BRPI0911457B1 - Compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica, bem como seu uso - Google Patents

Compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica, bem como seu uso Download PDF

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BRPI0911457B1
BRPI0911457B1 BRPI0911457-2A BRPI0911457A BRPI0911457B1 BR PI0911457 B1 BRPI0911457 B1 BR PI0911457B1 BR PI0911457 A BRPI0911457 A BR PI0911457A BR PI0911457 B1 BRPI0911457 B1 BR PI0911457B1
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BR
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carbon
compound
substituted
group
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Eric Anderson
Xin Jiang
Melean Visnick
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Reata Pharmaceuticals, Inc
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Abstract

compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica, bem como seu uso. a presente invenção refere-se a, entre outros compostos, novos derivados do ácido oleanólico com a fórmula: considerando-se que as variáveis definidas neste documento. também são previstas composições farmacêuticas, kits e artigos manufaturados fabricados contendo esses compostos, métodos e intermediários usados para produção dos compostos, e métodos de uso desses compostos e composições.

Description

Antecedente da Invenção
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade em relação aos Pedidos Provisórios de Patente U.S. 61/046.342, depositado em 18 de abril de 2008, e 61/111.269, depositado em 4 de novembro de 2008, cujos conteúdos foram incorporados integralmente a este documento na forma de referências.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, de forma geral, aos campos da biologia e da medicina. Particularmente, refere-se a compostos e métodos para tratamento e prevenção de doenças associadas a estresse oxidativo e inflamação.
Descrição da Técnica Relacionada
A desregulação dos processos inflamatórios já foi associada a muitas doenças humanas sérias e não tratáveis, como câncer, aterosclerose e diabetes, que não são tradicionalmente consideradas condições inflamatórias. Da mesma forma, as doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus, psoríase e esclerose múltipla envolvem a ativação inadequada e crônica dos processos inflamatórios nos tecidos afetados, como resultado de uma disfunção dos mecanismos de autorreconhecimento, reconhecimento de corpos estranhos e resposta do sistema imune. Nas doenças degenerativas, como as doenças de Alzheimer ou de Parkinson, os danos neuronais estão correlacionados com a ativação da microglia e com níveis elevados de proteínas pró-inflamatórias como a óxido nítrico-sintase induzível (iNOS).
Um dos aspectos da inflamação é a produção de prostaglandi- nas inflamatórias como, por exemplo, a prostaglandina E, cujos precursores são produzidos pela enzima ciclo-oxigenase (COX-2). Altos níveis de COX- 2 são encontrados nos tecidos inflamados. Consequentemente, sabe-se que a inibição da COX-2 reduz muitos dos sintomas da inflamação, e muitos dos principais fármacos anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e cele- coxib), atuam inibindo a atividade da COX-2. Pesquisas recentes demonstraram, entretanto, que uma classe das prostaglandinas ciclopentenonas (por exemplo, 15-deoxiprostaglandina J2, conhecida como PGJ2) estimula a resolução orquestrada da inflamação. A COX-2 também já foi associada à produção de prostaglandinas ciclopentenonas. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir na resolução definitiva da inflamação, já que possivelmente causa a persistência de células imunes ativadas nos tecidos, levando a um quadro de inflamação latente e crônica. Talvez seja este o efeito responsável pelo aumento na incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos. Os corticosteroides, outra classe importante de fármacos anti-inflamatórios, apresentam muitos efeitos colaterais indesejáveis, e geralmente são inadequados para uso crônico. Alguns fármacos mais recentes, baseados em proteínas, como os anticorpos monoclonais anti-TNF, são comprovadamente eficazes no tratamento de determinadas doenças autoimunes, como a artrite reumatoide. Entretanto, esses compostos devem ser administrados por injeção, não funcionam para todos os pacientes e podem apresentar efeitos colaterais graves. Os fármacos existentes atualmente são ineficazes para muitos tipos de inflamação (por exemplo, sepse, pancreatite aguda). Além disso, os fármacos disponíveis atualmente não apresentam propriedades antio- xidantes significativas e não são eficazes na redução do estresse oxidativo associado à produção excessiva de espécies de oxigênio reativo e moléculas relacionadas, como o peroxinitrito. Sendo assim, há uma necessidade crescente de terapias aperfeiçoadas, com propriedades antioxidantes e anti- inflamatórias.
Já foi demonstrado que uma série de análogos sintéticos de tri- terpenoides do ácido oleanólico conseguem inibir os processos inflamatórios das células, como a indução pela IFNy da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrógafos de camundongos. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), todos incorporados neste documento como referências. Por exemplo, um deles, o éster metílico do ácido 2-ciano-3,12-dioxo-oleano-1,9(11)-dien-28-oico (CDDO-Me),está correntemente em experimentos clínicos para uma variedade de distúrbios relacionados para inflamação, incluindo câncer e nefropatia diabética. A far-macologia destas moléculas é complexa, como elas mostraram afetar a função de alvos de proteína múltipla e desse modo modulam a função de várias vias de sinalização celular importantes relacionadas ao estresse oxidativo, controle de ciclo celular, e inflamação ( por exemplo, Dinkova-Kostova e outros, 2005; Ahmad e outros, 2006;Ahmad e outros, 2008; Liby e outros, 2007).Dado que os perfis de atividade biológica dos derivados de ácido ole- anólico conhecidos variam, e em vista da ampla variedade de doenças que podem ser tratadas com compostos tendo potentes efeitos antioxidante e anti-inflamatório, é desejável sintetizar novos candidatos para o tratamento ou prevenção de doença.
Sumário da Invenção
Esta descrição prevê novos compostos com propriedades antio- xidantes e anti-inflamatórias, bem como os respectivos métodos de fabricação e de uso. Os compostos cobertos pelas seguintes fórmulas, genéricas ou específicas, ou especificamente mencionados neste documento, são denominados "compostos da invenção", "compostos da presente descrição" ou "derivados do ácido oleanólico" para os fins deste pedido.
Em alguns aspectos, a descrição prevê compostos da fórmula:
Figure img0001
em que: Xi e X2 são, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; alquila^), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), amida(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; Y é hidróxi, alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alcóxi(C<8) substituído, alcóxi(c<8) substituído, arilóxi(c<8) substituído, acilóxi(c<8) substituído, ou NRIR2, em que Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2)> aralquila(c<i2), heteroari- Iθ(c<i2)> heteroaralquila(c<i2), acila(C<i2)> alcóxi(c<i2), alquenilóxi(c<i2), alquiniló- xi(c<i2), arilóxi(c<i2), aralcóxi(C<i2), heteroarilóxi(C<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioaci- Ia(c<i2), alquilsulfonila(C<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(c<i2), arilsul- fonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsul- fonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R-i' é: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(C<8), alquenila(c<8), alquinila(C<8), arila(C<8), aralquila(C<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilami- na(c<8), arilamina(c<8), amida(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(C<8), alquinila(C<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), aci- la(c<8)> alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), ami- d3(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R3 é: ausente ou hidrogênio; alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que R3 está ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando R3 está ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R4 e R5 são, de forma independente, alquila^) ou alquila^) substituída; R6 é hidrogênio, hidróxi ou oxo; R7 é hidrogênio ou hidróxi; e R8, Rg, R10 θ R11 são, deforma independente, hidrogênio, hidróxi, alquila(c<8), alquila(C<8) substituída, alcóxi(c<8) ou alcóxi(c<8) substituído; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos, ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0002
em que: Xi e X2 são, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquila(C<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; Y é hidrogênio ou NRIR2, em que: Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alcóxi(c<i2), alquenilóxi(C<i2), alquiniló- xi(c<i2), arilóxi(c<i2), aralcóxi(c<i2), heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioaci- Ia<c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(c<i2), arilsul- fonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsul- fonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R^é: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(C<8), arilóxi(c<8), acilóxi(C<8), alquilami- na(c<8), arilamina(c<8), amida(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8)> aci- la(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), ami-dase), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R3 é: ausente ou hidrogênio; alquila(c<8)> arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que R3 está ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encon tra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando R3 está ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R4 e R5 são, de forma independente, alquila^) ou alquila(c<8) substituída; e R6 e R7 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos, ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0003
em que: X1 é: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquila^), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R-i e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2)> heteroari- Iθ(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alcóxi(c<i2), alquenilóxi(C<i2), alquiniló- xi(c<i2), arilóxi(c<i2), aralcóxi(c<i2)> heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioaci- Ia(c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(c<i2), arilsul- fonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsul- fonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R/ é: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila^), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(C<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(C<8), arilóxi(C<8), acilóxi(c<8), alquilami- na(c<8), arilamina(c<8), amida^β), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), aci- la(c<8), alcóxi(c<8)> arilóxi(c<8), acilóxi(c<8)> alquilamina(c<8), arilamina(c<8), ami- da(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R3 é: ausente ou hidrogênio; alquilais), arila(c<8)> aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que R3 está ausente quando 0 átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando R3 está ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; e R4 e R5 são, de forma independente, alquilais) ou alquila(c<8) substituída; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos, ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0004
em que: XT é: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquila^), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alquila(c<i2), alquenila(C<i2), alquinila(C<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alcóxi(C<i2), alquenilóxi(c<i2), alquiniló- xi(c<i2), arilóxi(c<i2), aralcóxi(C<i2), heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioaci- Ia(c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila{c<i2), alquinilsulfonila(c<i2), arilsul- fonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsul- fonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ri’é: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila^), alquenila(c<8), alquinila(C<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(C<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilami- na(c<8), arilamina(c<8), amida(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), aci- la(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8)> ami-dase), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Rs é: ausente ou hidrogênio; alquila^), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que R3 está ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando R3 está ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; e R4 e R5 são, de forma independente, alquilais) ou alquila(C<8) substituída; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, profármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0005
em que: Xi e X2 são, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo; em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alquila(c<i2), alquenila(C<i2), alquinila(C<i2)> arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2)> heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alcóxi(C<i2), alquenilóxi(c<i2), alquiniló- xi(c<i2), arilóxi(C<i2), aralcóxi(c<i2), heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioaci- Ia(c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(c<i2), arilsul- fonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsul- fonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(C<8), aci- la(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), ami-dase), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Re e R7 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, fármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0006
em que: Xi é: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independen-te: hidrogênio; alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível em hidrogênio in vivo, em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; Y é hidrogênio ou NR-|R2, em que: Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2)> heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alcóxi(c<i2), alquenilóxi(c<i2), alquiniló- xi(c<i2), arilóxi(C<i2), aralcóxi(C<i2), heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioaci- Ia<c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(c<i2), arilsul- fonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsul- fonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8)> acilóxi(c<8), alquilamina(C<8)> arilami- na(c<8), amidase), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; e R4 e R5 são, de forma independente, alquila(C<8) ou alquila(c<8) substituída; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, fármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0007
em que: R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8), acilóxi(C<8), alquilamina(c<8), arilami- na(c<8)> amidase), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alquilsulfonila, alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(C<i2), arilsulfonila(c<i2), aralquilsulfonila(C<i2), heteroarilsulfoni- Ia(c<i2), heteroaralquilsulfonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; Rs, R9, R10 θ R11 são, de forma independente, hidrogênio, hidróxi, alquila^), alquila(c<6) substituída, alcóxi(c<6) ou alcóxi(c<6) substituído; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, fármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0008
em que: R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou 5 fluoroalquila(c<8)> alcóxi(c<8), arilóxi(C<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilami- na(c<8), amidase), ou uma versão substituída de qualquer um desses gru-pos; e R-i e R2 são, de forma independente: hidrogênio; ou 10 alquila(C<i2), alquenila(C<i2), alquinila(c<i2)> arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alquilsulfonila, alquenilsulfonila(c<i2)> alquinilsulfonila(c<i2)> arilsulfonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfoni- Ia(c<i2), heteroaralquilsulfonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; 15 ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, fármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0009
em que: Rj e R2 são, de forma independente: hidrogênio; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(C<i2)> aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alquilsulfonila, alquenilsulfonila(c<i2). alquinilsulfonila(c<i2), arilsulfonila(c<i2). aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfoni- Ia(c<i2), heteroaralquilsulfonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, fármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas modalidades, o composto é ainda definido como:
Figure img0010
em que: Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio; ou alquila(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<-i2), aralquila(c<i2), heteroari- Ia(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2)> alquilsulfonila, alquenilsulfonila(c<i2)> alquinilsulfonila(c<i2), arilsulfonila(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfoni- Ia(c<i2)> heteroaralquilsulfonila(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros, fármacos ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, X1 ou X2 é ORb, em que Rb está ausente. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, XÍ é ORb, e Rb está ausente. Em algumas va-riações de uma ou mais das modalidades acima, X2 é hidrogênio. Em algu-mas variações de uma ou mais das modalidades acima, Y é hidróxi. Em al-gumas variações de uma ou mais das modalidades acima, Y é NRÍR2. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, Ri ou R2 é hi- drogênio. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, Ri e R2 são hidrogênio. Em algumas variações de uma ou mais das modali-dades acima, Ri ou R2 contém um grupo fluoro. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, Ri ou R2 contém um grupo trifluoro- metila. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, Ri e R2 são, de forma independente, hidrogênio, alquila^), arila(c<io), aralqui- la(c<io), heteroarila(C<io), heteroaralquila(c<io), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é alquila(c<8). Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é alquila(C3-i2) ou alquila(C3-i2) substituída. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é alquila(c<4) ou alquila(c<4) substituída. Em algumas variações de uma ou mais das moda-lidades acima, R2 é alquilsulfonila(c<8), arilsulfonila(c<8), aralquilsulfonila(c<8), heteroarilsulfonila(c<8), heteroaralquilsulfonila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é alquilsulfonila(c<8) ou alquilsulfonila(c<8) substituída. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é alquil- sulfonila(c<8)- Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é alquilsulfonila(c<8) substituída. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é arilsulfonila(c<8)- Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é heteroarilsulfonila(c<8)- Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é acila(c<io)- Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2 é aci- la(c<w) substituída. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R/ é hidrogênio. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2' é ciano. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R2' é -CF3. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R3 está ausente. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R4 e R5 são iguais. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R4 e R5 são alquila(c<4). Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R4 e R5 são metila. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, R6 e R7 são hidro- gênio. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, a ligação entre o carbono 1 e o carbono 2 é uma ligação dupla. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, a ligação entre o carbono 9 e o carbono 11 é uma ligação dupla. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, a ligação entre o carbono 9 e o carbono 11 é uma ligação simples. Em algumas variações de uma ou mais das modalida-des acima, a ligação entre o carbono 12 e o carbono 13 é uma ligação sim-ples. Em algumas variações de uma ou mais das modalidades acima, a liga-ção entre o carbono 13 e o carbono 18 é uma ligação simples.
Alguns exemplos de compostos específicos previstos nesta des-crição incluem: (4a/?,6a/?,6b/?,8aS, 12aS, 12b/?, 14a/?, 14b/?)-8a-amino-4,4,6a,6b, 11,11,14b- heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropi-ceno-2-carbonitrila; A/-((4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-il)metanossulfonamida; (4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptame- til-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-ilcarbamato de metila; (4aS,6a/?,6bS,8a/?,12aS,14a/?,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca-hi- dropicen-4a-ilcarbamato de etila; (4a/?,6aS,6b/?,8aS, 12aS, 12b/?, 14bS)-8a-amino-4,4,6a,6b, 11,11,14b-hepta- metil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-octade- ca-hidropiceno-2-carbonitrila; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)acetamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?,12aS,14a/?,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-2,2,2-trifluoroacetamida; 1 -((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-3-metilureia; 1 -((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-3-etilureia; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 14,14a, 14b-octadeca- hidropicen-4a-il)metanossulfonamida; (4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca-hidro- picen-4a-ilcarbamato de benzila; 1 -((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)ureia; A/-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-1H-pirazol-1-carboxamida; A/-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-3,3,3-trifluoropropanamida; 3-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-1,1 -dimetilureia; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)piperidina-1-carboxamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?,12aS,14a/?,14bS)-11-ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 14,14a, 14b-octadeca- hidropicen-4a-il)benzamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)acrilamida; (4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-ilcarbamato de alila; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)ciclopropanossulfonamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 14,14a, 14b-octadeca- hidropicen-4a-il)tiofeno-2-sulfonamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida; A/-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 14,14a, 14b-octadeca- hidropicen-4a-il)morfolina-4-carboxamida; (4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametil- 10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca-hidro- picen-4a-ilcarbamato de isopropila; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)etanossulfonamida; A/-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-2-fenilacetamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)propionamida; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a, 14,14a, 14b-octadeca- hidropicen-4a-il)benzenossulfonamida; (4a/?,6aS,6b/?,8aS,12aS,12b/?,14bS)-8a-(dimetilamino)-4,4,6a,6b,11,11,14b- heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b- octadeca-hidropiceno-2-carbonitrila; /V-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)propiolamida; A/-((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-2,2,2-trifluoroetanossulfonamida; 1 -((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-3-(4-hidroxifenil)ureia; 1 -((4aS,6a/?,6bS,8a/?, 12aS, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a-hepta- metil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,14,14a,14b-octadeca- hidropicen-4a-il)-3-fenilureia; (4a/?,6a/?,6b/?,8aS, 12aS, 12b/?, 14b/?)-8a-hidróxi-4,4,6a,6b, 11,11,14b-hepta- metil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a,14b- icosa-hidropiceno--icosa-hidropiceno-2-carbonitrila; (4a/?,6aS,6b/?,8aS,12aS,12b/?,14bS)-8a-isocianato-4,4,6a,6b,11,11,14b- heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b- octadeca-hidropiceno-2-carbonitrila; (4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 13a/?, 13b/?, 15a/?, 15bS)-4a-hidróxi-2,2,6a,6b,9,9,13a- heptametil-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,8,8a,9,13,13a,13b,14,15a,15b-octadeca-hidro- piceno[2,3-d]isoxazol-15(6bH)-ona; (4aS,6a/?,6b/?,8a/?,10S,12a/?,12b/?,14/?,14a/?,14bS)-10,14-di-hidróxi-2,2, 6a,6b,9,9,12a-heptametildocosa-hidropiceno-4a-carbaldeido; Formiato de (4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 10S, 12a/?, 12b/?, 14/?, 14a/?, 14bS)-10,14-di- hidróxi-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptametildocosa-hidropicen-4a-ila; Formiato de (4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxodocosa-hidropicen-4a-ila; (4a/?,6a/?,6b/?,8aS, 12aS, 12b/?, 14a/?, 14b/?,E)-8a-hidróxi-2-(hidroximetileno)- 4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametiloctadeca-hidropiceno-3,13(4H,6bH)-diona; /V-((4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-il)-2,2,2-trifluoroetanossulfonamida; (4a/?,6a/?,6b/?,8aS, 12aS, 12b/?, 14a/?, 14b/?)-8a-(cianometilamino)-4,4,6a,6b, 11,11,14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a, 12b, 13,14,14a, 14b-icosa-h id ropice-no-2-carbon itrila; /V-((4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-il)ciclopropanocarboxamida; (4a/?,6a/?,6b/?,8aS, 12aS, 12b/?, 14a/?, 14b/?)-8a-(etilamino)-4,4,6a,6b, 11,11, 14b-heptametil-3,13-dioxo-3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13, 14,14a,14b-icosa-hidropice-no-2-carbonitrila; (4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-ilcarbamato de tetra-hidrofuran-3-ila; /V-((4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-il)acetamida; /V-((4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-il)-2,2,2-trifluoroacetamida; 1 -((4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-il)-3-metilureia; e (4aS,6a/?,6b/?,8a/?, 12a/?, 12b/?, 14a/?, 14bS)-11 -ciano-2,2,6a,6b,9,9,12a- heptametil-10,14-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,12a,12b,13,14,14a, 14b-icosa-hidropicen-4a-ilcarbamato de metila.
A presente descrição ainda prevê compostos da fórmula:
Figure img0011
em que: X! e X2 são, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquila(c<8), ari- la(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou, em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla e, em que, quando Rb está au-sente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; Ri' é: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila^), alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), aci- la(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(C<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), ami- da(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2' é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquenila(c<8), alquinila(c<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), acila(C<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8)> acilóxi(C<8), alquilamina(c<8), arilamina^β), ami- da(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R3 é: hidrogênio ou está ausente; alquila^), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou, em que R3 está ausente quando 0 átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, ou, em que, quando R3 está ausente, o átomo de oxigênio ao qual este se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; R4 e R5 são, de forma independente, alquila(C<8) ou alquila(C<8) substituída; e R6 e R7 são, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos.
Em modalidades específicas relativas ao composto da fórmula (IX), R< é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R2' é ciano. Em de-terminadas modalidades, em que R3 é ausente. Em determinadas modalidades, em que X2 é hidrogênio Em algumas modalidades, em que a ligação 5 entre o carbono 1 e o carbono 2 seja uma ligação dupla. Em algumas modalidades, em que a ligação entre o carbono 9 e o carbono 11 é uma ligação dupla.
Em modalidades particulares, o composto da fórmula (XI) é ainda definido como:
Figure img0012
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos.
Em algumas modalidades, o composto particular a seguir é con-templado:
Figure img0013
ou sais dos mesmos, e essencialmente livres de outros isômeros ópticos dos mesmos.
Ainda outra modalidade contemplada pela presente descrição é um composto A da fórmula:
Figure img0014
em que: Xi é hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquila(c<8)> arila(c<8)> aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou, em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla e, em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; R/ é: hidrogênio, ciano, hi-dróxi, halo ou amina; ou alquila(C<8), alquenila(C<8), alquinila(c<8), arila(c<8), a- ralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(c<8), ariló- xi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), amida^β), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R4 e R5 são, de forma independente, alquila(c<8) ou alquila(c<8) substituída; e Rs e R- são, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos.
Em algumas modalidades relativas a compostos contendo Xi, Xi é ORb e Rb está ausente. Em algumas modalidades relativas a compostos contendo R4 e R5, R4 e R5 são, de forma independente, alquila(c<4)- Por e- xemplo, R4 e Rs são metila em determinadas modalidades. Em algumas modalidades relativas a compostos contendo R6 e R7, R6 e R7 são hidrogênio. Em determinadas modalidades relativas a compostos contendo uma ligação entre os carbonos 13 e 18, a ligação entre os carbonos 13 e 18 é uma ligação simples.
Em algumas modalidades, o composto com a fórmula (XII) é a- inda definido como:
Figure img0015
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto específico a seguir é contemplado:
Figure img0016
ou sais dos mesmos, essencialmente livres de outros isômeros ópticos dos mesmos.
Outro aspecto geral desta descrição contempla um composto da fórmula:
Figure img0017
em que: Xi é -ORb, em que Rb é hidrogênio: em que Rb está ausente quan- 10 do o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla e, em que, quando Rb está ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; Yi é hidróxi, -CHO ou -OC(O)H: R2' é hidrogênio ou -C(H)(OH); R3 está ausente ou seja hidrogênio; em que R3 está ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla, e em que, quando R3 está au- 5 sente, o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; ou sais, ésteres, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos.
Em algumas modalidades, o composto da fórmula (XIII) é ainda definido como:
Figure img0018
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto específico a seguir é contemplado:
Figure img0019
ou sais dos mesmos, essencialmente livres de outros isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o seguinte composto é contemplado:
Figure img0020
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto específico a seguir é contemplado:
Figure img0021
ou sais dos mesmos, essencialmente livres de outros isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o seguinte composto é contemplado:
Figure img0022
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos.
Em algumas modalidades, o composto específico a seguir é contemplado:
Figure img0023
ou sais dos mesmos, essencialmente livres de outros isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o seguinte composto é contemplado:
Figure img0024
ou sais, hidratos, solvatos, tautômeros ou isômeros ópticos dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto específico a seguir é contemplado:
Figure img0025
ou sais dos mesmos, essencialmente livres de outros isômeros ópticos dos mesmos.
Em algumas modalidades, os compostos desta descrição encon-tram-se na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas moda-lidades, os compostos desta descrição não se encontram na forma de um sal. Em algumas modalidades, um dos compostos desta descrição é um hidrato. Em outras modalidades, um dos compostos desta descrição não é um hidrato. Em algumas modalidades, um dos compostos desta descrição é um solvato. Em outras modalidades, um dos compostos desta descrição não é um solvato.
Em algumas modalidades, os compostos desta descrição podem ser ésteres com as fórmulas descritas acima. O éster pode resultar, por e- xemplo, da reação de condensação entre um grupo hidróxi da fórmula e o grupo ácido carboxílico da biotina. Em algumas modalidades, um dos com-postos desta descrição não é um éster.
Em algumas modalidades, os compostos desta descrição podem estar presentes na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em algumas modalidades, os compostos desta descrição estão presentes predominan-temente como um isômero óptico. Em outras modalidades, os compostos desta descrição estão presentes na forma de estereoisômeros avulsos.
Em algumas modalidades, os compostos desta descrição podem ser usados como inibidores da produção de óxido nítrico (NO) induzida pela IFNy nos macrófagos, por exemplo, com valor de CI50 menor do que 0,2 μM.
Outros aspectos gerais desta descrição contemplam uma com-posição farmacêutica contendo como ingrediente ativo um composto desta descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição pode, por exemplo, ser adaptada para administração por uma das seguintes vias: oral, intra-adiposa, intra-arterial, intra-articular, intracranial, intradérmica, in- tralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperito-neal, intrapleural, intraprostática, intrarretal, intratecal, intratraqueal, intratu- moral, intraumbilical, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravitrea, li- possomal, local, mucosal, oral, parenteral, retal, subconjuntival, subcutânea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, em cremes, em compo-sições lipidicas, via cateter, via lavagem, via infusão contínua, via infusão, via inalação, via injeção, via local, via perfusão localizada, diretamente nas células-alvo, ou qualquer combinação destas. Em algumas modalidades específicas, a composição pode ser formulada para administração oral. Em algumas modalidades específicas, a composição é formulada em cápsula dura ou macia, comprimido, xarope, suspensão, pastilha ou elixir. Em algumas modalidades, a cápsula macia é uma cápsula de gelatina. Determinadas composições podem compreender um revestimento de proteção como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições compreendem ainda um agente que retarda a absorção como, por exemplo, as composições formuladas para administração oral. Determinadas composições podem também compreender um agente que melhora a solubilidade ou dispersibilidade como, por exemplo, as composi-ções formuladas para administração oral. Determinadas composições podem conter um composto desta descrição, em que o composto esteja na forma de uma dispersão lipossômica, emulsão de óleo-em-água ou emulsão de água-em-óleo.
Outro aspecto geral desta descrição contempla um método tera-pêutico incluindo a administração a um indivíduo de uma quantidade farma-ceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. O indivíduo pode, por exemplo, ser um ser humano. Esses e outros métodos desta invenção podem também incluir a identificação de um indivíduo que necessite de tratamento.
Outro método desta invenção contempla um método de tratamento de câncer em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta invenção. O câncer pode ser qualquer tipo de câncer, incluindo carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma. Outros tipos de câncer incluem câncer de bexiga, sangue, ossos, mama, sistema nervoso central, cólon, endométrio, esôfago, trato geni- tourinário, cabeça, laringe, fígado, pulmões, pescoço, ovário, pâncreas, prós-tata, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago ou testículo. Nesse ou em outros métodos, o indivíduo pode ser um primata. Esse e outros mé-todos desta invenção podem também incluir a identificação de um indivíduo que necessite de tratamento. O indivíduo pode ter um histórico familiar ou individual de câncer. Em determinadas modalidades, o indivíduo apresenta sintomas de câncer. Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer método descrito neste documento, inclusive administração local. Em determinadas modalidades, o composto é administrado por injeção intratumoral direta ou injeção na vasculatura tumoral. Em algumas modali-dades, a administração do composto pode ser sistêmica. Os compostos podem ser administrados por via intravenosa, intra-arterial, intramuscular, in-traperitoneal, subcutânea ou oral, em determinadas modalidades.
Em determinadas modalidades relativas a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, que compreendem a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, a quantidade farmaceuticamente eficaz é de 0,1 - 1000 mg/kg. Em determinadas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em uma dose única diária. Em algumas modalidades, a quantidade farmaceuticamente eficaz é administrada em duas ou mais doses diárias. O composto pode ser administrado por contato com a célula tumoral durante a purga ex vivo, por exemplo. O método de tratamento pode compreender uma ou mais das seguintes opções: a) indução de citotoxi- cidade em uma célula tumoral; b) morte de uma célula tumoral; c) indução de apoptose em uma célula tumoral; d) indução de diferenciação em uma célula tumoral; ou e) inibição do crescimento de uma célula tumoral. A célula tumoral pode ser qualquer tipo de célula tumoral como, por exemplo, uma célula de leucemia. Outros tipos de células incluem, por exemplo, células de câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, câncer de estô-mago, câncer de testículo, câncer cerebral, câncer de ovário, câncer linfático, câncer de pele, câncer cerebral, câncer ósseo, câncer de tecidos moles.
Um tratamento com terapia combinada também é contemplado nesta descrição. Por exemplo, em relação a métodos de tratamento de câncer em um indivíduo, incluindo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, o método pode incluir também um tratamento selecionado do grupo constituído pela administração de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um segundo fármaco, radioterapia, terapia gênica e cirurgia. Esses métodos podem além disso incluir (1) contato da célula tumoral com o composto antes do contato da célula tumoral com o segundo fármaco, (2) contato da célula tumoral com o segundo fármaco antes do contato da célula tumoral com o composto, ou (3) contato da célula tumoral com o composto e com o segundo fármaco ao mesmo tempo. O segundo fármaco pode ser, em determinadas modalidades, um agente antibiótico, anti-inflamatório, antineoplási- co, antiproliferativo, antiviral, imunomodulatório ou imunossupressor. O segundo fármaco pode ser um agente alquilante, um modulador de receptores de andrógenos, um disruptor do citoesqueleto, um modulador de receptores de estrogênios, um inibidor da histona desacetilase, inibidor da HGM-CoA redutase, inibidor da prenil transferase, modulador de receptores de retinoi- des, inibidor da topoisomerase ou inibidor da tirosina quinase. Em algumas modalidades, o segundo fármaco é 5-azacitidina, 5-fluorouracila, ácido 9-cis- retinoico, actinomicina D, alitretinoína, ácido todo-transretinoico, anamicina, axitinib, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bosutinib, busulfan, capecita- bina, carboplatina, carmustina, CD437, cediranib, cetuximab, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, docetaxel, dolastatina-10, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubi- cina, epirrubicina, erlotinib, etoposídeo, etoposídeo, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, ozogamicina, hexametilmelamina, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, isotretinoína, ixabepilona, lapatinib, LBH589, lomustina, mecloretamina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitoxan- trona, MS-275, neratinib, nilotinib, nitrosoureia, oxaliplatina, paclitaxel, plica- micina, procarbazina, semaxanib, semustina, butirato de sódio, fenilacetato de sódio, estreptozotocina, ácido suberoilanilida hidroxâmico, sunitinib, ta- moxifeno, teniposideo, tiotepa, tioguanina, topotecano, TRAIL, trastuzumab, tretinoina, tricostatina A, ácido valproico, valrubicina, vandetanib, vimblasti- na, vincristina, vindesina, ou vinorrelbina.
Também são contemplados métodos para tratamento ou pre-venção de uma doença com componente inflamatório em um indivíduo, compreendendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farma-ceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição. A doença pode ser, por exemplo, lúpus ou artrite reumatoide. A doença pode ser uma doença inflamatória do intestino, como doença de Crohn ou colite ulcerosa. A doença com componente inflamatório pode ser uma doença cardiovascular. A doença com componente inflamatório pode ser diabetes, incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2. Os compostos desta descrição também podem ser usados para tratar as complicações associadas ao diabetes. Essas complicações são bem-conhecidas no meio e incluem, por exemplo, obesidade, hipertensão, aterosclerose, doença coronariana, AVC, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, mionecrose, retinopatia e síndrome me-tabólica (síndrome X). A doença com componente inflamatório pode ser uma doença de pele, como psoríase, acne, ou dermatite atópica. A administração de um dos compostos desta descrição em métodos de tratamento para essas doenças de pele pode ser, por exemplo, tópica ou oral.
A doença com componente inflamatório pode ser a síndrome metabólica (síndrome X). Um paciente com essa síndrome caracteriza-se pela apresentação de três ou mais sintomas selecionados de um grupo de cinco sintomas: (1) obesidade abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) baixo colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL); (4) pressão arterial alta; e (5) altos níveis de glicose em jejum, que podem estar dentro dos intervalos característicos do diabetes Tipo 2, caso o paciente seja também diabético. Cada um desses sintomas é definido em Third Report of the National Cho lesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670, incorporado a este documento na forma de referência. Os pacientes com sindrome metabólica, independentemente de terem ou não desenvolvido diabetes mellitus observável, apresentam risco mais alto de desenvolvimento das complicações macrovasculares e microvasculares listadas no documento acima, que ocorrem com pacientes com diabetes Tipo 2, incluindo ateros- clerose e doença coronária.
Outro método geral desta invenção compreende um método de tratamento ou prevenção de doença cardiovascular em um indivíduo, envol-vendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição. A doença cardiovascular pode ser, por exemplo, aterosclerose, cardiomiopatia, doença cardíaca congênita, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite, doença cardíaca reumática, val- vopatia, doença arterial coronária, endocardite ou infarto do miocárdio. A tera-pia combinada também é contemplada para esses métodos. Por exemplo, esses métodos podem compreender também a administração de uma quanti-dade farmaceuticamente eficaz de um segundo fármaco. O segundo fármaco pode ser, por exemplo, um agente redutor de colesterol, um anti-hiperlipidê- mico, um bloqueador de canal de cálcio, um anti-hipertensivo ou um inibidor da HMG-CoA redutase. Outros exemplos de segundos fármacos incluem, en-tre outros, anlodipina, aspirina, ezetimib, felodipina, lacidipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina ou nitrendipina. Exemplos adi-cionais de segundos fármacos incluem, entre outros, atenolol, bucindolol, car- vedilol, clonidina, doxazosina, indoramina, labetalol, metildopa, metoprolol, nadolol, oxprenolol, fenoxibenzamina, fentolamina, pindolol, prazosina, pro-pranolol, terazosina, timolol e tolazolina. O segundo fármaco pode ser, por exemplo, uma estatina, como atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovasta- tina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina ou sinvastatina.
Também são contemplados métodos para tratamento ou pre-venção de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo, compreen- dendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de um dos compostos desta descrição. A doença neurode- generativa pode ser, por exemplo, selecionada do grupo constituído por doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla (EM), doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica. Em modalidades específicas, a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer. Em determinadas modalidades, a doença neurodegenerativa é a EM, incluindo progressiva primária, remitente-recorrente, progressiva secundária ou progressiva recorrente. O indivíduo pode ser, por exemplo, um primata. O indivíduo pode ser um ser humano.
Em modalidades específicas dos métodos de tratamento e pre-venção de doenças neurodegenerativas em um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, o tratamento suprime a desmielini- zação de neurônios no cérebro ou na medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a desmielinização inflamatória. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a transecção dos a- xônios de neurônios no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a transecção de neuritos no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento suprime a apoptose neuronal no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento estimula a remielinização dos axônios de neurônios no cérebro ou medula espinhal do indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento recupera as funções perdidas após um ataque de EM. Em algumas modalidades, o tratamento previne um novo ataque de EM. Em algumas modalidades, o tratamento previne incapaci-dades resultantes de um ataque de EM.
Um aspecto geral desta descrição contempla um método de tra-tamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença caracterizada pela expressão excessiva dos genes da iNOS, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição.
Outro aspecto geral desta descrição contempla um método de inibição da produção de óxido nítrico induzida pela IFNy nas células de um indivíduo, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade far-maceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição
Outro aspecto geral desta invenção contempla um método de tratamento ou prevenção em um indivíduo de uma doença caracterizada pela expressão excessiva dos genes da COX-2, envolvendo a administração ao indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição
Também são contemplados métodos para tratamento de doença renal (RKD) em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição. Vero Pedido de Patente U.S. 12/352.473, integralmente incorporado a este documento como referência. A doença renal pode resultar, por exemplo, de uma agressão tóxica. A agressão tóxica pode resultar, por e- xemplo, de um agente para exames de imagem ou um fármaco. O fármaco pode ser, por exemplo, um agente quimioterapêutico. A doença renal pode resultar de lesões de isquemia/reperfusão, em algumas modalidades. Em determinadas modalidades, a doença renal resulta de diabetes e hipertensão. A doença renal pode resultar de uma doença autoimune. A doença renal pode ser definida como doença renal crônica, ou doença renal aguda.
Em alguns dos métodos para tratamento de doença renal (RKD) em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um dos compostos desta descrição, o indivíduo deve ter sido submetido ou estar sendo submetido à diálise. Em algumas modalidades, o indivíduo já foi submetido ou é candidato a um transplante de rins. O indivíduo pode ser um primata. O primata pode ser um ser humano. O indivíduo deste ou de qualquer outro método pode ser, por exemplo, uma vaca, um cavalo, um cão, um gato, um porco, um camundongo, um rato ou um porquinho-da-índia.
Esta descrição também contempla um método para melhoria da taxa de filtração glomerular ou de depuração de creatinina em um indivíduo, envolvendo a administração a esse indivíduo de uma quantidade farmaceuti-camente eficaz de um dos compostos desta descrição.
Também são contemplados métodos de síntese dos compostos desta descrição. Em algumas modalidades específicas, esses métodos in-cluem um método de produção de um primeiro composto definido como:
Figure img0026
em que: Xj e X2 são, de forma independente: hidrogênio, ORb, NRbRc ou SRb, em que Rb e Rc são, de forma independente: hidrogênio; alquilais), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível in vivo em hidrogênio, em que Rb está ausente quando o átomo ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla e, em que, quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; Y seja NRIR2, em que: Ri e R2 são, de forma independente: hidrogênio ou hidróxi; ou alqui- Ia(c<i2), alquenila(c<i2), alquinila(c<i2), arila(c<i2), aralquila(c<i2), heteroarila(c<i2), heteroaralquila(c<i2), acila(c<i2), alcóxi(c<i2)> alquenilóxi(c<i2), alquinilóxi(c<i2), arilóxi(c<i2), aralcóxi(c<i2), heteroarilóxi(c<i2), heteroaralcóxi(c<i2), tioacila(c<i2), alquilsulfonila(c<i2), alquenilsulfonila(c<i2), alquinilsulfonila(C<i2), arilsulfoni- Ia(c<i2), aralquilsulfonila(c<i2), heteroarilsulfonila(c<i2), ou heteroaralquilsulfoni- Ia(c<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R/ é: hidrogênio, ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquila(c<8), alquenila(c<8), alquini- la(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), heteroarila(c<8), heteroaralquila(c<8), acila(c<8), alcóxi(C<8), arilóxi(c<8), acilóxi(c<8), alquilamina(c<8), arilamina(c<8), amida(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2' é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou alquenila(c<8), alquinila(C<8), arila(c<8), heteroarila(c<8), aci- la(c<8), alcóxi(c<8), arilóxi(c<8)> acilóxi(c<8)> alquilamina(c<8), arilamina(C<8), ami- da(C<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R3 é: hidrogênio ou ausente; alquila(c<8), arila(c<8), aralquila(c<8), acila(c<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou um substituinte conversível in vivo em hidrogênio; em que R3 está ausente quando o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado for parte de uma ligação dupla e, em que, quando R3 está ausente, o átomo de oxigênio ao qual ele se encontra ligado faz parte de uma ligação dupla; R4 e R5 são, de forma independente, alquila^) ou alquila(C<8) substituída; e R6 e R7 são, de forma independente, hidrogênio ou hidróxi; em que a primeira etapa da síntese compreenda a modificação do grupo amina C-17 do seguinte composto:
Figure img0027
Esta descrição também contempla kits contendo: um dos com-postos desta descrição; e instruções que compreendem uma ou mais formas de informações selecionadas do grupo constituído pela indicação de um es-tado patológico para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenagem do composto, informações de dosagem e instruções para administração do composto. O kit pode incluir um dos compostos desta descrição na forma de múltiplas doses.
Outros aspectos gerais desta descrição contemplam artigos ma-nufaturados. Por exemplo, artigos manufaturados podem incluir compostos desta descrição e materiais de embalagem. Os materiais de embalagem podem incluir um recipiente para armazenamento do composto em algumas modalidades. O recipiente pode incluir, por exemplo, um rótulo indicando um ou mais integrantes do grupo constituído por um estado patológico para o qual o composto deve ser administrado, informações de armazenagem, informações de dosagem e/ou instruções relativas à administração do com- posto. Em algumas modalidades, o artigo manufaturado inclui o composto em múltiplas doses.
Em algumas modalidades, a invenção prevê compostos que po-dem prevenir e/ou tratar doenças e distúrbios cuja patologia envolve estresse oxidativo, inflamação e/ou desregulação das vias de sinalização inflamatória. Em algumas variações, as doenças ou distúrbios podem ser caracterizados pela superexpressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e/ou da ciclo-oxigenase induzível (COX-2) nos tecidos envolvidos. Em algumas variações, as doenças e distúrbios podem ser caracterizados pela superprodução de espécies reativas de oxigênio ou espécies reativas de nitrogênio como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico ou peroxinitrito nos tecidos envolvidos. Em algumas variações, a doença ou distúrbio é caracterizado pela produção excessiva de citocinas inflamatórias ou outras proteínas relacionadas com a inflamação, como TNFoc, IL-6, IL-1, IL-8, ICAM-1, VCAM- 1, e VEGF. Essas doenças e distúrbios, em algumas modalidades, podem envolver a proliferação indesejada de determinadas células, como no caso do câncer (por exemplo, tumores sólidos, leucemias, mielomas, linfomas e outros tipos de câncer), fibrose associada à insuficiência de órgãos, ou cica- trização excessiva. Alguns exemplos de doença ou distúrbio incluem: lúpus, artrite reumatoide, diabetes juvenil, esclerose múltipla, psoríase e doença de Crohn. Outros exemplos incluem doenças cardiovasculares, como ateros- clerose, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, reestenose após cirurgia vascular, hipertensão e vasculite; doenças neurodegenerativas ou neuromusculares como doença de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, ALS e distrofia muscular; distúrbios neuro-lógicos como epilepsia e distonia; distúrbios neuropsiquiátricos como de-pressão grave, transtorno bipolar, transtorno do estresse pós-traumático, esquizofrenia, anorexia nervosa, ADHD e transtornos do espectro autista; doenças da retina, como degeneração macular, retinopatia diabética, glau-coma e retinite; síndromes dolorosas agudas e crônicas, incluindo dores in-flamatórias e neuropáticas; perda auditiva e zunido; diabetes e complicações do diabetes, incluindo síndrome metabólica, nefropatia diabética, neuropatia diabética e úlceras diabéticas; doenças respiratórias como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo e fibrose cística; doenças inflamatórias do intestino; osteoporose, osteoartrite e outros distúrbios degenerativos dos ossos e cartilagens; insuficiência aguda 5 ou crônica de órgãos, incluindo insuficiência renal, insuficiência hepática (incluindo cirrose e hepatite) e pancreatite; lesões de isquemia-reperfusão associadas a AVC trombótico ou hemorrágico, hemorragia subaracnoide, va- soespasmo cerebral, infarto do miocárdio, choque ou trauma; complicações de transplantes de órgãos ou tecidos, incluindo fracasso ou rejeição aguda 10 ou crônica de transplantes, e doença do enxerto-contra-hospedeiro; doenças de pele, incluindo dermatite atópica e acne; sepse e choque séptico; infla-mação excessiva associada a infecções, incluindo inflamação respiratória associada à gripe ou outras infecções do trato respiratório superior; mucosite associada com tratamento para câncer, incluindo radioterapia ou quimiotera- 15 pia; e queimaduras graves.
Alguns exemplos de compostos previstos neste documento in-
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Outros objetos, características e vantagens desta descrição serão evidenciados pela descrição detalhada a seguir. Deve-se observar, entretanto, que a descrição detalhada, e quaisquer exemplos específicos e desenhos fornecidos, embora se refiram a modalidades específicas da inven- 5 ção, são apenas ilustrativos, já que diversas alterações e modificações possíveis dentro do propósito e do escopo da invenção serão vislumbradas pelos especialistas a partir desta descrição detalhada. Observe que a atribuição de um composto a uma fórmula genérica específica não significa que o mesmo composto não possa ser atribuído à outra fórmula genérica.
Breve Descrição dos Desenhos
Os seguintes desenhos fazem parte do presente relatório descri-tivo e foram incluídos para demonstrar determinados aspectos desta descri- ção. Para facilitar a compreensão da invenção, deve-se usar como referência um destes desenhos, junto com a descrição detalhada das modalidades específicas apresentadas neste documento. figuras 1-34 e 49-52. Inibição da produção de NO. Macrófa- gos RAW264.7 foram tratados com DMSO ou fármacos em diferentes con-centrações (nM) por duas horas, e depois tratados com IFNy a 20 ng/ml por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determinada com um reagente de Griess; a viabilidade celular foi determinada com um reagente WST-1. figura 35. Supressão da indução de mRNA da iNOS. Macró- fagos RAW264.7 de camundongos foram pré-tratados por duas horas com compostos nas concentrações indicadas e depois estimulados com IFNy a 10 ng/ml por mais duas horas. Os níveis de mRNA da iNOS foram quantifi-cados por qPCR e são mostrados em comparação à amostra estimulada com IFNy e tratada com veículo, normalizada para um valor de 1. Os valores representam as médias de reações de PCR duplicadas, cada uma usando poços triplos. figura 36. Supressão da indução de mRNA da iNOS. Macró- fagos RAW264.7 de camundongos foram pré-tratados por duas horas com compostos nas concentrações indicadas e depois estimulados com IFNy a 10 ng/ml por mais duas horas. Os níveis de mRNA da iNOS foram quantifi-cados por qPCR e são mostrados em comparação à amostra estimulada com IFNy e tratada com veículo, normalizada para um valor de 1. Os valores representam as médias de reações de PCR duplicadas, cada uma usando poços triplos. figura 37. Supressão da indução de mRNA da iNOS. Macró- fagos RAW264.7 de camundongos foram pré-tratados por duas horas com compostos nas concentrações indicadas e depois estimulados com IFNy a 10 ng/ml por mais duas horas. Os níveis de mRNA da iNOS foram quantifi-cados por qPCR e são mostrados em comparação à amostra estimulada com IFNy e tratada com veículo, normalizada para um valor de 1. Os valores representam as médias de reações de PCR duplicadas, cada uma usando poços triplos. figuras 38-40. Western Blot da iNOS em macrófagos RAW264.7 de camundongos. As células foram pré-tratadas com compos-tos a 300 nM por duas horas, e seguiu-se a indução com IFNy (20 ng/ml) por 24 horas. figuras 41-42. Supressão da fosforilação do STAT3 induzida pela IL-6. Células HeLa foram tratadas com DMSO ou com os compostos indicados, a 2 μM por 6 horas, e depois foram estimuladas com IL-6 a 20 ng/ml por 15 minutos. Os níveis de STAT3 fosforilado e de STAT3 total foram avaliados por teste de "immunoblotting". figura 43. Indução da HO-1. figuras 43A e 43B: Células MDA- MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas, por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1 foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos, figura 43C: Células MDA-MB-435 foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos indicados a 400 nM, por 16 horas. Os níveis de HO-1, TrxR1 e proteína actina foram avaliados usando teste de "immunoblotting". A actina foi usada como controle de carrega-mento. figuras 44, 46 e 47 - Indução da HO-1, TrxR1 e y-GCS. figuras 44A-C, 45A-C, 46A-C, 47A-C: Células MDA-MB-435 de melanoma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos indicados (400 nM), por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1, tioredoxina redutase-1 (Tr- xR1) e y-glutamilcisteína sintetase (y-GCS) foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores representam as médias de poços duplos, figuras 44D, 46D, 47D: Células MDA-MB-435 foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos indicados a 400 nM, por 16 horas. Os níveis de HO-1, TrxR1 e proteína actina foram avaliados usando teste de "immunoblotting". figura 45. Indução da HO-1, TrxR1 e y-GCS. figuras 45 A-C: Células MDA-MB-435 foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os com-postos indicados a 160 nM, por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1, Tr- xR1 e y-GCS foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores representam as médias de poços duplos, figuras 44D, 46D, 47D: Células MDA-MB-435 foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos indicados a 160 nM, por 16 horas. Os níveis de HO-1, TrxR1 e proteína ac- tina foram avaliados usando teste de "immunoblotting". figura 48. CDDO-TFEA (TP-500) detectado em níveis mais altos no cérebro de camundongos do que CDDO-EA (TP-319). Camun-dongos CD-1 foram alimentados com uma dieta de 200 ou 400 mg/kg de TP-319 ou TP-500 por 3,5 dias; os níveis de TP no cérebro dos camundongos foram analisados por LC/MS. As estruturas do TP-319 e do TP-500 são mostradas a seguir:
Descrição das Modalidades Ilustrativas Esta descrição descreve, por exemplo, novos compostos com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, bem como os métodos de produção e os métodos de uso dos mesmos, inclusive para o tratamento e/ou prevenção de doenças. Definições
Conforme usado neste documento, "hidrogênio" significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo" significa =0; "halo" significa, de forma indepen-dente, -F, -Cl, -Br ou -I; "amina" significa -NH2 (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo amina, por exemplo, alquilamina); "hidroxi- amina" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imina significa =NH (ver a- baixo as definições dos grupos que contêm o termo imina, por exemplo, al- quilimina); "ciano" significa -CN; "azida" significa -N3; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonamida" significa -NHS(O)2- (ver abaixo as de-finições dos grupos que contêm o termo sulfonamida, por exemplo, alquilsul- fonamida); "sulfonila" significa -S(O)2- (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo sulfonila, por exemplo, alquilsulfonila); e "silila" significa -SiH3 (ver abaixo as definições dos grupos que contêm o termo silila, por exemplo, alquilsilila).
Para os grupos abaixo, as informações entre parênteses servem como definições mais detalhadas, na forma a seguir: "(Cn)" define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo. "(C<n)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que pode haver no grupo, com o número mínimo de átomos de carbono sendo pelo menos um, mas sempre o menor possível para o grupo em questão. Por exemplo, sabe-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenila(c<8)" é 2. Por exemplo, "alcóxi(C<io)" identifica os grupos alcóxi que apresentam de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, ou qualquer intervalo derivado desses números (por exemplo, 3-10 átomos de carbono)). (Cn-n') define o número mínimo (n) e o número máximo (n') de átomos de carbono em um grupo. Sendo assim, "alquila^-w)" identifica aqueles grupos alquila tendo de 2 a 10 átomos de carbono(por exemplo, 2,3,4,5,6,7,8,9,ou 10, ou qualquer faixa derivável aqui (por exemplo, 3-10 átomos de carbono)).
O termo "alquila", quando usado sem o modificador "substituí-do^)", refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (/so-Pr), -CH(CH2)2 (ciclopropila), -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu), -CH(CH3)CH2CH3 (sec-butila), -CH2CH(CH3)2 (/- so-butila), -C(CH3)3 (terf-butila), -CH2C(CH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila e ciclo-hexilmetila são alguns exemplos de grupos alquila. O termo "alquila substituída" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação car-bono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Seguem alguns exemplos de grupos alquila substituída: -CH2OH, -CH2CI, -CH2Br, -CH2SH, -CF3, -CH2CN, -CH2C(O)H, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CF3, -CH2OC(O)CH3I -CH2NH2I -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2CI, -CH2CH2OH, -CH2CF3I -CH2CH2OC(O)CH3I -CH2CH2NHCO2C(CH3)3 e -CH2Si(CH3)3.
O termo "alcanodiila", quando usado sem o modificador "substi-tuído^)", refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alca-nodiila apresentando duas ligações n; tendo um ou dois átomos de carbono saturado como ponto(s) de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e so-mente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2- e sg0 alguns exemplos não limitantes de grupos alcanodiila. O termo "alcanodiila substi-tuída" refere-se a um grupo monovalente não aromático, com o grupo alca-nodiila apresentando duas ligações o; com um ou dois átomos de carbono saturado como ponto(s) de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Seguem alguns exemplos de grupos alcanodiila substituída: -CH(F)-, -CF2-, -CH(CI)-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)- e -CH2CH(CI)-.
O termo "alquenila", quando usado sem o modificador "substituí- do(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla não aro-mática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; e somente átomos de car-bono ou hidrogênio. Alguns exemplos não limitantes do grupo alquenila in-cluem: -CH=CH2 (vinila), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alila), -CH2CH=CHCH3 e -CH=CH-C6H5. O termo "alquenila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; e pelo menos um átomo independente-mente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -CH=CHF, -CH=CHCI e -CH=CHBr são alguns exemplos não limi-tantes de grupos alquenila substituída.
O termo "alquenodiila", quando usado sem o modificador "substi- tuído(a)", refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alque-nodiila apresentando duas ligações o; tendo dois átomos de carbono satura-do como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CH=CH-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH2- e são alguns exemplos não limitantes de grupos alquenodiila. O termo "alquenodiila substituída" refere-se a um grupo biva-lente não aromático, com o grupo alquenodiila interligado por duas ligações o, com dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono- carbono dupla não aromática; nenhuma ligação carbono-carbono tripla; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos a seguir são alguns exemplos não limitantes de grupos alquenodiila substituída: -CF=CH-, -C(OH)=CH- e -CH2CH=C(CI)-.
O termo "alquinila", quando usado sem o modificador "substituí- do(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e somen-te átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -CECH, -CHCCH3, -CECC6H5 and -CH2CsCCH3 são alguns exemplos não limitantes de grupos alquinila. O termo "alquinila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como ponto de ligação e pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. O grupo -C=CSi(CH3)3 é um exemplo não limitante de grupo alquinila substituída.
O termo "alquinodiila", quando usado sem o modificador "substi- tuído(a)", refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alqui-nodiila interligado por duas ligações o, tendo dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acícli- ca; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e somente átomos de carbono ou hidrogênio. Os grupos -C=C-, -C=CCH2- e -CHCCH(CH3)- são alguns exemplos de grupos alquinodiila. O termo "alquinodiila substituída" refere-se a um grupo bivalente não aromático, com o grupo alquinodiila interligado por duas ligações α, com dois átomos de carbono como pontos de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos uma ligação carbono-carbono tripla; e pelo menos um átomo inde-pendentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -CsCCFH- e -C=CHCH(CI)- são alguns exemplos não li- mitantes de grupos alquinodiila substituída.
O termo "arila", quando usado sem o modificador "substituído^)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros composto somente por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono e hidrogênio. Alguns exemplos de grupo arila incluem fenila (Ph), metilfenila, (dimetil)fenila, -C6H4CH2CH3 (etilfenila), -C6H4CH2CH2CH3 (propilfenila), -C6H4CH(CH3)2, -C6H4CH(CH2)2, -C6H3(CH3)CH2CH3 (metiletilfenila), -C6H4CH=CH2 (vinilfenila), -C6H4CH=CHCH3, -C6H4C=CH, -C6H4CECCH3, naftila e o grupo monovalente derivado da bifenila. O termo "arila substituí-da" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo parte de uma estrutura de anel aromático de seis membros composto apenas por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente composto por pelo menos um átomo indepen-dentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Alguns exemplos não limitantes de grupos arila substituída incluem: -C6H4F, -C6H4CI, -C6H4Br, -C6H4I, -C6H4OH, -C6H4OCH3, -C6H4OCH2CH3, -C6H4OC(O)CH3, -C6H4NH2, -C6H4NHCH3, -C6H4N(CH3)2, -C6H4CH2OH, -C6H4CH2OC(O)CH3, -C6H4CH2NH2, -C6H4CF3, -C6H4CN, -C6H4CHO, -C6H4CHO, -C6H4C(O)CH3, -C6H4C(O)C6H5, -C6H4CO2H, -C6H4CO2CH3, -C6H4CONH2I -C6H4CONHCH3 e -C6H4CON(CH3)2.
O termo "arenodiila", quando usado sem o modificador "substitu ído(a)", refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo arenodiila interligado por duas ligações o, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros constituídas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns exemplos não limitantes de grupos arenodiila incluem:
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O termo "arenodiila substituída" refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo arenodiila interligado por duas ligações a, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros compostas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo bivalente constituído por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S.
O termo "aralquila", quando usado sem o modificador "substituí- do(a)", refere-se ao grupo monovalente -alcanodiila-arila, no qual os termos alcanodiila e arila são usados de forma condizente com as definições anteri-ormente fornecidas. Alguns exemplos de aralquilas incluem: fenilmetila (benzila, Bn), 1-fenil-etila, 2-fenil-etila, indenila e 2,3-di-hidro-indenila, em que a indenila e a 2,3-di-hidro-indenila são exemplos de aralquilas somente se o ponto de ligação em cada caso seja um dos átomos de carbono satura-do. Quando o termo "aralquila" é usado com o modificador "substituído(a)", essa substituição pode ser na alcanodiila, na arila ou em ambos os grupos. Alguns exemplos não limitantes de aralquilas substituídas incluem: (3- clorofenil)-metila, 2-oxo-2-fenil-etila (fenilcarbonilmetila), 2-cloro-2-fenil-etila, cromanila, sendo o ponto de ligação um dos átomos de carbono saturado, e tetra-hidroquinolinila, sendo o ponto de ligação um dos átomos saturados.
O termo "heteroarila", quando usado sem o modificador "substi- tuído(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio parte de uma estrutura de anel aromático incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e sendo o grupo monovalente constituído somente de átomos de carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático ou enxofre aromático. Alguns exemplos de grupos arila incluem acridinila, furanila, imidazoimidazolila, imidazopirazolila, imida- zopiridinila, imidazopirimidinila, indolila, indazolinila, metilpiridila, oxazolila, fenilimidazolila, piridila, pirrolila, pirimidila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, tetra-hidroquinolinila, tienila, triazinila, pirrolopiridinila, pirrolopi- rimidinila, pirrolopirazinila, pirrolotriazinila, pirroloimidazolila, cromenila (sendo o ponto de ligação um dos átomos aromáticos) e cromanila (sendo o ponto de ligação um dos átomos aromáticos). O termo "heteroarila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogênio parte de uma estrutura de anel aromático incluindo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e sendo o grupo monovalente composto por pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo constituído por nitrogênio não aromático, oxigênio não aromático, enxofre não aromático, F, Cl, Br, I, Si e P.
O termo "heteroarenodiila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se a um grupo bivalente, sendo o grupo heteroareno-diila interligado por duas ligações o, com um átomo de carbono ou nitrogênio aromático como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono ou nitrogê-nio dois átomos aromáticos como pontos de ligação, sendo os átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros constituídas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo monovalente constituído apenas por átomos de carbono ou hidrogênio. Alguns e- xemplos de grupos heteroarenodiila incluem:
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O termo "heteroarenodiila substituída" refere-se a um grupo bi-valente, sendo o grupo heteroarenodiila interligado por duas ligações o, com dois átomos de carbono aromático como pontos de ligação, sendo esses átomos de carbono parte de uma ou mais estruturas de anel aromático de seis membros compostas somente por átomos de carbono, e sendo o grupo bivalente constituído por pelo menos um átomo independentemente selecio-nado do grupo composto por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S.
O termo "heteroaralquila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo monovalente -alcanodiila-heteroarila, no qual os termos alcanodiila e heteroarila são usados de forma condizente com as definições anteriormente fornecidas. Alguns exemplos de aralquilas incluem: piridilmetila e tienilmetila. Quando o termo "heteroaralquila" é usado com o modificador "substituído(a)", essa substituição pode ser na alcanodiila, na heteroarila ou em ambos os grupos.
O termo "acila", quando usado sem o modificador "substituí- do(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono do grupo carbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhum átomo adicional que não seja de carbono ou hidrogênio, além do átomo de oxigênio do grupo carbonila. Os grupos -CHO, -C(O)CH3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)CH(CH2)2I -C(O)C6H5, -C(O)C6H4CH3, -C(O)C6H4CH2CH3, -COC6H3(CH3)2 e -C(O)CH2C6H5 são alguns exemplos não limitantes de grupos acila. O termo "acila", portanto, engloba, entre ou-tros, os grupos ocasionalmente chamados de "alquilcarbonila" e "arilcarboni- la". O termo "acila substituída" refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonila como ponto de ligação; uma estru-tura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos um átomo, além do oxigênio do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C(O)CH2CF3, -CO2H (carboxila), -CO2CH3 (metilcarboxila), -CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, -CO2C6H5, -CO2CH(CH3)2, -CO2CH(CH2)2I -C(O)NH2 (carbamoíla), -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -CONHCH(CH3)2, -CONHCH(CH2)2, -CON(CH3)2, -CONHCH2CF3J -CO-piridila, -CO-imidazoíla e -C(O)N3 são alguns exemplos não limitantes de grupos acila substituída. O termo "acila substituída" engloba, entre outros, os grupos "heteroarilcarbonila".
O termo "alquilideno", quando usado sem o modificador "substi tuído", refere-se ao grupo bivalente =CRR', sendo o grupo alquilideno interligado por uma ligação oe uma ligação π, e sendo R e R', independentemente, hidrogênio, alquila, ou considerados juntos para representar o grupo al- canodiila. Alguns exemplos não limitantes de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH(CH2CH3) e =C(CH3)2. O termo "alquilideno substituído" refere-se ao grupo =CRR', sendo o grupo alquilideno interligado por uma ligação α e uma ligação π, e sendo R e R', independentemente, hidrogênio, alquila, alquila substituída, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodii- la substituída, sendo R ou R' uma alquila substituída, ou considerados juntos para representar o grupo alcanodiila substituída .
O termo "alcóxi", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -OR, sendo R uma alquila, conforme definido anterior-mente. Alguns exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2I -O-ciclopentila e -O-ciclo-hexila. O termo "alcóxi substituído" refere-se ao grupo -OR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -OCH2CF3 é um grupo alcóxi substituído.
Da mesma forma, os termos "alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", "heteroaralcóxi" e "acilóxi", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -OR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilóxi, alquinilóxi, arilóxi, aralquilóxi e acilóxi vem modificado por "substituído", este refere-se ao grupo -OR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.
O termo "alquilamino", quando usado sem o modificador "substi- tuído(a)", refere-se ao grupo -NHR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilamino incluem: -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2I -NHCH(CH2)2I -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -NH-ciclopentila e -NH-ciclo-hexila. O termo "alquilamino substituído" refere-se ao grupo -NHR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -NHCH2CF3 é um grupo alquilamino substituído.
O termo "dialquilamino", quando usado sem o modificador "subs-tituído^)", refere-se ao grupo -NRR', sendo que R e R' podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de nitrogênio. Alguns exemplos não limitantes de grupos dialquilamino incluem: -NHC(CH3)3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)2, /V-pirrolidinila e /V-piperidinila. O termo "dialquilamino substituído" refere-se ao grupo -NRR', sendo que R e R' podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R' pode ser uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R' podem ser con-siderados juntos para representar uma alcanodiila substituída com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos ligados ao átomo de nitrogênio.
Os termos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "ari- lamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", "heteroaralquilamino" e "alquilsul- fonilamino", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -NHR, sendo R um alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e alquilsulfonila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Um dos exemplos não limitantes de grupo arilamino é -NHC6H5. Quando qualquer um dos termos alcoxiamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino e alquilsulfonilamino vem modificado por "substituído(a)", este refere-se ao grupo -NHR, sendo R um alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou alquilsulfonila substituído, respectivamente.
O termo "amido" (acilamino), quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo -NHR, sendo R uma acila, conforme de-finido anteriormente. Um dos exemplos não limitantes de grupo acilamino é -NHC(O)CH3. Quando o termo amido é usado com o modificador "substitu- ído(a)", este refere-se ao grupo definido como -NHR, sendo R uma acila substituída, conforme definido anteriormente. Os grupos -NHC(O)OCH3 e -NHC(O)NHCH3 são alguns exemplos de grupos amido substituída.
O termo "alquilimino", quando usado sem o modificador "substi- tuído(a)", refere-se ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma ligação o e uma ligação π, e sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos não limitantes de grupos alquilimino inclu-em: =NCH3, =NCH2CH3 e =N-ciclo-hexila. O termo "alquilimino substituído" refere-se ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma liga-ção o e uma ligação π, e sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, =NCH2CF3 é um grupo alquilimino substituído.
Da mesma forma, os termos "alquenilimino", "alquinilimino", "ari- limino", "aralquilimino", "heteroarilimino", "heteroaralquilimino" e "acilimino", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma ligação o e uma ligação π, e sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilimino, alquinilimino, arilimino, aralquilimino e acilimino vem modificado por "substituído(a)", este refere-se ao grupo =NR, sendo o grupo alquilimino interligado por uma ligação o e uma ligação π, e sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila substituída, respectivamente.
O termo "fluoroalquila", quando usado sem o modificador "subs- tituído(a)" , refere-se a uma alquila, conforme definido anteriormente, com um ou mais átomos de flúor substituídos por hidrogénios. Os grupos -CH2F, -CF3 e -CH2CF3 são alguns exemplos de grupos fluoroalquila. O termo "flu-oroalquila substituída" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; pelo menos um átomo de flúor; ne-nhuma ligação carbono-carbono dupla ou tripla; e pelo menos um átomo in-dependentemente selecionado do grupo constituído por N, O, Cl, Br, I, Si, P e S. A seguir, um exemplo de grupo fluoroalquila substituída: -CFHOH.
O termo "alquiltio", quando usado sem o modificador "substituí- do", refere-se ao grupo -SR, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquiltio incluem: -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH(CH3)2J -SCH(CH2)2, -S-ciclopentila e -S-ciclo- hexila. O termo "alquiltio substituído" refere-se ao grupo -SR, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -SCH2CF3 é um grupo alquiltio substituído.
Da mesma forma, os termos "alqueniltio", "alquiniltio", "ariltio", "aralquiltio", "heteroariltio", "heteroaralquiltio" e "aciltio", quando usados sem o modificador "substituído", referem-se aos grupos definidos como -SR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila e acila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alqueniltio, alquiniltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio e aciltio vem modificado por "substituído", este refere-se ao grupo -SR, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, he-teroaralquila e acila substituída, respectivamente.
O termo "tioacila", quando usado sem o modificador "substituí- do(a)", refere-se a um grupo monovalente com um átomo de carbono do grupo tiocarbonila como ponto de ligação; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica; nenhum átomo adicional que não seja de carbono ou hidrogênio, além do átomo de enxofre do grupo carbonila. Os grupos -CHS, -C(S)CH3, -CÍSjCHzCHg, -C(S)CH2CH2CH3, -C(S)CH(CH3)2, -C(S)CH(CH2)2, -C(S)C6H5, -C(S)C6H4CH3, -C(S)C6H4CH2CH3, -C(S)C6H3(CH3)2 e -C(S)CH2C6H5 são alguns exemplos de grupos tioacila. O termo "tioacila", portanto, engloba, entre outros, os grupos ocasionalmente chamados de "al- quiltiocarbonila" e "ariltiocarbonila". O termo "tioacila substituída" refere-se a um radical com um átomo de carbono como ponto de ligação, sendo esse átomo de carbono parte de um grupo tiocarbonila; uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, com pelo menos um átomo, além do átomo de enxofre do grupo carbonila, independentemente selecionado do grupo constituído por N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S. Os grupos -C(S)CH2CF3, -C(S)O2H, -C(S)OCH3J -C(S)OCH2CH3I -C(S)OCH2CH2CH3, -C(S)OC6H5, -C(S)OCH(CH3)2, -C(S)OCH(CH2)2, -C(S)NH2 e -C(S)NHCH3 são alguns exemplos de grupos tioacila substituída. O termo "tioacila substituída" en-globa, entre outros, os grupos "heteroariltiocarbonila".
O termo "alquilsulfonila", quando usado sem o modificador "substituído(a)", refere-se ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquila, conforme definido anteriormente. Alguns exemplos de grupos alquilsulfonila incluem: -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2CH(CH2)2, -S(O)2-ciclopentila e -S(O)2-ciclo-hexila. O termo "alquilsulfonila substituída" refere-se ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquila substituída, conforme definido anteriormente. Por exemplo, -S(O)2CH2CF3 é um grupo alquilsulfonila substituída.
Da mesma forma, os termos "alquenilsulfonila", "alquinilsulfoni- la", "arilsulfonila", "aralquilsulfonila", "heteroarilsulfonila" e "heteroaralquilsul- fonila", quando usados sem o modificador "substituído(a)", referem-se aos grupos definidos como -S(O)2R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, a- ralquila, heteroarila e heteroaralquila, respectivamente, conforme definido anteriormente. Quando qualquer um dos termos alquenilsulfonila, alquinil- sulfonila, arilsulfonila, aralquilsulfonila, heteroarilsulfonila e heteroaralquilsul- fonila vem modificado por "substituído(a)", este refere-se ao grupo -S(O)2R, sendo R uma alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila substituída, respectivamente.
O termo "alquilamônio", quando usado sem o modificador "subs-tituído^)", refere-se ao grupo definido como -NH2R+, -NHRR,+ ou -NRR'R"+, sendo R, R' e R" grupos alquila iguais ou diferentes, ou sendo uma combinação de dois grupos dentre R, R' e R" considerada para representar uma alcanodiila. Alguns exemplos de grupos de cátions de alquilamônio incluem: -NH2(CH3)+, -NH2(CH2CH3)+, -NH2(CH2CH2CH3)+, -NH(CH3)2+, -NH(CH2CH3)2+, -NH(CH2CH2CH3)2+, -N(CH3)3+, -N(CH3)(CH2CH3)2+, -N(CH3)2(CH2CH3)+, -NH2C(CH3)3+, -NH(ciclopentila)2+ e -NH2(ciclo- hexila)+. O termo "alquilamônio substituído" refere-se a -NH2R+, -NHRR'+ ou -NRR'R"+, sendo pelo menos um grupo dentre R, R' e R" uma alquila substituída, ou sendo dois grupos dentre R, R' e R" considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Quando mais de um grupo dentre R, R e R e uma alquila substituída, estas podem ser iguais ou diferentes. Quaisquer dos grupos R, R' e R" que não são nem alquila substituída nem alcanodiila substituída podem ser alquilas - iguais ou diferentes - ou podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono, estando pelo menos dois desses átomos de carbono ligados ao átomo de nitrogênio mostrado na fórmula.
O termo "alquilsulfônio", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -SRR,+, sendo que R e R'podem ser grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila. Alguns exemplos de grupos alquilsulfônio in-cluem: -SH(CH3)+, -SH(CH2CH3)+, -SH(CH2CH2CH3)+, -S(CH3)2+, -S(CH2CH3)2+, -S(CH2CH2CH3)2+, -SH(ciclopentila)+, e -SH(ciclo-hexila)+. O termo "alquilsulfônio substituído" refere-se ao grupo -SRR'+, sendo que R e R' podem ser grupos alquila substituída iguais ou diferentes, R ou R' pode ser uma alquila e o outro uma alquila substituída, ou R e R' podem ser con-siderados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Por exemplo, -SH(CH2CF3)+ é um grupo alquilsulfônio substituído.
O termo "alquilsilila", quando usado sem o modificador "substitu- ído(a)", refere-se ao grupo monovalente definido como -SiH2R, -SiHRR' ou -SiRR'R", sendo que R, R' e R" podem ser grupos alquila iguais ou diferen-tes, ou qualquer combinação de dois grupos dentre R, R' e R" pode ser con-siderada para representar uma alcanodiila. Os grupos -SiH2CH3, -SiH(CH3)2, -SÍ(CH3)3 e -Si(CH3)2C(CH3)3 são alguns exemplos de grupos alquilsilila não substituída. O termo "alquilsilila substituída" refere-se a -SiH2R, -SiHRR' ou -SiRR'R", sendo pelo menos um grupo dentre R, R' e R" uma alquila substituída, ou sendo dois grupos dentre R, R' e R" considerados juntos para representar uma alcanodiila substituída. Quando mais de um grupo dentre R, R' e R" é uma alquila substituída, estas podem ser iguais ou diferentes. Quaisquer dos grupos R, R' e R" que não são nem alquila substituída nem alcanodiila substituída podem ser alquilas - iguais ou diferentes - ou podem ser considerados juntos para representar uma alcanodiila com dois ou mais átomos de carbono saturado, estando pelo menos dois desses átomos de carbono ligados ao átomo de silício.
Além disso, os átomos que formam o composto previsto na pre-sente descrição incluem todas as suas formas isotópicas dos mesmos. O termo isótopos, conforme usado neste documento, inclui os átomos com o mesmo número atômico, mas com números de massa diferentes. Alguns exemplos gerais de isótopos do hidrogênio incluem o trítio e o deutério, e os isótopos do carbono incluem 13C e 14C. Da mesma forma, deve-se assumir que um ou mais átomos de carbono de um composto previsto na presente descrição podem ser substituídos por átomos de silício. Ademais, deve-se assumir que um ou mais átomos de oxigênio de um composto previsto na presente descrição podem ser substituídos por átomos de enxofre ou selê- nio.
Um composto com uma fórmula representada por uma ligação tracejada deve incluir formulas opcionais com zero, uma ou mais ligagoes
Figure img0036
Conforme ficaria claro para os devidos especialistas, nenhum dos átomos do anel participa de mais de uma ligação dupla.
Qualquer valência indefinida de um átomo em uma estrutura mostrada neste documento representa implicitamente um átomo de hidrogê-nio ligado ao átomo em questão.
Uma estrutura de anel mostrada com um grupo "R" não ligado indica que qualquer átomo de hidrogênio implícito naquele anel pode ser substituído pelo grupo R em questão. No caso de um grupo R bivalente (por exemplo, oxo, imina, tio, alquilideno, etc.), qualquer par de átomos de hidro-gênio implícitos ligados a um dos átomos do anel pode ser substituído pelo grupo R em questão. Esse conceito é exemplificado a seguir:
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representa
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Conforme usado neste documento, o termo "auxiliar quiral" refere-se a um grupo quiral capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Esse tipo de composto é bem-conhecido pelos especialistas, e muitos desse tipo estão disponíveis no mercado.
O uso da palavra "um" ou "uma" após o termo "contendo", nas reivindicações e/ou especificações deste documento, pode significar "um" ou "uma", mas também é condizente com os significados de "um ou mais", "pelo menos um" e "um ou mais de um".
Ao longo deste documento, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a variação decorrente de erro do dispositivo ou do método empregado para determinação do valor, ou a variação existente entre os participantes da pesquisa.
Os termos "conter", "ter" e "incluir" são verbos de ligação não limitantes. Qualquer forma ou tempo verbal de um ou mais desses verbos, como "contém", "contendo", "tem", "tendo", "inclui" e "incluindo" também não é limitante. Por exemplo, qualquer método que "contenha", "tenha" ou "inclua" uma ou mais etapas não se limita a apenas aquela ou aquelas etapas, e pode contemplar outras etapas não mencionadas.
O termo "eficaz", conforme usado nas especificações e/ou rei-vindicações, significa adequado(a) para atingir um resultado desejado, esperado ou pretendido.
O termo "hidrato", quando usado para modificar um composto, significa que esse composto tem menos de uma (por exemplo, hem i-h id rato), uma (por exemplo, mono-hidrato) ou mais de uma (por exemplo, di-hidrato) molécula de água associada a cada molécula do composto (por exemplo, nas formas sólidas do composto em questão). Conforme usado neste documento, o termo "Cl5o" refere-se a uma dose inibitória que corresponde a 50% da resposta máxima obtida.
Um "isômero" de um composto é um segundo composto no qual cada molé- cuia contém os mesmos átomos constituintes do primeiro, porém organizados em uma configuração tridimensional diferente.
Conforme usado neste documento, o termo "paciente" ou "indi-víduo" refere-se a um organismo vivo da classe dos mamíferos, como, por exemplo, seres humanos, macacos, vacas, ovelhas, cães, camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, ou espécies transgênicas dos mesmos. Em al-gumas modalidades, o paciente ou indivíduo é um primata. Os exemplos de indivíduos humanos incluem, entre outros, adultos, crianças, bebês e fetos. "Farmaceuticamente aceitável" significa útil na preparação de uma composição farmacêutica essencialmente segura, não-tóxica e sem impedimentos biológicos ou de qualquer outro tipo, e inclui tudo o que é a- ceitável tanto para uso veterinário quanto médico. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significam sais de compos-tos da presente descrição que são farmaceuticamente aceitáveis, conforme definido anteriormente, e que apresentam a atividade farmacológica deseja-da. Esses sais incluem sais de adição de ácido, formados com ácidos inor-gânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou com ácidos orgânicos como ácido 1,2- etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossul- fônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidróxi-2-eno-1- carboxílico),ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos mono e dicarboxílico alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sul- fúricos aromáticos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canfo- rossulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopenta- nopropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido gluco-heptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido ma- leico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfôni- co, ácido mucônico, ácido o-(4-hidroxibenzoíla)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos fenil-substituídos, ácido propiô- nico, ácido p-toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteári-co, ácido succínico, ácido tartárico, ácido butilacético terciário, ácido trimeti- lacético, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base, que podem ser formados quando os prótons ácidos presentes conseguem reagir com bases orgânicas ou inorgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hi- 5 dróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares. Deve-se ter em mente que um ânion ou cátion em particular, constituinte de qualquer sal contemplado nesta invenção, não deve ser considerado crítico, em que o sal, como um todo, 10 seja farmaceuticamente aceitável. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos modos de preparação são apresentados na publicação Handbook of Pharmaceutical Salts'. Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002),
Conforme usado neste documento, "um enantiômero predomi- - 15 nante" significa que o composto contém pelo menos cerca de 85% de um enantiômero ou, preferencialmente, pelo menos cerca de 90% de um enantiômero ou, mais preferencialmente, pelo menos cerca de 95% de um enantiômero ou ainda, idealmente, pelo menos cerca de 99% de um enantiômero. Da mesma forma, a frase "essencialmente livre de outros isômeros ópticos" 20 significa que a composição contém no máximo cerca de 15% de outro enantiômero ou diastereômero ou, preferencialmente, no máximo cerca de 10% de outro enantiômero ou diastereômero ou, mais preferencialmente, no máximo cerca de 5% de outro enantiômero ou diastereômero ou, idealmente, no máximo cerca de 1% de outro enantiômero ou diastereômero. "Prevenção" ou "prevenir" inclui: (1) inibir o surgimento de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predis-posto a desenvolver a doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada, e/ou (2) desacelerar o surgimento da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar sob risco e/ou predisposto a desenvolver essa doença, mas ainda não apresenta nenhuma patologia ou sintomatologia associada. "Profármaco" significa um composto que pode ser metabólica mente convertido in vivo em um inibidor, de acordo com esta descrição. O profármaco em si pode ou não exercer efeito sobre uma determinada proteína-alvo. Por exemplo, um composto contendo um grupo hidróxi pode ser administrado na forma de um éster convertido por hidrólise in vivo para o composto hidróxi. Os ésteres adequados para conversão in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno- bis-β-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanos- sulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfo-natos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e similares. Da mesma forma, um composto contendo um grupo amina pode ser administrado na forma de uma amida convertida por hidrólise in vivo para o composto amina. O termo "saturado", em relação a um átomo, significa que este está conectado a outros átomos apenas por meio de ligações simples.
Um "estereoisômero" ou "isômero óptico" é um isômero de um determinado composto, no qual os mesmos átomos estão ligados entre si, porém em uma configuração tridimensional diferente. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são como imagens refle-tidas um do outro, como as mãos esquerda e direita, por exemplo. "Diaste- reômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros.
A invenção contempla que, para qualquer estereocentro ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não tiver sido definida, esse es-tereocentro ou eixo de quiralidade pode estar presente em sua forma R, sua forma S, ou uma mistura das formas R e S, inclusive misturas racêmicas e não racêmicas. "Substituinte conversível em hidrogênio in vivo" significa qual-quer grupo que possa ser convertido em um átomo de hidrogênio por meios enzimáticos ou químicos, incluindo, entre outros, hidrólise ou hidrogenólise. Os exemplos incluem os grupos acila, grupos com um grupo oxicarbonila, resíduos de aminoácidos, resíduos de peptídeos, o-nitrofenilsulfenila, trime- tilsilila, tetrahidro-piranila, difenilfosfinila, substituintes hidróxi ou alcóxi em grupos imina, e similares. Exemplos de grupos acila incluem formila, acetila, trifluoroacetila e similares. Exemplos de grupos com um grupo oxicarbonila incluem etoxicarbonila, terf-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), benziloxicar- 5 bonila, p-metoxibenziloxicarbonila, viniloxicarbonila, β-(p-toluenossulf- onil)etoxicarbonila, e similares. Resíduos de aminoácidos apropriados inclu-em, entre outros, resíduos de Gli (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cis (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), lie (isoleucina), Leu (leucina), Lis (lisina), Met (metionina), Fen 10 (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Tre (treonina), Trp (triptofano), Tir (tirosina), Vai (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hip (4- hidroxiprolina), 5-Hil (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Os exemplos de resíduos de aminoácidos apropriados também incluem resíduos de aminoácidos protegidos por um grupo de proteção. Exemplos de grupos de prote- 15 ção apropriados incluem aqueles normalmente usados na síntese de peptí- deos, incluindo grupos acila (como formila e acetila), grupos arilmetiloxicar- bonila (como benziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila), grupos ferf-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Resíduos de peptídeos apropriados incluem resíduos de peptídeos compreendendo dois a cinco, e opcionalmente resíduos de aminoácidos. Os resíduos desses aminoácidos ou peptídeos podem estar presentes em configurações estereoquímicas da forma D, da forma L ou de misturas dessas formas. Além disso, o resíduo de aminoácido ou peptídeo pode apresentar um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácidos apropriados com um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Fen, Trp, Nva, Vai, Met, Ser, Lis, Tre and Tir. Os resíduos de peptídeos com um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptídeos contendo um ou mais aminoáci-dos constituintes com um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção apropriados incluem aqueles normalmente usados na sínte- se de peptídeos, incluindo grupos acila (como formila e acetila), grupos aril- metiloxicarbonila (como benziloxicarbonila e p-nitrobenziloxicarbonila), gru-pos te/í-butoxicarbonila (-C(O)OC(CH3)3), e similares. Outros exemplos de substituirdes conversíveis em hidrogênio in vivo" incluem os grupos eliminá-veis por redução hidrogenolítica. Exemplos de grupos elimináveis por redu-ção hidrogenolítica apropriados incluem, entre outros, grupos arilsulfonila (como o-toluenossulfonila); grupos metila substituídos por fenila ou benzilóxi (como benzila, tritila, e benziloximetila); grupos arilmetoxicarbonila (como benziloxicarbonila e o-metóxi-benziloxicarbonila); e grupos haloetoxicarboni- la (como β,β,β-tricloroetoxicarbonila e β-iodoetoxicarbonila). "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceu-ticamente eficaz" significa uma quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para o tratamento de uma doença, é suficiente para gerar os efeitos desejados. "Tratamento" ou "tratar" inclui (1) inibir uma doença em um indi-víduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, impedindo a progressão da patologia e/ou sintomatologia); (2) me-lhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associada (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintoma-tologia); e/ou (3) causar qualquer diminuição mensurável de uma doença em um indivíduo ou paciente que apresenta patologia ou sintomatologia associ-ada.
Conforme usado neste documento, o termo "solúvel em água" significa que o composto se dissolve na água a uma taxa de no mínimo 0,010 mol/litro, ou é classificado como solúvel na literatura.
Seguem algumas outras abreviações usadas neste documento: DMSO, sulfóxido dimetílico; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; COX-2, ciclo-oxigenase-2; NGF, fator de crescimento neuronal; IBMX, isobutilmetilxantina; FBS, soro fetal bovino; GPDH, glicerol 3-fosfato desidrogenase; RXR, receptor do retinoide X; TGF-β, fator-β de crescimento transformador-; IFNy ou IFN-y, interferon-y; LPS, lipopolissacarídeo bacteria- no endotóxico; TNFa ou TNF-a, fator-a de necrose tumoral-; IL-1 β, interleu- cina-1 β; GAPDH, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase; MTT, brometo de 3- [4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio; TCA, ácido tricloroacético; HO-1, heme oxigenase induzível.
As definições acima prevalecem sobre quaisquer definições di-vergentes possivelmente existentes nas publicações incorporadas como re-ferências neste documento. O fato de alguns termos serem definidos, entretanto, não significa que qualquer termo não definido seja indefinido. Na ver- 5 dade, todos os termos usados descrevem a invenção de um modo que possibilite a compreensão da prática e do escopo desta descrição pelos devidos especialistas. Métodos Sintéticos
Os compostos desta descrição podem ser produzidos usando os 10 métodos descritos na seção de Exemplos (Exemplos 2 e 3). Esses métodos podem ser modificados e otimizados usando os princípios e as técnicas da química orgânica, aplicados por um especialista. Esses princípios e técnicas são ensinados, por exemplo, na publicação March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007), incorporada neste 15 documento como referência.
Atividade Biológica dos Derivados do Ácido Oleanólico Os resultados de atividade biológica são apresentados ao longo deste documento. Eles incluem: inibição da inibição da produção de NO, indução da iNOS, indução do gene-alvo do Nrf2, inibição da indução da 20 COX-2, inibição da fosforilação do STAT3 , supressão da fosforilação induzida pela IL-6, inibição da degradação, induzida pelo TNFα, do IKBQ, inibição da ativação do NF-B, indução da HO-1, indução da TrxR1, indução da y-GCS, e/ou indução da cadeia pesada de ferritina. Ver figuras e descrições das figuras. Os resultados da supressão da produção de NO e da indução 25 pelo Nrf2 podem ser resumidos conforme as Tabelas 1a e 1b abaixo, respectivamente. Outros resultados, incluindo estudos de toxicidade, são fornecidos na seção de Exemplos.
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Entrada em branco: nao determinada. * Dados expressos na forma de porcentagem de indugao observada para 5 RTA 402. ** Dados expressos na forma de variagao de expressao acima do controle de DMSO. Doencas Associadas a Inflamacoes e/ou Estresse Oxidativo
A inflamagao e urn processo biologico que fornece resistencia a organismos infecciosos ou parasitas, alem de reparar tecidos danificados.
A inflamagao caracteriza-se normalmente por vasodilatagao localizada, vermelhidao, inchago e dor; recrutamento de leucocitos para o local da infecgao ou lesao, produgao de citocinas inflamatorias como TNF-a e IL-1, e produ- ção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como peróxido de hidro-gênio, superóxido e peroxinitrito. Em estágios mais avançados da inflamação, a reconstrução de tecidos, angiogênese e formação de cicatrizes (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cura de ferimentos. Sob cir-cunstâncias normais, a resposta inflamatória é regulada e temporária, e so-lucionada de maneira orquestrada depois que a infecção ou lesão é adequa-damente tratada. Entretanto, a inflamação aguda pode ser excessiva e a- presentar risco de morte caso esses mecanismos regulatórios não funcionem corretamente. Ou então, a inflamação pode se tornar crônica e causar danos cumulativos aos tecidos ou complicações sistêmicas.
Muitas doenças humanas sérias e sem tratamento estão associ-adas à desregulação dos processos inflamatórios, incluindo câncer, ateros- clerose e diabetes, que não são tradicionalmente consideradas como quadros inflamatórios. No caso do câncer, os processos inflamatórios estão associados à formação dos tumores, progressão, metástase e resistência ao tratamento. A aterosclerose, por muito tempo considerada um distúrbio do metabolismo de lipídeos, é agora vista como um quadro predominantemente inflamatório, com participação considerável dos macrófagos ativos na formação e eventual ruptura de placas ateroscleróticas. Também já foi demonstrado que a ativação das vias de sinalização inflamatória exerce um papel importante no desenvolvimento da resistência à insulina, bem como nos danos a tecidos periféricos, associados à hiperglicemia diabética. A produção excessiva de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito, é uma das marcas registradas dos quadros inflamatórios. Evidências de desregulação na produção de peroxinitrito foram relatadas em uma série de doenças (Szabo et a!., 2007; Schulz etal., 2008; Forstermann, 2006; Pali, 2007).
As doenças autoimunes, como artrite reumatoide, lúpus, psoría- se e esclerose múltipla envolvem a ativação inadequada e crônica dos processos inflamatórios nos tecidos afetados, como resultado de uma disfunção dos mecanismos de autorreconhecimento, reconhecimento de corpos estranhos e resposta do sistema imune. Nas doenças degenerativas, como as doenças de Alzheimer ou de Parkinson, os danos neuronais estão correla-cionados com a ativação da microglia e com níveis elevados de proteínas pró-inflamatórias como a óxido nítrico-sintase induzível (iNOS). A insuficiência crônica de órgãos, como insuficiência renal, insuficiência cardíaca, e do- 5 ença pulmonar obstrutiva crônica, está intimamente associada com a presença de estresse oxidativo e inflamação crônica, que levam ao desenvolvimento de fibrose e perda eventual da função dos órgãos.
Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação nos tecidos afetados, incluindo doenças inflamatórias do intestino; doen- 10 ças inflamatórias da pele; mucosite relacionada à radioterapia e quimioterapia; doenças oculares, como uveíte, glaucoma, degeneração macular, e várias formas de retinopatia; fracasso e rejeição de transplante; lesões de is- quemia-reperfusão; dor crônica; quadros degenerativos dos ossos e juntas, incluindo osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios con- 15 vulsivos; e quadros neuropsiquiátricos, incluindo esquizofrenia, depressão, transtorno bipolar, transtorno do estresse pós-traumático, transtornos de déficit de atenção; transtornos do espectro autista e transtornos alimentares, como anorexia nervosa. Acredita-se que a desregulação das vias de sinalização inflamatória seja um dos principais fatores relacionados com a patolo- 20 gia de doenças musculares crônicas, como distrofia muscular e várias formas de caquexia.
Uma série de doenças agudas com risco de morte também estão relacionadas com a desregulação da sinalização inflamatória, incluindo insuficiência aguda de órgãos como pâncreas, rins, fígado ou pulmões; infar- 25 to do miocárdio ou síndrome coronária aguda, AVC, choque séptico, trauma, queimaduras graves e anafilaxia.
Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem a desregulação das respostas inflamatórias. Embora a resposta inflamatória sirva para eliminar patógenos invasores, quando excessiva, essa resposta 30 inflamatória pode ser altamente destrutiva e, em alguns casos, causar danos aos tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva também pode levar a complicações sistêmicas, decorrentes da superprodu- ção de citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1. Acredita-se que este seja um dos fatores responsáveis pela mortalidade em casos de gripe, síndrome respiratória aguda grave e sepse.
A expressão anormal ou excessiva da iNOS ou da ciclooxigena- 5 se-2 (COX-2) já foi associada à patogênese de muitas doenças. Por exemplo, é evidente que o NO é um mutagênico potente (Tamir and Tannebaum, 1996), inclusive capaz de ativar a COX-2 (Salvemini et al., 1994). Além disso, há um aumento acentuado nos níveis de iNOS em tumores de cólon induzidos em ratos pelo uso do carcinógeno azoximetano (Takahashi et al., 10 1997). Já foi demonstrado que uma série de análogos sintéticos de triterpe- noides do ácido oleanólico são poderosos inibidores dos processos inflama-tórios das células, como a indução pela IFN-y da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da COX-2 em macrógafos de camundongos. Ver Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), todos incorporados 15 neste documento como referências.
Em um aspecto, os compostos desta invenção caracterizam-se por sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264.7 derivadas de macrófagos e induzidas por exposição ao interferon y. Caracterizam-se também por sua capacidade de induzir a expressão de pro- 20 teínas antioxidantes como a NQO1, e reduzir a expressão de proteínas pró- inflamatórias como a COX-2 e a óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Essas propriedades são relevantes para o tratamento de uma grande variedade de doenças envolvendo estresse oxidativo e desregulação de processos inflamatórios, incluindo câncer, mucosite causada por radioterapia ou qui- 25 mioterapia, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, incluindo ate- rosclerose, lesões de isquemia-reperfusão, insuficiência aguda e crônica de órgãos, incluindo insuficiência renal e insuficiência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações do diabetes, alergias graves, rejeição de transplantes, doença do enxerto-contra-hospedeiro, doenças neurodegene- 30 rativas, doenças dos olhos e da retina, dor aguda e crônica, doenças degenerativas dos ossos, incluindo osteoartrite e osteoporose, doenças inflamatórias do intestino, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queimaduras, distúrbios convulsivos e distúrbios neuropsiquiátricos.
Independentemente da teoria, acredita-se que a ativação da via antioxidante/anti-inflamatória Keap1/Nrf2/ARE esteja envolvida nas propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogênicas dos derivados do ácido oleanó- 5 lico descritos nesta invenção.
Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser u- sados para o tratamento de um indivíduo com um quadro causado por níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos. O estresse oxidativo resulta de níveis muito altos ou prolongados de espécies reativas de oxigê- 10 nio, como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico e peroxinitrito (formado pela reação do óxido nítrico com o superóxido). O estresse oxidativo pode estar acompanhado por inflamação aguda ou crônica. O estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial; ativação de células imunes, como macrófagos e neutrófilos; exposição aguda a um agente ex- - 15 terno, como radiação ionizante ou um agente quimioterapêutico citotóxico (por exemplo, doxorrubicina); trauma ou outras lesões agudas aos tecidos; lesões de isquemia/reperfusão; baixa circulação ou anemia; hipóxia ou hipe- róxia localizada ou sistêmica; níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas ao processo inflamatório; ou outros estados 20 fisiológicos anormais, como hiperglicemia ou hipoglicemia.
Em modelos animais de muitos desses quadros, demonstrou-se que a estimulação da expressão da hemeoxigenase induzível (HO-1), um gene-alvo da via do Nrf2, exerce um efeito terapêutico considerável, inclusive em modelos de infarto do miocárdio, insuficiência renal, fracasso e rejei- 25 ção de transplantes, AVC, doenças cardiovasculares e doenças autoimunes (por exemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002). Essa enzima decompõe as heme livres em ferro, monóxido de car- 30 bono (CO) e biliverdina (que é posteriormente convertida na potente molécula antioxidante, a bilirrubina).
Em outro aspecto, os compostos desta invenção podem ser u sados na prevenção ou tratamento de danos aos tecidos ou insuficiência de órgãos, aguda e crônica, resultantes do estresse oxidativo exacerbado pela inflamação. Alguns exemplos de doenças que se enquadram nessa categoria incluem: insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, fracasso e rejeição de transplantes, insuficiência renal, pancreatite, doenças pulmonares fibróti- cas (fibrose cística e COPD, entre outras), diabetes (inclusive as complicações), aterosclerose, lesões de isquemia-reperfusão, glaucoma, AVC, doenças autoimunes, autismo, degeneração macular e distrofia muscular. Por exemplo, no caso de autismo, os estudos sugerem que o aumento do es-tresse oxidativo no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan and Chauhan, 2006).
Algumas evidências também associam o estresse oxidativo e a inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitas outras doenças do sistema nervoso central, incluindo transtornos psiquiátricos como psicose, depressão grave e transtorno bipolar; distúrbios convulsivos, como a epilep-sia; síndromes dolorosas e sensoriais, como enxaqueca, dor neuropática ou zunido; e síndromes comportamentais, como os transtornos de déficit de atenção. Ver, por exemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchi- elli et al., 2006; Kawakami etal., 2006; Ross et al., 2003, todos incorporados a este documento na forma de referências. Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-y e IL-6, são associados com algumas doenças mentais importantes (Dickerson et al., 2007). A ati-vação microglial também já foi associada com algumas doenças mentais importantes. Portanto, a regulação descendente de citocinas inflamatórias e a inibição da ativação excessiva da microglia podem ser benéficas para os pacientes come esquizofrenia, depressão grave, transtorno bipolar, transtor-nos do espectro autista e outros transtornos neuropsiquiátricos.
Da mesma forma, nas patologias que envolvem estresse oxidati-vo isolado ou exacerbado por inflamação, o tratamento pode contemplar a administração ao indivíduo de uma quantidade terapêutica de um composto desta invenção, anteriormente ou posteriormente descrito. O tratamento pode ser administrado de forma preventiva, em antecipação a um estado previsível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou administração de radioterapia a um paciente com câncer), ou administrado de forma terapêutica, em cenários que envolvam quadros estabelecidos de estresse oxidativo e inflamação.
Os compostos desta invenção podem ser genericamente aplica-dos no tratamento de quadros inflamatórios como sepse, dermatite, doenças autoimunes e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar dores inflamatórias e/ou neuropáticas, por e- xemplo, pela indução do Nfr2 e/ou inibição do NF-KB.
Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados como moduladores inflamatórios antioxidantes (AIMs) com propriedades anti-inflamatórias potentes que imitam a atividade biológica das prostaglandinas ciclopentenônicas. Em uma das modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró- inflamatórias, selecionando como alvos os resíduos de cisteínas regulatórias (RCRs) em proteínas que regulam a atividade transcricional dos fatores de transcrição redox-sensíveis. Já foi demonstrado que a ativação dos RCRs pelas cyPGs ou pelos AIMs é capaz de iniciar um programa de pró- resolução, no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citopro- tetor Nrf2 é altamente induzida, e as atividades dos fatores de transcrição pró-oxidantes e pró-inflamatórios NF-KB e das STATs são suprimidas. Isso aumenta a produção das moléculas antioxidantes e redutoras (por exemplo, NQO1, HO-1, SOD1 e/ou y-GCS) e/ou diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró-inflamatórias (por exemplo, iNOS, COX-2, e/ou TNF-a).
Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças como câncer; inflamação; doença de Alzheimer; mal de Parkinson; esclerose múltipla; autismo; escle- rose lateral amiotrófica; doenças autoimunes como artrite reumatoide, lúpus e EM; doença inflamatória do intestino; todas as outras doenças cuja pato- gênese envolve supostamente a produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas, e patologias envolvendo estresse oxidativo isolado, ou es-tresse oxidativo exacerbado por inflamação.
Outro aspecto da inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias como a prostaglandina E. Essas moléculas promovem vasodi- latação, extravasamento do plasma, dor localizada, elevação da temperatura e outros sintomas de inflamação. A forma induzível da enzima COX-2 é as-sociada à produção dessas moléculas, e altos níveis de COX-2 já foram en-contrados em tecidos inflamados. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode reduzir muitos dos sintomas da inflamação, e muitos dos principais medicamentos anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e celecoxib), atuam inibindo a atividade da COX-2. Pesquisas recentes demonstraram, entretanto, que uma classe das prostaglandinas ciclopentenônicas (por exemplo, 15-deoxiprostaglandina J2, conhecida como PGJ2) estimula a resolução - 15 orquestrada da inflamação (por exemplo, Rajakariar et al., 2007). A COX-2 também já foi associada à produção de prostaglandinas ciclopentenônicas. Consequentemente, a inibição da COX-2 pode interferir na resolução definitiva da inflamação, já que possivelmente causa a persistência de células i- munes ativadas nos tecidos, levando a um quadro de inflamação latente e crônica. Talvez seja este o efeito responsável pelo aumento na incidência de doenças cardiovasculares nos pacientes que usam inibidores seletivos da COX-2 por longos períodos.
Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para controlar a produção de citocinas pró-inflamatórias na célula, ati- vando seletivamente como alvos os resíduos de cisteínas regulatórias (R- CRs) em proteínas que regulam a atividade dos fatores de transcrição redox- sensíveis. Já foi demonstrado que a ativação dos RCRs pelas cyPGs é capaz de iniciar um programa de pró-resolução no qual a atividade do fator de transcrição antioxidante e citoprotetor Nrf2 é altamente induzida e as ativida- des dos fatores de transcrição pró-oxidantes e pró-inflamatórios NF-KB e dos STATs são suprimidas. Em algumas modalidades, isso aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutoras (NQO1, HO-1, SOD1, y-GCS) e di- minui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e pró- inflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-a). Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem fazer com que as células onde ocorre o evento inflamatório retornem a um estado não-inflamatório, promovendo a resolução 5 da inflamação e limitando os danos aos tecidos envolvidos. A. Câncer
Adicionalmente, os compostos desta descrição podem ser usa-dos para induzir a apoptose em células tumorais, para induzir a diferenciação celular, inibir a proliferação de células cancerosas, inibir a resposta in- 10 flamatória e/ou exercer sua capacidade quimiopreventiva. Por exemplo, a invenção fornece novos compostos com uma ou mais das seguintes propriedades: (1) capacidade de induzir a apoptose e diferenciar células malignas e não malignas, (2) atividade em nível submicromolar ou nanomolar de inibição da proliferação de diversas células malignas ou pré-malignas, (3) capa- - 15 cidade de suprimir a síntese de novo da enzima inflamatória óxido nítrico sintase induzível (iNOS), (4) capacidade de inibir a ativação do NF-KB, e (5) capacidade de induzir a expressão da hemeoxigenase-1 (HO-1).
Níveis elevados de iNOS e COX-2 presentes em determinados tipos de câncer já foram associados à carcinogênese, e demonstrou-se que 20 os inibidores da COX-2 podem reduzir a incidência de adenomas colônicos primários em seres humanos (Rostom et al., 2007; Brown and DuBois, 2005; Crowel et al., 2003). A iNOS é expressa nas células supressoras mieloides (MDSCs) (Angulo et al., 2000), e já foi demonstrado que a atividade da COX- 2 nas células cancerosas resulta na produção da prostaglandina E2 (PGE2), 25 que induz a expressão da arginase nas MDSCs (Sinha et al., 2007). A arginase e a iNOS são enzimas que utilizam a L-arginina como substrato e produzem L-ornitina e ureia, e L-citrulina e NO, respectivamente. Já foi demonstrado que a depleção de arginina no microambiente tumoral causada pelas MDSCs, combinada à produção de NO e peroxinitrito, inibe a prolifera- ção e induz a apoptose das células-T (Bronte et al., 2003). Também já foi demonstrado que a inibição da COX-2 e da iNOS reduz o acúmulo de MDSCs, recupera a atividade citotóxica das células-T associadas aos turno- res, e retarda o crescimento tumoral (Sinha et al., 2007; Mazzoni et al., 2002; Zhou et al., 2007).
A inibição das vias de sinalização do NF-KB e do JAK/STAT é considerada uma estratégia de inibição da proliferação e indução da apopto- se de células epiteliais cancerosas. A ativação do STAT3 e do NF-KB resulta na supressão da apoptose em células cancerosas e promoção da proliferação, invasão e metástase. Já foi demonstrado que muitos dos genes-alvo desses processos têm sua transcrição regulada tanto pelo NF-KB quanto pelo STAT3 (Yu et al., 2007).
Além de seus efeitos diretos nas células epiteliais cancerosas, o NF-KB e o STAT3 também têm efeitos sobre outras células do microambien- te tumoral. Experimentos em modelos animais demonstraram que o NF-KB é necessário tanto para as células cancerosas quanto para as células hema- topoiéticas para propagar os efeitos da inflamação sobre a iniciação e a pro- gressão do câncer (Greten et al., 2004). A inibição do NF-KB em células cancerosas e mieloides reduz o número e o tamanho, respectivamente, dos tumores resultantes. A ativação do STAT3 em células cancerosas resulta na produção de diversas citocinas (IL-6, IL-10) que suprimem a maturação de células dendríticas (DC) associadas a tumores. Além disso, o STAT3 é ati- vado pelas próprias citocinas das células dendríticas. A inibição do STAT3 em modelos de câncer em camundongos restaura a maturação das células dendríticas, promove imunidade antitumoral e inibe o crescimento dos tumo-res (Kortylewski etal., 2005). B. Tratamento de esclerose múltipla e outros quadros neurodegenerati- 25 vos
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com esclerose múltipla (EM). Sabe-se que a esclerose múltipla é um quadro inflamatório do sistema nervoso central (Williams et al., 1994; Merrill and Benvenist, 1996; Genain and Nauser, 1997). Com 30 base em diversas investigações, há evidências que indicam que os mecanismos inflamatórios, oxidativos e/ou imunes estão envolvidos na patogêne- se da doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla (Bagasra et al., 1995; McGeer and McGeer, 1995; Simo-nian and Coyle, 1996; Kaltschmidt et al., 1997). Tanto os astrócitos reativos quanto a microglia ativada já foram citados como causas de doenças neuro- degenerativas e doenças neuroinflamatórias; observa-se ênfase particular na 5 microglia como células sintetizadoras de NO e prostaglandinas, como produtos das respectivas enzimas, iNOS e COX-2. A formação De novo dessas enzimas pode ser induzida por citocinas inflamatórias, como interferon-y ou interleucina-1. Por sua vez, a produção excessiva de NO pode levar a uma sucessão de reações inflamatórias e/ou a danos oxidativos nas células e 10 tecidos de muitos órgãos, inclusive neurônios e oligodendrócitos do sistema nervoso, com consequentes manifestações em quadros de doença de Alzheimer e esclerose múltipla, e possivelmente de mal de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica (Coyle and Puttfarcken, 1993; Beal, 1996; Merrill and Benvenist, 1996; Simonian and Coyle, 1996; Vodovotz et a!., 1996). Os da- . 15 dos epidemiológicos indicam que o uso crônico dos anti-inflamatórios não esteroides (NSAID), que bloqueiam a síntese de prostaglandinas a partir do araquidonato, reduz consideravelmente o risco de desenvolvimento da doença de Alzheimer (McGeer et al., 1996; Stewart et al., 1997). Portanto, os agentes que bloqueiam a formação de NO e prostaglandinas podem ser u- 20 sados em estratégias de prevenção e tratamento de doenças neurodegene- rativas. As terapias candidatas para o tratamento bem-sucedido desse tipo de doença normalmente precisam ser capazes de penetrar a barreira hema- toencefálica. Ver, por exemplo, a Publicação de Patente U.S. 2009/0060873, integralmente incorporada neste documento como referência. C. Neuroinflamação
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com neuroinflamação. A neuroinflamação envolve a ideia de que as respostas e ações microgliais e astrocitárias no sistema nervoso central têm características típicas das inflamações, e de que essas 30 respostas são centrais para a patogênese e progressão de uma grande variedade de distúrbios neurológicos. Essa ideia surgiu no campo da doença de Alzheimer (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), revolucionando o enten- dimento da doença (Akiyama et al., 2000). A aplicação dessas ideias já se estendeu a outras doenças neurodegenerativas (Eikelenboom et al., 2002; Ishizawa and Dickson, 2001), doenças isquêmicas/tóxicas (Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), biologia tumoral (Graeber et al., 2002) e até ao 5 desenvolvimento cerebral normal.
A neuroinflamação incorpora um amplo espectro de respostas celulares complexas que incluem a ativação da microglia e dos astrócitos, bem como a indução de citocinas, quimiocinas, proteínas complementares, proteínas de fase aguda, lesões oxidativas e processos moleculares relacio- 10 nados. Esses eventos podem ter efeitos nocivos sobre o funcionamento dos neurônios, levando a lesões neuronais com posterior ativação da glia e, em última instância, neurodegeneração. D. Tratamento de insuficiência renal
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no 15 tratamento de pacientes com insuficiência renal. Ver o Pedido de Patente U.S. 12/352.473, integralmente incorporado a este documento como referência. Outro aspecto desta descrição refere-se a novos métodos e compostos para tratamento e prevenção de doenças renais. A insuficiência renal, que resulta na depuração insatisfatória de resíduos metabólicos do sangue e 20 em concentrações sanguíneas anormais de eletrólitos, é um problema médico de importância considerável em todo o mundo, principalmente nos países desenvolvidos. O diabetes e a hipertensão estão entre as principais causas da insuficiência renal crônica, também conhecida como doença renal crônica, mas esta também está associada a outros quadros, como lúpus. A insu- 25 ficiência renal aguda pode ser causada pela exposição a determinados medicamentos (por exemplo, acetaminofeno) ou produtos químicos tóxicos, e também por lesões de isquemia-reperfusão associadas a quadros de choque ou procedimentos cirúrgicos como transplantes, e pode eventualmente resultar em insuficiência renal crônica. Em muitos pacientes, a insuficiência renal 30 progride para um estágio em que o paciente precisa de diálise frequente ou transplante renal para continuar vivendo. Ambos os procedimentos são altamente invasivos e associados a efeitos colaterais importantes, além de outros problemas relacionados à qualidade de vida do paciente. Embora haja tratamentos eficazes para algumas das complicações da insuficiência renal, como hiperparatireoidismo e hiperfosfatemia, por exemplo, não há tratamentos disponíveis que desacelerem ou revertam a progressão subjacente 5 da insuficiência renal. Portanto, quaisquer agentes que possam reduzir o comprometimento da função renal representariam um avanço considerável no tratamento da insuficiência renal.
A inflamação contribui consideravelmente para a patologia da doença renal crônica. Há também uma forte conexão entre os mecanismos 10 do estresse oxidativo e da disfunção renal. A via de sinalização do NF-KB tem um papel importante na progressão da doença renal crônica, já que o NF-KB regula a transcrição da MCP-1, uma quimiocina responsável pelo recrutamento de monócitos/macrófagos, o que resulta em uma resposta inflamatória que, em última instância, causa danos aos rins (Wardle, 2001). A 15 via Keap1/Nrf2/ARE controla a transcrição de diversos genes que codificam enzimas antioxidantes, inclusive a heme oxigenase-1 (HO-1). A ablação do gene do Nrf2 em fêmeas de camundongo resulta no desenvolvimento de um quadro semelhante à glomerulonefrite por lúpus (Yoh et al., 2001). Além disso, diversos estudos demonstraram que a expressão da HO-1 é induzida 20 em resposta aos danos renais e à inflamação, e que essa enzima e seus respectivos produtos - a bilirrubina e o monóxido de carbono - têm um papel importante na proteção dos rins (Nath et al., 2006).
O glomérulo e a cápsula de Bowman que o circunda constituem a unidade funcional básica dos rins. A taxa de filtração glomerular (GFR) é a 25 medida padrão da função renal. A depuração de creatinina é frequentemente usada para medir a GFR. Entretanto, o nível sérico de creatinina é normalmente usado como uma medida alternativa à depuração de creatinina. Por exemplo, níveis excessivos de creatinina sérica geralmente são aceitos como indicadores de função renal inadequada, e a redução da creatinina 30 sérica ao longo do tempo é aceita como indicador de melhora da função renal. Os níveis normais de creatinina no sangue ficam aproximadamente entre 0,6 e 1,2 miligrama (mg) por decilitro (dl) em machos adultos e 0,5 a 1,1 miligrama por decilitro em fêmeas adultas.
Pode ocorrer lesão renal aguda após isquemia-reperfusão, tra-tamento com determinados agentes farmacológicos, como cisplatina e ra- pamicina, e injeção intravenosa de radiocontraste usado em exames de di- 5 agnóstico por imagem. Assim como na doença renal crônica, a inflamação e o estresse oxidativo também contribuem para a patologia da lesão renal a- guda. O mecanismo molecular subjacente da nefropatia induzida por radiocontraste ainda não está bem explicado; entretanto, é provável que uma combinação de eventos, incluindo a vasoconstrição prolongada, a autorregu- 10 lação renal e a toxicidade direta do meio de contraste, contribua para a ocorrência da insuficiência renal (Tumlin et al., 2006). A vasoconstrição resulta na diminuição do fluxo sanguíneo nos rins, o que causa isquemia-reperfusão e a produção de espécies reativas de oxigênio. A HO-1 é intensamente induzida sob essas condições e, conforme demonstrado, previne lesões de - 15 isquemia-reperfusão em diferentes órgãos, inclusive nos rins (Nath et al., 2006). Essa proteção conferida pela indução da HO-1 foi especificamente demonstrada em um modelo de nefropatia induzida por radiocontraste em ratos (Goodman et al., 2007). A reperfusão também induz uma resposta inflamatória, parcialmente relacionada à ativação da sinalização do NF-KB 20 (Nichols, 2004). O NF-KB já foi proposto como alvo de estratégias terapêuticas para prevenção de danos aos órgãos (Zingarelli et al., 2003). E. Doença Cardiovascular
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com doença cardiovascular. Ver o Pedido de Pa- 25 tente U.S. 12/352.473, integralmente incorporado a este documento como referência. A doença cardiovascular está entre as causas mais importantes de mortalidade em todo o mundo e é a principal causa de mortalidade em muitos países desenvolvidos. A etiologia da doença cardiovascular é complexa, mas a maioria das causas estão relacionadas ao suprimento inade- 30 quado ou completamente interrompido de sangue a um órgão ou tecido crítico. Frequentemente, esses quadros surgem a partir da ruptura de uma ou mais placas ateroscleróticas, o que leva à formação de trombos que blo- queiam o fluxo sanguíneo em um vaso importante. Essa trombose é a causa principal dos ataques cardíacos, nos quais uma ou mais artérias coronárias ficam bloqueadas e o fluxo sanguíneo para o coração é interrompido. A isquemia resultante danifica profundamente o tecido cardíaco, tanto pela falta de oxigênio durante o evento isquêmico quanto pela formação excessiva de radicais livres após o restabelecimento do fluxo sanguíneo (fenômeno conhecido como lesão de isquemia-reperfusão). Danos semelhantes ocorrem no cérebro durante um derrame trombótico, quando uma artéria ou outro vaso importante do cérebro é bloqueado por trombose. Derrames hemorrágicos, por outro lado, envolvem ruptura de um vaso sanguíneo e sangramen- to nos tecidos cerebrais adjacentes. Isso cria estresse oxidativo nas áreas mais próximas à hemorragia, devido à presença de grandes quantidades de hemes livres e de outras espécies reativas, e isquemia em outras partes do cérebro devido ao comprometimento do fluxo sanguíneo. A hemorragia subaracnoide, frequentemente acompanhada por vasoespasmo cerebral, também causa lesões de isquemia-reperfusão no cérebro.
Uma outra possibilidade é que a aterosclerose seja tão extensa nos vasos sanguíneos importantes a ponto de provocar estenose (estreita-mento das artérias), tornando cronicamente insuficiente o fluxo sanguíneo para órgãos críticos (inclusive o coração). Essa isquemia crônica pode levar a danos de vários tipos nos órgãos finais, inclusive hipertrofia cardíaca asso-ciada à insuficiência cardíaca congestiva.
A aterosclerose, um defeito subjacente que leva a formas dife-rentes de doença cardiovascular, ocorre quando um defeito físico ou lesão no revestimento (endotélio) de uma artéria desencadeia uma resposta infla-matória envolvendo a proliferação de células do músculo liso vascular e a infiltração de leucócitos nas áreas afetadas. Eventualmente, pode-se formar uma lesão complicada, conhecida como placa aterosclerótica, composta pe-las células mencionadas anteriormente, combinadas com depósitos de lipo- proteínas carregadoras de colesterol e com outros materiais (por exemplo, Hansson et al., 2006).
Os tratamentos farmacêuticos para doença cardiovascular inclu em tratamentos preventivos, incluindo o uso de fármacos para reduzir a pressão arterial ou os níveis circulantes de colesterol e lipoproteínas, e tratamentos para reduzir as tendências a aderência de plaquetas e outras células sanguíneas (reduzindo assim a taxa de progressão da placa e o risco de 5 formação de trombos). Mais recentemente, foram desenvolvidos fármacos como a estreptoquinase e os ativadores de plasminogênio tecidual, que são usados para dissolver os trombos e restabelecer o fluxo sanguíneo. Os tratamentos cirúrgicos incluem revascularização do miocárdio para criar um abastecimento sanguíneo alternativo, angioplastia com balão para comprimir 10 o tecido da placa e aumentar o diâmetro do lúmen arterial, e endarterectomia carotídea para remover o tecido da placa da artéria carótida. Esses tratamentos, principalmente a angioplastia com balão, podem ser complementados com o uso de stents, ou seja, tubos expansíveis desenvolvidos para proporcionar suporte às paredes arteriais nas áreas afetadas e manter a a- - 15 bertura dos vasos. Recentemente, tornou-se comum o uso de stents farmacológicos para prevenir a reestenose (reestreitamento das artérias) pós- cirúrgica nas áreas afetadas. Esses dispositivos são stents comuns, recobertos por uma matriz de biopolímero compatível contendo um fármaco que inibe a proliferação das células (por exemplo, paclitaxel ou rapamicina). O 20 polímero permite a liberação lenta e localizada do fármaco na área afetada com exposição mínima dos tecidos não envolvidos. Apesar dos benefícios consideráveis oferecidos por essas abordagens, a mortalidade por doenças cardiovasculares permanece alta e ainda existem muitas necessidades não atendidas para o tratamento.
Conforme mencionado anteriormente, já foi demonstrado que a indução da HO-1 pode trazer benefícios em uma variedade de modelos de doenças cardiovasculares, e os baixos níveis de expressão da HO-1 já foram clinicamente correlacionados com a elevação do risco de doenças car-diovasculares. Os compostos desta invenção, portanto, podem ser usados no tratamento ou prevenção de uma série de doenças cardiovasculares in-cluindo, entre outras, aterosclerose, hipertensão, infarto do miocárdio, insufi-ciência cardíaca crônica, AVC, hemorragia subaracnoide e reestenose. F. Diabetes
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com diabetes. Ver o Pedido de Patente U.S. 12/352.473, integralmente incorporado a este documento como referência.
O diabetes é uma doença complexa, caracterizada pela incapacidade do organismo de regular os níveis circulantes de glicose. Essa incapacidade pode resultar da falta de insulina, um hormônio peptídico que regula a produção e a absorção de glicose em diversos tecidos. Essa deficiência de insulina compromete a capacidade dos músculos, da gordura e de outros teci- 10 dos de absorver a glicose adequadamente, o que leva ao quadro de hipergli- cemia (níveis muito altos de glicose no sangue). Normalmente, essa deficiência de insulina resulta de uma produção inadequada nas ilhotas pancreáti- cas. Na maioria dos casos, isso resulta da destruição autoimune dessas células, em um quadro conhecido como diabetes tipo 1 ou diabetes juvenil, .15 ou pode também resultar de trauma físico ou outras causas.
O diabetes também pode surgir quando as células dos músculos ou do tecido adiposo não respondem bem à insulina, o que faz com que não absorvam corretamente a glicose, resultando em hiperglicemia. Esse fenômeno é conhecido como resistência à insulina e o quadro resultante é de- 20 nominado diabetes tipo 2. O diabetes tipo 2, variação mais comum da doença, é frequentemente associado à obesidade e à hipertensão. A obesidade está associada a um estado inflamatório do tecido adiposo que exerce um papel supostamente importante no desenvolvimento da resistência à insulina (por exemplo, Hotamisligil, 2006; Guilherme etal., 2008).
O diabetes já foi associado a danos em muitos tecidos, princi palmente devido à hiperglicemia (e hipoglicemia, que pode resultar de doses excessivas ou incorretamente espaçadas de insulina), uma fonte considerável de estresse oxidativo. Insuficiência renal crônica, retinopatia, neuropatia periférica, vasculite periférica e desenvolvimento de úlceras dérmicas, com 30 ou sem cicatrização demorada, estão entre as complicações mais comuns do diabetes. Devido à capacidade de proteger contra o estresse oxidativo, principalmente pela indução da expressão da HO-1, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento de muitas complicações do dia-betes. Conforme mencionado anteriormente (Cai et al., 2005), suspeita-se que a inflamação crônica e o estresse oxidativo no fígado são os principais fatores contribuintes para o desenvolvimento do diabetes tipo 2. Além disso, 5 os agonistas do PPARy como, por exemplo, as tiazolidinedionas, são capazes de reduzir a resistência à insulina e são tratamentos comprovadamente eficazes para o diabetes tipo 2.
O efeito do tratamento do diabetes pode ser avaliado conforme descrito a seguir. A eficácia, tanto biológica quanto clínica, da modalidade de 10 tratamento deve ser avaliada, se possível. Como a doença se manifesta pelo aumento dos níveis de açúcar no sangue, a eficácia biológica pode ser avaliada, por exemplo, por meio da observação do retorno dos níveis de glicose ao normal. A análise da hemoglobina glicada, também conhecida como A1c ou HbA1c, é outro parâmetro frequentemente usado para o controle dos ní- 15 veis sanguíneos de glicose. A observação de desfechos clínicos indicativos de regeneração de células-b após, por exemplo, um período de 6 meses, também pode indicar a eficácia clínica do regime de tratamento. G. Artrite Reumatoide
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no 20 tratamento de pacientes com artrite reumatoide. Normalmente, os primeiros sinais da artrite reumatoide aparecem na camada de revestimento sinovial, com a proliferação dos fibroblastos sinoviais e sua adesão à superfície articular na extremidade da articulação (Lipsky, 1998). Subsequentemente, os macrófagos, as células T e outras células inflamatórias são enviados para a 25 articulação, onde produzem uma série de mediadores, incluindo as citocinas interleucina-1 (IL-1), que contribuem para as sequelas crônicas que levam à destruição do tecido ósseo e da cartilagem, e o fator de necrose tumoral (TNF-cc), que exerce um papel importante na inflamação (Dinarello, 1998; Arend and Dayer, 1995; van den Berg, 2001). A concentração da IL-1 no 30 plasma apresenta-se consideravelmente mais alta em pacientes com artrite reumatoide do que em indivíduos saudáveis e os níveis plasmáticos da IL-1 correlacionam-se de forma evidente com a atividade da doença (Eastgate et al., 1988). Além disso, os níveis da IL-1 no fluido sinovial correlacionam-se com diversas características radiológicas e histológicas da artrite reumatoide (Kahle et al., 1992; Rooney et a/., 1990).
Em articulações normais, os efeitos dessa e de outras citocinas 5 pró-inflamatórias são equilibrados por uma série de citocinass anti- inflamatórias e fatores regulatórios (Burger and Dayer, 1995). A importância desse equilíbrio de citocinas pode ser vista nos pacientes com artrite reumatoide juvenil, que apresentam febre com elevações cíclicas de temperatura ao longo do dia (Prieur et al., 1987). Após cada pico de febre, um fator que 10 bloqueia os efeitos da IL-1 pode ser encontrado no soro e na urina. Esse fator foi isolado, clonado e identificado como antagonista do receptor da IL-1 (IL-1 ra), membro da família de genes da IL-1 (Hannum etal., 1990). O IL-1ra, como o próprio nome indica, é um antagonista de receptores naturais que compete com a IL-1 para se ligar aos receptores tipos I da IL-1 e, conse- - 15 quentemente, bloqueia os efeitos da IL-1 (Arend et al., 1998). Um excesso de 10 a 11 vezes nos níveis de IL-1 ra pode ser necessário para efetivamente bloquear a IL-1; entretanto, células sinoviais isoladas de pacientes com artrite reumatoide não parecem produzir IL-1 ra para contrabalancear os efeitos da IL-1 (Firestein etal., 1994; Fujikawa etal., 1995). H. Artrite Psoriática
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite psoriática. A psoríase é um distúrbio inflamatório e proliferativo da pele, com prevalência de 1,5-3%. Aproximadamente 20% dos pacientes com psoríase desenvolvem uma forma caracte- 25 rística de artrite com diferentes padrões (Gladman, 1992; Jones et al., 1994; Gladman et al., 1995). Alguns indivíduos manifestam primeiramente os sintomas articulares mas, na maioria deles, a psoríase aparece antes. Cerca de um terço dos pacientes apresentam exacerbação simultânea da doença na pele e nas articulações (Gladman et al., 1987), e há uma relação topográ- 30 fica entre as manifestações da doença nas unhas e na articulação interfa- langeal distal (Jones et al., 1994; Wright, 1956). Embora os processos inflamatórios que envolvem a pele, as unhas e as articulações ainda não te- nham sido elucidados, sabe-se que existe uma patologia mediada por mecanismos imunológicos associada.
A artrite psoriática é uma artropatia inflamatória crônica, caracte-rizada pela associação da artrite com a psoríase, que foi reconhecida como entidade clínica distinta da artrite reumatoide em 1964 (Blumberg et al., 1964). Estudos subsequentes revelaram que a artrite psoriática compartilha uma série de características genéticas, patogênicas e clínicas com outras espondiloartropatias, um grupo de doenças que inclui espondilite anquilosan- te, artrite reativa e artrite enteropática (Wright, 1979). A ideia de que a artrite 10 psoriática pertence ao grupo das espondiloartropatias ganhou recentemente ainda mais respaldo após a publicação de estudos de imagem que demonstram entesite generalizada, incluindo a artrite psoriática mas não a artrite reumatoide (McGonagle et al., 1999; McGonagle et a/., 1998). Mais especificamente, a entesite já foi identificada como um dos primeiros eventos que - 15 ocorrem na artrite psoriática, levando à remodelação óssea e anquilose da coluna, bem como sinovite articular quando as enteses inflamadas ficam próximas às articulações periféricas. Entretanto, a associação entre a entesite e as manifestações clínicas da artrite psoriática ainda está pouco esclarecida, já que esta última pode apresentar padrões bastante heterogêneos de envolvimento das articulações, com diferentes graus de severidade (Marsal et al., 1999; Salvarani et al., 1998). Portanto, outros fatores podem ser con-siderados relevantes para as diferentes características da artrite psoriática, mas apenas alguns deles (como a expressão da molécula HLA-B27, intima-mente associada com a doença axial) já foram identificados. Consequente- mente, ainda é difícil mapear as manifestações da doença a ponto de identificar mecanismos patogênicos específicos, o que faz com que o tratamento desses quadros continue sendo predominantemente empírico.
Alguns estudos familiares sugeriram que existe contribuição ge-nética para o desenvolvimento da artrite psoriática (Moll and Wight, 1973).
Considera-se que outras formas inflamatórias e crônicas de artrite, como a espondilite anquilosante e a artrite reumatoide, apresentam bases genéticas complexas. Entretanto, o componente genético da artrite psoriática é difícil de avaliar, por diversos motivos. Há evidências convincentes de que existe uma predisposição genética para a psoríase isolada, que pode mascarar os fatores genéticos relevantes para o desenvolvimento da artrite psoriática. Embora a maior parte das pessoas considerem a artrite psoriática uma do- 5 ença distinta, às vezes existe uma sobreposição fenotípica com a artrite reumatoide e a espondilite anquilosante. Além disso, a própria artrite psoriática não é um quadro homogêneo e diversos subgrupos já foram propostos. Quantidades elevadas do TNF-a já foram relatadas, tanto na pele com psoríase (Ettehadi et al., 1994) quanto no fluido sinovial (Partsch et al., 1997).
Estudos recentes demonstraram os benefícios de tratamentos anti-TNF em casos de artrite psoriática (Mease et al., 2000) e espondilite anquilosante (Brandt et al., 2000). I. Artrite reativa
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no - 15 tratamento de pacientes com artrite reativa. Na artrite reativa, o mecanismo dos danos articulares ainda não foi esclarecido, mas é provável que as citocinas exerçam um papel crítico. Há relatos de perfil Th1 predominante, altos níveis de interferon gama (IFN-y) e baixos níveis de interleucina 4 (IL-4) (La- hesmaa et al., 1992; Schlaak et al., 1992; Simon et al., 1993; Schlaak et al., 20 1996; Kotake et al., 1999; Ribbens et al., 2000), mas diversos estudos de monstraram predominância relativa da IL-4e da IL-10, e ausência relativa do IFN-y e do fator de necrose tumoral alfa (TNF-a) na membrana (Simon et al., 1994; Yin et al., 1999) e no fluido sinovial (Yin et al., 1999; Yin et al., 1997) de pacientes com artrite reativa em comparação a pacientes com artrite 25 reumatoide . Um nível mais baixo de secreção de TNF-a em pacientes com artrite reativa em comparação aos pacientes com artrite reumatoide também foi relatado após a estimulação ex vivo de células sanguíneas mononuclea- res periféricas (PBMC) (Braun et al., 1999).
Já foi argumentado que a eliminação de bactérias associadas à 30 artrite reativa requer a produção de níveis apropriados de IFN-y e TNF-a, enquanto IL-10 atua suprimindo essas respostas (Autenrieth et al., 1994; Sieper and Braun, 1995). A IL-10 é uma citocina regulatória que inibe a sín- tese da IL-12 e do TNF-y por macrófagos ativados (de Waal etal., 1991; Hart et al., 1995; Chomarat et al., 1995) e do IFN-y pelas células T (Macatonia et al., 1993). J. Artrite enteropática
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite enteropática. Normalmente, a artrite enteropática ocorre em combinação com doenças inflamatórias do intestino, como doença de Crohn ou colite ulcerativa. Pode também afetar a coluna e as articulações sacroilíacas. A artrite enteropática envolve as articulações periféricas, normalmente nas extremidades inferiores, como joelhos e torno-zelos. O quadro frequentemente envolve apenas algumas poucas articula-ções e pode acompanhar de perto o quadro intestinal. Isso ocorre em apro-ximadamente 11% dos pacientes com colite ulcerativa e 21% dos pacientes com doença de Crohn. A sinovite é geralmente autolimitada e não deforman- te.
As artropatias enteropáticas incluem uma série de quadros reu-matológicos com uma associação a patologias gastrointestinais. Esses qua-dros incluem artrite reativa (ou seja, relacionada a infecções) causada por bactérias (por exemplo, Shigella, Salmonella, Campylobacter, espécies de Yersinia, Clostridium difficile), parasitas (por exemplo, Strongyloides sterco- ralis, Taenia saginata, Giardia lamblia, Ascaris lumbricoides, espécies de Cryptosporidium), e espondiloartropatias associadas a doenças inflamatórias intestinais. Outros quadros e distúrbios incluem bypass intestinal (jejunoile-al), artrite, doença celíaca, doença de Whipple e colite colagenosa. K. Artrite Reumatoide Juvenil
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite reumatoide juvenil. A artrite reumatoide juvenil, um termo que descreve a forma de artrite mais prevalente entre as crianças, aplica-se a uma família de doenças caracterizadas por inflamação crônica e hipertrofia das membranas sinoviais. O termo apresenta pontos de intersecção, sem ser completamente sinônimo, com a família de doenças denominadas artrite crônica juvenil e/ou artrite idiopática juvenil na Europa.
Os sistemas imunitários inato e adaptativo usam diversos tipos de células, uma ampla gama de superfícies celulares e proteínas secretadas e redes interconectadas de retroalimentação positiva e negativa (Lo et al., 1999). Além disso, embora possam, em teoria, ser separados, os ramos ina- to e adaptativo do sistema imunológico são funcionalmente interligados (Fearon and Locksley, 1996), e os eventos patológicos que ocorrem nesses pontos de intersecção são provavelmente bastante relevantes para o entendimento da patogênese das formas adulta e infantil da artrite crônica (Warrington, et al., 2001).
A artrite reumatoide juvenil poliarticular é um subtipo clínico dis tinto, caracterizado por inflamação e proliferação sinovial em múltiplas articu-lações (quatro ou mais), incluindo as pequenas articulações das mãos (Jarvis, 2002). Esse subtipo de artrite reumatoide juvenil pode ser grave, devido ao envolvimento de múltiplas articulações e sua capacidade de progredir rapidamente ao longo do tempo. Embora clinicamente distinta, a artrite reu-matoide juvenil não é homogênea, e os pacientes apresentam diferentes manifestações, idades de início, prognósticos e respostas terapêuticas. Essas diferenças refletem a variabilidade da natureza dos ataques imunológi- cos e inflamatórios que podem ocorrer em doenças como essa (Jarvis, 20 1998). L. Artrite Inflamatória Inicial
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com artrite inflamatória inicial. A manifestação clínica das diferentes artropatias inflamatórias é semelhante nos estágios iniciais 25 dessas doenças. Consequentemente, muitas vezes é difícil distinguir os pacientes com risco de desenvolver um quadro grave e persistente de sinovite, que leva a danos erosivos nas articulações, daqueles em que a artrite apresenta um quadro mais autolimitado. Essa distinção é muito importante para estabelecer uma estratégia terapêutica correta, tratando agressivamente os 30 pacientes com doença erosiva e evitando toxicidades desnecessárias nos pacientes com quadros mais autolimitados. Os critérios clínicos atuais para o diagnóstico de artropatias erosivas como, por exemplo, artrite reumatoide, são menos eficazes nos estágios iniciais da doença, e os marcadores tradi-cionais de atividade da doença, como contagens de articulações e resposta de fase aguda, não identificam corretamente os pacientes com maior probabilidade de apresentar resultados insatisfatórios (Harrison et al., 1998). Os 5 parâmetros que refletem os eventos patológicos ocorridos no sinóvio provavelmente têm maior valor prognóstico.
Os esforços recentes para identificar os fatores preditivos de resultados insatisfatórios em estágios iniciais da artrite inflamatória detectaram a presença de autoanticorpos específicos da artrite reumatoide, particu- 10 larmente anticorpos contra peptídeos citrulinados, a serem associados com quadros erosivos e persistentes da doença nas coortes com artrite inflamatória inicial. Com base nisso, um peptídeo citrulinado cíclico (CCP) foi desenvolvido para ajudar na identificação de anticorpos anti-CCP no soro dos pacientes. Usando essa metodologia, demonstrou-se que a presença de anti- - 15 corpos anti-CCP é específica e sensível para artrite reumatoide, é possível fazer a distinção entre artrite reumatoide e outras artropatias, e potencialmente prever quadros erosivos e persistentes de sinovite antes da respectiva manifestação clínica. Outro fator importante é que os anticorpos anti-CCP são frequentemente detectáveis no soro, muitos anos antes dos sintomas 20 clínicos, o que sugere que eles podem refletir alguns eventos imunológicos subclínicos (Nielen etal., 2004; Rantapaa-Dahlqvist et al., 2003). M. Espondilite Anquilosante
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com espondilite anquilosante. A espondilite anqui- 25 losante é uma subcategoria dentro da classificação mais ampla das doenças denominadas espondiloartropatias. Os pacientes acometidos com os diversos tipos de espondiloartropatia apresentam etiologias que frequentemente variam bastante, desde infecções bacterianas até heranças genéticas. Mesmo assim, em todos os subgrupos, o resultado final do processo patoló- 30 gico é a artrite axial. Apesar das diferenças clínicas observadas nos estágios iniciais das diversas populações de pacientes, muitos deles acabam apresentando um quadro quase idêntico cerca de 10 a 20 anos após o início da doença. Estudos recentes sugerem que o tempo médio até o diagnóstico clínico da espondilite anquilosante desde o início da doença é de 7,5 anos (Khan, 1998). Os mesmos estudos sugerem que as espondiloartropatias podem apresentar uma prevalência próxima à da artrite reumatoide (Feldt- keller etal., 2003; Doran etal., 2003).
A espondilite anquilosante é um distúrbio reumático inflamatório sistêmico do esqueleto axial, com ou sem manifestações extraesqueléticas. As articulações sacroilíacas e a coluna são as principais áreas afetadas, mas também podem estar envolvidas as articulações do quadril e dos ombros e, menos frequentemente, articulações periféricas ou determinadas estruturas extra-articulares como os olhos, o sistema circulatório, o sistema nervoso e o sistema gastrointestinal. A etiologia ainda não foi totalmente elucidada (Wordsworth, 1995; Calin and Taurog, 1998). A doença está intimamente associada com o importante alelo de classe I (MHC I) de histo- compatibilidade HLA-B27 (Calin and Taurog, 1998). A espondilite anquilo-sante afeta os indivíduos na juventude e é uma doença muito temida, que pode causar dor crônica e danos irreversíveis aos tendões, articulações e ossos (Brewerton et al., 1973a; Brewerton et al., 1973b; Schlosstein et al., 1973). A espondilite anquilosante pode ocorrer isolada ou em associação com outra forma de espondiloartropatia, como artrite reativa, psoríase, artrite psoriática, entesite, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável ou doença de Crohn, caso em que é classificada como espondilite anquilosante se-cundária.
Normalmente, os locais afetados incluem as articulações disco- vertebral, apofisária, costovertebral e costotransversa da coluna, e as estru-turas ligamentares paravertebrais. A inflamação das enteses, que são áreas de ligação musculotendinosa e ligamentar aos ossos, também é um fator importante nessa doença (Calin and Taurog, 1998). Sabe-se que o local da entesite é infiltrado por células plasmáticas, linfócitos e células polimorfonu- cleares. O processo inflamatório frequentemente resulta em anquilose gra-dual, fibrosa e óssea (Bali, 1971; Khan, 1990).
O diagnóstico tardio é comum porque os sintomas são normal- mente atribuídos a problemas de coluna mais comuns. A perda drástica de flexibilidade na coluna lombar é um dos primeiros sinais da espondilite an- quilosante. Outros sintomas comuns incluem dor crônica e rigidez na parte inferior da coluna, geralmente começando onde a lombar se une com a pel- 5 ve, ou quadril. Embora a maioria dos sintomas comecem na lombar ou na região sacroilíaca, o pescoço e a coluna dorsal também podem estar envolvidos. A artrite também pode ocorrer nos ombros, no quadril e nos pés. Alguns pacientes apresentam inflamação dos olhos, e casos mais graves devem ser observados para verificação de envolvimento das válvulas cardía- 10 cas.
A manifestação mais frequente é a dor nas costas, mas a doença pode começar de forma atípica nas articulações periféricas - principalmente nas crianças e mulheres - e, raramente, com irite aguda (uveíte anterior). Outros sintomas e sinais iniciais são limitação da expansão torácica 15 devido a envolvimento costovertebral difuso, febre de baixo grau, fadiga, a- norexia, perda de peso e anemia. Dor nas costas recorrente - geralmente noturna e de intensidade variável - também pode ser uma queixa eventual, pois a rigidez matinal é normalmente aliviada pela atividade física. A postura flexionada ou inclinada alivia a dor nas costas e o espasmo muscular para- 20 espinhal; consequentemente, é comum observar um certo grau de cifose nos pacientes não tratados.
As manifestações sistêmicas ocorrem em 1/3 dos pacientes. Re-corrente e normalmente autolimitada, a irite aguda (uveíte anterior) raramente é prolongada e grave o suficiente para comprometer a visão. Sinais neuro- 25 lógicos podem eventualmente resultar da radiculite de compressão ou dor ciática, fratura vertebral ou subluxação, e síndrome da cauda equina (que consistem em impotência, incontinência urinária noturna, sensação diminuída na bexiga e no reto e ausência de reflexos aquileus). As manifestações cardiovasculares podem incluir insuficiência aórtica, angina, pericardite e 30 anormalidades eletrocardiográficas. Raramente, pode ocorrer fibrose do lobo pulmonar superior, com cavitação ocasional, que pode ser confundida com tuberculose, e complicada por infecção por Aspergillus.
A espondilite anquilosante é caracterizada por acessos leves a moderados de espondilite ativa, alternados com períodos de inflamação quase ou totalmente inativa. O tratamento adequado, para a maioria dos pacientes, resulta em mínima ou nenhuma incapacidade e permite uma vida 5 plena e produtiva, apesar da rigidez na coluna. Às vezes, a evolução é grave e progressiva, resultando em deformidades pronunciadas e incapacitantes. O prognóstico é bastante negativo para os pacientes com irite refratária e para os raros casos de amiloidose secundária. N. Colite Ulcerativa
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com colite ulcerativa. A colite ulcerativa é uma do-ença que causa inflamação e feridas, conhecidas como úlceras, no revestimento do intestino grosso. A inflamação geralmente ocorre no reto e na parte inferior do cólon, mas pode afetar toda a extensão deste último. A colite 15 ulcerativa raramente acomete o intestino delgado, exceto a porção final deste, denominada íleo terminal. A colite ulcerativa também é conhecida como colite ou proctite. A inflamação faz com que o cólon se esvazie frequentemente, causando diarreia. As úlceras se formam em locais onde a inflamação causa a morte das células do revestimento do cólon; as úlceras sangram e produzem pus.
A colite ulcerativa é uma doença inflamatória do intestino, nome geral para as doenças que causam inflamações nos intestinos delgado e grosso. A colite ulcerativa pode ser difícil de diagnosticar, porque os sintomas são semelhantes aos de outros distúrbios intestinais e outro tipo de do- 25 ença inflamatória do intestino, a doença de Crohn. A doença de Crohn é diferente da colite ulcerativa porque a primeira causa uma inflamação mais profunda na parede intestinal. Além disso, a doença de Crohn geralmente ocorre no intestino delgado, embora possa também ocorrer na boca, esôfago, estômago, duodeno, intestino grosso, apêndice e ânus.
A colite ulcerativa pode ocorrer em pessoas de qualquer idade, mas normalmente começa entre os 15 e 30 anos e, menos frequentemente, entre os 50 e 70 anos. As crianças e adolescentes às vezes desenvolvem a doença. A colite ulcerativa acomete homens e mulheres igualmente, e pare-ce ter algum tipo de predisposição genética. Há muitas teorias sobre as causas da colite ulcerativa, mas nenhuma delas foi comprovada. A teoria mais conhecida é a de que o sistema imunológico reage a um vírus ou bactéria, 5 causando inflamação contínua da parede intestinal. Os indivíduos com colite ulcerativa apresentam anomalias do sistema imunológico, mas os médicos não sabem se essas anomalias são uma causa ou uma consequência da doença. A colite ulcerativa não é causada por estresse emocional nem por sensibilidade a determinados tipos de alimentos ou produtos industrializa- 10 dos, mas esses fatores podem desencadear os sintomas em algumas pessoas.
Os sintomas mais comuns da colite ulcerativa são dor abdominal e diarreia com sangue. Os pacientes também podem apresentar fadiga, perda de peso, perda de apetite, sangramento retal e perda de fluidos corpo- - 15 rais e nutrientes. Cerca de metade dos pacientes apresentam sintomas leves. Outros apresentam febre frequente, diarreia com sangue e cólicas abdominais intensas. A colite ulcerativa também pode causar problemas como artrite, inflamação nos olhos, doenças do fígado (hepatite, cirrose e colangite esclerosante primária) Ninguém sabe ao certo por que os problemas ocor- 20 rem fora do cólon. Os cientistas acreditam que essas complicações possam ocorrer quando o sistema imunológico desencadeia processos inflamatórios em outras partes do corpo. Alguns desses problemas desaparecem depois que a colite é tratada.
Uma avaliação física detalhada e uma série de outros exames 25 podem ser necessárias para o diagnóstico da colite ulcerativa. Os exames de sangue podem ser feitos para verificar a presença de anemia, o que poderia indicar sangramento no cólon ou no reto. Os exames de sangue também podem revelar uma alta contagem de leucócitos, que sinaliza inflamação em alguma parte do organismo. Pelo exame de fezes, o médico pode 30 detectar sangramento ou infecção no cólon ou no reto. O médico pode realizar uma colonoscopia ou sigmoidoscopia. Ambos exames envolvem a inserção de um endoscópio - um tubo iluminado longo e flexível, conectado a um computador e um monitor de TV - no ânus para visualizar o interior do cólon e do reto. O médico consegue ver se há inflamação, sangramento ou úlceras na parede do cólon. Durante o exame, o médico pode fazer uma biópsia, que envolve a coleta de uma amostra de tecido do revestimento do cólon para análise por microscopia. Também pode ser necessário realizar um raio-x de cólon com enema de bário. Este procedimento envolve o preenchimento do cólon com bário, uma solução branca saturada. O bário aparece em branco no filme de raio-x, permitindo que o médico visualize o cólon claramente, incluindo quaisquer úlceras ou anormalidades que possam estar presentes.
O tratamento para colite ulcerativa depende da intensidade da doença. A maioria das pessoas são tratadas com medicamentos. Nos casos mais graves, o paciente pode precisar de cirurgia para remoção da porção acometida do cólon. A cirurgia é a única cura para a colite ulcerativa. Algu-mas pessoas, cujos sintomas são desencadeados por determinados alimen-tos, conseguem controlar os sintomas, evitando esses alimentos que agri-dem o intestino, como comidas temperadas, frutas e legumes crus, ou lacto-se. As pessoas podem manifestar a colite ulcerativa de formas diferentes e, portanto, o tratamento deve ser adaptado para cada indivíduo. O suporte emocional e psicológico é importante. Algumas pessoas apresentam remis-são - períodos em que os sintomas desaparecem - por meses, ou até anos. Entretanto, os sintomas da maioria dos pacientes mais tarde retornam. Esse padrão mutável da doença significa que nem sempre é possível dizer se o tratamento foi eficaz. Algumas pessoas com colite ulcerativa podem precisar de atendimento médico por algum tempo, com consultas regulares para mo-nitoração do quadro. O. Doença de Crohn
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com doença de Crohn. A imunossupressão também já foi testada como tratamento para outro distúrbio, a doença de Crohn. Os sintomas da doença de Crohn incluem inflamação intestinal e desenvol-vimento de estenose e fístulas no intestino; esses sintomas são frequente- mente acompanhados por neuropatias. Os anti-inflamatórios, como os 5- aminossalicilatos (por exemplo, mesalamina) ou corticosteroides são nor-malmente prescritos, mas nem sempre são eficazes (revisado em Botoman et al., 1998). A imunossupressão com ciclosporina, às vezes, traz benefícios 5 aos pacientes resistentes ou intolerantes aos corticosteroides (Brynskov et al., 1989).
Os esforços para desenvolver ferramentas diagnósticas e tera-pêuticas contra a doença de Crohn têm se concentrado no papel central das citocinas (Schreiber, 1998; van Hogezand and Verspaget, 1998). As citoci- 10 nas são pequenas (5 a 20 kD) proteínas ou fatores secretados , com feitos específicos nas interações célula-a-célula, na comunicação intercelular ou no comportamento de outras células. As citocinas são produzidas pelos lin- fócitos, principalmente linfócitos TH1 e TH2, monócitos, macrófagos intestinais, granulócitos, células epiteliais e fibroblastos (revisado em Rogler and. - 15 Andus, 1998; Galley and Webster, 1996). Algumas citocinas são pró- inflamatórias (por exemplo, TNF-α, IL-1(a e β), IL-6, IL-8, IL-12, ou fator inibitório da leucemia [LIF]); outras são anti-inflamatórias (por exemplo, antagonista do receptor da IL-1, IL-4, IL-10, IL-11 e TGF-β). Entretanto, pode haver sobreposição e redundância funcional nos efeitos dessas citocinas sob de- 20 terminadas circunstâncias inflamatórias.
Em casos ativos da doença de Crohn, concentrações elevadas de TNF-a e IL-6 são secretadas na circulação, e TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 são produzidos localmente em excesso pelas células da mucosa (id.; Funakoshi et al., 1998). Essas citocinas podem ter efeitos de amplo alcance nos siste- 25 mas fisiológicos, inclusive no desenvolvimento ósseo, hematopoiese, bem como nas funções do fígado, da tireoide e neuropsiquiátrica. Além disso, um desequilíbrio da razão IL-1 β/IL-1 ra, a favor das IL-1 β pró-inflamatórias, foi observado em pacientes com a doença de Crohn (Rogler and Andus, 1998; Saiki et al., 1998; Dionne etal., 1998; consultar Kuboyama, 1998). Um estu- 30 do sugeriu que perfis de citocinas em amostras de fezes podem ser uma ferramenta eficiente para o diagnóstico da doença de Crohn (Saiki et al., 1998).
Os tratamentos propostos para a doença de Crohn incluem o uso de diversos antagonistas de citocinas (por exemplo, IL-1 ra), inibidores de citocinas (por exemplo, de enzimas conversoras de IL-1 β e antioxidantes) e anticorpos anticitocina (Rogler and Andus, 1998; van Hogezand and Vers- paget, 1998; Reimund et al., 1998; Lugering et al., 1998; McAlindon et al., 1998). Os anticorpos monoclonais contra o TNF-a foram particularmente testados com algum sucesso no tratamento da doença de Crohn (Targan et al., 1997; Stack et al., 1997; van Dullemen et al., 1995). Esses compostos podem ser usados em terapias combinadas com os compostos desta descri- 10 ção.
Outra estratégia de tratamento da doença de Crohn concentra- se na erradicação, ao menos parcial, da comunidade bacteriana que possa estar desencadeando a resposta inflamatória, através de sua substituição por outra comunidade, não patogênica. Por exemplo, a Patente U.S. 5.599.795 prevê um método de prevenção e tratamento da doença de Crohn em pacientes humanos. O método consiste na esterilização do trato intestinal com pelo menos um antibiótico, e pelo menos um agente antifúngico para exterminar a flora existente, e a substituição dessa flora com bactérias diferentes, selecionadas e bem caracterizadas, retiradas de pacientes nor- mais. Borody anunciou um método de tratamento para a doença de Crohn que consiste na remoção, ao menos parcial, da microflora intestinal existente por meio de lavagem, seguida pela substituição com uma nova comunidade bacteriana proveniente do inoculo fecal de um doador humano livre de doen-ças, ou de uma composição contendo espécies de Bacteroides e Escheri- chia coli. (Patente U.S. 5.443.826) P. Lúpus Eritematoso Sistêmico
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico também não têm ainda nenhuma 30 causa identificada. O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença reumática autoimune, caracterizada pelo depósito de autoanticorpos e complexos imunes sobre os tecidos, levando a lesões (Kotzin, 1996). Ao contrário de doen- ças autoimunes como esclerose múltipla ou diabetes mellitus tipo 1, o lúpus eritematoso sistêmico pode envolver diretamente mais de um sistema de órgãos, com manifestações clínicas diversas e variáveis (revisado por Kotzin and O'Dell, 1995). Por exemplo, alguns pacientes podem apresentar princi- 5 palmente erupções cutâneas e dor nas articulações, demonstrar remissões espontâneas e exigir doses baixas de medicamentos. Por outro lado, alguns pacientes apresentam comprometimento renal grave e progressivo, que requer tratamento com altas doses de esteroides e fármacos citotóxicos como, por exemplo, a ciclofosfamida (Kotzin, 1996). O principal indicador sorológico do lúpus eritematoso sistêmico e O principal teste diagnóstico disponível baseiam-se em níveis séricos eleva-dos de anticorpos IgG para componentes de núcleo celular, como DNA de fita dupla (dsDNA), DNA de fita simples (ss-DNA) e cromatina. Entre esses anticorpos, o anticorpo IgG anti-dsDNA exerce um papel importante no de- 15 senvolvimento da glomerulonefrite causada por lúpus (G N) (Hahn and Tsao, 1993; Ohnishi et al., 1994). A glomerulonefrite é um quadro sério, no qual as paredes dos capilares dos glomérulos que purificam o sangue nos rins tor- nam-se espessas em decorrência do crescimento do lado epitelial das membranas basais glomerulares. A doença normalmente é crônica e progressiva, 20 e pode levar à insuficiência renal. Q. Síndrome do Intestino Irritável
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com síndrome do intestino irritável. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio funcional, caracterizado por dor abdominal e 25 alteração dos hábitos intestinais. Essa síndrome pode começar na juventude e pode estar associada com limitações consideráveis. Essa síndrome não é um distúrbio homogêneo. Na verdade, alguns subtipos da síndrome do intestino irritável já foram descritos, partindo dos sintomas predominantes - diarreia, constipação ou dor. Na ausência dos sintomas de "alarme", como 30 febre, perda de peso e sangramento gastrointestinal, alguns exames são necessários. Após o diagnóstico da síndrome do intestino irritável, uma estratégia de tratamento integrado pode reduzir efetivamente a gravidade dos sintomas. A síndrome do intestino irritável é um distúrbio comum, embora os índices de prevalência possam variar. Em geral, a síndrome do intestino irritável acomete 15% dos adultos norte-americanos e ocorre com uma frequência três vezes maior nas mulheres do que nos homens (Jailwala et al., 5 2000).
A síndrome do intestino irritável motiva cerca de 2,4 a 3,5 milhões de consultas médicas por ano. Além de ser o quadro mais comum e- xaminado por gastroenterologistas, é também o quadro gastrointestinal mais comum examinado pelos clínicos gerais (Everhart et al., 1991; Sandler, 10 1990).
A síndrome do intestino irritável gera muitas despesas. Compa-rados aos indivíduos sem sintomas intestinais, os pacientes com síndrome do intestino irritável faltam três vezes mais ao trabalho e têm maior probabilidade de ligar para avisar que estão doentes (Drossman et al., 1993;
Drossman et al., 1997). Além disso, os indivíduos com síndrome do intestino irritável gastam centenas de dólares a mais com despesas de saúde, em comparação a indivíduos sem distúrbios intestinais (Talley et al., 1995).
Nenhuma anomalia específica é responsável pelas exacerbações ou remissões da dor abdominal e das alterações intestinais nos pacien- 20 tes com síndrome do intestino irritável. A teoria da síndrome do intestino irritável atualmente sugere uma desregulação em múltiplos níveis do eixo cérebro-intestino. Fatores como dismotilidade, hipersensibilidade visceral, modulação anormal do sistema nervoso central (SNC) e infecção já foram associados. Além disso, fatores psicossociais também exercem um papel impor- 25 tante. A motilidade anormal do intestino já é considerada, há bastante tempo, um fator relevante na patogênese da síndrome do intestino irritável. Já foi demonstrado que o tempo de trânsito no intestino delgado após a refeição é mais curto nos pacientes com síndrome do intestino irritável com diarreia predominante do que nos pacientes com os subtipos com constipação predominante ou dor predominante (Cann et al., 1983).
Nos estudos do intestino delgado em jejum, a presença de con-trações, tanto discretas e agrupadas quanto prolongadas e propagadas, já foi relatada nos pacientes com síndrome do intestino irritável (Kellow and Phillips, 1987). Esses pacientes também apresentam dor com contrações irregulares com maior frequência do que os indivíduos saudáveis (Kellow and Phillips, 1987; Horwitz and Fisher, 2001)
Esses fatores de motilidade não são os únicos responsáveis pelo complexo de sintomas apresentado pelos pacientes com síndrome do in-testino irritável; na verdade, a maioria desses pacientes não tem nenhum problema demonstrável (Rothstein, 2000). Os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam aumento da sensibilidade à dor visceral. Estu-dos envolvendo a distensão do cólon retossigmoide usando um balão de-monstraram que os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam dor e estufamento com volumes muito mais baixos do que indivíduos do grupo de controle (Whitehead et al., 1990). Esses pacientes mantêm sua percepção normal dos estímulos somáticos.
Muitas teorias já foram propostas para explicar esse fenômeno. Por exemplo, os receptores nas vísceras podem apresentar sensibilidade elevada em resposta à distensão ou ao conteúdo intraluminal. Os neurônios no chifre dorsal da medula espinhal podem apresentar excitabilidade elevada. Além disso, a alteração do processamento das sensações pelo SNC também pode estar envolvida (Drossman et al., 1997). Estudos com imagens de ressonância magnética funcional recentemente demonstraram que, em comparação aos controles, os pacientes com síndrome do intestino irritável apresentam aumento da ativação do córtex cingulado anterior, um importante centro da dor, em resposta a um estímulo retal doloroso (Mertz et al., 2000).
Cada vez mais, as evidências sugerem uma relação entre a en-tente infecciosa e o desenvolvimento subsequente da síndrome do intestino irritável. As citocinas inflamatórias também podem ter alguma participação. Em uma pesquisa com pacientes com histórico confirmado de gastroenterite bacteriana (Neal et al., 1997), 25% relataram alteração persistente dos hábitos intestinais. A persistência dos sintomas pode ser decorrente do estresse psicológico no momento da infecção aguda (Gwee et al., 1999).
Dados recentes sugerem que o supercrescimento bacteriano no intestino delgado pode ter influência nos sintomas da síndrome do intestino irritável. Em um estudo (Pimentel et al., 2000), 157 (78%) de 202 pacientes com síndrome do intestino irritável encaminhados para teste de hidrogênio 5 expirado apresentaram resultados positivos para supercrescimento bacteriano. Dos 47 indivíduos que passaram por testes de acompanhamento, 25 (53%) relataram melhora nos sintomas (ou seja, dor abdominal e diarreia) após tratamento com antibióticos.
A síndrome do intestino irritável pode se manifestar na forma de 10 diferentes sintomas. Entretanto, a dor abdominal e os hábitos intestinais alte-rados ainda são as principais características. O desconforto abdominal é frequentemente descrito como uma cólica, localizada no quadrante inferior esquerdo, embora a intensidade e a localização possam variar. Os pacientes podem relatar diarreia, constipação ou episódios alternados de diarreia e 15 constipação. Os sintomas relativos à diarreia são geralmente descritos como fezes moles, de pequeno volume, às vezes com muco. Os pacientes também podem se queixar de estufamento, urgência para evacuar, evacuação incompleta e distensão abdominal. Sintomas do trato gastrointestinal superior, como refluxo gastroesofágico, dispepsia ou náusea, também podem estar 20 presentes (Lynn and Friedman, 1993).
A persistência dos sintomas não configura indicação para outros exames; é uma característica do próprio quadro e um sintoma esperado da síndrome do intestino irritável. Avaliações diagnósticas mais abrangentes são indicadas em caso de piora ou alteração dos sintomas. As indicações 25 para exames adicionais também incluem presença de sintomas de alarme, início dos sintomas após os 50 anos e histórico familiar de câncer de cólon. Esses exames podem incluir colonoscopia, tomografia computadorizada do abdômen e da pelve, e estudos com bário do intestino delgado ou grosso. R. Síndrome de Sjogren
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com síndrome de Sjõgren. A síndrome de Sjõgren primária é uma doença autoimune sistêmica, crônica e de progressão lenta, que acomete predominantemente as mulheres de meia idade (proporção entre mulheres e homens de 9:1), embora possa ocorrer em todas as faixas etárias, inclusive na infância (Jonsson et al., 2002). É caracterizada pela infil-tração linfocítica e destruição das glândulas exócrinas, infiltradas por células 5 mononucleares como linfócitos CD4+ e CD8+, além de células B (Jonsson et al., 2002). Além disso, são observadas manifestações extraglandulares (sistêmicas) em um terço dos pacientes (Jonsson etal., 2001).
A infiltração glandular por linfócitos é uma característica progres-siva (Jonsson et al., 1993) que, quando disseminada, pode substituir grandes 10 partes dos órgãos. É interessante observar que os infiltrados glandulares, em alguns pacientes, lembram muito as microestruturas linfoides ectópicas nas glândulas salivares (denominadas centros germinativos ectópicos) (Salo- monsson et al., 2002; Xanthou et al., 2001). Na síndrome de Sjõgren, os CGs ectópicos são definidos como agregados de células T e B em proliferação 15 com uma rede de células dendríticas foliculares e células endoteliais ativadas.
Essas estruturas parecidas com CGs, formadas dentro do tecido-alvo, também apresentam propriedades funcionais, como a produção de anticorpos (anti-Ro/SSA e anti-La/SSB) (Salomonsson and Jonsson, 2003).
Em outras doenças autoimunes sistêmicas, como a artrite reu- 20 matoide, os fatores críticos para a formação de CGs ectópicos já foram identificados. Já foi demonstrado que os tecidos sinoviais reumatoides com CGs produzem as quimiocinas CXCL13, CCL21 e a linfotoxina (LT)- β (detectada em células B do centro folicular e do manto). Uma análise de regressão mul- tivariada desses analitos identificou a CXCL13 e a LT-β como as únicas 25 quimiocinas preditivas de CGs na sinovite reumatoide (Weyand and Go- ronzy, 2003). Recentemente, foi demonstrado que a CXCL13 e a CXCR5, nas glândulas salivares, exercem um papel essencial no processo inflamatório, recrutando células B e T e, portanto, contribuindo para a neogênese lin- foide e a formação de CGs ectópicos na síndrome de Sjõgren (Salomonsson 30 et al., 2002). S. Psoríase
Os compostos e métodos desta invenção podem ser usados no tratamento de pacientes com psoríase. A psoríase é uma doença crônica da pele que envolve descamação e inflamação e afeta de 2 a 2,6% da população dos Estados Unidos, ou 5,8 a 7,5 milhões de pessoas. Embora ocorra em todas as faixas etárias, a doença é mais comum entre adultos. Parece acometer igualmente os homens e as mulheres. A psoríase ocorre quando as células da pele sobem rapidamente a partir da sua camada de origem e empilham-se na superfície antes mesmo de amadurecerem. Normalmente, essa movimentação (conhecida também como turnover) leva cerca de um mês, mas na psoríase pode ocorrer em poucos dias. Na sua forma usual, a psoríase resulta em porções de pele espessas e avermelhadas (inflamadas), cobertas por escamas esbranquiçadas. Essas manchas, às vezes denomi-nadas placas, normalmente coçam ou ficam doloridas. Geralmente ocorrem nos cotovelos, joelhos, outras partes da perna, couro cabeludo, lombar, rosto, palmas das mãos e solas dos pés, mas podem ocorrer na pele em qualquer parte do corpo. A doença também pode afetar as unhas das mãos, as unhas dos pés e as mucosas genitais ou de dentro da boca. Ao mesmo tem-po em que é relativamente comum observar rachaduras na pele ao redor das articulações, aproximadamente 1 milhão de pessoas com psoríase a- presentam inflamações articulares que produzem sintomas de artrite. Esse quadro é conhecido como artrite psoriática.
A psoríase é um distúrbio cutâneo causado pelo sistema imuno- lógico, que envolve um tipo específico de leucócito conhecido como célula T. Normalmente, as células T ajudam a proteger o organismo de infecções e doenças. No caso da psoríase, as células T entram em ação por engano e tornam-se tão ativas que desencadeiam outras respostas imunes, que levam a processos inflamatórios e à aceleração do turnover epidérmico. Em cerca de um terço dos casos, há histórico familiar de psoríase. Os pesquisadores já estudaram inúmeras famílias afetadas pela psoríase e identificaram genes associados à doença. As pessoas com psoríase, às vezes, observam uma piora nos sintomas e, logo depois, uma melhora. Os fatores que podem cau-sar crises incluem infecções, estresse e mudanças climáticas que ressequem a pele. Além disso, alguns medicamentos receitados para hipertensão, incluindo lítio e betabloqueadores, podem desencadear uma crise ou piorar a doença. T. Doenças Infecciosas
Os compostos desta descrição podem ser úteis no tratamento de doenças infecciosas, inclusive infecções virais e bacterianas. Conforme mencionado acima, essas infecções podem ser associadas a respostas in-flamatórias graves, localizadas ou sistêmicas. Por exemplo, o vírus influenza pode causar inflamação grave nos pulmões e uma infecção bacteriana pode causar uma resposta hiperinflamatória sistêmica, incluindo a produção excessiva de diversas citocinas inflamatórias, o que caracteriza a sepse. Além disso, os compostos desta invenção podem inibir diretamente a repli- cação de patógenos virais. Estudos anteriores demonstraram que compostos relacionados, como o CDDO, conseguem inibir a replicação do HIV nos macrófagos (Vazquez etal., 2005). Outros estudos indicaram que a inibição da sinalização do NF-kappa B pode inibir a replicação do vírus influenza e que as prostaglandinas ciclopentenônicas podem inibir a replicação virai (por exemplo., Mazur et al., 2007; Pica etal., 2000). Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração
Os compostos desta descrição podem ser administrados por diferentes métodos, por exemplo, por via oral ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de admi-nistração, os compostos ativos podem ser revestidos por um material que os proteja da ação dos ácidos e de outras condições naturais que possam de-sativá-los. Também podem ser administrados por perfusão/infusão contínua no local da doença ou ferimento.
Para administrar o composto terapêutico por outra via que não seja parenteralmente, pode ser necessário revesti-lo ou combiná-lo a outro material que impeça a sua inativação. O composto terapêutico pode ser administrado a um paciente usando-se um veículo apropriado, como, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Os diluentes com aplicação farmacêu-tica incluem as soluções-tampão salinas ou aquosas. Os lipossomas incluem emulsões de goma de milho em água-óleo-água, bem como lipossomas convencionais (Strejan et al., 1984).
O composto terapêutico também pode ser administrado por via parenteral, intraperitoneal, intraespinhal ou intracerebral. As dispersões podem ser preparadas em glicerol, em polietilenoglicóis líquidos, em misturas 5 dessas substâncias e em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, esses preparados podem conter um conservante que impeça o desenvolvimento de micro-organismos.
As composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem as soluções aquosas estéreis (quando solúveis em água), ou as 10 dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a composição deve ser estéril e suficientemente fluida para poder ser facilmente administrada em seringa. A composição deve permanecer estável durante a fabricação e o armazenamento, e deve ser conservada para ser protegida da ação conta- 15 minante de micro-organismos, como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, po- liol (como glicerol, propileno glicol, polietilenoglicol líquido e similares), misturas adequadas dessas substâncias e óleos vegetais. A fluidez recomendada pode ser mantida, por exemplo, com o uso de um revestimento como leciti- 20 na, para a manutenção do tamanho adequado das partículas em caso de dispersão, ou com o uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro- organismos pode ser feita usando-se diversos agentes antibacterianos e an- tifúngicos, como, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbi- co, timerosal, e similares. Em muitos casos, é preferível incluir agentes iso- 25 tônicos, como, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio ou polialcoóis, como manitol e sorbitol, na composição. Pode-se prolongar a absorção das composições injetáveis, incluindo-se agentes que retardem a absorção, como, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
As soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas pela in- 30 corporação do composto terapêutico na quantidade necessária em um solvente adequado, com um ou vários ingredientes dentre os mencionados anteriormente, seguida de esterilização por filtração. Geralmente, as disper-
sões são preparadas pela incorporação do composto terapêutico em um veículo estéril contendo um meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários, dentre aqueles listados anteriormente. Em caso de pós estéreis para preparação de soluções injetáveis estéreis, o método preferencial de preparação é a secagem a vácuo e por congelamento, que produz um pó constituído pelo composto ativo (por exemplo, o composto terapêutico) e qualquer ingrediente adicional, a partir de uma solução estéril e filtrada, previamente existente.
O composto terapêutico pode ser administrado oralmente, por exemplo, em um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. O composto terapêutico e outros ingredientes também podem ser colocados em cápsulas rígidas ou gelatinosas, compactados em comprimidos ou incor-porados diretamente na dieta do indivíduo. Para administração terapêutica por via oral, o composto terapêutico pode ser incorporado a excipientes e usado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos de dispersão oral, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias ou similares. A porcentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode variar, logicamente. A quantidade do composto terapêutico nessas composições terapêuticas aplicáveis deve ser suficiente para a obtenção de uma dose adequada.
É particularmente vantajoso formular composições parenterais na forma de unidades de dose que facilitem a administração uniforme do composto. O termo unidade de dose, conforme usado neste documento, refere-se a unidades fisicamente discretas contendo doses unitárias para tratamento dos indivíduos; cada unidade contém uma quantidade predeter-minada do composto terapêutico, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado quando associada ao veículo farmacêutico apropriado. As especifi-cações das unidades de dose desta invenção são diretamente dependentes das (a) características exclusivas do composto terapêutico e do efeito tera-pêutico desejado, e das (b) limitações inerentes à produção desse composto terapêutico para tratamento de um quadro particular de um indivíduo.
O composto terapêutico também pode ser administrado por via tópica, na pele, nos olhos ou na mucosa. Como alternativa, quando adequado, o composto terapêutico pode ser administrado localmente nos pulmões por inalação, em uma formulação em pó ou aerossol.
Os compostos ativos são administrados em doses terapêuticas eficazes, suficientes para tratar um quadro associado a um quadro em um paciente. A "quantidade terapêutica", teoricamente, reduz a quantidade de sintomas do quadro do paciente infectado em pelo menos 20% ou, preferen-cialmente, em pelo menos 40% ou, mais preferencialmente, em pelo menos 60% e, ainda mais preferencialmente, em pelo menos 80% em comparação aos indivíduos não tratados. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um modelo animal que possa prever a eficácia do tratamento da mesma doença em seres humanos, como os modelos mostrados nos exemplos e esquemas.
A quantidade real de um composto desta descrição, ou compo-sição contendo um composto desta descrição, a ser administrada a um indi-víduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, incluindo idade, sexo, peso corporal, gravidade do quadro, tipo de doença sendo tratada, intervenções terapêuticas prévias ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e via de administração. Esses fatores podem ser determinados por um especi-alista. O profissional responsável pela administração geralmente determina a concentração do composto ativo, ou dos compostos ativos, em uma com-posição, e a dose, ou as doses apropriadas para cada indivíduo. A dose pode ser ajustada pelo médico do indivíduo mediante a ocorrência de com-plicações.
A quantidade eficaz normalmente varia aproximadamente entre 0,001 mg/kg e 1,000 mg/kg; entre 0,01 mg/kg e 750 mg/kg; entre 100 mg/kg e 500 mg/kg; entre 1,0 mg/kg e 250 mg/kg; entre 10,0 mg/kg e 150 mg/kg em uma ou mais doses diárias, por um ou mais dias (dependendo, logicamente, do modo de administração e dos fatores discutidos anteriormente). Outros intervalos de dose adequados incluem 1 mg a 10.000 mg por dia, 100 mg a 10.000 mg por dia, 500 mg a 10.000 mg por dia, e 500 mg a 1.000 mg por dia. Em algumas modalidades específicas, a quantidade é inferior a 10.000 por dia com um intervalo, por exemplo, de 750 mg a 9.000 mg por dia.
A quantidade eficaz pode ser inferior a 1 mg/kg/dia, inferior a 500 mg/kg/dia, inferior a 250 mg/kg/dia, inferior a 100 mg/kg/dia, inferior a 50 mg/kg/dia, inferior a 25 mg/kg/dia ou inferior a 10 mg/kg/dia. Além disso, a quantidade pode estar no intervalo de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por e- xemplo, para o tratamento de pacientes diabéticos, a dose unitária pode ser uma quantidade que reduza os níveis de açúcar no sangue em pelo menos 40%, em comparação a indivíduos não tratados. Em outra modalidade, a dose unitária é uma quantidade que reduz o açúcar sanguíneo a níveis entre ± 10% dos níveis sanguíneos de glicose de um paciente não diabético.
Outros exemplos também podem compreender doses a partir de aproximadamente 1 micrograma/kg/peso corporal, 5 microgramas/kg/peso corporal, 10 microgramas/kg/peso corporal, 50 microgramas/kg/peso corporal, 100 microgramas/kg/peso corporal, 200 microgramas/kg/peso corporal, 350 microgramas/kg/peso corporal, 500 microgramas/kg/peso corporal, 1 miligrama/kg/peso corporal, 5 miligramas/kg/peso corporal, 10 miligra- mas/kg/peso corporal, 50 miligramas/kg/peso corporal, 100 miligramas/kg/peso corporal, 200 miligramas/kg/peso corporal, 350 miligramas/kg/peso corporal, 500 miligramas/kg/peso corporal, até aproximadamente 1.000 mg/kg/peso corporal ou mais para cada administração, e qualquer intervalo derivado desses valores. Em alguns exemplos de intervalos derivados desses valores, doses aproximadamente entre 5 mg/kg/peso corporal e 100 mg/kg/peso corporal, 5 microgramas/kg/peso corporal a 500 microgramas/kg/peso corporal etc., podem ser administradas, com base nos valores mencionados anteriormente.
Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica desta descrição pode incluir, por exemplo, pelo menos, cerca de 0,1% de um com-posto desta descrição. Em outras modalidades, o composto desta descrição pode corresponder a aproximadamente 2% a 75% do peso da unidade, ou 25% a 60%, por exemplo, ou qualquer outro intervalo derivado desses valo res.
Esta invenção contempla doses únicas ou múltiplas dos agentes. Os intervalos desejáveis para administração de doses múltiplas podem ser determinados por um especialista, apenas por meio de experimentação de rotina. Como exemplo, os indivíduos podem receber duas doses diárias, em intervalos de aproximadamente 12 horas. Em algumas modalidades, o agente é administrado uma vez ao dia.
O agente ou os agentes podem ser administrados com base em uma rotina. Conforme usado neste documento, o termo rotina refere-se a um período de tempo predeterminado. A rotina pode incluir períodos de tempo idênticos ou diferentes, em que seja previamente determinada. Por exemplo, a rotina pode envolver administração duas vezes ao dia, todos os dias, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, a cada semana, a cada mês ou em intervalos intermediários, com qualquer número de dias ou semanas. Como alternativa, a rotina prede-terminada pode envolver administração duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguida por administração uma vez ao dia por diversos meses, etc. Em outras modalidades, a invenção prevê que o agente ou os agentes são administrados oralmente, em horários dependentes ou não da ingestão de alimentos. Por exemplo, o agente pode ser administrado todas as manhãs e/ou todas as tardes, independentemente de quando o indivíduo tenha feito suas refeições. Terapia Combinada
Além do uso como monoterapia, os compostos desta descrição também podem ser usados em terapias combinadas. Formas eficazes de terapia combinada podem ser obtidas com uma única composição ou formu-lação farmacológica que inclua ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, usadas simultaneamente, uma delas contendo o derivado de ácido oleanólico previsto nos métodos desta invenção, e a outra contendo o segundo agente, ou os demais agentes. Como alternativa, a terapia pode ser administrada antes ou depois do tratamento com o outro agente, em intervalos que variam de minutos a meses.
Diversas combinações podem ser empregadas, conforme alguns exemplos descritos a seguir, em que "A" seja um composto desta descrição e "B", um agente secundário: A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A 5 B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
A administração dos compostos desta descrição a um paciente deve seguir os protocolos gerais de administração de produtos farmacêuticos, considerando-se a toxicidade do fármaco, quando existente. Espera-se que os ciclos de tratamento são repetidos, conforme necessário.
Os beta-interferons podem ser adequados para uso como agen tes secundários. Trata-se de medicamentos derivados de citocinas humanas que ajudam a regular o sistema imunológico. Eles incluem o interferon β-1b e o interferon β-1a. O Betaseron foi aprovado pela FDA para formas recorrentes de esclerose múltipla progressiva secundária. Além disso, a FDA 15 já aprovou o uso de diferentes β-interferons como tratamentos para pessoas tendo experimentado um único ataque que sugere esclerose múltipla,e podem ter em risco de ataques futuros e desenvolver EM definitiva.Por exemplo, risco de EM pode ser sugerido quando uma varredura por MRI do cérebro mostra lesões que indiquem um alto risco de conversão para EM definiti- 20 va.
O acetato de glatiramer é outro exemplo de agente secundário que pode ser usado em terapias combinadas. O glatiramer é atualmente usado no tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente. A substância é composta por quatro aminoácidos encontrados na mielina. Já foi rela- 25 tado que esse fármaco estimula as células T do sistema imunológico a mudarem de agentes pró-inflamatórios nocivos para agentes anti-inflamatórios benéficos, que reduzem a inflamação nos locais das lesões.
Outro agente secundário potencial é a mitoxantrona, um fármaco quimioterapêutico usado em muitos tipos de câncer. Essa substância tam- 30 bém foi aprovada pela FDA para tratamento de formas agressivas de esclerose múltipla remitente-recorrente, bem como para algumas formas de esclerose múltipla progressiva. O medicamento é administrado por via intraveno- sa, normalmente a cada três meses. Embora eficaz, o medicamento é limitado por sua toxicidade cardíaca. O Novantrone foi aprovado pela FDA para esclerose múltipla progressiva secundária, progressiva recorrente e remiten- te-recorrente com piora.
Um outro agente secundário potencial é o natalizumab. Em ter-mos gerais, o natalizumab atua bloqueando a ligação das células imunes aos vasos sanguíneos no cérebro, ou seja, impedindo que essas células entrem no cérebro e, assim, reduzindo a ação inflamatória das células imunes nos neurônios. O natalizumab reduz consideravelmente a frequência dos ataques em pacientes com esclerose múltipla recorrente.
No caso da esclerose múltipla remitente-recorrente, os pacientes podem receber corticosteroides como, por exemplo, a metilprednisolona, como agentes secundários, por via intravenosa, para interromper mais cedo o ataque e reduzir a quantidade de sequelas.
Outros fármacos usuais para esclerose múltipla podem ser usa-dos em combinação com os derivados do ácido oleanólico, incluindo fárma-cos imunossupressores como a azatioprina, a cladribina e a cliclofosfamida.
O uso de outros agentes anti-inflamatórios combinados aos tra-tamentos desta invenção também está contemplado neste documento. Outros inibidores da COX podem ser usados, incluindo ácidos arilcarboxílicos (ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, diflunisal, trissalicilato de magnésio colina, salicilato, benorilato, ácido flufenâmico, ácido mefenâmico, ácido me- clofenâmico e ácido triflúmico), ácidos arilalcanoicos (diclofenaco, fenclofe- naco, alclofenaco, fentiazaco, ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, na- proxeno, fenoprofeno, fenbufeno, suprofeno, indoprofeno, ácido tiaprofênico, benoxaprofeno, pirprofeno, tolmetina, zomepiraco, clopinaco, indometacina e sulindaco), e os ácidos enólicos (fenilbutazona, oxifenbutazona, azapropa- zona, feprazona, piroxicam e isoxicam). Ver também a Patente U.S. 6.025.395, incorporada a este documento como referência.
Os agentes bloqueadores dos receptores H2 da histamina tam-bém podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção, incluindo a cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatidina.
O tratamento de doença de Alzheimer e outras doenças com ini-bidores da acetilcolinesterase como, por exemplo, tacrina, donepezil, metri- fonato e rivastigmina, em combinação com os compostos desta descrição também é considerado. Outros inibidores da acetilcolinesterase podem ser 5 desenvolvidos e futuramente usados depois de aprovados, incluindo a rivastigmina e o metrifonato. Os inibidores da acetilcolinesterase aumentam a quantidade do neurotransmissor acetilcolina no terminal nervoso, reduzindo a quebra dessa substância pela enzima colinesterase.
Os inibidores da MAO-B, como a selegilina, podem ser usados 10 em combinação com os compostos desta invenção. A selegilina é usada para mal de Parkinson e inibe de forma irreversível a monoamino oxidase tipo B (MAO-B). A monoamino oxidase é uma enzima que desativa os neuro- transmissores monoamínicos norepinefrina, serotonina e dopamina.
Suplementos dietéticos e nutricionais com benefícios comprova- 15 dos para o tratamento ou prevenção de Parkinson, Alzheimer, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, artrite reumatoide, doença inflamatória dos intestinos, e de todas as outras doenças cuja patogênese supostamente envolve a produção excessiva de óxido nítrico (NO) ou prostaglandinas, como acetil-L-carnitina, octacosanol, óleo de prímola, vitamina B6, tirosina, fe- 20 nilalanina, vitamina C, L-dopa, ou uma combinação de vários antioxidantes, podem ser usados juntamente com os compostos desta invenção.
Para o tratamento ou prevenção do câncer, os compostos desta invenção podem ser combinados com um ou mais dos seguintes elementos: radiação, agentes quimioterapêuticos (por exemplo, agentes citotóxicos co- 25 mo antraciclinas, vincristina, vimblastina, agentes anti-microtúbulos como paclitaxel e docetaxel, 5-FU e agentes relacionados, cisplatina e outros compostos à base de platina, irinotecano e topotecano, gemcitabina, temo- zolomida, etc.), terapias dirigidas (por exemplo, imatinib, bortezomib, bevaci- zumab, rituximab) ou vacinas desenvolvidas para melhorar a resposta imu- 30 nológica contra as células tumorais.
Para o tratamento ou a prevenção de doenças autoimunes, os compostos desta invenção podem ser combinados com um ou mais dos se guintes elementos: corticosteroides, metotrexato, anticorpos anti-TNF, outras terapias proteicas anti-TNF e os anti-inflamatórios não esteroides (Al- NEs). Para o tratamento ou a prevenção de doenças cardiovasculares, os compostos desta invenção podem ser combinados com terapias antitrombó- ticas, terapias anticolesterol como as estatinas (por exemplo, atorvastatina), e intervenções cirúrgicas como implante de stents ou revascularização do miocárdio. Para o tratamento da osteoporose, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes antirreabsortivos, como os bifosfona- tos, ou terapias anabólicas como a teriparatida ou o hormônio paratireóideo. Para o tratamento de quadros neuropsiquiátricos, os compostos desta invenção podem ser combinados com antidepressivos (por exemplo, imipra- mina ou inibidores seletivos de recaptação da serotonina, como a fluoxetina), agentes antipsicóticos (por exemplo, olanzapina, sertindol, risperidona), es-tabilizadores do humor (por exemplo, lítio, valproato semissódico), ou outros agentes padrão como, por exemplo, os agentes ansiolíticos. Para o tratamento de distúrbios neurológicos, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes anticonvulsivantes (por exemplo, valproato semis-sódico, gabapentina, fenitoína, carbamazepina e topiramato), agentes anti- trombóticos (por exemplo, ativador de plasminogênio tecidual) ou analgésicos (por exemplo, opioides, bloqueadores de canal de cálcio e outros agentes antinociceptivos).
Para o tratamento de distúrbios envolvendo estresse oxidativo, os compostos desta descrição podem ser combinados com tetra- hidrobiopterina (BH4) ou compostos relacionados. A BH4 é um cofator para formas constitutivas da óxido nítrico sintase, e pode ser esgotada em reações com peroxinitrito. O peroxinitrito é formado pela reação do óxido nítrico com superóxido. Portanto, sob condições de estresse oxidativo, os níveis excessivos de superóxido podem esgotar os níveis normais e benéficos de óxido nítrico devido à conversão do NO em peroxinitrito. O consequente es-gotamento da BH4 pela reação com peroxinitrito resulta no "desacoplamen- to" das óxido nítrico sintases, que passam a formar superóxido, e não NO. Isso aumenta ainda mais o excesso de superóxido e prolonga o esgotamen- to de NO. O suprimento exógeno de BH4 pode reverter esse fenômeno de desacoplamento, restabelecendo a produção de NO e reduzindo o nível de estresse oxidativo nos tecidos. Espera-se que esse mecanismo complemente a ação dos compostos desta invenção, que reduzem o estresse oxidativo 5 por outros meios, conforme discutido anteriormente e ao longo deste documento. Exemplos
Os exemplos a seguir foram incluídos para demonstrar as moda-lidades preferenciais desta invenção. Os especialistas devem observar que 10 as técnicas divulgadas nestes exemplos representam técnicas descrições pelo inventor para os fins de aplicação e funcionamento da invenção e, portanto, podem ser consideradas modos preferenciais de uso desta invenção. Entretanto, os especialistas devem observar que, à luz desta descrição, muitas modificações podem ser feitas nas modalidades específicas divulgadas, 15 obtendo-se ainda os mesmos resultados ou resultados semelhantes, em que as aplicações não se afastem demasiadamente do propósito e do escopo desta invenção. Exemplo 1 - Métodos e materiais
Produção de óxido nítrico e viabilidade celular Macrófagos 20 RAW264.7 foram pré-tratados com DMSO ou fármacos por 2 horas, e depois tratados com IFNy (Sigma) recombinantes de camundongos por 24 horas. A concentração de NO no meio foi determinada usando um reagente de Griess (Promega). A viabilidade celular foi determinada usando o reagente WST-1 (Roche).
Fosforilação do STAT3. Células HeLa foram tratadas com os compostos e concentrações indicadas, por 6 horas, e depois foram estimu-ladas com IL-6 humano recombinante (R&D Systems) a 20 ng/ml, por 15 minutos. Os lisados passaram por teste de "immunoblotting" com anticorpos contra STAT3 fosforilado ou total (sinalização celular). qPCR para indução da iNOS. Macrófagos RAW264.7 de ca mundongos foram pré-tratados por 2 horas com compostos nas concentra-ções indicadas e depois estimulados com IFNy a 10 ng/ml por mais 2 horas.
Os níveis de mRNA da iNOS foram quantificados por qPCR e são mostrados em comparação à amostra estimulada com IFNy e tratada com veículo, nor-malizada para um valor de 1. Os valores representam as médias de reações de PCR duplicadas, cada uma usando poços triplos.
Western Blot de indução da iNOS e da COX-2. Células RAW264.7 foram pré-tratadas por 2 horas com os compostos indicados e posteriormente estimuladas com IFNy a 10 ng/ml por mais 24 horas. Os níveis das proteínas iNOS e COX-2 foram avaliados por teste de "immunoblot- ting". A actina foi usada como controle de carregamento.
Indução do gene-alvo do Nrf2 Células MDA-MB-435 de mela-noma humano foram tratadas com veículo (DMSO) ou com os compostos e as concentrações indicadas por 16 horas. Os níveis de mRNA da HO-1, tio- redoxina redutase-1 (TrxR1), Y-glutamilcisteína sintetase (y-GCS) e cadeia pesada de ferritina foram quantificados usando qPCR e foram normalizados em relação à amostra tratada com DMSO avaliada paralelamente. Os valores são as médias dos poços duplos. As sequências de iniciadores são as seguintes. HO-1 DIRETO: TCCGATGGGTCCTTACACTC (ID SEQ:1), HO-1 REVERSO: TAGGCTCCTTCCTCCTTTCC (ID SEQ:2), TrxR1 DIRETO: GCAGCACTGAGTGGTCAAAA (ID SEQ:3), TrxR1 REVERSO: GGTCAACTGCCTCAATTGCT (ID SEQ:4), y-GCS DIRETO: GCTGTGGCTACTGCGGTATT (ID SEQ:5), Y-GCS REVERSO ATCTGCCTCAATGACACCAT (ID SEQ:6), CP Ferritina DIRETO: ATGAGCAGGTGAAAGCCATC (ID SEQ:7), CP Ferritina REVERSO: TAAAGGAAACCCCAACATGC (ID SEQ:8, S9 DIRETO: GATTACATCCTGGGCCTGAA (ID SEQ:9), S9 REVERSO: GAGCGCAGAGAGAAGTCGAT (ID SEQ:10).
Compostos de comparação. Em alguns dos experimentos (por exemplo, figuras 35-47), determinados compostos desta invenção foram comparados com outros compostos, incluindo 402, 403, 404, 402-11, entre outros. Segue uma lista dos compostos comparados:
Figure img0042
Os compostos 401, 402, 402-02, 403 e 404 podem ser prepara dos conforme os métodos descritos no Pedido de Patente U.S. 6.326.507, Honda et al. (1998), Honda et al. (2000b), Honda et al. (2002) e Yates et al. (2007), todos incorporados neste documento como referências. A síntese dos demais compostos é descrita nos seguintes pedidos, cada qual incorporado a este documento na forma de referência: Pedidos de Patente U.S. 61/046.332, 61/046.352, 61/046.366, 61/111.333 e 61/111.294. A síntese dos outros compostos também foi descrita nos seguintes pedidos depositados juntamente com este, cada qual integralmente incorporado a este documento na forma de referência: Pedido de Patente U.S. por Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Derivatives With Saturation in the C-Ring", depo-sitado em 17 de abril de 2009; Pedido de Patente U.S. por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid", depositado em 20 de abril de 2009; e Pedido de Patente U.S. por Xin Jiang, Xiaofeng Liu, Jack Greiner, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: C-17 Homologated Oleanolic Acid De-rivatives", depositado em 20 de abril de 2009.
Determinação da solubilidade em água. O procedimento a seguir foi usado para obtenção dos resultados de solubilidade em água re-sumidos no Exemplo 4. "Etapa 1. Determinação dos comprimentos de onda UV/visível ideais e geração de curvas padrão para um composto de interesse: (1) Para oito curvas de calibração padrão (uma placa), pre-parar 34 mL de tampão universakacetonitrila a 50:50 (v:v) em um tubo de 50 mL. (2) Usando uma pipeta multicanal, dispensar (em μL) o tampão:acetonitrila em uma placa com poços profundos, na forma descrita a seguir:
Figure img0043
(3) Usando uma pipeta multicanal, dispensar DMSO na mesma p aca, do modo a seguir:
Figure img0044
(4) Adicionar o composto de 10 mM em DMSO nas placas, do modo a seguir:
Figure img0045
(5) Misturar as colunas 1 e 2, pipetando e liberando cada uma delas 10 vezes. Misturar as colunas 3 e 4, pipetando e liberando 10 ve-zes. Diluir sucessivamente, do modo a seguir (pipetar e liberar 10 vezes após cada transferência):
Figure img0046
Observar que as colunas 11 e 12 contêm apenas DMSO e, por isso, o composto não deve ser transferido para esses poços. (6) Cobrir a placa com a tampa e agitar (200-300 rpm) em 10 temperatura ambiente, por 20 minutos. (7) Misturar todos os poços, pipetando e liberando 10 vezes. (8) Transferir 120 μl_ de cada poço para uma placa UV transparente. Cobrir e agitar por 3-5 minutos. Remover as bolhas dos poços usando uma pipeta. (9) Ler de 220 nm a 500 nm em incrementos de 10 nm u- sando um espectrofotômetro (por exemplo, SpectraMax®). Etapa 2. Procedimentos de teste de solubilidade de compostos usando a placa de filtro Millipore® Multiscreen® Solubility.
Produtos de consumo: Placa de Filtro Millipore® Multiscreen® Solubility #MSSLBPC10 Placa de análise descartável Greiner® UV-Star com 96 poços, VWR#655801 5 Placa de coleta Greiner® de polipropileno com fundo em V e 96 poços, VWR#651201 Tampão aquoso universal: (a) Para preparar 500 mL do tampão universal, adicionar: 250 mL de água Nanopure; 1,36 mL (45 mM) de etanolamina; 3,08 g (45 mM) de 10 fosfato de potássio di-hidrogenado; 2,21 g (45 mM) de acetato de potássio; misturar bem. (b) Ajustar o pH em 7,4 com HCI e q.s. em 500 mL com KCI a 0,15 M. (c) Filtrar para remover partículas e reduzir o crescimento bacteria- 15 no. (d) Armazenar a 4°C no escuro. Protocolo de solubilidade: (a) Adicionar 285 μL do tampão aquoso universal aos poços desejados da placa de filtro Millipore® Multiscreen® Solubility. 20 (b) Adicionar 15 μL do composto de 10 mM em DMSO aos poços apropriados. Adicionar 15 μL de DMSO a 100% nos 6 poços da placa de filtro para usar como brancos. (c) Usando uma pipeta multicanal, misturar todos os poços, pipe- tando e liberando 10 vezes. Tomar cuidado para não tocar nos filtros da pla- 25 ca com as pontas. (d) Cobrir e agitar suavemente (200-300 rpm) a placa de filtro por 90 minutos, em temperatura ambiente. (e) Filtrar a vácuo a solução aquosa da placa de filtro Multiscreen® Solubility e passar para uma placa de polipropileno com fundo em V. 30 (f) Transferir 60 μL do filtrado para uma placa UV transparente (Placa de Análise Greiner® UV-Star). (g) Adicionar 60 μL de acetonitrila em cada poço e misturar, pipe- tando e liberando 10 vezes. (h) Cobrir e agitar suavemente por 3-5 minutos. Remover as bolhas com uma pipeta. (i) Medir a absorbância de cada poço da placa usando o espectro- fotômetro (UV/visível) no comprimento de onda desejado. Para compostos em uma placa com diferentes picos de absorbância, configurar o espectrô- metro para ler um espectro (por exemplo, de 220 nm a 460 nm). (j) Identificar a concentração usando a absorbância medida para cada composto e a curva padrão predeterminada (ver Etapa 1). Exemplo 2 - Síntese de derivados do ácido oleanólico Esquema 1:
Figure img0047
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 1: (a) DPPA, Et3N, 0°C até a temp, ambiente, 6 h, 90%; (b) 80°C, 2 h; (c) 12 N HCI (aq), 99%.
Amina 402-14 foi sintetizada a partir do ácido 1 (Honda et al., 2000b) em 3 etapas (Esquema 1). O ácido 1 (Honda et al., 2000b) foi tratado com DPPA/Et3N para produzir a azida correspondente 402-11 com rendi-mento de 90%. O rearranjo de Curtius do composto 2 produziu isocianato 3, que foi tratado com HCI concentrado para produzir amina 402-14 com ren-dimento quantitativo.
Figure img0048
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 2: (a) DPPA, Et3N, 0°C até a temp, ambiente, 6 h, 99%; (b) 80°C, 2 h; (c) 12 N HCI (aq), 81%.
Usando o mesmo protocolo mostrado para 402-14, o ácido 4 foi transformado em amina 402-52 com rendimento geral de 80% (Esquema 2).
Figure img0049
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 3: (a) Mel, K2CO3, DMF, 14%.
Amina 402-14 foi transformada em dimetilamina 402-41 com rendimento de 14%, através de tratamento com iodometano e K2CO3 (Es-quema 3).
Figure img0050
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 4: (a) EtsN, RSO2CI, 0°C; (b) RSO2CI, 120°C.
Amina 402-14 foi transformada nos derivados de sulfonamida 5 correspondentes, através dos métodos gerais A ou B (Esquema 4). Ver Tabela 2 para obter detalhes sobre as condições de reação. Tabela 2:
Figure img0051
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 5: (a) Et3N; MeSC^CI, 0°C; 10 1,5 h; 78%. O composto 402-53 foi preparado a partir de amina 402-52 atra vés do método geral A (Esquema 5).
Figure img0052
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 6: (a) Et3N, agente acilante, 0°C até a temp, ambiente. Amina 402-14 foi transformada nos derivados de amida corres- 5 pondentes, através do método geral C (Esquema 6). Ver Tabela 3 para obter detalhes sobre as condições de reação. Tabela 3
Figure img0053
Cloreto de 2-propinoíla foi preparado através da reação de ácido 2-propinoico com cloreto de oxalila (1 eq.) na presença de uma quantidade 10 catalítica de DMF. Após agitar a 0°C por duas horas, a mistura da reação foi usada para reagir diretamente com amina 402-14 . * Cloreto de 3,3,3-trifluoropropionila foi preparado através da reação de ácido 3,3,3-trifluoropropiônico com cloreto de oxalila (1 eq.) na presença de uma quantidade catalítica de DMF. Após agitar à temperatura ambiente por 15 1,5 h, a mistura da reação foi usada para reagir diretamente com amina 402- 14.
Figure img0054
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 7: (a) NHR1R2, temp, ambi ente. O composto 3 foi transformado nos derivados de ureia corres- 5 pondentes através do método geral D (Esquema 7). Ver Tabela 4 para obter detalhes sobre as condições de reação. Tabela 4
Figure img0055
O composto 3 foi transformado nos derivados de carbamato correspondentes através do método geral E (Esquema 8). Ver Tabela 5 para obter detalhes sobre as condições de reação. Tabela 5
Figure img0056
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 9: (a) I- Ph(OAc)2, TEMPO, temp, ambiente, 72 h, 77%; (b) m-CPBA; Na2HPO4; 45°C; 3,5 h; 88%; (c) PCC; NaOAc; temp, ambiente; 3,5 h; 84%; (d) HCO2Et, NaOMe, 0°C até a temp, ambiente, 1 h; (e) NH2OH-HCI, 60°C, 4 h, 86% (a 10 partir de 10); (f) NaOMe, 55°C, 2 h, 85%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoina, temp, ambiente, 1 h; (ii) piridina, 55°C, 3 h, 93%.
O composto 7 foi transformado no composto-alvo 402-67 em 7 etapas (Esquema 9). Triol 7 foi tratado com IPh(OAc)2 e uma quantidade catalítica de TEMPO (De Mico et al., 1997), e o álcool primário foi oxidado seletivamente para produzir aldeído 8 (rendimento de 77%). Depois, o com-posto 8 reagiu com m-CPBA em CH2CI2 sob refluxo para produzir 0 produto da oxidação de Baeyer-Villiger 9 com rendimento de 88% (Barrero et al., 1999), que foi oxidado usando PCC para produzir dicetona 10 com rendi-mento de 84%. A formilação de 10 com formiato de etila usando metóxido de sódio como base produziu o composto 11, que foi reagido com cloridrato de hidroxilamina em EtOH aquoso a 60°C para produzir isoxazol 12 com rendimento de 86%. A quebra do isoxazol sob condições básicas produziu oc-cianocetona 13 com rendimento de 85%, que foi tratada com 1,3-dibromo- 5,5-dimetil-hidantoína, e seguiu-se a eliminação do HBr usando piridina co-mo base para produzir o composto 402-67 com rendimento de 93%.
Figure img0057
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 10: (a) 3-(S)- Hidroxifurano, NaH, THF, temp, ambiente, 10 min, 73%. O composto 6 foi tratado com 3-(S)-hidroxifurano e hidrido de sódio em THF para produzir 63265 com rendimento de 73%.
Figure img0058
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 11: (a) Et3N; CF3CH2SO2CI; CH2CI2; 0°C; 1,5 h; 91%. O composto 63254foi preparado a partir de amina 402-52 atra vés do método geral A (Esquema 5).
Figure img0059
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 12: (a) 5 BrCH2CN, /-Pr2NEt, Nal, THF, 50°C, 14 h, 6%.
O tratamento da amina 402-52 com í-Pr2Net, bromoacetonitrila e Nal a 50°C produziu o composto 63222 com rendimento de 6% (Esquema 12).
Figure img0060
Reagentes e condições pertinentes ao Esquema 13: (a) Etl, K2CO3, DMF, temp, ambiente, 20 h, 41%. O tratamento da amina 402-52 com iodeto de etila e carbonato de potássio em DMF produziu o composto 63238 com rendimento de 41%
Figure img0061
Reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 14: (a) Et3N, agente acilante, 0°C até a temperatura ambiente. Amina 402-52 foi transformada nos derivados de amida corres pondentes, através do método geral C (Esquema 14). Ver Tabela 6 para obter detalhes sobre as condições de reação. Tabela 6
Figure img0062
* Cloreto de ciclopropanocarbonila foi preparado através da reação de ácido ciclopropanocarboxílico com cloreto de oxalila (1 eq.) na presença de uma quantidade catalítica de DMF. Após agitar a 0°C por 2 h, a mistura da reação foi usada para reagir diretamente com amina 402-52 .
Figure img0063
Reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 15: (a) (i) benzeno, refluxo;
Figure img0064
Reagentes e condições aplicáveis ao Esquema 16: (a) (i) benzeno, refluxo; 15 (ii) MeOH , benzeno, refluxo. Exemplo 3 - Síntese e caracterização de derivados do ácido oleanólico Composto 2: Adicionou-se, sucessivamente, Et3N (8,44 mL; 60,7 mmols) e DPPA (2,50 g; 9,08 mmols) a uma solução do composto 1 (1,49 g; 3,03 mmols) em tolueno (30 mL) a 0°C. Após agitar à temperatura ambiente por 6 horas, o solvente foi removido por evaporação para produzir um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0 a 10% em CH2CI2) para produzir azida 2 (1,41 g, 90%) na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 0 8,03 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 2,98 (m; 1H); 2,93 (d; 1H; J= 4,8 Hz); 1,66-1,96 (m; 8H); 1,49 (s; 3H); 1,46- 1,62 (m; 3H); 1,36 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,18-1,34 (m; 4H); 1,18 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 517,3 (M+1); 489,3 (M-N2+1). Composto 3: Azida 2 (1,41 g; 2,73 mmols) foi dissolvida em benzeno (100 mL) e a mistura foi refluxada por duas horas. Após a remoção do benzeno por evaporação, o composto 3 (1,33 g, 100%) foi obtido na forma de uma espuma sólida branca e usado na etapa seguinte, sem passar por nenhuma purificação adicional: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 3,26 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,52 (m; 1H); 1,96-2,12 (m; 3H); 1,52- 1,86 (m; 7H); 1,51 (s; 6H); 1,26 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,13-1,37 (m; 5H); 1,02 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 489,3 (M+1). Composto 402-14: Adicionou-se 12 N HCI (aq) (3,0 mL; 36,0 mmols), gota a gota, ao composto 3 (300 mg; 0,61 mmol) em MeCN (3,0 mL) à temperatura ambiente. Após agitar por 20 min, adicionou-se EtOAc e a mistura da reação foi resfriada a 0°C. Foram adicionadas, sucessivamente, uma solução de NaOH (aq) a 10% (14,4 mL, 36,0 mmols) e uma solução saturada de NaHCO3 (aq) (10 mL). Após agitar por 5 min, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0 a 15% em CH2CI2) para produzir o composto 402-14(280 mg; 99%) na forma de uma espuma sólida amarela clara: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,06 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 3,62 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,22 (m; 1H); 2,10 (m; 1H); 1,98 (m; 1H); 1,51 (s; 6H); 1,42-1,86 (m; 13H); 1,27 (s; 3H); 1,31 (m; 1H); 1,19 (s; 3H); 1,04 (m; 1H); 0,99 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 463,3 (M+1). Composto 5: Adicionou-se, sucessivamente, Et3N (16,93 ml_; 122 mmols) e DPPA (2,50 g; 5,26 mmols) ao composto 4 (6,00 g; 12,2 mmols) em tolueno (75 rnL) a 0°C. Após agitar à temperatura ambiente por 6 h, o solvente foi removido por evaporação para produzir um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0 a 40% em hexanos) para produzir azida 5 (6,25 g; 99%) na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 0 7,65 (s; 1H); 2,76 (m; 1H); 2,68 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,46 (dd; 1H; J = 4,8; 16,0 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 13,2; 16,0 Hz); 1,62- 2,02 (m; 9H); 1,42-1,54 (m; 3H); 1,32 (m; 1H); 1,23 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,16 (s; 3H): 1,12-1,30 (m; 3H); 1,11 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z491,2 (M-N2+1). Composto 402-52: Azida 5 (6,25 g; 12,0 mmols) foi dissolvida em benzeno (300 ml_) e a mistura foi refluxada por duas horas. O solvente foi removido por evaporação para produzir o composto 6 (5,95 g; 100%) na forma de uma espuma sólida branca, que foi usada na etapa seguinte sem passar por nenhuma purificação adicional.
Adicionou-se 12 N HCI (aq) (30 ml_; 360 mmols), gota a gota, ao composto 6 (5,95 g; 12,1 mmols) em MeCN (60 mL) à temperatura ambiente. Após agitar por 25 min, adicionou-se EtOAc e a mistura da reação foi resfriada a 0°C. Foram adicionadas, sucessivamente, uma solução de NaOH (aq) a 10% (144 mL, 360 mmols) e uma solução saturada de NaHCO3 (aq) (100 mL). Após agitar por 5 min, a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada com MgSO4. Após a concentração, obteve-se um sólido branco, que foi misturado com éter (60 mL) e refluxado por 10 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, o precipitado branco foi coletado por filtração para produzir o composto 402-52 (4,54 g; 81%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,66 (s; 1H); 3,42 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,45 (dd; 1H; J = 5,6; 16,0 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 12,8; 16,0 Hz); 1,94- 2,08 (m; 4H); 1,84 (m; 1H); 1,51-1,72 (m; 6H); 1,42 (m; 1H); 1,31 (m; 1H); 1,28 (s; 3H): 1,23 (s; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,15-1,30 (m; 2H); 0,99 (m; 1H); 0,97 (s; 3H); 0,95 (m; 1H); 0,94 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 465,3 (M+1).
Composto 402-41: A uma solução de 402-14 (40 mg; 0,086 mmol) em DMF (0,86 ml_), foram adicionados K2CO3 (23 mg; 0,166 mmol) e iodometano (0,01 ml_; 0,160 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e depois extraída com EtOAc (2 mLx 2). Os extratos de EtOAc foram lavados com água (2 ml_x2) e salmoura (2 ml_), secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica-gel, EtOAc 4% a 32% em hexanos) para produzir 402-41(17 mg) na forma de um filme incolor. O produto passou ainda por purificação com TLC de preparação (sílica-gel, EtOAc a 33% em hexanos) para produzir 402-41 (5 mg, rendimento de 14%) na forma de um filme incolor: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,04 (s; 1H); 5,93 (s; 1H); 3,38 (d; 1H; J = 4 Hz); 2,67 (br d; 1H; J= 13 Hz); 2,19 (s; 6H); 1,82-2,02 (m; 3H); 1,64-1,82 (m; 6H); 1,44 (s; 3H); 1,12-1,34 (m; 6H); 1,25 (s; 3H); 1,24 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,87 (s; 3H); m/z 491,3 (M+1).
Método geral A:Adicionou-se RSO2CI (0,13 mmol) a uma solução do composto 402-14 (0,10 mmol) e Et3N (0,15 mmol) em CH2CI2 (2 ml_) a 0°C. Após agitar a 0°C pelo tempo de reação mostrado na Tabela 2, uma solução de NaHCO3 (aq) foi adicionada. Após agitar à temperatura ambiente por 10 min, a mistura foi extraída com CH2CI2. Os extratos combinados foram secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para produzir a sulfonamida correspondente.
Método geral B: Uma mistura do composto 402-14 (46 mg; 0,10 mmol) e RSO2CI (0,12 mmol) foi aquecida a 120°C pelo tempo de reação mostrado na Tabela 2 e depois resfriada até a temperatura ambiente. Adi- cionou-se EtOAc e a mistura foi lavada com uma solução de NaHCO3 (aq), depois secada com MgSO4 e, por fim, concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para produzir os derivados de sulfonamida correspondentes.
Composto 402-19: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,08 (s; 1H); 6,12 (s; 1H); 4,41 (bs; 1H); 3,16 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 3,11 (s; 3H); 2,54 (m; 1H); 1,68-2,20 (m; 8H); 1,58 (m; 1H); 1,49 (s; 6H); 1,28-1,36 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,13 (m; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); m/z 541,3 (M+1).
Composto 402-30: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δδ,09 (s; 1H); 6,10 (s; 1H); 4,36 (bs; 1H); 3,23 (d; 1H; J = 3,6 Hz); 2,55 (m; 1H); 2,49 (m; 1H); 2,17-2,24 (m; 2H); 2,02 (m; 1H); 1,96 (m; 1H); 1,70-1,86 (m; 5H); 1,52-1,62 (m; 2H); 1,48 (s; 6H); 1,28-1,36 (m; 4H); 1,26 (s; 3H); 1,19 (m; 1H); 1,16 (s; 3H); 1,10 (m; 1H); 1,05 (s; 3H); 1,03 (m; 2H); 1,01 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 446,3 (M-C3H5SO2NH).
Composto 402-31: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 0 8,03 (s; 1H); 7,62 (d; 1H; J= 3,6 Hz); 7,55 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 7,05 (dd; 1H; J = 3,6; 4,4 Hz); 5,99 (s; 1H); 4,30 (s; 1H); 3,17 (d; 1H; J = 5,2 Hz); 2,61 (m; 1H); 1,90-2,11 (m; 3H); 1,60-1,82 (m; 6H); 1,53 (m; 1H); 1,49 (s; 3H): 1,36 (s; 3H); 1,28 (m; 2H); 1,26 (s; 3H); 1,20 (m; 2H); 1,18 (s; 3H); 1,10 (m; 1H): 1,00 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,87 (s; 3H); m/z 446,3 (M-C4H3S- SO2NH).
Composto 402-36: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) ô8,09 (s; 1H); 6,10 (s; 1H); 4,30 (s; 1H); 3,17 (m; 3H); 2,55 (m; 1H); 1,52-2,20 (m; 11H); 1,49 (s; 6H); 1,44 (t; 3H; J = 7,2 Hz); 1,28-1,36 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,13 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 555,3 (M+1); 446,3 (M-C2H5SO2NH).
Composto 402-39: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) ô8,02 (s; 1H); 7,89 (m; 2H); 7,52 (m; 3H); 5,98 (s; 1H); 4,23 (s; 1H); 3,09 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,60 (m; 1H); 1,46-1,98 (m; 12H); 1,46 (s; 3H); 1,25 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,16 (m; 2H); 1,06 (m; 1H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,85 (s; 3H); m/z 446,3 (M-C6H5SO2NH).
Composto 402-43: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,04 (s; 1H); 6,09 (s; 1H); 4,80 (s; 1H); 3,90 (m; 2H); 3,08 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,61 (m; 1H); 1,68-1,96 (m; 9H); 1,54-1,63 (m; 2H); 1,48 (s; 3H); 1,47 (s; 3H); 1,28-1,36 (m; 3H); 1,25 (s; 3H); 1,16 (m; 1H); 1,16 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 609,3 (M+1); 446,3 (M- CF3CH2SO2NH).
Composto 402-53: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ7,62 (s; 1H); 3,80 (bs; 1H); 3,12 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 3,06 (s; 3H); 2,34-2,50 (m; 3H); 1,92-2,16 (m; 4H); 1,86 (m; 1H); 1,61-1,73 (m; 4H); 1,52 (m; 2H); 1,29 (s; 3H); 1,27-1,34 (m; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,09 (m; 1H); 1,01 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); m/z 448,3 (M- MeSO2NH).
Método geral C: Um agente acilante foi adicionado, gota a gota, a uma mistura de 402-14 (30 mg, 65 Dmol) e Et3N (2 eq do agente acilante) em solvente (1 mL, benzeno ou CH2CI2, ver Tabela 3 para obter detalhes) a 0°C. Após agitar à temperatura ambiente pelo tempo de reação mostrado na Tabela 3, uma solução de NaHCO3 (aq) foi adicionada e a mistura foi agitada por 5 min à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para produzir os derivados de amida correspondentes.
Composto 402-15: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 6,00 (s; 1H); 4,98 (bs; 1H); 3,07 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,58 (m; 1H); 2,28 (m; 1H); 2,08 (m; 1H); 1,97 (s; 3H); 1,70-1,84 (m; 7H); 1,52-1,62 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,44 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,24-1,36 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,14 (m; 1H); 1,03 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 505,3 (M+1).
Composto 402-16: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 6,01 (s; 1H); 5,78 (bs; 1H); 2,97 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,72 (m; 1H); 2,19 (m; 1H); 1,93-2,07 (m; 3H); 1,56-1,84 (m; 7H); 1,50 (s; 3H); 1,41 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,19-1,37 (m; 4H); 1,18 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,05 (s; 3H): 0,92 (s; 3H); m/z 559,3 (M+1).
Composto 402-24: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 6,00 (s; 1H); 5,38 (bs; 1H); 3,05 (q; 2H; J = 10,8 Hz); 3,00 (d; 1H; J= 5,6 Hz); 2,65 (m; 1H); 2,25 (m; 1H); 2,09 (m; 1H); 1,88-1,96 (m; 2H); 1,73-1,82 (m; 5H); 1,50-1,60 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,41 (s; 3H); 1,27-1,35 (m; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,17 (m; 1H); 1,04 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 573,3 (M+1).
Composto 402-27: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,04 (s; 1H); 7,71 (m; 1H); 7,50 (m; 1H); 7,43 (m; 2H); 6,01 (s; 1H); 5,66 (bs; 1H); 3,21 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,76 (m; 1H); 2,44 (m; 1H); 2,20 (m; 1H); 2,02 (m; 2H); 1,72-1,93 (m; 5H); 1,59 (m; 1H); 1,48 (s; 3H); 1,43 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,07 (s; 6H); 1,05-1,38 (m; 6H); 0,93 (s; 3H); m/z 567,3 (M+1).
Composto 402-28: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 6,25 (dd; 1H; J= 1,2; 16,8 Hz); 6,05 (dd; 1H; J= 10,4; 16,8 Hz); 6,00 (s; 1H); 5,61 (dd; 1H; J= 1,2; 10,4 Hz); 5,11 (bs; 1H); 3,08 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,67 (m; 1H); 2,34 (m; 1H); 2,10 (m; 1H); 1,90-1,99 (m; 2H); 1,69-1,82 (m; 5H); 1,53-1,59 (m; 2H); 1,49 (s; 3H); 1,40 (s; 3H); 1,28-1,37 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,17 (m; 1H); 1,05 (s; 3H); 1,04 (s; 3H); 0,91 (s; 3H): m/z 517,3 (M+1).
Composto 402-37: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,00 (s; 1H); 7,23-7,35 (m; 5H); 5,93 (s; 1H); 4,97 (bs; 1H); 3,51 (m; 2H); 2,72 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,58 (m; 1H); 2,07 (m; 1H); 1,94-2,00 (m; 2H); 1,86 (m; 1H); 1,62-1,80 (m; 4H); 1,47 (s; 3H); 1,42-1,54 (m; 3H); 1,26 (m; - 15 3H); 1,25 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,09 (s; 3H); 1,04 (m; 1H); 1,02 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,87 (s; 3H); m/z 581,3 (M+1).
Composto 402-38: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 6,00 (s; 1H); 4,94 (bs; 1H); 3,06 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,61 (m; 1H); 2,27 (m; 1H); 2,17 (q; 2H; J = 7,6 Hz); 2,05 (m; 1H); 1,74-1,94 20 (m; 7H); 1,51-1,60 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,43 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,24-1,35 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,14 (t; 3H; J=7,6 Hz); 1,14 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 519,3 (M+1).
Composto 402-42: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 6,00 (s; 1H); 5,43 (bs; 1H); 3,06 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 25 2,71 (s; 1H); 2,62 (m; 1H); 2,22 (m; 1H); 2,06 (m; 1H); 1,88-1,99 (m; 2H); 1,70-1,84 (m; 5H); 1,54-1,62 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,48 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,26-1,34 (m; 3H); 1,19 (s; 3H); 1,18 (m; 1H); 1,03 (s; 6H); 0,91 (s; 3H); m/z 515,3 (M+1).
Método geral D:Adicionou-se NHR^ (ver Tabela 4 para saber a quantidade) ao composto 3 (30 mg, 61 μmol) em solvente (0,5 ml_; CH2CI2 ou THF; ver Tabela 4). Após agitar à temperatura ambiente pelo tempo de reação mostrado na Tabela 3, adicionou-se EtOAc e a mistura foi lavada com 1 N HCI (aq) e água, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para produzir os derivados de ureia correspondentes.
Composto 402-17: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ8,03 (s; 1H); 5,97 (s; 1H); 4,31 (q; 1H; J = 4,8 Hz); 3,98 (s; 1H); 3,14 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,76 (d; 3H; J = 4,4 Hz); 2,47 (m; 1H); 2,28 (m; 1H); 2,12 (m; 1H); 1,70-1,84 (m; 7H); 1,59 (m; 1H); 1,50 (m; 1H); 1,48 (s; 3H); 1,42 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,24-1,37 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,12 (m; 1H); 1,03 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 520,3 (M+1).
Composto 402-18: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,02 (s; 1H); 5,96 (s; 1H); 4,34 (t; 1H; J = 5,2 Hz); 4,00 (s; 1H); 3,19 (m; 2H); 3,14 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,44 (m; 1H); 2,30 (m; 1H); 2,14 (m; 1H); 1,72-1,90 (m; 7H); 1,58 (m; 1H); 1,49 (m; 1H); 1,47 (s; 3H); 1,42 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,24-1,37 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,13 (t; 3H; J=7,2 Hz); 1,12 (m; 1H); 1,03 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 534,3 (M+1).
Composto 402-21: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,02 (s; 1H); 5,96 (s; 1H); 4,99 (s; 1H); 4,59 (s; 2H); 3,07 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,34-2,42 (m; 2H); 2,24 (m; 1H); 1,72-1,84 (m; 7H); 1,60 (m; 1H); 1,44 (s; 3H); 1,39 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,26-1,41 (m; 4H); 1,18 (s; 3H); 1,12 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 506,3 (M+1).
Composto 402-23: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 0 8,19 (d; 1H; J= 2,4 Hz); 8,03 (s; 1H); 7,55 (d; 1H; J= 0,8 Hz); 7,12 (s; 1H); 6,38 (dd; 1H; J = 1,6; 2,4 Hz); 5,99 (s; 1H); 3,16 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,97 (m; 1H); 2,26 (m; 1H); 1,52-2,16 (m; 11H); 1,46 (s; 3H); 1,37 (s; 3H); 1,31-1,40 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,19-1,28 (m; 2H); 1,16 (s; 3H); 1,10 (s; 3H); 1,06 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 557,3 (M+1); 489,2 (M-C3H3N2).
Composto 402-25: Sólido branco; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,04 (s; 1H); 5,99 (s; 1H); 3,83 (br s; 1H); 3,21 (br d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,89 (s; 6H); 2,55 (br dt; 1H); 2,28 (m; 1H); 2,13 (br dt; 1H); 1,72-1,92 (m; 6H); 1,49 (s; 3H); 1,45 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,08-1,60 (m; 7H); 1,04 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 534,3 (M+1).
Composto 402-26: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCh) δ 8,04 (s; 1H); 5,99 (s; 1H); 3,87 (s; 1H); 3,29 (m; 4H); 3,20 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,52 (m; 1H); 2,30 (m; 1H); 2,14 (m; 1H); 1,70-1,92 (m; 7H); 1,50- 1,59 (m; 8H); 1,49 (s; 3H); 1,44 (s; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,24-1,38 (m; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,12 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 574,4 5 (M+1).
Composto 402-32: Sólido branco; 1H RMN (400 MHz; d6- DMSO) δ 8,63 (s; 1H); 6,18 (s; 1H); 5,55 (t; 1H; J = 4 Hz); 4,58 (d; 1H; J = 4 Hz); 3,68 (m; 2H); 3,54 (m; 1H); 3,13 (br d; 1H; J= 2,4 Hz); 2,92 (br m; 1H); 2,80 (m; 2H); 2,02 (m; 1H); 1,77-1,88 (m; 5H); 1,59-1,74 (m; 6H); 1,43 (s; 10 3H); 1,38 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,12-1,34 (m; 6H); 1,05 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,83 (s; 3H); m/z 590,4 (M+1).
Composto 402-33: Sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,04 (s; 1H); 6,00 (s; 1H); 3,90 (br s; 1H); 3,67 (m; 4H); 3,31 (m; 4H); 3,14 (br d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,57 (br dt; 1H;); 2,25 (br d; 1H); 2,11 (br dt; 1H); 1,72- - 15 1,96 (m; 6H); 1,50 (s; 3H); 1,43 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,10-1,60 (m; 7H); 1,04 (brs; 6H); 0,91 (s; 3H); m/z 576,4 (M+1).
Composto 402-44: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3-CD3OD) δ8,12 (S; 1H); 7,10 (m; 2H); 6,76 (m; 2H); 6,00 (s; 1H); 5,03 (bs; 1H); 3,14 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,57 (m; 1H); 2,12 (m; 1H); 1,68-2,02 (m; 20 7H); 1,51 (s; 3H); 1,44 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,24-1,61 (m; 6H); 1,19 (s; 3H); 1,12 (m; 1H); 1,03 (s; 6H); 0,90 (s; 3H); m/z 598,3 (M+1).
Composto 402-45: Sólido branco; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,99 (s; 1H); 7,32 (d; 4H; J = 4,4 Hz); 7,08 (q; 1H; J = 4,2 Hz); 6,71 (br s; 1H); 5,97 (s; 1H); 4,65 (br s; 1H); 3,04 (br d; 1H; J = 4 Hz); 2,47 (br m; 1H); 25 2,36 (br m; 1H); 2,25 (br m; 1H); 1,70-1,95 (m; 8H); 1,45 (s; 3H); 1,36 (s; 3H); 1,27 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,10-1,50 (m; 5H)1,04 (s; 6H); 0,89 (s; 3H); m/z 582,3 (M+1).
Método geral E: O composto 3 (30 mg, 61 μmol) foi dissolvido em ROH (1-2 mL, ver Tabela 5) e a mistura foi aquecida em banho de óleo a 30 100°C pelo tempo de reação mostrado na Tabela 5. Após a remoção do
ROH por evaporação, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para produzir os derivados de carbamato correspondentes.
Composto 402-12: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 4,37 (s; 1H); 3,63 (s; 3H); 3,11 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,69 (m; 1H); 1,68-2,04 (m; 9H); 1,53-1,59 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,45 (s; 3H): 1,26-1,33 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,14 (m; 1H); 1,04 5 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 521,3 (M+1); 446,2 (M-NHCO2CH3).
Composto 402-13: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,04 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 4,34 (s; 1H); 4,07 (m; 2H); 3,12 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,70 (m; 1H); 1,69-2,05 (m; 9H); 1,53-1,60 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,46 (s; 3H): 1,26-1,33 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,22 (t; 3H; J= 7,2 Hz); 1,18 (s; 10 3H); 1,14 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 535,3 (M+1); 446,2 (M-NHCO2C2H5).
Composto 402-20: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 0 8,03 (s; 1H); 7,29-7,37 (m; 5H); 5,98 (s; 1H); 5,07 (s; 2H); 4,49 (s; 1H); 3,09 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,70 (m; 1H); 1,68-2,06 (m; 9H); 1,54-1,57 (m; 15 2H); 1,49 (s; 3H); 1,39 (s; 3H); 1,26-1,33 (m; 2H); 1,26 (s; 6H); 1,18 (s; 3H); 1,12 (m; 1H); 1,03 (m; 1H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 597,3 (M+1); 446,3 (M-NHCO2CH3).
Composto 402-29: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 5,90 (m; 1H); 5,23 (m; 2H); 4,53 (m; 2H); 20 4,43 (s; 1H); 3,11 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,68 (m; 1H); 1,68-2,04 (m; 9H); 1,53- 1,61 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,45 (s; 3H); 1,26-1,34 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,14 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 446,3 (M- NHCO2C3H5).
Composto 401-34: Espuma sólida branca; 1H RMN (400 MHz; 25 CDCI3) δ 8,03 (s; 1H); 5,98 (s; 1H); 4,88 (m; 1H); 4,29 (s; 1H); 3,12 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,69 (m; 1H); 1,68-2,04 (m; 9H); 1,54-1,59 (m; 2H); 1,50 (s; 3H); 1,45 (s; 3H): 1,26-1,33 (m; 3H); 1,26 (s; 3H); 1,21 (d; 6H; J=6,4 Hz); 1,18 (s; 3H); 1,13 (m; 1H); 1,04 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 446,2 (M- NHCO2C3H7).
Composto 8: Adicionou-se TEMPO (27 mg x 4; 0,17 mmol x 4) e IPh(OAc)2 (563 mg x 4; 174 mmol *4)a uma mistura do composto 7 (725 mg; 1,59 mmol) em CH2CI2 (200 mL) e água (0,1 ml_) a 0 h, 2 h, 24 h e 48 h.
Após agitar à temperatura ambiente por 72 h, a mistura da reação foi con-centrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0 a 75% em hexanos) para produzir o composto 8 (560 mg, 77%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 9,37 (d; 1H; J= 1,2 Hz); 3,77 (m; 1H); 3,18 (dd; 1H; J = 4,8; 11,2 Hz); 2,51 (m; 1H); 0,98-1,87 (m; 23H); 0,97 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); 0,92 (m; 1H); 0,90 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); 0,82 (s; 3H); 0,75 (s; 3H); 0,65 (m; 1H); m/z 441,3 (M-H2O+I); 423,3 (M-2XH2O+1).
Composto 9: Uma mistura do composto 8 (480 mg; 1,05 mmol), m-CPBA (586 mg; 2,60 mmols) e Na2HPO4 (409 mg; 2,88 mmols) em CH2CI2 (30 mL) foi refluxada por 3,5 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, uma solução de Na2S2O3 (aq) foi adicionada e agitou-se por 5 min. A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução de NaHCO3 (aq) e secada com MgSO4. Após a concentração, o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0 a 70% em hexanos) para produzir o composto 9 (435 mg; 88%), na forma de uma espuma sólida branca: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 8,10 (s; 1H); 3,71 (m; 1H); 3,19 (dd; 1H; J = 4,8; 11,2 Hz); 2,45 (m; 1H); 2,25 (m; 1H); 1,86-2,12 (m; 5H); 1,52-1,74 (m; 5H); 1,24-1,48 (m; 10H); 0,99 (s; 3H); 0,97 (s; 6H); 0,96 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); 0,88-1,02 (m; 4H); 0,84 (s; 3H); 0,76 (s; 3H); 0,66 (m; 1H); m/z 411,3 (M-H2O-HCO2H+1); 393,3 (M-2xH2O-HCO2H+1).
Composto 10: Adicionou-se NaOAc (294 mg; 3,59 mmols) e PCC (579 mg; 2,68 mmols) ao composto 9 (425 mg; 0,89 mmol) em CH2CI2 (18 mL) à temperatura ambiente. Após agitar por 3,5 h, uma mistura de he- xanos/EtOAc (1:1; 50 mL) foi adicionada e agitou-se por 5 min. A mistura acastanhada foi filtrada com uma placa de sílica-gel e o filtrado foi concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, EtOAc 20% em hexanos) para produzir o composto 10 (355 mg, 84%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ8,09 (s; 1H); 3,03 (d; 1H; J = 4,8 Hz); 2,49-2,57 (m; 2H); 2,38 (m; 1H); 2,22-2,32 (m; 3H); 2,16 (m; 1H); 1,91-2,05 (m; 3H); 1,71-1,84 (m; 3H); 1,57-1,63 (m; 2H); 1,19- 1,50 (m; 7H); 1,15 (s; 3H); 1,10 (m; 1H); 1,09 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,02 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 425,3 (M+1).
Composto 11: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 0,29 mL; 1,27 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura do composto 10 (40 mg; 0,085 mmol) com HCO2Et (0,20 mL; 0,025 mmol) a 0°C sob N2. 5 Após agitar à temperatura ambiente por uma hora, adicionou-se t-BuOMe (5 mL). A mistura foi resfriada até 0°C, e adicionou-se 12 N HCI (aq) (0,11 mL; 1,32 mmol), gota a gota. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com água e secados com MgSO4. Após a concentração, o composto bruto 11 (41 mg) foi obtido na forma de uma espuma 10 sólida branca e usado na etapa seguinte sem passar por nenhuma purificação adicional: m/z 471,3 (M+1); 453,3 (M-H2O+1).
Composto 12: O composto 11 (41 mg; 0,082 mmol), NH2OH HCI (9,1 mg; 0,13 mmol), EtOH (2 mL) e água (0,2 mL) foram misturados e aquecidos a 60°C por 4 horas. Removeu-se o EtOH por evaporação 15 e a mistura branca obtida foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 50% em hexanos) para produzir o composto 12 (34 mg, 86% a partir de 10) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,98 (s; 1H); 20 3,23 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,36 (d; 1H; J = 14,4 Hz); 2,29 (d; 1H; J = 8,8 Hz); 2,16 (m; 1H); 1,94-2,06 (m; 3H); 1,84 (dd; 1H; J = 9,2; 9,2 Hz); 1,50-1,74 (m; 8H); 1,32 (s; 3H); 1,26-1,37 (m; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,20 (s; 3H); 1,12-1,20 (m; 2H); 1,00 (s; 3H); 0,98-1,08 (m; 2H); 0,95 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); 0,86 (s; 3H); m/z 468,3 (M+1). 25 Composto 13: Uma solução de NaOMe (25% w/w em MeOH; 19 μL; 0,083 mmol) foi adicionada a uma solução do composto 12 (32,5 mg; 0,070 mmol) em MeOH (0,3 mL). A mistura foi agitada a 55°C por duas horas e resfriada até 0°C. Adicionou-se t-BuOMe (5 mL) e 1 N HCI (aq) (1 mL), sucessivamente. A mistura foi extraída com EtOAc, e os extratos combina- 30 dos foram lavados com água, secados com MgSO4 e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o composto 13 (27 mg, 85%) na forma de um sólido branco: m/z 450,2 (M-H2O+1).
Composto 402-67: Foi adicionada 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoína (9,9 mg; 0,035 mmol) a uma solução do composto 13 (27 mg; 0,058 mmol) em DMF (0,3 ml_) à temperatura ambiente. Após agitar por 5 uma hora, piridina (14 μL; 0,17 mmol) foi adicionada e a mistura da reação foi aquecida a 55 °C por 3 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (30 mL), e a mistura foi lavada com 1 N HCI (aq) e água, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 60% em hexanos) para 10 produzir o composto 402-67 (25 mg; 93%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,64 (s; 1H); 3,24 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,44 (dd; 1H; J = 5,2; 16,4 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 12,8; 16,4 Hz); 2,16 (m; 1H); 1,91-2,08 (m; 4H); 1,61-1,73 (m; 5H); 1,50-1,56 (m; 3H); 1,27-1,31 (m; 2H); 1,25 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); 1,13-1,20 (m; 2H); 1,03 (m; 1H); - 15 1,00 (s; 3H): 0,94 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 448,2 (M-H2O+1).
Composto 63265: A uma suspensão de NaH (33 mg; 0,825 mmol) em THF (2,0 mL), foi adicionado 3-(S)-hidroxifurano (75 μL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, e depois uma solução de 3 (100 mg; 0,205 mmol) em 3-(S)-hidroxifurano (500 μL) foi adicionada. A se- 20 ringa de adição foi lavada com THF (0,25 mL x 2). Após agitar por 10 min, a reação foi diluída com t-BuOMe e resfriada até 0°C. A mistura da reação foi contida com a adição de 1 N HCI (aq) (5 mL) e agitada por 2 minutos. Adicionou-se EtOAc (30 mL) e a mistura foi lavada com água 4x, secada com MgSO4 e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em 25 coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 60% em hexanos) para produzir o produto desejado, que novamente foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel, EtOAc 0% a 30% em hexanos) para produzir o composto 63265 (89 mg, 73%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,66 (s; 1H); 5,24 (m; 1H); 4,36 (m; 1H); 3,84 (m; 4H); 2,90 (br d; 1H); 2,65 (br d; 1H); 30 2,42 (m; 2H); 2,16 (m; 1H); 1,93-2,08 (m; 5H); 1,64-1,78 (m; 5H); 1,61 (s; 3H); 1,53 (br dt; 2H); 1,25-1,31 (m; 3H); 1,24 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,19 (s; 3H);1,17 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 0,99 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); m/z 579;4 (M+H); 448,3 (M-NHCOOR; 100%).
Composto 63254: A uma solução de 402-52 (252 mg; 0,542 mmol) em CH2CI2 (5,4 mL) a 0°C, Et3N (0,11 mL; 0,789 mmol) e cloreto de 2,2,2-trifluoroetilsulfonila (0,08 mL; 0,724 mmol) foram adicionados. A rea- ção foi agitada a 0°C por 1,5 h e, depois, adicionou-se NaHCO3(aq) (5 mL) saturado. Após agitar por 1 min, a mistura da reação foi extraída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHCO3(aq) (30 mL) saturado e água (30 mL). Os extratos de EtOAc foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 50% em hexanos) para produzir o composto 63254 (302 mg, 91%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,63 (s; 1H); 4,19 (s; 1H); 3,87 (q; J = 8,8 Hz; 2H); 3,03 (br d; J = 4,0 Hz); 2,37-2,51 (m; 3H); 1,90-2,19 (m 5H); 1,80 (m; 1H); 1,61-1,75 (m; 4H); 1,55 (s; 3H); 1,50-1,58 (m; 2H); 1,34 (m; 2H); 1,29 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,15 (s; 3H); -15 1,01 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,92 (s; 3H); m/z 448,2 (M-NHSO2CH2CF3).
Composto 63222: A uma solução de 402-52 (76 mg; 0,164 mmol) em THF (1,6 mL), adicionou-se /-Pr2NEt (0,04 mL; 0,230 mmol). Uma solução de bromoacetonitrila (0,012 mL; 0,180 mmol) em THF (0,1 mL) foi adicionada à reação,que foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas sem que nenhum produto fosse formado pela TLC. lodeto de sódio (95 mg; 0,634 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 4 horas. Novamente, a TLC da reação não indicou nenhum produto. A reação foi aquecida a 50°C por 14 h - a TLC mostrou conversão de ~50% em produto. Após o resfriamento, a mistura da reação foi extraída com EtOAc (30 mL) e lavada com Na2S2O3(aq) a 5% (20 mL) e depois salmoura (20 mL). Os extratos de EtOAc foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 5% a 40% em hexanos) para gerar o composto 63222 (4,7 mg; 6%) na forma de um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,64 (s; 1H); 3,68 (m; 1H); 3,51 (s; 2H); 30 3,39 (br d; J = 4,4 Hz; 1H); 2,33-2,48 (m; 3H); 1,88-2,02 (m; 5H); 1,49-1,70 (m; 12H); 1,24-1,30 (m; 2H); 1,26 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 0,96 (s; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 448,2 (M-NHCH2CN).
Composto 63238: A uma solução de 402-52 (122 mg; 0,263 mmol) em DMF (1,7 mL), adicionou-se K2CO3 (72 mg; 0,521 mmol). Uma solução de Etl (0,024 mL; 0,298 mmol) em DMF (0,1 mL) foi depois adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 h. A mistura da 5 reação foi extraída com EtOAc (25 mL) e lavada com água (10 mL x 3). Os extratos de EtOAc foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 15% em CH2CI2) para produzir o composto 63238 (53 mg, 41%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ7,66 (s; 1H); 3,52 10 (br d; 1H); 2,55 (m; 1H); 2,32-2,48 (m; 3H); 1,81-2,04 (m; 5H); 1,48-1,70 (m; 12H); 1,25 (m; 8H); 1,22 (s; 3H); 1,17 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,04 (brt; J= 7,2 Hz; 3H); 0,95 (s; 3H); 0,93 (s; 3H); 0,90 (s; 3H); m/z 493,3 (M+H).
Composto 63236: Cloreto de ácido ciclopropílico foi preparado de acordo com o procedimento a seguir: a uma solução de ácido ciclopropil- - 15 carboxílico (258 mg; 3,00 mmols) e DMF (1 gota, cat.) em CH2CI2 (3 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de oxalila (0,254 mL; 3,0 mmols). A mistura foi agitada a 0°C por duas horas para produzir uma solução de cloreto de ácido ciclopropílico. A uma solução de 402-52 (70 mg; 0,15 mmol) em CH2CI2 (2 mL) a 0 °C, adicionou-se Et3N (0,125 mL; 0,45 mmol), seguido pela solução 20 de cloreto de ácido ciclopropílico (solução a 1 M; 0,5 mL; 0,5 mmol). A reação foi agitada a 0°Cpor 0,5 h, e depois a mistura da reação foi extraída com EtOAc e lavada com NaHCOsíaq), água e salmoura. Os extratos de EtOAc foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, EtOAc 0% a 25 50% em hexanos) para produzir o composto 63236 (39 mg, 48%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) 6 7.66 (s, 1H); 5,12 (s; 1H); 2,92 (d; J = 4,4 Hz; 1H); 2,67 (dt; J = 13,2; 3,6 Hz; 1H); 2,48 (dd; J = 16,4; 4,8 Hz; 1H): 2,37 (dd; J= 16,0; 13,2 Hz; 1H); 1,87-2,09 (m; 5H); 1,60-1,86 (m; 5H); 1,47-1,56 (m; 2H); 1,20-1,43 (m; 7H); 1,23 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 30 (s; 3H); 1,09 (dt; J = 13,6; 2,8 Hz; 1H); 1,03 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,86-0,94 (m; 2H); 0,91 (s; 3H); 0,64-0,70 (m; 2H); m/z 533,3 (M+H).
Composto 63321: Usando o Método geral C; 402-52 (70 mg; 0,151 mmol) foi convertido no produto 63321 (64,0 mg; 83,6%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,65 (s; 1H); 4,90 (s; 1H); 2,86 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,65 (dt; 1H; J = 13,2; 3,6 Hz); 2,48 (dd; 1H; J = 16,4; 3,6 Hz); 2,36 (dd; 1H; J= 16,4; 13,2 Hz); 1,46-2,06 (m; 13H); 1,05-1,35 5 (m; 3H); 1,96 (s; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,21 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,03 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 507,4 (M+1).
Composto 63322: Usando o Método geral C, 402-52 (111 mg; 0,239 mmol) foi convertido no produto 63322 (121,5 mg; 90,7%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,64 (s; 1H); 5,71 (s; 1H); 10 2,66-2,78 (m; 2H); 2,50 (dd; 1H; J = 16,4; 4,4 Hz); 2,39 (dd; 1H; J = 16,4; 13,2 Hz); 1,82-2,14 (m; 6H); 1,46-1,76 (m; 7H); 1,21-1,35 (m; 3H); 1,23 (s; 3H); 1,183 (s; 3H); 1,178 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,05 (s; 3H); 1,00 (s; 3H); 0,94 (s; 3H); m/z 561,4 (M+1).
Composto 63327: Usando o procedimento descrito para a sín- - 15 tese do composto 6 a partir do composto 5 e depois usando o Método geral D, o composto 5 (53 mg; 0,102 mmol) foi convertido no produto 63327 (47,6 mg; 89,5%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,72 (s; 1H); 4,49 (q; 1H; J = 4,4 Hz); 4,14 (s; br; 1H); 3,02 (d; 1H; J = 4,0 Hz); 2,73 (d; 1H; J= 4,8 Hz); 2,42-2,60 (m; 2H); 2,36 (dd; 1H; J= 16,4; 13,2 20 Hz); 1,80-2,06 (m; 7H); 1,44-1,78 (m; 7H); 1,12-1,40 (m; 3H); 0,88-1,10 (m; 1H); 1,23 (s; 3H); 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,01 (s; 3H); 0,97 (s; 3H); 0,91 (s; 3H); m/z 522,3 (M+1). Composto 63328: Usando o procedimento descrito para a síntese do composto 6 a partir do composto 5 e depois usando o Método geral 25 E, o composto 6 (66 mg; 0,127 mmol) foi convertido no produto 63328 (49,1 mg; 74%) na forma de um sólido branco: 1H RMN (400 MHz; CDCI3) δ 7,65 (s; 1H); 4,32 (s; br; 1H); 3,62 (s; 3H); 2,90 (d; 1H; J = 4,4 Hz); 2,66 (dt; 1H; J = 13,2; 3,6 Hz); 2,47 (dd; 1H; J = 16,4; 4,8 Hz); 2,37 (dd; 1H; J = 16,4; 13,2 Hz); 1,85-2,16 (m; 5H); 1,44-1,84 (m; 8H); 1,00-1,40 (m; 3H); 1,23 (s; 3H); 30 1,22 (s; 3H); 1,18 (s; 3H); 1,16 (s; 3H); 1,04 (s; 3H); 0,98 (s; 3H); 0.91 (s, 3H): m/z 448.3 (M+1). Exemplo 4 - Solubilidade em água dos derivados do ácido oleanólico
A solubilidade em água dos compostos mostrados neste docu- mento foi determinada usando os procedimentos descritos no Exemplo 1.
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Todos os métodos previstos e reivindicados neste documento podem ser realizados e executados apropriadamente, com base no conteúdo ora apresentado. Embora as composições e métodos desta invenção 5 tenham sido descritos em termos de modalidades preferenciais, os especialistas podem aplicar variações nos métodos, nas etapas ou nas sequências das etapas dos métodos descritos neste documento, sem divergências em relação ao conceito, ao propósito e ao escopo desta invenção. Mais especificamente, alguns agentes química e fisiologicamente relacionados podem 10 ser substituídos pelos agentes descritos neste documento, mantendo-se os mesmos resultados, ou resultados semelhantes. Todas essas substituições apropriadas e modificações realizadas por especialistas devem estar dentro do propósito, escopo e conceito desta invenção, conforme definido nas reivindicações a seguir. Referências
As publicações a seguir fornecem exemplos e outros detalhes 5 complementares aos procedimentos ora descritos, e foram incorporadas a este documento na forma de referências. Patente U.S. 5.443.826 Patente U.S. 5.599.795 Patente U.S. 6.025.395 10 Patente U.S. 6.974.801 Pedido Provisório U.S.61/046.332 Pedido Provisório U.S.61/046.352 Pedido Provisório U.S.61/046.363 Pedido Provisório U.S.61/046.366 - 15 Pedido Provisório U.S.61/111.333 Pedido Provisório U.S.61/111.294 Número de Série U.S.12/151.425 Número de Série U.S. 12/352.473 Publicação de Patente U.S.2009/0060873
Pedido de Patente U.S. por Eric Anderson, Gary L. Bolton, Deborah Ferguson, Xin Jiang, Robert M. Kral, Jr., Patrick M. O’Brian e Melean Visnick, intitulado "Natural Products Including an Anti-Inflammatory Pharmacore and Methods of Use", depositado em 20 de abril de 2009.
Pedido de Patente U.S. por Eric Anderson, Xin Jiang, Xiaofeng Liu; Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Oleanolic Acid Deri-vatives With Saturation in the C-Ring", depositado em 20 de abril de 2009.
Pedido de Patente U.S. por Xin Jiang, Jack Greiner, Lester L. Maravetz, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: Novel Derivatives of Oleanolic Acid", depositado em 20 de abril de 30 2009.
Pedido de Patente U.S. por Xin Jiang, Xioafeng Liu, Jack Greiner, Stephen S. Szucs, Melean Visnick, intitulado "Antioxidant Inflammation Modulators: C- Homologated Oleanolic Acid Derivatives", depositadoo em 20 de abril de 2009.
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Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la:
Figure img0068
em que: R1 e R2 são, de forma independente: hidrogênio; ou alquila(o^i2), alquenila(o<i2), alquinila(o<i2), arila(o<i2), aralquila(o<i2), heteroari- la(c<i2), heteroaralquila(o<i2), acila(o<i2), alquilsulfonila(o<i2), alquenilsulfoni- la(o<i2), alquinilsulfonila(o<i2), arilsulfonila(o<i2), aralquilsulfonila(o<i2), hetero- arilsulfonila(o<i2), ou heteroaralquilsulfonila(o<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; R2'é: ciano, hidróxi, halo ou amina; ou fluoroalquila(o<8), alcóxi(o<8), arilóxi(o<8), acilóxi(o<8), alquilamina(o<8), arilami- na(o<8), amida(o<8), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; em que: “alquila” é um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, sem ligações duplas ou triplas de carbono-carbono e sem átomos diferentes de carbono e hidrogênio; "Alquil substituído" é um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono saturado como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, sem ligações duplas ou triplas de carbono- carbono e pelo menos um átomo independentemente selecionado a partir de grupo que consiste em N, O, F, ol, Br, I, Si, P e S; "Alquenila" é um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, sem ligações triplas carbono-carbono e sem átomos exceto carbono e hidrogênio; "alquenil substituído" é um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de ligação, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, sem ligações triplas carbono-carbono, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, e em pelo menos um átomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S; "Alquinil" é um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono e nenhum átomo diferente de carbono e hidrogênio; "Alquinil substituído" é um grupo monovalente com um átomo de carbono não aromático como o ponto de ligação e pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica e pelo menos um átomo independentemente selecionado do grupo consistindo em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S; "Acil" é um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo car- bonil como o ponto de ligação, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, não tendo ainda átomos adicionais que não sejam carbono ou hidrogênio, além do oxigênio átomo do grupo carbonilo; e "Acil substituído" é um grupo monovalente com um átomo de carbono de um grupo carbonil como o ponto de ligação, tendo ainda uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, tendo ainda pelo menos um átomo, além do oxigênio do grupo carbonil, independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, F, Cl, Br, I, Si, P e S; ou um sal, tautômero ou isômeros ópticos dos mesmos, farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0069
em que: R1 e R2 são, de forma independente: hidrogênio; ou alquila(o^i2), alquenila(o<i2), alquinila(o<i2), arila(o<i2), aralquila(o<i2), heteroari- la(c<i2), heteroaralquila(o<i2), acila(o<i2), alquilsulfonila, alquenilsulfonila(o<i2), alquinilsulfonila(o<i2), arilsulfonila(o<i2), aralquilsulfonila(o<i2), heteroarilsulfoni- la(o<i2), heteroaralquilsulfonila(o<i2), ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos; ou sais ou tautômeros dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- 15 zado pelo fato de que qualquer um dos R1 e R2 compreende um grupo flúor.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente hidrogênio, alquila (C<8), arila (C<10), aralquil(C<10), heteroarila (C<10), heteroaralquila (C<10) ou uma versão substituída de qualquer um desses grupos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é acil(C<10) ou acil(C<10) substituído.
6. Composto de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o carbono 9 e o carbono 11 é uma ligação dupla.
7. Composto de acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ligação entre o carbono 9 e o carbono 11 é uma ligação simples.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizad pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
9. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0074
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
11. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medica- mento para tratamento de câncer renal/ doença renal (RKD), ou para o tratamento ou prevenção de uma doença com componente inflamatório, de uma doença cardiovascular, de uma doença autoimune ou de uma doença neurodegenerativa.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é um carcinoma, um sarcoma, um linfoma, uma leucemia, um melanoma, um mesotelioma, um mieloma múltiplo ou um seminoma, ou em que o câncer é um câncer da bexiga, sangue, osso, cérebro, 5 mama, sistema nervoso central, cólon , endométrio, esôfago, trato geniturinário, cabeça, laringe, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago ou testículo.
13. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença com um componente inflamatório é lúpus, artrite reu- 10 matóide, uma doença inflamatória intestinal, em particular doença de Crohn ou colite ulcerosa, uma doença cardiovascular, diabetes, em particular diabetes tipo 1 ou tipo 2, síndrome metabólica (síndrome X) ou doença de pele, em particular psoríase, acne ou dermatite atópica.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de diabetes e uma ou mais complicações associadas a diabetes, em particular em que as complicações são selecionadas de obesidade, hipertensão, aterosclerose, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, nefropatia, neuropatia, mionecrose, retinopatia e síndrome metabólica (síndrome X).
15. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença cardiovascular é aterosclerose, cardiomiopatia, doença cardíaca congênita, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite, doença cardíaca reumática, doença valvar, doença arterial coronariana, endocardite ou infarto do miocárdio.
16. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a referida doença neurodegenerativa é selecionada a partir de doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla (MS), em particular progressiva primária, reincidência-remissão secundária progressiva ou EM recorrente progressiva, doença de Huntington e esclerose lateral 30 amiotrófica.
17. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que (i) o RKD resulta de um insulto tóxico, em particular em que o insulto tóxico resulta de um agente de imagem ou uma droga, como um quimioterápico, (ii) o RKD resulta de lesão de isquemia / reperfusão, diabetes, hipertensão ou uma doença autoimune , (iii) o RKD é RKD crônico ou agudo, ou (iv) o sujeito que sofre de RKD foi submetido ou está em diálise ou trans- 5 plante de rim.
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