BRPI0912029A2 - novos heterociclos - Google Patents

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BRPI0912029A2
BRPI0912029A2 BRPI0912029-7A BRPI0912029A BRPI0912029A2 BR PI0912029 A2 BRPI0912029 A2 BR PI0912029A2 BR PI0912029 A BRPI0912029 A BR PI0912029A BR PI0912029 A2 BRPI0912029 A2 BR PI0912029A2
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BR
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trifluoromethyl
phenyl
dmso
pyrimidin
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BRPI0912029-7A
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Visweswara Akella Staya Surya Srinivas
Sukunath Narayanan
Venkatesan Parameswaran
Venkatesan Janarthanam
Maruthikumar Narayanam
Sathyanarayana Gadde
Uma Ramachandran
Gopalan Balasubramanian
Narayanan Surendran
Shridhar Narayanan
Lolaknath Santosh Vishwakarma
Ravikumar Tadiparthi
Sanjeev Saxena
Gaddam Om Reddy
Ganapavarapu Veera Raghava Sharma
Thirunavukkarasu Sappanimuthu
Durairaj Peter Bhakiaraj
Virendra Kachhadia
Kilambi Narasimhan
Sathya Narayana Thara
Sriram Rajagopal
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Orchid Research Laboratories Limited
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Abstract

NOVOS HETEROCICLOS Descritos encontram-se novos compostos heterociclicos da fórmula geral (I), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-medicamentos destes. Esses compostos são úteis no tratamento de doenças imunológicas, inflamação, distúrbio de dor, artrite reumatóide, osteoporose, mieloma múltiplo, uveíte, leucemia mielógena aguda e crônica, aterosclerose, câncer, caquexia, dano celular isquêmico induzido, destruição de célula beta pancreática, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa, doença intestinal inflamatória, SDRA, psoríase, doença de Crohn, rinite alérgica, colite ulcerativa, anafilaxia, dermatite de contato, degeneração muscular, asma, DPOC, doenças de reabsorção óssea, esclerose múltipla, sepse, choque séptico, síndrome de choque tóxico e febre. Mais particularmente, esses compostos são úteis como inibidores da PDE4 e são úteis para tratamento de doenças mediadas por PDE4.

Description

NOVOS HETEROCICLOS Campo Descritos encontram-se novos compostos heterocíclicos da fórmula geral (I), seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisómeros, polimorfos, hidratos, 5 solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, composições farmacêuticas, metabólitos e pró-medicamentos destes.
P ÁI R R ), (U x R4 A presente invenção também relaciona-se a um processo para a preparação dos referidos novos compostos heterocíclicos acima da fórmula geral (I).
Os novos compostos heterocíclicos da presente invenção são úteis para o tratamento de inflamação e doenças imunológicas. Particularmente, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de câncer, inflamação e doenças imunológicas, aquelas mediadas por citocinas como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-13, IL-8, IL- 12 e ciclooxigenases, como COX-1, COX-2 e COX-3. Mais particularmente, os 15 compostos da presente invenção são úteis como inibidores da PDE4, e são úteis para o tratamento de doenças mediadas por PDE4, como asma, DPOC, IBD, artrite, psoríase e doenças semelhantes. Eles também são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, osteoporose, mieloma múltiplo, uveíte, leucemia mielógena aguda e crônica, doença cardíaca isquémica, aterosclerose, câncer, dano célula isquémico 20 induzido, destruição de célula 13 pancreática, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa, IBD, síndrome de desconforto respiratório adulto (SDRA), psoríase, doença de Crohn, rinite alérgica, colite ulcerativa, anafilaxia, dermatite de contato, asma, degeneração muscular, caquexia, diabetes tipo I e II, doenças de reabsorção óssea, ferimento de reperfusão de isquemia, trauma cerebral, esclerose múltipla, malária cerebral, sepse, choque séptico, síndrome de choque tóxico, febre, mialgias devido à infecção e doenças mediadas por HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovírus (CMV), influenza, adenovírus, os vírus do herpes (incluindo HSV-1, HSV-2) e os 5 vírus de herpes zoster.
Histórico A presente invenção está preocupada com o tratamento de doenças imunológicas de inflamação, notavelmente essas doenças são mediadas por citocinas ou ciclooxigenases. Os principais elementos do sistema imune são macrófagos ou 10 células apresentadoras de antígeno, células T e células B. O papel de outras células imunes, como células NK, basófilos, células de masto e células dendríticas são conhecidos, mas seus papeis nos distúrbios imunológicos primários são incertos. Os macrófagos são mediadores importantes da inflamação e fornecem a "ajuda" necessária para o estímulo e a proliferação de célula T. De forma mais importante, 15 os macrófagos criam IL-1, IL-12 e TNF-a, todas das quais são moléculas pró- inflamatórias potentes e também fornecem ajuda para células T. Além disso, a ativação de macrófagos resulta na indução de enzimas, como ciclooxigenase-2 (COX-2) e ciclooxigenase-3 (COX-3), óxido nítrico-sintase induzivel (iNOS) e produção de radicais livres, capazes de danificar as células normais. Muitos fatores 20 ativam macrófagos, incluindo produtos bacterianos, superantígenos e interferona gama (lFN y). Acredita-se que fosfotirosina quinases (PTKs) e outras quinases celulares não definidas estejam envolvidas no processo de ativação.
As citocinas são moléculas secretadas pelas células imunes, diversas condições crônicas e agudas foram reconhecidas como estando associadas com perturbação 25 das respostas inflamatórias. Diversas citocinas participam dessa resposta, incluindo
IL-1, IL-6, IL-8 e TNF. Parece que a atividade dessas citocinas na regulação da inflamação contam, no mínimo em parte, com a ativação de uma enzima na via se sinalização celular, um membro da MAP, conhecido como CSBP e RK. Essa quisase é ativada por fosforilação dupla após estímulo por estresse físico-químico, 5 tratamento com lipopolissacarídeos ou com citocinas pró-inflamatórias como IL-1 e TNF. Portanto, inibidores da atividade de quinase de p38 são agentes anti- inflamatórios úteis.
Citocinas são moléculas secretadas pelas células imunes que são importantes na mediação de respostas imunes. A produção de citocina pode levar à secreção de outras citocinas, função celular alterada, divisão ou diferenciação celular. A inflamação é a resposta normal do corpo a ferimento ou infecção. Entretanto, nas doenças inflamatórias, como artrite reumatóide, processos inflamatórios patológicos podem levar à morbidade e mortalidade. A citocina fator-alfa de necrose tumoral (TNF-a) tem um papel central na resposta inflamatória e tem sido visada como um ponto de intervenção nas doenças inflamatórias. O TNF-a é um hormônio polipeptídeo, liberado pelos macrófagos ativados e outras células. Em baixas concentrações, o TNF- a participa da resposta inflamatória protetora, através da ativação de leucócitos e promovendo a migração destes para os locais extravasculares de inflamação (Moser et ai., J Clin Invest, 83, 444-55,1989). Em concentrações maiores, o TNF-a pode agir como um potente pirogênio e induz a produção de outras citocinas pró-inflamatórias (Haworth et ai., Eur J Immunol, 21, 2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2, 244-7, 1989). 0 TNF-a também estimula a síntese de proteínas de fase aguda. Na artrite reumatóide, uma doença inflamatória crônica e progressiva, que afeta aproximadamente 1% da população adulta norte- americana, o TNF-a media a cascata de citocina que leva a dano e destruição articulares (Arend et al., Arthritis Rheum, 38, 151-60, 1995). Inibidores de TNF-a, incluindo receptores de TNF solúveis, Etanercept (Goldenberg, Clin Ther, 21, 75-87, 1999 e anticorpo anti-TNF-a) e Infliximabe (Luong et al., Ann Pharmacother, 34, 743- 60, 2000), são recentemente aprovados pela FDA Norte-Americana para o 5 tratamento de artrite reumatóide.
Níveis elevados de TNF-a também foram implicados em muitos outros distúrbios e condições de doença, incluindo caquexia, síndrome de choque séptico, osteoartrite, doença intestinal inflamatória (IBD), como doença de Crohn e colite ulcerativa etc.
Níveis elevados de TNF-a elou IL-1 sobre níveis basais foram implicados em mediar 10 ou exacerbar diversos estados de doença, incluindo artrite reumatóide, osteoporose, mieloma múltiplo, uveíte, leucemia mielógena aguda e crônica, destruição de célula 0 pancreática, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa, doença intestinal inflamatória, síndrome de desconforto respiratório adulto (SDRA), psoríase, doença de Crohn, rinite alérgica, colite ulcerativa, anafilaxia, dermatite de contato, asma, 15 degeneração muscular, caquexia, diabetes tipo l e II, doença de reabsorção óssea, ferimento de reperfusão de isquemia, aterosclerose, trauma cerebral, esclerose múltipla, malária cerebral, sepse, choque séptico, síndrome de choque tóxico, febre e mialgias devido à infecção. HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovírus (CMV), influenza, adenovírus, os vírus de herpes (incluindo HSV-1, HSV-2) e herpes zoster também 20 são exacerbados por TNF-a.
Pode-se observar que os inibidores de TNF-a são potencialmente úteis no tratamento de uma variedade de doenças. Compostos que inibem o TNF-a foram descritos em diversas patentes.
Citocinas tem um papel importante na comunicação entre as células de organismos 25 multicelulares. Estudos anteriores indicam que a linhagem de células B tendem a secretar IL-6 em resposta a mecanismos de defesa imune do hospedeiro, mas nas décadas recentes, estudos indicaram níveis elevados de IL-6 em vários fenótipos de câncer.
A IL-6 foi considerada como um fator de crescimento de células de mieloma múltiplo; 5 anticorpos anti-IL-6 mostraram bloquear a proliferação de célula de mieloma em pacientes leucêmicos — Lkein etal., Blood, 78, 5, 1198-1204, 1991 e Lu et al., Eur. J.
Immunol., 22. 2819-24, 1992.
A elevação de níveis de citocina inflamatória, particularmente IL-6 e TNF-a, também parece estar associada com a caquexia relacionada com câncer, uma síndrome envolvendo perda de tecido adiposo e musculoesquelético e aquele que não é responsivo à ingestão calórica elevada. A caquexia pode também estar relacionada com o papel de proteínas de fase aguda. A resposta de fase aguda e a produção de proteínas de fase aguda, por exemplo, proteína C reativa (CRP) são mediadas pela IL-6. Estudos correlacionam níveis elevados de IL-6 com proteínas de fase aguda elevadas, que interessantemente também estão associados com perda de peso elevada e sobrevida diminuída. Dessa forma, com níveis elevados de IL-6, o metabolismo de aminoácido é direcionado para longe dos tecidos periféricos ao fígado para produção de proteínas de fase aguda, isso, por sua vez, leva ao desgaste muscular, que é um componente da caquexia. Conformemente, a resposta 20 de fase aguda induzida por citocina pode ser um componente primário da caquexia relacionada com câncer. Além disso, diminuição ou bloqueio da atividade da IL-6 em modelos animais atenua a caquexia, ainda demonstrando o papel essencial que a IL-6 tem no desenvolvimento dessa síndrome.
Dessa forma, ter um composto com atividade inibidora de IL-6 pode ser útil para 25 várias doenças inflamatórias, sepse, mieloma múltiplo, leucemia plasmocitóide,
osteoporose, caquexia, psoríase, Nefrite, sarcoma de Kaposi, artrite reumatóide, doença autoimune, endometriose e câncer sólido (W002/074298 Al). Compostos que inibem a IL-6 foram descritos na US 6.004.813; US 5.527.546 e US 5.166.137.
A citocina IL-113 também participa da resposta inflamatória. Esta estimula a 5 proliferação de timócito, a atividade do fator de crescimento de fibroblasto e a liberação de prostaglandinas das células sinoviais. Níveis elevados ou não regulados da citocina IL-1 13 foram associados com diversas doenças inflamatórias e outros estados de doença, incluindo, entre outros, síndrome de desconforto respiratório adulto, alergia, mal de Alzheimer etc. Já que a superprodução de IL-113 10 está associada com numerosas condições de doença, é desejável desenvolver compostos que inibam a produção ou a atividade de IL-113.
Em modelos em animais de artrite reumatóide, múltiplas injeções intra-articular de IL-1 levaram a uma forma aguda e destrutiva de artrite (Chandrasekhar et al., Clinical lmmunol Immunopathol. 55, 382, 1990). Em estudos usando células IS sinoviais reumatóides cultivadas, IL-1 é um indutor mais potente de estromelisina do que TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309, 1992). Nos locais da injeção local, emigração de neutrófilo, linfócito e monócito foi observada. A emigração é atribuída à indução de quimiocinas (por exemplo, IL-8) e a regulação ascendente de moléculas de adesão (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531, 1994).
20 Na artrite reumatóide, tanto a IL-1 quanto o TNF-a induzem sinoviócitos e condrócitos a produzirem colagenase e proteases neutras, que levam à destruição de tecido dentro das articulações artríticas. Em um modelo de artrite (artrite induzida por colágeno, CIA em ratos e camundongos), administração intra-articular de TNF-a antes ou após a indução de CiA levou a um início acelerado de artrite e um curso 25 mais severo da doença (Brahn et a1., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253, 1992 e
Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898, 244, 1992).
A IL-8 foi implicada em exacerbar e/ou causar muitos estados de doença, nos quais infiltração massiva de neutrófilo nos locais de inflamação ou ferimento (por exemplo, isquemia) é mediada; natureza quimiotática da IL-8, incluindo, entre outras, as 5 seguintes: asma, doença intestinal inflamatória, psoríase, síndrome de desconforto respiratório adulto, ferimento de reperfusão cardíaca e renal, trombose e glomerulonefrite. Além do efeito de quimiotaxia nos neutrófilos, a IL-8 também tem capacidade para ativar neutráfilos. Dessa forma, a redução nos níveis de IL-8 pode levar à diminuição da infiltração de neutrófilos.
10 A IL-12 é uma citocina heterodimérica. Consistindo de uma subunidade p40 e p35 com potentes propriedades imunoregulatórias, primariamente liberada por células apresentadoras de antígeno, células dendríticas e monócitos/macrófagos em resposta ao produto bacteriano e sinais imunes. Esta aumenta a citotoxicidade mediada pelas matadoras naturais (NK) e induz a produção de interferona-gama 15 (IFN-g) pelas células NK e linfócitos T. A IL-12 tem um papel importante em promover respostas imunes Th1, conforme demonstrado in vitro e in vivo.
Conformemente, anticorpos contra IL-12 foram usados para efeito benéfico em modelos experimentais para doenças autoimunes que são direcionadas por Th1, como encefalomielite alérgica experimental (EAE) e inflamação intestinal crônica 20 induzida por ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) nos camundongos, um modelo para doença intestinal inflamatória humana. Nos camundongos tratados com TNBS, a administração de anti-IL-12 após a indução de colite levou a uma melhora impressionante da doença estabelecida, clínica e histopatologicamente, associada com uma diminuição na produção de IFN-g por células CD4+ de lâmina própria 25 estimuladas ex vivo. Semelhantemente, o tratamento anti-IL-12 em camundongos
C3H, infectados com Borrelia burgorferi, reduziu significativamente a severidade da artrite de Lyme, acompanhada por uma diminuição nos níveis séricos de INF-g.
Diversas linhas de evidência apoiam o papel crítico da IL-12 na patogênese de CD, incluindo expressão de IL-12 por células mononucleares também elevadas em 5 pacientes com CD versus controles (Kakazu T et al. Am J Gastroenterol. 1999, 94, 2149-2155).
A produção de IL-12 foi elevada em espécimes cirúrgicas de pacientes com CD, em comparação com espécimes de pacientes de controle com câncer no ceco (Colpaert S et ai. Eur Cytokine Netw. 2002, 13, 431-437). Muitos aglomerados de células 1L- 12-positivas foram encontrados em espécimes ileais com CD pediátricos e mucosa gástrica, em comparação com alguns ou nenhum aglomerado em espécimes de gastrite por H. pylori e mucosa gástrica normal (Berrebi D et al. Am J Pathol. 1998, 152, 667-672). Proporções substanciais de macrófagos contendo IL-12 estavam presentes na lâmina própria intestinal e na camada muscular em CD ativa, considerando-se que essas células foram raramente detectadas ou foram indetectáveis em controles com distúrbios intestinais não-inflamatórios (Parronchi P et al. Am. J Pathol. 1997, 150, 823-832). mRNA de IL-12 p40 foi detectado em células mononucleares da lâmina própria, isoladas de 11113 pacientes com CD, em comparação com 1113 controles saudáveis (P < 0,001) (Monteleone G et ai.
Gastroenterology. 1997, 112, 1169-1178). A expressão de mRNA de IL-12 foi significativamente elevada em espécimes de biopsia colônica de pacientes com CD ativa, em comparação com controle saudáveis (P < 0,04) (Nielsen OH of al. Scand.
J. Gastroenterol. 2003, 38, 180-185).
Foi relatado que a enzima ciclooxigenase existe em três isoformas, denominadas, 25 COX-1, COX-2 e COX-3. A enzima COX-1 é essencial e primariamente responsável pela regulação de fluidos gástricos, considerando-se que a enzima COX-2 está presente nos níveis basais e é relatada como tendo um papel importante na síntese de prostaglandina para resposta inflamatória. Essas prostaglandinas são conhecidas por causar inflamação no corpo; assim, se a síntese dessas prostaglandinas for 5 interrompida a título de inibição da enzima COX-2, inflamação e seus distúrbios relacionados podem ser tratados. A COX-3 possui atividade de ciclooxigenase dependente da glicosilação. A comparação de atividade de COX-3 canina com COX- 1 e COX-2 murinas demonstrou que essa enzima é seletivamente inibida por medicamentos analgésicos/antipiréticos, como acetaminofeno, fenacetina, antipirina e dipirona e é potencialmente inibida por alguns medicamentos anti-inflamatórios não-esteroidais. Dessa forma, a inibição de COX-3 poderia representar um mecanismo central primário pelo qual esses medicamentos diminuem a dor e possivelmente a febre. Relatos anteriores antes do desenvolvimento de Coxib mostram que inibidores da enzima COX-1 causam úlceras gástricas, considerando- se que os inibidores de enzima COX-2 e COX-3 seletivos são desprovidos dessa função e, assim, são considerados como seguros. Mas, relatos recentes mostram que os inibidores de COX-2 seletivos (COXIBs) estão associados com riscos cardiovasculares. Por isso, a inibição de COX-2 sem causar riscos cardiovasculares e úlceras gástricas devido à inibição de COX-1 é mostrada como segura.
Fosfodiesterases ("PDE") são uma família de enzimas que metabolizam 3'5' nucleotídeos cíclicos a 5' nucleosideo monofosfatos, com isso, terminando a atividade do segundo mensageiro de cAMP. Uma fosfodiesterase particular, fosfodiesterase-4 ("PDE4", também conhecida como "PDE IV"), que é um tipo de PDE IV, especifico de cAMP, de alta afinidade gerou interesse como alvo potencial 25 para o desenvolvimento de novos compostos anti-asmáticos e anti-inflamatórios. A
V PDE4 é conhecida por existir em, no mínimo, quatro isoenzimas, cada uma das quais é codificada por um gene distinto. Acredita-se que cada um dos quatro produtos genéticos de PDE4 conhecidos tenha um papel variante nas respostas alérgicas elou inflamatórias.
5 Dessa forma, acredita-se que a inibição de PDE4, particularmente as isoformas de PDE4 específicas que produzem respostas detrimentais, pode beneficamente afetar os sintomas de alergia e inflamação. Seria desejável fornecer um método de tratamento da artrite reumatóide através da administração de compostos e composições que inibam a atividade de PDE4.
10 Uma preocupação importante com o uso de inibidores da PDE4 é o efeito colateral de êmese, que foi observado para diversos compostos candidatos, conforme descrito nas patentes US 5.622.977, WO 99150262, US 6.410.563 e US 5.712.298.
Descreveu-se também a ampla variação da severidade dos efeitos colaterais indesejáveis, exibidos por vários compostos. Há um grande interesse e pesquisa de 15 inibidores terapêuticos de PDE4, conforme descrito nas patentes acima mencionadas e referências citadas no presente documento.
Estado da Arte: I) US 6.420.385 divulga novos compostos da fórmula (lia), ~N R1 20 em que: representa Ro ou N R1, XeO,SouNR$; cada umdeR,eRz representam, independentemente, --Y ou --Z--Y e R3 e R4 cada representam, independentemente, --Z--Y ou R3 é um radical de hidrogênio; considerando-se que
• R4 é diferente de um radical arila substituído, (arila substituído)metiIa ou (arila substituído)etila, em que cada Z é independentemente alquila, alquenila, alquinila, heterociclila, arila ou heteroarila opcionalmente substituído; Y é independentemente um hidrogênio; halo, ciano, nitro etc., R5 é independentemente um hidrogênio, 5 alquila, alquenila, alquinila etc. opcionalmente substituído, cada um de R„ e R12 representam, independentemente, arila ou heteroarila opcionalmente substituído.
Um exemplo desses compostos é mostrado na fórmula (lib), f ~ o H.CH? I J (lib) N 1 (II) US 5.728.704 divulga novas pirimidinas da fórmula (I), R2` r R3
H R3 ` Ill R4 N~RI 10 em que R' é hidrogênio, CF3, (C,-C6)alquila, (C,-C6)alquil-S-(C,-C6)alquila, (C,- C6)alquil-SO-(C,-C6)alquila, (Ci-C6)alquil-SO2--(Ci-C6)alquila, hidróxi-(C1-C6)alquila, diidróxi-(C1-C6)alquila, C1-C6)alcóxi, (C1-C6)alcóxicarbonila-(C1-C6)alquila, arila selecionado de fenila e naftila, aril-(C1 -C6)alquila; R2 e R3 são independentemente 15 selecionados do hidrogênio, (C,-C6)alquila, fenila e fenil-(C1-C4)alquila ou R2 e RI formam, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, um grupo cíclico, selecionado de azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino e morfolino, em que o referido grupo cíclico pode opcionalmente ser substituído; R4 é hidrogênio, cloro, bromo, ciano, nitro, trifluorometila, amino, (C,-C6)alquila, (C,-C6)hidróxialquila, (C,- 20 C6)alcóxi, fenila, naftila ou furila, em que os referidos fenila, naftila e furila podem opcionalmente ser substituídos; R' é hidrogênio, (C,-C6)alquila, (C,-Ce)alcóxi,
trifluorometila, (C,-C6)hidróxialquila, -S-(C,-C6)alquila, -SO-(C,-C5)alquila, -S02-(C1- C6)alquila, fenila ou furila.
III) US 6.420.385 e 6.410.729 divulga novos compostos da fórmula (Ile), IIe 5 em que R, e R 2 são cada, independentemente, -Z-Y, preferivelmente R2 é um radical de hidrogênio, C1-C4 alquila, halo, hidróxi, amino etc., Z é independentemente uma ligação, alquila, alquenila etc., Y é independentemente um radical de hidrogênio, halo, radical de nitro; R20 é independentemente (1) alquila, alquenila, radical de heterociclila, arila, heteroarila; R21 é independentemente um radical de hidrogênio, 10 R2o; R22 é independentemente hidrogênio, heterociclila, arila ou heteroraila.
IV) US 7317014 divulga novos compostos da fórmula (I),
RI R4 RZ A (1) R3 em que R1, R2, R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e independentemente representam hidrogênio, hidróxi, nitro, nitroso, formila, azido, halo ou grupos 15 substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heteroarila, heterociclila, acila, acilóxi, cicloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquil sulfonila, aril-sulfonila, alquil-sulfinila, aril-sulfinila, alquiltio, ariltio, alcóxicarbonila, arilóxicarbonila, alcóxialquila, sulfonila, ácido carboxílico e seus derivados; A representa derivado de 20 pirimidina da fórmula.
R5 HO R6 R5 R7 ~-- N I N~ R6 NCO R5 N~R7 HERS N R7 R6 Em que R5, R6, R7 podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogênio, nitro, nitroso, formila, azido, halo ou grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, ariláxi, aralquila, aralcóxi, heteroarila, 5 heterociclila, acila, acilóxi, cicloalquila, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquil-sulfonila, aril-sulfonila, aiquil-sulfinila, aril-sulfinila, alquiltio, ariltio, alcóxicarbonila, arilóxicarbonila, alcóxialquila, sulfonila, ácido carboxílico e seus derivados; o grupo de pirimidina pode ser anexado ao anel de fenila através do átomo de carbono ou nitrogênio.
10 V) US 5.622.977 descreve inibidores de PDE IV de derivado de arila trissubstituído com a seguinte estrutura geral.
9R6 ¶Rs çR4 R3 R2 4 Em que Y é halogênio ou OR,, onde R, é um alquila substituído ou não substituído; X é —0-, -S- ou —N(R8)-, onde R8 é hidrogênio ou alquila; R2 é alquila, alquenila, 15 cicloalquila ou cicloaquenila substituído ou não substituído; R3 hidrogênio, halogênio ou OR9, onde R9 é hidrogênio ou alquila, alquenila, alcóxialquila ou alcanoila substituído ou não substituído, formil carboxamida ou tiocarboxamido; R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, são cada —(CH3)„Ar, onde Ar é um grupo arila monocíclico ou biciclico ou heteroarila monocíclico ou biciclico e n é número inteiro s de 0 a 3; R6 é hidrogênio ou alquila substituído ou não substituído; R7 é hidrogênio ou alquila substituído ou não substituído.
VI) WO 99/50262 descreve inibidores de PDE IV, derivados de tri-aril etano da seguinte estrutura geral.
N.
II 5 D R1 R3 Em que, L representa hidrogênio ou alquila ou arila substituído ou não substituído; A e B representam independentemente carbonos substituídos ou não substituídos, unidos em conjunto por ligação simples ou dupla; D é oxigênio ou nitrogênio substituído ou não substituído; Q é arila substituído ou não substituído; RI, R2, R3 . 10 cada independentemente representam hidrogênio, halo, hidróxi, alquila substituído ou não substituído, alcóxi e semelhantes.
VII) US 6.410.563 descreve compostos de 8-arilquinolina que são inibidores de PDE4.
`2 R3 15 Em que Si, 52 e S3 cada independentemente representam hidrogênio, halo, hidróxi, alquila substituído ou não substituído, alcóxi e semelhantes; R1, R2, R3 cada independentemente representam hidrogênio, halogênio, alquila substituído ou não substituído, alcóxi, arila, heteroarila, sulfonamida substituída ou não substituída e semelhantes; A representa carbono substituído ou não substituído.
20 VII) US 5.712.298 descreve outros inibidores de PDE4 conforme segue.
O R1 N.H R3 R2
Em que R1, R2 cada independentemente representam hidróxi substituído ou não substituído, alcóxi e semelhantes, R3 representa fenila ou arila substituídos ou não substituídos e semelhantes.
IX) W020071083182 divulga novos compostos heterocíclicos da fórmula (I), usados 5 para tratamento de distúrbio de dor, doenças inflamatórias e imunológicas, aquelas mediadas por citocinas como TNF-a, IL-1(3 e IL-6.
RI RZ . j R ~N its I CFA «) B, x R4 Em que A representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de arila; em que B representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de arila 10 ou piridila. Quando B for arila ou piridila, então, R representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de grupos arila, heteroarila, os grupos heteroarila podem ser selecionados de piridila, tienila, furila, pirrolila, ozaxolila, tiazolila, imidazolila, tiadiazolila, tetrazoila, pirimidinila, pirazina, benzofuranila, benzimidazolila, benzotiazolila e semelhantes, arilóxi e grupos heterociclila como 15 morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiazolidina e semelhantes; R1, R2, R3 e R4 representam hidrogênio, hidróxi, nitro, azido, halogênios, grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, alquiltio, alcóxicarbonila, alcóxialquila, sulfamoila, -SO2NHNH2, -SO2C1, ácido carboxílico e seus derivados.
20 Objetivos Focamos nossa pesquisa em identificar inibidores de citocina que agem predominantemente através da inibição do TNF-a, que são desprovidos de quaisquer efeitos colaterais normalmente associados com inibidores de TNF-a, e identificar novos agentes anticâncer de molécula pequena. Nossos esforços sustentados resultaram em novos compostos heterocíclicos da fórmula (I). Os derivados podem ser úteis no tratamento de inflamação, câncer e doenças imunológicas. Particularmente, os compostos da presente invenção são úteis para o 5 tratamento de doenças imunológicas, aquelas mediadas por citocinas como TNF-a, IL-1, IL-6, IL-1¡3, IL-8, IL-12 e inflamação. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis como inibidores de PDE4 e são úteis para tratamento de doenças mediadas por PDE4. Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de artrite reumatóide, osteoporose, mieloma múltiplo, uveíte, leucemia mielógena aguda e crônica, doença cardíaca isquêmica, aterosclerose, dano celular isquêmico induzido, destruição de célula 13 pancreática, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa, doença intestinal inflamatória, síndrome de desconforto respiratório adulto (SDRA), asma, distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (DPOC), psoríase, doença de Crohn, rinite alérgica, colite ulcerativa, anafilaxia, dermatite de contato, asma, degeneração muscular, caquexia, doenças de reabsorção óssea, ferimento de reperfusão de isquemia, trauma cerebral, esclerose múltipla, sepse, choque séptico, síndrome de choque tóxico, febre e mialgias devido à infecção.
Resumo 20 Descritos constam os novos compostos heterocíclicos da fórmula (l), P= ÁI R tN (I) R3 g N CF, x R4 seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas,
metabólitos e pró-medicamentos destes, em que, A representa grupos arila substituídos ou não substituídos; B representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de arila ou piridila; X representa carbono ou nitrogênio; R representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de azido,
5 halogênios, alquila, alcóxi, acila, cicloalquila, haloalquila, amino, hidrazina,
monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquil-sulfonila, alquil-sulfinila, aril-
sulfonila, aril-sulfinila, alcóxicarbonila, arilóxicarbonila, alcóxialquila, sulfamoila, arila,
heteroarila, arilóxi, -OSO2R' e grupos heterociclila; em que R' representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, arila, alquildialquilamino,
10 haloalquila, heterociclila e grupos heteroarila; R, representa hidrogênio, hidróxi, nitro,
formila, azido, halogênios, grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, aciclóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino,
dialquilamino, acilamino, alquil-sulfonila, alquil-sulfinila, heterociclil-sulfonila, alquiltio,
alcóxicarbonila, alcóxialquila, sulfamoila, -SO2 NHNH 2 , -SO2CI, ácido carboxílico e
15 seus derivados; R2 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azido, halogênios,
grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi,
arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino,
alquil-sulfonila, alquil-sulfinila, alquiltio, alcóxicarbonila, alcóxialquila, sulfamoila,
-SO2NHNH2, -SO2CI, ácido carboxílico e seus derivados; R3 representa hidrogênio,
20 hidróxi, nitro, formila, azido, halogênios, grupos substituídos ou não substituídos,
selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi, arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina,
monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquil-sulfonila, alquil-sulfinila, alquiltio,
alcóxicarbonila, alcóxialquila, sulfamoila, -SO2 NHNH 2 , -SO2CI, ácido carboxílico e seus derivados; R4 representa hidrogênio, hidróxi, nitro, formila, azido, halogênios,
25 grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, haloalquila, alcóxi,
arila, arilóxi, acilóxi, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquil-sulfonila, alquil-sulfinila, alquiltio, alcóxicarbonila, alcóxialquila, sulfamoila, -SO2NHNH 2 , -SO2CI, ácido carboxílico e seus derivados.
Descrição Detalhada 5 Descritos constam novos compostos heterocíclicos da fórmula (I), R, 2 AI irk R3 g N GF, x R4 seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisõmeros, polimorfos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmacêuticas, metabólitos e pró-medicamentos destes, em que, A representa grupos arila _ 10 substituídos ou não substituídos; B representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de arila ou piridila; X representa átomo de carbono ou nitrogênio; R representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de azido, halogênios; grupos alquila lineares ou ramificados, como metila, etila, n-propila, 15 isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, hexila e semelhantes; grupos alcóxi, como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, t butáxi e semelhantes; grupos haloalquila, como diclorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometila e semelhantes; grupos acila, como acetila, propanoila e semelhantes; grupos cicloalquila, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e semelhantes; amino; 20 hidrazina; monoalquilamino; dialquilamino; grupos acilamino, como acetilamino, propanoilamino e semelhantes; grupos alquil-sulfonila, como metil-sulfonila, etil- sulfonila, propil-sulfonila e semelhantes; alquil-sulfinila; aril-sulfonila; aril-sulfinila; alcóxicarbonila, como metóxicarbonila, etóxicarbonila e semelhantes;
arilóxicarbonila; alcóxialquila; sulfamoila; grupos arila, como fenila, naftila e semelhantes; grupos heteroarila, como piridila, tienila, furila, pirrolila, pirimidinila,
oxazolila, tiazolila, imidazolila, tiadiazolila, triazolila, tetrazolila, pirimidinila, pirazinila,
benzofuranila, benzimidazolila e benzotiazolila; arilóxi; -OSO2R' e grupos
5 heterociclila, como morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, piperidina-4-ona,
pirrolidina, pirrol-2,5-diona, tiazolidina, 1-óxido-tiazolidina e 1,1-dióxido-1,3-
tiazolidina; o grupo heterociclila é opcionalmente substituído por substituintes independentemente selecionados de alquila substituído ou não substituído, arila,
heteroarila, aralquila (-CH2-arila), alquil heteroarila (-CH2-heteroarila), arilcarbonila
10 substituído (-CO-Ar), heteroarilcarbonila (-CO-heteroarila), heteroariltiocarbonila (-
CS-heteroarila), cicloalquilcarbonila (-CO-cicloalquila), cianoalquila, -0-metiloxima,
alquil-sulfonila, haloalquil-sulfonila, haloacila, -SO2C1, formila, ácido hidroxâmico e outro grupo heterociclila substituído ou não substituído; o anexo do grupo heterociclila ao anel de pirimidina é através de carbono ou nitrogênio; em que R'
15 representa grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila, arila,
alquildialquilamino, haloalquila, grupos heterociclila e heteroarila;
R, representa hidrogênio; hidróxi; nitro; formila; azido; halogênios; grupos substituídos ou não substituídos são selecionados de alquila; haloalquila; alcóxi;
arila; grupos arilóxi, selecionados de fenóxi e naftóxi; grupos acilóxi, como MeCOO-,
20 EtCOO e PhCOO-; amino; hidrazina; monoalquilamino; dialquilamino; acilamino;
alquil-sulfonila; alquil-sulfinila; alquiltio; alcóxicarbonila; alcóxialquila; sulfamoila;
-SO2NHNH2; -S02-Cl; ácido carboxílico e seus derivados;
R2 representa hidrogênio; hidóxi; nitro; formila; azido; halogênios; grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila; haloalquila; alcóxi; arila;
25 arilóxi; acilóxi; amino; hidrazina; monoalquilamino; dialquilamino; acilamino; aiquil-
sulfonila; alquil-sulfinila; alquiltio; alcáxicarbonila; alcóxialquila; sulfamoila;
-SO2NHNH2; -S02-Cl; ácido carboxílico e seus derivados;
R3 representa hidrogênio; hidróxi; nitro; formila; azido; halogênios; grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila; haloalquila; alcóxi; arila;
5 arilóxi; acilóxi; aiquil-sulfinlia; alquiltio; alcóxicarbonila; alcóxialquila; sulfamoila;
-SO2NHNH2; -S02-CI; ácido carboxílico e seus derivados;
R4 representa hidrogênio; hidróxi; nitro; formila; azido; halogênios; grupos substituídos ou não substituídos, selecionados de alquila; haloalquila; alcóxi; arila;
arilóxi; acilóxi; amino; hidrazina; monoalquilamino; dialquilamino; acilamino; alquil-
sulfonila; alquil-sulfinila; alquiltio; alcóxicarbonila; alcóxialquila; sulfamoila;
-SO2NHNH2; -S0 2 -Cl; ácido carboxílico e seus derivados;
Os grupos R, R,, R2, R3, R4 e R' são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, selecionados de halogênios; hidróxi; nitro; ciano; ureias; azido; amino;
imino-1-fenila butanona; grupos amida, como acetamida, benzamida e semelhantes;
15 tiomida; hidrazina; grupos alquila lineares ou ramificados, como metila, etila, n-
propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, hexila e semelhantes; grupos alcóxi, como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi,
isobutóxi, t-butóxi e semelhantes; grupos haloalquila, como diclorometila,
difluorometila, trifluorometila, triclorometila e semelhantes; grupos acila, como
20 acetila, propanoila, benzoila e semelhantes; grupos haloalcóxi, como trifluorometóxi,
trifluoroetóxi, triclorometóxi e semelhantes; grupos cicloalquila, como ciclopropila,
ciclobutila e semelhantes; grupos haloacila, como trifluoroacetila, tricloroacetila e semelhantes; aciloxiacila; heterociclila; arila; heteroarila; monoalquilamino;
dialquilamino; acilamino; grupos arilóxi, como fenóxi, naftóxi e semelhantes; grupos alcóxicarbonila, como metóxicarbonila e etóxicarbonila; arilóxicarbonila; alquíl-
sulfonila; haloalquil-sulfonila; -SO2CI; aril fulsonila; alquil-sulfinila; aril-sulfinila; tioaiquila; tioarila; sulfamoila; grupos alcóxialquila; ácidos carboxílicos e seus derivados, como ácido hidroxâmico, hidroxamatos, ésteres, amidas e halidas ácidas; esses substituintes são, ainda, opcionalmente substituídos por substituintes, 5 selecionados de hidróxi; alcóxi; halogênios; alquil-sulfonila; haloalquila; alquila e grupo arila, que, por sua vez, é opcionalmente, ainda, substituído por halogênios e alquila; Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem metais de álcali, como Li, Na e K, metais alcalinos terrosos, como Ca e Mg, sais de bases orgânicas, como dietanolamina, a- feniletilamina, benzilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidróxietilpirrolidina, hidróxietilpiperidina de colina e semelhantes, amônio ou sais de amônio substituídos e sais de alumínio. Sais também incluem sais de aminoácido, como glicina, alanina, cistina, cisteïna, lisina, arginina, fenilalanina, guanidina etc. Sais podem incluir sais de adição ácida, quando adequado, que são sulfatos, nitratos, fosfatos, percioratos, 15 boratos, hidrohaletos, acetatos, tartratos, maleatos, citratos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, tosilatos, benzoatos, salicilatos, hidróxinaftoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos e semelhantes.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis podem ser hidratos ou compreender outros solventes de cristalização, como alcoóis.
20 0 termo análogo inclui um composto, que difere da estrutura original em um ou mais átomos de C, N, O ou S. Dessa forma, um composto no qual um dos átomos N na estrutura original é substituído por um átomo S é um análogo do anterior.
O termo estereoisõmero inclui isômeros que diferem-se de um outro na maneira em que os átomos são arranjados no espaço, mas cujas fórmulas químicas e estruturas são, de outra forma, idênticas. Os estereoisômeros incluem enantiõmeros e diastereoisômeros.
O termo tautômeros inclui formas isoméricas prontamente interconversíveis de um composto em equilíbrio. O tautomerismo ceto-enol é um exemplo.
O termo polimorfos inclui formas cristalograficamente distintas de compostos com 5 estruturas quimicamente idênticas.
O termo solvatos farmaceuticamente aceitáveis inclui combinações de moléculas de solvente com moléculas ou íons do composto soluto_ O termo derivado refere-se a um composto obtido de um composto de acordo com a fórmula (I), um análogo, forma tautomérica, estereoisômero, polimorfo, hidrato, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, por um simples processo químico, cobrindo um ou mais grupos funcionais, como por oxidação, hidrogenação, alquilação, esterificação, halogenação e semelhantes.
Um termo uma vez descrito, o mesmo significado se aplica a ele por toda a patente Compostos representantes incluem: 15 1. N-({4-[4-Amino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] fenila}sulfonila)acetamida;
2. 4-{4-Amino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida;
3. 4-{4-Cloro-6-[4-(metia-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimid in- 20 5-ila}cloreto de benzeno-sulfonila;
4. 4-{4-Cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida;
5.4-{4-(MetiIamino)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometiIa) pirimidin-5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida; 25 6. N-[(4-{4-(Metilamino)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)
pirimidin-5-ila}feni[a)suifonila]acetamida;
7.4-{4-Hidrazino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin -5-ila}benzeno sulfono hidrazida;
8. 4-[4-(4-Fluorofenilal)-6-hidrazino-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfono hidrazida;
9. N-[(4-{4-Hidrazino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) pirimidin-5-i[a}fenila)su[fonila]acetamida;
10. 4-{4-Hidrazino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida; 10 11. 4-Hid razino-5-fenila-6-piridin-3-ila-2-(trifluorometila)pirimidina;
12. 4-Hidrazino-5-fenila-6-piridin-4-i[a-2-(trifluorometi[a)pirimidina;
13. 5-(4-Fluorofenila)-4-hidrazino-6-piridin-4-ila-2-(trifluorometila) pirimidina;
14. 2,2,2-Trifluoro-N,-[5-(4-fluorofenila)-6-piridin-4-i[a-2-(trif[uorometi[a) 15 pirimidin-4-ila]aceto hidrazida;
15. N'-[5-Fenila-6-piridin-4-ila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]aceto hidrazida;
16. 2,2,2-Trifluoro-N'-[5-fenila-6-piridin-4-ila-2-(trifluorometila)pirimidin-4- ila]aceto hidrazida; 20 17. N-[(4-{4-Cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila}fenila)sulfonila] acetamida;
18. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin- 4-ila naftaleno sulfonato;
19. 6-[4-(Metil-sulfoni[a)feni[a]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 25 3-cloropropano-1-sulfonato;
20. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 3-(trifluorometila)benzeno sulfonato;
21. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 2-(trifluorometila)benzeno sulfonato;
22. 6-[4-(Metil-sulfonila)feniia]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 4-metilbenzeno sulfonato;
23. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 4-nitrobenzeno sulfonato;
24. 6-[4-(Metil-sulfoniia)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 10 4-trifluorometóxibenzeno sulfonato;
25. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin- 4-ila tiofeno-2-sulfonato;
26. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 4-fluorobenzeno sulfonato; 15 27.6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila- 2-fluorobenzeno sulfonato;
28. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin- 4-ila-(dimetilamino)propano sulfonato;
29. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-(N-benzila-piperazin-1-ila)-2- 20 (trifluorometila)pirimidina;
30. 4-[4-(4-Fluorofenila)-6-piperazin-1 -ila-2-(trifiuorometila)pirimidin- 5-ila] benzeno sulfonamida;
31. 4-[5-(4-Fluorofenila)-6-piperazin-1-ila-2-(trifluorometila)pirimidin- 4-ila] benzeno sulfonamida; 25 32. N-Metila-4-[4-(metil-sulfonila)fenila]-6-piperazin-l-iia-
2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
33. 4-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-6-piperazin-l-ila-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
34. 4-{4-(Morfolin-4ila)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida;
35. 5-{4-[4-(Meti l-sulfonila)fenila]-6-piperidin-1-ila-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida;
36. 4-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-6-{4-[(5-metilpirazin-2-ila)carbonila] piperazi n-1-iIa}-5-fen ila-2-(trifluorometila)pirimid ina; 10 37.6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-{4-[(I-metila-IH-pirrol-2-ila) carbonila]piperazin-1-ila}-2-(trifluorometila)pirimidina;
38. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-4-[4-(5-nitro-2-furoila)piperazin-l-ila]-5- fenila-2-(trifluorometila)pirimidina;
39. N-Metila-4-{4-[4-(5-nitro-2-furoila)piperazin-1-ila]-6-[4-(metil-sulfonila) 15 fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
40.4-{5-[4-Fluorofenila]-4-[4-(5-nitro-2-furoila)piperazin-1 -ila]-2- (trifluorometila)pirimidin-6-ila} benzeno sulfonamida;
41.4-{6-[4-Fluorofenila]-4-[4-(5-nitro-2-furoila)piperazin-1-ila]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida; 20 42. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-4-{4-[(5-nitro-IH-pirazol-3-ila)carbonila] piperazin-1-ila}-5-fenila-2-(trifluorometila)pirim id ina;
43. 5,6-Difenila-4-[4-(5-nitro-2-furoila)piperazin-1-ila]-2-(trifl uorometila) pirimidina;
44. 5-[4-Fluorofenila]-4-[4-(5-nitro-2-furoila)piperazin-1-ila]-6-piridin-4-ila- 25 2-(trifluorometila)pirimidina;
45. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-[4-(I,3-tiazol-2-ilmetila) piperazin-l-iia]-2-(trifluorometila)pirimidina;
46. 4-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-6-[4-(piridin-4-ilmetila) piperazin-1-ila]-2-(trifluorometila)pirimidina;
47. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-4-{4-[(5-nitro-2-tienila)metila]piperazin-I- ila)-5-fenila-2-(trifluorometila)pi rimid iria;
48. 4,5-Difenila-6-(4-piridin-2-ila-piperazin-1 -ila)-2-(trifluorometila) pirimidina;
49. 4-[4-(Metil-sulfonila)feniia]-5-feniia-6-(4-piridin-2-iia-piperazin-1-ila)- 10 2-(trifluorometila)pirimidina;
50. 3-[4-(4-Fluorofenila)-6-piperazin-1-ila-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamide;
51. 3-[4-Fenila-6-piperazin-1-ila-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida; 15 52. 3-[5-(3-Aminosulfonilfenila)]-6-piperazin-1-ila-2-(trifluorometila) pirimidin-4-ila]benzeno sulfonamida;
53. 3-[4-(4-FluorofeniIa)-6-(4-pirid in-2-ilpiperazin-1-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
54. 3-[4-(4-Fluorofenila)-6-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-ila)- 2-(trifluorometila) 20 pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
55. 3-[5-Fenila-6-(I,3-tiazolidin-3-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila] benzeno sulfonamida;
56. 3-[6-[(4-Hidroxiciclohexila)amino]-5-(3-aminosulfonilfenila)-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila]benzeno sulfonamida;
57.3-[6-(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1-ila)]-4-fenila-2-(trifluorometila)
pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
58. 3-[6-(4-Piridin-2-iIpiperazin-1-ila)]-4-fenila-2-(trifIuorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
59. Etiia-I-[5-(3-aminosulfonilfenila)-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) 5 pirimidin-4-ila]piperidina-4-carboxilado;
60.3-[4-[(4-Hidroxiciclohexila)amino]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
61. Etila-I-[6-fenila-5-(3-aminosulfonilfenila)I-2-(trifluorometila) pi rim idi n-4-i la]piperidina-4-carboxilado; I O 62.4-[6-Fen ila-5-(3-morfolinosulfonilfenila)-2-(trifluorometiIa) pirimidin-4-ila]morfolina;
63. 3-[4-(4-Fluorofenila)-6-morfolin-4-ila-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
64. (3R)-I-[6-(4-Fluorofenila)-5-(3-aminosulfonilfenila)-2-(trifluoro 15 metila)pirimidin-4-ila]pirrolidin-3-ol;
65.EtiIa(2S,4R)-4-hidróxi-I-[6-(4-fluorofenila)-5-(3-aminosulfonilfenila)-2- (trifluorometila)pirimid in-4-ila]pirrolidina-2-carboxilado;
66.4-[4-(2,6-Dimetóxipirimidin-4-ila)piperazin-1-ila]-5-(3-aminosulfonilfenila)-6-(4- fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidina; 20 67. 5-(4-Fluorofenila)-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-ila)-6-[4-(metil-sulfonila) fenila]-2-(trifluorometila)pirimidina;
68. 4-(4-Metilsulfonilfenila)-5-(4-fluorofenila)-6-(4-pirimidin-2-ila piperazin-1 -ila)-2-(trifluorometila)pirimidina;
69.4-[5-(4-Fluorofenila)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) 25 pirimidin-4-ila]piperazina-1-carbaldeído;
70. 1'-[5-(4-Flu rofenila)-6-(4-metilsu Ifon ilfenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-4-ila]-1,4'-bipiperidina;
71. 3-[4-(4-FIuorofeniIa)-6-(1,4'-bipiperidin-I'-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
72. 3-[4-(2-Furoila)piperazin-l-ila)-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
73. 5-(3-Aminosulfonilfenila)-4-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)- 6-{4-[3-(trifluorometila)fenila]piperazin-l-ila}pirimidina;
74. 5-(4-Fluorofenila)-4-(4-metilsulfonilfenila)-2-(trifluorometila)- 10 6-{4-[3-(trifluorometila)fenila]piperazin-l-ila}pirimidina;
75. 3-[4-(4-Fluorofenila)-6-(I,3-tiazolidin-3-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
76. I-[5-[3-(Aminosulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-4-ila]pirrolidina-2-carboxamida; 15 77.5-(3-Aminosulfonilfenila)-4-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)- 6-{4-[(trifluorometila)sulfonila]piperazin-1-ila}pirimidma;
78.3-[4-[4-(Metil-sulfonila)piperazin-1-ila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila]benzeno sulfonamida;
79. 3-[4-[4-(Cianometila)piperazin-l-ila]-6-(4-fluorofen ila)-2-(trifluorometila)pirimid in- 20 5-ila]benzeno sulfonamida;
80. 3-[4-(4-Fluorofenila)-6-(IH-imidazol-l-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
81. 5-(6-(4-Fluorofenila)-4-(IH-imidazol-1-ila)-6-[4-(metil-suifonila)feniia]- 2-(trifiuorometila)pirimidma; 25 82. N-({3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin-
5-ila]fenila}sulfonila)propanamida;
83. 3-[6-(4-FIuorofeniIa)-4-(morfolin-4-ila)-)-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila]-N- ciclopropil benzeno sulfonamida;
84. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(4-metilpiperazin-l-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
85. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(2-metila-5-nitro-IH-imidazol-1-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
86. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(4-oxopiperid in-l-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- Ia]benzeno sulfonamida; 10 87.3-[4-(Ciciopropilamino)-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
88. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(4-fenila-IH-imidazol-1-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila]benzeno sulfonamida;
89. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(2,6-dimetilmorfolin-4-ila)-2-(trifluorometila) 15 pirimidin-5-iia]benzeno sulfonamida;
90. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(2,6-dimetilpiperazin-4-ila)- 2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila]benzeno sulfonamida;
91. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(2-metilpiperazin-4-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida; 20 92. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(IH-I,2,4-triazol-1-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
93. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(3-amino-IH-pirazol-1-ila)- 2-(trifluorometila)pirimidin-5- ilalbenzeno sulfonamida;
94. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(tiomorfolin-4-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- 25 ila]benzeno sulfonamida;
95. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-({2-[(metil-sulfonila)amino]etila}amino)-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
96. 3-{6-(4-Fluorofenila)-4-[3-metila-4-(metil-su Ifonila)piperazin-1-ila]-2- trifluorometilpirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
97. 3-{6-(4-Fluorofenila)-4-[3-(hidróximetila)-4-(4-fluorofenila)piperidin-1-ila]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
98. 3-[4-Morfolin-4-ila-2-(trifluorometila)-6-fenila-pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamide;
99. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(2-morfolin-4-iletóxi)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno suifonamida; 10 100. 3-{4-[4-(2-Cianoetila)piperazin-l-ila]-6-(4-fluorofen ila)-2-(trifluorometila)pi rimidin- 5-ila}benzeno sulfonamida;
101. 3-{6-(4-FIuorofenila)-4-[3-metila-4-(pirid in-2-ila-meti la)piperazin-1-iIa]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
102. 3—{6-(4-Fluorofenila)-4-[3-metila-4-(3-metóxibenzila)piperazin-1-ila]-2- 15 (trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamide;
103. 3-(6-(4-Fluorofenila)-4-[4-(piridin-2-ila-metila)piperazin-l-ila]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ilbenzeno sulfonamida;
104.3-(6-(4-Fluorofenila)-[4-(3-metóxibenzila)piperazin-l-ila]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila)benzeno sulfonamida; 20 105. 3-{6-(4-Fluorofenila)-[4-(2-hidróxieti(a)piperazin-1-ila]-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila}benzeno sulfonamida;
106. 3-(6-(4-Fluorofenila)-4-[4-(IH-imidazol-I-ilcarbonotioila)piperazin-1-ila]- 2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila)benzeno sulfonamida;
107. 3-[4-(I,I-Dióxido-I,3-tiazolidin-3-ila)-6-(4-fluorofenila)-2-(trifIuorometila)pi rimidin-5- 25 ila]benzeno sulfonamida;
108. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(I-óxido-I,3-tiazolidin-3-ila)-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila]benzeno sulfonamida;
109.3-{6-(4-Fluorofenila)-4-[4-(trifluoroacetila)piperazin-1-ila]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
110. 3-{6-(4-Fluorofenila)-4-[4-(2-fluorobenzoila)piperazin-1-ila]-2- trifluorometilpirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
111. 4-{5-[3-(Amino-sulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-4- ila}cloreto de piperazina-I-sulfonila;
112. 3-(4-[4-(CiclopropiIcarboni la)piperazin-1-ila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)- 10 pirimidin-5-ila)benzeno sulfonamida;
113.3-{6-(4-Fluorofenila)-4-[4-(metóxi-imino)piperidin-1-ila]- 2- (trifluorometiIa)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida;
114. 3-{6-(4-Fluorofenila)-4-[(3-metila-2,5-dioxo-2,5-diidro-IH-pirrol-1-ila)amino]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida; 15 115. 3-{4-[(2,5-Dioxo-2,5-diidro-IH-pirrol-1-iia)amino]-6-(4-fluorofenila)-2- (trifl uorometiIa)pirimid in-5-ila}benzeno sulfonamida;
116. 3-[6-{4-[5-(Trifluorometila)pirid in-2-ila]piperazin-1-ila}-4-fenila- 2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]benzeno sulfonamida;
117. 3-[6-{4-[2,6-Dimetóxipirimidin-4-ila]piperazin-l-ila}-4-fenila-2-(trifluorometila) 20 pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
118. 3-[6-{4-[5-(Nitro)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}-5-fenila-2-(trifIuorometila) pirimidin-4-ila]benzeno sulfonamida;
119. 3-[6-{4-[5-(Amino)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}-4-[4-fluorofenila]- 2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida; 25 120. 4-[5-(Acetilamino)piridi n-2-ila]piperazin-l-ila-5-(4-fl uorofenila)-
6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidina;
121. N-({3-[4-Piridin-2-ila]piperazin-1-ila)-6-(4-fiuorofenila)- 2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila]fenila}sulfonila) acetamida;
122.4-Fluorofenila-5-(3-propionilaminosulfonilfenila)-6-([4-piridin-2-ila] piperazin-l-ila)-2-(trifiuorometila)pirimidma;
123. I-{5-[3-(Amino-sulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometiia) pirimidin-4- ila}piperidina-4-ácido carboxílico;
124. 4-[4-(Metóxiaminocarbonila)piperidin-1 -ila} -5-(4-fluorofenila)- 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifiuorometila) pirimidina; 10 125. I-{5-[3-(Amino-sulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin- 4-i la}-N-bid róxipiperidina-4-carboxamida;
126. Metila-3-metóxi-4-({6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-(4-fluorofenila)- 2-(trifIuorometila)pirimidin-4-iIa}oxi)benzoato;
127. 3-Metáxi-4-({6-(4-fluorofen ila)-5-[3-(amino-sulfonila)fen ila]- 2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila}oxi)-N-metóxibenzamida;
128. 4-{[5-(4-Fluorofenila)-6(4-meti Isufonilfenila)-2-(trifluorometila) pirimidi n-4-ila]oxi}-N, 3-dimetóxibenzam ida;
129. 5-Amino-I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-iIa]-3-metila- 1 H-pirazol-4-carbonitrila; 20 130. Etila-5-amino-I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]- 3-(metiltio)-1 H-pirazol-4-carboxilado;
131. 5-Amino-I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-IH-pirazol- 4-carbonitrila;
132. 3-t-Butila-I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-1 H-pirazol- 25 5-amina;
133. 4-(3,5-Dimetila-IH-pirazol-1-ila)-5,6-difenila-2-(trifluorometila) pirimidina;
134. 3-[4-(5-Amino-4-ciano-3-metila-1 H-pirazol-l-ila)-6-(4-fluorofen ila) -2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida;
135. Etila-5-amino-I-[5-[3-(amino-sulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-(metiltio)-IH-pirazol-4-carboxilado;
136.4-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)-6-[5-(trifluorometila)- IH-pirazol-1 -ila]pirimidina;
137. 5-Amino-1-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]- 10 1H-pirazol-4-carbotioamida;
138. (3Z)-4,4,4-Trifluoro-I-fenilabutana-1 ,3-diona-3-{[5-fenila- 6-(4-metilsulfonilfenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]hidrazona};
139. N-{I-[5,6-Difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-t butila-IH- pirazol-5-ila} -4-metóxibenzamida; 15 140. N-{1-[5,6-Difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-t-butila-1 H- pirazol-5-ila}-3 -fluorobenzamida;
141. N-{I-[5,6-Difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-t-butila-IH- pirazol-5-ila}-4-(trifluorometila)benzamida;
142. Etila-5-amino-1-[5-fenila-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-(metiltio)-IH-pirazol-4-carboxilado;
143. 5-Amino-l-[5,6-difenila-2-(trifluorometiIa)pirimidin-4-ila]-3-(metiltio)-N-fenila-IH- pirazol-4-carboxamida;
144. 5-Amino-N-(4,5-dimetilfeniIa)-I-[5-(4-fluorofenila)-6-piridin-4-ila -2-(trifluorometila)pi rimidin-4-ila]-3-(metiltio)-IH-pirazol-4-carboxamida; 25 145. I-(2,6-Diclorofenila)-3-{I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-t-
butila-1 H-pirazol-5-ila}ureia;
146. 4-[4-(MetiItio)fenila]-5,6-difenila-2-(trifluorometiIa)pirim id in a;
147. 5-Feníla-4-[4-(metiI-suIfonila)fenila]-6-[4-(metiltio)fenila]-2- (trifluorometila)pirimidina;
148. 3-[4-(3,5-Dimetilpiperazin-1-ila)- 6-fenila-2-(trifluorometila) pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
149. 3-{4-[(3S)-3-Metilpiperazin-1-ila]- 6-fenila-2-(trifluorometila) pirimidin-5- ila}benzeno sulfonamida;
150. 3-[4-(2,6-Dimetilmorfolin-4-ila)-6-fenila-2-(trifluorometila) pirimidin-5- 10 ila]benzeno sulfonamida;
151. 2, 2,2-Trifluoro-N-({3-[6-fenila-4-(4-(trifluoroacetila)piperazin-1-ila)-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila]fenila}sulfonila)acetamida;
152. 3-[4-(2-Amino-lH-imidazol-1-ila)-6-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida; 15 153. 5-(4-Clorofenila)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-4-(piperazin-1-ila)-2- (trifluorometila)pirimidina;
154. 4,5-Difenila-6-[4-(metil-sulfonila)piperazin-1-ila]-2-(trifluorometila) pirimidina;
155. 5-(4-Chlorofenila)-6-[4-(metal-sulfonila)fenila] -4-(morfolin-1-ila)-2- (trifluorometiIa)pirimidina; 20 156. 2-Cloro-4-fluoro-5-({4-[6-(4-metilsulfonilfenila)-5-fenila-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila]piperazin-l-ila}sulfonila)ácido benzóico;
157. 2-Cloro-4-fluoro-5-({4-[6-(4-metilsulfoniifenila)-5-fen ila-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila]piperazin-1-ila}sulfonila)sal de sódio de ácido benzóico;
158. 4-{4-[(2-Cloro-4-fluorofenila)sulfonil]piperazin-1-ila}-6-(4-metilsulfonilfenila)-5- fenila-2-(trifluorometila)pirimidina;
159. 4-(4-Metilsulfonilfenila)-5-fenila-6-[4-(4-clorofenila, fenilmetila))piperazin-1-ila]-2- (trifluorometila)pirimidina;
160. Etila 4-[5-fenila-6-(4-metiIsulfoniIfenila)-2-(trifluorometiIa)pirimidin-4- ila]piperazina-1-carboxilado; 5 161. t-Butila 4-[5-fenila-6-(4-metilsulfonilfenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-4- ila]piperazina-1-carboxilado;
162. 6-(4-Metilfenila)-5-fenila-4-(4-(pirimidin-2-ila)-piperazin-1-ila)-2- (trifluorometila)pirim id ina;
163. 6-(4-Fluorofenila)-5-fenila-4-(I,3-tiazolidin-3-ila)-2-(trifluorometila) pirimidina; 10 164. 6-(4-Fluorofenila)-5-fenila-4-(4-(pirimidin-2-ila)-piperazin-1-ila-2- (trifluorometila)pirimidina;
165. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(4-metilpiperazin-1-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
166. 6-(4-Fluorofenila)-N-(4-metilpiperazin-1-ila)-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4- 15 amina;
167. 3-[4-(IH-imidazol-1 -ila)-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-6-ila]benzeno sulfonamida;
168. 3-[4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)-6-(4-Fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida; 20 169. l-{5-[3-(Amino-sulfonila)fenila]-6-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4- ila}piperidina-4-ácido carboxilico;
170. 3-[6-(4-Fluorofenila)-4-(tiomorfolin-4-ila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5- ilalbenzeno sulfonamida;
171. N-({3-[4-(4-Acetilpiperazin-1-ila)-6-fenila-2-(trifluorometila) pirimidin-5- 25 ila]fenila}sulfonila)acetamida;
172. 3-[4-(I-Óxido-1,3-tiazoiidin-3-ila)-6-feniia-2-(trifiuorometila)pirimidin-5- iia]benzeno sulfonamida;
173. 3-{6-Fenila-4-[4-(tri#luoroacetiia)piperazin-1-iia]-2-(trifluorometila) pirimidin-5- iia}benzeno sulfonamida;
174. 3-[4-(Ciciopropiiamino)-6-(4-metiisuifoniifeniia)-2-(trifiuorometiia)pirimidin- 5-iia]-N-metiibenzeno sulfonamida;
175. N-Ciclopropil-6-(4-fluorofenila)-5-fenila-2-(trifluorometiIa)pirimidin-4-amina;
176. 5-Feniia-6-(4-metiifenila)-2-(trifiuorometila)-4-{4-[5-(trifiuorometila)piridin-2- iia]piperazin-1-ila}pirimidina; 10 177. I-[6-(4-Metiifenila)-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]piperidin-4-ona;
178. 3-{4-[4-(Hidróximetila)piperidin-1-iia]-6-feniia-2-(trifiuorometila) pirimidin-5- iia}benzeno sulfonamida;
179. 3-[6-Fenila-4-(4-oxopiperid in-1-iia)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- iia]benzeno sulfonamida; 15 180. 3-(4-[4-(2-Furoiial)piperazin-1-ila]-6-fen iia-2-(trifiuorometiia)pirimidin-5-iia) benzeno sulfonamida;
181. 6-(4-Metiifenila)-5-feniia-4-[4-(2-propilpentanoiia)piperazin-1-iia]-2- (trifiuorometila)pirimidina;
182. N-Ciclopropil-6-(4-metilfenila)-5-fenila-2-(trifluorometila) pirimidin-4-amina; 20 183.4-[6-(4-FIuorofenüa)-4-(4-metiIpiperazin-1-üa)-2-(trifluorometila) pirimidin-5- iia]benzeno sulfonamida;
184. 4-[6-(4-Fluorofeniia)-4-(morfolin-4-iia)-2-(trifluorometiia)pirimidin-5- ila]benzeno sulfonamida;
185. 3-[4-(2-Metila-IH-imidazol-1-ila)-6-fenila-2-(trifluorometiia)pirimidin-5- 25 ila]benzeno sulfonamida;
186. 4-(5-[3-(Amino-sulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-4- ila}cloreto de piperazina-I-sulfonila;
187. 3-(4-[4-(Ciclopropilcarbonila)piperazin-1 -ila]-6-(4-fluorfeni la)-2-(trifluorometila)- pirimidin-5-ila) benzeno sulfonamida; 5 188. 3-[4-(Morfolin-N-ila)-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila]-N- ciclopropilbenzeno sulfonamida e
189. 6-[4-(Metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-[4-(2-tienilcarbonila) piperazin-1-ila]-2- (trifluorometila)pirimidina.
De acordo com outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo 10 para a preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I), F2 "N R _ I (i) s 8 ~ N CF, R4 Em que B representa piridina e R representa um átomo de halogênio e eles podem ser preparados pela conversão do composto da fórmula (Ia), em que todos os símbolos são conforme definido posteriormente.
raz á OH (la) 3 g N CFA i
X 15 R~ O composto da fórmula (la) é preparado de acordo com o procedimento descrito em nossa PCT11B03101289.
A conversão do composto da fórmula (Ia) é realizada usando agentes halogenantes, como óxicloreto de fósforo, cloreto de tionila, tricloreto de fósforo, pentacloreto de 20 fósforo e semelhantes na presença ou ausência de solventes, como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o-
diclorobenzeno, éter de difenila e semelhantes ou uma mistura destes, na presença ou ausência de uma quantidade catalítica de dimetilformamida ou N.N-dimetilanilina ou N,N-dietilanilina e semelhantes. A reação é realizada em uma temperatura na variação de 20°C a temperaturas de refluxo durante um período na variação de 2 a 5 12 horas.
Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I) (1) F3 R4 Em que B representa piridina e R representa azido ou hidrazina ou hidrazina substituída e eles podem ser preparados pela conversão do composto da fórmula (ib), em que todos os símbolos são conforme definido anteriormente.
AZ /A I cI "'N R r (Nb) 3 B / N CF1
X R4 A conversão do composto da fórmula (Ib) pode ser realizada na presença de um ou mais equivalentes de um azida de metal, como LiN3, NaN3, trialquila silil azida e 15 semelhantes ou hidrato de hidrazina ou hidrazina substituída. A reação pode ser realizada na presença de um solvente, como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o-diclorobenzeno, acetona, acetato etílico, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etanol, metanol, álcool isopropílico, álcool t butílico, éter de difenila e semelhantes ou uma mistura destes. A reação pode ser realizada em uma temperatura na variação da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente na variação de 0°C a 100°C. 0 tempo de reação pode variar de 0,5 a 18 horas.
Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a 5 preparação de novos compostos heterociclicos da fórmula (I),
U F] Em que R representa grupos heterociclila substituídos ou não substituídos, e os outros símbolos são conforme definido anteriormente e eles podem ser preparados pela conversão do composto da fórmula (Ib), em que todos os símbolos são 10 conforme definidos anteriormente.
2 A ( CI 8 N CF3 x R, O composto da fórmula (Ib) é preparado de acordo com o procedimento descrito em nossa PCT/IB03102879.
A conversão do composto da fórmula (Ib) é realizada com heterociclila adequado ou grupos heterociclila protegidos, como morfolina, piperazina, benzilpiperazina, piperidina e semelhantes; esses grupos heterociclila podem, ainda, ser substituídos por heteroarila, benzila, alquil heteroarila, outros grupos heterociclila de ácido carboxílico, como ácido furóico, ácido carboxílico de tiofeno, ácido carboxílico de pirazina e semelhantes, na presença ou ausência de solventes adequados como 20 tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano,
o-diclorobenzeno, acetona, acetato etílico, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, éter de difenila, etanol, metanol, álcool isopropílico, álcool t- butilico, ácido propiônico etc. e semelhantes ou uma mistura destes ou por reações puras. A reação pode ser realizada sob condições ácidas usando ácidos minerais ou 5 orgânicos ou condições básicas, ou seja, carbonatos, bicarbonatos, hidretos, hidróxidos, alquilas e alcóxidos de metais de álcali e metais alcalinos terrosos. A reação pode ser realizada na presença de Pd2(dba)3, B1NAP, EDCI, HOBT, trietilamina, diisopropiletilamina, DMAP ou usando catalisadores de transferência de fase, ou seja, cloreto de trietilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, 10 hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, cloreto de tricaprililmetilamônio (aliquat 336) e semelhantes. A reação é comumente realizada sob condições de resfriamento a refluxo. O produto final é purificado usando técnicas cromatográficas ou recristalização. A reação pode ser realizada durante um período de tempo na variação de 2 a 20 horas.
15 Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I) (I) Em que R representa —OSO2R' e todos os outros símbolos são conforme definido acima e podem ser preparados pela conversão do composto da fórmula (la), em que 20 todos os outros símbolos são conforme definido anteriormente.
F2 Á I OH _ ~ ~N (Ia) R33
X O composto da fórmula (la) é preparado de acordo com o procedimento descrito em nossa PCTI1B03/01289.
A conversão do composto da fórmula (la) é realizada com heterociclila ou arila ou 5 cloreto de aiquil-sulfonila adequados ou ácidos sulfônicos, como cloreto de naftaleno-sulfonila, ácido sulfônico de naftaleno, ácido sulfônico de fenila, cloreto de fenil-sulfonila, cloreto de tiofeno-sulfonila, ácido sulfônico de tiofeno, cloreto de propil-sulfonila, ácido sulfônico de propila, cloreto de cloropropil-sulfonila e semelhantes na presença ou ausência de solventes adequados, como tolueno, xileno, tetrahidrofurano, dioxano, clorofórmio, diclorometano, dicloroetano, o- diclorobenzeno, acetona, acetato etílico, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, éter de difenila, etanol, metanol, álcool isopropílico, álcool t- butílico, ácido acético, ácido propiõnico etc. e semelhantes ou uma mistura destes, ou por reações puras. A reação pode ser realizada sob condições ácidas usando ácidos minerais ou orgânicos ou condições básicas, ou seja, carbonatos, bicarbonatos, hidretos, hidróxidos, alquila e alcóxidos de metais de álcali e metais alcalinos terrosos. A reação pode ser realizada na presença de catalisadores de transferência de fase, ou seja, cloreto de trietilbenzilamônio, brometo de tetrabutilamônio, hidrogenossulfato de tetrabutilamônio, cloreto de 20 tricaprililmetilamônio (aliquat 336) e semelhantes. A reação é comumente realizada sob condições de resfriamento a refluxo. O produto final é purificado usando técnicas cromatográficas ou recristalização. A reação pode ser realizada durante um período de tempo na variação de 2 a 20 horas.
Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a preparação dos novos compostos heterocíclicos da fórmula (I) em que R,, R2, R3 e R4 representam SO2CI e todos os outros símbolos são conforme definido anteriormente. Esta compreende a reação do composto da fórmula (Ic) em que 5 todos os símbolos são conforme definido anteriormente e qualquer um de R,, R2, R3 e R4, que representa hidrogênio no tratamento com ácido clorossulfônico é substituído por --SO2CI; isso pode resultar em ambas as possibilidades de mono/dissubstitu ição.
Rt
NN ([e) R3 B N CF,
X R4 10 A reação do composto da fórmula (Ic) com ácido clorossulfônico pode ser realizada na presença ou ausência de solventes, como diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetato etílico, clorofórmio e semelhantes ou uma mistura destes ou na ausência de solventes. A reação pode ser realizada em uma temperatura na variação de 0°C à temperatura de refluxo durante período na 15 variação de 2 a 24 horas, Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a - preparação de novos compostos heterocíclios da fórmula (I), em que R,, R2, R3 e R4 representam --SO2NHCH3, -SO2NHNH2 e todos os outros símbolos são conforme definido anteriormente, que compreende a reação do composto da fórmula (Id), em 20 que R,, R2, R3 e R4 representam —SO2CI e todos os outros símbolos são conforme definido anteriormente, como metilamina ou alquilamina adequada ou hidrato de hidrazina ou hidrazina substituída.
!a2 á R a R l N CFA B (Id)
X R4 A reação do composto da fórmula (Id) com alquilamina ou a hidrazina adequada pode ser realizada na presença de solventes, como acetonitrila, diclorometano, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, acetato etílico, clorofórmio, água, um álcool e 5 semelhantes ou uma mistura destes ou na ausência de solventes. A reação pode ser realizada em uma temperatura na variação de 0°C à temperatura de refluxo durante período na variação de 2 a 24 horas.
Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a preparação de novos compostos heterocíclicos da fórmula (I) _ R, RZ Á1 R a g N CF, (I)
X lfl Ra Em que R representa grupos heteroarila substituídos ou não substituídos e os outros símbolos são conforme descrito anteriormente e eles podem ser preparados pela - conversão do composto da fórmula (le), em que todos os símbolos são conforme 1 definido anteriormente.
p= Á I NHNH2 `2 N R (It) BI N CFs x 15 R4 A reação de (le) com reagentes, como 1-metóxietilideno malononitrila, etil-2-ciano- 3,3-bis(metiltio)acrilato, etóximetileno malononitrila, pivaloila nitrila, acetona acetilica, 1-etóxietilideno malononitrila etc., em solventes alcoólicos, como etanol, metanol,
- - isopropanol, butanol etc. ou em solventes clorinados, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio etc., ou solventes hidrocarbonetos, como tolueno etc., em temperaturas variando de 0 a 200°C, durante 0,5 a 24 horas. Alguns dos compostos heterocíclicos, dessa forma, obtidos são, ainda, reagidos com acila ou haletos de 5 aroila, como cloretos de benzoila substituídos ou não substituídos na presença de bases, como trietil amina, diisopropilamina etc., em solventes clorinados, como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio etc., em temperaturas variando de 0 a 100°C, durante 0,5 a 24 horas.
As reações de (le) com 1,3-dicetonas, como acetona acetílica, feniltrifluoroacetii 10 acetona etc., foi realizada em solventes alcoólicos, como etanol, metanol etc., em temperaturas variando de 0 a 150°C durante 0,5 a 24 horas.
Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se um processo para a preparação de novos compostos heterociclicos da fórmula (I) R1
AZ Á I R R I y B ~ N CFA (`)
X R4 15 Em que R representa o Rs f~ O Em que R5 e R6 representam independentemente hidrogênio, alquila, halo e semelhantes e os outros símbolos são conforme definido anteriormente e eles podem ser preparados pela conversão do composto da fórmula (le), em que todos 20 os símbolos são coinforme definido anteriormente.
R~ NHNH2
LN (le) B N~ CF3
X R,4 (le) foi tratado com anidrido cíclico correspondente e um solvente em temperatura ambiente ou temperatura maior. Anidridos são selecionados de anidrido metil maléico, anidrido dimetil maleíco, anidrido dicloromaléico e semelhantes. O solvente 5 é selecionado de dimetilformamida, diclorometano, clorofórmio, tolueno e semelhantes. A temperatura está na variação da temperatura ambiente a 100°C.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados pela reação do composto da fórmula (I) com 1 a 10 equivalentes de uma base, como hidróxido de sódio, metôxido de sódio, hidreto de sódio, t-butóxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de 10 magnésio e semelhantes, em solventes, como éter, tetrahidrofurano, metanol, t- butanol, dioxano, isopropanol, etanol etc. A mistura de solventes pode também ser usada. Bases orgânicas, como dietanolamina, a-feniletilamina, bezilamina, piperidina, morfolina, piridina, hidróxietilpirrolidina, hidróxietilpiperidina, colina, guanidina e semelhantes, amônio ou sais de amônio substituídos, sais de alumínio.
15 - Aminoácidos, como glicina, alanina, cistina, cisteína, lisina, arginina, fenilalanina etc.
- podem também ser usados para a preparação de sais de aminoácido.
Alternativamente, sais de adição ácida sempre que aplicável são preparados por tratamento com ácidos, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfõnico, ácido metanossulfônico, 20 ácido acético, ácido cítrico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido hidróxinaftóico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácido oxálico e semelhantes em solventes, como

Claims (1)

  1. acetato etílico, éter, alcoóis, acetona, tetrahidrofurano, dioxano etc. A mistura de solventes pode também ser usada.
    Deve-se observar que esses compostos da invenção podem conter grupos que podem exisitir em formas tautoméricas e apesar de uma forma ser denominada, descrita, divulgada elou reivindicada no presente, todas as formas são propostas para serem inerentemente incluídas nesse(a) nome, descrição, divulgação elou reivindicação.
    Os estereoisômeros dos compostos, parte formadora desta invenção podem ser preparados usando-se reagentes em sua forma enantiomérica simples, no processo sempre que possível ou conduzindo-se a reação na presença de reagentes ou catalisadores em sua forma enantiomética única ou decompondo a mistura de estereoisômeros pelos métodos convencionais. Algums dos métodos preferidos incluem o uso de decomposição microbiana, decompondo os sais diastereoméricos, formados com ácidos quirais, como ácido mandélico, ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido láctico e semelhantes, sempre que aplicável ou usando bases quirais, como brucina, alcalóides de cinchona, seus derivados e semelhantes.
    Pró-medicamentos dos compostos da fórmula (I) também são contemplados por esta invenção. Um pró-medicamento é um composto ativo ou inativo, que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, como hidrólise, metabolismo e semelhantes, em um composto desta invenção após administração do pró-medicamento a um paciente. A adequabilidade e as técnicas envolvidas em criar e usar pró-medicamentos são bem conhecidas aos peritos.
    Vários polimorfos dos compostos da fórmula geral (I), parte formadora desta invenção, podem ser preparados por cristalização dos compostos da fórmula (I) sob condições diferentes. Por exemplo, usando diferentes solventes comumentes usados, ou suas misturas para recristalização; cristalizações em diferentes temperaturas; vários modos de resfriamento, variando de resfriamento muito rápido a muito lento, durante cristalizações. Aquecimento ou derretimento dos compostos, seguido pelo resfriamento gradual e imediatamente, um destes também pode obter 5 polimorfos. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia de NMR de sonda sólida, espectroscopia de IR calorimetria de escaneamento diferencional e difração de raio-x em pó ou outras técnicas.
    Solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), parte formadora desta invenção, podem ser preparados por métodos convencionais, como 10 dissolução dos compostos da fórmula (I) em solventes como água, metanol, etanol, mistura de solventes, como acetona:água, dioxano:água, N,N-dimetilformamida: o água e semelhantes, preferivelmente água e recristalização através do uso de diferentes técnicas de cristalização.
    A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica, contendo um 15 ou mais dos compostos da fórmula geral (I), conforme definido acima, seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, polimorfos, hidratos, metabólitos, pró-medicamentos, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis em combinação com os transportadores comuns, farmaceuticamente empregados, diluentes e semelhantes, úteis para o tratamento 20 de inflamação, artrite, dor, febre, psoríase, doença alérgicas, asma, síndrome intestinal inflamatória, úlceras gastrintestinais, distúrbios cardiovasculares, incluindo doença cardíaca isquêmica, aterosclerose, câncer, dano celular isquêmico induzido, particularmente dano cerebral, causado por derrame e outros distúrbios patológicos, associados com radicais livres.
    25 A composição farmacêutica pode estar nas formas normalmente empregadas, como
    _ comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, soluções, suspensões e semelhantes, podem conter aromatizantes, adoçantes etc. em transportadores sólidos ou líquidos adequados ou diluentes ou em meios estéreis adequados para formar soluções ou suspensões injetáveis. As composições podem ser preparadas por processos 5 conhecidos na técnica. A quantidade do princípio ativo na composição pode ser menor de 70% por peso. Essas composições tipicamente contem de 1 a 25%, preferivelmente 1 a 15% por peso de composto ativo, o restante da composição sendo transportadores, diluentes, excipientes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
    10 Transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem preenchedores sólidos ou diluentes e soluções aquosas ou orgânicas estéreis. 0 composto ativo estará presente nessas composições farmacêuticas nas quantidades suficientes para fornecer a dosagem desejada na variação conforme descrito acima. Dessa forma, para administração oral, os compostos podem ser combinados com um 15 transportador ou diluente sólido ou líquido adequado para formar cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e semelhantes. As composições farmacêuticas podem, se desejado, conter componentes adicionais, como aromatizantes, adoçantes, excipientes e semelhantes. Para administração parenteral, os compostos podem ser combinados com meios aquosos ou orgânicos 20 estéreis para formar soluções ou suspensões injetáveis. Por exemplo, soluções em óleo de gergelim ou amendoim, propileno glicol aquoso e semelhantes podem ser usadas, bem como soluções aquosas de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, solúveis em água ou sais de metal de álcali ou alcalinos terrosos dos compostos. As soluções injetáveis preparadas dessa maneira podem, então, ser 25 administradas intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscularmente com administração intramuscular sendo preferida nos humanos.
    As composições farmacêuticas da invenção são eficazes na diminuição dos níveis de TNF-a, IL-113, IL-6, da atividade de COX-1 e COX-2, sem causar úlceras. As composições farmacêuticas da invenção são, dessa forma, eficazes para tratamento 5 de artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa, doença intestinal inflamatória, psoríase, doença de Crohn, rinite alérgica, colite ulcerativa, doenças de reabsorção óssea e osteoporose. As composições farmacêuticas da invenção também são eficazes no tratamento de doença cardíaca isquêmica, dano celular isquêmico induzido, ferimento de reperfusão de isquemia, aterosclerose, trauma cerebral, esclerose múltipla, sepse, choque séptico, síndrome de choque tóxico, febre e mialgias devido à infecção. As composições farmacêuticas da presente invenção também são eficazes no tratamento de câncer, leucemia mielógena aguda e crônica, mieloma múltiplo e destruição de célula ¡3 pancreática.
    Além disso, composições farmacêuticas da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios, que incluem síndrome de desconforto respiratório adulto (SDRA), anafilaxia, dermatite de contato, asma, degeneração muscular, caquexia, diabetes tipo I e II.
    Geralmente, a dose eficaz para tratamento de uma condição particular em um paciente pode ser prontamente determinada e ajustada pelo médico durante o tratamento para aliviar os sintomas ou indicações da condição ou doença.
    Geralmente, uma dose diária de composto ativo na variação de aproximadamente 0,01 a 1000mglkg de peso corpóreo é adequada para administração para se obter resultados eficazes. A dose diária pode ser administrada em uma dose única ou dividida em diversas doses. Em alguns casos, dependendo da resposta individual, pode ser necessário desviar-se para cima ou para baixo da dose diária inicialmente prescrita. Preparações farmacêuticas típicas normalmente contem de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 500mg de composto ativo da fórmula e/ou seus sais farmaceuticamente ativos ou solvatos por dose.
    Enquanto os compostos da invenção podem ser administrados como o agente 5 farmacêutico ativo isolado, eles podem também ser usados em combinação com um ou mais compostos da invenção ou outros agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas que são fornecidas no mesmo momento ou em diferentes momentos ou os agentes terapêuticos podem ser administrados como uma 10 composição única.
    O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto ou mistura de compostos da Fórmula I que é suficiente para tratamento eficaz, conforme descrito abaixo, quando administrada isolada ou em combinação com outras terapias a um mamífero com necessidade 15 desse tratamento. Mais especificamente, é que essa quantidade é suficiente para diminuir as citocinas como TNF-a, IL-113, IL-6 e para tratar doenças autoimunes, inflamação, doenças imunológicas e câncer.
    O termo "animal" conforme usado no presente deve incluir todos os mamíferos e, em particular, os humanos. Esses animais também são referidos, no presente, como 20 indivíduos ou pacientes com necessidade de tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do indivíduo e da condição da doença sendo tratada, o peso e a idade do indivíduo, a severidade da condição da doença, o composto particular da Fórmula I escolhida, o regime de dosagem a ser seguido, o tempo da administração, a maneira da administração e semelhantes, todos dos 25 quais podem prontamente ser determinados por um perito.
    O termo "tratamento" ou "tratar" significa qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, incluindo: a) Prevenção da doença, ou seja, fazer com que os sintomas da doença não se desenvolvam; 5 b) Inibição da doença, ou seja, diminuir ou interromper o desenvolvimento de sintomas clínicos; elou c) Alívio da doença, ou seja, fazer com que a regressão dos sintomas clínicos aconteça.
    A partir da descrição acima, um perito pode facilmente verificar as características 10 essenciais desta invenção e sem separar o espírito e o escopo desta, fazer várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.
    1 Ainda em outra configuração da presente invenção, forneceu-se dados de atividade biológica nas tabelas I a XV para os compostos selecionados em vários métodos in vitro e in vivo, envolvendo vários modelos de doença como Câncer, Psoríase, 15 Doença intestinal, Artrite, doenças mediadas por TNF alfa e PDE4, como asma e DPOC. Estudos clínicos adicionais de compostos selecionados estão em progresso.
    A presente invenção é fornecida pelos exemplos fornecidos abaixo, que são _ fornecidos a título de ilustração apenas e não devem ser considerados para limitar o escopo da invenção. Variação e alterações, que são óbvias a um perito, são 20 propostas para estarem dentro do escopo e da natureza da invenção, que são definidas nas reivindicações anexas.
    Preparação 1 Preparação de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidina- 4-amina
    I NH= \ ~N
    I L I N CF~ MOORS / O gás de amônia foi purgado através de uma solução de 4-cloro-6-[4-metil- sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidina (5,5g, 13,33 mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03/02879) em THE (500m1), 5 continuamente durante 30 horas sob agitação a 0-10°C. Após a conclusão da reação, o THE foi destilado completamente ín-vacuo, água (100mI) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com acetato etílico (3x200m1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (150mí), seca sobre sulfato de sódio anidra e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenilla- 10 2-(trifluorometila)pirimidina-4-amina (3,6g, produção de 87,79%).
    Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento abaixo Ex. Estrutura Dados Analíticos H,COCHNO,5 / NH 'H-NMR (DMSO-d6) õ: 1,86 (s, ' NN 3H), N CF3 3,16 (s, 3H), 6,77 (bs, 1H, D20 ~,co2s cambiável), 7,38 — 7,55 (m, 2H), m.p: 153 —158 °C. 7 59 - 7,73 (m, 2H), 7,75 — 7,86 (m, 5H), 12,04 (s, 1H, D20 cambiável). IR (KBr) cm-': 3472, 3342, 3204, 1715 e 1630; MS mlz: 515,1 M++1 .
    2 HCHNO,8 NHt 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,04 — 2,05
    ` f (d, 3H), 3,16 (s, 31-I), 6,66 (bs, D2O I N , CF9
    H3CQ2s cambiável), 7,29 — 7,30 (m, 1 H, 1 m.p: 272-276°C.
    D20 cambiável), 7,42 — 7,45 (m, ~
    3H), 7,61 — 7,7 (m, 2H), 7,72 — 7,77
    (m, 3H), 8,11 (bs, 1l-I, D2O cambiável). IR (KBr) cm-': 3423,
    3339, 3242, 1639 e 1579; MS m/z:
    487,2 (M++I). Exemplo 3
    Síntese de 4-(4-cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidina-5-
    ila) cloreto de benzeno-sulfonila
    3
    5 A uma solução de ácido clorossulfônico (605mmol, 40,4m1) foi adicionado 4-cloro-6-
    [4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidina (5,0g, 12,1 mmol,
    _ preparada de acordo com o procedimento descrito em PCTIIB03/02879) lentamente sob agitação contínua em 0°C até a conclusão da adição.
    A mistura de reação ainda foi agitada a 32°C até TLC ter confirmado a conclusão.
    Subsequentemente, a massa
    10 da reação resultante foi decantada lentamente sob agitação vigorosa em gelo moído e o sólido obtido foi filtrado, lavado completamente com água (100mI) e extraído com acetato etílico (3x200m1). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura
    (150m1), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-{4-cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometiIa)pirimidina-5-ila}
    cloreto de benzeno-sulfonila (2,75g, produção de 65,59%, pureza por HPLC de 98,17%); m.p: 207-210°C. 1 H-NMR (400MHz, CDCI3) ó: 3,01 (s, 3H), 7,511 - 7,515 (d, 2H), 7,53 - 7,67 (m, 1 H), 7,72 - 7,76 (t, 1 H), 7,86 - 7,89 (m,3H), 8,11 - 8,13 (d, 1 H). IR (KBr) cm-': 1557, 1524; MS m/z: 511,6 (M+).
    5 Exemplo 4 Síntese de 4-{4-Amino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidín- 5-ila}-N-metilbenzeno sulfonamida Ó$ C! N~C~x Me0=S A uma solução de 4-{4-cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin-5- - - 10 ila} cloreto de bezeno-sulfonila (0,5g, 0,98mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito pelo exemplo 3) em diclorometano (5m1) foi adicionada a solução de metilamina (0,08m1, 0,98mmol, 40% de solução aquosa) sob agitação a 0-10°C. Após 15 minutos da agitação, TLC confirmou a conclusão da reação.
    Subsequentemente, o solvente foi destilado sob pressão reduzida e o sólido, dessa 15 forma, obtido foi filtrado, lavado completamente com água fria para produzir o composto de título (0,446g, produção de 90,1%, pureza por HPLC de 98,1%), m.p: 226-230°C. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ó: 2,09 - 2,10 (d, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,43 - 7,44 (m, 1H, D20 cambiável), 7,54 -- 7,56 (d, 2H), 7,69 -- 7,81 (m, 4H), 7,86 - 7,88 (d, 2H). IR (KBr) cm-': 3335, 1562 e 1530; MS m/z: 506,1(M++I).
    20 Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 4 Ex. I Estrutura Dados Analíticos
    5 H3C_0 ,o 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 2,03 - 2,04 o `N (d, 3H), 2,85-2,87 (d, 3H), 3,15 (s,
    .~ 3H), 7,12 (s, 1H, D20 cambiável),
    1 - H3Co2S . 7,13 - 7,31 (m, 1 H, D20 cambiável), 7,32 - 7,44 (m, 3H), m.p: 265 - 267 T. 7,64 -- 7,4 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (m,
    3H). IR (KBr) cm-': 3372, 3326,
    1589 e 1551; MS mlz: 501,2 M++I . 6 H3C H 'H-NMR (DMSO-d6) õ: 1,18 (s, 3H), cH o iI HN' 3 2,85 - 2,86 (d, 3H), 3,16 (s, 3H),
    7,08 - 7,09 (m, 1H, D20 } N CF3
    H,CO28 cambiável), 7,4 - 7,42 (m, 2H),
    m.p: >285 °C. 7,55 - 7,57 (m, 1 H), 7,62 - 7,66
    (m, 1 H), 7,72 - 7,76 (3H), 7,87 -
    7,89 (d, 1H), 12,04 (s, 1H, D20 cambiável) . IR (KBr) cm': 3413,
    3151, 1719 e 1588; MS mlz: 529
    M`+1 . Exemplo 7
    Síntese de 4-{4-Hidrazino-6-[4-(metil-sulfonila)fenila}-2-(trifluorometila)pirimidin
    -5-ila}benzeno sulfono hidrazida
    H,N-Sí,á ° j NNNN, ~N N'CF,
    5 A uma suspensão de 4-{4-cloro-6-14-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin-
    5-ila} cloreto de bezeno-sulfonila (1g, 1,9mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 3) em etanol (10m1) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,195g, 3,9mmol), a 0-10°C sob agitação. A agitação foi continuada na mesma temperatura durante 3 horas até TLC usando acetato etílico e hexano como sistema de solvente ter confirmado a conclusão da reação. O sólido que reapareceu foi filtrado e lavado com etanol (5m1) e finalmente com hexano (10mí) para criar o composto desejado (0,9g, produção de 91,56%, pureza por HPLC de 94,49%); m.p.
    203-206°C. 'H-NMR (DMSO-d5) ó: 3,17 (s, 3H), 4,0 (s, 2H, D20 cambiável), 7,44 - 7,46 (d, 3H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 7,76 - 7,77 (d, 3H), 8,33s, 1 H), 8,44 (s, 1H, D20 cambiável). IR (KBr) cm-': 3353, 1581, 1567; MS m/z: 503,1 (M*fl).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 7 Ex. Estrutura Dados Analíticos 8 H1N _H s ~H 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 4,04 (s, 2H, i ~N D20 cambiável), 4,37 (s, 2H, D20 F I ' N CF3 cambiável), 7,05 - 7,1 (m, 2H), 7,18 -7,27 (m, 3H), 7,41 - 7,43 (m, m.p:183 - 184°C 2H), 7,59 -7,63 (m, 1 H), 8,30 - 8,35 (m, 1H, D20 cambiável), 8,77 (bs, 1H, D20 cambiável); MS m/z: 443 (M+1) 9 "_ He 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,87 (s, 3H), O N-. HN~NH2 o j 3,16 (s, 3H), 4,65 (bs, 2H, D20 cambiável), 7,4 - 7,5 (m, 3H), N~cF . 8 l HCpi ~ 3 7,57 - 7,61 (m, 1 H), 7,71 - 7,80 o (m, 3H), 7,84 - 7,86 (d, 1 H), 8,52 m.p: 255 -257°C. s, 1H), 12,05 (s, 1H, D20 cambiável). IR (KBr) cm-': 3388, 3209, 1734, 1583; MS m/z: 530 (M+ +I H,C~~+ 'H-NMR (DMSO-d6 ) O. 2,06 - 2,07 óHH~NH, L (d, 3H), 3,15 - 3,17 (s, 3H), 4,61
    C NCF~ I (bs, 2H, D20 cambiável), 7,28 H,C ° -7,32 (m, 1 H), 7,42 - 7,44 (m, 3H), m.p: 252 - 254 °C. 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,7 - 7,79 (m, 3H), 8,53 (s, 1H, D20 cambiável); MS m/z: 502,2 M+-+-i 11 ' HN• 'H-NMR (CDC13) õ: 4,09 (bs, 2H, `N D20 cambiável), 6,27 (s, 1 H, D20 N CF3 cambiável), 7,16 - 7,19 (m, 3H), N 7,41 - 7,72 (m, 3H), 7,25 - 7,74 m.p: 141-144 °C (m , 1 H), 8,47 - 8,5 (m, 2H); MS mlz: 332 M++I 12 / HN"NH= , 'H-NMR (CDC1 3) ó: 4,08 (bs, 2H, . I 'N D20 I N CF3 cambiável), 6,28 (s, 1H, D20 N ,o cambiável), 7,13 - 7,18 (m, 2H), m.p: 156 -- 159°C1 7,21 - 7,22 (m, 2H), 8,46 (s, 3H), 8,46 - 8,47 (m, 2H); MS mlz: 332 (M'+I) 13 F HN'NH2 'H-NMR (CDCI3) ó: 4,09 (bs, 2H, N~çFs D2 0 N i 189 oC cambiável), 6,24 (s, 1 H, D20 m.p: 187- cambiável), 7,14 - 7,16 (m, 4H),
    7,18 - 7,20 (m, 2H), 8,49 - 8,5 (d, 2H); MS m/z: 350,2 M++I . Exemplo 14 Síntese de 2,2,2-trifluoro-M-[5-(4-fluorofenila)-6-piridin-4-ila-2-(trifluorometila) pirimidin-4-ila]aceto hidrazida
    F
    I HN.I CFS 1 I N'CF3 N i 5 A uma solução de 5-(4-fluorofenila)-4-hidrazino-6-piridin-4-ila- 2(trifluorometila)pirimidina (0,5g, 1,43mmol, exemplo 13, preparada de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 7) em diclorometano (10m1) foi adicionado anidrido trifluoroacético (0,22m1, 1,57mmol) sob agitação a -40°C. A agitação foi continuada na mesma temperatura durante 30 minutos, até TLC, usando acetato 10 etílico e hexano (3:7) como sistema de solvente, ter confirmado a conclusão da reação. Subsequentemente, a mistura de reação foi decantada em gelo e extraída com acetato etílico (50m1), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para criar o composto desejado (0,34g, produção de 53,3%, pureza por HPLC de 97%); m.p.
    240-242°C. 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,17 - 7,35 (m, 6H), 8,49 - 8,50 (d, 2H), 9,3 15 (s, 1 H), 11,7 (s, 1 H, 020 cambiável). IR (KBr) cm-': 3678, 3395, 3208 e 1742; MS m/z: 446,1 (M"+I).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 14 Ex. Estrutura Dados Analíticos 15 U1 'H-NMR (CDC13 ) 6: 2,12 (s, 3H), / I HN' N~CF 7,21 - 7,22 (m, 2H), 7,46 - 7,47 N / m.p.: 197 - 198 'c. (m, 3H), 8,0 (s, 1 H), 8,48 - 8,49
    (d, 2H); IR (KBr) cm-': 3257, 1694, 1577 e ;MSm/z:374(M+l) M++I 16 j 'H-NMR (DMSO-d6 ) ó: 7,21 - Íui HNH CF' 7,22 (m, 2H), 7,27 - 7,29 (m, 2H), 5ILCF , 7,42 -7,43 (d, 2H), 9,26 (s, 1H, N 020 cambiável), 10,8 (s, 1H, D20 cambiável); MS mlz: 428 M++I Exemplo 17 Síntese de N-[(4-{4-cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin- 5-ila}fenila)sulfonila]acetamida 0 H3C 1 O' S 91 `} i NLCF3 Me02 s 5 Uma solução de 4-{4-cloro-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ila)benzeno sulfonamida (0,5g, 1,01mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCT/I B03102879), DMAP (0,01 g) e cloreto de acetila (0,5g, 6,36mmol) foram agitadas a 30°C. A TLC confirmou a conclusão da reação após 4 horas de agitação sob as mesmas condições. Subsequentemente, a massa resultante foi 10 decantada no gelo e o procedimento descrito para o exemplo 14 foi seguido para criar o composto de título (0,252g, 46,41%, pureza por HPLC de 98,82%); m.p.: 230- 235°C. 'H-NMR (DMSO-d6) á: 1,87 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 7,51 - 7,53 (m, 2H), 7,66 - 7,67 (m, 2H), 7,8 - 7,82 (d, 2H), 7,9 (s, 1 H), 7,99 (s, 1H), 12,14 (s, 1H, D 20 cambiável); IR (KBr) cm': 3150, 1720 e 1525; MS mlz: 533,7(M+).
    15 Exemplo 18
    Síntese de 6-[4-metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila naftaleno sulfonato 'I q ~I o"o 'N 1 N~CF, H3C`R fl o A uma solução de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ol (0,1g, 0,25mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito na PCT11B03101289) em diclorometano (10m1) foi adicionado cloreto de naftaleno-1- sulfonila (0,086g, 0,37mmol) em diclorometano (4m1) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Subsequentemente, piridina (0,04m1, 0,5mmol) foi adicionada sob agitação e a agitação foi continuada adicionalmente durante 6 horas a 37°C.
    Diclorometano foi removido sob vácuo e a mistura resultante foi diluída com água:acetato etílico (1:1, 100m1) e, então, extraída com acetato etílico (3x25mi). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100m1), seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para criar o composto de título (0,096g, produção de 67%); m.p.
    204-206°C. 'H-NMR (CDC13) ó: 2,99 (s, 3H), 7,12 - 7,14 (d, 2H), 7,26 - 7,29 (dd, _ 3H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,48 - 7,50 (m, 2H), 7,61 - 7,64 (m, 3H), 7,77 - 7,79(d, 2H), 7,84 - 7,86 (d, 2H), 7,94 - 7,96 (d, 2H); MS mlz: 585,1 (M++I).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 18 Ex. Estrutura Dados Analíticos 19 ; mac, 'H-NMR (CDC13) 6: 2,42 -- 2,45 HNC ~ o f N o CF, (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,68 - 3,71 (t, 2H), 3,97 - 4,01 (t, 2H), 7,19 m.p: 202 - 204 °C. - 7,86 (m, 9H); MS m/z: 535,5 M+
    +1) R 1 'H-NMR (CDCI 3) ó: 3,02 (s, 3H), ~N 7,18 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 N~CF3 H,C,? 1 (dd, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,55
    II - 7,57 (dd, 1 H), 7,76 - 7,81 (dd, m.p: 174-176°C. 2H), 7,97 - 8,44 (m, 3H); MS mlz: 603,54 M++1 . 21 0 I 'H-NMR (CDCI3) 6: 3,02 (s, 3H), I 'õ CF, 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 I N NLCF3 (dd, - 3H), 7,40 7,43 (m, 2H), 7,81 o - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd, m.p: 174-176 °C. 1 H), 8,41 - 8,43 (dd, 1 H); MS mlz: 603,51(M+1) 22 o I CH1 'H-NMR (CDCI3) 6: 2,47 (s, 3H), .'s C, I 3,02 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), o I I N~CF 7,21 - 7,26 (dd, 3H), 7,40 - 7,43 ) H,C, ó (m, 2H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 m.p: 200 - 206 °C. - 7,86 (dd, 1 H), 8,41 - 8,43 (dd, 1H); MS m/z: 603,51 M++I 23 rNa2 'H-NMR (CDC3) á: 3,02 (s, 3H), º, ~I ò 7,18 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 "N H'C R(N~CF (dd, 3H), 7,41 - 7,43 (m, 2H), 7,55 3 - 7,57 (dd, 1 H), 7,76 - 7,81 (dd, o 2H), 7,97 -8,44 (m, 3H); MS mlz: m.p: 205 -208 °C. 603,54(M-i-1) 24 0, 'H-NMR (CDCI3) 6: 3,00 (s, 3H), 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26
    HCR o m.p: 165 - 168 'c. (dd, 3H), 7,40 - 7,43 (m, 2H), 7,81
    - 7,80 (m, 4H), 7,84 - 7,87 (dd,
    1 H), 8,40 -8,42 (dd, 1 H); MS mlz:
    603,51(M+1) 25 o /1 'H-NMR (CDC13) 5: 3,03 (s, 3H), $ 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,26 N CF, H C-w (dd, 3H), 7,81 - 7,83 (m, 4H), 7,84 o m.p: 184-188 °C. - 7,86 (dd, 1 H), 8,41 - 8,43 (dd,
    1H); MS mlz: 603,51(Mt+I) 26 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,01 (s, 3H),
    7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,24
    R (dd, - 3H), 7,40 7,43 (m, 2H), 7,81 HyC~ ~ I3 o - 7,83 (m, 4H), 7,84 - 7,86 (dd,
    m.p: 193 - 195 °C. 1 H), 8,41 - 8,43 (dd, 1 H); MS mlz:
    603,51(M+1) 27 0 1 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,01 (s, 3H),
    I 'ò F 7,17 - 7,20 (d, 2H), 7,21 - 7,24
    N, CF, (dd, - 3H), 7,40 7,43 (m, 2H), 7,81 H~C~~ ~ o - 7,83 (m, 4H), 7,84 -- 7,86 (dd,
    m.p: 200-204 °C. 1 H), 8,41 - 8,43 (dd, 1 H); MS mlz:
    603,51(M4+1) 28 9 .CH, 'H-NMR (CDCI3) 6: 0,88 - 0,89 (m,
    f ~N 2H), 1,25 - 1,28 (t, 2H), 1,33 - f "CF, 1,38 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,97 (s, H,C o 3H), 7,04 - 7,74 (m, 9H); MS m/z:
    Material grudento 544,59 (M++1) Exemplo 29
    Síntese de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-(N-benzila-piperazin-1-ila)-2-
    trifluorometila)pirimidina
    A uma suspensão de Pd 2(dba)3 (0,443g, 0,484mmol) em tolueno (50m1) foi adicionado racêmico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-dinaftila (0,151g, 0,242mmol) a 37°C sob agitação. Após 10 minutos de agitação, a solução resultante foi adicionada a 5 uma suspensão de N-benzila piperazina (2,51m1, 14,55mmol), 4-cloro-6-[4-(metil- sulfonila)fenila]-5-fenila-2-(trifluorometila) pirimidina (5g, 12,12mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCTIIB03/02879) e carbonato de césio (5,53g, 16,9mmol) em tolueno (80m1) sob agitação. Subsequentemente, a mistura de reação sofreu refluxo durante 6 horas e filtrada. O sólido obtido foi lavado 10 completamente com acetato etílico e a camada orgânica resultante foi lavada sucessivamente com água (3x100m1), salmoura (200mí), então, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para criar o composto de título (5,5g, produção de 82,21%).
    _ Preparação 2 _15 Método A: Preparação de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-piperazin-1-ila-2- (trifluorometila)pirimidina CFs
    P 641131 A uma solução de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-(N-benzila-piperazin-l-ila)-2- (trifluorometila)pirimidina (5g, 9mmol) em diclorometano seco (20m1) foi adicionado diisopropil etilamina (2,5m1, 18mmol) sob agitação a 0°C. 1-cloro-etila cloroformato (1,35m1, 13,5mmol) foi posteriormente adicionado ao acima, sob agitação e a 5 agitação foi ainda continuada a 37°C durante 5 horas. Subsequentemente, diclorometano foi evaporado até secura e metanol (20mí) foi adicionado em gotas à massa resultante, que sofreu refluxo durante 3 horas a 60°C. A mistura de reação foi decantada no gelo e filtrada; o sólido obtido foi lavado com hexano (100mí) e diisopropil éter (50mí) para fornecer o composto de título (4g, produção de 95,9%).
    10 Método B: Piperazina (4,12g, 47,8mmol) foi adicionada a uma solução de 4-cloro-5,6-difenil-2- trifluorometila pirimidina (4,Og, 11,95mmol) preparada de acordo com o procedimento descrito na PCT/lB03I02879 em acetonitrila (30m1) sob agitação a 15 37°C. Após 2 horas quanto a TLC confirmou a conclusão da reação, a mistura de _ reação foi decantada no gelo e extraída com acetato etílico (250m1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para criar o composto de titulo (3,5g, produção de 76,25%, pureza por HPLC de 100%); m.p.: 160-162°C.
    'H-NMR (DMSO-d6) ó: 2,5 (s, 4H), 3,16 (t, 4H), 7,07 — 7,08 (m, 2H), 7,17 -- 7,31 20 (rn, 9H, 1H, D20 cambiável); IR cm-' (KBr): 3304, 3058 e 1559; MS m/z: 385,2 (M+
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a preparação 2 Ex. Estrutura Dados Analíticos 30 )L, 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,98 (s, 4H),
    HINO
    I ar N 3,35 - 3,42 (m, 4H), 7,36 - 7,38 (m, ~N 1 "LCF, 1 H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 7,52 -
    F m.p:>285 °C. 7,56 (m, 1 H), 7,77 - 7,79 (m, 2H), 9,24 (s, 2H, D20 cambiável); MS ml z: 482,1(M+1) 31 ~~~ 'H-NMR (DMSO-d6) 5. 3,01(s, 4H), 3,42 (s, 4H), 7,1 - 7,11 (m, I I N~CF, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 3H), 7,38 - o . H,N.
    o 7,41 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (s, 3H), m.p: >285 °C. 9,0 (s, 2H, D20 cambiável); MS ml z: 482,1 M++1 32 ÇH3 ~N~ 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,09 (s, HN1S¡,0 4H), 2,7 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,22
    N i N~cF, - 3,32 (d, 4H), 7,35 - 7,37 (m, CH3 2H), 7,51 - 7,55 (m, 3H), 7,62 - m.p: 245-247°C; 7,64 (m, 1H), 7,70 - 7,79 (m, 2H); MS mlz: 556,1(M+1). 33 'H-NMR (CDC13) ó: 2,15(s, 3H), Cfl HÓ O~ N 3,02 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 4,5 (s,
    N N~~F3 1H, 020 cambiável), 7,26 (s, 2H), 7,32 - 7,36 (m, 3H), 7,47 - 3 m.p: 230 -235 °C. 7,51 (m, 2H), 7,77 - 7,79 (m, 4H); MS m/z: 542,1(M+1).
    34 HCs_ o °" 'H-NMR (CDCI3) ó: 2,4 - 2,41 O' S N (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,34 - 3,37 N)`CF$ (m, 4H), 3,58 - 3,6 (m, 4H), 4,1 - CH3 4,3 (m, 1H, D20 cambiável), 7,26 m.p: 175-177°C. - 7,31 (m, 2H), 7,46 (s, 2H), 7,54 - 7,58 (m, 1 H), 7,78 - 7,8 (m, 3H); IR cm-' (KBr): 3205, 2886, 2856, 1693 e 1557; MS mlz: 557,1 M+ . 35 H 'H-NMR (CDCI3) 5: 1,19 - 1,22 H3C-N,.. .,O o'S I N (m, 4H), 1,56 - 1,62 (m, 2H), 2,39 \ ~N
    II ~ - 2,41 (d, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,29 N" GF, _ - 3,31 (m, 4H), 4,13 - 4,15 (m, ~o CH3 1H, D20 cambiável), 7,26 - 7,29 m.p:204-206°C. (m, 2H), 7,442 - 7,446 (m, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 3H); IR cm-' (KBr): 3280, 2938, 2851, 1561 e 1525; MS mlz: 555 M' . Preparação 3 Preparação de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenil-4-(4-(2-tienil carbon ila)piperazin-1-iiIa]-2-(trifluorometila)pirimidina
    A uma solução de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-piperazin-1-ila-2- (trifluorometila)pirimidina (0,2g, 0,43mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito na preparação 2) em DMF (20m1) foi adicionado ácido tiofeno-2-carboxílico (0,149g, 0,78mmol) sob agitação a 37°C e, então, após 10 minutos EDCI (0,149g, 5 078mmol) e HOBt (0,023g, 0,173mmol) foram adicionados. Ainda, TEA (0,179m1, 2,9mmol) foi adicionado à solução clara resultante e foi agitado durante 18 horas.
    Subsequentemente, a mistura de reação foi diluída com acetato etílico (50m1) e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, 10% de solução de bicarbonato de sódio (100m1) e salmoura (100m1), respectivamente, e seca sobre 10 sulfato de sódio anidro. Evaporação do solvente e purificação por cromatografia de coluna (0,4% de MeOH: DCM) forneceram o composto de título (0,12g, produção de 48,6%); m.p. 189-194°C. 1H-NMR (CDC1 3) ó: 2,98 (s, 3H), 3,4 - 3,41 (t, 4H), 3,66 - 3,68 (t, 4H), 7,02 - 7,77 (m, 12H); MS mlz: 573,2 (M++1).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento 15 descrito para a preparação 3 Ex. Estrutura Dados Analíticos 36 N~ 'H-NMR (CDC13) 5:2,67 (s, 3H), 1 (N) 2,98 (s, 3H), 3,43 - 3,45 (t, 4H), 3,63 - 3,64 (t, 2H), 3,68 - 3,7 (t, 2H), 7,11 - 8,84 (m, 11H); MS ml m.p: 163 - 168 °C. z: 583,2 M~+l. 37 ofN 'H-NMR (CDC13) 5: 2,98 (s, 3H), N CH, 1 CND 3,37 - 3,39 (t, 4H), 3,63 - 3,67 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,95 - 7,77 (m, o m.p: 235 - 238 *C. 11H); MS mlz: 570,63 (M++I).
    'N 4H), 7,12 — 7,13 (m, 1 H), 7,14 — tCF, I 7,15 (t, 2H), 7,26 - 7,28 (m, 5H), m.p: 127- 132°C. 7,76 — 7,78 (dd, 2h); MS mlz: 602,3
    M++I . 43 0 Q No, 'H-NMR (CDCI3) ó: 3,37 - 3,45
    LI N (d, 4H), 3,63 - 3,81 (d, 4H),
    ~ N~CFa 7,13 - 7,26 (m, 8H), 7,30 - 7,33 m.p: 230 -- 233 'C. (m, 4H); MS mlz: 524,1 (M++1).. 44 o t No, 'H-NMR (CDCI3 ) à: 3,43 - 3,51 o
    F (d, 4H), 3,68 - 3,87 (d, 4H),
    N 7,02 - 7,15 (m, 7H), 7,34 - 7,35 ~ N CF, N i (d, 1H), 8,49 - 8,5 (d, 2H); IR m.p: 185 - 187 'C. (KBr) cm-': 3428 e 1633; MS m/z:
    543,1 M++I . Exemplo 45
    Síntese de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-[4-(1,3-tiazol-2-ila metila)piperazin-1-ila]-2-(trifluorometila)pirimidina a
    5 A uma solução de 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-5-fenila-4-piperazin-1-ila-2-
    (trifluorometila)pirimidina (0,2g, 0,43mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito na preparação 2) em dicloroetano (25m1) foi adicionado tiazol-2-
    carboxaldeído (0,1449, 1,3mmol) sob agitação a 37°C.
    Após cinco minutos, triacetáxi borohidreto de sódio (0,364g, 1,72mmol) foi adicionado à mitura de reação e, então,
    10 após 10 minutos, ácido acétido (0,1 ml) foi adicionado.
    A mistura de reação foi misturada durante 36 horas sob as mesmas condições.
    Subsequentemente, a mistura de reação foi tratada com acetato etílico: água (1:1, 100mI) e extraída com acetato etílico (3 x 50m1). A camada orgânica foi lavada com salmoura (100mí) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O sólido obtido mediante a evaporação foi purificado pela cromatografia de coluna usando metanol: diclorometano (0,5:99,5) como um eluente para criar o composto de título (0,11g, produção de 45,6%). 'H- 5 NMR (CDC13) õ: 0,88 - 0,89 (m, 2H), 1,25 - 1,28 (t, 2H), 1,33 - 1,38 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 7,04 - 7,74 (m, 9H); MS m/z: 544,59 (M++1).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 45 Ex. Estrutura Dados Analíticos 46 r 'H-NMR (CDC13 ) 6: 2,50 - 2,53 (t, 4H), 2,98 (s, 3H), 3,44 - 3,46 (t, CF, - 7,78 (m, HC I 4H), 3,88 (s, 2H), 7,14 13H); MS m/z: 554,3 M++l . m.p:228-232°C 47 1JÇNo. 'H-NMR (CDC13 ) 6:2,51 - 2,52 (t, C) 4H), 2,99 (s, 3H), 3,44 - 3,46 (t, w er, R I N,c 4H), 3,88 (s, 2H), 7,10 - 7,81 (m, m.p: 168- 174'C 11H); MS mlz: 604,7 M++I . Exemplo 48 10 Síntese de 4,5-difenila-6-(4-piridin-2-ila-piperazin-1-ila)-2-(trifluorometila) - pirimidina A uma solução de 4-cloro-5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidina (0,5g, 1,49mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito em PCTIIB03102879) em DMF
    (5m1) foi adicionado 1-piridin-2-ila piperazina (0,107g, 0,66mmol) e carbonato de potássio anido (0,2g) sob agitação a 28°C. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas e quando a TLC confirmou a conclusão, foi despejada no gelo. O sólido, dessa forma, obtido foi filtrado e lavado com água (20m1). O sólido acima foi, então, 5 dissolvido em diclorometano (50mí) e seco sobre sulfato de sódio anidro.
    Evaporação do solvente criou o composto de título (0,48g, produção de 69,66%, pureza por HPLC de 99,8%). m.p. 165-167°C. 'H-NMR (CDCI3 ) ó: 3,43 (s, 8H), 6,58 - 6,64 (m, 2H), 7,14 - 7,21 (m, 7H), 7,26 - 7,29 (m, 3H), 7,45 - 7,49 (t, 1H), 8,14-8,15 (d, IH); IRcm'' (KBr): 3436, 2839, 1591 e 1557; MS mlz: 462,1 (M++1).
    O composto a seguir foi preparado de acordo com o procedimento acima mencionado Ex. 49 Estrutura 1 , Dados Analíticos 'H-NMR (DMSO-d&) õ: 3,18-3,21 (1J (d, 3H), 3,17-3,4(d, 8H), 6,63-6,66 1 H (t, 1H), 6,76-6,78 (d, 1 H), 7,27- X C£ 7,28 (d, 2H), 7,35-7,37 (d, 5H), m.p.: 229--233 °C 7,49-7,53 (t, 1 H), 7,76-7,78 (d, 2H), 8,07-8,08 (d, 1H); MS m/z: Pre ara ão 4 540,4 M++I . Preparação de 3-[4-(4-fluorofenila)-6-piperazin-1-ila-2-(trifluorometila) pirimidin- 5-ila] cloridrato de benzeno sulfonamida [Cloridrato do exemplo 50] e 4-[4-(4- fluorofenila)-6-piperazin-l-ila-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila] cloridrato de benzeno sulfonamida [exemplo 30].
    Etapa 1:
    t 72/1 31 Preparação de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] cloreto de benzeno-sulfonila e 4-[4-cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]cloreto de benzeno-sulfonila 02c1 ci CIO's ci a
    N CF N~3 CIS03H I NhCF N~CFs F / I j F / F / 5 4-Cloro-6-(4-fluorofenila)-5-fenila-2-(trifluorometila)pi rim id in a (30g, 0,085mol) foi adicionado a ácido clorosulfônico frio (200m1, 3,Omol) e a mistura de reação foi agitada durante 48 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, foi despejada em gelo picado (- 3kg) e foi extraída com diclorometano (100mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio (7%, 1000mL) e com solução 10 de salmoura (500mL). O material cru obtido após evaporação foi recristalizado do hexano-EtOAc para obter os cloretos de sulfonila para e meta-substituídos, puros.
    Entretanto, o produto cru contendo a mistura de meta e para-isõmeros foi usado como tal nos exemplos mencionados abaixo, a menos que mencionado de outra forma.
    15 3-[4-Cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] cloreto de benzeo- sulfonila: 'H-NMR (CDC13) õ: 6,97 — 7,01 (m, 2H), 7,32 — 7,36 (m, 2H), 7,63 — 7,65 (d, 1 H), 7,71 — 7,74 (t, 1H), 7,90-7,91 (s, 1 H), 8,10-8,12 (d, 1 H).
    4-[4-cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila]cloreto de benzeno-sulfonila: 1 H-NMR (CDC13) ó: 6,97 — 7,01 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 2H), 20 7,50 — 7,53 (d, 2H), 8,11 — 8,13 (d, 2H) Etapa 2a: Preparação de 3-[4-cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida.
    '1 731131 NH3 s 3 O grupo de cloreto de sulfonila é convertido no grupo sulfonamido pelo tratamento com gás de amônia sob condições frias (0-5°C) através da dissolução da substância em diclorometano. Subsequentemente, a mistura de reação foi lavada com água 5 (100mL) e, então, com solução de salmoura; evaporação do solvente criou o composto de título: 'H-NMR (DMSO-d6) ô: 7,14 — 7,18 (m, 2H), 7,38 — 7,42 (m, 2H), 7,48 (brs, 2H, D20 cambiável), 7,56 (d, 1H), 7,62 — 7,66 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, 1 H); MS mlz: 433 (M*+I).
    Etapa 2b: Preparação de 4-[4-cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida.
    CEO= C~ H2N' s .
    NH3 { N CFs CF3
    F De forma semelhante, 4-[6-cloro-5-feni[a-2-(trifluorometiIa)pirim id in-4-ila] benzeno sulfonamida foi preparado a partir de 4-cloro-5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidina, que por sua vez, foi preparado de acordo com o procedimento descrito em PCT/IB03102879). 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 7,16 — 7,21 (m, 2H), 7,38 — 7,41 (m, 2H), 7,48 (brs, 2H, D20 cambiável), 7,57 (d, 2H), 7,86 (d, 2H); MSm/z: 432 (M+).
    Exemplo 50 Síntese de 3-[4-(4-fluorofenila)-6-piperazin-1-ila-2-(trifluorometila) pirimidin-5- 20 ila] benzeno sulfonamida.
    IP 74/131
    V ii CF3 A solução de 3-[4-cloro--6-(4-f[uorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida (0,1g, 0,24mmol, preparada de acordo com o procedimento descrito acima na preparação 4, Etapa 2a), em acetonitrila (2m1), foi tratada com piperazina 5 (0,104g, 1,203mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo-água fria e foi extraída com acetato etílico (25m1). A camada orgânica foi lavada com água, solução de salmoura e, então, evaporada para obter o composto de título.
    'H-NMR (DMSO-d6) ó: 2,58 (s, 4H), 3,19 (s, 4H), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 10 7,41 (brs, D20 cambiável, 2H), 7,46 - 7,50 (t, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,73 (d, 1 H); MS mlz: 482,1 (M++1).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento acima mencionado.
    Ex. Estrutura Dados Analíticos 51 NH2 _ 0 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 2,52 - ° ~°CND I 2,54 (m, 4H), 3,18 (m, 4H),
    N 1 I N),CF2 7,04 1 (d, H), 7,26 7,33 - (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 4H), 7,73 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,81 (s, 1H); MS m/z: 464,1 (Mt). 52 ~No ~) 'H-NMR (CDC1 3) õ: 2,56 (m, N 4H), 3,18 (m, 4H), 7,02 - 7,09 ` N~CFy (m, 1 H), 7,31 - 7,33 (m, 2H), NQ,$
    7,40 - 7,48 (m, 5H), 7,72 - 7,75 (d, 3H), 7,81 (s, 1H): MS mlz: 543,0 M++! . 53 ' H-NMR (CDCI3) 6: 3,44 (s, H=NO~ ( 8H), 6,61 - 6,66 (m, 2H), 6,90
    I J N (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,31 (rL F ti I CF$ -7,35 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,85 - 7,90 (m, 1 H), 8,17 (d, 2H); MS m/z: 559,1 M{+I . 54 'H-NMR (CDCI3) ó: 3,38 -
    NN 3,41 (m, 4H), 3,71 - 3,74 (m, H2NO2 N~ C 4H), 6,61 - 6,66 (m, 1 H), 6,90 / N ( (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,31-7,35 LN L (m, 1 H), 7,47-7,51 (m, 1 H),
    JJ CF3 F 7,76 (s, 1 H), 7,85-7,90 (m, 1 H), 8,29 (d, 2H); MS mlz: 560,1 M'+I . 55 1H2 1 H-NMR (CDC13) S: 2,94 - 2,97 (m, 2H), 3,60 N - 3,63 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), NÂCF3 7,06 - 7,08 (m, 2H), 7,18 - 7,21 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 3H), 7,61 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 H); MS mlz: 467,0 M*+! .
    56 H2NO2S ,OH 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,20 - iI HN 1,25 (m, 4H), I H ~F 1,42 - 1,49 (m, 4H), 3,61 (m, I s 1 H), 4,09 (m, 1 H), 4,77 (br, 1H, H2NO2S D20 cambiável), 5,14 (br, 1 H, D20 cambiável), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (d, 2H), 7,88 - 7,95 (m, 4H); MS m/z: 572,0 M++I . 57 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,36 - 3,42
    NN NH= o=s=o !. (m, 4H), ,723 ! N - 3,81 (m, 4H), 6,53 (d, 1 H), N, CF3 7,08 (d, 2H), 7,19 - 7,25 (m, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,46 (d, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,82 - 7,85 (t, 1 H), 8,28 - 8,31 (m, 2H); MS mlz: 541,8 (M). 58 'H-NMR (CDC13) 5: 3,45 (m,
    N NHz N 8H), 6,62 - 6,64 0- -0 L. ) (m, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,01 (d, N 2H), 7,20 - 7,26 (m, 3H), 7,31 - 1 N CF3 7,33 (m, 1 H), 7,40 (br s, 2H), 7,48-7,53(m, 2H), 7,74 (d, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H); MS mlz: 540,9 (M).
    s 77/13 59 O OEt 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 1,03 (t, H2NO2 3H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,66 - 1 N 1,69 (m, 2H), 2,11 (m, 1 H), 2,84 j31IJu1TN NJ`CF - 2,90 (m, 2H), 3,66 - 3,69 (m, F 2H), 4,0O-4,06(q, 2H), 7,03-7,07 (m, 2H), 7,14-7,15 (m, 2H), 7,36 (br, 2H, D20 cambiável), 7,37 - 7,39 (d, 1 H), 7,49 - 7,53 (t, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,73-7,75 d, 1H); MS mlz: 553,1 M++I 60 H NO `oH ' H-NMR (DMSO-d6) á: 1,21 - 2 z I ,I) 1,39 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 3,3 ~ HN - 3,35 (m, 1 H), 3,94 (m, 1 H),
    N N 4,53 - 4,54 (br, 1 H, D20 )[.. N CF3 cambiável), 6,27 (br, 1H, D20 F cambiável), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 2H) 7,33 (br, 2H, D20 Iamb.), 7,40 (d, 1 H), 7,53 - 7,61 (m, 2H), 7,79 d, 1H); MS mlz: 511,0 (M4+I). 61 o oC: H6 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,13 - NH2 o =s=o 1,16 (t, 3H), 1,41 - 1,44 (m, / N ~ 2H), 1,66 - 1,68 (m, 2H), 2,25 N~CF3 (m, 1 H), 2,84 2,89 - (m, 2H), 3,65 - 3,67 (m, 2H), 4,02 - 4,05
    (q, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,20 -7,24 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,40 - 7,70 (m, 2H), 7,72 - 7,74 (m, 2H); MS mlz: 535,1 M++I , 62 ec)~ 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,21 (m, N o 4H), 3,29 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 0i =o L.N). 3,56 (m, 4H), 7,10 -- 7,12 (m, ~ N I.LCFA 2H), 7,23 - 7,25 (m, 3H), 7,48 (s, 1 H), 7,63 - 7,69 (m, 2H), 7,76 (d. 1H); MS mlz: 535,1 ( Mi). 63 H2NO26 o 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 3,32 (m, ` 1 N 4H), 3,47 (m, 4H), 7,05 - 7,15 ~ I N%~cF, (m, 4H), 7,33 (d, 1 H), 7,42 (brs,
    F 1 H, D20 cambiável), 7,47 - 7,51 (t, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,76 (s, 1H); MS mlz: 483 M++I . 64 H 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 0,82 - HZNO2S / N , C) 0,87 (m, 3H), N 3H), 1,70 - 1,79 (m, 1 H), 4,93 (brs, 1 H, D20 cambiável), 7,01 N~CF F - 7,07 (m, 2H), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 7,39 - 7,47 (m, 4H), 7,71 - 7,73 (m, 2H); MS m/z: 483 (M+ +I . 65 ~s "°/~ 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,17 - N CO°H ~F, 1,27 (t, 3H), 1,86 - 1,89 (m,
    F
    1 H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,66- 2,68 (m, 1 H), 4,13 (q, 2H), 4,68 - 4,70 (m, 1 H), 5,09 (br, 1 H, D20 cambiável), 7,03 - 7,09 (m, 2H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,25 - 7,28 (br, 2H, D20 cambiável), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,75 - 7,77 (m, 2H); MS ml z: 555,1 M"+I . 66 °~ 'H-NMR (CDC13) ó: 3,38 (s, HZN°j (N) 4H), 3,51 (s, 4H), 3,88 (s, 3H), ` I " 3,89 (s, 3H), 6,89 - 6,93 (m, 1 I N~CF, 2H), 7,07 -7,10 (m, 2H), 7,36
    F (d, 2H), 7,51 - 7,53 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,87 (d, 1H); MS m/z: 619,8 M++1 . 67 N 9 'H-NMR (CDCI3) á: 2,99 (s, 3H), N / N 3,47 (s, 8H), 6,60 (d, 1 H), 6,66 F ) (t, 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 4H), ~N 7,33 (d, 2H), 7,47 (t, 1 H), 7,79 Ni,CF Mopas (d, 2H), 8,15 (d, 1 H); MS mlz: 558,1 M++I . 68 n , 'H-NMR (CDCI3) 5: 2,99 (s, 3H), N ,N 3,44 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,53 (t, F , CNJ 1 1 H), 7,02 - 7,12 (m, 4H), 7,33
    N J XN)`cF, (d, (d, 2H), 7,79 2H), (d, 8,29 2H); MS mlz: 559,1 M++I .
    69 N~ 'H-NMR (CDCI3) õ: 3,00 (s, 3H), F `) 3,27 - 3,32 (m, 4H), 3,40 - 3,46 (m, 4H), 7,05 - 7,10 (m, 4H), 1 I N~`CFi L0=$ 7,33 (d, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,03 (s, 1H); MS mlz: 509,1 M++I . 70 n 'H-NMR (CDC1 3) á: 1,34 -1,42 N (m, 4H), 1,74 (d, 2H), 2,39 (t, I N 1H), 2,43 (s, 4H), 2,69 (t, 4H), I I N,i•CF 2,98 (s, 3H), 3,95 (d, 4H), Mio= 6,99 - 7,05 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 7,77 (d, 2H); MS mlz: 563,2 M++I. 71 n 'H-NMR (CDCI3) õ: 1,88 -
    N H=Na= 1,91 (m, 8H), 2,02 - 2,07 (m, ' 4H), 2,68 - 2,71 (m, 5H), 3,62 N' G F II F - 3,65 (m, 2H), 6,90 (t, 2H), 7,03 (d, 1 H), 7,09-7,13(m, 2H), 7,36 - 7,40 (t, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 8,06 (d, 1H); MS mlz: 564,2 M++I . 72 'H-NMR (CDCI3 ) 5: 3,38 (s,
    O 4H), 3,74 (s, 4H), 6,48 (s, 1 H), H= NO=S CN) CNIIJ 6,91 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,08 I N -7,11 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), N CFs 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,77 (s, F 1 H), 7,92 (d, 1 H); MS mlz: 576,1 M'+I .
    73 F ~ I 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,14 (d, H No CN) 4H), 3,47 (s, 4H), 6,91 (t, 2H), 1 N 7,02 (d, 2H), 7,08 - 7,11 (m,
    I N~CF, 2H), 7,29 - 7,39 (m, 4H), 7,52
    F (t, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,88 (d, 1H); MS mlz: 626,1 M++I . 74 F3C I HPLC (pureza): 96,4 %; 'H- rN~ NMR (CDC13) 5: 3,00 (s, 3H), Fç 3,14 (d, 4H), 3,51 (d, 4H), 6,99
    JLL " CF3 -7,11 (m, 7H), 7,33 (d, 3H), MaO,$ 7,80 (d, 2H); MS mlz: 625,1 M++I . 75 H2NO2S S HPLC (pureza): 89 %; 'H-NMR CJ CDC13 5: 2 , 93 - 2 , 96 (m, N 2H), 3,57 - 3,62 (m, 2H), 4,22 N~CF (m, 2H), 6,87 - 6,91 (m, 2H), F 7,07 - 7,12 (m, 2H), 7,31 - 7,37 (m, 2H), 7,86 (d, 2H); MS m/z: 485,0 M++I . 76 HZNO2 'H-NMR (CDC13) 5:1,94-2,08 NH= ` N p ' (m, 6H), 3,84 (d, 1 H), 6,85 (t,
    N 3H), 7,06-7,10 (m, 3H), 7,52 IN~CF II I F (bs, 2H), 7,84 (d, 2H); MS mlz: 510,1 M*+1 . 77 0ÇFó 'H-NMR (CDCI3) ô: 3,40 (s, 8H), K, NO=
    N ~N~ 2H), 7,00 7,12 6,90 - 6,94 (m, - N cF, (m, 2H), 7,31 (d, 1 H), 7,52 (t,
    1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,90 (d, 1H); MS m/z: 614,0 (M'+I). 78 ~r"~ 'H-NMR (CDC13) 5: 2,83 (s, 3H), 0=~=0 H=NQ= 2,99 (s, 4H), 3,32 (s, 4H), 7,06 `NJ ~ N ~ - 7,17 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), N CF* 7,51 (t, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,80 (s, 1H); M S mlz: 560,1 (M4+I). 79 CN 'H-NMR (CDCI3) 5: 2,37 (d, HxNO= N ` I J 4H), 3,30 (d, 4H), 3,67 (s, 2H), 7,04 - 7,08 (m, 2H), 7,12 -7,15 i N CF3 (m, 2H), 7,33 (d, 3H), 7,51 (t,
    F 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,74 (d, 1H); MS mlz: 521,1 M++I . 80 H2NO2 'H-NMR (CDCI3) õ: 6,97 - 7,03 r) UN (m, 3H), 7,15 (s, 1 H), 7,31 (d,
    NN 4H), 7,46 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H) Ç r' N CF3 F 7,68 (s, 1 H), 8,01 (d, 1H); MS m/z: 464,0 M++1 . 81 ~~ 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,04 (s,
    F N 3H), 7,03 (d, 2H), 7,09 - 7,15 N~CF (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,73 (s, i McOlS ' 1 H), 7,88 (d, 2H); MS mlz: 463,0 M++I. 82 o Rf 0. (Acetato etílico: Hexanos ¡~ (1:1); HPLC (pureza): 95 %; f " 'H-NMR (CDCI3) õ: 1,02-1,05 \ ~k (m, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H), F 3,45 (s, 8H), 6,60-6,65 (m, 2H),
    6,85-6,89 (m, 2H), 7,07-7,10
    (m, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,50 (d,
    2H), 7,94 (s, 1H), 8,02 (d, 1 H),
    8,13 (d, 1 H); MS mlz: 615,1 (M+
    +I). 83 Rf 0,66 (Acetato Etílico: 11N o=moo Hexanos (1:1); HPLC (N) (pureza): 88,2 %; 'H-NMR 1 1 N CFA (CDC13 ) 5:0,31-0,40 (m, 4H),
    1,67-1,68 (d, 1H), 3,22-3,23 (d,
    4H), 3,46-3,49 (m, 4H), 7,04-
    7,08 (m, 2H), 7,13-7,15 (m,
    2H), 7,58-7,64 (m, 3H), 7,72-
    7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1 H); MS mlz: 523,1 M'+1 . 84 ='= N"' NH2 Rf 0,41 (Diclorometano:
    C:) MeOH (9:1); HPLC (pureza):
    97,4 %; 'H-NMR (DMSO-d6) 5:
    F 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 4H), 3,23
    (s, 4H), 7,04-7,07 (m, 2H),
    7,11-7,15 (m, 2H), 7,34 (d, 1H),
    7,41 (d, 2H), 7,47-7,51 (m,
    1 H), 7,70-7,76 (m, 2H); MS ml z: 496,1 M++I . 85 Rr 0,40 (Clorofórmio: MeOH
    .,, (9,5:0,5); 'H-NMR (DMSO-d6)
    F ó: 2,31 d, 3H , 7,21-7,26 t,
    2H), 7,42-7,46 (t$ 5H), 7,54- 7,58 (t, 1 H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H); HPLC (pureza): 91,2 %; MS mlz: 523,0 M++l. 86 NH= Rr 0,25 (Acetato Etílico: o=s=o Hexanos (7:3); HPLC (pureza): ~ N I `H 90,5 %; 'H-NMR (DMSO-d6) ó: I N CF3 2,30-2,33 (m, 4H), 3,51-3,54
    F (m, 4H), 7,06-7,17 (m, 4H), 7,38-7,42 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 1 H), 7,73-7,79 (m, 2H); MS mlz: 495,0 (M++1).
    87 1 Rr 0,57 (Acetato Etílico: o=s=o Hexanos (1:1); HPLC (pureza):
    HNA 85,9 %; 'H-NMR (CDC13) 6: N CF, 0,48-0,49 (d, 4H), 2,88-2,92
    F (m, 1 H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,39-7,41 (d, 1 H), 7,58- 7,62 (m, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,93-7,95 (d, 1 H); MS mlz: 453,0 M++I . 88 R f 0,35 (Acetato Etílico: H2NQ Hexano (1:1); HPLC (pureza): 1- I Nc 97,1 %; 'H-NMR (DMSO-d6) F ' ó:7,19d, 2H,7,26 (s, 1H),
    7,34-7,40 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H),
    7,53 (s, 2H), 7,60 (s, 1 H), 7,63
    (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,71 (s,
    1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H);
    MS m/z: 540,0 (M'+I). 89 Rf 0,56 (Clorofórmio: MeOH HNO1S H3C d CHI L,, H- (9:1); HPLC (pureza): 99,4 %; rìi I N~CF 'H-NMR (DMSO-d6) á: 0,88 (d,
    F 6H), 3,03-3,06 (m, 1H), 3,08-
    318 (m, 1 H), 3,44-3,47 (m,
    2H), 3,54-3,57 (m, 2H), 7,05-
    7,07 (m, 2H), 7,14-7,18 (m,
    2H), 7,34 (d, IH); 7,44 (s, 2H),
    7,49-7,53 (m, 1 H), 7,75 (d,
    2H);MSmlz: 511,1(M-'-1) 90 H R f 0,6 (Clorofórmio: MeOH CH3 H2N025 HsC N
    LN) (8,5:1,5); HPLC (pureza): 99,2
    %; 'H-NMR (CDC1 3 ) á: 0,74 (d, IIX N LCF, 6H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,50-
    2,57 (m, 2H), 3,58-3,61 (d,
    2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,13-
    7,17 (m, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,41
    (s, 2H), 7,47-7,51 (m, 1 H),
    7,70-7,75 (m, 2H); MS mlz:
    510,1 M++I .
    91 R f 0,4 (Clorofórmio: MeOH H=NQ2S N CH3 ) (8,5:1,5); HPLC (pureza): 96,1 ( N %; 'H-NMR (DMSO-d6) Ó: ~N
    I 0,80-0,81 (d, 3H), 2,41-2,47 (t, H cF F / 1 H), 2,61-2,64 (t, 2H), 2,75- 2,80 (t, 2H), 3,56-3,59 (t, 1 H), 3,73-3,77 (d, 1 H), 7,10-7,14 (t, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,40 (d, 1 H), 7,47 (s, 2H), 7,54-7,57 (t, 1 H), 7,79 (d, 2H); MS mlz: 496,1 M++I . 92 IHa ft 0,42 (Acetato Etílico: 0=s=0 N-
    N *+' Hexanos (1:1); 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 7,14-7,19 (t, til CF, 2H), 7,31 (s, 1 H), 7,35-7,43 (m, 4H), 7,48-7,51 (t, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 9,08 (s, 1H); HPLC (pureza): 78,7 %; MS m/z: 465,0 M++l . 93 ` NH3 Rf 0,5 (Diclorometano: o=s=o '1N I N, MeOH (9:1); HPLC (pureza): • '-H 82,4 %; 'H-NMR (DMSO-d6) ó: N CP3 7,03-7,12 (m, 2H), 7,31 (d,
    F 3H), 7,46 (s, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,63 (d, 2H), 7,69 (d, 1 H), 7,80- 7,84 d, 1H); MS mlz: 479,0
    94 I 1Ha s Rf 0,42 (Acetato Etílico: i
    N I Hexanos (3:7); HPLC (pureza): ~N 99,1 %; 'H-NMR (CDC13) b: 1' GF3 F 2,51-2,53 (m, 4H), 3,58-3,60 (m, 4H), 6,88-6,93 (t, 2H), 7,05-7,08 (m, 2H), 7,33 (d, 1 H), 7,49-7,53 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H); MS m/z: 499,0 M++I . 95 3 Rf 0,41 (Acetato Etílico: NHS o=s-o
    NH Hexanos (7:3); HPLC (pureza): o-sio HN 97 %; 'H -NMR (DMSO-ds) ó: ~I 2,89 (s, 3H), 3,12-3,17 (m, 2H), N çFs 3,40-3,46 (t, 2H), 6,93 (d, 1 H),
    F 7,03-7,12 (m, 3H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,44 (d, 1 H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,80 (d, 1H); MS mlz: 534,0 M++I . 96 ?H3 Rf 0,55 (Clorofórmio: MeOH o==o H2 N CHI o==a ~NY (9:1); HPLC (pureza): 98,8 %; 1 J 'H-NMR (DMSO-d6 ) á: 1,06- 1 I CF, 1,07 3H), (d, 2,84 1 (d, H), 2,90 F I (s, 3H), 3,01 (s, 1H), 3,11-3,14 (d, 2H), 3,19-3,26 (t, 1H), 3,39- 3,42 (d, 1 H), 3,78-3,81 (d, 1 H), 7,05-7,09 (t, 2H), 7,15-7,18 (t,
    2H), 7,36 (s, 1 H), 7,51-7,55 (t,
    2H), 7,74-7,79 (t, 1H): MS mlz:
    574,0 M++l . 97 F Rf 0,3 (clorofórmio: MeOH
    I (9:1); HPLC (pureza): 84,8 %; NH2 o=s=o OH 'H-NMR (CDC13) õ: 1,86-1,89
    (m, 1 H), 2,34-2,37 (m, 1 H),
    2,59 (s, 4H), 3,21-3,23 (m, 1H), ~ N CFA
    F 3,28-3,30 (m, 1 H), 4,04-4,11
    (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 5H), 7,04
    (d, 1 H), 7,10 (d, 2H), 7,36-7,39
    (t, 3H), 7,90 (d, 1H), 8,14 (s,
    1H); MS mlz: 622,1 M++1 . 98 N H2 o R f 0,61 (Acetato Etílico: o=s=o Hexanos (8:2); HPLC (pureza):
    1 99 %; ' H-NMR (DMSO-d6) 5:
    ` I CF 3,21 (d, 4H), 3,43-3,48 (m, N a
    I / 4H), 7,09 (d, 2H), 7,21-7,30
    (m, 4H), 7,43-7,47 (m, 3H),
    7,72 (d, 1 H), 7,79 (s, 1H); MS m/z: 464,8 M++I . Exemplo 99:
    Síntese de 3-[6-(4-fluorofenila)-4-(2-morfolin-4-iletóxi)-2-(trifluorometila)
    pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida
    A uma solução de 6-(4-fluorofenila)-5-fenila-2-(trifluorometila) pirimidin-4(3H)-ona (1g, 3,Ommol) em acetonitrila (5m1) foi adicionado cloroetil morfolina (0,84g, 4,5mmol) e carbonato de césio (3g, 9mmol). A mistura de reação sofreu refluxo a 70- 5 80°C durante 5 horas. Subsequentemente, a mistura fraca da reação foi despejada na água e extraída com diclorometano (3x30m1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada em pressão reduzida para fornecer o composto desejado que foi submetido à transformação adicional sem purificação.
    À pirimidina (0,5g, 12mmol) foi adicionado ácido clorosulfônico (10m1, 0,150mol) em 10 gelo-condição fria. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 28 horas. A mistura de reação foi despejada na água e extraída com diclorometano (3x25m1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada em pressão reduzida para fornecer o composto desejado que foi submetido à transformação adicional sem purificação.
    15 À solução de agitação de derivado de cloro-sulfonila (0,5g, 0,917mmol) em diclorometano (5m1) foi purgado gás de amônia durante 30 minutos através de configuração de expurgo de amônia. A mistura fraca de reação foi despejada na água e extraída com diclorometano (3x25m1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e mediante evaporação em pressão reduzida, forneceu-se o 20 sólido desejado (0,379g, 78,6%), R, 0,51 (Acetato Etílico: Hexanos, 7:3); HPLC (pureza): 94,6 %; 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,33 (s, 4H), 2,61-2,63 (t, 2H), 3,43-3,49
    (m, 4H), 4,54-4,57 (t, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 3H), 7,44-7,47 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H), 7,80 (d, 1H); MSmlz: 527,1 (M++1).
    Exemplo 100 Síntese de 3-{4-[4-(2-cianoetila)piperazin-1-ila]-6-(4-fluorofenila)-2- 5 (trifluorometila)pirimidin-5-ila} benzeno sulfonamida A uma solução de amina (0,1 g, 0,206mmol) em diclorometano (1,5m1) foi adicionada acrilonitrila (0,016m1, 0,248mmol) e trietilamina (0,033m1, 0,25mmol). A mistura fraca de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e, então, foi despejada no gelo-água fria e extraída com diclorometano (2x20m1). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada para fornecer o sólido que foi submetido à cromatografia de coluna, usando um gradiente de metanol em diclorometano (0-1%). Produção - 0,05g (45%), Rf 0,52 (Diclorometano: MeOH (9:1); HPLC (pureza): 96,1%; 'H-NMR (DMSO-d 6 ) ó: 2,35 (s, 6H), 3,26 (s, 6H), 15 7,06-7,14 (m, 5H), 7,42 (s, 1 H), 7,73 (d, 2H); MS m/z: 535,1 (M++I).
    Os compostos a seguir foram preparados pelos procedimentos acima 101 1 n 1 Rf 0,59 (Clorofórmio: MeOH (9:1); HPLC (pureza): 98,7 %; 'H-NMR (DMSO-d6 ) c5: 0,80- 0,86 (m, 3H), 2,13 (t, 1 H), 2,39 1 H), 2,81 (t, 1 H), 2,96
    1 H), 3,40-3,54 (m, 2H), 3,87- 3,90 (d, 1 H), 7,03-7,08 (t, 2H), 7,13-7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 1 H), 7,39 (d, 4H), 7,47-7.51 (t, 1 H), 7,69 - 7,74 (t, 3H), 8,45 (d, 1H); MS mlz: 587,1 (M'+l). 102 i Rf 0,49 (Acetato etílico:
    OCH NHS Hexanos (1:1); HPLC (pureza): CN yCHj 0~ =o N 99,9 %; 'H-NMR (DMSO-d6) ó: ~H 0,87 (d, 3H), 1,99-2,01 (m, 1H), N CF3 2,34 (s, 1 H), 2,44-2,46 (m, 1 H), F tT 2,82-2,87 (t, 2H), 3,11 (d, 1H), 3,46 (d, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,83- 3,86 (m, 1 H), (6,79-6,85 (t, 3H), 7,03-7,07 (t, 2H), 7,13- 7,19 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,47-7,51 (t, 1H), 7,53- 7,54 (t, 2H); MS mlz: 616,1 (M+ +1). 103 iI Rf 0,58 (Clorofórmio: MeOH NHg " (9:1); HPLC (pureza): 95,1 %; ~ I CNIJ em) 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,34 (s, 4H), 3,28 (s, 4H), 3,59 (s, 2H), ~CF3 7,04-7,08 (t, 2H), 7,11-7,15 (m, F i 2H), 7,35 (s, 1 H), 7,38-7,39 (d, 4H), 7,49 s, 1h!), 7,70-7,73 (t,
    3H), 8,46-8,47 (d, li-I); MS m/z: 573,1 M++1 . 104 OCH2 Rf 0,42 (Acetato Etílico: 1 Hexanos (1:1); HPLC (pureza): NH= N C:) 94,5 %; 'H-NMR (DMSO-d6) Ô: 2,49 (s, 4H), 3,25 (s, 4H), 3,39 cF' (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,78-6,83
    F (t, 3H), 7,03-7,08 (t, 2H), 7,11- 7,15 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,38 (s, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,69-7,72 (t, 1 H); MS m/z: 602,1 M++I . 105 Rf 0,43 (Diclorometano: NHx MeOH (9:1); HPLC (pureza): CN~
    I
    L / H
    I ) 95,7 %; 'H-NMR (CDC13) 5: 2,42-2,44 (m, 4H), 2,52-2,55 1f H cF (m, 2H), 3,32-3,34 (t, 4H), F 3,59-3,65 (m, 2H), 6,88-6,93 (t, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,31 (d, 1 H), 7,47 (d, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,84 (d, 1H); MS mlz: 526,1 M-+1 . 106 r Ri 0,29 (Diclorometano: MeOH (9:1); HPLC (pureza): 96,6 N %;'H-NMR (CDC13) 5: 3,42- 3,48 (d, 4H), 3,85 (s, 4H),
    F 6,91-6,95 (m, 2H), 7,08-7,17
    (m, 4H), 7,29-7,31(d, 2H), 7,49-
    7,53 (m, 1 H), 7,83-7,85 (d, 1 H),
    7,89-7,91 (d, 1H); MS m/z:
    592,0 (M`+I). Exemplo 107
    Síntese de 3-[4-(1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-3-ila)-6-(4-fluorofenila)-2-
    (trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida
    5 A uma mistura de 3-[4-(4-fluorofenila)-6-(1,3-tiazolidin-3-ila)-2-
    (trifluorometila)pirimidina-5-ila) benzeno sulfonamida; (0,2g, 0,41 mmol) em metanol
    (3m1) foi adicionado oxona (0,51g, 0,83mmol) em água (6m1). A mistura fraca resultante foi agitada durante 27 horas em temperatura ambiente.
    A mistura de reação foi despejada na água e extraída com acetato etílico (3x30m1). A camada lo orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada em pressão reduzida
    - para fornecer um sólido, que foi submetido à cromatografia de coluna, usando um gradiente de acetato etílico em hexano (0-25%). Produção - 0,14g (65,7%); Rf 0,65
    (Acetato Etílico: Hexanos (7:3); HPLC (pureza): 98,7%; 'H-NMR (DMSO-d6) 5:
    3,39-3,46 (m, 2H), 3,84-3,86 (t, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,06-7,10 (t, 2H), 7,16-7,19 (t,
    15 2H), 7,41 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,52-7,56 (t, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,79 (d, 1H); MS mlz:
    517,0 (M'+I).
    108 Rr 0,15 (Acetato Etílico: Hexanos (7:3); HPLC (pureza): 97 %; 'H-NMR (DMSO-d6) Ó: 2,89 (d, 1 H), 3,17 (d, 1 H), 3,85 (d, 1 H), 3,96-3,99 (d, 2H), 4,23 (s, 1H), 7,05-7,10 (t, 2H), 7,17- 7,21 (m, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,41- 7,51 (t, 2H), 7,77 (d, 2H); MS m/z: 501,0 (M++1). m preparaçao aos compostos a seguir roi reaiizaaa usanao o proceaimento bem conhecido de tratamento de uma amina com o cloreto de ácido correspondente na presença de uma base (trietilamina) em diclorometano (solvente) e exame minucioso usual e purificação para fornecer os compostos desejados. O exemplo 113 foi obtido 5 por tratamento da cetona com o-metil-hidróxilamina e uma base seguida por exame minucioso usual e purificação.
    109 -- OCF3 Rf 0,40 (Diclorometano: NH2 1 o=1=o(: MeOH (9:1); HPLC (pureza): ) 93,3 %; 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 'N 3,43-3,52 (m, 8H), 7,07-7,17
    NC F3 1 (m, 4H), 7,36 (d, 1 H), 7,42-7,45
    F (d, 2H), 7,50-7,54 (t, 1H), 7,76 (d, 2H); MS mlz: 578,0 M++I . 110 1 Rf 0,59 (Clorofórmio: MeOH NNE a \ Q _o N F (3:7); HPLC (pureza): 82 %; 'H-NMR (DMSO-d6) 5:3,21- ( `F, 3,22 (d, 4H), 3,34 (s, 2H), 3,55 ____ F ~
    (s, 2H), 7,06-7,16 (m, 4H), 7,26-7,29 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,74 (d, 2H); MS m/z: 604,1 M'+I . 111 R f 0,75 (Diclorometano: MeOH NH2 1 N o=S=o (9:1); HPLC (pureza): 96,2 %; / N I 'H-NMR (CDC1 3) á: 3,26 (s, 4H), 3,50 (s, 4H), 6,91-6,96 (m, CF3 2H), 7,10-7,14 (m, 2H), 7,33 (d,
    F 1H), 7,52-7,56 (t, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,91-7,96 (m, 1 H); MS ml z: 580,0 M++I . 112 o Rf 0,42 (Diciorometano: MeOH NH2 N (9:1); HPLC (pureza): 95,4 %; 0 s=o / L) 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 0,66- 1 0,69 (d, 4H), 1,86-1,89 (t, 1 H), ` I CF 3,22 (s, 4H), 3,51 (s, 4H), 7,06- N ' 1 7,16 (m, 4H), 7,36 (d, 1 H), 7,44
    F (s, 2H), 7,49-7,52 (t, 1 H), 7,74- 7,77 (d, 2H); MS mlz: 550,1 (M+ +1j. 113 N . H3 R f 0,61 (Acetato Etílico: NH3 jj °$O Hexanos (7:3); HPLC (pureza): C)
    N 95,2 %; 'H-NMR (DMSO-d6) 6: I ~N 2,20-2,23 (t, 4H), 2,38-2,41 (t, N~cF F 4H), 3,70 (s, 3H), 7,05-7,16 (m, 4H), 7,37 (d, 3H), 7,47-7,51 (t,
    1 H), 7,74 (d, 2H); MS mlz: 524,1 M++1 . Exemplo 114 Síntese de 3-{6-(4-fluorofenila)-4-[(3-metila-2,5-dioxo-2,5-diidro-IH-pirrol-1- ila)amino]-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila}benzeno sulfonamida H3 5 A uma solução de hidrazina (0,15g, 0,351mmol) em clorofórmio (5ml) foi adicionado anidrido citracônico (0,097m1, 3mmol). A solução resultante foi agitada a 60°C durante 18 horas. Subsequentemente, água (20m1) e diclorometano (3x25m1) foram adicionados à mistura de reação. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna, usando um gradiente de metanol em diclorometano (0- 1,5%). Produção - 0,07g (38,2%), Rf 0,44 (Diclorometano: Metanol (9:1); HPLC (pureza): 89,2 %; 'H-NMR (CDCI3) ó: 2,10 (s, 3H), 6,46 (s, 1 H), 6,92-6,96 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,57-7,61 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,02 (s, 1H); MS m/ z: 522,0 (M++1).
    0 composto a seguir foi preparado de acordo com o procedimento acima mencionado 115 1 o 1 Rr 0,39 (Diclorometano: MeOH (9:1); HPLC (pureza): 91,93%; 'H-NMR (DMSO-d6) I l lã: 7,07-7,12 (m, 2H), 7,29-7,33 I
    (d, 4H), 7,4 (s, 1 H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 9,57 s, 1H); MS m/z: 508,0 (M++I Exemplo 116 Síntese de 3-[6-{4-[5-(trifluorometila)piridin-2-ila]piperazin-l-ila}-4-fenila- 2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]benzeno sulfonamida F3
    N IIHs OÌ =0 (N) X> CF~
    CF 5 Etapa 1: Preparação de 1-[5-(trifluorometila)piridin-2-ila]piperazina N N HN NH + CI ~ \ CF3 -iHN\-/ \ CF, Piperazina (1,2g, 13,77mM) foi aquecida com 2-cloro-5-(trifluorometila) piridina (0,5g, 2,75mmol) em THE (2mL) durante 2 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo moído e extraída com acetato etílico. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio e evaporada para produzir o produto exigido.
    Etapa 2: Preparação de 3-[6-{4-[5-(trifluorometila)pirindin-2-ila]piperazin-1-ila}-5-fenila-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila] benzeno sulfonamida.
    F3 J ~
    N NH3 o==o N • ,N I N LCFx Uma solução de 3-[6-cloro-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila] benzeno sulfonamida (0,lg, 0,242mmol) em piridina (2m1) foi tratada com 1-[5- (trifluorometila)piridin-2-ila]piperazina (0,3g, 0,68mmol) e a mistura de reação foi 5 agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo moído, contendo duas gotas de ácido clorídrico concentrado, extraída com acetato etílico (25mí) e a camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada. O composto de título foi obtido por purificação cromatográfica de coluna do material cru com 30% de acetato etílico em hexano. 'H- 10 NMR (DMSO-d6) ó: 3,33 — 3,37 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 6,86 — 6,88 (d, 1H), 7,10 — 7,12 (d, 2H), 7,22 — 7,29 (m, 3H), 7,35 -- 7,37 (m, 1 H), 7,44 — 7,48 (m, 1 H), 7,74 — 7,79 (m, 3H), 8,38 (s, 1 H); MS mlz: 608,8 (M+).
    Exemplo 117 Síntese de 3-[6-{4-[2,6-Dimetóxipirimidin-4-ila]piperazin-1-ila}-4-fenila-2- 15 (trifluorometila) pirimidin-5-ila]benzeno sulfonamida
    -Etapa 1: Preparação de 2,4-dimetóxi-6-piperazin-1-ilprimidina.
    OMa OMe H NH+CI (Q ~! OMe OMe Piperazina (1,23g, 14,32 mmol) foi tratada com 6-cloro-2,4-dimetóxi pirimidina (0,5g, 5 2,86mmol) em acetonitrila (5mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada no gelo-água fria (25m1) e extraída com acetato etílico (25mí). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio e evaporada para criar o composto exigido.
    10 Etapa 2: Preparação de 3-[6-(4-[2,6-dimetóxipirimidin-4-ila]piperazin-1-ila}-5-fenila-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila] benzeno sulfonamida.
    1 I o a, o
    Y
    N NN: N o ~O CN) N~CF3 Uma solução de 3-[6-cloro-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila] benzeno 15 sulfonamida (0,1 g, 0,242mmol) em piridina (1,5m1) foi tratada com 2,4-dimetóxi-6- piperazin-l-ilpirimidina (0,081g, 0,363mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 8 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo- água fria e extraída com acetato etílico (25m1). A camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada para criar o composto de titulo. 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,39 -
    .3,41 (m, 4H), 3,51 — 3,52 (m, 4H), 3,87 — 3,88 (s, 6H), 7,07 — 7,09 (d, 2H), 7,20 — 7,26 (m, 3H), 7,30 — 7,32 (m, 1 H), 7,47 — 7,61 (t, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,82 — 7,87 (m, 2H); MS m/z: 601,8 (M+).
    Exemplo 118 5 Síntese de 3-[6-{4-[5-(nitro)piridin-2-ila]piperazin-1 -ila}-5-fenila-2- (trifluorometila) pirimidin-4-ila]benzeno sulfonamida NO= 1 ~
    N NH2 o= =o r ) ~I `
    NJ
    I XN LCF3 Etapa 1: Preparação de 1-(5-nitropiridin-2-ila) piperazina.
    N N HN, fIH + Br- HN N NOi NO= 2-Bromo-5-nitropiridina (0,3g, 1,4mmol) foi tratado com piperazina (0,64g, 7,89mmol) em tetrahidrofurano (4m1) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos.
    Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo-água fria (25m1) e extraída com acetato etílico (25m1). A camada orgânica foi lavada com salmoura e 15 evaporada para criar o produto.
    Etapa 2: Preparação de 3-[6-{4-[5-(nitro)piridin-2-ila]piperazin-1 -ila}-5-fenila-2- (trifluorometila) pirimidin-4-ila] benzeno sulfonamida.
    F3 A solução de 3-[6-cloro-5-fenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila] benzeno sulfonamida (0,1g, 0,242mmol) em piridina (2ml) foi tratada com 1-(5-nitropiridin-2- ila) piperazina (0,0759, 0,363mmol) e agitada durante 11 horas. Subsequentemente, 5 a mistura de reação foi despejada em gelo-água gelada e extraída com acetato etílico (25mí). A camada orgânica foi lavada com salmoura e evaporada para fornecer o material cru. A purificação por cromatografia de coluna (eluição com 70% de acetato etílico em hexano) produziu o composto de titulo. 'H-NMR (CDCI3) ó: 3,45 — 3,46 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,52 — 6,54 (d, 1 H), 7,08 — 7,11 (d, 2H), 7,21 — 7,26 10 (m, 2H), 7,32-7,34 (d, 1 H), 7,40-7,42 (d, 1 H), 7,50 (m, 1 H), 7,68 (s, 1H), 7,84- 7,89 (m, 1 H), 8,21 — 8,23 (d, 1 H), 8,99 (s, 1 H); MS miz: 585,8 (M+).
    Exemplo 119 Síntese de 3-[6-{4-[5-(amino)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}-4-[4-fluorofenila]- 2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida.
    • NHt N / % 1 I / N~CF
    F 15 3-[6-{4-[5-(Nitro)piridin-2-ila]piperazin-1-ila}-4-[4-fluorofenila]-2- (trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida (0,13g, 0,22mmol) foi coletado
    .em ácido clorídrico concentrado (1,5m1) e a este cloreto dihidratado fino (I!) (0,145g, 0,65mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo moldo, neutralizada com bicarbonato de sódio e extraída com acetato etílico.
    5 Evaporação do solvente produziu o produto exigido. 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 3,13 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 4,58 (br, 2H, D2 0 cambiável), 6,57 - 6,59 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 7,04 - 7,09 (m, 2H), 7,12 - 7,14 (m, 2H), 7,39 (br, 2H, D20 cambiável), 7,41 (d, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,73 - 7,77 (m, 2H); MS mlz: 574,1 (M++1).
    Exemplo 120 10 Síntese de 4-[5-(acetilamino)piridin-2-ila]piperazíin-1-ila-5-(4-fluorofenila)- 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidina
    F 4-Cloro-5-(4-fluorofenila)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila)pirimidina (0,15g, 0,35mmol) foi tratado com 1-(5-nitropiridin-2-ila)piperazina (0,087g, 15 0,418mmol) e diisopropiletilamina (0,06mL, 0,35mmol), acetonitrila (2,5m1) e a mistura de reação foi aquecida a 60-65°C durante 2 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi precipitada pela adição de diisopropil éter (2m1). O sólido acima mencionado (0,11g, 0,182mmol) foi coletado em ácido acético (2m1) e cloreto dihidratado fino (II) (0,123g, 0,182mmol) foi adicionado a este. Agitação foi 20 continuada durante um adicional de 11 horas e, então, a mistura de reação foi despejada em gelo-água fria e extraída com acetato etílico (2x25m1). Após
    .neutralização com bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi evaporada para obter o material cru, que foi purificado por cromatografia de coluna (2% de MeOH em diclorometano) para produzir o composto de título. 'H-NMR (DMSO-d6) 6: 1,99 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,29 - 3,40 (m, 8H), 6,77 (d, 1H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,31 - 5 7,34 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,74 (d, 1 H), 7,80 (d, 2H), 8,24 (d, 1 H), 9,77 (s, 1 H, D2 0 cambiável); MS m/z: 615,1 (M++1).
    Exemplo 121 Síntese de N-({3-[4-piridin-2-ila]piperazin-l-ila)-6-(4-fluorofenila)- 2-(trifluorometiia)pirimidin-5-ila]fenila)sulfonila) acetamida.
    NrO N HN,~ CN~
    O
    N ~N{ I N hcF3 I ~ 10 F 3-[4-{4-(5-Piridin-2-ila)piperazin-1-ila)-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5- ilaj benzeno sulfonamida (0,lg, 0,178mmol) foi tratado com cloreto de acetila (0,35mí) e a mistura de reação foi agitada durante 40 horas. Subsequentemente, foi despejada em gelo moído, extraída com diclorometano (25m1) e lavada com 15 salmoura. A camada orgânica foi evaporada para criar o composto exigido. 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 1,81 (s, 3H), 3,32 - 3,37 (m, 8H), 6,62 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,11 - 7,14 (m, 2H), 7,50 - 7,59 (m, 3H), 7,80 (s, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 12,09 (brs, 1H, D20 cambiável); MS mlz: 601,1 (M++1).
    O composto a seguir foi preparado de acordo com o procedimento descrito acima.
    122 'H-NMR (CDC13) õ: 1,02 -- 1,05
    N (t, 3H), 2,18-2,24 (q, 2H), 3,45 Id - 3,49 (m, 8H), 6,60 - 6,65 (m, 2H), 6,85 - 6,89 (m, 2H), 7,08 F3 - 7,10 (m, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,47 - 7,50 (m, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,12 (d, 1H); MS m/z: 615,1 (M++1). Exemplo 123 Síntese de I-(5-[3-(amino-suifonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila) pirimidin-4-iia}piperidina-4-ácido carboxílico.
    COOH l~N ri NkCF3
    F Uma solução de etil 1-{5-[3-(amino-sulfonila)fenila]-6-(4-fluorofenila)-2- (trifluorometiIa)pirimidin-4-ila}piperidina-4-carboxilato (0,4g, 0,725mmo1) em tetrahidrofurano (4m1) foi tratada com hidróxido de lítio monoidratado (0,036g, 0,87mmol) em água (0,2m1) e foi agitada durante 17 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo-água fria, acidificada com ácido clorídrico 10 diluído e extraída com diclorometano (25m1). Evaporação da camada orgânica criou o produto exigido. 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 1,39 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,37 - 7,39 (m, 2H), 7,49 - 7,53 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,72 -- 7,74 (d, 1 H), 12,25 (br, 1H, 020 cambiável); MS m/z: 525,0 (M++I).
    _Exem lo 124 Síntese de 4-[4-(metóxiaminocarbonila)piperidin-l-ila} -5-(4-fluorofenila)- 6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) pirimidina.
    F CF3 Mao2S Uma solução de 1-(5-(4-fluorofenila)-6-[4-(metil-sulfonila)feníia]-2- (trifiuorometila)pirimidin-4-ila}piperidina-4-ácido carboxílico (0,15g, 0,30mmol) em diclorometano (5m1) foi tratada com cloridrato de o-metil hidroxifamina (0,028g, 0,30mmol), 1-(3-dimetilaminopropila)-3-cloridrato de etilcarbodiimida (0,127g, 0,663mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,008g, 0,066mmol) e diisopropiletilamina 10 (0,042g, 0,33mmol). Após 2 horas de agitação, a mistura de reação foi despejada em gelo-água fria, extraída com diclorometano e lavada com salmoura. Evaporação da camada orgânica criou o composto exigido. 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,46 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,73 — 2,78 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,81 — 3,84 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,31 — 7,36 (m, 5H), 7,75 (d, 2H), 11,01 (br.s, 1H, D20 cambiável); 15 MS m/z: 535,1 (M++I).
    O composto a seguir foi preparado de acordo com o procedimento acima mencionado
    125 Rr 0,36 (Diclorometano: MeOH (9:1); HPLC (pureza): 94,1 %;'H-NMR (DMSO-d6) á: 1,31-1,34 (d, 2H), 1,45 (d, 2H), 1,99 (t, 1 H), 2,79-2,85 (t, 2H), 3,63-3,66 (d, 2H), 7,05-7,09 (t, 2H), 7,13-7,16 (t, 2H), 7,33 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,47-7,51 (t, 2H), 7,56 (s, 1 H), 7,71-7,74 d, 1 H); MS m/z: 539,0 (M++I). Exemplo 126 Síntese de Meti Ia-3-metóxi-4-((6-[4-(meti1-sulfonila)fenila]-5-(4-fluorofeniIa)- _ 2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila}oxi)benzoato.
    5 F H,CO,S" 4-Cloro-5-(4-fluorofenila)-6-[4-(metil-sulfonila)fenila]-2-(trifluorometila) pirimidina . (0,5g, 1,63mmol), vanilato de metila (0,423g, 2,33mmoi), carbonato de potássio 10 (0,24g, 1,74mmol) e acetonitrila (7m1) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 horas e subsequentemente a mistura de reação sofreu refluxo durante 6 horas. Ainda, carbonato de potássio (0,08g, 0,58mmol) e éster vanílico (0,12g, 0,66mmol) foram adicionados à mistura de reação e o refluxo foi continuado durante outras 4 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo-água 15 fria, extraída com acetato etílico (25mL) e lavada com solução de salmoura.
    Evaporação da camada orgânica produziu o produto exigido. 'H-NMR (DMSO-d6 ) á:
    - 3,24 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,26 — 7,30 (m, 2H), 7,44 (d, 1 H), 7,49 — 7,53 (m, 2H), 7,61 — 7,69 (m, 4H), 7,91 (d, 2H); MS m/z: 576,8 (M++I).
    Exemplo 127 Síntese de 3-metóxi-4-({6-(4-fluorofenila)-5-[3-(amino-sulfonila)fenila]- 5 2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila}oxi)-N-metóxibenzamida. 1 o O3NH=° H'O.. o
    I I ~ N~CF3
    F Etapa 1: p. Preparação de 4-hidróxi-N-3-dimetóxibenzamida.
    CH3 0 10 II CH3
    H
    HO Ácido vanilico (1,0g, 5,93mmol), o-metilhidróxilamina (0,5g, 5,99mmol), 1-(3- dimetilaminopropila)-3-cloridrato de etilcarbodiimida (1,37g, 7,12mmol), 1- hid róxibenzotriazol (0,095g, 0,713mmol) e diisopropiletilamina (0,76g, 5,93mmol) em 15 diclorometano (8m1) foram agitados durante 2 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em água fria e extraída com diclorometano (50m1). O material cru obtido na evaporação da camada orgânica foi purificado por cromatografia de coluna; eluição com 1,5% de MeoH em diclorometano produziu o composto puro.
    20 Etapa 2: Preparação de 3-metóxi-4-((6-(4-fluorofenila)-5-[3-(amino-sulfonila)fenila]-2- (trifluorometila)pirimidin-4-ila}óxi)-N-metóxibenzamida.
    rf 1 A s
    F Uma suspensão de 3-14-cloro-6-(4-fluorofenila)-2-(trifluorometila)pirimidin-5-ila] benzeno sulfonamida (0,15g, 0,35mmol), 4-hidróxi-N,3-dimetóxibenzamida (0,102g, 0,52mmol) e carbonato de potássio (0,52mmol) em acetonitrila (3ml) foram 5 aquecidos para sofrer refluxo (65°C) durante 2 horas. Subsequentemente, a mistura de reação foi despejada em gelo-água fria, extraída com diclorometano (50m1) e lavada com salmoura. Evaporação da camada orgânica criou um material cru, que 0" foi purificado por cromatografia de coluna; eluição com 2% de MeOH em diclorometano criou o composto exigido. 'H-NMR (DMSO-d6 ) õ_ 3,73 (s, 3H), 3,79 10 (s, 3H), 7,16 - 7,20 (m, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 5H), 7,53 (s, 1 H), 7,62 - 7,63 (d, 2H), 7,85 (d, 1 H), 7,89 (s, 1 H). 11,9 (s, 1 H); MS m/z: 593 (M++1).
    O composto a seguir foi criado pelo procedimento acima mencionado 128 'H-NMR (DMSO-d6) ó: 3,24 (s,
    F BI 3H), 3,73 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), `N 7,26 - 7,30 (m, 2H), 7,36 ~ H,CO,$ 7,39 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,49 1 (d, 2H), 7,51 - 7,54 (m, 2H), 7,61 - 7,63 (m, 1 H), 7,90 (d, 2H), 11,85 (br, 1H, D20 cambiável); MS m/z: 592 (M+
    -Exemplo 129 Síntese de 5-amino-I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-iia]-3-metila- 1 H-pirazol-4-carbonitrila.
    CN
    N N~CF3 I / 1-Metóxietilideno malononitrila (0,17g, 1,36mmol) (preparado de malononitrila e ortoacetato de trietila por aquecimento com anidrido acético) foi aquecido com 4- 10 hidrazino-5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidina (0,15g, 0,45mmol) em metanol (6m1), durante a noite a 60-65°C. 0 sólido que foi separado da mistura de reação foi filtrado e lavado com metanol (5m1), para produzir o composto de título. 'H-NMR (DMSO-d6) 5:: 1,97 (s, 3H), 6,97 (br, 2H, D20 cambiável), 7,07 (d, 2H), 7,26 -- 7,38 (m, 7H), 7,40-7,41 (m, 1 H); MS m/z: 421,1 (M++I).
    15 Exemplo 130 Síntese de etila-5-amino-I-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]- 3-(metiltio)-1 H-pirazol-4-carboxilado.
    Etila 2-ciano-3,3-bis(metiltio)acrilato (0,3g, 1,36mmol) foi aquecido com 4-hidrazino- - 5 COOCHs / 1 N'N 1JL. N N
    N N~CF1 5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidina (0,15g, 0,45mmol) em metanol (6m1) durante 20 a noite a 60-65°C. 0 sólido que foi separado da mistura de reação foi filtrado e lavado com álcool isopropílico (5m1) para criar o composto exigido. 'H-NMR (DMSO-
    -d6 ) 5: 1,22 - 1,25 (t, 3H), 3,16 (s, 3H), 4,11 - 4,17 (q, 2H), 4,36 (br, 2H, D20 cambiável), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 7H), 7,69 (d, 1H); MS m/z: 500,1 (M* +1).
    Os compostos a seguir foram preparados de acordo com o procedimento descrito acima.
    Ex. Estrutura Dados Analíticos 131 CN 'H-NMR (CDCI 3) õ: 6,11 (s, NN NH= \ ¡ 1 H), 6,99 -7,01 (d, 2H), 7,23 - 1 N 1 N~CFs 7,35 8H); (d, MS 407,1 mlz: (M+1). 132 'H-NMR (CDCI3) ó: 0,86 (s, N1 NH, 9H), 5,21 (br, 2H, D20 cambiável), 5,35 (s, 1H), 7,00 - 7,03 (d, 2H), 7,19 - 7,29 «NCF3 (m, 8H); MS mlz: 438,1 (M+ +1). 133 N` ` 'H-NMR (CDCI3) ó: 2,04 (s, N 3H), 2,21 (s, 3H), 5,85 (s, 1 1 H), 6,94 (d, 2H), 7,18 -7,32 ~ ~ N CF3 (m, 6H), 7,35 (d, 2H); MS mlz: 395,1 M++1 . 134 CN 'H-NMR (CDCI3 ) 5: 1,86 (s, HINO, ? i N'N~ NH, 3H), 6,44 (s, 2H), 6,93-6,98 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 4H), N CF, F i 7,40-7,44 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H); MS m/z: 518,0 (M+1).
    135 1 'H-NMR (CDC1 3) ó: 1,33 -
    Ni 1,35 (t, 3H), 1,56 (s, 3H),
    4,27 - 4,32 (m, 2H), 6,92 -
    jJ' N~CF3 6,96 (m, 2H), 7,18 - 7,20
    (m, 2H), 7,37 - 7,47 (m, 2H),
    7,66 (s, 1 H), 7,81 - 7,84 (m,
    1H); MS mlz: 599,0 M++I . 136 > > 'H-NMR (CDCI3) 6: 3,02 (s, / "'N I CF3 3H), 6,63 (s, 1 H), 7,02 (d,
    J J LNLCF 2H), 7,29 - 731 (m, 2H),
    ásõ 7,35 (m, 1F -i), 7,55 (d, 2H),
    7,83 (d, 2H), 8,40 (s, 1 H); MS m/z: 513,0 M++I . 137 5 NH 'H-NMR (CDCI3) á.- 6,56 (bs, fl- I N N1 NH= 2H), 7,00 (d, 2H), 7,22 - 7,34
    I I N~CF (m, 5H), 8,28 (s, 2H); MS mlz:
    441,0 M +I. 138 ! 'H-NMR (CDCI3) 5: 3,00 (s, F=C
    HN'N ° 3H), 3,54 (q, 2H), 6,42 (d,
    1NÁ - 2H), 6,84 (d, 1H), 7,00 - CF s s, I 7,05 (m, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, o 2H), 7,31 - 7,33 (m, 2H), 7,45
    - 7,51 (m, 3H), 7,77 - 7,81
    (m, 2H), 7,96 (d, 2H); MS mlz:
    607,0 M'+! .
    139 'H-NMR (CDCI3) 5: 0,92 (s,
    I N•H I 9H), 3,92 (s, 3H), 6,86 (s,
    1 H), 7,00 - 7,03 (m, 2H), ` I N~CF ' °Ma 7,21 - 7,29 (m, 10H), 7,96 (d,
    2H), 11,24 (s, 1H); MS mlz:
    572,1 M4+I . 140 'H-NMR (CDCI3) á: 0,92 (s,
    9H), 6,88 (s, 1 H), 7,00 - 7,01 I H a (m, 2H), 7,23 - 7,29 (m, 6H),
    N CF3 F 7,30 (d , 2H 7 , 52 (d, 2H ),
    7,73 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H),
    11,40 (s, 1 H); MS mlz: 560,1
    M++I . 141 'H-NMR (CDC1 3) ó: 0,92 (s, k~ l \I 9H), 6,91 (s, 1H), 7,01 - 7,03
    CF c~I N, (m, 2H), 7,23 - 7,31 (m, 8H),
    142 s ° H-NMR (CDCI3) á: 1,35 (t, coEc 3H), 1,59 (s, 3H), 3,01 (s, N¡N1 NH ~I 2 3H), 4,27 - 4,32 (dd, 2H), N CF cLJL J 7,02 (s, 2H), 7,38 - 7,41 (m,
    ° 5H), 7,78 - 7,81 (m, 2H); MS mlz: 578,0 M++I . Exemplo 143
    Síntese de 5-amino-l-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3-(metiltio)-
    N-fenita-IH-pi razol-4-carboxamida.
    S i 'N N~CF3 5 Etapa 1: Preparação de 2-ciano-3,3-bis(metiltio)-N-fenilacrialm ida.
    H CN r t H SMe Ç T .
    10 2-Ciano-N-fenilacetamida (1,0g, 6,25mmol) foi tratado com hidreto de sódio a 60% (1,13g, 28,13mmol) em tetrahidrofurano sob gelo-condições frias e agitação durante 15 minutos. Dissulfeto de carbono (0,9mL, 15,65mmol) foi adicionado à mistura acima e a agitação foi continuada em gelo-condição fria durante um adicional de 15 minutos. Metil-iodo (2,22g, 15,65mmol) foi adicionado à mistura acima sob as mesmas condições de gelo-frias e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante a noite. Subsequentemente, a mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico diluído (5m1) e extraído com acetato etílico (50mí). Evaporação da camada orgânica produziu um material cru oleoso.
    Etapa 2: - Preparação de 5-amino-1-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-3- (metiltio)-N-fenila-1 H-pirazol-4-carboxamida.
    o s ~
    NN NHZ I I N~CF,
    _Uma solução de 4-hidrazino-5,6--difenila-2-(trifluorometila)pirimidina (0,2g, 0,63mmol) em metanol (6m1) foi aquecida com 2-cíano-3,3-bis(metiltio)-N-fenilacrilamida (0,5g, 1,89mmol), durante a noite, a 60-65°C. 0 sólido que foi separado foi filtrado e lavado com álcool isopropílico (3m1) para produzir o produto exigido. 'H-NMR (CDC13) õ: 5 1,98 (s, 3H), 6,96 - 7,57 (m, 15H), 7,25 - 7,30 (2H, D2 0 cambiável), 8,86 (br, 1H, 020 cambiável); MS mlz: 547,1 (M++1).
    144 'H-NMR (CDCI3) b: 1,98 (s, CH, CH,$. ~q ~ 3H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, ~
    F 3H), 7,05 (d, 1 H), 7,14 (m, 1 4H), 7,20 - 7,22 (m, 2H), ~ 7,30 - 7,32 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,55 - 8,56 (d, 2H), 8,691 (br, 1 H, D2 0 cambiável); MS m/z: 594,1 (M++1). Exemplo 145 Síntese de I-(2,6-Diclorofenila)-3-{I-[5,6-dífenila-2-(trifíuorometila)pirimidin-4- ila]-3-t-buti la-1 H-pi razol-5-ila}ureia A solução de 3-t-butila-1-[5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidin-4-ila]-1H-pirazol-5- amina (0,23mmol) em diclorometano (3m1) foi tratada com isocianato de 2,6- diclorofenila (0,056g, 0,3mmol) na presença de trietilamina (0,05m1) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente, durante a noite. Subsequentemente, 15 água (15m1) foi adicionada à mistura acima e foi extraída com acetato etílico (25m1).
    -A camada orgânica foi evaporada e o material cru purificado por cromatografia de coluna; eiuição com 1,5% de acetato etílico em hexano produziu o composto de título. 'H-NMR (CDC13) 5: 0,86 (s, 9H), 6,58 (s, 1 H), 7,02 - 7,05 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,24 - 7,33 (m, 8H), 8,43 - 8,44 (br, 1H, D20 cambiável), 10,52 (br, 1H, D20 5 cambiável); MS mlz: 625 (M+).
    Exemplo 146 Síntese de 4-[4-(metiltïo)fenila]-5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidina.
    4-Cloro-5,6-difenila-2-(trifluorometila)pirimidina (0,2g, 0,6mmol, preparado de acordo com o procedimento descrito em PCTIIB03102879) foi aquecido para refluxo com tetra-kis trifenil paládio (0) (0,068g, 0,058mmol), solução aquosa de carbonato de potássio (0,16g, em 0,6m1 de água), 4-(metiltio) ácido benzeno borônico (0,168g, 1mmol) e tolueno (20mí) sob uma atmosfera de nitrogênio, durante a noite. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico diluído a 10mí e extraída com acetato etílico. A camada orgânica foi concentrada; o material cru obtido foi triturado com éter e filtrado para produzir o composto de título. 'H-NMR (DMSO-d6) 5: 2,45 (s, 3H), 7,13 - 7,15 (m, 4H), 7,23 - 7,34 (m, 8H), 7,61 (d, 2H); MS m/z: 423,1 (M++1).
    O composto a seguir foi preparado pelo procedimento acima mencionado 1471 r H, 'H-NMR (DMSO-d6 ) Ó: 2,451 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 7,15 - CF" 17,18 (m, 4H), 7,26 - 7,34 H,co=s m, 5H), 7,52 - 7,54 (d
    2H), 7,83 — 7,85 (d, 2H); MS m/z: 501 (M'+l).
    constam aescntos anaixo os ensaios tarmacoiogicos usaaos para aesconnr a eficácia dos compostos da presente invenção.
    Avaliação in vitro da atividade de inibição de ciclooxi enase-2 (COX-2) Os compostos desta invenção exibiram inibição in vitro da COX-2. As atividades de 5 inibição da COX-2 dos compostos ilustrados nos exemplos foram determinadas pelo método a seguir.
    Ensaio de Sangue Inteiro Humano O sangue inteiro humano fornece um meio rico em proteína e célula, adequado para o estudo da eficácia bioquímica de compostos anti-inflamatórios, como inibidores 10 seletivos de COX-2. Estudos mostraram que o sangue humano normal não contém a enzima COX-2. Isso correlaciona-se com a observação de que os inibidores da COX-2 não possuem efeito na produção de prostaglandina E2 (PGE2) no sangue normal. Esses inibidores foram ativos apenas após incubação do sangue humano com lipopolissacarídeo (LPS), que induz a produção de COX-2 no sangue.
    15 Sangue novo foi coletado em tubos contendo heparina sódica por punção de veia de voluntários do sexo masculino, saudáveis. Os indivíduos não apresentam condições inflamatórias aparentes e não devem ter tomado NSAIDs durante, no mínimo, 7 dias antes da coleta de sangue. O sangue foi pré-incubado com aspirina in vitro (12pglmi, no momento zero) para inativar a COX-1 durante 6 horas. Então, compostos de teste 20 (em várias concentrações) ou veículo foram adicionados ao sangue, o sangue foi estimulado com LPS B:4 (10pglml) e incubado durante outras 18 horas a 37°C em banho-maria. Após isso, o sangue foi centrifugado, o plasma foi separado e
    -armazenado a -80°C (J. Pharmacol. Exp. Ther, 271, 1705, 1994; Proc. Natl. Acad.
    Sci. EUA, 96, 7563, 1999). 0 plasma foi analisado com relação à PGE 2 usando o kit de ELISA da Cayman de acordo com o procedimento destacado pelo fabricante (Cayman Chemicals, Ann Arbor, EUA). Resultados representantes da inibição de 5 PGE-2 são mostrados na Tabela I.
    Tabela Ex. % de Inibição de PGE-2 em hWBA O,25ijM 1 M 10 M 4 6,10 2285 35,63 7 26,17 190 NA 22 15,64 20,40 36,37 Em que, NA indica Nenhuma atividade e ND indica Não Realizado.
    Ensaio baseado na enzima COX-1 e COX-2 Os ensaios baseados na enzima COX-1 e COX-2 foram realizados para verificar o . 10 potencial inibitório dos compostos de teste sobre a produção de prostaglandina por enzima COX-1/COX-2 recombinante purificada (Proc. Nat. Acad. Sci. EUA, 88, 2692-2696, 1991; J. Clin. Immunoassay 15, 116-120, 1992). Nesse ensaio, o potencial do composto de teste em inibir a produção de prostaglandina por COX-1 ou COX-2 a partir do ácido araquidônico (substrato) foi medido. Esse foi um ensaio 15 in vitro baseado em enzima para avaliar a inibição seletiva de COX com boa reprodutibilidade.
    O ácido araquidônico foi convertido em PGH2 (Produto intermediário) por COX11COX2 na presença ou ausência do composto de teste. A reação foi realizada a 37°C e após 2 minutos, foi interrompida pela adição de 1M de HCI. O produto 20 intermediário PGH2 foi convertido em um produto prostanóide estável PGF2° por redução de SnCl2. A quantidade de PGF2° produzido na reação foi inversamente proporcional ao potencial inibitório de COX do composto de teste. O produto prostanóide foi quantificado através de imunoensaio de enzima (EIA) usando um
    -anticorpo amplamente específico que se liga a todas as principais formas de prostaglandina, usando o kit ELISA da Cayman de acordo com o procedimento destacado pelo fabricante (Cayman Chemicals, Ann Arbor, EUA). Resultados representantes da inibição são mostrados na Tabela II.
    5 Tabela II Ex. % de Inibição em Ensaio de Enzima COX-1 COX-2 1 M 10 M 1 pM 14 M 2 33,84 50,41 17,31 48,9 51 8,27 7,1 NA 12,29 53 4629 5685 20,04 26,70 54 34,42 45,53 NA 13,71 57 NA 5,7 $ 29 0,66 58 10,22 9,59 11,24 2,62 59 - 32 - 31 80 - NA - 20 116 6,29 19,24 NA 7,03 Medição in vitro de TNF-a em Células Mononucleares do Sangue Periférico Humano Esse ensaio determina o efeito dos compostos de teste sobre a produção de TNFa em Células Mononucleares do Sangue Periférico Humano (PBMC). Compostos foram testados com relação a sua capacidade de inibir a atividade de TNF a nas PBMC humano. As PBMC foram isoladas do sangue (de voluntários saudáveis) usando BD Vacutainer CPTTM (Tubo de preparação celular, BD Bio Science) e suspensas em meio de RPMI (Physiol. Res. 52, 593-598, 2003). Os compostos de - teste foram pré-incubados com PBMC (0,5 milhão/poço de incubação) durante 15 minutos a 37°C e, então, estimulados com Lipopolissacarídeo (Escherichia co/i: B4; 1pglml) durante 18 horas a 37°C em 5% de CO2. Os níveis de TNF-a no meio de cultura celular foram estimados usando ensaio imunoabsorvente de ligação enzimática, realizado em um formato de 96 poços de acordo com o procedimento do fabricante (Cayman Chemical, Ann Arbor, EUA). Resultados representantes da inibição de TNF-a são mostrados na Tabela Illa.
    Tabela Illa Ex. Inibição de TNF-a % em Conc. 1 M Conc. (10liM) 4 29,98 107,36 5 35,86 56,34 11 12,71 50,71 12 34,81 78,42 13 25,77 35,27 14 2547 67,54 24 53,86 32,91 25 38,77 94,02 26 32,70 50,79 27 43,49 51,92 30 43,23 100 31 37,39 62,48 34 NA 80,88 35 17j3 86,57 36 51,26 26,92 55 81,46 91,61 57 84,50 88,86 59 87 92 80 50 78 98 94,1 94,6 116 37,84 58,28 66 57,85 80,68 118 69,71 86,49 120 88,92 91,50 158 33,5 91,31 Medição in vitro de TNF-a no sangue inteiro humano Esse ensaio determina o efeito dos compostos de teste sobre a produção de TNF-a no sangue inteiro humano. Compostos foram testados com relação a sua capacidade de inibir a atividade de TNF-a no sangue inteiro.
    Sangue heparinizado de um voluntário humano saudável foi coletado e diluído com meio incompleto de RPMI 1640 (diluição 1:5). 0 sangue diluído foi alíquotado em uma placa de 96 poços a 170pllpoço, imediatamente. 20pI do medicamento de 10 diferentes concentrações foram adicionados aos respectivos poços com um controle.
    A placa foi incubada em um misturador térmico a 37°C a 400rpm durante 60-70 minutos. Após a incubação, 10NI do LPS (de E. colí B4) foram adicionados para
    -obter a concentração final de 1 gglpoço. A placa foi novamente incubada no misturador térmico a 37°C a 400rpm, durante 120 minutos no misturador térmico e, então, deixada no incubador de CO2 a 37°C durante mais duas horas, de maneira que o tempo de estimulação total seja de quatro horas. O plasma foi coletado 5 cuidadosamente sem prejudicar a pelota no fundo e armazenado a -20°C. Então, os níveis de TNF-a foram estimados usando os sistemas de P&D do kit de ELISA, kit duoset (DY210). Resultados representantes da inibição de TNF-a são mostrados na Tabela Illb.
    Tabela Illb Ex. Inibição de TNF-a (%) em Conc. (1 M Conc. (10pM) 98 40,6 62,0 10 Medição in vitro de Interleucina-6 (IL-6) Esse ensaio determina o efeito dos compostos de teste sobre a produção de IL-6 nas PBMC humanas (Physiol. Res. 52, 593-598, 2003). Os compostos foram testados com relação a sua capacidade de inibir a atividade de IL-6 nas PBMC humanas. As PBMC foram isoladas do sangue usando o tubo de preparação Celular 15 BD Vacutainer CPTTM (BD Bio Science) e suspensas no meio de RPMI. Os compostos de teste foram pré-incubados com PBMC (0,5 milhão/poço de incubação) - durante 15 minutos a 37°C e, então, estimulados com Lipopolissacarídeo (Eschenchia co/i: B4; 1 pglml) durante 18 horas a 37°C em 5% de CO2. Os níveis de IL-6 no meio de cultura celular foram estimados usando ensaio imunoabsorvente de 20 ligação enzimática, realizado em um formato de 96 poços de acordo com o procedimento do fabricante (Cayman Chemical, Ann Arbor, EUA). Resultados representantes da inibição são mostrados na Tabela IV.
    Tabela IV Ex. linibicão de IL-6
    Conc. 1 M Conc, (10 M 4 27,17 100 18 32,83 41,04 19 27,88 41,91 59 26,14 36,82 61 24,51 54,49 78 22,28 25,26 80 - NA 158 - 65,71 Tabela V: Inibição de IL-12
    Ex.
    Inibição de IL-12 (%) Conc. (1 M Conc. 10 M 158 69,03 98,26 Teste de Edema de Pata induzido por Carragenina em Rato
    O teste de edema de pata induzido por carragenina foi realizado conforme descrito por Winter eta! (Proc.Soc.
    Exp.Biol.Med, 111, 544, 1962). Os ratos wistar machos
    5 foram selecionados com pesos corpóreos, equivalentes dentro de cada grupo.
    Os ratos ficaram em jejum durante 18 horas com acesso livre à água.
    Os ratos receberam doses orais com o composto de teste, suspenso no veículo contendo
    0,25% de carboximetiIcelulose e 0,5% de Tween 80. Os ratos de controle receberam apenas o veículo.
    Após uma hora, os ratos receberam injeção com 0,1mí de solução de Carragenina a 1% em 0,9% de salina na superfície subplantar da pata traseira direita.
    O volume da pata foi medido usando pletismografia digital antes e após 3 horas de injeção de carragenina.
    A média de inchaço do pé nos animais tratados com medicamento foi comparada com aquela dos animais de controle.
    A atividade anti-inflamatória foi expressada conforme a porcentagem de inibição de edema, em comparação com o grupo de controle (Arzneim-Forsch/Drug Res., 43 (I), 1, 44-50,
    1993); Resultados representantes da inibição de edema são mostrados na Tabela
    Tabela VI
    Ex. inibição de edema (%) em 5m Ik 4 171j2
    1 5 14,5 Potencial ulcerogênico Á fim de avaliar o papel do composto na formação de úlcera, os animais foram sacrificados e o estômago foi retirado e lavado com 1% de formalina. Os animais (machos, wistar de 200g) ficaram em jejum durante 18 horas com livre acesso à 5 água e os compostos de teste foram suspensos em 0,5% de Tween 80 e 0,25% de solução de CMC (carboximetiIcelulose) para criar uma suspensão uniforme. Após 4 horas da administração oral dos compostos de teste, todos os animais foram sacrificados por deslocamento cervical. O estômago foi dissecado cuidadosamente e preenchido com uma solução salina estéril e embebido em solução de formalina a 10 6%. Por fim, o estômago foi cortado longitudinalmente e lesões de úlcera foram • . observadas com estereomicroscópio computadorizado. Os grupos tratados com . composto de teste foram comparados com os grupos tratados com veículo. Doses selecionadas: 50, 100, 200mg/kg (Marco Romano et al, Journal of clinical Investigation, 1992; 2409-2421). Resultados representantes de incidência de úlcera 15 são mostrados na Tabela VII.
    Tabela VII Ex. Incidência de úlcera em 4 Nula 5 Nula - Ação Inibitória na Artrite Adjuvante em Ratos Os compostos foram avaliados com relação a sua capacidade no modelo de artrite 20 induzida por adjuvante em rato, de acordo com Theisen-Popp et al., (Agents Actions, 42, 50-55, 1994). Ratos wistar, com 6 a 7 semanas de idade foram pesados, marcados e indicados a grupos [um grupo de controle negativo no qual a artrite não foi induzida (controle não-adjuvante), um grupo de controle de artrite tratado com veículo, grupo de artrite tratado com substância de teste]. A artrite induzida por adjuvante foi induzida por uma injeção de 0,1m1 de Mycobacterium butyricum (Difco), suspensa em óleo mineral (5mglml) na região subplantar da pata traseira direita (J.
    Pharmacol. Exp. Ther., 284, 714, 1998). 0 peso corpóreo e os volumes da pata 5 foram medidos em vários dias (0, 4, 14, 21) para todos os grupos. O composto de teste ou veículo foi administrado oralmente, começando após a injeção de adjuvante (dia "0") e continuou durante 21 dias (grupo pré-tratamento). No grupo pós- tratamento, o composto de teste ou veículo foi administrado, começando a partir do dia 14 a 21. No dia 21, o peso corpóreo e o volume da pata das patas traseiras 10 direita e esquerda foram medidos. Os pesos do baço e timo foram determinados.
    Além disso, as radiografias de ambas as patas traseiras foram tiradas para avaliar a integridade da articulação tíbio-tarsal. O membro traseiro abaixo da articulação • comprimida foi removido e fixado em 1% de salina formalina para a avaliação histopatológica. No final do experimento, amostras séricas foram analisadas com 15 relação aos mediadores inflamatórios. A presença ou ausência de lesões no estômago também foi observada.
    Análise de dois fatores ("tratamento" e "tempo") de variância com medidas repetidas no "tempo" foi aplicada às alterações percentuais (%) para peso corpóreo e volumes do pé. Um teste de Dunnett post-hoc foi conduzido para comparar o efeito dos 20 - tratamentos com o controle de veículo. Uma análise unilateral de variância foi aplicada aos pesos de timo e baço, seguida por um teste de Dunnett para comparar o efeito dos tratamentos com o veículo. Curvas de dose-resposta com relação à inibição percentual nos volumes de pé nos dias 4, 14 e 21 foram adaptadas por uma função logística de 4 parâmetros, usando uma regressão de Quadrados mínimos, 25 não-linear. IC5o foi definida como a dose correspondendo a uma redução de 50%,
    em comparação com o controle de veículo e foi derivada pela interpolação da equação de 4 parâmetros adaptada.
    Sepse induzida por LPS para medição da inibição de TNF-a em camundongos O modelo de sepse induzida por LPS em camundongos foi realizado conforme 5 descrito por Les sekut et a! (J Lab Clin Med 1994; 124, 813-20). Camundongos fêmeas Swiss albino foram selecionados e os pesos corpóreos foram equivalentes dentro de cada grupo. Os camundongos ficaram em jejum durante 20 horas com acesso livre à água. Os camundongos receberam dose oral com o composto de teste, suspenso no veículo contendo 0,5% de Tween 80 em 0,25% de sal de sódio 10 de carboximetiIcelulose. Os camundongos de controle receberam a administração apenas do veículo. Após 30 minutos de dosagem oral, os camundongos receberam injeção com 500{ág de Lipopolissacarídeo (Escherichia co/i, LPS: B4 de Siga) em solução salina de fosfato tampão na cavidade intraperitoneal dos camundongos.
    Após 90 minutos de administração com LPS, coletou-se sangue dos camundongos 15 via punção sinusal retro-orbital. As amostras de sangue foram armazenadas durante a noite a 4°C. As amostras de soro foram coletadas por centrifugação das amostras a 4000rpm durante 15 minutos a 4°C. Imediatamente, as amostras de soro foram analisadas com relação aos níveis de TNF-a usando kit de ELISA para TNF-a de camundongo, comercialmente disponível (Amersham Bioscience) e ensaio foi 20 - realizado pela instrução do fabricante. Resultados representantes da inibição de TNF-a são mostrados na Tabela VIII.
    Tabela VIII Ex. Inibição de TNF-a (%) em 50mg/kg 4 38,37 30 84,84 35 59,62 53 70,93 54 63,44
    57 52,02 59 87,15 80 82,75 116 54,23 MEDIÇÃO de ED5o da inibição de TNF alfa em Modelo de Sease de Camundongos Tabela IX Ex. Se se de Camundongos - ED50 80 2,13 98 0,01 Atividade inibitória no Modelo IBD-DSS 5 0 teste de colite induzida por DSS foi realizado conforme descrito por Axelsson et al., 1998. Camundongos machos Balb/c foram selecionados na idade de 7-8 semanas para o estudo. Colite em camundongos foi induzida pelo fornecimento de DSS (2%) na água de beber do dia 1 ao 6. Os camundongos receberam dose do Dia 1 ao 6 com o composto de teste suspenso no veículo contendo 0,25% de 10 carboximetilcelulose e 0,5% de Tween 80. Os animais de controle receberam apenas o veículo. O peso corpóreo e o índice de atividade da doença foram registrados diariamente durante o experimento. Após 6 dias de tratamento, os animais foram sacrificados; o peso do cólon e a extensão do cólon foram registrados. Resultados representantes são mostrados na Tabela X.
    15 Tabela X Ex. Modelo de IBD-DSS Model - de Inibição do Índice de 80 35,94 Atividade inibitória em Modelo de Psoríase Dermatite induzida por oxazolona em camundongos foi realizada conforme descrito na literatura. Balb/c fêmeas foram selecionadas na idade de 6-7 semanas para o estudo e 20-25g. Os camundongos foram sensibilizados com oxazolona (15%) do
    • 126/131 -Dia 1 ao dia 6, aplicando-o no abdômen depilado. Elicitação foi realizada com oxazolona (2%) na orelha no dia 7. Os compostos de teste foram aplicados topicamente na orelha 15 minutos e 6 horas após a aplicação de oxazolona no dia 7.
    24 horas após a aplicação de oxazolona, a espessura da orelha é medida e esta foi 5 excisada sob anestesia e pesada. Resultados representantes são mostrados na Tabela XI.
    Tabela Xl Ex. Psoríase-Dermatite aguda induzida por Peso da Orelha Espessura da 80 18,9 19,2 Atividade inibitória no Modelo de Psoríase Dermatite induzida por TPA em camundongos foi realizada usando o protocolo 10 descrito em Eur J Pharmacol 507, 253-259, 2005. Camundongos Balb/c foram aclimatizados às condições laboratoriais 5-7 dias antes do inicio do experimento.
    Eles foram randomicamente distribuídos em vários grupos, com base no peso corpóreo. A espessura basal da orelha de ambas as orelhas do animal, usando medidor de espessura, foi medida. Para cada animal, 20pí disso contém 2,5pg de 15 TPA foram aplicados com a ajuda de micropipetador com ponteiras descartáveis. O composto de teste foi aplicado topicamente à superfície interna e externa de ambas as orelhas, isto é, orelha esquerda e direita com acetona como controle após 30 minutos, 6 horas e 24 horas após a aplicação de TPA (20pí). A espessura da orelha foi medida após 6 e 24 horas nos animais, enquanto para o peso da orelha, as 20 orelhas foram excisadas sob anestesia e pesadas. Resultados representantes são mostrados na tabela.
    Tabela XI
    Ex Psoriase-Dermatite aguda induzida por TPA - % de inibição Peso da Orelha Espessura da Orelha 80 18,9 19,2 98 11,84 41,10 Modelo de neutrofilia induzida por LPS para Asma e DPOC Neutrofilia induzida por LPS em ratos Wistar foi realizada usando o protocolo descrito em Pulm Pharmacol & Ther 17,3, 133-140, 2004. Ratos machos Wistar foram aclimatizados às condições laboratoriais cinco a sete dias antes do início do 5 experimento. Eles foram randomicamente distribuídos a vários grupos, com base no peso corpóreo. Exceto o grupo normal, todos os animais foram expostos a LPS a 100pglml durante 40 minutos. Os ratos receberam dose com o composto de teste suspenso no veículo, contendo 0,25% de carboximetiIcelulose meia hora antes da exposição com LPS. BAL foi realizado 4 horas após exposição de LPS, contagem de 10 célula total e DLC foram realizados e comparados com o controle e o medicamento padrão. A inibição percentual para neutrofilia foi calculada.
    Tabela XII Ex 1 Neutrofilia induzida por LPS - % de inibição em 10 98 31,73 - Análise anti-câncer Medicamentos experimentais são analisados com relação à atividade anti-câncer em 15 três linhagens celulares com relação a seus valores de 0150, TGI e LC50 (usando 5 concentrações para cada composto). As linhagens celulares são mantidas em DMEM, contendo 10% de soro bovino fetal. Placas de microtítulo de 96 poços são inoculadas com células em 100pM durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2, 95% de ar e 100% de umidade relativa. 5000 células HCT1161poço, 5000 células 20 NCIH4601poço, 1000 células U251/poço e 5000 células MDAMB2311poço foram
    • 128/131 colocadas nas placas. Uma placa separada com essas linhagens celulares também é inoculada para determinar a viabilidade celular antes da adição dos compostos (To).
    Adição de medicamentos experimentais 5 Após incubação de 24 horas, medicamentos experimentais são adicionados às placas de 96 poços. Cada placa contém uma das linhagens celulares acima e o que segue em triplicata: 5 concentrações diferentes (0,01, 0,1, 1, 10 e 100pM) de 4 compostos diferentes, diluições adequadas de um padrão citotóxico e poços de controle (não tratados). Os compostos são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) 10 para criar soluções de estoque de 20mM, no dia da adição do medicamento e congelados a -20°C. Diluições seriais dessas soluções de estoque de 20mM são feitas em meio de crescimento completo, tal que 100NL dessas soluções medicamentosas em meio, de concentrações finais igualando-se a 0,01, 0,1, 1, 10 e 100pM podem ser adicionadas às células em triplicata. Os medicamentos padrão 15 cuja atividade anti-câncer foi bem documentada e que são regularmente usados são doxorrubicina e SAHA.
    Medição de endpoint As células são incubadas com compostos durante 48 horas, seguidas pela adição de 10pL de solução de 3-(4,5-Dimetila-2-tiazolila)-2,5-difenila-2H-tetrazólio (MIT) por 20 ' poço e uma incubação subsequente a 37°C, 5% de CO2 , 95% de ar e 100% de umidade relativa, protegida da luz. Após 4 horas, os conteúdos do poço são aspirados cuidadosamente, seguidos pela adição de 150pL de DMSO por poço. As placas são agitadas para assegurar a solução dos cristais de formazan em DMSO e leitura de absorbância em 574nm.
    25 Cálculo de G150. TGI e LCso
    O crescimento percentual é calculado para cada concentração de composto, relativa aos poços de controle e medição de zero (T o ; viabilidade logo antes da adição do composto).
    Se um valor O.D. do poço de teste for maior do que a medição To para aquela 5 linhagem celular Crescimento Percentual = (teste — zero)/(controle — zero) X 100 Se um valor O.D. do poço de teste for menor do que a medição T o para aquela linhagem celular, então: Crescimento Percentual = (teste — zero)/zero x 100 Representando graficamente o crescimento percentual versus a concentração do 10 medicamento experimental, G150 é a concentração necessária para diminuir o crescimento percentual em 50%; TGI é a concentração necessária para diminuir o crescimento percentual em 100% e LC50 é a concentração necessária para diminuir o crescimento percentual em 150%. Resultados representantes do crescimento são mostrados na Tabela XIII.
    15 Tabela XIII Ex. G15o M DU-145 HCT-116 NCI-H460 2 3,5 2,5 8,5 4 1,93 2 1,65 38 4 6 3,75 40 ND 3,5 38 41 ND 7 4 44 ND 26 4,5 51 ND 30 4,0 59 ND >100 10,5 73 ND 92 9,0 80 ND >100 >100 144 ND 20 0,1 Atividade de PDE4 A inibição de PDE4 foi medida seguindo um procedimento de ensaio da literatura (Cortizo J et a1., Br J Pharmacol., 1993, 108: 562-568). 0 método de ensaio envolve as seguintes condições.
    -Fonte: células U937 humanas Substrato: 1,01pM [3H] camp+camp Veículo: 1% de DMSO Tempo/Temperatura de Pré-Incubação: 15 minutos a 25°C 5 Tempo/Temperatura de Incubação: 20 minutos a 25°C Tampão de Incubação: 50mM de Tris-HCI, pH 7,5, 5mM de MgCl2 Método de Quantificação: Quantificação de [3H] Adenosina Critérios de Significância: > 50% de estimulação ou inibição máxima Os resultados são tabulados conforme mostrado nas Tabelas XIVa e XIVb.
    10 Tabela XIVa Ex. Inibição de PDE4 em 10 pM 59 93 77 94 80 87 98* 76,1 109 90 100 92 167 82 173 87 175 88 179 84 *Neste caso, o ensaio é realizado com enzima PDE4B pura (Calbiochem) Tabela XIVb Ex Inibição de PDE4 - 1050(nm) 98 7 • As Tabelas XVa e XVb contem os compostos divulgados, que mostram os efeitos inibitórios comuns nos inibidores de PDE4 TNF-a IL-12 e IL-6 etc.
    15 Tabela XVa: Ex TNF-a — TN F-a COX1 COX2 IL-IR em IL-6 em IL-12 em 10 IC$o nm in vivo em 10 pm em 10 10 pm 10 pm pm (mice) m 80 78 87 NA 20 36 NA ND 59 64 82 32 31 29 37 ND Tabela XVb:
    Ex PDE4 em Artrite IBD DAI Psoríase — Linhagens de célula 10pm Espessura cancerosa DU, HCT, NCI da Orelha GI50 média, um) 80 93 ND 35 19 X100 (para HCTeNCI) 59 87 ND ND ND X100 (para HCT);
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