguido por (isocianatometileno)dibenzeno (0,019 mL, 0,099 mmol); a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1.0 hora.

A reação foi cessada e a mistura de reação foi purificada por LCMS preparativa para proporcionar o ççmposto do título como um sólido branco (9,0 mg), LCMS m/z = 411,4 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,80-0,97 (m, 4H), 1,27 (bs, 1H). 1,47 (bs, IH), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,89 (t, J « 6.06 Hz,

2H), 3,27 (d, J « 6,32 Hz, 2H). 3,98 (s, 2H), 5,89 (d, J - 8,34 Hz, 1H), 5,96 (t, 9= 5,68 Hz, 1H), 6,80 (d, J~ 8,59 Hz, IH), 7,21-7,29 (m, 6H), 7,31-7,37 (m, 4H), 12,57 (bs, IH).

Exemplo 1,80: Preparação de ácido 24((1n4>4-((3-(3-:MetoxÍfenií)-3fenilureido)metil)cíclo-hexil)metôxÍ)aGétÍCQ (Composto 17).

Etapa A: Preparação de 3-Metoxifenil(fenil)cÍoreto carbãmico.

A uma solução resfriada de 3-metóxi-Aí-fenilanilína (100,0 mg.

0,502 mmol) e píridina (0,102 mL, 1,267 mmol) em DCM (500 mL) foi adicío

200 nado trifosgênio (120,0 mg, 0,406 mmol). A solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente orgânico foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, secado sobre MgSCL e concentrado para proporcionar o compos5 to do título (105,0 mg). LCMS m/z = 261,9 (M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSfWé) δ ppm 3,79 (s, 3H), 6,90-7,31 (m, 3H), 7,32-7,52 (m, 4H), 7,52-7,70 (m, 2H).

Bapa B: Preparaçao de 2-(((1 f,4A-4-((ferc-ButoxíCarbonilamína) metifíclciohexil)metoxi)acetato de terc-butíla.

A uma solução de ((1r;4r)-4-(hÍdroximetil)cicto-hexi1) metilcarba- mato de terc-butíla (1,0 g, 4,11 mmols) e acetato de rádio (II) (0,091 g, 0,205 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-dlazoacetato de terc-butita (0,584 g, 4,11 mmols) em diclorometano (10 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noí15 te. A reação foi resfriada rapidamente com água; a camada orgânica fot subsequentemente lavada com água (duas vezes) e salmoura; secada sobre MgSO₄ e concentrada. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto de título como um sólido branco (571 mg). LCMS m/z = 380,4 [M *Naf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 0,78-0,97 (m,

4H), 1,29 (bs, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,78 (t. J = 6,32 Hz, 2H), 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,80 (L J = 5,68 Hz, 1H).

Etapa Ç: Preparação de 2-(((1r,4A-4-(aminometil)ciclo-hexil) metóxijacetato de terc-butíla,

2-(((1q4r)-4-((ferc-butoxícarbonilamino)metÍI) dcla-hexil)metóxi) acetato de terc-butíla (61,0 mg; 0,171 mmol) foi tratado com HCI (4,0 M em dioxane, 3.0 mL) e agitado â temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada para proporcionar o composto do título sem purificação adicional. LCMS rrfrz = 258,4 [M+Hf.

³⁰ EWa D: Preparação de ácido 2-(((1 r4A-44(3-(3-Metoxifenil)-3-fenílureido) metil) ciclo-hexil)metóxi)acético (Composto 17).

Ao 2-(((1 r,4/)-4-(amínornetíl)cíclo-hexil)metõxí)aítetato de terc201 butila (25,3 mg, 0,098 mmol) em um frasca de reação de micro-ondas de 5 mL foram adicionados DCM (1,0 mL) e TEA (0,036 mL, 0,262 mmol). A solução foi agitada brevemente ém seguida 3-metoxiféòil(fenil)clareto carbâmico (17,0 mg, 0,Q65mmol) foi adicionado em três porções. A solução Fesultan5 te foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80°C 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foí tratado com HCI (4,0 M em dioxano, 3 mL) a 60°C por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como uni sólido branco (8,0 mg), LCMS m/z = 427,4 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz, DMSO10 dé) õ ppm 0,68-0,88 (m, 4H), 1,25-1,43 (m, 2H), 1,54-1,70 (m, 4H). 2,83 (t, J

-6,19 Hz, 2H). 3,17 (d, J ~ 6,57 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,96 (t, J - 5,81 hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,83, 1.52 Hz, 1H), 6.68 (t J = 2,15 Hz, TH), 6,72 (dd, J = 8,21, 2,40 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 3H), 7,19 (t, J 8,08 Hz, 1H),

7,27 (t, J ” 7,71 hz, 2H), 12,50 (bs, 1H).

Exempla 1.81: Preparação de ácido 2-(((1r_>4ô-4-((3,3₂djj>Tglj|ureidQ)metil) cicfo-hexii)metóxi)acétíco (Composto 15).

De cloreto de di-p-tolíl carbâmico e 2-(((lr_t4r)~4-(aminometíl) cíclQ~hexil)metóxi)acetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do titulo foi obtido co20 mo um sólido branco. LCMS m/z~ 425,3 [M+Hf; *H RMN (400 MHz, DMSOífe) õ ppm 0.66-0,88 (m, 4H), 1,23-1,43 (m, 2H), 1,52-1,72 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 2,81 (t. J 6,32 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 5,76 (t, J 5,81 hz, 1H), 6,96 (d, J 8,34 Hz. 4H). 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 4H), 12,50 (bs,1H).

Exemplo 1,82: Preparação de ácido 2-(((1 n40-4-((3,3-di-m-Tolilureido)metil) ciclo-hexil)metóxi)acètico (Composto 16).

De cloreto de dí-m-tolíl carbâmico e 2-(((1 r,4r)~4-(aminometil) cícto-hexil)metõxi)acetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, α composto do titulo foi obtido co30 mo um sólido branco. LCMS m/z = 425.3 [M+Hf.

Exemplo 1.83; Preparação de ácídp 2-(((1 n4ô-44í344-Metoxifenil)-3-feníluretdo) metil)ciclo-hexil)metóxi)acéticc (Composto 18).

202

De 4-metoxifenil(feníl)cloreto carbâmíco e 2-(((1 q4r)-4-(aminometíl)cíclo-hexil)metóxi)açetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z « 427,4 RMN (400 MHz,

DMSQO δ ppm 0,66-0.87 (m, 4H), 1,23-1,43 (m. 2H), 1,51-1,70 (m, 4H).

2,81 (t, 1« 6,19 Hz, 2H), 3,17 (d, J« 6,32 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 5,77 (t, J« 5,68 Hz, 1H), 6,88 (d, 8,84 Hz, 2H), 7,00-7,10 (m. 5H), 7,22 (t,

J« 7,83 Hz, 2H), 12,50 (bs, 1H).

Exempto 1,84; Preparação de ácido 2-(((1 €4A-4-((3-(4-Metóxí-2~metifenit)-310 fenílureídojmetiOciclo-hexiDmetóxbãoético (Composto 19),

De 4-metôxi-2-metilfeni1(fenil}doreto carbâmico e 2-(((1 r,4r)-4(aminometil)cicla-hexil)metóxi)acetato de terc-butila. usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 441,3 [M+Hf.

Exemplo 1,85: Preparação de ácido 2-(((1 r,4r)-4-((3-Fenil-3(3-(trifIuorometíl) fenil)ureido)metii)cicfo-hexil)metoxi)aoetico (Composto 20).

De fenil(3-(tnfluorometi|)fenil)cloreto carbâmíco e 2-((( 1r.4r)-4(aminometil)cíclo-hexil)metóxi)aòetatò de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do título 20 foi obtido como um sólido branco. LCMS m/465,3 [Ma-Hf.'H RMN (400 MHz, DMSC-cfc) δ ppm 0,68-0,87 (m, 4H), 1,26-1,43 (m, 2H). 1.54-1,71 (m, 4H), 2,84 (t, J « 6,19 Hz,. 2H), 3,18 (d, J « 6,32 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 6,23 (t, J « 5,68 Hz, 1H), 7,16 (d, J « 7,58 Hz, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,33-7,49 (m, 5H), 12,50 (bs, 1H).

'25 Exemplo 1.86: Preparação de ácidó 2-((( 1r,4r)-4-((3-(3-FjuorQfenib-3fenilureido) metíl)cífcÍo-hexil)metóxáacétÍCo (Composto 3),

Etapa A: Preparação de 3-FlúopA/-fenilanilina.

Em um frasco de fundo redondo equipado com um condensador foram colocados /V-fenilacetamida (1,0 g, 7,40 mmols), cloreto de cobre (I) 30 (0,146 g, 1,480 mmol), carbonato de potássio (1,329 g, 9,62 mmols), 1bromo-3-fiuorbenzeno (1,942 g, 11,10 mmols) e xileno (5 mL). A suspensão foi aquecida a 180^aC e refluxada por 66 horas, A suspensão foi filtrada', e o

203 filtrado foi concentrado. O resíduo marrom-escu ro foi dissolvido em éter; fil· irado; e o filtrado foi concentrado. O resíduo marrom-escuro foi dissolvido em etanol (10,00 mL), tratado com hidróxido d® potássio (1,909 g, 34,0 mmols) e refluxado por 2 horas. A solução foi derramada em água (80 mL) e 5 extraída com DCM. O extrato de DCM combinado foi lavado com água (6 X), secado sobre MgSO₄ e concentrado para proporcionar o composto do título como um sólido marrom-escurõ (0,669 g,). LCMS m/z ~ 188,2 (M+Hf, Etapa B: Preparação de 3-Fluorofeníl(fen}l)çforeto carbâmico,

De S-flúor-M-feniíanilina, usando-se um método similar ao méto10 do descrito no Exemplo 1.80, Etapa A, o composto do título foi obtido como um óleo marrom. LCMS m/z « 250,2 [M+H]t

Etapa C; Preparação de ácido 2-(((1 n4d-4-((3-(3-Flupmfenil)-3-fenilureido) metil) ciclo-hexil)metóxi)acètico (Composto 3).

De 3-fiuorofenil(fenil)cloreto carbâmico e 2-(((1 r,4r)-4-(amino15 metil)cjclo-hexil)metóxi)acetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z ~ 415,5 [M+Hf; *H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,78-0,97 (m, 4H), 0,89-0,96 (m, 2H), 1,34-1,54 (m, 2H). 1,64-1,80 (m, 4H), 2,93 (t, J ~ 6,25 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 6,44 Hz, 2H)_: 3,98 (s, 2H), 6,12 (t, J - 5,81 hz, 1H), 6,91 (ddd, J ~ 8,08, 1,96, 0,82 Hz, 1H),

6,96-7,05 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,46, 1,14 Hz, 2H), 7,26-7,39 (m. 2H), 7.43 (t, J~ 7,83 Hz, 2H), 12,55 (bs, 1H).

Exemplo 1,87: Preparação de ácido 2-(((1fi4r)-4-((3-(3-Clprpfenil)-3fenílureído) metil)cíclo-hexiOmetpxí)acético (Composto 61

A uma solução de ácido 2-(((1r,4r)-4~(aminometil)dcfo-hexíl) metóxi)acétí&o (24,96 mg, 0,124 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado tercbufóxido de potássio (50,6 mg, 0,451 mmoí). A solução foi agitada brevemente em seguida 3-c!orofeníl(fenil)cloreto carbâmico (30 mg, 0,113 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi resfriada rapidamente com água, A camada aquosa foi concentrada sob vácuo, O resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (5,0 mg), LCMS

204 m/z^ 431,3 (M+Hp.

Exemplo 1.88- Preparação de ácido 2-(((1640-4-(( 3-(4-FIuoFOfenÍQ-3fenilureido) mefiOt^lo^heidhmetóxõa^tipo (Composto 8),

De 4-fiuorofenil(fenil)cloreto carbâmico e ácido 2-((( 1/;4rp45 (aminometil)ciclO“hexíl)metóxi)acétíco, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.87, o composto do titulo foi obtido como um sõiído branco. LCMS m/z - 415,5 [M+Hp; ^rH RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,66-0,88 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 2H)_t 1,54-1,71 (m, 4H), 2,83 (t, J» 6,25 Hz, 2H), 3,18 (d, J ” 6,44 Hz, 2H), 3,88 (s, 2H), 5,88 (t, J « 5,75 Hz, 1H), 7,0610 7,17 (m, 7H). 7,28 (t, J ~ 7,77 Hz, 2H), 12,41 (bs, 1H).

Exemplo 1,.89: Preparação de ácido 2-(((1p4ô4-((3-(2-Fluprpfenil)-3fenílyreidp) metiOçiclp-hexil)metóxi)acétíco (Composto 10).

De 2-fluorofenií(fenil)doreto carbâmico e ácido 2-(((164/)-4(amÍnometÍÍ)ciclo-hexil)mefóxi)acêtiCQ, usando-se um método similar ao mé15 todo descrito no Exemplo 1.87, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z « 415,5 [M+Hp.

Exemplo 1.90: Preparação de ácido 2-(((1 c4ô-4-((3-(4-Clorofentl)-3fenilureido) metil)cicio-hexÍDmetóxi)acético (Composto 11)

De 4-clorofenil(fenil)cloreto carbâmico e ácido 2-(((1r,4p-420 (aminometíl)ciclo~hexíl)metõxí)acétícô> usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.87, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z - 431,2 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO<) δ ppm 0,77-1,01 (m, 4H), 1,34-1,55 (m, 2H), 1,63-1,85 (m, 4H)_S 2,92 (t, 5,87 Hz,

2H), 3,28 (d, J 6,44 Hz, 2H),3,98 ( s, 2H), 5,88 (t, J 5,75 Hz, 1H)„ 7,1325 7,29 (m, 5H), 7,36-7,45 (m, 4H).

Exemplo 1.91: Preparação de ácido 2-((( 1 n4f)-4-((3-FeníL3-m-tolilureído) metiOciplQ~hexil)metóxi)acético (Composto 12).

De fenil(m-tolil)cloreto carbâmico e ácido 2-(((1 r,4r)-4~(aminometil) ciclo~hexíl)metóxi)acético, usando-se um método similar ao método 30 descrito no Exemplo 1.87, o composto do título foi obtido como um solido branco. LCMS m/z = 411,5 [MfH]^ *H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0,77-0,98 (m, 4H), 1,34-1,54 (m, 2H), 1,63-1.81 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,93 (t.

205

J - 6,32 Hz, 2H), 3,28 (d, 4-6,44 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 5,89 (t,. 4 = 5,81 hz, TH), 6.98 (d, J * 7,96 Hz, 1H), 7,05 (d, J * 8,21 hz, 2H), 7,13-7,22 (m, 3H1

7,27 (t, 7,71 hz, TH), 7,33-7,39 (m, 2H), 12,51 (bs_: 1H).

Exemplo 1,92: Preparação de ácido 2-(((1 n4â-4-((3-FeniL3-p-tolilureido) me5 til) cicfo-hexiDmetoxDacetico (Composto 13).

De fenii(p-tolií)cloreto carbâmico e ácido 2-(((1 r,4/)~4-(aminometil) ciclo-hexil)metóxi)acético, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 187, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z = 411,5 [M+H]*,

Exemplo 193: Preparação de ácido 2-(((1 f;4Á4-((3-(3.5-Dífluorpfeníl)-3fenilufeído)metinciclo-hexíl)metóxi)acétíco (Composto 44).·

Ftapa A: Preparação de 3_;5-Djfluor-A/-fenilanil;na.

Em um frasco de micro-ondas de 5 mL de reação foram colocados anilina (0,298 g, 3,20 mmõls) e i3-diflúor-5-iodobenzeno (0,768 g, 3,20 15 mmols) em tolueno (3 mL). KOH (0,323 g, 5,76 mmols) em água (650 pL) e brometo de Ν,Ν,Ν-trimetil-hexadecan-l-arnínío (6,30 mg, 0,017 mmol) foram adicionados ao frasco com agitação. Após a reação ser aquecida a 90*C, bís[tri(í-butílfosfina]paládio[OJ (0,016 g, 0,032 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 150’X por 4 horas e, em seguida, 160°C por 2 horas. A mistura 20 foi diluída com água e salmoura, e extraída com tolueno. O extrato de tolueno foí subsequentemente lavado com água, secado sobre MgS0₄ e concentrado. O resíduo foí purificado por cromatografia de coluna instantânea para proporcionar o composto do titulo como um óleo marrom (0,132 g). LCMS m/z = 206,2 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO<) δ ppm 6.54 (tt, 9,35, 25 2,27 Hz, 1H), 6,63 (dd, 4= 10,48, 2,15 Hz, 2H), 7,01 (dt, J = 14,65, 1,14 Hz, TH), 7.17 (dd, J = 8,59, 1,01 hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,83 Hz. 2H), 8,69 (s, 1H). Etapa B: Preparação de S.S-DífluarpfeniKfeniDcloreto carbâmiço.

De 3,5-diflúor-N-fenilanílina. usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa A, o composto do título foi obtido 30 como um óleo marrom. LCMS m/z ~ 268,7 [M+H]*,

Etapa C: Preparação de ácido 2-(((1 r,4A-4((3-(3,5-Difluorofenil)-3fenilureído) metjÍ)cicÍo-hexií)metõxí)açéticp (Composto 44).

206

De 3_f5-dtfluorofenil(feníl)clpreto carbâmico e 2-(((1 r, 4/)-4(amínometíl)ciclO“hexií)mefóX!)acetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1,80, Etapa O, o composto do título foi obtido como um solide branco. LCMS m/z » 433,4 [M+Hf; ⁵H RMN (400 5 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0.77-0,97 (m, 4H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 4H), 2.92 (t, 7 = 6,19 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H). 6,32 (t, J ~ 5,56 Hz, 1H), 6,76-6,84 (m. 2H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,33 Hz, 2H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,48 (t, J - 7,71 hz, 2H).

Exemplo 1.94: Preparação de ácido 2-(((1 ó4H-4-((3-(2,3-pffluorQfenÍÒ-310 fenílureido)metil)cicío-hexil)metóxi)acétÍCO (Composto 43).

De 2,3~difluorofeníl(fenil)cloreto carbâmico e 2-(((1 r,4/)-4(aminometil)ciclo-hexÍl)metóxí)acetato de terc-butíla, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do título foi obtido como um sólido branco. LCMS ntò ~ 433,4 {M+HJ*.

Exemplo 1.95: Preparação de âcído 2-(((1 r,4ô-4-((3-(3~Clqro-2-fluorofenil)-3fenilureidd)metil)c!clo-hexíl)metoxi)acéticQ (Compostp 45).

De 3-cloro-2-fluorofeníl(fenil)cÍoreto carbãmicp e 2-((( Ir,4/)-4(aminometil)cfclo~hexil)métoxí)acetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método deserto no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do titulo 20 foi obtido .como um solido branco. LCMS m/z ~ 449,2 [M*Hf ( ¹H RMN (400 MHz, DMSQ-cfe) δ ppm 0,78-0,97 (m, 4H). 1,34-1,53 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 2,92 (t, J = 5,94 Hz, 2H). 3,27 (d, d = 6,32 Hz. 2H), 3.98 (s. 2H). 6,51 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 7,16-7,30 (m, 5H), 7,38 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H).

Exemplo 1.96: Preparação de áçido 2-((( 1 n4rt-4-((3-(3-Ctoro-5-fluorofenil)-3fenilureido)meti|)ciclo-hexil)met0xi)acetica (Composto 47).

De 3-ctoro-5-fluorofenil(fenil)cloreto carbâmico e 2-(((Ir,4r)-4(aminomettl)Gicio-hexii)metóxi)açetato de terc-butila, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa D, o composto do título 30 foi obtido como um sólido branco. LCMS m/z - 449,2

Exemplo 1.97: Preparação de ácido 2-((( 1 r.4f)-4-((3~(2-Flúór-3-metoxifeníl)3-fenilureidp)metil)ciçlõ-hexil)meiõxi)açéfco (Composto 53)

207

Etapa A: Preparação de 2-FlúOF3“metQxi-/V-fenílanjiina

Em um frasco de reação foram colocados anílína (0,200 g, 2,182 mmols); 2-flúor-1-íodo-3-metoxibenzeno (0,500 g, 1,984 mmol), Pd₂(dba)₃(0,091 g, 0,099 mmol), BINAR (0,185 g_t 0,298 mmol), NaO/Bu (0,286 g, 2,98 5 mrnols), e tolueno (3 mL). A reação foi agitada a 80^eC durante a noite e resfriada rapidamente com água. A camada orgânica foi separada e concentrada. O residue foi purificado pór cromatografia de coluna instantânea para proporcionar o composto do título como um óleo marrom (0,313 g). LCMS m/z ^ 213,4 [M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfc) δ ppm 3,82 (s, 3H), 6.73 10 (ddd, J 10,93, 8,15, 1,64 Hz, IH). 6,88-7,05 (m, 3H), 7,15 (d, J 7,33 Hz, 2H), 7,25-7.31 (m, 2H). 7,80 (s, TH).

.EtepaJB; Preparação de 2-Flúor-3-metpxifenil(fenÍ|)cloreto cafoâmíco

De 2-flúor-3-metõxi~/V-fenilanílína, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.80, Etapa A, o composto do título foi obti15 do como um óleo marrom, LCMS m/z - 280,5 [M+Hf; ^H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 3,98 (s, 3H). 7,12-7,24 (m, 1H), 7,33-7,53 (m, 6H), 7,59 (d, J-7,33 Hz, IH).

^Wâ-£LEEêparação, de 2-(((t74ri-44(terc-ButoxicarbonílamÍno)rnetil) cíclohexiômetóxüaçetato de etila

A uma solução de ((lr₍4r)-4-(hldroximetil)cicl0“hexil) metilcarbamato de terc-butila (500 mg, 2,055 mrnols) e acetato de rádio (II) (45,4 mg, 0,103 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de 2diazoacetato de etila (0,213 mL, 2,055 mrnols) em DCM (10 mL). A solução resultante foi agitada â temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada rapidamente com água; a camada orgânica foi lavada com água (duas vezes) e salmoura, secada sobre MgSO₃ e concentrada. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um solido branco. (244 mg). LCMS m/z = 330.2 [M+Hf ; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,78-0,97 (m, 4H), 1,22 (t. >./-7,07 Hz, 3H), 1,29 (bs,

IH), 1,39 (s, 9H), 1,48 (bs. 1H), 1,66-1,79 (m. 4H), 2,78 (t, J = 6,32 Hz, 2H),

3,28 (d, J 6,57 Hz, 2H). 4,07 (s, 2H), 4.13 (q. J 7,07 Hz, 2H), 6.81 (t, d 5,81 hz, 1H).

208

Etapa D: Preparação de 2-(((1 n4ô-4-(AmínpmetiÍ)cicfo-hexil) metóxi)acetato de etila

Em um frasco de fundo redondo 2-((( 1 r,4r)-4-((ten>-butoxícarbonilamino)mefil)aiclo-hexil)metóxi)acetato de etila (244 mg, 0.741 mmol) foi 5 tratado com HCI (4,0 M em dioxano, 4,0 mL) e a mistura foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi secado em um forno a vácuo durante a noite para proporcionar o composto do título (110 mg) sem purificação adicional. LCMS m/z = 230,4 [M+Hf.

ureido)metil)çícÍo-hexiOmetóxi)acétÍçQ (Composto 53).

Ao 2-(((1 r.Ari-A-íaminometiOcíclo-hexi^metoxOacetato de ferebutila (36.9 mg, 0/161 mmol) em um frasco de micro-ondas de 5 mL de reação foram adicionados DCM (1,0 ml..) e TEA (0.045 mL. 0.322 mmol). A so15 luçâo foi agitada brevemente e 2-flúor~3-metoxifenÍI(fenil)cÍoreto carbãmico (30,0 mg. 0,107mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80^f,C e agitada por 2 horas. Apôs remoção do solvente o resíduo foi tratado com LiOH a 1,0 M (2,145 mL, 2,145 mmols) e a solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de 20 reação foi acidificada a pH 4 por adição gota a gota de HCI a 1 M e extraído com acetato de etila. Após evaporação do acetato de etila, o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um sólido branco (22,8 mg). LCMS m/z - 445,3 [M+Hf; ^TH RMN (400 MHz, DMSO-d_e) ô ppm 0,79-1,02 (m, 4H), 1,35-1,54 (m. 2H), 1,66-1,81 (m, 4H), 25 2,93 (t, J « 6,00 Hz, 2H), 3,28 (d, J 6,32 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H). 3,98 (s, 2H), 6,18 (t, </- 5,75 Hz_t 1H), 7,02-7,07 (m, 1H). 7,08-7,18 (m, 4H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,33 (t, 7,83Hz, 2H),

ExgmfitoJJB: Preparação de ácido 2-(((1 p4r)-4-((3-(4-Cloro-3-fiuorofenil)-3fenilureído)metil)c!clo-hexii)metóxi)acético (Composto 52).

Oe 2-(((1r_t4r)-4-(aminometil)cíclOhexil)metóxi)acetato de etila e

4-clorO”3-fluorofenil(fenil)cloreto carbãmico, usando-se um método similar ao método descrito no Exemplo 1.97, Etapa E, o composto do título foi obtido como um sólido brancó. LCMS rn/z ~ 449,2 [M+Hf; ’H RMN (400 MHz, DM~ SO-cfe) Õ ppm 0,76-0,99 (m, 4H), 1,35-1,54 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 4H), 2,93 (t, J - 6,25 Hz. 2H), 3,27 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,08 (s, 2H), 6,24 (t, d 5,68 Hz, TH), 6,91 (dd, J ~ 9,98, 1,26 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 5 3H).

Kxernplq.....1,99;.....PrepamçW de ácido 24((1c4f|-4-((3-(3,4-DiflUórofenil)-3fenílureído)metil)ciclp-hexil)metóxi)acetíco (Composto 54).

De 2-(((1 q4r)-4-(aminometil)ciclo-hexil)metóxi)acétato de etila e 3,4-dífluorofeni|(feníl)cloreto oarbâmico, usando-se um método similar ao 10 método descrito no Exemplo 197, Etapa E, o composto do titulo foi obtido como um sólido branco. LCMS miz ~ 433,4 [M+H]*; 'Ή RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,76-0,98 (m, 4H), 1,35-1,53 (m, 2H), 1,64-1,80 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 3,28 (d, d 6,44 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,12 (t, J ~ 5,68 Hz, 1H), 6,96 (d, J ~ 4,17 Hz, 1H), 7,20-7,37 (m, 4H), 7,38-7,45 (m, 3H).

Exemplo 1 .100? Preparação de ácido 24((1 n4rt-4-((Benzhidríl(metil) carbamoi|óxi)metíhcíclo-hexil)metoxí}acético (Composto 86).

Ao 2-((( 1/;4r)-4-(hidroximetil)ciclo hexil)metóxi)acetaío de tercbutíla (15 mg, 0,058 mmòl) em DCM (0,5 mL) tol adicionado carbonato de bis(2,5-dioxopirrolídin-i-ila) (15,62 mg. 0,061 mmol), seguido por TEA (0,016 20 mL, 0,116 mmol). A suspensão foi aquecida até que uma solução ficasse clara. A reação foi, em seguida, agitada por 2 horas à temperatura ambiente, seguido por 2 horas a 8CTC·. ALmetií-1_s1-difenilmetanamina (17,18 mg, 0,087 mmol) e TEA (0,016 mL, 0,116 mmol) foram adicionados a uma mistura de reação e a solução resultante foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 25 6CEC por 2 horas. Q solvente orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado per LCMS preparativa para proporcionar um intermediário que foi tratado com HÇI a 4,0 M em dioxane por 1 hora a BOX. A solução ácida foi evaporada e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (1.0 mg). LCMS m/z ~ 426,3 [M+H]*.

Exemplo 1.101: Preparação de ácido 2-(((1 r-4A-4-((3-Benzh!dril-13^ dimetilureido) metií)ciclQ-hex)l)metóxÍ)acétíco (Composto 87)

Etapa A: Preparação de 1 ~Benzhidril-3-(((1 n4r)-4-(hidrQximetií)ciclo-rhexil)

210 metil)-1,3-dímefilureia

Uma solução de ((1n4r)-4-((metilamino)metil)ciclo-hexii)metanol (40,7 mg, 0,259 mmol) em DCM (0,5 ml) foi tratada com TEA (0,090 mL, 0,647 mmol) e benzhidrii(metií)cloreto carbâmico (56 mg, 0,216 mmol). A re5 ação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (26 mg). LCMS m/z = 381.2 [M+Hf.

Bapa B: Preparação de ácido 2-(((1 n4A-4-((3-BenzhidriM,3-dimetiiurei~ 10 do)metii) ciclo-hexi0metáxi)acético (Composto 87),

A 1 -benzhidril-3~(((1 r,4r)-4-(hidroximetiÍ)ciclo-hexi1)metíl)-1,3dimetílureia (26 mg, 0,068 mmol) e acetato de ródio (II) (6,04 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (2,0 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de 2-diazoacetato de etila (9,36 mg, 0,082 mmol) em DCM (2 mL). A reação foi 15 agitada à temperatura ambiente por 4 dias. A mistura foi diluída com DCM, lavada com água (cinco vezes), HCI a 1 M (duas vezes), NaHCO₃ saturado (duas vezes); e salmoura (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO^ e concentradas. Ao resíduo foi adicionado LiOH a 1,0 M (2 mL), e a mistura foi agitada a 65^eC por 2 horas e acidíficada a 20 pH 4 com HCI a 1,0 Μ. A mistura foi extraída em acetato de etila que foi subsequentemente evaporado e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para proporcionar o composto do título como um óleo (1,0 mg). LCMS m/z = 439,6 [M+Hf.

carba25 mQíláxi)metil)cÍclo-hexil)metóxi)acéticp (Composto 96).

Ao 2-(((1 r,4f)-4-(hídraximetil)ciclo~hexil)metóxi)acetato de tercbutíla (200 mg, 0,774 mmol) em DCM (2,0 mL) foram adicionados carbonato de bis(2_i5-dioxopirrolidin-1-ila) (397 mg, 1,548 mmol) e TEA (0,324 mL, 2,322 mmols). A reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 80^í:C 30 por 2 horas. N-Benzhidrilpropan-I-amina (174 mg, 0,774 mmol) foi adicionada e a solução resultante foi novamente aquecida scb irradiação de microondas a 60ⁿC por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi

211 purificado por cromatografia de coluna instantânea para proporcionar 210 mg do intermediário t-butil éster, 102 mg do qual foram tratados com HCI (4,0 M em dioxane, 1,161 mL, 4,64 mmols) por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purifica5 do por LCMS preparativa para proporcionar o composto do titulo como um óleo (17,8 mg). LCMS m/z = 454,4 (M+Hf; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-dg) Õ ppm 0,54 (t, J = 7,39 Hz. 3H), 0,82-1,05 (m, 6H), 1,44 (bs, 2H). 1,56-1,78 (m, 4H), 3,17 (t, J = 7,96 Hz,. 2H), 3,26 (d, J - 6,32 Hz, 2H). 3,87 (d, j = 5,81 hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,43 (bs, 1H), 7,18 (d, J = 7,20 Hz, 4H), 7,29-7,43 (m, 6H),

0 Exemplo 1.103: Preparação de 2-(((1 r;4ô-4-(((3-Fluorafenil)(fenil) carbamoilóxj)meti|)õicto-hexil)metôxi)acetato de sódio.

Etapa A: Preparação de 3-Flúõr-N-fenilan ilina.

Em um frasco de três gargalos de 3 litros equipado com agitação mecânica, uma solução de 3-fluoranilina (75 g, 675 rnols). bromobenzeno 15 (73 mL, 690 mols), e aduto de dicloron,r~bis(difenllfosfino)-ferroceno] palâdio(ll) díciorometano (15 g, 18 mmols) em tolueno anidro (1,3 L) contendo terc-butôxído de sódio (130 g, 1,35 mói) foí aquecida a 105^eC por 3 horas. A mistura de reação foi, em seguida, resfriada a 80’C, e, em seguida, resfriada rapidamente por derramamento gradualmente de uma mistura de reação em 20 água gelada (1 L). A camada aquosa foi removida, e foi, em seguida, extraída com um volume adicionai de tolueno (300 ml). Os extratos orgânicas foram combinados, enxaguados com salmoura, secados sobre MgSO4, e passados através de um tampão de silica (1,3 kg), eluíndo com tolueno. O solvente foi removido para dar um óleo âmbar escuro (86 g). LCMS m/z (%) = 25 188,0 [Μ+ΗΓ; ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,45 (t. 4 ~ 8.5 Hz, 1H), 6,626,66 (m. 2H), 6,87 (t. J = 7,2 Hz, 1H). 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7.95 (q, J =

7,5 Hz ,1H), 7,17 (14= 8,6 Hz, 2H).

Etapa B: Preparacãq de 3-Flupriofenil(fení|)cIoreto carbâmico.

Um frasco mecanicamente agitado de três gargalos de 3 litros 30 sob Na contenda uma solução de Õ-flúor-W-fenilanilina (86 g, 460 mmols) em 1,2 L de diciorometano foi resfriado em um banho de gelo a 0°C, e em seguida trifosgênio (150 g, 505 mmols) foi adicionada. A solução de piridina (52

212 mL, 640 mmols) em diclprometanô (200 mL) fpí adicionada em modo gota a gota. A adição inicial resultou em um pico de temperatura a 25°C após os primeiros 10 mL terem sido adicionados por 10 minutos, A adição foi pausada, e a mistura de reação foi agitada por 1 hora enquanto resfriamento a 5 5°C. Adição da solução de piridina foi novamente começada a uma taxa de 5 mL/minutos, na qual a temperatura de reação de 5-1O^aG foi mantida. Após adição ser completada (cerca de 1 hora), a reação tinha procedido a completação, e foi resfriada rapidamente pela adição vagarosa de água gelada (500 g). A formação de gás a pa rtir da extinção foi controlada pelo ajuste da velo10 cidade de agitação, conforme a decomposição foi grandemente uma função da mistura das duas camadas imisdveis. O efluente de gás foi passado através de uma armadilha de 20% de hidróxido de sódio, até que toda evolução de gás tivesse cessada (cerca de 3 horas). A camada aquosa foi removida, e foi, em seguida, extraída com um adiciona! de 300 mL de dictorome15 tano. Os extratos orgânicos foram combinados, secados sobre MgSO4, e o solvente foi removido. O produto limpo feí prontamente isolado como um óleo rosa viscoso, que formou gradualmente um sólido rosa pálido após semeadura com cristais. LCMS m/z (%) - 258,0 (M+HJ*; RMN (CDCI₃, 4Q0 MHz) δ 7,00-7,07 (m, 1H), 7,10 (d, J « 9,6 Hz, 1H), 7,15 (d, 8.1 hz, 1H),

7.35 (d, J ~ 7,7 Hz, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H).

Etapa G: Preparação de Cloreto de 4-(Dimetilamino)-1-((3-fluorgfenil)(fenil) carbamoil) piridínio.

A uma solução de 3-fluorofenil(fenil)clorefo carbâmico (62,4 g,

250 mmols) em acetonítrila (500 mL) em um frasco de três gargalos agitado 25 mecanicamente de 2 litros foi adicionada uma solução de 4-dímetilaminopiridína (30,5 g, 250 mmols) em 500 ml de âçefonitrite. O frasco levemente aquecido conforme cristalização começa a ocorrer, e, em seguida, resfriado novamente à ambiente temperatura. A suspensão resultante foi agitada durante a noite, resfriada a 10°C em um banho de gelo e filtrada, enxaguando 30 com acetonítrila fria (100 mL) para proporcionar o composto do título como um sólido branco fino (88.27 g). LCMS m/z = 3.36,4 [M+Hf; ^fH RMN (400 MHz, Metarioltob) δ 3,29 (s. 6H), 6.92 (d, J - 8,1 hz, 2H), 7.11 (t, J 8,6 Hz,

213

IH), 7,16 (d, J « 8,8 Hz, 1H)_S 7,21 (d, J * 9,5 Hz, IH), 7,33-7,38 (m, 3H), 7,41-7,47 (m, 3H), 8,37 (d, 8,1 hz, 2H).

Etapa D: Preparação de ((1r;4/)-4-(Hidroximet!l)ciclo-hexil)metiL3-fluqrofenil(fenil)carbamato.

Uma suspensão de cloreto de 4-(dimetílamino)-1-((3-fiuorafenií) (fenil)carbamoií)-píridlrtlo (88,25 g, 237 mmols), (1r,4r)-cíclo-hexano-1,4-< diildímetanol (137 g, 950 mmoís) e 4~dimetilamínopiridína (29,0 g, 237 mmols) em acetonitrila (1 L) foi aquecida a 53°C por 13 horas. Após resfriamento, o solvente foi removido, e o resíduo foi retirado em acetato de íso~ 10 propila (500 mL) e HCI a 1 N (500 mL), aquecido para suspender todos os sólidos, e, em seguida, filtrado através de papel de filtro de fibra de vidro para remover a impureza insolúvel de bis-earbamato. O filtrado aquoso foi descartado, e o filtrado orgânico foi lavado com um adicional de 500 mL de HCI a 1 N, seguido por água (5 x 500 mL). Heptano (100 mL) foi adicionado á fa15 se orgânica, que foi adícionalmente lavada com água (2 x 500 mL) e salmoura (100 mL), secada sobre MgSCb, e concentrada a secagem. O resíduo foi retirado em acetato de isopropila (100 mL) e heptano (300 mL) foi adicionado. Cristais gradualmente formados por 1 hora, formando um precipitado branco, que foi coletado por filtração, enxaguando com 25% de acetato de 20 isopropila /heptano (100 ml). O filtrado foi concentrado a secagem, e o residue quente foi retirado em 2.5% de acetato de isopropila /heptano (100 mL) e filtrado quente. Conforme o filtrado resfría, mais sólidos precipitam, que foram coletados por filtração e combinados com a primeira coleta, Este material ainda contém cerca de 5% de subproduto bis-carbamato, que podia não 25 ser prontamente removido por filtração, O sólido foi em seguida retirado em diclorometano (200 mL) e submetido à filtração de tampão sobre 1,6 kg de síiíca-gel, eluindo o bis-carbamato remanescente com diclorometano e o produto com 20% de acetato de etila/díclorpmetano para proporcionar o composto do título como um sólido branco (71 g), LCMS m/z - 358,2 (M+Hf;

-H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 0,91-0,98 (m, 4H), 1,35-1,44 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 1H), 1,68-1,73 (m, 2H). 1,79-1,83 (m, 2H), 3,45 (d. J 6,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J* 6,4 Hz, 2.H), 6,91 (t, d = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,22214

7,30 (m, 4H), 7,38 (t, J - 7,8 Hz, 2H).

Etapa E : Preparação de 2-(((l£4D-4-(((341uoròfenÍI) (féníl) carbamoilõxi) metiOdclo-hexiDmetoxOacetato dé etilaEm um reator de três gargalos de 250 mL equipado com urn age tador, um termoacoplador, um banho de resfriamento, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi colocado ((1r₍4r)-4~(hidroximetíl)ciclo-hexil) metíl~3-fluorofenil(fenil)carbamato (8 g, 22,38 mmols). Este foi dissolvido em diclorometano (150 mL). A mistura foi resfriada e agitada bem a 4^aC em um isopropanol/banho de gelo. Diacetoxirrodio (0,5 g, 1,12 mmol) foí adicionado.

Após a adição ser completada, diazoacetato de etila (3,69 g, 32,34 mmols) foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e adicionado a uma mistura de reação mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Apôs adição, uma mistura de reação foi aquecida a 30“C e o progresso de uma reação foi permitido por LCMS. Baseado no LCMS diazoacetato de etila(0,63 g, 5,52 mmols) foi adi15 cionado, seguido por mais diazoacetato de etila (0,710 g, 6,22 mmols) dissolvido em diclorometano (15 mL) separadamente a 25° C. A mistura de reação foí agitada a 30°C até que LCMS mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi diluída com agua (100 mL) e a mistura foi filtrada através de um leito de celite (35 g) para remover o catalisador.

Uma camada orgânica foi, em seguida, separada e secada sobre sulfato de magnésio (15 g) e filtrada. O solvente foi removido para proporcionar o composto do título como um óleo (9,9 g), que ainda contém uma pequena quantidade de diazoacetato de etila e foí usado sem purificação adicional LCMS m/z x 444,5 [M+Hf; Ή RMN (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,82-0,96 (m, 4H),

1,22 (t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,27 (t, J « 7,14 Hz, 1Ή), 1,37-1,53 (m, 2H), 1,571,78 (m, 4H), 3,26 (d, J = 6,32 Hz, 2H), 3,94 (d, J ~ 6,06 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,14 (q, J « 7,07 Hz, 3H), 4,23 (q, J = 7,07 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,24 (dt, 10,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H).

Etapa F: Preparação de ácido 2-(((1 c4ô-4-(((3-Fluorofenil) (feníl) carbamot30 lóxi) metil)ciclo-hexil)mef0xi)acetico.

Em um reator de três gargalos de 500 mL equipado com um agitador, um termoacoplador, um banho de óleo de aquecimento, um funil de

215 adição e uma entrada de nitrogênio foi colocado 2-(((1 r,40-4-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoílóxi)metil)ciclo-hexil)metóxi)aaetato de etila <9,9 g, 22,32 mmols), que foi dissolvido em acetonitrila (150 mL). A esta mistura brometo de I'itio (19,58 g, 225,00 mmols) foi adicionado. Após a adição ser completada, trietilamina (6,84 g, 67,6 mmols) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 70⁹C. O progresso de uma reação foí seguido por LCMS. Baseado no LCMS o material de partida foí consumido em 2 horas. Solvente foí removido e a mistura de reação foi diluída com agua (200 ml) e tornada acídica com ácido clorídrico (3 M, 7,8 mL). Os sólidos precipitados foram filtrados e o sólido úmido foi dissolvido em acetato de isopropíla (200 mL). A camada de acetato de isopropila foi secada sobre sulfato de magnésio (15 g), filtrada e o solvente foí removido. O resíduo foi secado em um forno a vácuo para proporcionar o composto do título (9,2 g). LCMS m/z « 416,4 [Μ+ΗΓ; RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 0,81-0,96 (m, 4H), 1,36-1,53 (m, 2H), 1,55-1,77 (m, 4H), 3,25 (d, J « 6,44 Hz, 2H), 3,93 (d, J « 5,94 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,24 (dt, 1 - 10,64, 2,26 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m,

3H), 7,37-7,46 (m, 3H), 12,53 (bs, 1 hora)

Etapa G: Preparação de Sal de sódio de ácido 2-(((1 η4Α-4-(((3-ΕΙυόΓθίοηΙΙ) (fenil)carbamòilóxí) metil)ciclo-hexií)metóxi)aoético

Em um reator de três gargalos de 500 mL equipado corn um agitador, um termoaçopíador, um banho de óleo de aquecimento, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foí colocado ácido 2-(((114/)-4-(((3fluorofenií) (feníl)carbamoilóxi)metil)cido-hexil)metóxi)acético (9,2 g, 22,83 mmols) e 2-propanol (100 ml). A mistura de reação foi aquecida a 30'C (temperatura de banho), até que todo o ácido foí dissolvido completamente. À solução, laranja, hidróxido de sódiõ (1 M, 22 mL, 22 mmols) foi adicionado vagarosamente mantendo a temperatura ao redor de 25^eC. O sal de sódio separado como cristais. A pasta fluida espessa foi agitada a 25^aC por 2 horas e, em seguida, resfriada em um banho de água gelada por 40 minutos. Os sólidos foram filtrados e secados em um forno a vácuo a 40°C durante a noite até muito do 2-propanol residual ser removido para proporcionar o composto do título (7,4 g). LCMS prô « 416,5 (M+Hf; 'H RMN (400 MHz,

216

DMSO-cfe) δ ppm 0.77-0,95 (m, 4H), 1,34-1,53 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 4H), 3,19 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 3,52 (s. 2H), 3,93 (d, J = 5,94 Hz, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 7,24 (dt, J = 10,64, 2,26 Hz, IH), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,37-7,46 (m, 3H).

Exemplo 1.104: Preparação de 2-(((1 /;4A-4-(((3-Fluorofenil)(fenil) carbamoè lóxi)metil)ciclo-hexil)metoxi)acetato de sódio.

Aos 5,0 g de 3-fluorofenil(fenil)carbamato de ((1r,4r)-4-(hidroximeti1)cíclo-hexil)metíla foram adicionados tolueno (30 mL), 50% de NaOH (28 mt), brometo de tetrabutilamonio (2,3 g) e bromoacetato de terc10 butila(10,3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 7 horas e monitorada por LC-MS para dar 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(fenil) carbarnoilóxi)meti!)ciclo-hexil)metóxi)acetato de terc-butila. A mistura foi em seguida aquecida a 50-60X por cerca de 4 horas e monitorada por LC-MS para dar ácido 2-(((1r,4r)-4-(((3-f)uorofenii)(fenil)carbamoilóxí) 15 metil)dclõ-hexíl)metóxi)acético (Composto 23). A mistura foi em seguida acídificada com HCI a12 N e as fases separadas. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo suspenso em álcool ísopropílico (20 mL). Em seguida, 50% de hidróxido de sódio (~ 1 mL) e água (4 mL) foram adicionados a 5060°C, A mistura foi agitada a 40-50°C por 1 hora e, em seguida, resfriada à 20 temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e lavada com álcool ísopropílico (10 mL). O sólido foi secado sob pressão reduzida a 50’^:C para deixar o composto do titulo (4,0 g, 66%). LCMS m/z = 416,5 [M-Na+Hf .

Exemplo 1.105: Preparação de 4-Cloro-/V-fenílanilina.

Método 1.

Uma solução de 4-doroanilína (25,5 g_: 200 mmols), bromobenzeno (31,4 g, 200 mmols), e aduto de dicloro[1,rbis(difeni1fosfino) ferroceno]paládío(ll) diclorometano (4,9 g, 6,0 mmols) em toluenu anidro (500 mL) contendo ferc-butóxido de sódio (38,4 g, 400 mmols) foi refluxada sob N₂ por 90 minutos. A mistura de reação foi resfriada até que ela começasse a solide 30 ficar, e, em seguida, água (400 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi enxaguada com salmoura, secada sobre MgSO₄, e passada através de um tampão de silica, eluindo com tolueno, O

217 solvente foi removido para dar um sólido âmbar pálido (35,3 g), LCMS m/z ~ 204,4 [M+H]*;' H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,00 (t, J - 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, 4 - 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, 4 -7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, 4 = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (í, 4-7,7 Hz, 2H).

Método 2.

Uma solução de 4-bromoclorobenzeno (38,3 g, 200 mmols), aniline (18,6 g, 200 mmols), e adulo de dicloro[1,Tbis(difenilfosfino) ferroceno]paládio (II) díclorometano (4,9 g_s 6,0 mmols) em tolueno anidro (S00 mL) contendo tere-butóxido de sódio (38,4 g, 400 mmols) foí refluxada sob N₂ por 10 90 minutos. A mistura de reação foí resfriada até que ela começasse a solidificar e, em seguida, água (400 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi enxaguada com salmoura, secada sobre MgSO4, ® passada através de um tampão de silica, eluindo com tolueno. O solvente foi removido para dar um sólido âmbar pálido (37,2 g). LCMS m/z 15 204,4 [M+H]*; Ή RMN (400 MHz, CDCfe) õ ppm 7,00 (t, 4 - 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, 4 - 8,8 Hz, 2H), 7,10 (d, J - 7,6 Hz, 2H), 7,24 (d, 4 - 8,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J - 7,7 Hz ,2H).

Exemplo1,106: Preparação de 2-(((1r,4A-4-(((4-Ctorofeníh(fenií) carbamoiI0xi)metil)oiclo-hexil)met0xi)acetato de sódio.

Método 1.

Etapa A; Preparação de 4-ciomfenil (fenil)cafbamato de ((1c4A-4-(hídroximetil)ciclo-hexíl)metila.

4~Cloro-ALfenilanílina (15,0 g, 73,6 mmols), fosfato de potássio tribâsíco, (pó fino, 4,69 g, 22,1 mmols), Ν,/V-carbonildiímídazol (13,14 g, 81 25 mmols) e acetonitrila (75 mL) foram carregados a um frasco de reação revestido de quatro gargalos de 500-mL, equipado com um agitador mecânico e um condensador. Uma mistura de reação foí aquecida a 65^,;'C sob nitrogênio e monitorada por HPLC. Após cerca de 2,5 horas, HPLC mostrou > 98% de conversão ao intermediário /V-(4-clorofenií)--N-feníl-1H-imídazol-1-carbò30 xamida. Após cerca de 5,5 horas, a solução de (1r,4r)-ciclo-hexano-1,4díildimetanol (37,2 g, 258 mmols) em acetonitrila (150 mL) a 65X foi adicionada a uma mistura de reação por 20 minutos. A mistura resultante foi ague

218 cida a 65°C durante a noite. HPLC mostrou cerca de 98% de conversão ao produto requerido. Uma mistura foi filtrada, e a massa foi enxaguada com acetonitrila (2 x 25 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida (40*C, 4,266 kPa (32 torr)) 124,125 g de destilado foram coletados. O resí5. duo foi diluído com agua (60 mL) e esta mistura foi concentrada sob pressão reduzida (40°C, 4,266 kPa(32 torr)) e 35,184 g de destilado foram coletados. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e a mistura resultante foi permitida agitar durante a noite para dar uma pasta branca. Uma mistura foi filtrada, e a massa foi enxaguada com 25% de acetonítrila/água (2.x 75 mL). O sólido 10 foi secado em um forno a vácuo para deixar um sólido branco (22,271 g);

94,8% de pureza por área de pico de HPLC. LCMS m/z - 374,3 [M+HJ^Í'; ¹H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,77 0,93 (m, 4 H) 1,23 (dd, J - 6,22, 3,51 hz, 1 hora) 1,47 (dd, J ~ 6,32, 2,91 hz, 1 hora) 1,56 - 1,76 (m. 4 H) 3,20 (t, J « 5.78 Hz, 2 H) 3,92 (d, J - 6,13 Hz, 2 H) 4,33 (t, J - 5,31 h, 1 hora) 7,28 15 - 7,35 (m, 5 H) 7,38 - 7,47 (m, 4 H).

Etapa B: Preparação de 2-(((1 r.4ó-4-(((4-Clorofenil)(feniQ carbamoíláxi) metíl)ciclo-hexí l)metôxi)acetáto de sód io,

Em um frasco de três gargalos de 1 L ajustado com um agitador foram colocados 4-clorofeníl(fenil) carbamato de ((Ir.érj-A-íhidroximetií) 20 cfelo-hexil)metila (30 g), TBAB (7,8 g) e tolueno (180 mL) e a mistura agitada à temperatura ambiente. A esta mistura foram adicionados 50% de NaOH (180 mL), seguidos por adição de bromoacetato de terc-butila (17,8 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura foi, em seguida, aquecida a 50-60°C por 4 horas. A mistura foi, em seguida, neutra25 lizada com HCI concentrado (300 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado resultante foi separado em duas fases. A camada aquosa foi extraída com tolueno (80 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e o solvente foi evaporado. O resíduo foi azeotropado com álcool ísopropíííco (150 mL) para remover o tolueno remanescente. Álcool ísopropffico (150 mL) 30 foi adicionado para dissolver o resíduo e a esta solução foram adicionados 12.5% de NaOH de solução (17 mL) para dar um pH de 7-8. O precipitado resultante foi coletado por flltração e a massa de filtro foi dissolvida em á219 guá/acetona (280 mL; 1:1) a 55-6Q”Q. Uma solução foi filtrada e o filtrado foi diluído com acetone (320 mL) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A pasta fluida resultante foi resfriada a 0-5^aÇ e, em seguida,, filtrada. A massa de filtro foí suspensa em acetonitrila (400 ml), agitada à temperatura 5 ambiente por 16 horas e_f em seguida, filtrada. A massa de filtra foi secada a 60-70°C sob pressão reduzida para deixar o produto desejado (21,1 g); > 99% de pureza por área de pico de HPLC. LCMS m/z = 432,3 [M-Na+Hf . Método 2.

Etapa A; .Preparação de 4-çlprofeniÍ (fenil)carbamato de ((fe4rH-(Hidroxi10 metiOcícto-hexiDmefila.

Um reator revestido de vidro de 50 litros equipado com agitação superior, cem revestimento de controle de temperatura, e uma atmosfera de nitrogênio foi carregada com (1c4/>cicto-hexano-1,4-diildimetanol (3,97 kg) e acetonitrila (12,71 kg). Os conteúdos do reatar foram agitados a 130 rpm e 15 aquecidos a 63'^:,C por 1,2 hora para alcançar dissolução. A mistura foí resfriada a < 40’C e, em seguida, filtrada. O filtrado foi armazenado em um carboÍL 4-ClorO“A/-fenilanilina (1,60 kg), K3PO4 (0,50 kg), CDÍ (1,41 kg) e acetonitrila (6,29 kg) foram carregados a um reator revestido de vidro de 50 litros equipado com agitação superior, revestimento de controle de temperatura, e 20 uma atmosfera de nitrogênio. Os conteúdos do reatar foram agitados a 130 rpm e aquecidos a 65°C a 7Ô^ÔC por 3 horas, após o qual conversão de 4cloro-Á/-fenílanilÍna a /V-(4-cforofenil)-Mfenil-1 H-imÍdazol-1~carboxamida foi 98,0% por área de pico de HPLC. A mistura de reação foi resfriada a menos do que 40*C e a solução de (1r,4ô-oiclo~héxano-1_t4-diildímetanol em aceto25 nitrila preparada anteriormente foi adicionada a uma mistura. Os conteúdos dc reator foram agitados a 130 rpm e aquecidos a 65 a 70’0 por 19 horas, após o qual conversão de Ál-(4-çlorofenil)-/V~fenil-1H-imídazol-1-carboxamida a 4~clorofenil(feníl)carbamato de ((1r,4r)-4-(hidroximetil)cÍclo~hexil)metila foi verificada para ser 98,0% por área de pico de HPLC. Os conteúdos do reator 30 foram filtrados e a massa de filtro foí enxaguada com acetonitrila (2,00 kg). O filtrado foí transferido de volta para o reator e muito da acetonitrila (18,48 kg) foí, em seguida, removido a 22’0 par destilação a vácuo a 10,666 kPa (80

220 mm Hg). Água (5.34 kg) foi adicionada ao reator e 1,55 kg de mistura de á· gua/acetonitrila foi, em seguida, removido por destilação a vácuo a 29^eC e 9,332 kPa (70 mm Hg). Água (5,34 kg) fôí adicionada ao reator e o produto precipitado durante a adição. A mistura resultante foi agitada a 20*C a 25°C 5 por 13 horas. O produto precipitado foi filtrado e lavado com acetonitrila aquosa em duas porções (1,59 kg de acetonitrila dissolvida em 6,00 kg água). 0 produto foi secado sob pressão reduzida a < 60°C (até que perda na secagem fosse < 2 % em peso) para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (2,29 kg, 78% de rendimento; 97% de pureza por área de pi10 co de HPLC).

Etapa B: Preparação de 2-(((1 r,4r)-4-(((4-ÇÍorofenÍO(fenil) carbamoílóxi)metjl) cíclo-hexil)metóxi)aceíato de sódio.

4“ClOFofenil(fenÍI)carbamato de ((1 r^ÁM-fHidroximetiiicicto-hexil) metila (1,70 kg), brometo de tetrabutilamônio (0,44 kg) e tolueno (7,36 kg) 15 foram carregados a um reator revestido de vidro de 50 litros equipado com agitação superior, revestimento de controle de temperatura, e uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por 1 hora a 20*0. Â solução resultante foram adicionados 50 % em peso de hidróxido de sódio aquoso (15,34 kg) e o revestimento de temperatura foi ajustado para 1(LC. Em seguida 20 bromoacetato de terc-butila (1,33 kg) foi adicionado suficíentemente vagafósamente para manter a mistura de reação agitada a 545Χ com resfriamento de revestimento de reator, A mistura foi agitada a 5-15°C por 8.1 horas. Conversão de 4-clorofenil(fenil) carbamate de ((1/'4r)-4-(hidroximetil)çicfo~ hexíl)metila a 2-(((1 r_s4r)-4-(((4~clorofenil)(fenil)carbamoÍióxÍ) metiljciclo-hexil) 25 metóxijacetato de terc-butila foi > 90,0% por área de pico de HPLC. Qs conteúdos do reator foram aquecidos a 50-60°0 por 7,2 horas. Conversão de (((tr_!4r}~4-(((4-cíarofenil)(fenil)carbamoilóxí)metil)çiolo-hexil) metóxijacetato de terc-butila à ácido 2-((( V,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoÍlóxi)metil) ciclo-hexil) metóxijacétíco foi > 90,0% por área de pico de HPLC. Os conteú30 dos do reator foram, em seguida, resfriados a 15’C e ácido clorídrico concentrado (18,87 kg) foi adicionado a uma mistura a uma taxa suficíentemente lenta para manter uma temperatura interna < 50°C. A mistura foi filtrada para

221 remover o çloretò de sódio sólido a partir do reator. O filtrado separado em duas fases e a fase orgânica foi removida, A camada aquosa foi extraída com tolueno (4,55 kg). As fases orgânicas foram combinadas e a mistura foi destilada a 30°G e 5,33 kPa (40 mm Hg) para remover muito do toluéno, Em seguida, IPA (6,75 kg) foi carregado ao reator e a solução resultante foi destilada a 28’0 e 5,33 kPa (40 mm Hg) para remover solvente (5,05 Kg). IPA (6,68 kg) foi carregado uma segunda vez ao reator e a mistura resultante foi destilada com vácuo a 37^eG e 5,33 kPa (40 mm Hg) para remover solvente (4.98 kg), Em seguida, IPA (6,77 kg) foi carregado ao reator pela terceira vez 10 e os conteúdos do reator foram aquecidos a 40°C. Hidróxido de sódio (12,5%, 0,87 kg) foi adicionado ao reator. A mistura resultante tinha um pH de 7. A mistura fôí agitada a 155 rpm per 2 horas a 40X. G produto precipitado, e o sólido foi filtrado. A massa de filtro foi lavada com IPA (3,01 kg), A massa de filtro foi transferida a um reator usando-se acetone (6,27 kg) é â~ 15 gua (7,95 kg) e a mistura foi aquecida a 5FG per 3 horas. A mistura resultante foi filtrada através de um filtro de vidre sintetizado e o filtrado foi transferido para o reator. Acetona (15,82 kg) foi adicionada e a mistura agitada por 66 horas a 20*Ç. Os conteúdos do reator foram adicionalmente agitados a (PC por 2 horas, filtrados e a massa de filtro foi lavada com acetona (3,2 20 kg). A massa de filtro foi, em seguida, transferida de volta ao reator com p auxilio de acefonitrila (17,79 kg). Os conteúdos do reator foram agitados a

ISO rpm e 2£PC por 18.5 horas. A pasta fluida foi filtrada e a massa foi lavada com duas porções de acetonítrila (10,26 kg total). O sólido foi secado a 65°C a 70°G sob pressão reduzida por 27 horas, e, em seguida, peneirado através de uma peneira de malha 1,18 mm. O produto foi adfcionalménte secado sob pressão reduzida a < 70°C a um nível de acetonítrila de < 2000 ppm, para deixar o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,65 kg, 32% de revestimento; 98.8% de pureza por área de pico de HPLC).

Exemplo 1.107: Preparação de Hidrato de 2-(((U4ô-4-(((4-ÇÍorofenílMfenil) 30 çarbamoilóx!)métiOciclo-hexii)mefôxí)acetato de sódio,

2~(((1r,4r)-4~(((4Clorofenil)(fenil)carbam0ilÕxi)metil)cicfo-hexil) metóxijacetato dé sódio fbí fluidificadp em água por 3 dias a 40°C, e, em se

222 guide, filtrado para dár o composto do título como um sólido. O termograma de TGA do composto do título (Figura 12) mostra uma perda de peso de cerca de 13%, indícãndó que o composto é um hidrato. Q modelo de PXRD para o hidrato é conhecido na Figura 13.

Exemplo 1.108: Preparação de Hidrato de 2-((( 1.r4r)-4-(((3-Fluorofenil)(fenil) carbamoilóxi)metiÒciclG~hexíl)metóxi)acetato de sódio.

2-(((1r,4ô“4-(((3-fiuorofenil)(fenil)çatoamoílóxi)metíl) ciclo-hexil) metóxi)acetato de sódio bruto (0,422g) foi suspenso em água (10 volumes) e aquecido a 85°C (banho). Q 2-(((1r4/jd~(((3-fluorofenil)(fenil) carbamoi10 lóxí)metií)cicío-hex!l)metóxi)acetato de sódio não se dissolveu. Etanol (8,5 volume) foi adicionado e a solução formada. A solução foi filtrada aguente, o solvato cristalizado, e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e filtrada. Os sólidos foram secados em forno a vácuo a 45*C durante a noite. O termograma de TGA do composto do título (Figura 14) mostra uma 15 perda de peso de cerca de 4,3%, indicando que o composto é um monohidrato. O modelo de PXRD é mostrado na Figura 15.

Exemplo 1.109: Preparação de Solvato de 2-(((1 r;4d-4-(((3-FluorofeniÒ(feníi) carPamoil0xi)rnebOciclo-hexil)met0xi)acetata de magnésio.

Mg(OAc)₂ (solução aquosa, 2,13 M) foi adicionado a uma solto 20 ção de ácido 2-(((1 r_:4Ò-4-(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metii)ciclo-hexil) metóxi)acético em ÍPA (64,456 mg/mL) à temperatura ambiente para alcançar uma proporção de 1:2 de magnésio para ácido 2-(((1 r,4/H-(((3-fluorofenil) (fenil)carbamoilóXÍ)metíl)ciclo-hexíl)metóxÍ)acético, Nenhuma precipitação ocorreu de modo que urna solução foi permitida evaporar a secagem para 25 produzir um sólido cristalino. O termograma de TGA do composto do título (Figura 16) mostra uma perda de peso de cerca de 18,9%, indicando que o composto é um solvato. O Modelo de PXRD para o solvato é mostrado na Figura 17.

Exemplo 1,110: Preparação de Solvato de 2-(((1 n4r)-4-(((3-Fluorofeníl)(féníl) carbamoilóxi)metil)ciclo-hexíl)metóxi)acetato de potássio.

Carbonato de potássio (solução aquosa, 2,19 M) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(((1 r4r)-4-(((3-fiuorofenil)(fenil)carbamoiIóxí) me223 tíl)çíçfo-héxil)metóxi)acétioa em IRA (64.456 mg/mL) à temperatura ambiente para alcançar uma proporção de 1:1 de potássio para ácido .2-(((1 r,4f)-4-(((3fluarofeníl)(feni|)carbarnoilóxi)metil)cicla-hexil)métóxi)acétiao. Um precipitado formada apôs ~15 minutos e o solido foi isolado por flltraçâo.. O termograma 5 de TGA do composto dg título (Figura 18) mostra perda de peso de cerca de 2,0% abaixo de cerca de 93°C & cerca de um adicional de 3,8% abaixo de cerca de 177°C, indicando que o composto é um solvato. O modelo de P· XRD para o solvato é mostrado na Figura 19.

Exemplo 1.111: Preparação de Solvato de 2-(((1 n4ô-4-(((3-FluQrofenil)(fenll) 1 θ çarbamqilóxi)metil)ciclQ-hexil)metóxi)acetatQ de cálcio.

Ca(OAc)2 (solução aquosa,. 2,13 M) foi adicionado a uma solução de ácido 2-(((1 r,4r)-4~(((3-fluorofenil)(fenil)carbamoilôxí)metil)ciclo-hexil) metôxi)acético em IPA (64,456 mg/mL) à temperatura ambiente para alcançar uma proporção de 1:2 de cálcio para ácida 2-(((1 r,40-4“(((3-fluòrofenil) 15 (fenil) carbamoilõxi)metíl)cicia-hexil)metóxi)acêtico. Um precipitado branco se formou imedíatarnente. O sólido foi isolado por flltraçâo. O termograma de TGA do composto do título (Figura 20) mostra a perda de peso de cerca de 8,2%, indicando que o composto é um solvato. O modelo de PXRD para o solvato é mostrado na Figura 21.

²⁰ Exemplo 1,112: Preparação de 2-(2-(((1 ç4r)-4-(((4-Cforofenil)(fenii) carbamoiÍóxi)metil)ciclo-hexil)metôxi)acetamida)ácido etanossulfoníco (Composto 99).

Método 1.

Ácido 2-(((1r_!4r)-4-(((4~Clorofenil)(fenil)cárbamoilóxi)metil)ciclo25 hexil) metóxi)acético (0.30 g, 0,695 mmol) foi dissolvido em SOCIj (5,0 mL,

68,5 mmols) (borbulhamento foi observado). A reação foi aquecida para refluxp e agitada por 2 horas, e, em seguida, concentrada e secada durante a noite sob pressão reduzida. O 4-clorofenü(fenil)carbamato de(( 1r,4r)-4-((2clora-2-axoetôxi)metil)ciclo-hexíl) metila resultante foi dissolvido em THF (2. 30 mL) com aquecimento brando. A isto foi adicionada a solução de 2aminoácido etanassulfônica (0,113 g, 0,903 mmol) e hidróxido de sódio (0,038 g, 0,938 mmol) em água (0,6 mL). A reação foi vígarosamente agitada

224 â temperatura ambiente por 1 hora. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido ern DMSO (3 mL) e filtrado. O filtrado foi purificado por HPLC para produzir o composto do título como um sólido branco (70,1 mg, 18,35 %), Massa exata calculada para C25H31CIH2Ó7S: 538,2, en5 çontrada: LCMS m/z ~ 539.2 [M+Hf; 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,78-0,97 (m, 4H) 1,37-1,52 (m, 2H) 1,52-1,62 (m. 7 = 7,83 Hz, 2H) 1,67-1,77 (m, 2H) 2,54 (t, J * 6,44 Hz, 2H) 3,21 (d, J « 6,32 Hz, 2H) 3,37 (q, J « 5,81 hz. 2H) 3,76 (s, 2H) 3,90 (d, J - 6,06 Hz. 2H) 7.22-7,34 (m, 5H) 7,35-7,48 (m, 4H) 7,91 (bs, 1H).

Método 2A urna solução de 2-(((1 r-,4r)-4-(((4-cíorofenil)(feníí) carbamollõxí)met(l)ciclo-hexíl)metâxi)aoetato de sódio (50 mg, 0.11 mmol) em DMF (5 ml) e H?O (2,5 ml), foi adicionado hidrato de 1H-benzo[d|1,2,3)triazol-1-ol (16,87 mg, 0,11 mmol), seguido por 2-aminoácido etanossulfônico (13,79 15 mg, 0,11 mmol) à temperatura ambiente. A reação foi aquecida a l20^àC por 10 horas. Após resfriamento ã temperatura ambiente, a reação foi derramada em água, extraída com acetato de etila, e, em seguida, secada com Mg~ SO4- A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para proporcionar o composto do título 20 como um sólido branco (12 mg).. Massa exata calculada para Ç2sHmCIN₂O₇S: 538,2, encontrada: LCMS m/z» 539,3 [M+Hf; ^TH RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1.73-1,85 (m. 4H), 1,35-1,41 (m. 2H), 1,50-1,52 (m. 2H), 1,65-1,69 (m, :2H), 2,50 (m, 2H), 3,15 (d, J « 6,4 Hz. 2H), 3,36 (m. 2H)3,72 (s, 2H), 3,89 (d, J 6,2Hz, 2H). 7,12-7,25 (m, 5H), 7,27-7.49 (m, 25 4H), 7.85 (br, 1H).

Exemplo 1113: Preparação de ácido 2-(24((1r,44-4-(((4-ClorofeniO(fehih GarbamQÍÍóxÕmetiÍ)cÍGlo-hexíÍ)metÓxi)acetamido)acétiC0 (Composto 100).

Ácido 2-(((1ç4/)-4-(((4-Clorofenil)(fenÍl)carbamoilóxi)metil)eiclohexil) metôxíjacético (0,30 g, 0,695 mmol) foi dissolvido em SOCI2 (5,0 mL, 30 68,5 mmols) (borbulhamento foi observado). A reação foi aquecida para refluxo e agitada por 2 horas, e, em seguida, concentrada e secada durante a noite sob pressão reduzida. O 4-clorofeníl(fènil)carbamato de ((1r,4r)-4-((2

225 cloro-2-oxpetóxi)metil)ciclo-héxil) metila resultante foi dissolvido em THF (2 mL) com aquecimento brando. À solução resultante foi adicionada uma solução de glicína (0,052 g, 0,688 mmol) e hidróxido de sódio (0,030 g, 0,757 mmol) em água (0,8 mL). A reação foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 1 hora, O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DMSO (3 mL) e filtrado. O filtrado foí purificado por HPLC para produzir o composto de título como um sólido branco (20,0 mg, 5,88 %). Massa exata calculada para C2₅Hz_SCIN₂O₆: 488,2, encontrada: LCMS m/z ~ 489,2 [M+Hf; ^;H RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,80-0,97 (m, 4H) 1,40-1,53 (m, 2H) 1,55-1,63 (m, 2H) 1,69-1,80 (m, 2H) 3,25 (d, J « 6,57 Hz, 2H) 3,78 (d. J * 6.06 Hz, 2H) 3,84 (s, 2H) 3,90 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 7,22-7.33 (m. 5H) 7,34-7,46 (m, 4H) 7,80 (bs, J ~ 5,81,5,81 hz, 1H).

Exemplo 1.114: Preparação de ácido 2-(((1 n4A-4-(((4-Clorofenil)(4-hidroxífenil) carbamoilôxí)metíl)ciclp-hexil)metóxi)acético (Composto 98).

Etapa A: Preparação de ferc-Butii(4-iodofen0xi)dimetilsilano.

4-lodofenol (1,0 g, 4,55 mmols) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). Cloreto de ferc-butildimetilsilila (0,685 g, 4,55 mmols) e ímidazol (0,309 g, 4,55 mmols) foram adicionados. A reação foi agitada durante a noite ã temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre água (30 mL) e diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extraída com didorometano (30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e concentradas, e o resíduo foí purificado por cromatografia (0-10% EtOAc/hexanos) para dar o composto do título como um óleo amarelo-claró (1,45 g, 94%).

Etapa B: Preparação de 2-(((1 r,4ô^((4-ctorofeni|çarbampilóx{) metíDcictohexíl)metóxi)acetatg de terc-butila.

2-(((1r,4r)-4-(hídroxímetil)ciclo-hexil)metóxi)acetato de terc-butila (2.4 g, 9,29 mmóis) e isocianato de 4-clorofenila (1,712 g, 11,15 mmols) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL), Em seguida, ptridina (1,503 mL, 18,58 mmols) foí adicionada. A reação foi aquecida para refluxo e agitada durante a noite. Qs solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAc/hexanos) para produzir

226 o composto do título como um sólido amarelo-claro (1,45 g, 36,4%).

Etapa C: Preparação de ácido 2-(((1i4A-4-(f(4-Clorafenil)(4-hidroxifenii) carbampilóxí)metíl)cicto“hexíl)metóxi)acétíeo.

2~(((1r;4F)-4-((4~clorofenílcarbamoílóxi)metiÍ)cÍclo-hexil) metóxi) 5 acetato de terc-butila (100 mg, 0,243 mmol), ferc-butií(4-iodofenòxi) dímetilsilano (81 mg, 0,243 .mmol)» fosfato de potássio (103 mg, 0,486 mmol), iodeto de cobre (I) (23,12 mg, 0,121 mmol), e trans-1,2-diamínociclo-hexano (29,2 pL, 0,243 mmol) em dioxane (1.6 ml) foram aquecidos a 150*0 per 5 horas sob irradiação de microondas. A mistura de reação foí filtrada através de 10 tampão de MgSO^, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e.o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (0-10% de EtOAc/hexanos). O material purificado foi dissolvido em HCI (4 M em díexano; 0,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o composto do título foi isolado por HPLC prepa15 ratíva (30-85% de MeOH/HsO, 30 minutos).

Exemplo 1.115: ácido 2-(((1i4A-4-(((4-Clorofenil)(feniÍ)carbamoilóxi)metil) cíclQ-hexiÍ)metpxi)acético (Composto 22),

Em um frasco de três gargalos de 1 L ajustado com um agitador superior foi adicionado 4-elorofeníl (fenil)carbamato de ((1r,4f)-4-(hidfoxime20 til)ciclo~hexil)metila (30 g),. JBAB (7,8 g) e toluene (150 mL). A solução resultante foí adicionado bromoacetàto de terc-butila (17,8 mL). A mistura foí resfriada a 5-lO^ôC antes da adição vagarosamente de 50% de hidróxido de sódio (180 mL). A mistura foí agitada a 3-10°C por 7 horas, permitida assentar a 18-24-C durante a noite, e, em seguida, aquecida a 45-50*0 por 4 horas. 25 A mistura: foí, em seguida, acidificada com HCI cone. (-260 ml..) a pH 2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi transferido para um funil de separação. As fases foram separadas e a camada aquosa extraída uma vez novamente com tolueno (30 ml..). A camada de tolueno combinada foi evaporada a um óleo. .Ao óleo foram adicionados 25% de acetona aquosa (90 mL) e 12,5% 30 de solução de hidróxido de sódio (14 mL). O sólido resultante foí filtrado e a massa do filtro foi recristalizada de água (60 mL) e acetona (300 mL). O material recristallzado foí suspenso em água (100 mt) e HCI a 2 H (30 mL) foi

227 adicionado para pH 3. A mistura foi permitida agitar durante a noite. A suspensão foi filtrada e a massa do filtro foi ressuspensa em água (150 mL). A mistura foi agitada e filtrada e a massa do filtro foi secada a 65^CC em um forno a vácuo para dar o composto do título como um solido branco (19,33 g, 5 HPLC pureza: 97,4% em peso). *H RMN (400 MHz. DMSO-d₆) δ ppm 0,820,99 (m, 4H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,52-1,80 (m, 4H), 3,26 (d, J = 3,0 Hz, 2H).

3,93 (d, J - 3,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 1H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,39-7,50 (m, 4H), 12,51 (bs, 1H).

ExempfeEnsaio de Fluorescência de Resolução de Tempo . Homogênea 10 (HTRF®) Para Medição de cAMP Direta

Compostos foram classificados para agonisticos do receptor humano prostacíclina (PGI2) usando-se o ensaio de HTRF® para medição direta de cAMP (Gabriel et a/., ASSAY e Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) e células de CHO-K1 recombinantes astavelmente trans15 fectadas com receptor humano prostacíclina. Células de CHO-K1 foram obtidas de ATCC® (Manassas, VA; Catalog # CCL-61). Um agonístico do receptor prostacíclina foi detéctado no ensaio de HTRF® para medição direta de cAMP como um composto que aumentou a concentração de cAMP. O ensaio dé HTRF® também foi usado para determinar valores de EC_S0 para a20 gonlsticos de receptor de prostacíclina.

Prineípid do ensaio: O kit de ensaio de HTRF® foi comprado de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; Catalog # 62AM4PEC). O ensaio de TRF® suportado pelo kit ê um imunoensaio competitivo entre eAMP endógena produzida pelas células de CHO-K1 e copiadoresde cAMP etiquetados com o 25 corante d2; A ligação do copiador é visualizada por um anticorpo monoclonal anti-cAMP etiquetado com Cryptate. O sinal espedfíco (rçto é, transferência de energia de ressonância de fluorescência, FRET) é inversamente proporcional à concentração de cAMP não-etíquetada no padrão ou amostra.

Curva padrão: A proporção de fluorescência (665 nm/620 nm) 30 dos padrões (0,17 a 712 nM cAMP) incluída no ensaio foi calculada e usada para gerar uma curva padrão de cAMP de acordo com as instruções do kit do fabricante. A proporção de fluorescência das amostras (composto de tes

228 te eu tampão do composto) foi calculada e usada para deduzir concentrações respectivas de cAMP por referência à curva padrão de cAMP.

Composição do ensaio: Q ensaio de HTRF® foi efetuado usando-se um protocolo de duas etapas essencialmente de acordo com as 5 instruções do fabricante do kit, em 20 pL de volume total por cavidade em formato de placa de 384 cavidades (ProxiPlates; PerkínElmer, Fremont, CA; catalog # 6008280). A cada uma das cavidades experimentais foram transferidas 3000 células recombinantes de CHQ-K1 em 5 pL de tampão de ensaio (solução salina tamponada com fosfato contendo cloreto de cálcio e cloreto 10 de magnésio (Invitrogen, Carlsbad,. CA; catalog # 14040) suplementado com IBMX (100 μΜ) e rolipram (10 μΜ) (inibidores de fosfodiesterase; SigmaAldrich, St. Louis, MO; catalog # 15879 e catalog # R6520, respectivamente) e 0,1% de albumína de soro bovino (BSA) fração V (Sigma-Aldrich; catalog # A3059)), seguido pelo composto de teste em 5 pL de tampão de ensaio ou 5 15 pL de tampão de ensaio. A placa foi, em seguida, incubada à temperatura ambiente por 1 hora. A cada cavidade foram em seguida adicionados 5 pL de cAMP-d2 conjugados em tampão de líse e 5 pL de Cfyptate conjugados em tampão de lise de acordo com as instruções do fabricante do kit. A placa foi em seguida adicionalmente incubada à temperatura ambiente por 1 hora, 20 após o qual a placa de ensaio foi lida.

Leitura do ensaio: A leitura de HTRF® foi acompanhada usando-se uma leitora de microplaca PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) ou EnVision® (PerkinEímer, Fremont CA).

Certos compostos da presente invenção e seus valores de ativi25 dade correspondentes são mostrados na TABELA B.

TABELA B

Composto N°	Receptor PGI2 humano j EC_SO (nM) (HTRFW) \|
6	61,09
35	56,89
55	5,14
71	19,10

229

Certos outros compostos da invenção têm valores de atividade variando de cerca de 2,7 nM a cerca de 2,65 μΜ neste ensaio.

Exemplo 3: Teste de Inibição de Agregação de plaqueta Humana

Sangue coletado de voluntários saudáveis humanos em solução 5 de citrato de tríssódio aquosa foi centrifugado a 150 g por 15 minutos e a camada superior foi recuperada para obter plasma rico em plaqueta (PRP). O sangue residual foi centrifugado a 3000 g por 10 minutos e o sobrenadante foi coletado como plasma pobre em plaqueta (PRP). A concentração de plaqueta no PRP foi determinada usando-se um contador de particular série 10 Z Beckman Coulter (Beckman, Fullerton, CA) e ajustada a 250.000 plaquetas/pL usando-se PPP. 480 pt de PRP foram pré-incubados a 37°C e agitados a 1200 rpm com 10 pL de solução de composto de teste aquosa por 1 minuto antes da indução de agregação pela adição de solução de adenosína difosfato aquosa (ADP) para ajustar a concentração final de ADP no PRP a 1 15 x 10'⁵ M. A amplitude maxima de resposta de agregação dentro de 3 minutos foi determinada e medida em triplícata usando-se o agregômetro Chronoiog modelo 490 (Chrono-log Corp., Havertown, PA). A percentagem de inibição de agregação foi calculada a partir da diminuição máxima na densidade ótica da amostra de controle (adição de água no lugar da solução de composto de 20 teste) e das amostras contendo o composto de teste. O composto de teste foi adicionado para ajustar a concentração final para a faixa 10 ⁵ a W’⁴ M, e valores de IC_5Cf foram determinados pela percentagem de inibição de agregação em cada concentração. Os resultados são mostrados na Tabela C.

TABELA C

Composto 2 í	PRP humano IC_S0 (πM) 73
I 30	210
\| 50	12,6
88	70

Certos outros compostos da invenção tinham valores de atividade variando de cerca de 10,5 nM a cerca de 1,59 μΜ neste ensaio.

230

Ê aparente que os compostos da presente invenção inibem marcadamente a agregação de plaqueta em PRP humano. Exemplo 4: Modelo de Rato de Hipertensão arterial pulmonar

Animais: Ratos Wístar Machos (100-150 g no começo do estu5 do) (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) foram alojados dois por gaiola e mantidos em uma facilidade de umidade (40-60%) e temperatura (20 ~ 22,2^aC (68-72F) controlada em um ciclo cíaro/escuro de 12 horas:12 horas (claros em 6;3Ò da manhã) com acesso livre ao alimento (Harlan Teklad, Orange ÇA, Rodent Diet 8604) e agua. Os ratos foram permitidos a 1Q uma semana de habituação a facilidade de animal antes do teste.

Modelo mcnocrptalinq dè rato: O modelo de rato monocrotalíno (MCT) é um padrão e modelo bem aceito de hipertensão arterial pulmonar. MCT induz dano endoteíiai pulmonar agudo associado com inflamação vascular pulmonar. Subsequentemente, proliferado de células de músculo 15 liso de artéria pulmonar, poluindo pequenos vasos pulmonares e conduzindo a hipertensão arterial pulmonar severa incluindo hipertrofia ventricular direita. (Ver, por exemplo, Schermuly et a/., Circ. Res., 2004, 94:1101-1108.)

Aos ratos foram aleatoriamente dados uma injeção subcutânea única de ou 60 mg/kg de MCT (Sigma, St. Louis, MO) ou 0,9% de solução 20 salina (sham) e designada para receber administração oral de 20% de hidroxipropil beta-cíclodextrina (veículo) ou composto de teste (30 mg/kg; Figuras 7 e 8). 10-11 ratos foram usados por grupo de tratamento. 24 horas em seguida à administração de MCT, o composto de teste ou veículo foi administrado por administração oral duas vezes ao dia por 21 dias consecutivos. Os 25 pesos da câmara de coração foram medidas no Dia 22. Os ratos foram anestesiados com intraperitoneal pentobarbital (50 mg/kg), a cavidade do peito foi aberta e o coração foi excisado. O ventrículo direito foí dissecado livre a partir do septo e ventricuio esquerdo e ambas as partes foram pesadas. A proporção de peso ventricular direito (RV) para peso de ventricuio esquerdo 36 mais septo (LM + S) (esta proporção é indicada como ^f,RV/(LV + S) nas Figuras 7 e 8) foí calculada como um índice da resposta hipertrôfiea para a hipertensão arterial pulmonar induzida e, como tal, como um índice de uma

231 eficácia terapêutica do composto para hipertensão arterial pulmonar

Ê aparente da inspeção das Figuras 7 e 8 que administração oral dos Compostos 23 e 22 inibe a resposta hipertrofica para a hipertensão artéria! pulmonar induzida e_f como tal, eficácia terapêutica evidenciada para hipertensão arterial pulmonar.

Exemplo 5: Difração de raiosX de pó.

Dados de dífração de raiosX de pó (PXRD) foram coletados em um difractômetro de pó X’Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) com uma fonte de Cu ajustada a 45 kV e 40 mA. um filtro de Ni para remover radiação de Cu Κβ, e um detector X'Celerator. O instrumento foí calibrado pelo vendedor usando-se um padrão de pó de silício NÍST # 640c. A calibraçâo foí verificada para ser corrigida quando foí testada com padrão de difração de ângulo baixo NIST #675, Amostras foram preparadas para varredura de PXRD por colocação de vários miligramas de composto em um retentor de amostra e alisamento o mais plano possível por prensagem do papel de peso abaixo da amostra com um objeto plano. As amostras foram analisadas usando-se um estágio de amostra de rotação. Varreduras cobriram a faixa de 5 a 40 ^c2í9. Um modo de varredura contínua foi usado com um tamanho de etapa de 6,0170 °2A Os dados de difração foram vistes e analisados com o Software X’Pert Data Viewer, versão 1.0a e X’Pert HighScore Software, versão 1.0b. O modelo de PXRD para a forma cristalina de 2-(((1 r,4r)-4~(((4~clprofe~ nil)(fenil)cafbamoitóxi)metil)ciclo-hexil)metóxi)acetato de sódio é mostrado na Figura 9. O modelo de PXRD para um hidrato de 2-(((1 r_:4r)-4-((H~clorçfenil)(fenil) carbarnoilóxí)metil)cíclo-hexil)metóxi)acetato de sódio ê mostrado nà Figura 13. O modelo de PXRD para um hidrato dê 2-(((1 r,4r)-4~(((3~f|uorO fenií)(fenil) carbarnoílóxi)metil)cicto-hexii)metóxi)acetato de sódio é mostrado na Figura 15. O modelo de PXRD para um solvato de 2-(((1 r,4rj4-(((3-fluorofenil)(feníl) carbamoílóxí)metil)ciclo-hexil)metóxí)acètatQ de magnésio è mostrado na Figura 17. O modelo de PXRD para um solvato de 2-(((1^4/)-4-(((3fluorofeníl)(fentl) carbamo!lóxi)metíl)ciclo-hexí!)metóxi)acetato de potássio ê mostrado na Figura 19, O modelo de PXRD para um solvato de 2-(((1^4^-4(((3-fluorofenil)(fenil) carbamoilõxi)metíl)ciclo-hexil)metóxi)acetato de cálcio ê

232 mostrado na Figura 21.

Exemplo 6; Calorimetria de varredura diferenoial.

Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em TA instruments, Inc. DSC Q1000 ou Q2O0O a lO’C/minutos. O instrumento foi 5 calibrado nesta taxa de varredura pelo vendedor para temperatura e energia usando-se o ponto de fusão e entalpia de fusão de um padrão índio. As amostras foram preparadas por tara de uma tampa de panela de amostra junto com um fundo de panela de amostra em uma balança Mettler Toldeo MX5. A amostra foi colocada no fundo da panela de amostra tarada. A tam10 pa de panela de amostra ajustada no fundo de panela da amostra. A amostra e panela foram repesadas para obter o peso de amostra. Eventos térmicos (por exemplo, temperatura de começo, entalpia de fusão) são calculados usando~se o software Universal Analysis 2000, versão 4.1 D, Build 4.1,0.16. 0 termograma de DSC para a forma cristalina de 2-((( 1p4A~4-(((4-clomfen II) 15 (feníl)carbamoiiáxi)metil)ciclo-hexil)metoxi)aoetato de sódio ê mostrado na Figura 11 com o traço de TGA.

Exemplo 7: Análise gravimétrica térmica.

Análise gravimétrica térmica (TGA) foi realizada nos TA Instruments, inc. TGA Q50Q ou Q5000. O instrumento é calibrado pela vendedor a 20 10ⁿC/miáufos. Para temperatura usando-se o ponto de oura de um padrão ferromagnético. A balança é calibrada com um peso padrão. A amostra é colocada em uma panela de amostra aberta, previamente tarada na balança de TGA. Gs eventos térmicos tal como perda de peso são calculados usandose o software Universal Analysis 2000, versão 4.1D, Build 4.1.0.16. G térmo25 grama de TGA para a forma cristalina de 2-(((1r_I4r)-4-(((4-olorofenll) (fenil) carbamoilÓxi)metíl)cielo-hexil)rnetóxÍ)aoetato de sódio é mostrado na Figura 11 com ó traço de DSC. O termograma de TGA para um hidrato de 2(((IrtlA^-CCH-clorofeniOífeníljcárbamoilóxijmetiljcíclo-hexiOmetóxiJacetato de sódio é mostrado na Figura 12. G termograma de TGA para um hidrato 30 de 2-(((1 r,4r)-4-(((3-fluorofenil)(feni!)carbamoílóxi)metil)ciclo hexil)metõxi) acetato de sódio é mostrado na Figura 14. O termograma de TGA para um solvato de 2-(((1r_!4r)-4-(((3-fIuorofenil)(feníl)carbamoilôxi)metÍl)oiclo~hexiÍ)

233 metóxi)acetato de magnésio é mostrado na Figura 16. O termograma de TGA para solvato de 2-(((1 04+)-4-( ((3~fluorofenil)(feni1)carbamoílôxi)metil) cíclo-hexil)metoxi)acetato de potássio é mostrado na Figura 18. O termograma de TGA para solvato de 2~(((1r,4rH'(((â~ffuo«^nil)(fenÍI)câit)aiTfoí'lóxÍ)ffietil) cíclo-hexil)m®tóxi)acetato de cálcio é mostrado na Figura 20.

Exemplo 8: Sorção de vapor dinâmica (DVS).

Higroscopícidade foi medida usando-se um analísador de sorção de umidade dinâmico, VTI Corporation, SGA-100. A amostra foi colocada conforme é em um retentor de amostra tarada na balança VTI. Uma etapa 10 de secagem foi operada a 40^eC e ~1 % de RH por 60 a 120 minutos. As condições isotérmicas são 25°C com etapas de 20% de RH de 10% de RH até 90% de RH e de volta a 10% de RH, O peso foi verificado todo 2 minutos. A percentagem de mudança de peso de <0,01% em 20 minutos ou 2 horas, o que ocorre primeiro, ê requerida antes da continuação para a próxima etapa.

O perfil de DVS para a forma cristalina de 2-(((1 r4/H*(((4-çlorofenilXfenil) carbamoilóxi)metil)ciQÍo-hexíl)metóx()acetato de sódio é mostrado na Figura 10.

Exemplo 9: Comparação de Interespéoies de Metabolismo de Hepatócito de Sódio de 2-((( 1 r4d-4--(((4-Clorofenil)(fenil)caFbamoil0xi)metii)ciclQ-hexil) me20 tóxi)acetato.

Todos os hepatócítos criopreservados foram descongelados e diluídos a uma densidade de célula desejada (1 χ 10⁶ células/mL) de acordo com as linhas de guia do fornecedor (Xénotech) usando-se kit de isolamento de hepatócito. A viabilidade de célula foi determinada por exclusão de azul 25 de tripano usando-se um hemaçifômetro. Uma mistura de incubação típica continha hspatócitos humanos, macaco cynomolgo, cão beagle ou rato Sprague-Dawley (200.000 células/T99 pL) em cavidades designadas de uma placa de 48 cavidades contendo meio dé incubação (meio Fenoi red-free Waymouth). A placa de mistura de incubação foi incubada a 37^&C, 5% de 30 CO_3i por 5 minutos antes do começo de uma reação com 1 pL de 2-(((1+,4/)4-(((4-Glorofeníl)(feòil)carbamoilóxi)metjl)eicfo-hexíl)metóxi)acetato de sódio (Composto 22 sal de s0dio)(100 pM de concentração final). Uma placa de

234

Incubação foi preparada para cada ponto de tempo (fofo é, 0, 60, 120, e 240 minutos) com amostras sendo preparadas em duplicata. Incubações foram conduzidas a 37°C, 5’% de CÔ₂ e 100% dé umidade relativa em um ínçubador. Em cada ponto de tempo, uma placa de incubação foi removida do in5 cubador, e reação foi terminada por adição de 400 pl. de acetonitrila contendo um padrão interno. Para o ponto de tempo de 0 minuto, as reações foram mantidas em gelo antes da adição do Composto 22 sal de sódio. Após 5 minutos no gelo, uma mistura de reação foi terminada por adição de 400 pL de acetonitrila contendo um padrão interno. Os sobrenadantes foram transferi10 dos para tubos de tira etiquetados com coberturas, que foram centrifugados por 3 minutos, e, em seguida, sonicados por um adicional de 3 minutos. As amostras foram centrifugadas por 10 minutos a 4000 rpm e os sobrenadantes foram usados para identificação de metabõüto.

Dois metabolites maiores de sódio Composto 22 sal de sódio to15 ram identificados nos hepatócitos. A taurina conjugada (Composto 99), foi detectada em ser humano, macaco, cão e rato. A glicina conjugada (Composto 100), foi somente detectada em ser humano e macaco.

Fragmentação de MS/MS foi usada para identificar os metabõíitos. A identidade da taurina conjugada de Composto 22 foi confirmada pela 20 característica m/z - 202 pico, correspondendo ao grupo (4-clorofenil)(fenil) amino e o m/z ~ 290 pico, correspondendo ao grupo (4-((2-axo-2-(2-sulfonatoetílamino)etôxi)metil)ciclo-hexíl)metila. Ver Figura 22. A identidade da glicina conjugada de Composto 22 foi confirmada pela característica, m/z ~ 487 consistente com uma adição de porção de glicina. Além disso, o modelo 25 de fragmentação também mostrou a característica m/z - 202 pico, indicando que a porção do grupo (4-cíorofenil)(fenil)amíno estava intacta. Ver Figura

23.

Exempla 10: Metabolismo in Vivo de 2-(((1ç4ô-4-(((4-Ctorofenrl)(fènil) carbamoilóxi)metÍl)cicto-hexÍI)metóxí)acetato de sódio em Ratos

Três ratos Sprague-Dawley de duto de bile canuíado foram dosados intravenosamente (IV) a 2,00 mg/kg. Em adição ãs amostras de plasma, bile e urina foram coletadas de 0 a 48 horas pós-dose.

235

Addo 2-(2-(((11,4ó-4-(((4-Clôrofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil) ciclo-hexil) metóxijacetamido) etanossulfõnico (a taurina conjugada de Composto 22) (Composto 99) é um metabólíto maior de 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metií)cicto-hexíl)metóxi)acetato de sódio em ratos. A taurina conjugada de Composto 22 foi observada na biie_; mas não observada na urina.

Exemplo 11: Farmacocinéticas em Ratos após uma Administração Orai de ácido 2-(2-(((1 K4ó-4-(((4-ClorofeníÍ)(fènÍI)carbamoilóxí)metíl)cícto-hexil) metóxí) acetamido) etanpssuÍfqnícp (Composto 99).

A ratos machos Sprague-Dawley (N = 3) foram dados 1,25 mg/kg de administração oral (PO) de ácido 2-(2-((( 1i4r)-4-(((4-oiorofenií) (feníl) carbamoilóxi)metil)cido-hexil)metóxi)acetamído) etanossulfõnico (a taurina conjugada de Composto 22) (Composto 99) formulado em 20% de hídroxipropil cíclodextrina (HPCD) e dosado a 1,00 ml/kg. Amostras de sangue foram obtidas de 0,100 a 21,0 horas pós-cfose para medições de concentração de fármaco de plasma. Qs níveis de plasma da taurina conjugada de Composto 22 e ácido 2-(((1 i4F)-4-(((4-clorofeni|)(fenil)carbamoilóxi) meííljcíclo-hexil) metóxijacético (Composto 22) foram determinados usando-se um método seletivo de LC/MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados usando-se análise farmacocínética nâo-compartimental.

A taurina conjugada de Composto 22 mostrou exposição mínima e foi convertida em Composto 22 após 1 ;25 mg/kg de dose oral érri ratos, As meias-vídas de fase terminal (T-%) de Composto 22 e a taurina conjugada de Composto 22 foram 3,51 e 3,24 horas, respectivamente. O de Compos25 to 22 e da taurina conjugada de Composto 22 foram 0,214 pg/mL a 2,67 horas e 0,00193 pg/mL a 3,33 horas, respectivamente. Os valores AUCíww de Composto 22 e a taurina conjugada de Composto 22 foram 0,935 e 0,0119 hora-pg/mL, respectívamerrte. Ver Figura 24

O tempo para (3 h) para a taurina conjugada de Composto 30 22 foi estendido comparado a T_máx (1,5 h) apôs 10 mg/kg de dose oral de Composto 22. Ver Figura 25

É aparente destes dados que a taurina conjugada de Composto

236 pode agir como um profármaco para Composto 22.

Exemplo 12: Solubilidade de Excipiente e Estudo de Compatibilidade de ácido 2-((( 1n4r)-4“(((4-Cforofenil)(feml)carbamòÍlóxÍ)metí|)cÍcto-hexil)metáxi) açétiCQ (Composto 22) e 2-((( 1 c4A4-(((4-Clorofeníl)(fen}|)GarbamoifóxÍ) me5 til)ciclp-hexil)metóxi)acetato de sódio (Composto 22 Sal de sódio).

A sàlubifidãde de ácido 2-(((1/,4í)-4-(((4-clorofenil)(fenií)carbamoilóxi) metil)ciclo-hexil)metáxi)açético (Composto 22) e 2-(((1 r,4/)-4-(((4clorofeníl)(fenil)carbamoílóxi)metil)ciclo-hexíl)metóxi)açetato de sódio (Composto 22 sal de sódio) em vários excipíentês foi medida. Os resultados do 10 estüdò de solubilidade são apresentados na tabela seguinte.

Solventes	Solubilidade (mg/mt)
Sal de sódio do Composto 22	Composto 22
Ôleo de Milho	<0,10	0,93
Óleo de Cártamo	<0,10	0,82
Labrasol	12,98	54,1
Cremophor RH 40	7,82	44,8
Imwítor 742	16,20	37,4
TPGS 1000	2,55	35,0
Gelucire 44/14	1,61	43,4
PEG400	4,85	44,6
Lauroglicol 90	0,26	46,6
PEG6000	<10	>20
Gelucire 50/13	<10	>20

Conforme pode ser visto a partir da tabela precedente, o Composto 22 foi observado ser geralmente mais solúvel do que Composto 22 sal de sódio nos excípientes testados.

Composto 22 foi testado para estabilidade em três dos exdpien15 tes. Soluções de Composto 22 em Cremophor RH 40, Imwítor 742 e TPGS 1000 não mostraram degradação observável ou perda de ensaio de API após quatro semanas em um frasco de vidro a 51FC.

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Baseado em parte na solubílidade precedente e dadas de estabilidade, é aparente que o Composto 22 é adequado para formulação em meio líquido.

Aqueles versados na técnica reconhecerão que várias modificações, adições, substituições e variações aos exemplos ilustrativos aqui colocados podem ser feitas sem fugir do espirito da invenção e são, portanto, consideradas dentro do escopo da invenção. Todos os documentos referenciados acima, incluindo, mas não limitado a, publicações impressas e provisórias e pedidos de patente regulares, são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (Xllla):

(Xffla) e sais, soívatos e hídratos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, Ci-C₆alquila, arila e heteroarila; no qual CrC₆ alquila, arila e héteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: Ci-C₆ alcóxi, Ci-C₆ alquila, arila, C-i-Ce haloalcóxi, C^-Ce haloalquila e halogênio;

X é O ou NR³;

R³ é selecionado de H e Ci-Ce alquila; e

Q é selecionado de: OH, -NHCH2CH2SO3H, 1-carboxietilamino, 1 -carbóxi-4-guanidinobutilamino, 3-amino-1 -carbóxi-3-oxopropilamino, 1,2dicarboxietilamino, 1 -carbóxi-2-mercaptoetilamino, 4-amino-1 -carbóxi-4-oxobutilamino, 3-carbóxi-1-carboxilatopropilamino, carboximetilamino, 1-carbóxi2-(1/-/-imidazol-4-il)etilamino, 1-carbóxi-2-metilbutilamino, 1-carbóxi-3-metilbutilamino, 5-amino-1-carboxipentilamino, 1-carbóxi-3-(metiltio) propilamino, 1 -carbóxi-2-feniletilamino, 2-carboxipirrolidin-1 -ila, 1 -carbóxi-2-hidroxietilamino, 1-carbóxi-2-hidroxipropilamino, 1-carbóxi-2-(1H-indol-3-il) etilamino, 1 -carbóxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino e 1 -carbóxi-2-metilpropilamino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de compostos de Fórmula (Ia):

(Ia) e sais, soívatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:

R¹ e R² são cada independentemente selecionados de: H, CrC₆alquila, arila e heteroarila; no qual Ci-C₆ alquila, arila e heteroarila são cada opcionalmente substituídas com um ou dois substituintes selecionados de: Ci-C₆ alcóxi, Ci-Ce alquila, arila, Ci-C₆ haloalcóxi, Ci-C₆ haloalquila e halogênio;

X é O ou NR³; e

R³ é selecionado de H e Ci-Ce alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes:

ácido 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil)ciclohexil) metóxi)acético.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte composto e sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes:

ácido 2-(2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil)ciclohexil) metóxi)acetamido) etanossulfônico.
5. Sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte sal e solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis deste:

2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil) ciclohexil) metóxi)acetato de sódio.
6. Hidrato de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:

hidrato de 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil) ciclohexil)metóxi)acetato de sódio.
7. Forma cristalina de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada de:

2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil) ciclohexil) metóxi)acetato de sódio.
8. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 7, caracteriza da pelo fato de que tem um modelo de difração de pó de raios X substancialmente conforme mostrado na Figura 9.
9. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que tem um perfil de absorção de vapor dinâmico substancialmente conforme mostrado na Figura 10.
10. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 11.
11. Forma cristalina de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é selecionada de:

ácido 2-(((1 r,4r)-4-(((4-clorofenil)(fenil)carbamoilóxi)metil) ciclohexil) metóxi)acético.
12. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que tem um modelo de difração de pó de raios X substancialmente conforme mostrado na Figura 27.
13. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que tem um perfil de análise termogravimétrica substancialmente conforme mostrado na Figura 26.
14. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 26.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindicação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindicação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para modular a atividade de um receptor PGI2.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindicação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para agonizar um receptor PGI2.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindicação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindicação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de PAH.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a referida PAH é selecionada de:

PAH idiopática;

PAH familiar;

PAH associada com uma doença vascular de colágeno selecionada de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite;

PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso em um indivíduo; PAH associada com hipertensão portal;

PAH associada com infecção de HIV;

PAH associada com ingestão de um fármaco ou toxina;

PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária; PAH associada com esplenectomia;

PAH associada com envolvimento venoso ou capilar signifi, cante;

PAH associada com doença pulmonar veno-oclusiva (PVOD); e

PAH associada com hemangiomatose capilar pulmonar (ΡΟΗ) em um indivíduo.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindicação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado de: agregação de plaqueta, doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemia-reperfusão, reestenose, fíbrilação atrial, formação de coágulo sanguíneo, aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado a diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outras doenças do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), colite ulcerativa, dano de isquemia-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, sepsia e distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD).
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de modular a atividade de um receptor PGI2.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de agonizar um receptor PGI2.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de tratamento de um distúrbio mediado por receptor PGI2.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de tratamento de PAH.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de tratamento de PAH, em que a referida PAH é selecionada de:

PAH idiopática;

PAH familiar;

PAH associada com uma doença vascular de colágeno selecionada de: escleroderma, sindrome de CREST, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatoide, artrite de Takayasu, polimiosite, e dermatomiosite;

PAH associada com uma doença de coração congênita selecionada de: defeito séptico atrial (ASD), defeito séptico ventricular (VSD) e duto patente arterioso em um indivíduo;

PAH associada com hipertensão portal;

PAH associada com infecção de HIV;

PAH associada com ingestão de um fármaco ou toxina;

PAH associada com telangiectasia hemorrágica hereditária;

PAH associada com esplenectomia;

PAH associada com envolvimento venoso ou capilar significante;

PAH associada com doença veno-oclusiva pulmonar (PVOD); e PAH associada com hemangiomatose capilar pulmonar (PCH).
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal de acordo com a reivindicação 5, um hidrato de acordo com a reivindicação 6, uma forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento útil em um método de tratamento de um distúrbio selecionado de: agregação de plaqueta, doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, angina, acidente vascular cerebral, dano de isquemia-reperfusão, reestenose, fibrilação atrial, formação de coágulo sanguíneo, aterosclerose, aterotrombose, asma, um sintoma de asma, um distúrbio relacionado a diabetes, neuropatia periférica diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, glaucoma ou outra doença do olho com pressão intraocular anormal, hipertensão, inflamação, psoríase, artrite psoriática, artrite reumatoide, doença de Crohn, rejeição de transplante, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), colite ulcerativa, dano de isquemia-reperfusão, reestenose, aterosclerose, acne, diabetes tipo 1, diabe tes tipo 2, sepsia e distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD).
29. Processo para preparação de uma composição, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura de: um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, um sal como definido na reivindi5 cação 5, um hidrato como definido na reivindicação 6, ou uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 7 a 14, para uso em um método de tratamento de PAH, e um veículo farmaceuticamente aceitável.